ES2947411T3 - Sales cristalinas de un campo inhibidor de quinasa B-RAF - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con sales cristalinas de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2 -b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, un inhibidor de la quinasa RAF, útil en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sales cristalinas de un campo inhibidor de quinasa B-RAF
CAMPO
[0001] La presente descripción son formas de sal relacionadas y, en particular, sales cristalinas de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida (BI 882370), un RAF Inhibidor de cinasas, útil en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES
[0002] El compuesto N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (BI 882370), que tiene la fórmula I:
es un inhibidor de la cinasa RAF útil en el tratamiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer. El compuesto de fórmula I, así como su preparación y uso, se han descrito en el documento WO/2012/104388.
[0003] La vía de señalización RAS-RAF-MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) juega un papel fundamental en la transmisión de señales de proliferación generadas por los receptores de la superficie celular y los elementos de señalización citoplasmáticos al núcleo. La activación constitutiva de esta vía está involucrada en la transformación maligna por parte de varios oncogenes. Las mutaciones activadoras en RAS ocurren en aproximadamente el 15 % de los cánceres, y datos recientes han demostrado que B-RAF está mutado en aproximadamente el 7 % de los cánceres (Wellbrock et al., “The RAF proteins take center stage”, Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885), identificándolo como otro oncogén importante en esta vía. En los mamíferos, la familia RAF de serina/treonina quinasas comprende tres miembros: A-RAF, B-RAF y C-RAF. Sin embargo, hasta ahora solo se han identificado mutaciones activadoras en B-RAF, lo que subraya la importancia de esta isoforma. Se cree que B-RAF es la principal isoforma que acopla RAS a MEK, y que C-RAF y A-RAF envían señales a ERK solo para ajustar las respuestas celulares (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885). La mutación de cáncer más común en B-RAF da como resultado un intercambio de valina a ácido glutámico en la posición 600 de la proteína (V600E), lo que aumenta drásticamente la actividad de B-RAF, presumiblemente porque su carga negativa imita la fosforilación del bucle de activación (Wan et al., “Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF", Cell, 2004, 116, 855-867). La incidencia más alta de mutaciones B-RAF V600 ocurre en melanoma maligno (39 %), cáncer de tiroides (46 %), cáncer colorrectal (10 %), cáncer del tracto biliar (10 %), cáncer de próstata (4 %), cáncer de ovario (3 %) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (2 %), pero también ocurren con baja frecuencia en una amplia variedad de otros tipos de cáncer (frecuencias de mutaciones según COSMIC (Catalogo Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) versión v.53, 15 de mayo de 2011; http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). La literatura apoyó la hipótesis de que las células tumorales mutadas B-RAFV600E parecen depender en gran medida de la activación continua de esta vía, un fenómeno denominado “adicción al oncogén”, mientras que las células B-RAF wt normales utilizan una gama más amplia de señales. Esto proporciona un talón de Aquiles que puede explotarse terapéuticamente mediante el tratamiento de pacientes con B-RAfV600E mutado somáticamente utilizando inhibidores de B-RAF disponibles por vía oral.
[0004] El papel clave de B-RAFV600E en la señalización de ERK aberrante y, en consecuencia, en la oncogénesis se ha demostrado en varios enfoques experimentales independientes, como la sobreexpresión de B-RAF oncogénico/mutado in vitro e in vivo (Wan et al., Cell, 2004)., 116, 855-867; Wellbrock et al., Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342), knock-down de ARNip in vitro (Karasarides et al., Oncogene, “V599EB-RAF es un oncogén en melanocitos”, 2004, 23, 6292-6298) o en modelos de xenoinjerto de ARN de horquilla corta inducible donde se encontró que la señalización B-RAF de ganancia de función estaba fuertemente asociada con la tumorigenicidad in vivo (Hoeflich et al., “Oncogenic BRAF is required for
tumor growth and maintenance in melanoma models”, Cáncer Res., 2006, 66, 999-1006).
[0005] El tratamiento de células de carcinoma de colon o melanoma mutado B-RAFV600E induce un fenotipo de inhibición de B-RAF (p. ej. reducción de fosfo-MEK y fosfo-ERK niveles, reducción de la expresión de ciclina D e inducción de la expresión de p27). En consecuencia, estas células están bloqueadas en la fase G1 del ciclo celular y no proliferan.
[0006] Se ha establecido una prueba clínica del mecanismo y una prueba de concepto para tratar en cáncer en pacientes con melanoma con mutación B-RAFV600E tratados con Zelboraf®, inhibidor de B-RAF (PLX-4032, vemurafenib, de Plexxikon/Daiichi Sankyo/Roche. Bollag et al., “Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma”, Nature, 2010, 467(7315), 596-9; Flaherty et al., New Engl. J. Med., “ Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma", 2010, 363, 809-819; Chapman et al. "Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation", New Engl. J. Med, 2011, 364:2507-2516. Se observaron tasas de respuesta favorables en los ensayos clínicos de Fase I y Fase III. Se informó que los pacientes con melanoma que portan una mutación B-RAF V600K también responden a la terapia (Rubinstein et al., “ Incidence of the V600K mutation among melanoma patients with BRAF mutations, and potential therapeutic response to the specific BRAF inhibitor PLX4032", J. Transl. Med., 2010, 8, 67).
[0007] La mutación B-RAF más frecuente es el intercambio en la posición de aminoácido 600 de valina a glutamato con una frecuencia de más del 90 % de todas las mutaciones B-RAF (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885), la segunda mutación más frecuente es una alteración de valina a lisina, otras mutaciones se encontraron con menor frecuencia en esa posición (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875- 885 y frecuencias de mutaciones según COSMIC (Catálogo de mutaciones somáticas en cáncer; Wellcome Trust Sanger Institute) versión v53, 15 de mayo de 2011; http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). Se encontraron mutaciones adicionales, por ejemplo, en el bucle rico en glicina (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885). No todas estas mutaciones bastante raras parecen conducir a la activación directa de B-RAF (Wan et al., “Mechanism of activador of the RAF-ERK signaling path by oncogenic mutaciones of B-RAF”, Cell, 2004, 116, 855-867).
[0008] El compuesto de fórmula I es un inhibidor de RAF altamente potente y selectivo que se une a la conformación DFG-out (inactiva) de la quinasa B-RAF. El compuesto inhibió la proliferación de células de melanoma mutantes B-RAF humanas con una potencia 100 veces mayor (1-10 nmol/l) que vemurafenib, mientras que las células de tipo salvaje no se vieron afectadas a 1000 nmol/l. Una solución del compuesto administrada por vía oral fue eficaz en modelos de ratones con melanomas y carcinomas colorrectales con mutación B-RAF, y a 25 mg/kg dos veces al día mostró una eficacia superior en comparación con vemurafenib, dabrafenib o trametinib. El compuesto también fue activo en ratones portadores de melanoma A375 que eran resistentes a vemurafenib, particularmente cuando se administró en combinación con trametinib. Los ratones tratados con el compuesto no mostraron pérdida de peso corporal ni signos clínicos de intolerancia, y no se observaron cambios patológicos en varios de los órganos principales investigados, incluida la piel. Además, en un estudio piloto en ratas (hasta 60 mg/kg diarios durante 2 semanas), el compuesto carecía de toxicidad en términos de química clínica, hematología, patología y toxicogenómica. Estos resultados se describen en Waizenegger et al., Mol. Cancer Ther., 2016, 15(3); 354-65.
[0009] Para la fabricación, purificación y formulación de un fármaco, puede ser ventajoso emplear una forma del fármaco que tenga una estabilidad superior u otra propiedad de formulación deseable exhibida, por ejemplo, por una o más sales o formas cristalinas del fármaco. La formación de sales de fármacos básicos o ácidos a veces puede proporcionar formas del fármaco que tienen propiedades ventajosas tales como solubilidad, no higroscopicidad, cristalinidad y otras propiedades físicas que son ventajosas para formular el fármaco. Por otro lado, es difícil descubrir una sal adecuada u otra forma cristalina que sea adecuada para la formulación, ya que existen numerosas variables en la formación de una sal o forma cristalina. Estos incluyen la existencia de numerosos ácidos y bases posibles que podrían usarse como un contraión, varias relaciones estequiométricas que pueden ser posibles para combinar un fármaco básico o ácido dado con un contraión ácido o base, una amplia variedad de solventes y sistemas de solventes (incluyendo combinaciones de solventes) que potencialmente pueden usarse para intentar formar sales o formas cristalinas, y una variedad de condiciones (tales como temperatura o condiciones de calentamiento o enfriamiento) bajo las cuales se pueden generar sales o formas cristalinas. Todas estas variables de las cuales pueden afectar las propiedades de las sales o formas cristalinas que puedan obtenerse. Las sales o las formas sólidas también pueden tener una variedad de propiedades que las hacen inadecuadas para el desarrollo y la formulación de fármacos, como la falta de cristalinidad (formas amorfas), la presencia o formación de múltiples formas cristalinas, que pueden interconvertirse y/o tener diferentes propiedades (polimorfismo), falta de solubilidad acuosa, higroscopicidad o pegajosidad del sólido. Además, la formación de sales y formas cristalinas y sus propiedades son generalmente muy impredecibles.
[0010] Por consiguiente, las formas de sal cristalina del compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento ayudan a satisfacer la necesidad actual de desarrollar un inhibidor de la quinasa RAF para el tratamiento de enfermedades graves.
RESUMEN
[0011] La presente invención proporciona una sal cristalina de monosuccinato de N-(3-(5-((1 -etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1- sulfonamida y formas cristalinas
particulares de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0012] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na es sustanc¡almente anh¡dra.
[0013] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na está sustanc¡almente no solvatada.
[0014] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na es la forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
[0015] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los s¡gu¡entes p¡cos, en térm¡nos de 20: 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; 21,8° ± 0,5° es el p¡co de mayor ¡ntens¡dad relat¡va en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0016] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los s¡gu¡entes p¡cos, en térm¡nos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el p¡co de la ¡ntens¡dad relat¡va más alta en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0017] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos un p¡co, en térm¡nos de 20, a 15,4° ± 0,5°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,5° es el p¡co de la ¡ntens¡dad relat¡va más alta en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0018] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos un p¡co, en térm¡nos de 20, a 15,4° ± 0,2°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,2° es el p¡co de la ¡ntens¡dad relat¡va más alta en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0019] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende los s¡gu¡entes p¡cos, en térm¡nos de 20: 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; 21,8° ± 0,5°, es el p¡co de mayor ¡ntens¡dad relat¡va en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0020] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende los s¡gu¡entes p¡cos, en térm¡nos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°. En algunas formas de real¡zac¡ón, el p¡co a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el p¡co de la ¡ntens¡dad relat¡va más alta en el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.
[0021] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo sustanc¡almente como se muestra en la FIG. 10, FIG. 26, o FIG. 38.
[0022] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do (CDB) sustanc¡almente como se muestra en la FIG. 11, FIG. 27, o la FIG. 39.
[0023] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na t¡ene un anál¡s¡s termograv¡métr¡co (ATG) sustanc¡almente como se muestra en la FIG. 12, FIG. 28 o FIG. 39.
[0024] En algunas formas de real¡zac¡ón, la sal cr¡stal¡na se aísla sustanc¡almente.
[0025] La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón (p. ej., una compos¡c¡ón farmacéut¡ca) que comprende el N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5) sal cr¡stal¡na de monosucc¡nato de -¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2.4- d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da, o cualqu¡era de sus formas de real¡zac¡ón. La compos¡c¡ón puede ¡nclu¡r al menos un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
[0026] La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una forma de dos¡f¡cac¡ón que comprende la sal cr¡stal¡na de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da, o cualqu¡era de sus formas de real¡zac¡ón, o la compos¡c¡ón que comprende la sal cr¡stal¡na, o cualqu¡era de las formas de real¡zac¡ón del m¡smo. La forma de dos¡f¡cac¡ón puede estar en forma de tableta.
[0027] La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un método para preparar la sal cr¡stal¡na de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-¿]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da. El método ¡ncluye hacer reacc¡onar N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡na -1- ¡l)-2.4- d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da con un equ¡valente de ác¡do succín¡co. El método puede ¡nclu¡r cr¡stal¡zar o recr¡stal¡zar la sal en un alcohol C1-4, alcohol C1.4 acuoso o acetato de et¡lo. El método puede ¡nclu¡r cr¡stal¡zar o recr¡stal¡zar la sal en etanol, ¡sopropanol, etanol acuoso o ¡sopropanol acuoso o acetato de et¡lo.
[0028] La presente invención proporciona sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, o una composición que comprende la sal cristalina de monosuccinato N-(3-(5-((1-etilpiperidina)-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida para usar en un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad está asociada con una expresión o actividad anormal de una quinasa RAF, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, o una composición que comprende la sal cristalina de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5)-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La presente divulgación también proporciona la sal de monosuccinato de N-(3-(5-(( 1 -etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, para usar en el tratamiento de una enfermedad asociada con una expresión o actividad anormal de una quinasa RAF, en la que la enfermedad es seleccionada de cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes. También se proporciona el uso de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, para tratar una enfermedad asociada con expresión o actividad anormal de una quinasa RAF, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes. También se proporciona el uso de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con una expresión o actividad anormal de una quinasa RAF, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes.
[0029] En algunas formas de realización, la enfermedad se selecciona de cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes y está asociada con una expresión o actividad anormal de una quinasa B-RAF. En algunas formas de realización, la B-RAF-quinasa es una quinasa B-RAF mutada. En algunas formas de realización, la B-RAF-quinasa es una B-RAF quinasa mutada en V600E.
[0030] La presente invención proporciona además una sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, o una composición que comprende la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1- etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida para usar en un método para tratar un cáncer, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, o una composición que comprende la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La presente divulgación también proporciona una sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, para usar en el tratamiento del cáncer. También se proporciona el uso de una sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, para tratar el cáncer. También se proporciona el uso de una sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, o cualquiera de sus formas de realización, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
[0031] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de mama, próstata, colon, endometrio, cerebro, vejiga, piel, útero, ovario, pulmón, páncreas, riñón, gástrico o hematológico. En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma maligno, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de ovario o cáncer de pulmón de células no pequeñas
[0032] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de un RAF quinasa En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF. En algunas formas de realización, la B-RAF-quinasa es una quinasa B-RAF mutada. En algunas formas de realización, la B-RAF-quinasa es una B-RAF quinasa mutada en V600E. En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de colon. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de tiroides. En algunas formas de realización, el cáncer expresa una quinasa B-RAF mutada. En algunas formas de realización, el cáncer expresa una quinasa B-RAF mutada en V600E.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0033]
La FIG. 1 es un DRXP de base libre de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-67p¡ridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 2A es una imagen de una placa maestra que muestra sales de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida preparada con varios ácidos y disolventes y preparada mediante cristalización en un experimento de suspensión.
FIG. 2B es una colección de imágenes de exploraciones DRXP realizadas en cada uno de los pocilios de la placa maestra de la FIG. 2A, que muestra la cristalinidad de las sales de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida preparada mediante suspensión con varios ácidos y disolventes.
FIG. 3A es una imagen de una placa de evaporación que muestra sales de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida preparada con varios ácidos y disolventes y preparada mediante cristalización en un experimento de evaporación.
FIG. 3B es una colección de imágenes de exploraciones DRXP realizadas en cada uno de los pocillos de la placa maestra de la FIG. 3A, que muestra la cristalinidad de las sales de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida preparada por evaporación con varios ácidos y disolventes.
FIG. 4 es una colección de imágenes de escaneos DRXP realizados en muestras de varias sales cristalinas de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 5 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con la muestra del pocillo E2 (gráfico inferior) en comparación con la muestra obtenida de la síntesis ampliada (gráfico superior).
FIG. 6 es un diagrama de CDB de sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 7 es un gráfico ATG de sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 8 es un gráfico de sorción-desorción para la sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-100 %.
FIG. 9 es un gráfico del DRXP de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7 sal de monoclorhidrato de piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) de un experimento de sorción-desorción.
FIG. 10 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con la muestra del pocillo F10 (gráfico inferior) en comparación con la muestra obtenida de la síntesis a escala (gráfico superior).
FIG. 11 es un gráfico de CDB de sal de monosuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 12 es un gráfico ATG de sal de monosuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 13 es un diagrama de sorción-desorción para sal de monosuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-100 %.
FIG. 14 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) de un experimento de sorción-desorción, que muestra que no se produjo ningún cambio significativo en la estructura.
FIG. 15 es un gráfico del DRXP de sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-67p¡ridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
FIG. 16 es un gráfico CDB de sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La muestra mostró una endotermia con un inicio a aproximadamente 313 °C. En general, las muestras presentaron una endotermia con un inicio en el rango de 312-322 °C, correspondiente al punto de fusión. Por lo tanto, el punto de fusión se mide en alrededor de 317 ± 5 °C. Algunas muestras tuvieron un evento endotérmico adicional a aproximadamente 250 °C, correspondiente a la pérdida de solvente.
FIG. 17 es un gráfico ATG de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin- Sal de monoclorhidrato de 1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La muestra exhibió una pérdida por secado de aproximadamente 1,7-2,5 % hasta aproximadamente 250 °C correspondiente a la liberación de agua y disolvente. El contenido de agua se midió en aproximadamente 0,9 % (método de Karl Fischer).
FIG. 18 es un gráfico de sorción-desorción de isoterma para N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6 Sal de monoclorhidrato de]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-90 %.
FIG. 19 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) de un experimento de sorción-desorción, que muestra que no se produjo ningún cambio significativo en la estructura.
FIG. 20 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida después de moler en un molino oscilante durante 10 min. a 30 rps.
FIG. 21 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida después de la compresión a 2000 N durante 1 sa un comprimido (5 mm de diámetro).
FIG. 22 es un espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 23 es un recuadro en la reg¡ón al¡fát¡ca (6 -0,5-6,0) del espectro de 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) de sal monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 24 es un recuadro en la reg¡ón aromát¡ca (66,0-11,5) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 25 es un gráf¡co que muestra la veloc¡dad de d¡soluc¡ón de sal de monoclorh¡drato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4- ¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da durante 0 60 m¡n. en med¡o acuoso a valores de pH de 1,0 a 7,4.
FIG. 26 es un gráf¡co del DRXP de sal de monosucc¡nato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5- ¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d7p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da).
FIG. 27 es un gráf¡co de CDB de sal de monosucc¡nato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 28 es un gráf¡co ATG de sal de monosucc¡nato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 29 es un gráf¡co de sorc¡ón-desorc¡ón de ¡soterma para sal de monosucc¡nato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da que muestra gananc¡a y pérd¡da de peso cuando la humedad relat¡va var¡ó de 0-90 %.
FIG. 30 es un gráf¡co del DRXP de sal de monosucc¡nato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d7p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes (gráf¡co ¡nfer¡or) y después (gráf¡co super¡or) de un exper¡mento de sorc¡ón-desorc¡ón, que muestra que no se produjo n¡ngún camb¡o s¡gn¡f¡cat¡vo en la estructura.
FIG. 31 es un gráf¡co del DRXP de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2 -b] sal de monosucc¡nato de p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da después de moler en un mol¡no osc¡lante durante 10 m¡n. a 30 rps.
FIG. 32 es un gráf¡co del DRXP de sal de monosucc¡nato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d7p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da después de la compres¡ón a 2000 N durante 1 s hasta un compr¡m¡do (5 mm de d¡ámetro).
FIG. 33 es un espectro de 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 34 es un recuadro en la reg¡ón al¡fát¡ca (6 -0,5-6,0) del espectro de 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 35 es un recuadro en la reg¡ón aromát¡ca (66,0-10,0) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 36 es un gráf¡co que muestra la veloc¡dad de d¡soluc¡ón de sal de monosucc¡nato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da durante 0 60 m¡n. en med¡o acuoso a valores de pH de 1,0 a 7,4.
FIG. 37 es un gráf¡co de valores de concentrac¡ón plasmát¡ca frente al t¡empo después de la adm¡n¡strac¡ón oral a ratas de (A) sal monoclorh¡drato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da a 40 mg/kg; (B) sal monoclorh¡drato de N-3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da a 80 mg/kg; (C) sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da a 40 mg/kg; (D) sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da a 80 mg/kg.
FIG. 38 es un gráf¡co del DRXP de dos lotes de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 39 es un par de gráf¡cos del anál¡s¡s ATG y CDB de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 40 es un espectro de 1H RMN (DMSO-d6) de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 41 es un espectro de 1H RMN (metanol deuterado) de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 42 es un par de gráf¡cos del DRXP de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes y después de calentar a 170 °C y enfr¡ar a temperatura amb¡ente.
FIG. 43 es un par de gráf¡cos de ATG de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes y después de calentar a 170 °C y enfr¡ar a temperatura amb¡ente.
FIG. 44 es un par de gráficos de CDB de la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonaiTÍda antes y después de calentar a 170 °C y enfr¡ar a temperatura amb¡ente.
FIG. 45 es un par de espectros de 1H RMN (DMSO-d6) de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes y después de calentar a 170 °C y enfr¡ar a temperatura amb¡ente.
FIG. 46 es un conjunto de gráf¡cos XPRD que muestran que la forma de la forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da no camb¡a durante la prueba de solub¡l¡dad en equ¡l¡br¡o.
FIG. 47 es un conjunto de gráf¡cos XPRD que muestran la estab¡l¡dad de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(miet¡l)amino)-3-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡molo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da después del almacenamiento en d¡versas cond¡c¡ones.
FIG. 48 es un conjunto de gráf¡cos de ¡sotermas SDV que muestran la baja h¡groscop¡c¡dad de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡iTid¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡nd¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
FIG. 49 es un par de gráf¡cos XPRD que muestran que la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da no camb¡a de forma después de la prueba SDV.
FIG. 50 es un par de ¡mágenes de microscopía de luz polar¡zada de la Forma A de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
[0034] A menos que se def¡na de otro modo, todos los términos técn¡cos y c¡entíf¡cos ut¡l¡zados en el presente documento t¡enen el mismo s¡gn¡f¡cado que ent¡enden comúnmente los expertos en la técn¡ca a la que pertenece esta descr¡pc¡ón.
[0035] Para los términos “p. ej.” y “tal como”, y sus equivalentes gramat¡cales, se ent¡ende que s¡gue la frase “y s¡n l¡m¡tac¡ón”, a menos que se ¡nd¡que explíc¡tamente lo contrar¡o.
[0036] Como se usa en este documento, las formas s¡ngulares “un”, “una”, “el” y “ella” ¡ncluyen referentes plurales a menos que el contexto ¡nd¡que claramente lo contrar¡o.
[0037] Como se usa en el presente documento, el término “aprox¡madamente” s¡gn¡f¡ca “aprox¡madamente” (p. ej., más o menos aprox¡madamente el 10 % del valor ¡nd¡cado).
[0038] En var¡os lugares de la presente espec¡f¡cac¡ón, c¡ertas característ¡cas se pueden revelar en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal d¡vulgac¡ón ¡ncluya todas y cada una de las subcomb¡nac¡ones ¡nd¡v¡duales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término “alqu¡lo C W pretende específicamente descr¡b¡r ¡nd¡v¡dualmente (s¡n l¡m¡tac¡ón) met¡lo, et¡lo, alqu¡lo C3 y alqu¡lo C4.
[0039] El térm¡no “¡nd¡v¡duo”, “sujeto” o “pac¡ente”, usado ¡nd¡st¡ntamente, se refiere a cualqu¡er an¡mal, ¡nclu¡dos los mamíferos, prefer¡blemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o pr¡mates, y lo más prefer¡blemente humanos.
[0040] El término “tratar” o “tratamiento” se refiere a uno o más de (1) preven¡r la enfermedad; por ejemplo, preven¡r una enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno en un ¡nd¡v¡duo que puede estar pred¡spuesto a la enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno pero que aún no exper¡menta o muestra la patología o s¡ntomatología de la enfermedad; (2) ¡nh¡b¡r la enfermedad; por ejemplo, ¡nh¡b¡r una enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno en un ¡nd¡v¡duo que exper¡menta o muestra la patología o s¡ntomatología de la enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno (es dec¡r, detener o retardar el desarrollo ad¡c¡onal de la patología y/o s¡ntomatología); y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno en un ¡nd¡v¡duo que está experimentando o mostrando la patología o s¡ntomatología de la enfermedad, cond¡c¡ón o trastorno (es dec¡r, revert¡r la patología y/o s¡ntomatología) tal como d¡sm¡nu¡r la gravedad de la enfermedad.
[0041] La frase “cant¡dad terapéut¡camente eficaz” se refiere a la cant¡dad de sal act¡va o forma cr¡stal¡na o agente farmacéutico que provoca la respuesta b¡ológ¡ca o med¡c¡nal que se busca en un tej¡do, s¡stema, an¡mal, ¡nd¡v¡duo o ser humano por un ¡nvest¡gador, veter¡nar¡o, méd¡co u otro méd¡co.
[0042] C¡ertas característ¡cas de la ¡nvenc¡ón, que, para mayor clar¡dad, se descr¡ben en el contexto de formas de real¡zac¡ón separadas, tamb¡én se pueden proporc¡onar en comb¡nac¡ón en una sola forma de real¡zac¡ón. A la ¡nversa, var¡as característ¡cas de la ¡nvenc¡ón, que se descr¡ben, por brevedad, en el contexto de una sola forma de real¡zac¡ón, tamb¡én se pueden proporc¡onar por separado o en cualqu¡er subcomb¡nac¡ón adecuada.
Abreviaturas
[0043] Las siguientes abreviaturas y símbolos pueden usarse en la presente descripción: Ac (acetilo); ac. (acuoso); Boc (terc-butiloxicarbonilo); Bu (butilo); °C (grados Celsius); c (concentración); conc. (concentrado); d (día(s)); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DIPEA (N-etil-N,N-diisopropilamina (base de Hünig)); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); CDB (calorimetría diferencial de barrido); SDV (sorción dinámica de vapor); EDTA (ácido etilendiaminotetraacético); EGTA (ácido etilenglicoltetraacético); eq. (equivalente(s)); ESI (ionización por pulverización de electrones); Et (etilo); Et2O (éter dietílico); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); g (gramo(s)); h (hora(s)); CLAR (cromatografía líquida de alta resolución); HCl (ácido clorhídrico); i (iso); iPrOH (isopropanol); L (litro(s)); CL (cromatografía líquida); M (molar); mg (miligramo(s)) Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mín. (minutos); ml (mililitro); mM (milimolar); CLPM (cromatografía líquida de presión media); EM (espectrometría de masas); FN (fase normal); Ph (fenilo); Pr (propilo); Py (piridina); rac (racémico); Fr (factor de retención); HR (humedad relativa); FI (fase inversa); rps (revoluciones por segundo; ta (temperatura ambiente); tBu (terc-butilo); TEA (trietilamina); temp. (temperatura); terc (terciario); Tf (triflato); TFA (ácido trifluoroacético); ATG (análisis termogravimétrico); THF (tetrahidrofurano); CCF (cromatografía en capa fina); tRet. (tiempo de retención (CLAR)); UV (ultravioleta), DRXP (difracción de rayos X en polvo). También pueden usarse otras abreviaturas comunes en este documento.
II. Sales cristalinas
[0044] La presente descripción se refiere, entre otras cosas, a formas de sal y, en particular, a formas de sal cristalinas de (N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (BI 882370), que tiene la fórmula I:
que son útil, por ejemplo, en la preparación de formas de dosificación sólidas del compuesto anterior para el tratamiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer.
[0045] Las diferentes formas de sal y cristalinas de la misma sustancia pueden tener diferentes propiedades a granel relacionadas, por ejemplo, con la higroscopicidad., solubilidad y estabilidad. Las formas con altos puntos de fusión pueden tener una buena estabilidad termodinámica, lo que puede ser ventajoso para prolongar la vida útil de las formulaciones de fármacos que contienen la sal particular o la forma cristalina. Las formas con puntos de fusión más bajos pueden ser menos termodinámicamente estables, pero tienen la ventaja de que tienen una mayor solubilidad en agua, lo que se traduce en una mayor biodisponibilidad del fármaco. Las formas que son débilmente higroscópicas pueden ser deseables por su estabilidad al calor y la humedad y su resistencia a la degradación durante un almacenamiento prolongado. Las formas anhidras pueden ser deseables porque se pueden preparar de forma consistente sin preocuparse por la variación en el peso o la composición debido a la variación del contenido de disolvente o agua. Por otro lado, las formas hidratadas o solvatadas a veces pueden ser ventajosas si son menos higroscópicas y muestran una mejor estabilidad a la humedad en condiciones de almacenamiento.
[0046] Como se usa en el presente documento, “forma cristalina” se refiere a una determinada configuración de red de una sustancia cristalina (que puede incluir las sales descritas en el presente). Diferentes formas cristalinas de la misma sustancia pueden tener diferentes redes cristalinas (p. ej. células unitarias) que son atribuibles a diferentes propiedades físicas que son características de cada una de las formas cristalinas. En algunos casos, diferentes configuraciones de red tienen diferente contenido de agua o solvente. Las diferentes redes cristalinas se pueden identificar mediante métodos de caracterización del estado sólido, como la difracción de rayos X en polvo (DRXP). Otros métodos de caracterización, como la calorimetría diferencial de barrido (CDB), el análisis termogravimétrico (ATG), la sorción dinámica de vapor (SDV) y la RMN de estado sólido ayudan aún más a identificar la forma cristalina y ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de solvente/agua.
[0047] Las formas cristalinas de una sustancia pueden incluir formas tanto solvatadas (p. ej., hidratadas) como no solvatadas (p. ej., anhidras). Una forma hidratada es una forma cristalina que incluye agua en la red cristalina. Las formas hidratadas pueden ser hidratos estequiométricos, en los que el agua está presente en la red en una determinada proporción agua/molécula, como hemihidratos, monohidratos, dihidratos, etc. Las formas hidratadas también pueden ser no estequiométricas, en las que el contenido de agua es variable y dependiente en condiciones externas como la humedad.
[0048] Las formas cristalinas se pueden caracterizar por difracción de rayos X en polvo (DRXP). Un patrón de reflejos DRXP (picos) generalmente se considera una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los picos de DRXP pueden variar ampliamente según, entre otras cosas, la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño del cristal, los filtros, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. En algunos casos, nuevos picos pueden ser los picos observados o existentes pueden desaparecer, según el tipo de instrumento o la configuración (p. ej. si se usa un filtro de Ni o no). Como se usa aquí, el término “pico” se refiere a un reflejo que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente el 4 % de la altura/intensidad máxima del pico. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de picos, como las que se informan en este documento, pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2° (2-theta), y el término “sustancialmente” como se usa en el contexto de DRXP en este documento pretende abarcar las variaciones mencionadas anteriormente.
[0049] De la misma manera, las lecturas de temperatura en relación con la calorimetría diferencial de barrido (CDB), el análisis termogravimétrico (ATG) u otros experimentos térmicos pueden variar alrededor de ± 4 °C dependiendo del instrumento, la configuración particular, la preparación de la muestra, etc. Por ejemplo, con CDB se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la velocidad del cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y del instrumento particular empleado. Por lo tanto, los valores informados en este documento relacionados con los termogramas CDB pueden variar, como se indicó anteriormente, en ± 4 °C. En consecuencia, se entiende que una forma cristalina de la que se informa aquí que tiene un termograma de CDB “sustancialmente” como se muestra en cualquiera de las Figuras se adapta a tal variación.
[0050] Las sales descritas en el presente documento se pueden aislar en varias formas cristalinas, que pueden incluir formas cristalinas anhidras, hidratadas, no solvatadas o solvatadas. Los hidratos de ejemplo incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. En algunas formas de realización, las formas cristalinas son anhidras y no solvatadas. Por “anhidro” se entiende que la forma cristalina del compuesto de fórmula I no contiene esencialmente agua unida en la estructura de red cristalina, es decir, el compuesto no forma un hidrato cristalino.
[0051] En algunas formas de realización, las sales y formas cristalinas de la invención pueden aislarse sustancialmente. Por “sustancialmente aislado” se entiende que una sal particular o forma cristalina del compuesto está al menos parcialmente aislada de las impurezas. Por ejemplo, en algunas formas de realización, una sal o forma cristalina de la invención comprende menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 2,5 %, menos del 1 % o menos del 0,5 % de impurezas. Las impurezas generalmente incluyen cualquier cosa que no sea la sal o la forma cristalina sustancialmente aislada, incluidas, por ejemplo, otras sales u otras formas cristalinas y otras sustancias.
[0052] En algunas formas de realización, una sal o forma cristalina está sustancialmente libre de otras formas cristalinas. La frase “sustancialmente libre de otras formas cristalinas” significa que una forma cristalina particular comprende más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 98 %, más del 99 % o más del 99,5 % en peso de la forma cristalina particular.
[0053] La presente invención proporciona una sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida y formas cristalinas particulares de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0054] El término “sal de monosuccinato” significa que el ácido succínico y los restos básicos de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida presentes en la sal están presentes en una proporción de ácido:base de aproximadamente 1:1, p. ej., una relación en el intervalo de aproximadamente 0,8:1 a aproximadamente 1,2:1, de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,1:1, de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:0,8, o de aproximadamente 1:1,1 a aproximadamente 1:0,9, por ejemplo, una relación de aproximadamente 0,8:1, aproximadamente 0,9:1, aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1,1:1 o aproximadamente 1:0,8, aproximadamente 1:0,9, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1: 1.1 o aproximadamente 1:1.2.
[0055] Como se describe con mayor detalle a continuación, la sal cristalina de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida tiene propiedades inesperadas como solubilidad mejorada, velocidad de disolución intrínseca mejorada y propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la base libre y otras formas de sal de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- il)-1Hpirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0056] En algunas formas de realización, la sal cristalina es sustancialmente anhidra. Por “sustancialmente anhidra” se entiende que la sal cristalina contiene menos de una cantidad equivalente estequiométrica de agua, y no contiene agua como parte de la estructura cristalina de la sal. En algunas formas de realización, el agua, si está presente, está presente en una cantidad de alrededor del 5 % o menos, alrededor del 4 % o menos, alrededor del 3 % o menos, alrededor del 2 % o menos, alrededor del 1 % o menos, alrededor del 0,5 % o menos., alrededor del 0,2 % o menos, o alrededor del 0,1 % o menos en peso de la sal cristalina. El uso del término “sustancialmente anhidro” no excluye la presencia de trazas de agua.
[0057] En algunas formas de realización, la sal cristalina está sustancialmente no solvatada. Por “sustancialmente no solvatado” se entiende que la sal cristalina contiene menos de una cantidad equivalente estequiométrica de disolvente, y no contiene moléculas de disolvente como parte de la estructura cristalina de la sal. En algunas formas de realización, el disolvente, si está presente, está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % o menos, aproximadamente el 4 % o menos, aproximadamente el 3 % o menos, aproximadamente el 2 % o menos, aproximadamente el 1 % o menos, aproximadamente el 0,5 % o menos., alrededor del 0,2 % o menos, o alrededor del 0,1 % o menos en peso de la sal cristalina. El uso del término “sustancialmente no solvatado” no excluye la presencia de trazas de disolvente.
[0058] En algunas formas de realización, la sal cristalina está sustancialmente libre de disolventes distintos del agua. Por “sustancialmente libre” se entiende que la sal cristalina contiene menos de una cantidad equivalente estequiométrica de disolvente distinto del agua, y no contiene moléculas de disolvente distintas del agua como parte de la estructura cristalina de la sal. En algunas formas de realización, los disolventes distintos del agua, si están presentes, lo están en una cantidad de aproximadamente el 5 % o menos, aproximadamente el 4 % o menos, aproximadamente el 3 % o menos, aproximadamente de 2 % o menos, aproximadamente de 1 % o menos, aproximadamente de 0,5 % o menos, aproximadamente de 0,2 % o menos, o aproximadamente de 0,1 % o menos en peso de la sal cristalina. El uso de la expresión “sustancialmente libre de disolventes distintos del agua” no excluye la presencia de trazas de dichos disolventes.
[0059] En algunas formas de realización, la sal cristalina es la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (como se describe con mayor detalle a continuación).
[0060] Una forma cristalina de la sal puede identificarse mediante firmas únicas con respecto, por ejemplo, a la difracción de rayos X en polvo (DRXP), la calorimetría diferencial de barrido (CDB), el análisis termogravimétrico (ATG) y la sorción dinámica de vapor (SDV).
[0061] En algunas formas de realización, la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente como se muestra en la FIG. 10, FIG. 26, o FIG. 38.
[0062] En algunas formas de realización, la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida se caracteriza por un patrón de DRXP que tiene sustancialmente como se muestra en la Tabla 9.
[0063] En algunas formas de realización, la sal cristalina la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; 21,8° ± 0,5° es el pico de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0064] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0065] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos un pico, en términos de 20, a 15,4° ± 0,5°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,5° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0066] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos un pico, en términos de 20, a 15,4° ± 0,2°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,2° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0067] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5°. es el pico de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0068] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende
los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°. En algunas formas de realización, el pico a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0069] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o la totalidad de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,5°; 16,1° ± 0,5°; 17,2° ± 0,5°; 19,1° ± 0,5°; 19,8° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; 20,2° ± 0,5°; 20,5° ± 0,5°; 21,5° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°. En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende un pico a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5° como el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0070] En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende un pico a 15,4° ± 0,5° como el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0071] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o la totalidad de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,2°; 16,1° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 19,1° ± 0,2°; 19,8° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; 20,2° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; 21,5° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°. En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende un pico a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° como el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo. En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende un pico a 15,4° ± 0,2° como el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0072] En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende al menos dos de los picos a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5° como los picos de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0073] En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende al menos tres de los picos a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5° como los picos de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0074] En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende al menos dos de los picos a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° como los dos picos de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0075] En algunas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo comprende los picos a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° como los tres picos de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
[0076] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la FIG. 11, FIG. 27, o FIG. 39.
[0077] En algunas formas de realización, la sal cristalina tiene un análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente como se muestra en FIG. 12, FIG. 28 o FIG. 39.
[0078] En algunas formas de realización, la sal cristalina se aísla sustancialmente. En algunas formas de realización, la sal cristalina es al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 %, al menos 99 % de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2.4- difluorofenil)propano-1-sulfonamida Forma A.
[0079] Sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2.4- difluorofenil)propano-1-sulfonamida se puede preparar haciendo reaccionar N-(3-(5-(( 1 -etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con una cantidad adecuada, típicamente alrededor de un equivalente, de ácido succínico.
[0080] La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo disolviendo el N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida y añadiendo ácido succínico, que también puede disolverse en el ácido. Si es necesario, calentamiento de las soluciones de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida y/o ácido succínico se pueden realizar para disolver el compuesto. El calentamiento puede ser a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, p. ej. 100 °C. La reacción se puede realizar durante un período de tiempo, por ejemplo, alrededor de 5 min, alrededor de 10 min, alrededor de 20 min, alrededor de 30 min, alrededor de 40 min, alrededor de 50 min, alrededor de 1 h, alrededor de 2 h, unas 3 h, o unas 4 h. Después del calentamiento, la solución se puede enfriar, por ejemplo, a una temperatura de temperatura ambiente o inferior, por ejemplo, alrededor de 25 °C, alrededor de 20 °C, alrededor de 15 °C, alrededor de 10 °C, alrededor de 5 °C o alrededor de 0 °C Después de dicho enfriamiento, la mezcla de reacción se puede mantener durante un período de tiempo adicional a la temperatura más baja, por ejemplo, durante aproximadamente 5 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente
20 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 40 min, aproximadamente 50 min., aproximadamente 1 h, aproximadamente 2 h, aproximadamente 3 h, aproximadamente 4 h, aproximadamente 8 h, aproximadamente 16 h o aproximadamente 24 h.
[0081] Durante los pasos realizados para formar la sal o la forma cristalina de la misma, la solución o suspensión en la que se lleva a cabo la reacción puede agitarse, por ejemplo, agitarse.
[0082] Disolventes adecuados para formar sal de ácido monosuccínico de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£i/piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, incluida la Forma A de la sal, incluye un alcohol C1-4, un alcohol C1-4 acuoso o acetato de etilo. Los disolventes pueden incluir metanol, etanol, isopropanol, metanol acuoso, etanol acuoso, isopropanol acuoso o acetato de etilo.
[0083] Sal cristalina de ácido monosuccínico N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-¿]piridina-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, y la Forma A en particular, pueden resultar directamente de la reacción de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con ácido succínico en condiciones apropiadas. Alternativamente, la sal cristalina, o la Forma A de la misma, puede prepararse cristalizando la sal y/o recristalizando la sal en un disolvente adecuado.
[0084] Un procedimiento adecuado para cristalizar la sal o recristalizar la sal incluye una solución o suspensión de la sal en el disolvente adecuado. El calentamiento puede ser a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, p. ej.
100 °C. El calentamiento se puede realizar durante un período de tiempo, p. ej., aproximadamente 5 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 20 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 40 min, aproximadamente 50 min, aproximadamente 1 h, aproximadamente 2 h, unas 3 h, o unas 4 h. Después del calentamiento, la solución se puede enfriar, por ejemplo, a una temperatura de temperatura ambiente o inferior, por ejemplo, alrededor de 25 °C, alrededor de 20 °C, alrededor de 15 °C, alrededor de 10 °C, alrededor de 5 °C o alrededor de 0 °C Después de dicho enfriamiento, la mezcla de reacción se puede mantener durante un período de tiempo adicional a la temperatura más baja, por ejemplo, durante aproximadamente 5 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 20 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 40 min, aproximadamente 50 min., aproximadamente 1 h, aproximadamente 2 h, aproximadamente 3 h, aproximadamente 4 h, aproximadamente 8 h, aproximadamente 16 h o aproximadamente 24 h. Durante los pasos realizados para cristalizar o recristalizar la sal o la forma cristalina de la misma, la solución o suspensión en la que se lleva a cabo la reacción puede agitarse, por ejemplo, agitarse.
MI. Métodos de uso
[0085] Las sales y formas cristalinas descritas en la presente descripción son inhibidores de la B-RAF-quinasa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos patológicos (enfermedades) en los que se activa la vía de señalización RAS-RAF-MAPK, en particular celular. trastornos proliferativos como el cáncer. Las sales y formas cristalinas pueden inhibir la proliferación de células, en particular inhibiendo la entrada en la fase de síntesis de ADN. Las células tratadas se detienen en la fase G1 del ciclo celular. Las sales y las formas cristalinas son, por lo tanto, útiles para tratar enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal.
[0086] Los trastornos patológicos que pueden tratarse con las sales y formas cristalinas descritas en la presente divulgación incluyen enfermedades asociadas con la expresión o actividad anormal de una quinasa RAF. La enfermedad se puede tratar administrando a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina, o cualquiera de sus formas de realización, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la enfermedad está asociada con una expresión o actividad anormal de una quinasa B-RAF. En algunas formas de realización, la enfermedad está asociada con la expresión o actividad anormal de una quinasa B-RAF mutada. En algunas formas de realización, la enfermedad está asociada con la expresión o actividad anormal de una quinasa B-RAF mutada en V600E. En otras formas de realización, la enfermedad puede estar asociada con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF mutada seleccionada de los siguientes mutantes: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V 599E, V599K, V599R, V600K y A727V.
[0087] Los trastornos patológicos que pueden tratarse con las sales y formas cristalinas descritas en la presente divulgación incluyen cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes.
[0088] Los trastornos patológicos que pueden tratarse con las sales y formas cristalinas descritas en la presente divulgación incluyen cánceres. Los cánceres pueden incluir tumores y también cánceres que no forman tumores tales como cánceres hematológicos.
[0089] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de cerebro, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico o un cáncer hematológico. En algunas formas de realización, el cáncer hematológico es leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkins, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt, linfoma de linfocitos pequeños, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, linfoma extraganglionar de la zona marginal, linfoma
difuso de células B grandes similar a las células B activadas (ABC) o linterna difuso de células B grandes del centro germinal (GCB). En algunas formas de realización, el linterna no Hodgkin (NHL) se selecciona de NHL recidivante, NHL refractario y NHL folicular recurrente.
[0090] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de mama, próstata, colon, endometrio, cerebro, vejiga, piel, útero, ovario, pulmón, páncreas, riñón, gástrico o hematológico.
[0091] En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma maligno, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de ovario o cáncer de pulmón de células no pequeñas.
[0092] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa RAF.
[0093] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF.
[0094] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF mutada.
[0095] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF mutada en V600E.
[0096] En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF mutada seleccionada de los siguientes mutantes: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K y A727V.
[0097] En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma.
[0098] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal.
[0099] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de colon.
[0100] En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de tiroides.
[0101] En algunas formas de realización, el cáncer expresa una quinasa B-RAF mutada. En algunas formas de realización, el cáncer expresa una quinasa B-RAF mutada en V600E. En alguna forma de realización, el cáncer expresa uno o más de los siguientes mutantes de quinasa B-RAF: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K y A727V.
[0102] Los siguientes cánceres pueden tratarse con compuestos según la invención, sin limitarse a ellos: tumores cerebrales como por ejemplo neurinoma acústico, astrocitomas como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplásico y glioblastoma, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona de crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotrópica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasias) como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo como el neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del glomo-carótico, tumores del sistema nervioso periférico como el neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwannoma) y Schwannoma maligno, así como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de médula ósea; cáncer intestinal tal como por ejemplo carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma de intestino grueso, tumores de intestino delgado y duodeno; tumores de párpados tales como basalioma o carcinoma de células basales; cáncer de páncreas o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) como por ejemplo carcinomas bronquiales de células pequeñas (carcinomas de células de avena) y carcinomas bronquiales de células no pequeñas (NSCLC) como carcinomas epiteliales en placa, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de mama tal como por ejemplo carcinoma de mama tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenoquístico y carcinoma papilar; linfomas no Hodgkin (NHL) tales como, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL) de baja malignidad y mucosis fungoide; cáncer uterino o carcinoma endometrial o carcinoma del cuerpo; síndrome CUP (cáncer de primario desconocido); cáncer de ovario o carcinoma de ovario tal como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de vías biliares como por ejemplo tumor de Klatskin; cáncer testicular como por ejemplo seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) como por ejemplo linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (LNH) como leucemia linfática crónica, reticuloendoteliosis leucémica, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, fungoides de micosis de la zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe tal como por ejemplo tumores de las cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer óseo como por ejemplo osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulo-sarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y aneurismáticos quistes óseos; tumores de cabeza y cuello tales como por ejemplo tumores de los labios, lengua, piso de la boca, cavidad oral, encías, paladar,
glándulas salivales, garganta, cavidad nasal, senos paranasales, laringe y αdo medio; cáncer de hígado tal como, por ejemplo, carcinoma de células hepáticas o carcinoma hepatocelular (CHC); leucemias, como por ejemplo leucemias agudas como la leucemia linfática/linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer de estómago o carcinoma gástrico tal como por ejemplo adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como, por ejemplo, melanoma de extensión superficial, nodular, lentigo-maligna y acral-lentiginoso; cáncer renal tal como por ejemplo carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; Cancer de prostata; cáncer de garganta o carcinomas de faringe tales como, por ejemplo, carcinomas de nasofaringe, carcinomas de orofaringe y carcinomas de hipofaringe; retinoblastoma, cáncer vaginal o carcinoma vaginal; carcinomas epiteliales en placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de tiroides tales como por ejemplo carcinoma de tiroides papilar, folicular y medular, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidormoide y carcinoma epitelial en placa de la piel; timomas, cáncer de uretra y cáncer de vulva.
[0103] Las nuevas sales y formas cristalinas pueden utilizarse para la prevención, el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades mencionadas anteriormente, opcionalmente también en combinación con radioterapia u otros compuestos “de última generación”, tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación celular, sustancias antiangiogénicas, esteroides o anticuerpos.
[0104] Las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento también se pueden usar para tratar trastornos proliferativos no cancerosos. Los ejemplos de trastornos proliferativos que se pueden tratar incluyen tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores de párpados y órbitas, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores hipofisarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, seborreico queratosis, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos, pólipos y quistes de las cuerdas vocales, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste piloso, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil.
[0105] Otras enfermedades que se pueden tratar incluyen infecciones virales (p. ej., virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, sarcoma de Kaposi, adenovirus, poxvirus y otros virus basados en ADN basados en episoma).). Por lo tanto, las sales y las formas cristalinas se pueden usar para tratar enfermedades y afecciones tales como infecciones y reactivaciones por herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones por herpes zoster, varicela, herpes zóster, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, incluida la enfermedad respiratoria aguda, e infecciones por poxvirus como la viruela bovina y la viruela y el virus de la peste porcina africana. En una forma de realización particular, las sales y formas cristalinas están indicadas para el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma humano de la piel o del epitelio cervical.
[0106] Otras enfermedades que pueden tratarse incluyen enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Los ejemplos de afecciones autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse incluyen rechazo agudo, hiperagudo o crónico de órganos trasplantados, gota aguda, respuestas inflamatorias agudas (como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, rinitis alérgica, alergia, alopecia, enfermedad de Alzheimer, apendicitis, ateroesclerosis, asma, osteoartritis, artritis juvenil, artritis psoriásica, artritis reumatoide, dermatitis sápica, alopecia autoinmune, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, hipopituitarismo autoinmune, enfermedad poliglandular autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedades de la piel ampollosas, colecistitis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis, enfermedad articular degenerativa, depresión, dermatitis, dermatomiositis, eccema, enteritis, encefalitis, gastritis, glomerulonefritis, arteritis de células gigantes, síndrome de Goodpasture, síndrome de Guillain-Barré, gingivitis, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad pélvica inflamatoria, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Kawasaki, shock endotóxico inducido por LPS, meningitis, esclerosis múltiple, miocarditis, miastenia grave, micosis fungoide, miositis, nefritis, osteomielitis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pericarditis, anemia perniciosa, neumonitis, colangitis esclerosante biliar primaria, poliarteritis nodosa, psoriasis, retinitis, escleritis, escleracierma, esclerodermia, sinusitis, enfermedad de Sjogren, sepsis, shock séptico, quemaduras solares, lupus sistémico eritematoso, rechazo de injertos de tejido, tiroiditis, diabetes tipo I, arteritis de Takayasu, uretritis, uveítis, vasculitis, vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, vasculitis con afectación de órganos como glomerulonefritis, vitíligo, macroglobulinemia de Waldenstrom y granulomatosis de Wegener.
[0107] Otras enfermedades incluyen infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; enfermedades de la piel (p. ej. psoriasis); enfermedades basadas en hiperplasia que se caracterizan por un aumento en el número de células (p. ej. fibroblastos, hepatocitos, huesos y células de la médula ósea, cartílago o células del músculo liso o células epiteliales (p. ej. hiperplasia endometrial); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (p. ej. reestenosis e hipertrofia).
[0108] Las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento también son adecuadas para proteger las células en proliferación (p. ej., células capilares, intestinales, sanguíneas y progenitoras) del daño del ADN causado por radiación, tratamiento UV y/o tratamiento citostático.
Terapias combinadas
[0109] Las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento pueden usarse solas o en combinación con otras sustancias activas según la invención, opcionalmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas tales como otros agentes quimioterapéuticas.
[0110] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Los agentes quimioterapéuticos que pueden administrarse en combinación con las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento para el tratamiento del cáncer u otros trastornos proliferativos incluyen, sin limitarse a ellos, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (p. ej., tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, megestrol acetato, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreótido), inhibidores de la aromatasa (p. ej. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de la LHRH (p. ej. acetato de goserelina, luprolide), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento como por ejemplo “factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP)”, “factor de crecimiento de fibroblastos (FCF)”, “factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV)”, “factor de crecimiento epidérmico (FCE)”, “factores de crecimiento similares a la insulina (FCI)”, “factor de crecimiento epidérmico humano (HER, por ejemplo, HER2, HER3, HER4)” y “factor de crecimiento de hepatocitos (FCH)”, los inhibidores son, por ejemplo, “crecimiento anticuerpos contra el “factor de crecimiento”, anticuerpos contra el “receptor del factor de crecimiento” e inhibidores de la tirosina quinasa, como por ejemplo cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab); antimetabolitos (p. ej., antifolatos como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina como 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorales (p. ej. antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (p. ej. cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación (p. ej., estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas como, por ejemplo, carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (p. ej., alcaloides de la vinca como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de tubulina; Inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa (p. ej., epipodofilotoxinas como, por ejemplo, etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantron), inhibidores de serina/treonina quinasa (p. ej., inhibidores de PDK 1, inhibidores de B-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORC1, inhibidores de PI3K, inhibidores duales de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de la quinasa Aurora), inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej., inhibidores de PTK2/FAK), inhibidores de la interacción proteína proteína (p. ej., IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de FCI-1R, inhibidores del receptor ErbB, análogos de rapamicina (p. ej., everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus) y varios agentes quimioterapéuticos como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastin, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero.
[0111] Otros agentes que pueden administrarse en combinación con las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento incluyen 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxiestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abarelix, abiraterona, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinαna, alopurinol, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, anastrozol, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazicuona, apomina, aranosa, arglabina, trióxido de arsénico, arzoxifeno, asparaginasa, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-FCE, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARPY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, bexaroteno, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), briostatina- 1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, calusterona, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboplatin, carboxiftalatoplatin, carmustina, c C i-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, cetuximab, clorambucilo, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, cisplatino, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, cladribina, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores COT, CHS-828, CH-5132799, LLC-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, D 24851, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, desoxirrubicina, desoxirrubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxano, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, docetaxel, doranidazol, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, DS-7423, E7010, E-6201, eculizumab, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflomitina, inhibidores de EGFR, EκΒ-569, EκΒ-509, enzastaurina, elsamitrucina, epirrubicina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, estramustina, ET-18-OCH3, etinilestradiol, fosfato de etopósido, etopósido, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, citrato de fentanilo, fenretinida, figitumumab, filgrastim, floxuridina, fludarabina, ácido fólico, fluorouracilo, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, fulvestrant, galarrubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemcitabina, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, gimatecán, glufosfamida, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas de péptido gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, acetato de goserelina, granisetrón,
herceptina, hexametilmelamina, histamina, acetato de histrelina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, ifosfamida, inhibidores de FCI-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), mesilato de imatinib, inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón pegilado alfa-2b, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irinotecán, irofulven, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J- 107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KN-2170, KN-2450, ditosilato de lapatinib, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, leuporelina, levamisol, lexidronam, LGD-1550, linezolida, lobaplatino, texafirina de lutecio, lometexol, lomustina, losoxantrona, LU 223651, lurtotecan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloretamina, acetato de megestrol, inhibidores de MEK, MEK-162, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexafina gadolinio, EM-209, EM-275, MX6, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nofetumomab, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, N-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncophage, oncoVEX GM-CSF, ormiplatino, ortataxel, oxaliplatino, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegaspargasa, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticuerpos PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT- 427, P -04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pemetrexed disódico, pentostatina, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3k , inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pipobroman, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, procarbazina, quinacrina, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnasa, rasburicasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebecamicina, inhibidores del receptor tirosina quinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabate, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecan, R -flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostim, satraplatino, SB 408075, Se-015Ne-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, estreptozocina, ácido suberanilohidroxámico, sunitinib, maleato de sunitinib, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tamoxifeno, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, teniposide, tesmilifene, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifene, testolactona, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, theralux, therarubicina, thio guanina, tiotepa, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, topotecán, toremifeno, toremofina, tositumomab, trabectedina, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK- 286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, mostaza de uracilo, valrubicina, vatalanib, vinblastina, vincristina, vinflunina, vinorelbina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, vorinostat, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD- 9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronato y zosuquidar.
[0112] Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con terapia médica tal como cirugía o radioterapia, por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos.
[0113] Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un corticosteroide como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
[0114] Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un inmunosupresor como acetónido de fluocinolona (Retisert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon) o ciclosporina (Restasis®).
[0115] Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefamato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2-carbamil, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolvina sintética, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipida (Otsuka- Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidad de Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, dicuafosol tetrasódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anaquinra, efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.
[0116] En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con uno o
más agentes seleccionados de un agente antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, antiinflamatorio que incluye antiinflamatorios esteroides y no esteroides y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados (“rifampinas”); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; cromolín; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalida.
[0117] El uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0118] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o oleosas y espesantes. El contenido del compuesto farmacéuticamente activo debe estar en el rango de 0,1 a 90 % en peso, preferiblemente de 0,5 a 50 % en peso de la composición como un todo, es decir, una cantidad que sea suficiente para lograr el rango de dosificación especificado a continuación.
[0119] La sal de la invención se puede proporcionar como una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, las sales y formas cristalinas de la invención, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0120] Al preparar una formulación, el compuesto activo en forma de sal o forma cristalina como se describe en el presente documento se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si la sal o la forma cristalina es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si la sal o la forma cristalina es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
[0121] Las sales y las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (p. ej., en nanopartículas) de las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, p. ej., véase la Solicitud Internacional. N.° WO 2002/000196.
[0122] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las sales y formas cristalinas descritas en el presente documento pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0123] Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el o los principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, disgregantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o
agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo.
[0124] Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término “formas de dosificación unitarias” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0125] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a alrededor de 30 mg, alrededor de 30 mg a alrededor de 35 mg, alrededor de 35 mg a alrededor de 40 mg, alrededor de 40 mg a alrededor de 45 mg, o alrededor de 45 mg a alrededor de 50 mg del ingrediente activo. Las dosis descritas pueden ser la cantidad especificada de la sal o forma cristalina particular, o una cantidad de la sal o forma cristalina particular que proporcione la dosis especificada del compuesto de base libre (es decir, N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida).
[0126] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de 50 mg a 100 mg, de 100 mg a 150 mg, de 150 mg a 200 mg, de 200 mg a 250 mg, de 250 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg a alrededor de 400 mg, o alrededor de 450 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo. Las dosis descritas pueden ser la cantidad especificada de la sal o forma cristalina particular, o una cantidad de la sal o forma cristalina particular que proporcione la dosis especificada del compuesto de base libre (es decir, N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida).
[0127] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto normal en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen alrededor de 500 mg a alrededor de 550 mg, alrededor de 550 mg a alrededor de 600 mg, alrededor de 600 mg a alrededor de 650 mg, alrededor de 650 mg a alrededor de 700 mg, alrededor de 700 mg mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Las dosis descritas pueden ser la cantidad especificada de la sal o forma cristalina particular, o una cantidad de la sal o forma cristalina particular que proporcione la dosis especificada del compuesto de base libre (es decir, N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida).
[0128] Las dosis especificadas pueden administrarse una vez al día o, si es necesario, varias veces al día, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al día.
[0129] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la dosis realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias pertinentes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
[0130] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de una sal o forma cristalina como se describe en este documento. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo.
[0131] Las tabletas o píldoras que contienen la sal o las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Los comprimidos recubiertos se pueden preparar revistiendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente utilizadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede constar de varias capas. De manera similar, el recubrimiento de la tableta puede constar de varias capas para lograr una liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para las tabletas.
[0132] Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un dosificador exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0133] Las formas líquidas en las que las sales, las formas cristalinas y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como el aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Aunque las formulaciones líquidas en las que se disuelve la sal generalmente no contendrán la sal en forma cristalina, las sales y formas cristalinas descritas aquí serán útiles para preparar formulaciones líquidas, por ejemplo, disolviendo la sal o la forma cristalina de las mismas en un medio adecuado.
[0134] Las soluciones para inyección e infusión se pueden preparar de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes como p-hidroxibenzoatos o estabilizadores como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, opcionalmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, los disolventes orgánicos pueden usarse opcionalmente como agentes solvatantes o ayudantes de disolución, y transferirse a viales de inyección o ampollas o botellas de infusión.
[0135] Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes como lactosa o sorbitol y envasándolas en cápsulas de gelatina.
[0136] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0137] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados, por ejemplo, de parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol y vaselina blanca. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol e hidroxietilcelulosa. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente el 0,1 % en peso, al menos aproximadamente el 0,25 % en peso, al menos aproximadamente el 0,5 % en peso, al menos aproximadamente el 1 % en peso, al menos aproximadamente el 2 % en peso o al menos aproximadamente el 5 % en peso de el compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g, que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
[0138] La cantidad de sal o forma cristalina o composición de la misma administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente y la forma de administración. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la afección de la enfermedad que se esté tratando, así como del juicio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente.
[0139] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno,
el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
[0140] Se espera que las dosis adecuadas para la administración a un ser humano estén en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1400 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1500 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1600 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1800 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 800 mg aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1250 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, o una dosis de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1800 mg o aproximadamente 2000 mg. La dosis adecuada, tal como se especifica, puede ser la dosis de la sal misma o una dosis de la sal que proporcione la cantidad especificada del compuesto de base libre (es decir, N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida).
[0141] Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un compuesto quimioterapéutico, esteroide, antiinflamatorio o inmunosupresor, cuyos ejemplos se enumeran anteriormente.
[0142] Los ejemplos de formulación que siguen ilustran la presente invención sin limitar su alcance:
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
[0143]
A)
Se mezclan la sustancia activa finamente molida, la lactosa y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, luego se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.
B)
[0144] La sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan, la mezcla se tamiza y se trabaja con el almidón de maíz restante y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. El almidón de carboximetilo de sodio y el estearato de magnesio se añaden y se mezclan y la mezcla se comprime para formar tabletas de un tamaño adecuado.
V. Kits
[0145] La sal de la invención se puede proporcionar como un kit farmacéutico útil, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a B-RAF, como el cáncer, que incluye uno o más recipientes que contienen un composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal o forma cristalina como se describe en este documento. Dichos kits pueden incluir, además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0146] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
Métodos generales
[0147] En los ejemplos a continuación, excepto que se indique lo contrario, el análisis de difracción de rayos X en polvo se llevó a cabo en un difractómetro de polvo STOE STADI en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la posición (PSD) y un Cuanode como fuente de rayos X con radiación monocromática CuKal. (A = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). Las condiciones generales de medición fueron:
• Ángulo de inicio - 3°
• Ángulo de parada - 40°
• Muestreo - 0,02 grados.
• Velocidad de escaneo -10 s/paso.
[0148] La calorimetría de barrido diferencial (CDB) se llevó a cabo en un instrumento de calorimetría de barrido diferencial Ta , modelo Q2000 usando un tamaño de muestra de 8-10 mg. Las condiciones experimentales generales fueron: 25-350 °C a 10 °C/min.
[0149] El análisis termogravimétrico (ATG) se llevó a cabo en un analizador termogravimétrico de instrumento TA, modelo Q5000 con las siguientes condiciones: Rampa a 10 °C/min. a 350 °C.
[0150] La sorción dinámica de vapor (SDV) se realizó en un analizador de sorción de agua IGAsorp de Hiden Isochema. Las isotermas de adsorción y desorción se realizaron a 25 °C con intervalos de paso de HR del 10 % que iban desde el 0 % de humedad relativa hasta el 90 % de humedad relativa.
[0151] Para espectroscopia de masas CLAR/espectrometría UV, los tiempos de retención/EM-ESI+ para caracterizar los compuestos de ejemplo según la invención se obtienen utilizando un aparato CLAR-EM (cromatografía líquida de alta resolución con detector de masas). A los compuestos que eluyen en el pico de inyección se les da el tiempo de retención tRet. = 0,00. Los métodos descritos en los Ejemplos siguientes son los siguientes.
CLAR-EM método A
[0152]
CLAR-EM método B
[0153]
CLAR-EM método C
[0154]
Mediciones de solubilidad en equilibrio
[0155] Las soluciones saturadas se preparan en placas de pocillos añadiendo un volumen apropiado de medios acuosos seleccionados (típicamente en el rango de 0,25 -1,5 mL) en cada pocillo que contiene una cantidad conocida de sustancia farmacológica sólida (típicamente en el rango de 0,5 - 5,0 mg). Los pocillos se agitan durante un período de tiempo predefinido (normalmente en un intervalo de 2 a 24 h) y luego se filtran utilizando membranas de filtro adecuadas (normalmente filtros de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 μm). La absorción del filtro se evita desechando las primeras gotas de filtrado. La cantidad de sustancia farmacológica disuelta se determina mediante espectroscopia UV. Además, el pH de la solución acuosa saturada se mide usando un medidor de pH de electrodo de vidrio.
Mediciones de la tasa de disolución intrínseca
[0156] La tasa de disolución intrínseca de las sales de 3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida se determinaron en medios acuosos que cubrían un rango de pH de 1,1 a 7,4 utilizando el método de disco giratorio que mantiene un área de superficie constante.
[0157] El principio activo (5 mg) se comprimió a 356,1 Newton durante 60 s para formar un disco. Estos discos se montaron en portamuestras que encajan en un aparato de prueba de disolución en miniatura. Los medios de disolución se agitaron a 200 rpm a una temperatura de 37 °C. Las muestras se extrajeron automáticamente cada segundo minuto del recipiente de disolución y se analizaron mediante espectrofotometría UV.
Preparación de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-il)(metil)ammo)-3-(pirimidm-5-il)-1H pirrolo[3,2-b]piridm-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (BI 882370)
[0158]
Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (3)
[0159]
[0160] DIPEA (62,82 mL, 0,435 mol) se añadió a la solución de 6-cloro-3-nitro-2-metilpiridina (1) (50 g, 290 mmol) y N-Boc-piperazina (2) (53,95 g, 290 mmol) en MeCN seco (200 mL) y se agitó durante 4 h a 50 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluye con MeCN y agua y se agita durante 30 min. El producto precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y el sólido se seca al vacío.
Paso 2. Éster terc-butílico del ácido 4-[6-((E)-2-Dimetilamino-vinil)-5-nitro-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxílico (4)
[0161]
[0162] A una solución agitada de ester terc-butílico del ácido 4-(6-met¡l-5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡na-1-carboxil¡co (3) (13 g, 40,3 mmol) en DMF (35 ml) se añadió W,N-dimetilformamida dimetilacetal (14,47 g, 121 mmol) y se agitó en atmósfera de argón durante 36 ha 90 °C. 1,5 equiv. adicionales de W,N-dimetilformamida dimetilacetal y se agita durante 12 ha 90 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran al vacío. El residuo se usa sin más purificación para el siguiente paso. Paso 3. Éster terc-butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-b]pirídm-5-il)piperazina-1-carboxílico (5)
[0163]
[0164] Éster terc-butílico del ácido 4-[6-((E)-2-d¡met¡lam¡no-v¡n¡l)-5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-¡l]-p¡peraz¡na-1-carboxíl¡co (36,4 g, 96 mmol) es se recoge en MeOH, se añade Pd/C (0,56 g, 10 %) y la mezcla se h¡drogena en un autoclave a 60 ps¡ durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra y se concentra a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡ca por cromatografía en columna vía FN CLPM. Las fracc¡ones que cont¡enen el producto del compuesto (5) (CLAR-EM método B: tRet. = 1,55 m¡n; EM (M+H)+ = 303) se comb¡nan y se evaporan al vacío.
Paso 4. N-(3-Amino-2,6-difluorofenil)acetamida (7)
[0165]
[0166] El compuesto (6) (55,0 g, 254 mmol) se recoge en MeOH (1,0 l). Se añade Pd/C (10,0 g, 10 %) y la mezcla se h¡drogena en un autoclave a 200 ps¡ durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra y se concentra a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡ca por FN-CLPM sobre gel de síl¡ce usando DCM/MeOH (96:4) como eluyente. Las fracc¡ones que cont¡enen el producto del ¡ntermed¡o de an¡l¡na (CLAR-EM método B: tRet. = 0,25 m¡n; EM (MH)- = 185) se comb¡nan y evaporan.
Paso 5. N-(2,6-Difluoro-3-(propilsulfonamido)fenil)acetamida (9)
[0167]
[0168] Al ¡ntermed¡o de an¡l¡na (35,0 g, 188 mmol) en DCM (100 mL) p¡r¡d¡na (6,6 mL, 75 mmol) y cloruro de npropanosulfon¡lo (8) (29,5 mL, 263 mmol) y la mezcla se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con EtOAc (200 mL), se lava con H2O y HCl (ac., 1 N) y las capas se separan, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para produc¡r la sulfonam¡da (9) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso 6. N-(3-Amino-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (10)
[0169]
[0170] La anilina sulfonilada (9) (38,0 g, 130 mmol) se recoge en EtOH (250 mL), H2O (200 mL) y ácido clorhídrico concentrado (200 mL) y se calienta a 80 °C durante 2 horas La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se agrega NaOH acuoso (4 N) hasta alcanzar un pH = 6 y la mezcla se extrae 2 x con DCM. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para producir la anilina desacilada (10) (CLAR-EM método B: tRet. = 0,22 min; EM (MH)- = 249) como un clorhidrato que se usó sin purificación adicional.
Paso 7. N-(2,4-difluoro-3-yodofenil)propano-1-sulfonamida (11)
[0171]
[0172] El clorhidrato del compuesto (10) se recoge en DCM y se extrae con solución de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. A la base libre (10) (3,55 g, 14,21 mmol) en TFA (80 mL) a 0 °C se le añade NaNO2 (1,96 g, 28,4 mmol) en pequeñas porciones y se agita la mezcla durante 30 min. Se añade KI (23,83 g, 142 mmol) y se continúa agitando durante 15 min más. La mezcla de reacción se diluye con Et2O y se agita durante 1 hora. Se añade solución de Na2S2O3 (semiconcentrado) y la mezcla se extrae 3 x con Et2O. La capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna vía FN-CLPM. Las fracciones que contienen el producto del compuesto (11) (CLAR-EM método A: tRet. = 1,58 min; EM (M-H)‘ = 360) se combinan y se evaporan al vacío.
Paso 8. Éster terc-butílico del ácido 4-((1-(2,6-difluoro-3-(propNsulfonamido)feml)-1H-pirrolo[3,2-b]pindm-5-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxílico (12)
[0173]
[0174]
La 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (5) (10,0 g, 30,27 mmol), sulfonamida (11) (16,4 g, 45,4 mmol), Cul (576 mg, 3,03 mmol), trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-ciclohexandiamina (1,91 mL, 12,1 mmol) y Cs2CO3 (29,6 g, 90,85 mmol) se recogen en seco
tolueno (3 ml) y la mezcla resultante se lava con argón y se agita durante 16 ha 120 °C. Después de la adición de más CuI (576 mg, 3,03 mmol), trans-(1R,2R)-N,N'-bismetiM,2-cidohexandia iTi ina (1,91 mL, 12,1 mmol) y Cs2CO3(20,0 g, 60,0 mmol) la mezcla de reacción se agita durante 24 h más. El disolvente se elimina al vacío, el residuo se recoge en DCM y se extrae con solución de NaHCO3 (semiconcentrada). La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica mediante FN-CLPM. Las fracciones que contienen el producto de (12) (método C CLAR-EM: tRet. = 1,62 min; EM (m +H)+ = 564) se combinan y el disolvente se elimina al vacío.
Paso 9. Éster terc-butílico del ácido 4-((1-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)fenil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxílico (13)
[0175]
[0176] A una solución de sulfonamida (12) (1,078 g, 1,9 mmol) en DMF (4 ml)/THF (100 ml) se le añade NIS (474 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h a ta. La mezcla de reacción se diluye con 30 ml de DCM y se extrae con solución de NaHCO3 (semiconcentrada). La capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna mediante FI CLAR. Las fracciones que contienen el producto de (13) (CLAR-EM método B: tRet. = 2,035 min; EM (M+H)+ = 688) se liofilizan.
Paso 10. Éster terc-butílico del ácido 4-((1-(2,6-Difluoro-3-(propilsulfonamido)fenil)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il) (metil)amino)piperidina-1-carboxilato (15)
[0177]
[0178] Sulfonamida (13) (770 mg, 1,12 mmol), ácido pirimidin-5-il-borónico (14) (194 mg, 1,57 mmol), Pd(dppf)Ch (82 mg, 0,11 mmol), LiCl (142 mg, 3,35 mmol) y Na2CO3 (294 mg, 2,8 mmol) se recogen en dioxano/H2O (2:1 mezcla, 12 ml), y la mezcla resultante se lava con argón y se agita durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se extrae con solución de NaHCO3 (semiconcentrada). La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se añade Isolute®, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica mediante FI CLAR. Las fracciones que contienen el producto de (15) (CLAR-EM método C: tRet. = 2,149 min; EM (M+H)+ = 642) se liofilizan.
Paso 11. N-(2,4-Difluoro-3-(5-(metil(piperidin-4-il)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-il)fenil)propano-1-sulfonamida
[0179]
[0180] A una solución del compuesto de ejemplo (15) (154 mg, 0,24 mmol) en DCM/MeOH (1:1, 4 mL) se le añade HCl (en dioxano, 4 N, 2 mL) y la mezcla se agita durante 3 ha ta. El disolvente se elimina al vacío. El compuesto obtenido (16) (CLAR-EM método B: tRet. = 1,02 min; EM (M+H)+ = 542) se usa sin purificación adicional.
Paso 12. N-(3-(5-((1-EtMp¡per¡dm-4-N)(metil)ammo)-3-(p¡r¡m¡dm-5-il)-1H pirrolo[3,2-6]p¡r¡dm-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (I)
[0181]
[0182] El compuesto I se obtuvo a partir del compuesto (16) mediante alquilación reductora con acetaldehído (40 % en iPrOH) en presencia de 1,5 eq. acetoxiborohidruro de sodio en iPrOH. El producto bruto se recristalizó en etanol para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84 %.
Síntesis a escala de N-(3-(5-((1-etilp¡per¡dm-4-N)(metil)ammo)-3-(p¡r¡m¡dm-5-il)-1H-p¡rrolo[3,2-6]μmdm-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da (BI 882370)
[0183]
Paso 1. N-(2,4-d¡fluoro-3-(5-(metil(p¡per¡dm-4-¡l)ammo)-3-(μmm¡dm-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]μmdm-1-¡l)feml)propano-1-sulfonamida
[0184]
[0185] Se añadieron isopropanol (8,83 kg) y el compuesto (15) (1,80 kg, 2,8 mol) a un reactor, y la mezcla se agitó y calentó a 55 ~ 60 °C. Se introdujo gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2,76 kg, 28 mol) en el reactor durante más de 20 min. a 60-65 °C. A continuación, la masa de reacción se calentó a 60-70 °C y se mantuvo durante 1 hora. La conversión se controló por CLAR y alcanzó aproximadamente el 99,5 % después de aproximadamente 1 h.
[0186] La masa de reacción se enfrió y el isopropanol se eliminó por destilación a presión reducida a no más de 50 °C. Se obtuvo un aceite pardo, se disolvió en agua (6,75 kg) y se lavó por extracción con acetato de etilo (2,02 kg) a 20-30 °C. La fase acuosa se enfrió a 15-20 °C. El pH se ajustó a 8,0-8,5 con solución acuosa de NaOH al 10 % (~8,0 kg) a 20 30 °C. La mezcla se agitó durante 3-4 horas a 20-30 °C con el pH ajustado a 8,0-8,5 mediante la adición de una solución de NaOH al 10 % cada media hora. El producto se aisló por filtración y la torta se lavó con agua (3,6 kg). El sólido se secó al vacío a 45-50°C hasta que el contenido de agua no superó el 5,5 %. Esto proporcionó aproximadamente 1,64 kg del compuesto bruto (16) (rendimiento 108 % del teórico; se detectó el producto bruto que contenía agua y NaCl). El producto bruto se usó directamente).
Paso 12. N-(3-(5-((1-EtMp¡per¡dm-4-¡l)(met¡l)ammo)-3-(p¡r¡m¡dm-5-il)-1H p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡dm-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da (I)
[0187]
Bl 878426 Bl 882370
Proceso:
[0188] Se añadieron a un reactor diclorometano (19,88 kg) y el compuesto (16) (1,5 kg, 2,77 mol), y la mezcla se agitó y se enfrió a 0-10°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (95 %, 0,93 kg, 4,16 mol) a la mezcla a 0-10 °C. La mezcla se agitó durante 20-30 min. a 0-10 °C. Se añadió acetaldehído en DCM (40 %, 1,07 kg, 9,71 mol) a la mezcla lentamente durante 2 ha 0-10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0~10 °C en atmósfera de nitrógeno durante 0,5-1 h. La conversión se controló por CLAR y alcanzó aproximadamente el 99,5 % después de aproximadamente 0,5-1 h.
[0189] Se añadió agua (15 kg) a la masa de reacción a una temperatura inferior a 15 °C. La mezcla se agitó a 15-30 °C durante 20-30 min. Se añadió a la mezcla amoníaco acuoso (25 %, 1,13 kg, 16,61 mol) y luego la mezcla se agitó durante 0,5 h. La fase orgánica se separó y luego se lavó por extracción con agua (15 kg) a 20-25 °C. Se añadió carbón activado (0,15 kg) a la fase orgánica. La mezcla se agitó durante 1 h y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a no más de 40 °C y se obtuvo el compuesto (I) (1,58 kg, 100 % de rendimiento) como un sólido espumoso.
Investigación de la cristalinidad de base libre de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-il)(metil)ammo)-3-(pirimidm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b7piridm-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0190] Investigación de la cristalinidad de base libre de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£i]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, obtenida por recristalización en etanol acuoso, que se usó como material de partida para investigar la formación de sales, mostró que el compuesto tenía una cristalinidad baja, como se ve en la FIG. 1.
Investigación de formas de sal de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-il)(metil)ammo)-3-(pirimidm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0191] El compuesto N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4
difluorofenil)propano-1-sulfonamida se combinó con varios ácidos en varios sistemas de disolventes.
[0192] Se cargó una placa maestra de pocilios dosificando el compuesto en MeOH (solución madre) con una concentración de aprox. 40 mg/ml. Esta placa se colocó en un horno de vacío para la eliminación de líquido para obtener la misma cantidad de material sólido en cada pocillo. Posteriormente se agregaron diferentes solventes/mezclas de solventes y los ácidos al material sólido en cada pocillo (aproximadamente 500 j L) y toda la placa se calentó hasta 50 °C durante 2 horas mientras se agitaba (usando una pequeña barra de agitación añadida a cada pocillo).
[0193] Los ácidos utilizados fueron los que se muestran en la Tabla 1. Los disolventes utilizados fueron los que se muestran en la Tabla 2. Cristalinidad de las sales obtenidas mediante el experimento de suspensión o cristalización por evaporación.
[0194] Para investigar la formación de cristales mediante un experimento de suspensión, se dejó enfriar la placa y se investigó la cristalinidad de las sales resultantes mediante DRXP. En la figura 1 se muestra una imagen de la placa maestra que muestra las sales obtenidas. 2A y las imágenes de DRXP realizadas en la sal de cada uno de los pocillos de la placa maestra, que muestran la cristalinidad de las sales formadas, se muestran en la FIG. 2B.
[0195] Para investigar la formación de cristales mediante un experimento de evaporación, después del período de calentamiento, las soluciones se filtraron a la misma temperatura (50 °C) usando una placa de filtro precalentada para garantizar que ningún material no disuelto pueda transferirse a la otra cristalización. platos. El filtrado se distribuyó en una placa de evaporación (aproximadamente 200 j L). Se permitió que los disolventes se evaporaran y se investigó la cristalinidad de las sales resultantes mediante DRXP. En la figura 1 se muestra una imagen de la placa maestra que muestra las sales obtenidas. 3A y las imágenes de DRXP realizadas en la sal de cada uno de los pocillos de la placa de evaporación, que muestran la cristalinidad de las sales formadas, se muestran en la FIG. 3B.
Tabla 1. Sales utilizadas para la investigación de formas de sal
Tabla 2. Disolventes utilizados para la investigación de forma de sal
[0196] Sobre la base de la selección inicial, se formaron seis sales cristalinas, cloruro (CL), fumarato (FU), fosfato (PH), succinato (SC), sulfato (SU) y tartrato (TA), como se resume en la Tabla 3.
Tabla 3. Resultados de la investigación inicial de la forma salina
[0197] Las imágenes de DRXP realizadas en muestras de cada una de las formas de sal resumidas en la Tabla 3 se muestran en la FIG. 4.
Síntesis a escala de formas salinas de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0198] Según los resultados de la identificación inicial de la forma de sal, el cloruro (CL), el fumarato (FU), el fosfato (PH), succinato (SC), sulfato (SU) y tartrato (TA) se resintetizaron en una escala de aproximadamente 50 mg. Con excepción del fosfato, fue posible obtener formas cristalinas de cada una de las sales de cloruro (CL), fumarato (FU), succinato (SC), sulfato (SU) y tartrato (TA) como se resume en la Tabla 4.
Tabla 4. Resultados de la investigación inicial de la forma salina
[0199] Se muestran en las FIGS. 5-9 datos para sal de monohidrocloruro de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£i/piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida obtenido mediante escalada al alza.
[0200] La FIG. 5 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con la muestra del pocillo E2 (gráfico inferior) en comparación con la muestra obtenida de la síntesis a escala (gráfico superior).
[0201] FIG. 6 es un diagrama de CDB de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-Sal de monoclorhidrato de 1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La muestra mostró una endotermia a aproximadamente 321 °C.
[0202] La FIG. 7 es un gráfico ATG de sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0203] La FIG. 8 es un gráfico de sorción-desorción para sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-100 %. La muestra mostró una ganancia de peso de aproximadamente 2,4 % en el rango de 10-90 % de humedad relativa.
[0204] La FIG. 9 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-et¡lpiper¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) del experimento de sorción-desorción, mostrando que no se produjo ningún cambio significativo en la estructura.
[0205] Se muestran en las FIGS. 10-14 datos para sal de monohidrocloruro de N-(3-(5-((1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3- (pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)/p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da obtenido mediante escalada al alza.
[0206] La FIG. 10 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da con la muestra del pocillo F10 (gráfico inferior) en comparación con la muestra obtenida de la síntesis a escala (gráfico superior).
[0207] La FIG. 11 es un gráfico de CDB de sal de monosuccinato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)amino)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da. La muestra mostró una endotermia a aproximadamente 182 °C.
[0208] La FIG. 12 es un gráfico ATG de sal de monosuccinato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
[0209] La FIG. 13 es un diagrama de sorción-desorción para sal de monosuccinato de N-(5-(( 1 -etilpiperidin-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£i/p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-100 %. La muestra mostró una ganancia de peso de aproximadamente 1,2 % en el rango de 10-90 % de humedad relativa.
[0210] La FIG. 14 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-et¡lpiper¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes (gráfico inferior) y después (gráf¡co super¡or) del exper¡mento de sorc¡ón-desorc¡ón, mostrando que no se produjo n¡ngún camb¡o s¡gn¡f¡cat¡vo en la estructura.
Síntesis y propiedades del ejemplo comparativo de sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)ammo)-3-(pirim idm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-il)-2,4-difluorofeml)propano-1-sulfonamida
[0211] Se preparó sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-¿]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da en varios sistemas disolventes disolviendo N-(3-(5-((1-etilp¡perid¡n-4- ¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-il)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da (100 mg, 176 pmol) en varios disolventes (10-20 ml), añadiendo HCl (solución 10 M en etanol; 1 eq.) a 50 °C. A continuación, la solución resultante se calentó con agitación a una temperatura de aproximadamente el punto de ebullición del disolvente durante aproximadamente 1 hora, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas o más (p. ej., durante la noche). A continuación, la sal se recogió por filtración y se secó a 50 °C.
[0212] En la Tabla 5 se proporciona un resumen de los experimentos realizados.
Tabla 5. Síntesis del ejemplo comparativo de sal m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1Etilpiperidm-4-il)(metil)ammo)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
Síntesis a escala preparativa del ejemplo comparativo de sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0213] N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonamida (1,0 g, 1,76 mmol) en ¡sopropanol (8 ml) se calentó con ag¡tac¡ón a 60 °C, formando una soluc¡ón marrón. Se añad¡ó HCl (soluc¡ón 10 M en etanol; 1,84 mmol, 1,05 eq.). La suspens¡ón resultante se calentó con ag¡tac¡ón a 60 °C durante 1 h, luego a 80 °C durante 1 h, luego a 50 °C durante 1 h, y luego se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche (alrededor de 16 h). A cont¡nuac¡ón, la sal se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó a pres¡ón reduc¡da a 50 °C durante la noche (alrededor de 16 h). Esto d¡o sal de monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da (1,023 g, 96 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanquec¡no. Datos de sal de monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da se muestra en las FIGS. 15-24.
[0214] La FIG. 15 es un gráf¡co del DRXP de sal monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
[0215] La Tabla 6 es una l¡sta de p¡cos de DRXP representativos, valores d e ¡ntens¡dades relat¡vas para el DRXP de sal monoclorh¡drato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
Tabla 6. Picos de DRXP, valores d e intensidades relativas para el ejemplo comparativo de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-N)(metil)ammo)-3-(pirimidm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
(Continuación)
[0216] FIG. 16 es un gráfico CDB de sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La muestra mostró una endotermia con un inicio a aproximadamente 313 °C. En general, las muestras presentaron una endotermia con un inicio en el rango de 312-322 °C, correspondiente al punto de fusión. Por lo tanto, el punto de fusión se mide en alrededor de 317 ± 5 °C. Algunas muestras tuvieron un evento endotérmico adicional a aproximadamente 250 °C, correspondiente a la pérdida de solvente.
[0217] La FIG. 17 es un gráfico ATG de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-Sal de monoclorhidrato de 1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La muestra exhibió una pérdida por secado de aproximadamente 1,7-2,5 % hasta aproximadamente 250 °C correspondiente a la liberación de agua y disolvente. El contenido de agua se midió en aproximadamente 0,9 % (método de Karl Fischer).
[0218] La FIG. 18 es un diagrama de sorción-desorción de isoterma para sal de monoclorhidrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-90 %. La muestra mostró una ganancia de peso reversible de aproximadamente 4 % en el rango de 0-90 % de humedad relativa y una ganancia de peso reversible de aproximadamente 2,5 % en el rango de 0-80 % de humedad relativa. La cantidad absorbida y desorbida parece depender de la cantidad de disolvente orgánico presente en la muestra.
[0219] La FIG. 19 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) del experimento de sorción-desorción, mostrando que no se produjo ningún cambio significativo en la estructura.
[0220] La FIG. 20 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida después de moler en un molino oscilante durante 10 min. a 30 rps. La muestra mostró una disminución significativa en la cristalinidad pero ningún cambio en la forma polimórfica.
[0221] La FIG. 21 es un gráfico del DRXP de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida después de la compresión a 2000 N durante 1 s hasta un comprimido (5 mm de diámetro). La muestra mostró una ligera disminución en la cristalinidad pero ningún cambio en la forma polimórfica.
[0222] La FIG. 22 es un espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0223] La FIG. 23 es un recuadro en la región alifática (5 -0,5-6,0) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0224] La FIG. 24 es un recuadro en la región aromática (56,0-11,5) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0225] Se determinó la solubilidad en el equilibrio de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en varios medios. Los resultados se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7. Solubilidad del ejemplo comparativo de sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en diversos medios
[0226] Se midió la velocidad de disolución intrínseca de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en diversos medios en diversos valores de pH. Los resultados se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8. Velocidad de disolución intrínseca del ejemplo comparativo de sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en medio acuoso a pH 1,0-7,4
[0227] La FIG. 25 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida durante 0-60 min. en medio acuoso a valores de pH de 1,0 a 7,4.
Síntesis y propiedades de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0228] Se preparó la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidina-5-il)-1H-pirrolo[3,2
b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en varios sistemas disolventes disolviendo N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (100 mg, 176 |jmol) en varios disolventes (alrededor de 8-10 mL por mg del fármaco) con calentamiento y adición de ácido succínico (1 eq.). La solución resultante se calentó con agitación a alrededor de 60-80 °C durante alrededor de 1 hora, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas o más (p. ej., durante la noche). A continuación, la sal se recogió por filtración y se secó a 50 °C.
[0229] En la Tabla 8 se proporciona un resumen de los experimentos realizados.
Tabla 8. Síntesis de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡dm-4-¡l)(met¡l)ammo)-3-(p¡r¡m¡dm-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dm-1-¡l)-2,4-d¡fluorofeml)propano-1-sulfonam¡da
[0230] Para sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, la cristalización en varios disolventes dio la misma forma cristalina (forma A) que se obtuvo a partir de los experimentos descritos anteriormente, pero se obtuvo una forma cristalina diferente (forma B) (un solvato de acetona) por cristalización en acetona.
Síntes¡s a escala preparativa de sal de monosucc¡nato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡dm-4-¡l)(met¡l)ammo)-3-(p¡r¡m¡dm-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡dma-1-¡l)-2,4-d¡fluorofeml)propano-1-sulfonam¡da (Forma A) (según la presente invención).
[0231] N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-ilo)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (800 mg, 1,40 mol) en etanol (8 mL) se calentó con agitación a 60 °C, formando una solución de color amarillo pálido. Se añadió ácido succínico (166 mg, 1,40 mmol, 1,0 eq.). La solución resultante se calentó con agitación a 60 °C durante 10 min, luego a 45 °C durante 10 min, hasta que se agitó la formación de un precipitado. A continuación, la suspensión se calentó con agitación a 55 °C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (alrededor de 16 h). A continuación, la sal se recogió por filtración y se secó a presión reducida a 50 °C durante 3 días. Esto dio sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (726 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Datos de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Forma A) obtenida se muestra en las FIGS. 26-35.
[0232] La FIG. 26 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Forma A).
[0233] La Tabla 9 es una lista de picos de DRXP representativos, valores d e intensidades relativas para el DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Forma A).
Tabla 9. Picos DRXP, valores d e intensidades relativas para sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-il)(metil)ammo)-3-(pirim idm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridm-1-il)-2,4-difluorofeml)propano-1-sulfonamida (Forma A)
[0234] FIG. 27 es un gráfico de CDB de sal de monosuccinato de M-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)
1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da. La muestra mostró una endotermia con un inicio a aproximadamente 180 °C. En general, las muestras presentaron endotermia con un inicio en el rango de 179-182 °C, correspondiente al punto de fusión. Por lo tanto, el punto de fusión se mide en alrededor de 180 ± 3 °C. Algunas muestras tuvieron un evento endotérmico adicional a aproximadamente 160-165 °C, correspondiente a la pérdida de solvente.
[0235] La FIG. 28 es un gráfico ATG de sal de monosuccinato de N-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da. La muestra exhibió una pérdida por secado de aproximadamente 1,4-3,7 % hasta aproximadamente 250 °C correspondiente a la liberación de agua y disolvente. El contenido de agua se midió en aproximadamente 0,03 % (método de Karl Fischer). La sal tiende a incluir cantidades variables de disolvente en los cristales, que se libera a temperaturas superiores a unos 160 °C.
[0236] La FIG. 29 es un gráfico de sorción-desorción de isoterma para sal de monosuccinato de N-(5-((1-etilp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da que muestra ganancia y pérdida de peso cuando la humedad relativa varió de 0-90 %. La muestra mostró una ganancia de peso reversible de aproximadamente 0,4 % en el rango de 0-90 % de humedad relativa y una ganancia de peso reversible de aproximadamente 0,25 % en el rango de 0-80 % de humedad relativa. La cantidad absorbida y desorbida parece depender de la cantidad de disolvente orgánico presente en la muestra. La sorción y la desorción fueron completamente reversibles sin cambios en la cristalinidad o forma polimórfica.
[0237] La FIG. 30 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da antes (gráfico inferior) y después (gráfico superior) del experimento de sorción-desorción, mostrando que no se produjo ningún cambio significativo en la estructura.
[0238] La FIG. 31 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da después de moler en un molino oscilante durante 10 min. a 30 rps. La muestra mostró una ligera disminución en la cristalinidad pero ningún cambio en la forma polimórfica.
[0239] La FIG. 32 es un gráfico del DRXP de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da después de la compresión a 2000 N durante 1 s hasta un comprimido (5 mm de diámetro). La muestra no mostró una disminución significativa en la cristalinidad o cambio en la forma polimórfica.
[0240] FIG. 33 es un espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da.
[0241] La FIG. 34 es un recuadro en la región alifática (8 -0,5-6,0) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-1-¡l)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0242] La FIG. 35 es un recuadro en la región aromática (86,0-10,0) del espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-1-¡l)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
[0243] Se determinó la solubilidad de la sal monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)amino)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da en diversos medios. Los resultados se resumen en la Tabla 10.
Tabla 10. Solubilidad de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidm-4-N)(metil)ammo)-3-(pirimidm-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-il)-2,4-difluorofeml)propano-1-sulfonamida en diversos medios
(Continuación)
[0244] Se midió la velocidad de disolución intrínseca de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en diversos medios en medios a diversos valores de pH. Los resultados se resumen en la Tabla 11.
Tabla 11. Tasa de disolución intrínseca de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H pirrolo[3,2-b]piridina-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en medio acuoso a pH 1,0
7,4
[0245] FIG. 36 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida durante 0-60 min. en medio acuoso a valores de pH de 1,0 a 7,4.
[0246] Sorprendentemente, la solubilidad de la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida fue sustancialmente mayor en varios medios probados que la solubilidad de sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidina-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. La tasa de disolución intrínseca de la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)7piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida también fue sustancialmente más alta que la tasa de disolución intrínseca de sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
Farmacocinética de la sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida y la sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida en rata
[0247] Se midió la farmacocinética de sal de clorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidina-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida y sal de clorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida después de la administración oral de 40 mg y 80 mg (dosis calculada como la base libre) a ratas HsdHan:WIST Norway. Cada sal se administró a 3 animales. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12. Concentraciones plasmáticas medias después de la administración oral de sal de m onoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida o sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida para ratas noruegas (promedio de n=3 ± desviación estándar)
[0248] Los datos muestran que los valores de exposición fueron sustancialmente más altos para la sal de monosuccinato que para la sal de monoclorhidrato. Además, la biodisponibilidad oral a una dosis de 40 mg/kg fue solo del 1 % para la sal de monoclorhidrato, en comparación con el 50 % para la sal de monosuccinato.
[0249] La FIG. 37 es un gráfico de valores de concentración plasmática frente al tiempo después de la administración oral a ratas de (A) sal monoclorhidrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida a 40 mg/kg; (B) sal de monoclorhidrato de N-(3-(5-(( 1 -etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida a 80 mg/kg; (C) sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida a 40 mg/kg; (D) sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida a 80 mg/kg.
Preparación a escala de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Forma A)
[0250]
[0251] Se añadieron metanol (11,26 kg) y el compuesto (I) (1,58 kg, 2,63 mol) a un reactor, y la mezcla resultante se agitó y calentó a 60-70 °C hasta que se disolvió el sólido. Se añadió ácido succínico (393 g, 3,16 mol) a la mezcla. Se continuó agitando a 60-70 °C durante 0,5-1 h, luego la solución se enfrió a 10~25 °C. Se añadieron cristales semilla de forma A a la mezcla sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£i/piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (3 g) y se continuó agitando durante 1 h más para cristalizar completamente el producto. A continuación, la mezcla se enfrió a 0-10 °C y se mantuvo durante 3-4 h. El producto precipitado se aisló por filtración y se lavó con metanol enfriado. El sólido se secó al vacío a 45-50 °C para proporcionar la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (1,53 kg, rendimiento 80,2 %).
Caracterización adicional de la forma salina de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0252] Se realizaron experimentos adicionales para caracterizar la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
Durante la caracterización, se identificaron varias formas adicionales.
Métodos generales adicionales
[0253] Para los estudios descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, los instrumentos y métodos utilizados fueron los descritos a continuación.
Difracción de rayos X en polvo
[0254] El análisis DRXP se realizó usando difractómetros de rayos X en polvo PANalytical Empyrean y X'Pert3 usando los parámetros enumerados en la Tabla 13.
Tabla 13. Parámetros XPRD
Análisis termogravimétrico y calorimetría diferencial de barrido
[0255] Los datos de ATG se recopilaron utilizando un ATG TA Q500/Q5000/5500 de TA Instruments. El CDB se realizó usando un TA Q200/Q2000/2500 CDB de TA Instruments. Los parámetros detallados utilizados se enumeran en la Tabla 14.
Tabla 14. Parámetros XPRD
Sorción dinámica de vapor
[0256] El SDV se midió a través de un SMS (Sistemas de medición de superficie) SDV Intrinsic. La humedad relativa a 25 °C se calibró frente al punto de delicuescencia de LiCl, Mg(NO3)2 y KCl. Los parámetros para la prueba SDV se enumeran en la Tabla 15.
Tabla 15. Parámetros de SDV
Resonancia Magnética Nuclear
[0257] Se realizó 1H RMN en solución usando un espectrómetro de RMN de 400 MHz Bruker usando DMSO-d6 o metanol deuterado como disolvente.
Microscopía de luz polarizada
[0258] Las imágenes PLM se capturaron utilizando un Axio Lab. Microscopio vertical A1 con cámara ProgRes® CT3 a ta. CLAR
[0259] Los análisis de CLAR se realizaron utilizando un CLAR Agilent 1260. Las condiciones cromatográficas se enumeran en las Tablas 16 y 17.
Tabla 16. Parámetros de CLAR para pruebas de pureza
Tabla 17. Parámetros de CLAR para pruebas de solubilidad
[0260] Los experimentos de cribado de polimorfos se realizaron utilizando técnicas de adición de antidisolvente, adición inversa de antidisolvente, difusión de vapor sólido, difusión de vapor de solución, suspensión, evaporación lenta, enfriamiento lento y cristalización inducida por polímero. Además de la Forma A, se identificaron cuatro nuevas formas de succinato, que se asignaron como Formas de succinato C, D, E y F. Todas las formas cristalinas se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (DRXP), análisis termogravimétrico (ATG), calorímetro diferencial de barrido (CDB), resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) y CLAR. Dos de las formas adicionales eran anhidratos, una era un solvato y otra no se caracterizó debido a las cantidades limitadas de muestra y las dificultades en la preparación. Todas las formas C, D, E y F de la sal de succinato tenían propiedades inferiores a la forma A en términos de estabilidad y otras propiedades.
Caracterización adicional de la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirim idin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
[0261] La muestra de la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)amino)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirrolo[3,2-d]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da se caracterizó adicionalmente.
[0262] Resultados de DRXP para dos lotes de Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilp¡per¡din-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(pir¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da se muestra en la FIG.
38.
[0263] Los resultados del análisis ATG y CDB se muestran en la FIG. 39. En la curva ATG del succinato Forma A se observó una pérdida de peso del 1,9 % hasta los 140 °C en el. En la curva CDB, se observó una señal endotérmica escalonada a 159,5 °C (inicio) antes de una endotermia aguda a 181,3 °C (inicio).
[0264] Los espectros de 1H RMN se muestran en la FIG. 40 (DMSO-d6 como disolvente) y la FIG. 41 (MeOH deuterado como disolvente), y se determinó que la relación molar de ácido succínico/base libre era 0,9:1. La relación molar de ácido/base libre en succinato Tipo A calculada utilizando la integración de guisantes a 2,38 ppm (integral 3,58, átomos de hidrógeno de succinato, 4H) y a 1,78 ppm (integral 6,00, átomos de hidrógeno de base libre, 6H).
[0265] El análisis CLAR confirmó que la pureza de una muestra de forma A de succinato (810023-01-A) era del 99,5 % (área).
[0266] Se realizaron análisis adicionales de DRXP, ATG, CDB y 1H RMN después de calentar la Forma A del succinato a 170 °C y luego enfriar a temperatura ambiente. Los resultados se muestran en la FIG. 42 a la FIG. 45.
[0267] Después del calentamiento, DRXP (FIG. 42) confirmó que la forma cristalina seguía siendo succinato Tipo A.
[0268] En la curva ATG (FIG. 43), se observó una pérdida de peso del 2,6 % hasta 140 °C. observado, que probablemente se debió a la humedad adsorbida en la superficie cuando la muestra calentada se expuso al aire antes de realizar más pruebas de ATG. El análisis ATG se realizó aproximadamente 4,5 h después del experimento de calentamiento. La pérdida de peso de la muestra calentada (2,6 %) fue mayor que la observada ¡nicialmente (1,9 %), lo que indica que la higroscopicidad del succinato tipo A puede aumentar ligeramente después del tratamiento térmico.
[0269] En la curva CDB (FIG. 44), solo se observó una endotermia a 182,7 °C (inicio).
[0270] En el análisis de RMN (FIG. 45), la relación molar de ácido succínico/base libre todavía se observó que era de 0,9:1.
[0271] En base a los resultados anteriores, el succinato Tipo A se identificó como un anhidrato.
Solubilidad en equilibrio
[0272] La solubilidad en equilibrio de la Forma A en agua se midió a temperatura ambiente. El sólido se suspendió en H2O (~800 rpm) a ta. Después de 24 h, la suspensión se centrifugó (10000 rpm, 5 min) seguido de filtración (membrana de PTFE de 0,45 μm). El sobrenadante (se desecharon las primeras gotas) se analizó por CLAR y se midió el pH. El sólido residual se analizó por DRXP. La solubilidad medida de la Forma A fue de 14,3 mg/ml, respectivamente.
[0273] El análisis de DRXP no mostró ningún cambio de forma para la Forma A (FIG. 46) durante el experimento de disolución.
Estabilidad en estado sólido
[0274] Muestras de forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)amino)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-dp¡r¡d¡n-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da se almacenó a 80 °C durante un día, a 25 °C con una HR del 60 % y a 40 °C con una HR del 75 % durante un día. semana. A continuación, todas las muestras se caracterizaron usando DRXP y CLAR, con los resultados resumidos en la Tabla 18.
[0275] No se observaron cambios de forma ni disminución de la pureza de CLAR para la Forma A en ninguna de las condiciones, lo que indica que la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-et¡lpiper¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-¿]p¡r¡din-1-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonam¡da posee una buena estabilidad en estado sólido. Los resultados del análisis DRXP se muestran en la FIG. 47.
Tabla 18. Resumen de la evaluación de la estabilidad en estado sólido de la forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida
Higroscopicidad
[0276] Para investigar la estabilidad de la forma sólida en función de la humedad, un gráfico de isoterma SDV de la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida se recogió a 25 °C entre 0 y 95 %HR.
[0277] El gráfico SDV de la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida que se muestra en la FIG. 48 indicó una absorción de agua del 0,14 % a 25 °C/80 % de HR, lo que indica que la forma A no es higroscópica.
[0278] El análisis de DRXP como se muestra en la FIG. 49 mostró que el análisis SDV no resultó en ningún cambio de forma para la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-£i]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
Microscopía de luz polarizada
[0279] Se registraron imágenes PLM para estudiar la morfología de la Forma A de sal de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. Como se muestra en la FIG. 50, la forma A está compuesta de cristales en forma de varilla.
Conclusión
[0280] En base a todos los resultados anteriores, se encontró que la Forma A de la sal de monosuccinato de N-3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida era una forma cristalina no higroscópica estable que era adecuada para uso farmacéutico.
Claims (17)
1. La sal cristalina de monosuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridina-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida.
2. La sal cristalina de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que es sustancíalmente anhidra y no solvatada, en donde sustancíalmente anhidra significa que la sal cristalina contiene menos de una cantidad equivalente estequiométrica de agua, y no contiene agua como parte de la estructura cristalina de la sal, y en donde sustancialmente no solvatado significa que la sal cristalina contiene menos de una cantidad equivalente estequiométrica de disolvente, y no contiene moléculas de disolvente como parte de la estructura cristalina de la sal.
3. La sal cristalina de la reivindicación 1 o 2 que es la Forma A que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4 ° ± 0,5 °; 20,0° ± 0,5°; y 2 l,8° ± 0,5°, donde opcionalmente el pico en 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
4. La sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos uno de los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°, donde opcionalmente el pico en 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
5. La sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos un pico, en términos de 20, a 15,4° ± 0,5°, donde opcionalmente el pico a 15,4° ± 0,5° es el pico de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
6. La sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos un pico, en términos de 20, a 15,4° ± 0,2°, donde opcionalmente el pico a 15,4° ± 0,2° es el pico de mayor intensidad relativa en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
7. La sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; y 21,8° ± 0,5°, en donde opcionalmente un pico a 15,4° ± 0,5°; 20,0° ± 0,5°; o 21,8° ± 0,5° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
8. La sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos, en términos de 20: 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; y 21,8° ± 0,2°, en donde opcionalmente un pico a 15,4° ± 0,2°; 20,0° ± 0,2°; o 21,8° ± 0,2° es el pico de la intensidad relativa más alta en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
9. La sal cristalina de la reivindicación 1 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) que muestra:
(a) una endotermia con un inicio en el rango de 179-182 °C, correspondiente al punto de fusión, y opcionalmente un evento endotérmico adicional en alrededor de 160-165 °C, correspondiente a la pérdida de disolvente; o (b) un punto de fusión medido a aproximadamente 180 ± 3 °C, y opcionalmente un evento endotérmico adicional a aproximadamente 160-165 °C, correspondiente a la pérdida de solvente.
10. Una composición que comprende la sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que opcionalmente la composición comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una forma de dosificación que comprende la sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición de la reivindicación 10, donde opcionalmente la forma de dosificación es una tableta.
12. Un proceso para preparar la sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende hacer reaccionar N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-1-il)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida con un equivalente de ácido succínico.
13. El procedimiento de la reivindicación 12 que comprende además cristalizar la sal en un alcohol C1-4 o un alcohol C1-4 acuoso o acetato de etilo; o que comprende además cristalizar la sal en etanol, isopropanol, etanol acuoso o isopropanol acuoso, o acetato de etilo.
14. Una sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para usar en un método para tratar una enfermedad asociada con expresión o actividad anormal de una quinasa RAF, donde la enfermedad se selecciona de cáncer, infecciones, inflamación y enfermedades autoinmunes.
15. Una sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en un método para tratar un cáncer en un paciente, opcionalmente en donde
(a) el cáncer es de mama, próstata, colon, endometrio, cerebro, vejiga, piel, útero, cáncer de ovario, pulmón, páncreas, riñón, gástrico o hematológico; o
(b) el cáncer es melanoma maligno, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de ovario o cáncer de pulmón de células no pequeñas.
16. La sal cristalina para uso según la reivindicación 15, en la que el cáncer está:
(a) asociado con la expresión o actividad de una quinasa RAF; o
(b) asociado con la expresión o actividad de una quinasa B-RAF, opcionalmente donde la quinasa B-RAF es una quinasa B-RAF mutada; o donde la B-RAF-quinasa es una B-RAF quinasa mutada en V600E.
17. La sal cristalina para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que el cáncer es:
(a) melanoma;
(b) cáncer colorrectal;
(c) cáncer de colon; o
(d) cáncer de tiroides.
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