KR20080002866A - 펩티드 데포르밀라제 (ｐｄｆ) 억제제로서 유용한이미다조(1,2-ａ)피리딘 유도체 - Google Patents

펩티드 데포르밀라제 (ｐｄｆ) 억제제로서 유용한이미다조(1,2-ａ)피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 신규한 유형의 펩티드 데포르밀라제 (PDF) 억제제이며, 따라서 특히, 신규 항생제로서 매우 유익하다.
<화학식 I>
Figure 112007076064970-PCT00029
펩티드 데포르밀라제 억제제, 항생제

Description

펩티드 데포르밀라제 (ＰＤＦ) 억제제로서 유용한 이미다조(1,2-Ａ)피리딘 유도체 {IMIDAZO(1,2-A)PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS PEPTIDE DEFORMYLASE (PDF) INHIBITORS}
본 발명은 신규한 펩티드 데포르밀라제 (PDF) 억제제에 관한 것이다. 상기 화합물은, 특히 항생제로서 매우 유익하다.
펩티드 데포르밀라제는 철을 함유하는 박테리아 금속효소이다. 펩티드 데포르밀라제는 모든 박테리아에서 검출될 수 있으며, 박테리아 대사에서 중요한 역할을 한다. 펩티드 데포르밀라제는 단백질 합성 동안, 박테리아 단백질의 N-말단으로부터 포르밀 기가 제거될 때 촉매로 작용한다. 박테리아는 상기 효소가 없으면 기능성 단백질 펩티드를 생성할 수 없다. 펩티드 데포르밀라제는 펩티드 데포르밀라제 억제제로 불리는 새로운 항생제 군의 적용 목표이다.
본 발명의 목적은 간단한 방식의 합성에 의해 얻어질 수 있는 신규한 펩티드 데포르밀라제 억제제를 제조하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 제제에 관한 것이다.
Figure 112007076064970-PCT00001
식 중,
R1, R2, R3 및 R4 라디칼은 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 티올 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 서로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4 라디칼 중 2개는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 각각, 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 티올 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7 라디칼은 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클 로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 서로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
X는 화학식 -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH 또는 -CH2COOH의 기이거나, 또는 화학식
Figure 112007076064970-PCT00002
(식 중, U는 결합, CH2, NH, O 또는 S이고, V는 O, S, NH 또는 CH2이고, W는 O, S, NH 또는 CH2이고, Y는 OH 또는 NH2이고, E는 결합, CH2, NH, O 또는 S이고, D, G 및 M 기는 서로 독립적으로, N 또는 CH임)로부터 선택된다.
"알킬"이란 표현은, 특히 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형의 포화 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 2,2-디메틸부틸 또는 n-옥틸 기를 의미한다.
"알케닐" 및 "알키닐"이란 표현은, 특히 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형의 적어도 부분적으로 불포화 탄화수소 기, 예를 들어 에테닐, 알릴, 아세틸레닐, 프로파르길, 이소프레닐 또는 헥스-2-에닐 기를 의미한다. 알케닐 기는 바람직하게는 1개 또는 2개 (가장 바람직하게는 1개)의 이중 결합(들)을 갖고, 알키닐 기는 1개 또는 2개 (가장 바람직하게는 1개)의 삼중 결합(들)을 갖는다.
또한, "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"이란 표현은, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자 (바람직하게는 F 또는 Cl), -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S 또는 =NH로 대체된 기, 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리플루오로메틸 기를 의미한다.
"헤테로알킬"이란 표현은 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 탄소 원자가 산소, 질소, 인, 붕소, 셀레늄, 규소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)로 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다. 또한, "헤테로알킬"이란 표현은 카르복실산, 또는 카르복실산으로부터 유도된 기, 예를 들어 아실, 아실알킬, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 아실옥시알킬, 카르복시알킬아미드 또는 알콕시카르보닐옥시를 의미한다.
헤테로알킬 기의 예로는 화학식 Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-의 기 (여기서, Ra는 수소 원자, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐- 또는 C2-C6-알키닐 기이고; Rb는 수소 원자, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐- 또는 C2-C6-알키닐 기이고; Rc는 수소 원자, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐- 또는 C2-C6-알키닐 기이고; Rd는 수소 원자, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐- 또는 C2-C6-알키닐 기이고, Ya는 직접 결합, C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 또는 C2-C6-알키닐렌 기임)가 있고, 여기서 각 헤테로알킬 기는 1개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 수소 원자가 불소 또는 염소 원자로 대체될 수 있다. 헤테로알킬 기의 구체적인 예로는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필에틸아미노, 메틸-아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디-이소프로필아미노에틸, 에놀에테르, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시-카르보닐, N-에틸-N-메틸카르바모일 또는 N-메틸카르바모일이 있다. 헤테로알킬 기의 또다른 예로는 니트릴, 이소니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아 네이트 및 알킬니트릴 기가 있다.
"시클로알킬"이란 표현은, 특히 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 갖는 1개 이상 (바람직하게는 1개 또는 2개)의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐) 시클릭 기를 의미한다. 또한, "시클로알킬"이란 표현은 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH 또는 -NO2 기로 대체된 기, 즉 예를 들어, 시클로헥사논, 2-시클로헥사논 또는 시클로펜타논과 같은 시클릭 케톤을 의미한다. 시클로알킬 기의 추가의 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보르닐, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 데칼리닐 (decalinyl), 쿠바닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 테트랄린 (tetraline), 시클로펜틸시클로헥실, 플루오로시클로헥실 또는 시클로헥스-2-에닐 기가 있다.
"헤테로시클로알킬"이란 표현은, 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 고리 탄소 원자가 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리를 함유한다. 또한, "헤테로시클로알킬"이란 표현은 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH 또는 -NO2 기로 대체된 기를 의미한다. 헤테 로시클로알킬의 예로는 피페리딜, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-푸릴, 옥사시클로프로필, 아자시클로프로필 또는 2-피라졸리닐 기, 및 락탐, 락톤, 시클릭 이미드 및 시클릭 무수물이 있다.
"알킬시클로알킬"이란 표현은, 상기 정의에 부합하여 시클로알킬과, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 함유하는 기, 예를 들어 알킬시클로알킬, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알킬 및 알키닐시클로알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리를 갖는 시클로알킬, 및 1개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 함유한다.
"헤테로알킬시클로알킬"이란 표현은, 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 고리 탄소 원자 및/또는 탄소 원자가 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬시클로알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리, 및 1개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기를 함유한다. 이러한 기의 예로는 알킬헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알케닐, 알케닐시클로헤테로시클로알킬, 알키닐헤테로시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로알킬헤테로시클로알킬 및 헤테로알킬헤테로시클로알케닐이 있고, 여기서 시클릭 기는 포화, 또는 일불포화, 이불포화 또는 삼불포화 상태이 다.
"아릴" 또는 "Ar"이란 표현은, 특히 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 (특히, 6개)의 고리 탄소 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하는 방향족 기를 의미한다. 또한, "아릴" (또는 "Ar")이란 표현은, 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -COOH, -OH, -SH, -NH2 또는 -NO2 기로 대체된 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 2-플루오로페닐, 아닐리닐, 3-니트로페닐 또는 4-히드록시페닐 기가 있다.
"헤테로아릴"이란 표현은, 특히 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개 (특히, 5개 또는 6개)의 고리 원자를 갖는 1개 이상의 고리, 및 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자 (바람직하게는 O, S 또는 N)를 함유하는 방향족 기를 의미한다. 또한, "헤테로아릴"이란 표현은, 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -COOH, -OH, -SH, -NH2 또는 -NO2 기로 대체된 기를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 3-페닐피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3-비푸릴, 3-피라졸릴 및 이소퀴놀리닐 기가 있다.
"아르알킬"이란 표현은, 상기 정의에 부합하여 아릴과, 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 시클로알킬 기를 함유하는 기, 예를 들어 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알 케닐, 아릴알키닐, 아릴시클로알킬, 아릴시클로알케닐, 알킬아릴시클로알킬 및 알킬아릴시클로알케닐 기를 의미한다. 아르알킬의 구체적인 예로는 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 스티렌, 벤질 클로라이드, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디히드로나프탈렌, 인다논, 페닐시클로펜틸, 쿠멘, 시클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이 있다. 바람직하게는, 아르알킬 기는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 방향족 고리, 및 1개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기, 및/또는 5개 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 함유한다.
"헤테로아르알킬"이란 표현은, 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 탄소 원자 및/또는 탄소 원자가 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기를 의미한다 (즉, 헤테로아르알킬은 상기 정의에 부합하여, 아릴 또는 헤테로아릴과, 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클로알킬 기를 함유하는 기임). 바람직하게는, 헤테로아르알킬 기는 5개, 또는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 방향족 고리, 및 1개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기, 및/또는 5개 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 함유하고, 이들 탄소 원자 중 1, 2, 3 또는 4개가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체된다.
헤테로아르알킬의 예로는 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로시클로알케닐, 아릴알킬헤테로시클로알킬, 아릴알케닐헤테로시클로알킬, 아릴알 키닐헤테로시클로알킬, 아릴알킬헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴시클로알케닐, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬시클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴헤테로알킬시클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬시클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로시클로알킬 기가 있고, 여기서 시클릭 기는 포화, 또는 일불포화, 이불포화 또는 삼불포화 상태이다. 구체적인 예로는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조일, 2- 또는 3-에틸인돌릴, 4-메틸피리디노, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복시페닐알킬 기가 있다.
또한, "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "알킬시클로-알킬", "헤테로알킬시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"이란 표현은, 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -OH, =0, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기로 대체된 기를 의미한다.
"임의로 치환된"이란 표현은, 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH 또는 -NO2 기로 대체된 기의 경우를 의미한다. 또한, 상기 표현은 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알킬, C3-C10 시클로알킬, C2-C9 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C9 헤테로아릴, C7-C12 아르알킬 또는 C2-C11 헤테로아르알킬 기로 치환된 기의 경우를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 그의 치환 상태에 따라 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 임의의 순수한 거울상이성질체 및 임의의 순수한 부분입체이성질체, 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 시스/트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
W가 NH이고 V가 O, S 또는 NH인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
D, G 및 M 기 중 1, 2 또는 3개가 질소 원자인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
X가 화학식 -CH2-CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -CH2-NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH2-CO-CH2OH, -CO-CH2OH, -CH2-CHOH-CHO 또는 -CHOH-CHO의 기, 또는 하기 화학식 중 하나를 갖는 기인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112007076064970-PCT00003
X는 가장 바람직하게는 화학식 -CO-NHOH의 기이다.
또한, R1는 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노 기, 메틸 기 또는 에틸 기; 특히, 수소 원자 또는 아미노 기이다.
R2는 보다 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 기 또는 에 틸 기; 특히, 수소 원자이다.
또한, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아닌 것이 바람직하다.
R3은 보다 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노 기, 메틸 기, 에틸 기 또는 프로필 기, 특히 염소 원자, 브롬 원자 또는 아미노 기이다.
또한, R4는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 기, 에틸 기 또는 프로필 기; 특히, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
R3이 브롬 원자이고 R4가 메틸 기이거나, R3이 수소 원자이고 R4가 염소 원자 또는 브롬 원자인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
보다 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 라디칼 중 2개는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성하고, 이들 고리는 각각, 임의로 치환될 수 있다.
또한, R5는 바람직하게는 tert-부틸 기, 이소프로필 기, 네오펜틸 기 또는 n-헥실 기; 특히, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실 기이다.
보다 바람직하게는, R6 및 R7 기는 서로 독립적으로, 수소 원자, 히드록시메틸 또는 메틸 기이다.
화학식 I의 화합물의 약리학상 허용되는 염의 예로는 생리학상 허용되는 무기산, 예를 들어 염산, 황산 및 인산의 염; 또는 유기산, 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염이 있다. 화학식 I의 화합물은 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 예를 들어, 제조 공정 동안 발생하거나, 최초에 수분을 함유하지 않은 화학식 I의 화합물의 흡습성으로 인해 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 담체 및/또는 보조제를 함유한다.
본 발명의 또다른 목적인 전구약물 (정의 및 예에 대해서는 예를 들어, 문헌 [R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, chapter 8, pp 361ff] 참조)은 화학식 I의 화합물, 및 생리학적 조건 하에 분해되는 1종 이상의 약리학상 허용되는 보호기 (예를 들어, 히드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 아실 또는 아실옥시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세틸 또는 아세틸옥시 기)로 구성된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 그의 약리학상 허용되는 염 또는 용매화물 및 수화물, 및 제제 및 제약 조성물의 치료적 사용이 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물은, 특히 메탈로프로테아제 (특히, PDF)의 억제제로서 매우 유익하다. 또한, 질환, 특히 PDF에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조시 상기 활성 성분을 사용하는 것이 본 발명의 목적이다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 여타 임의의 치료제와 함께, 허용되는 공지 방법에 의해 투여된다. 예를 들면, 다음 방식들 중 하나로 투여될 수 있다: 경구 투여 (예를 들어, 당의정 (dragee), 코팅 정제, 환약, 반고형제, 연질 및 경질 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액); 비경구 투여 (예를 들어, 주사 용액); 직장내 투여 (좌약); 흡입 투여 (예를 들어, 분말 제제 또는 분무제); 경피 투여 또는 비내 투여. 상기 정제, 환약, 반고형제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 치료상 사용가능한 생성물을 약리학상 불활성의 무기성 또는 유기성 의약용 담체, 예를 들어 락토스, 수크로스, 글루코스, 젤라틴, 맥아, 실리카 겔, 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 건조 탈지 우유 등과 혼합할 수 있다. 연질 캡슐을 제조하기 위해, 식물성 오일, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방, 폴리올과 같은 의약용 담체를 사용할 수 있다. 액체 용액 및 시럽을 제조하기 위해, 물, 알콜, 염 수용액, 수성 덱스트로스, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 석유, 동물성 또는 합성 오일과 같은 의약용 담체를 사용할 수 있다. 좌약의 경우, 식물성 오일, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올과 같은 의약용 담체를 사용할 수 있다. 에어로졸 제제의 경우, 이러한 목적에 적합한 압축 기체, 예를 들어 산소, 질소 및 이산화탄소를 사용할 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 작용제는 보존 및 안정화 첨가제, 유화제, 감미제, 착향제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅 첨가물 및 항산화제를 함유할 수 있다.
X가 -COOCH3인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
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반응 생성물과, 메탄올 중의 히드록실아민을 반응시킴으로써, X가 -CO-NHOH인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적인 절차:
메탄올 중 아민 (II)의 0.2 M 용액 50 ㎕를 96-웰 플레이트에 분주하였다 (메탄올에 대해 불용성인 아민은 수동으로 분주하였음) 메탄올 중 알데히드 (III)의 0.2 M 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 2 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 이어서, 메탄올 중 이소시아니드 (IV)의 0.2 M 용액 50 ㎕, 및 메탄올 중의 0.4 M 아세트산 용액 50 ㎕를 분주하였다. 플레이트를 밤새 실온에서 진탕시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중의 0.5 M NH2OH 용액 150 ㎕에 용해시켰다. 플레이트를 밤새 실온에서 다시 진탕시켰다.
적절한 출발 물질을 사용하여 일반적인 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였고, 이들을 질량 분광법에 의해 식별하였다. PDF 억제제로서의 활성에 대해 모든 화합물을 시험하였고 (분석을 위해서는 문헌 [D. Chen etal. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261] 참조), 이들 화합물은 1 nmol 내지 50 μmol 범위의 IC50값을 가졌다.
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Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 제제.
    <화학식 I>
    Figure 112007076064970-PCT00027
    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4 라디칼은 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 티올 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 서로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4 라디칼 중 2개는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 각각, 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 티올 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7 라디칼은 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이며, 이들 라디칼은 각각, 서로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 화학식 -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH 또는 -CH2COOH의 기이거나, 또는 화학식
    Figure 112007076064970-PCT00028
    (식 중, U는 결합, CH2, NH, O 또는 S이고, V는 O, S, NH 또는 CH2이고, W는 O, S, NH 또는 CH2이고, Y는 OH 또는 NH2이고, E는 결합, CH2, NH, O 또는 S이고, D, G 및 M 기는 서로 독립적으로, N 또는 CH임)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노 기, 메틸 기 또는 에틸 기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 기 또는 에틸 기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 동시에 수소 원자가 아닌 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노 기, 메틸 기, 에틸 기 또는 프로필 기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 기, 에틸 기 또는 프로필 기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 브롬 원자이고 R4가 메틸 기이거나, R3이 수소 원자이고 R4가 염소 원자 또는 브롬 원자인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 tert-부틸 기, 이소프로필 기, 네오펜틸 기 또는 n-헥실 기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 기가 서로 독립적으로, 수소 원자, 히드록시메틸 기 또는 메틸 기인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 -CO-NH-OH의 기인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로 담체 및/또는 보조제를 함유하는 제약 조성물.
  12. 메탈로프로테아제의 억제를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  13. 펩티드 데포르밀라제 (PDF)의 억제를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  14. 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  15. 펩티드 데포르밀라제 (PDF) 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 항생제로서의 용도.
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