TW202027792A - Ｔｌｒ激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

Ｔｌｒ激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 Download PDF

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Abstract

本公開涉及TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，所述的TLR激動劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，所述的免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。

Description

TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本公開中涉及一種TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
蛋白質程序性死亡1(PD-1)是CD28受體家族的抑制性成員，該家族還包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B細胞、T細胞和髓樣細胞上表達。根據加入單株抗體後對提升T細胞增殖的功能性影響發現了家族最初的成員，CD28和ICOS。藉由在凋亡細胞中篩選差異表達發現了PD-1。目前，已有小野公司的Nivolumab及Merck公司的Pembrolizumab成功獲批上市，用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、何傑金淋巴瘤、復發性或轉移性鱗狀細胞癌等。
類Toll受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要蛋白質分子。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和 樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道黏膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而激活免疫細胞應答。(Mahla,RS.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於類Toll免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑒定出。很多疾病、障礙與TLRs的異常有關，比如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basalcellcarcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。
TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，侷限於專門檢測非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR7在藉由識別ssRNA抗病毒防禦方面起關鍵作用(Diebold S.S.等，Science,2004：303,1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS,2004：101,5598-5603)。目前，已上市的TLR7抑制劑主要用於表面給藥，例如imiquimod用於治療尖銳濕疣等。
WO2018095426A提供了一種TLR7激動劑，結構如下所示：
Figure 108135197-A0101-12-0002-4
F Sato-Kaneko等人發現藉由瘤內注射TLR激動劑及PD-1阻斷劑的聯合治療可以激活腫瘤相關巨噬細胞(TAM)並誘導腫瘤特異性適應性免疫應 答，在復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)模型中抑制原發性腫瘤並預防轉移(JCI Insight.2017 Sep 21；2(18)：e93397.)。
Yosuke Ota等人發現藉由靜脈注射TLR7激動劑DSP-0509聯用抗PD-1抗體對於抗腫瘤免疫反應起到了協同作用(AACR 2018 Proceedings：Abstracts 4726)。
Naoto Nishii等人發現在TLR7激動劑雷西默得(resiquimod)與抗PD-L1抗體聯用在小鼠頭頸鱗癌模型SCCVII及結腸癌模型Colon 26的實驗結果上認為低劑量瑞喹莫德可作為PD-1/PD-L1阻斷治療的伴侶藥物(Oncotarget,2018,Vol.9,(No.17),pp：13301-13312)。
MEDIMMUNE公司開展了關於TLR7激動劑MEDI9197與杜伐魯單抗(durvalumab)聯用治療實體瘤或者T-細胞淋巴瘤的臨床實驗，目前尚未有結果(NCT02556463)。
本公開中提供一種TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開中提供的TLR激動劑可選式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，
Figure 108135197-A0101-12-0003-5
本公開中TLR激動劑的可藥用鹽可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等，較佳馬來酸鹽、鹽酸鹽，最佳二鹽酸鹽。
本公開中所述的免疫檢查點抑制劑可選自程序性死亡-1(PD-1)抑制劑、程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑或細胞毒性-T-淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)抑制劑。
在一些實施方案中，本公開中所述的PD-1受體抑制劑為可特異性的結合PD-1並抑制PD-1活性的抗體或者其抗原結合片段；該PD-L1抑制劑為可特異性地結合PD-L1並抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結合片段；該CTLA-4抑制劑為可特異性的結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性的結合PD-1並抑制PD-1活性的抗體或者其抗原結合片段即為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性地結合PD-L1並抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結合片段即為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性的結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原結合片段即抗CTLA-4抗體其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本公開所述的PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
該抗PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
Figure 108135197-A0101-12-0005-6
較佳的，該抗PD-1抗體為人源化抗體或其片段。
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自由Fab、Fab’-SH、Fv、scFv和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是本領域技術人員眾所周知的，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。在一些可選實施方案中，本公開中所述抗 PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
進一步地，較佳人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；所述人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈可變區
Figure 108135197-A0101-12-0006-7
SEQID NO：9
輕鏈可變區DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK SEQID NO：10
較佳的，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基 酸變化；該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
在另一實施方案中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 108135197-A0101-12-0007-8
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 108135197-A0101-12-0007-9
SEQID NO：8
在某些實施方案中，TLR激動劑為式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，該免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體，其重、輕鏈的序列如本公開中SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：11-13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：14-16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3； 具體如下：
HCDR1選自：SYWMH SEQ ID NO：11
HCDR2選自：RIGPNSGFTSYNEKFKN SEQ ID NO：12
HCDR3選自：GGSSYDYFDY SEQ ID NO：13
LCDR1選自：RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：14
LCDR2選自：AASNLES SEQ ID NO：15
LCDR3選自：QQSFEDPLT SEQ ID NO：16。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列：SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16具有至少85%，86%， 87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈可變區CDR序列，和胺基酸序列：SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈可變區CDR序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段可選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體，較佳人源化抗體。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：17具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：18具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈可變區序列。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，更佳包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：19具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：21具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈序列。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：19，輕鏈序列為SEQ ID NO：21。
Figure 108135197-A0101-12-0010-10
SEQ ID NO：17
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITC RASESVSIHGTHLMH WYQQKPGQPPKLLIY AASNLES GVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYC QQSFEDPLT FGQGTKLEIK SEQ ID NO：18註：序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列。
重鏈序列
Figure 108135197-A0101-12-0010-11
SEQ ID NO：19
重鏈序列編碼基因序列
Figure 108135197-A0101-12-0011-12
Figure 108135197-A0101-12-0012-13
SEQ ID NO：20
輕鏈序列
Figure 108135197-A0101-12-0012-14
SEQ ID NO：21
輕鏈序列編碼基因序列：
Figure 108135197-A0101-12-0012-15
Figure 108135197-A0101-12-0013-16
SEQ ID NO：22
在一些實施方案中，本公開中提供的抗CTLA-4抗體或者其抗原結合片段選自伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN-1884、CS-1002、XmAb-20717、REGN-4659、BCD-145、MEDI-5752、AK-104、MK-1308、BMS-986249、BMS-986218、PF-06753512，較佳伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)。
本公開中提供的TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑的聯合可以調節劑量方案以提供最適期望應答，例如，最大治療應答和/或最小不良作用。
在一些實施方案中，該TLR激動劑的給藥劑量可以在以下範圍內：0.0001-20.0mg/kg，可選0.001-10.0mg/kg，可選0.001-5.0mg/kg，可選0.001-1.0mg/kg。
可選的實施方案中，TLR激動劑的劑量為0.0010mg/kg、0.0015mg/kg、0.0020mg/kg、0.0025mg/kg、0.0030mg/kg、0.0035mg/kg、0.0040mg/kg、0.0045mg/kg、0.0050mg/kg、0.0055mg/kg、0.0060mg/kg、0.0065mg/kg、0.0070mg/kg、0.0075mg/kg、0.0080mg/kg、0.0085mg/kg、0.0090mg/kg、0.0095mg/kg、0.0100mg/kg、0.0105mg/kg、0.0110mg/kg、0.0115mg/kg、0.0120mg/kg、0.0125mg/kg、0.0130mg/kg、0.0135mg/kg、0.0140mg/kg、0.0145mg/kg、0.0150mg/kg、0.0155mg/kg、0.0160mg/kg、0.0165mg/kg、0.0170mg/kg、0.0175mg/kg、0.0180mg/kg、0.0185mg/kg、0.0190mg/kg、0.0195mg/kg、0.0200mg/kg、0.0205mg/kg、 0.0210mg/kg、0.0215mg/kg、0.0220mg/kg、0.0225mg/kg、0.0230mg/kg、0.0235mg/kg、0.0240mg/kg、0.0245mg/kg、0.0250mg/kg、0.0255mg/kg、0.0260mg/kg、0.0265mg/kg、0.0270mg/kg、0.0275mg/kg、0.0280mg/kg、0.0285mg//kg、0.0290mg/kg、0.0295mg/kg、0.0300mg/kg、0.0305mg/kg、0.0310mg/kg、0.0315mg/kg、0.0320mg/kg、0.0325mg/kg、0.0330mg/kg、0.0335mg/kg、0.0340mg/kg、0.0345mg/kg、0.0350mg/kg、0.0355mg/kg、0.0360mg/kg、0.0365mg/kg、0.0370mg/kg、0.0375mg/kg、0.0380mg/kg、0.0385mg/kg、0.0390mg/kg、0.0395mg/kg、0.0400mg/kg、0.0405mg/kg、0.0410mg/kg、0.0415mg/kg、0.0420mg/kg、0.0425mg/kg、0.0430mg/kg、0.0435mg/kg、0.0440mg/kg、0.0445mg/kg、0.0450mg/kg、0.0455mg/kg、0.0460mg/kg、0.0465mg/kg、0.0470mg/kg、0.0475mg/kg、0.0480mg/kg、0.0485mg/kg、0.0490mg/kg、0.0495mg/kg、0.0500mg/kg、0.0505mg/kg、0.0510mg/kg、0.0515mg/kg、0.0520mg/kg、0.0525mg/kg、0.0530mg/kg、0.0535mg/kg、0.0540mg/kg、0.0545mg/kg、0.0550mg/kg、0.0555mg/kg、0.0560mg/kg、0.0565mg/kg、0.0570mg/kg、0.0575mg/kg、0.0580mg/kg、0.0585mg/kg、0.0590mg/kg、0.0595mg/kg、0.0600mg/kg、0.0605mg/kg、0.0610mg/kg、0.0615mg/kg、0.0620mg/kg、0.0625mg/kg、0.0630mg/kg、0.0635mg/kg、0.0640mg/kg、0.0645mg/kg、0.0650mg/kg、0.0655mg/kg、0.0660mg/kg、0.0665mg/kg、0.0670mg/kg、0.0675mg/kg、0.0680mg/kg、0.0685mg/kg、0.0690mg/kg、0.0695mg/kg、0.0700mg/kg、0.0705mg/kg、0.0710mg/kg、0.0715mg/kg、0.0720mg/kg、0.0725mg/kg、0.0730mg/kg、0.0735mg/kg、0.0740mg/kg、0.0745mg/kg、0.0750mg/kg、0.0755mg/kg、0.0760mg/kg、0.0765mg/kg、0.0770mg/kg、0.0775mg/kg、0.0780mg/kg、0.0785mg/kg、0.0790mg/kg、0.0795mg/kg、0.0800mg/kg、0.0805mg/kg、0.0810mg/kg、 0.0815mg/kg、0.0820mg/kg、0.0825mg/kg、0.0830mg/kg、0.0835mg/kg、0.0840mg/kg、0.0845mg/kg、0.0850mg/kg、0.0855mg/kg、0.0860mg/kg、0.0865mg/kg、0.0870mg/kg、0.0875mg/kg、0.0880mg/kg、0.0885mg/kg、0.0890mg/kg、0.0895mg/kg、0.0900mg/kg、0.0905mg/kg、0.0910mg/kg、0.0915mg/kg、0.0920mg/kg、0.0925mg/kg、0.0930mg/kg、0.0935mg/kg、0.0940mg/kg、0.0945mg/kg、0.0950mg/kg、0.0955mg/kg、0.0960mg/kg、0.0965mg/kg、0.0970mg/kg、0.0975mg/kg、0.0980mg/kg、0.0985mg/kg、0.0990mg/kg、0.0995mg/kg、0.1000mg/kg、0.1005mg/kg、0.1010mg/kg、0.1015mg/kg、0.1020mg/kg、0.1025mg/kg、0.1030mg/kg、0.1035mg/kg、0.1040mg/kg、0.1045mg/kg、0.1050mg/kg、0.1055mg/kg、0.1060mg/kg、0.1065mg/kg、0.1070mg/kg、0.1075mg/kg、0.1080mg/kg、0.1085mg/kg、0.1090mg/kg、0.1095mg/kg、0.1100mg/kg、0.1105mg/kg、0.1110mg/kg、0.1115mg/kg、0.1120mg/kg、0.1125mg/kg、0.1130mg/kg、0.1135mg/kg、0.1140mg/kg、0.1145mg/kg、0.1150mg/kg、0.1155mg/kg、0.1160mg/kg、0.1165mg/kg、0.1170mg/kg、0.1175mg/kg、0.1180mg/kg、0.1185mg/kg、0.1190mg/kg、0.1195mg/kg、0.1200mg/kg、0.1205mg/kg、0.1210mg/kg、0.1215mg/kg、0.1220mg/kg、0.1225mg/kg、0.1230mg/kg、0.1235mg/kg、0.1240mg/kg、0.1245mg/kg、0.1250mg/kg、0.1255mg/kg、0.1260mg/kg、0.1265mg/kg、0.1270mg/kg、0.1275mg/kg、0.1280mg/kg、0.1285mg/kg、0.1290mg/kg、0.1295mg/kg、0.1300mg/kg、0.1305mg/kg、0.1310mg/kg、0.1315mg/kg、0.1320mg/kg、0.1325mg/kg、0.1330mg//kg、0.1335mg/kg、0.1340mg/kg、0.1345mg/kg、0.1350mg/kg、0.1355mg/kg、0.1360mg/kg、0.1365mg/kg、0.1370mg/kg、0.1375mg/kg、0.1380mg/kg、0.1385mg/kg、0.1390mg/kg、0.1395mg/kg、0.1400mg/kg、0.1405mg/kg、0.1410mg/kg、0.1415mg/kg、 0.1420mg/kg、0.1425mg/kg、0.1430mg/kg、0.1435mg/kg、0.1440mg/kg、0.1445mg/kg、0.1450mg/kg、0.1455mg/kg、0.1460mg/kg、0.1465mg/kg、0.1470mg/kg、0.1475mg/kg、0.1480mg/kg、0.1485mg/kg、0.1490mg/kg、0.1495mg/kg、0.1500mg/kg。
在一些實施方案中，該TLR激動劑的給藥劑量選自0.01-200mg、0.05-100mg、0.10-50mg，具體可選0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.10mg、0.11mg、0.12mg、0.13mg、0.14mg、0.15mg、0.16mg、0.17mg、0.18mg、0.19mg、0.20mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg、0.24mg、0.25mg、0.26mg、0.27mg、0.28mg、0.29mg、0.30mg、0.31mg、0.32mg、0.33mg、0.34mg、0.35mg、0.36mg、0.37mg、0.38mg、0.39mg、0.40mg、0.41mg、0.42mg、0.43mg、0.44mg、0.45mg、0.46mg、0.47mg、0.48mg、0.49mg、0.50mg、0.51mg、0.52mg、0.53mg、0.54mg、0.55mg、0.56mg、0.57mg、0.58mg、0.59mg、0.60mg、0.61mg、0.62mg、0.63mg、0.64mg、0.65mg、0.66mg、0.67mg、0.68mg、0.69mg、0.70mg、0.71mg、0.72mg、0.73mg、0.74mg、0.75mg、0.76mg、0.77mg、0.78mg、0.79mg、0.80mg、0.81mg、0.82mg、0.83mg、0.84mg、0.85mg、0.86mg、0.87mg、0.88mg、0.89mg、0.90mg、0.91mg、0.92mg、0.93mg、0.94mg、0.95mg、0.96mg、0.97mg、0.98mg、0.99mg、1.00mg、1.01mg、1.02mg、1.03mg、1.04mg、1.05mg、1.06mg、1.07mg、1.08mg、1.09mg、1.10mg、1.11mg、1.12mg、1.13mg、1.14mg、1.15mg、1.16mg、1.17mg、1.18mg、1.19mg、1.20mg、1.21mg、1.22mg、1.23mg、1.24mg、1.25mg、1.26mg、1.27mg、1.28mg、1.29mg、1.30mg、1.31mg、1.32mg、1.33mg、1.34mg、 1.35mg、1.36mg、1.37mg、1.38mg、1.39mg、1.40mg、1.41mg、1.42mg、1.43mg、1.44mg、1.45mg、1.46mg、1.47mg、1.48mg、1.49mg、1.50mg、1.51mg、1.52mg、1.53mg、1.54mg、1.55mg、1.56mg、1.57mg、1.58mg、1.59mg、1.60mg、1.61mg、1.62mg、1.63mg、1.64mg、1.65mg、1.66mg、1.67mg、1.68mg、1.69mg、1.70mg、1.71mg、1.72mg、1.73mg、1.74mg、1.75mg、1.76mg、1.77mg、1.78mg、1.79mg、1.80mg、1.81mg、1.82mg、1.83mg、1.84mg、1.85mg、1.86mg、1.87mg、1.88mg、1.89mg、1.90mg、1.91mg、1.92mg、1.93mg、1.94mg、1.95mg、1.96mg、1.97mg、1.98mg、1.99mg、2.00mg、2.00mg、2.50mg、3.00mg、3.50mg、4.00mg、4.50mg、5.00mg、5.50mg、6.00mg、6.50mg、7.00mg、7.50mg、8.00mg、8.50mg、9.00mg、9.50mg、10.00mg、10.50mg、11.00mg、11.50mg、12.00mg、12.50mg、13.00mg、13.50mg、14.00mg、14.50mg、15.00mg、15.50mg、16.00mg、16.50mg、17.00mg、17.50mg、18.00mg、18.50mg、19.00mg、19.50mg、20.00mg、20.50mg、21.00mg、21.50mg、22.00mg、22.50mg、23.00mg、23.50mg、24.00mg、24.50mg、25.00mg、25.50mg、26.00mg、26.50mg、27.00mg、27.50mg、28.00mg、28.50mg、29.00mg、29.50mg、30.00mg、30.50mg、31.00mg、31.50mg、32.00mg、32.50mg、33.00mg、33.50mg、34.00mg、34.50mg、35.00mg、35.50mg、36.00mg、36.50mg、37.00mg、37.50mg、38.00mg、38.50mg、39.00mg、39.50mg、40.00mg、40.50mg、41.00mg、41.50mg、42.00mg、42.50mg、43.00mg、43.50mg、44.00mg、44.50mg、45.00mg、45.50mg、46.00mg、46.50mg、47.00mg、47.50mg、48.00mg、48.50mg、49.00mg、49.50mg、50.00mg。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1mg、2.0mg、3mg、4.0mg、6.0mg、8mg、9mg、12mg。
本公開中TLR激動劑給藥頻次次為每天3次、每天2次、每天1次、每2天1次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次，較佳每3天1次，每週一次或每2週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑給藥頻次為每週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑給藥頻次為每2週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑給藥頻次為每3天一次。
在本公開中的某些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量可以在以下範圍內：0.1-10.0mg/kg、0.1-5mg/kg、1-5mg/kg、2-5mg/kg，例如，給藥劑量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、 1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段也可以在以下範圍內1-1000mg、80-800mg、80-700mg、80-600mg、80-500mg、80-400mg、80-300mg、100-300mg或200-300mg。例如，給藥劑量可以是1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、 395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。
可選的實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為80mg、100mg、160mg、200mg、240mg、300mg、320mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg。
可選的實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量為200mg。
本公開可選的實施方案中，該免疫檢查點抑制劑的給藥頻次為每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、1個月一次、每3-6個月或更長一次的給藥頻次施用。
在可選的實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
在一些實施方案中，該PD-L1抗體或其抗原結合片段劑量選自1-50mg/kg，較佳自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、 40mg/kg、42mg/kg、45mg/kg、47mg/kg、50mg/kg，更佳1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg。
在可選實施方案中，該PD-L1抗體或其抗原結合片段劑量50-3000mg，較佳自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg。
在可選實施方案中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻次可以是一週一次、每2一次、每3週一次、每4週一次，較佳每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg，給藥頻次為每3天1次，每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為0.1-10.0mg/kg或1-1000mg，給藥頻次為每2週一次 或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，給藥頻次為每3天1次、每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為0.1-10.0mg/kg或1-1000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，給藥頻次為每3天1次、每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為80mg、100mg、160mg、200mg、240mg、300mg、320mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，給藥頻次為 每3天1次、每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量選自2.0mg、4.0mg、6.0mg、8.0mg、9mg、12mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為0.50mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原 結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為1mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為3mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量為選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為0.50mg，給藥頻次為每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD- L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為1mg，給藥頻次為每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2mg，給藥頻次為每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量為選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為3mg，給藥頻次為每2週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑 量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為4.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為6.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為8.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為9mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為12mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
在某些實施方案中，本公開中公開的任意組合治療持續至少3週、或至少1個月、或至少3個月、或至少6個月、或9個月、或至少1年、或至少18個月、或至少24個月、或至少3年、或至少5年。
本公開中所述腫瘤是選自肺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、直腸癌、結腸癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、肛區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性髓細胞樣白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、 兒童期實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)的贅生物、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管發生、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤和所述腫瘤的任何組合，較佳肝細胞癌、直腸癌、結腸癌、非小細胞肺癌。
在可選實施方案中，本公開中的用途中所述腫瘤為肝細胞癌、肝內膽管細胞癌、膽管胰腺癌、混合型肝癌。
在可選實施方案中，本公開中的用途中所述腫瘤為肺癌。
在可選實施方案中，本公開中的用途中所述腫瘤為非小細胞肺癌，本公開所述的非小細胞肺癌選自鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌，較佳非磷狀細胞癌。
在可選實施方案中，本公開中的用途中所述腫瘤為直腸癌、結腸癌。
本公開所述聯合的給藥途徑包括但不限於經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，所述胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
可以將本公開的免疫檢查點抑制劑構成在組合物中，例如，含有抗體和藥學上可接受的載體的醫藥組成物。本文中使用的“藥學上可接受的載體”包括生理學上相容的任意的和所有的溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在一個實施方案中，用於含有抗體的組合物的載體適合靜脈、肌肉、皮下、胃腸外、腹腔、脊柱或表皮施用(例如，藉由注射或輸注)，本公開的醫藥組成物可以包括一種或多種藥學上可接受的鹽、抗氧化劑、水性和非水性載體，和/或佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。
在本公開中較佳的實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射或腹腔，注射前需將PD-1抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。本公開特別較佳的實施方案中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體或其抗原結合片段、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。最佳的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本公開中TLR激動劑的給藥途徑可以是與上述免疫檢查點抑制劑相同或者不同，具體包括包括經口給藥、鼻腔、局部、靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、病灶內、脊柱或其它胃腸外施用途徑。
為方便給藥，需要將TLR激動劑配置成組成物，TLR激動劑以口服方式給藥時，組成物的載體包括但不限於填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。
在一些實施方案中，該TLR激動劑以病灶內(具體可為瘤內)注射給藥的方式施與患者，或者以吸入給藥的方式施與患者，組成物的載體包括但不限於緩衝劑、滲透壓調節劑。
本公開可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為0.50mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗 原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為1mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為3mg，給藥頻次為每週一次或每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為0.50mg，給藥頻次為每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為1mg，給藥頻次為每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2mg，給藥頻次為每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為3mg，給藥頻次為每2週一次，瘤內給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結 合片段的給藥劑量為選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為2.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為4.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為6.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為8.0mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其 抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為9mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，TLR激動劑的給藥劑量為12mg，給藥頻次為每3天1次或每週一次，口服給藥；免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或其抗原結合片段或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為200mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
可選的實施方案中，所述TLR激動劑的給藥方式為口服給藥、瘤內注射或者吸入給予包含TLR激動劑的醫藥組成物。
本公開提供一種含TLR激動劑的醫藥組成物，其中式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，該醫藥組成物的pH為3.0-7.0，具體可為3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、 4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0，較佳pH範圍為4.5-6.0。
本公開提供的含TLR激動劑的醫藥組成物，其中緩衝劑可選括醋酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、組胺酸、草酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、甘胺醯甘胺酸和和其它有機酸鹽。
具體的，緩衝劑以“緩衝液”形式在溶液中阻礙pH值的變化，“緩衝液”指藉由其酸-鹼共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝液。將pH控制在適當範圍中的緩衝液的例子包括醋酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液、葡萄糖酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液、草酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、酒石酸鹽、緩衝液、延胡索酸鹽緩衝液、甘胺醯甘胺酸緩衝液和其它有機酸緩衝液。
“檸檬酸鹽緩衝液”是包括檸檬酸根離子的緩衝液。檸檬酸鹽緩衝液的實例包括檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-檸檬酸鉀、檸檬酸-檸檬酸鈣、檸檬酸-檸檬酸鎂等。較佳的檸檬酸鹽緩衝液是檸檬酸-檸檬酸鈉。
“琥珀酸鹽緩衝液”是包括琥珀酸離子的緩衝液。琥珀酸鹽緩衝液的實例包括琥珀酸-琥珀酸鈉、琥珀酸-琥珀酸鉀、琥珀酸-琥珀酸鈣鹽等。較佳的琥珀酸鹽緩衝液是琥珀酸-琥珀酸鈉。
“磷酸鹽緩衝液”是包括磷酸離子的緩衝液。磷酸鹽緩衝液的實例包括磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鉀等。較佳的磷酸鹽緩衝液是磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉。
“醋酸鹽緩衝液”是包括醋酸根離子的緩衝液。醋酸鹽緩衝液的實例包括醋酸-醋酸鈉、醋酸組胺酸鹽、醋酸-醋酸鉀、醋酸醋酸鈣、醋酸-醋酸鎂等。較佳的醋酸鹽緩衝液是醋酸-醋酸鈉。
在可選的實施方案中，該緩衝液選自醋酸鹽緩衝液、檸檬酸-檸檬酸緩衝液，較佳自檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液。
在可選的實施方案中，含TLR激動劑的醫藥組成物中緩衝劑的濃度為1-150mM(毫莫耳)，可為1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM、100mM、105mM、110mM、115mM、120mM、125mM、130mM、135mM、140mM、145mM或150mM，較佳為10-80mM，最佳為20mM。
進一步的，所述含TLR激動劑的醫藥組成物的滲透壓為150-500mOsmol/kg，較佳200-400mOsmol/kg，最佳280-320mOsmol/kg，具體可為280mOsmol/kg、281mOsmol/kg、282mOsmol/kg、283mOsmol/kg、284mOsmol/kg、285mOsmol/kg、286mOsmol/kg、287mOsmol/kg、288mOsmol/kg、289mOsmol/kg、290mOsmol/kg、291mOsmol/kg、292mOsmol/kg、293mOsmol/kg、294mOsmol/kg、295mOsmol/kg、296mOsmol/kg、297mOsmol/kg、298mOsmol/kg、299mOsmol/kg、300mOsmol/kg、301mOsmol/kg、302mOsmol/kg、303mOsmol/kg、304mOsmol/kg、305mOsmol/kg、306mOsmol/kg、307mOsmol/kg、308mOsmol/kg、309mOsmol/kg、310mOsmol/kg、311mOsmol/kg、312mOsmol/kg、313mOsmol/kg、314mOsmol/kg、315mOsmol/kg、316mOsmol/kg、317mOsmol/kg、318mOsmol/kg、319mOsmol/kg或320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中，該含TLR激動劑的醫藥組成物還包含滲透壓調節劑，該滲透壓調節劑較佳自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇等中的一種或多種，滲透壓調節劑的含量為0.001~100mg/ml之間。
較佳的實施方案中，透壓調節劑為氯化鈉，氯化鈉的濃度約為0.1-100mg/ml，非限制性實施例包括0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10.0mg/mL，較佳為4-10mg/ml。
在可選的實施方案中，該含TLR激動劑的醫藥組成物中TLR激動劑濃度為0.01-10mg/mL，較佳0.1-10mg/mL，具體可為0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL或1.0mg/ml、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL。
在一個實施方案中，本公開中含TLR激動劑的醫藥組成物包含：0.01-10mg/ml的式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，該醫藥組成物的pH約為3.0-7.0。
在一個實施方案中，本公開中含TLR激動劑的醫藥組成物包含：a)0.01-10mg/ml的式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，b)1-150mM的檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液，該醫藥組成物的pH約為3.0-7.0。
在一個實施方案中，本公開中含TLR激動劑的醫藥組成物包含：a)0.01-10mg/ml的式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，b)1-150mM的檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液，c)0.1-100mg/ml的氯化鈉，該醫藥組成物的pH約為3.0-7.0。
在一個實施方案中，本公開中含TLR激動劑的醫藥組成物包含：a)0.1-10mg/ml的式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，10-80mM的檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液，pH範圍為4.5-6.0。
本公開還提供了製備前述含TLR激動劑的醫藥組成物的方法，該方法包括：TLR激動劑和緩衝液相混合的步驟，進一步地，還包括加入氯化鈉的步驟。
在一些實施方案中，上述含TLR激動劑的醫藥組成物於25℃穩定至少3個月，至少6個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。
在一些實施方案中，上述含TLR激動劑的醫藥組成物於60℃穩定至少10天，至少20天或至少30天。
本公開還涉及一種包含TLR激動劑、免疫檢查點抑制劑，以及一種或多種藥用載體、賦形劑、稀釋劑的醫藥組成物。所述醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本公開還提供了一種藥物包裝盒，其中包裝有本發明所述的TLR激動劑、免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物。
本公開將TLR激動劑、免疫檢查點抑制劑聯合給藥，從而增強了抗腫瘤活性、改善了腫瘤的治療效果。
在本公開中，提供了一種治療腫瘤的辦法，包括向患者施用治療有效量的上述TLR激動劑和免疫檢查點抑制劑。
如無相反解釋，本公開中術語具有如下含義：
本文中使用的術語“給藥頻次”表示在給定時間中本文公開的藥物的施用劑量的頻率。可以將給藥頻次指示為每個給定時間的劑量的數目，例如，一週一次、二週一次。
本公開中所述的“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的免疫檢查點抑制劑和TLR激動劑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或不分先後順序給予免疫檢查點抑制劑和TLR激動劑。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予給予免疫檢查點抑制劑和TLR激動劑。
本公開中所述“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特 網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本公開中一個較佳的實施方案中，所述的PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
本公開中所述“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本公開中所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本公開中的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本公開中的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本公開中抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本公開中所述“免疫檢查點抑制劑”不包含TLR激動劑。
第1圖為Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的體重變化曲線；第2圖為Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的體重改變百分比曲線； 第3圖為Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的荷瘤鼠血清AFP濃度；第4圖為Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的腫瘤瘤重。
第5圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型治療後小鼠的體重；第6圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型治療後小鼠的體重變化曲線；第7圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型實驗結束後腫瘤重量數據。
第8圖為藥物A瘤內給藥單藥或與PD-L1單抗藥物C聯用對MC38/H-11小鼠皮下移植瘤的療效(給藥端，Mean±SEM，n=10)；第9圖為藥物A瘤內給藥單藥或與PD-L1單抗藥物C聯用對MC38/H-11小鼠皮下移植瘤的療效(非給藥端，n=10)；第10圖為藥物A、藥物C單藥及兩藥聯用對荷瘤裸小鼠體重的影響(Mean±SD；n=10)。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1 臨床前驗證雌性PD-1 HuGEMM小鼠中受試藥式(I)所示化合物二鹽酸鹽(藥物A)單獨治療和聯合PD-1抗體(藥物B)治療肝原位接種的同源移植模型Hepa1-6的藥效
1.實驗材料
1)動物
品系：PD-1 HuGEMM小鼠；供應商：南京銀河生物醫藥有限公司年齡：6-9周(給藥起始)；性別：雌性；動物數量：115隻
2)受試藥和對照藥
藥物A式(I)所示化合物二鹽酸鹽
製備方法：將式(I)所示化合物(40mg，0.105mmol，式(I)所示化合物採用WO2018095426A公開的方法製備)溶於0.5mL異丙醇和四氫呋喃的混合溶劑(V/V=1：1)中，攪拌全溶，升溫至50℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.055mL，0.22mmol)，冷卻至室溫攪拌16小時，析出白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到藥物A。
藥物B
抗PD-1抗體，WO2017054646A公開的PD-1抗體，重、輕鏈的序列分別如SEQID NO：7、SEQID NO：8所示，200mg，凍乾粉針。
IgG4：陰性對照，供應商：上海恆瑞醫藥有限公司
3)小鼠AFP檢測ELISA試劑盒：廠家為R&D
4)模型
PD-1 HuGEMM模型是一種基因轉殖小鼠模型，在C57BL/6背景小鼠中表達人源和鼠源的PD-1基因。同源模型Hepa1-6用於該藥效實驗。
2.實驗方法
採用對數生長的腫瘤細胞系Hepa1-6，接種於4-7週齡HuPD-1人源雌性小鼠右側肩胛骨。當皮下接種的Hepa1-6種子瘤塊生長到700-1000mm3時，剖取種子瘤，剪切成2-3mm的直徑，原位接種至小鼠肝臟。接種4天後選取63隻狀態良好的小鼠，隨機分為9組，每組7隻。分組當天定義為第0天，並於第0天開始給藥(分組當天開始給藥治療)。給藥開始於第0天，結束於第21天。9個劑量組及給藥途徑、給藥頻次分別為如表1所述。
腫瘤稱量：實驗中的動物每週兩次測量老鼠體重，實驗結束後剖取腫瘤瘤塊，檢測腫瘤重量，並計算T/C weight百分比，T weight和C weight分別表示給藥組和溶媒對照組的瘤重。使用Study Director(版本號3.1.399.19，供應商Studylog System,Inc)軟體收集數據。
AFP檢測：在分組給藥的21天(實驗結束時)採集血清樣品，用於AFP檢測。分組給藥當天定義為第0天。(每隻老鼠採集約100μL的全血，分離出30-40μL的血清樣品)。
統計分析基於試驗結束時腫瘤重量的數據運用SPSS軟體進行分析。所有數據比較均用T test進行分析。所有數據均使用SPSS 18.0和(或者)GraphPad Prism 5.0進行分析。所有實驗結果以“平均值±標準誤差”表示。P值小於0.05被認為具有顯著性差異。
Figure 108135197-A0101-12-0043-17
Figure 108135197-A0101-12-0044-18
3.實驗結果
1)各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠在不同時間點的體重見表3及表4。
Figure 108135197-A0101-12-0045-19
Figure 108135197-A0101-12-0045-20
各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的體重變化曲線及體重改變百分比曲線分別見第1圖和第2圖，依次為第1組到第9組。
在分組治療後第21天，第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組和第9組的荷瘤鼠體重改變百分比分別為5.72%，9.53%，11.73%，10.56%，8.35%，10.83%，8.15%，6.63%和8.59%。
該實驗所選用的是同源移植肝原位轉接模型，在腫瘤生長到一定程度之後，極易發生侵襲，引起小鼠內臟中(如腸系膜，腹膜內側等)出現小的顆粒狀腫瘤，導致小鼠出現急性的不適症狀引起死亡。實驗中老鼠對藥物耐受較好，小鼠體重下降均未超過10%。
2)各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的AFP濃度數據及數據統計分析見表5
Figure 108135197-A0101-12-0046-23
Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的荷瘤鼠血清AFP濃度見第3圖，依次為第1組到第9組。
在分組治療後第21天，與對照組相比較，測試藥第2組，第3組，第4組，第5組，第6組及第7組，都不具有統計學顯著的抗肝原位轉接的同源移植模型Hepa1-6腫瘤生長的作用(P>0.05)。但是高劑量聯合治療組第8組和第9組，與溶媒治療組相比，均具有統計學顯著的抗肝原位轉接的同源移植模型Hepa1-6腫瘤生長的作用(P<0.05)。
3)各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的瘤重數據及統計分析表6
Figure 108135197-A0101-12-0047-24
Hepa1-6原位同源移植模型荷瘤鼠在藥物A和藥物B治療中的腫瘤瘤重見第4圖，依次為第1組到第9組。
在分組治療後第21天，與對照組相比較，測試藥第2組，第3組，第4組，第5組，第6組及第7組，都不具有統計學顯著的抗肝原位轉接的同源移植模型Hepa1-6腫瘤生長的作用(P>0.05)。而高劑量聯合治療組第8組和第9組，與溶媒治療組相比，均具有統計學顯著的抗肝原位轉接的同源移植模型Hepa1-6腫瘤生長的作用(P<0.05)。
綜合以上實驗結果證明：腹腔注射藥物B在3mg/kg分別與口服藥物A 1mg/kg, 3mg/kg聯合治療時，均能顯著抑制肝原位接種的同源移植模型Hepa1-6的腫瘤生長。口服藥物A與腹腔注射藥物B聯用具有顯著協同抑瘤的作用。
實施例2、檢測式(I)所示化合物二鹽酸鹽(藥物A)不同給藥劑量下單藥及聯合PD-1抗體(藥物B)對HuPD-1人源化小鼠LLC肺癌原位移植瘤生長的抑制作用評價，其中藥物A給藥方式為霧化給藥。
1、實驗材料
1)腫瘤細胞
LLC腫瘤細胞，培養於含有10%胎牛血清的RPMI1640培養基中，細胞按照常規使用含有EDTA的胰蛋白酶消化繼代，每週繼代兩次，放置於37℃、5%CO2培養箱中繼續培養。對數生長期的腫瘤細胞被用於進行體內移植瘤模型的建立。
2)實驗動物
60隻B6/JNju-pdcd1em2Cin345/Nju人源化PD-1基因轉殖小鼠，雌性，4-8週，由江蘇集萃藥康生物科技有限公司提供。
3)受試樣品
藥物A式(I)所示化合物二鹽酸鹽
將式(I)所示化合物(40mg，0.105mmol，式(I)所示化合物採用WO2018095426公開的方法製備)溶於0.5mL異丙醇和四氫呋喃的混合溶劑(V/V=1：1)中，攪拌全溶，升溫至50℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.055mL，0.22mmol)，冷卻至室溫攪拌16小時，析出白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到藥物A。
藥物A依據表7處方配置。
Figure 108135197-A0101-12-0049-25
藥物B
WO2017054646A公開的PD-1抗體，重、輕鏈的序列分別如SEQID NO：7、SEQID NO：8所示；IgG4：陰性對照，供應商：上海恆瑞醫藥有限公司。
4)實驗儀器
小動物霧化給藥系統為SansbioSA-YLS-8B。
2、實驗步驟和方法
1)LLC小鼠肺癌原位腫瘤細胞接種
用胰蛋白酶消化後收集對數生長期的LLC腫瘤細胞，P10，用PBS緩衝液調整細胞濃度為8×106/mL，用胰島素注射針將0.025mL LLC細胞懸液注射到肺臟組織中。注射小鼠需進行麻醉，細胞注射手術之前所有小鼠進行稱重，記錄為初始體重。待手術的小鼠用異氟烷和氧氣混合氣體充分麻醉。注射時動物採用左側臥位。手術前所有小鼠進行皮毛剔除，用碘伏和酒精棉球進行消毒後進行手術，在動物左側第三第四根肋骨處剪開皮膚和肌肉組織，在解剖顯微鏡下找到動物的左肺葉，將細胞用胰島素針注射到左肺葉上，並以5-0縫合傷口，待小鼠活動等恢復後放入籠盒。所有手術器械均提前進行了高壓滅菌處理。以手術當天為PG-D0，接種後第6天剔除狀態不好，體重過低的老鼠，並按照體重分組和給藥觀察。
具體分組信息如下表8：
Figure 108135197-A0101-12-0051-26
2)受試藥品的配置
Figure 108135197-A0101-12-0052-27
3)評估指標
主要是檢測受試化合物對hPD-1人源化小鼠LLC肺癌癌細胞移植瘤的生長抑制作用。腫瘤體積和荷瘤鼠體重測量：實驗結束時，實驗結束後剖取腫瘤瘤塊，檢測腫瘤重量。
本實驗在開始給藥後第15天安樂死所有給藥小鼠，結束實驗。
數據均採用Mean±SEM表示，使用統計學分析軟體Graphgad Prism對數據進行正態分佈和方差齊性檢驗，根據檢驗結果選擇one-way方差分析方法。*P<0.05將被認為具有統計學意義的顯著性差異。
3、實驗結果
第5圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型治療後動物的體重； 第6圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型治療後動物的體重變化曲線；第7圖為hPD-1人源化基因轉殖小鼠的LLC肺癌動物模型實驗結束後腫瘤重量數據(*P<0.05,**P<0.01，相比於溶劑組)。
Figure 108135197-A0101-12-0053-28
本實驗檢測了受試化合物藥物A不同劑量聯合藥物B對肺癌細胞LLC原位移植瘤生長的抑制作用。
在實驗過程中，受試化合物藥物A給藥方式為霧化給藥，對照組霧化給予同等體積的藥物A安慰劑溶液。給藥期間每週進行兩次體重測量，數據等詳見圖5。其中溶劑對照組平均腫瘤塊重量為0.354g，其他給藥組中腫瘤重量分別為0.091g(藥物A 1mL霧化給藥，QD)，0.135g(藥物A 3mL霧化給藥，QD)，0.12g(藥物B 3mg/kg ip，Q3D)，0.082g(藥物A 1mL，霧化，QD+藥物B 3mg/kg，ip，Q3D)和0.031g(藥物A3mL，霧化，QD+藥物B 3mg/kg，ip，Q3D)，各治療組均表現出明顯的抑制LLC腫瘤細胞小鼠肺臟原位生長的作用，與溶劑對照組比較有顯著性的差異(**P<0.01,***P
Figure 108135197-A0101-12-0054-88
0.001)。(見表10)
實施例3、評價式(I)所示化合物二鹽酸鹽(藥物A)瘤內給藥單藥或與PD-L1單抗(藥物C)聯用對MC38/H-11小鼠皮下移植瘤的療效。
1、實驗材料
1)腫瘤細胞
MC-38/H-11細胞是小鼠結腸癌MC-38細胞藉由CRISPR/Cas9技術敲除小鼠內源性PD-L1，轉染並表達人PD-L1的單株細胞，因此，MC-38/H-11細胞只高表達人PD-L1蛋白。MC-38/H-11用10-cm培養皿貼壁培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10%胎牛血清以及青黴素、鏈黴素，於37℃、含5%CO2空氣的培養箱中培養。一週三次繼代，當細胞呈指數生長期時，胰酶消化、收集細胞，計數，接種。
2)實驗動物
C57BL/6小鼠50隻，6-7週，♀，購自上海靈暢生物科技有限公司。生產許可證號：SCXK(滬)2013-0018；動物合格證號2013001829559。飼養環境：SPF級。
3)受試藥物
藥物A
將式(I)所示化合物(40mg，0.105mmol，式(I)所示化合物採用WO2018095426公開的方法製備)溶於0.5mL異丙醇和四氫呋喃的混合溶劑(V/V=1：1)中，攪拌全溶，升溫至50℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.055mL，0.22mmol)，冷卻 至室溫攪拌16小時，析出白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到藥物A。
藥物A依據表11處方配置。
Figure 108135197-A0101-12-0055-29
藥物C
抗PD-L1抗體，重鏈序列為SEQ ID NO：19，輕鏈序列為SEQ ID NO：21。
2、實驗方法和步驟
小鼠左右腋下雙側接種，每隻小鼠接種1.3×106個MC38/H-11細胞，待腫瘤長到80-150mm3後，根據腫瘤大小分組。藥物A組及聯用組裸小鼠右側腫瘤瘤內給予50μg藥物A(i.t.)，注射體積為50μL，每週給藥2次(BIW)，共4次；藥物C組及聯合用藥組裸小鼠腹腔注射10mg/kg藥物C，每2天給藥一次(QOD)，共6次；對照組瘤內給予50μL生理鹽水，腹腔注射10mL/kg生理鹽水。具體給藥劑量和給藥方案見表12。
Figure 108135197-A0101-12-0056-30
 D0：第一次給藥時間；i.p.：腹腔給藥；i.t.：瘤內注射；QOD：每2天給藥1次；BIW：每週2次。
實驗指標為考察藥物對腫瘤生長的影響，具體指標為T/C%或抑瘤率TGI(%)。
每週二次用遊標卡尺測量腫瘤直徑，腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b2，中a、b分別表示長、寬。
T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C為實驗結束時的腫瘤體積；T0、C0為實驗開始時的腫瘤體積。
抑瘤率(TGI)(%)=100-T/C(%)。
當腫瘤出現消退時，抑瘤率(TGI)(%)=100-(T-T0)/T0×100
如果腫瘤比起始體積縮小，即T<T0或C<C0時，即定義為腫瘤部分消退(PR)；如果腫瘤完全消失，即定義為腫瘤完全消退(CR)。
二組腫瘤體積或腫瘤重量之間的比較採用雙尾Student’s t檢驗，P<0.05定義為有統計學顯著性差異。
3、實驗結果
如表13和第8圖所示：在給藥側(近端)，50μg/隻藥物A(第2組)和10mg/kg藥物C(第3組)顯著抑制MC38/H-11裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率分別為32.1%和34.4%。藥物A和藥物C聯合用藥(第4組)同樣顯著抑制MC38/H-11裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率為58.8%。聯用組(第4組)與藥物C(第3組)單藥相比，具有顯著的協同抗腫瘤藥效，與藥物A單藥(第2組)相比，有協同抗腫瘤趨勢(P=0.067)。
Figure 108135197-A0101-12-0057-31
 D0：第一次給藥時間，*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001 vs.溶劑組；# P<0.05 vs.藥物C 10mg/kg；$ P=0.067 vs.藥物A 50μg/隻。
如表14和第9圖所示：在非給藥側(遠端)，50μg/隻藥物A(第2組)和10mg/kg藥物C(第3組)顯著抑制MC38/H-11裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率分別為41.8%和34.7%。藥物A和藥物C聯合用藥(第4組)同樣顯著抑制 MC38/H-11裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率為48.3%，和各自單藥比均有協同增效趨勢。
Figure 108135197-A0101-12-0058-32
 D0：第一次給藥時間；*P<0.05,**P<0.01 vs.Vehicle。
如第10圖，50μg/隻藥物A(第2組)和10mg/kg藥物C單藥(第3組)及聯用組(第4組)小鼠體重增長正常，和對照組(第1組)相比，無顯著性差異。提示，荷瘤小鼠對藥物A和藥物C單藥或聯用均能很好耐受，體重增長無明顯變化。
實施例4、
將式(I)所示化合物二鹽酸鹽與注射用水相混合，用醋酸-醋酸鈉、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉調節pH，攪拌溶解以備用，考察不同pH值下，60℃條件下的穩定性，數據見表15和16：
Figure 108135197-A0101-12-0059-33
Figure 108135197-A0101-12-0059-34
由實驗結果可知：pH的變化影響式(I)所示化合物二鹽酸在溶液中的穩定性，當pH值在3.0~4.0之間時，在60℃高溫條件下放置20天總雜質明顯增加。當注射液的pH值在4.5~6.0之間時，穩定性良好，利於組合物的長期儲存。
實施例5
將式(I)所示化合物二鹽酸鹽與緩衝液按表17中處方量配置，攪拌溶解、調節pH後，以備用，分別考察60℃條件下的穩定性，數據見表18：
Figure 108135197-A0101-12-0060-35
Figure 108135197-A0101-12-0060-36
由實驗結果可知：式(I)所示化合物二鹽酸鹽在pH值為5.0的醋酸鹽與檸檬酸鹽緩衝體系中穩定性良好。
實施例6、檸檬酸鹽濃度篩選
按表19式(I)所示化合物二鹽酸鹽的處方製劑，考察60℃條件下穩定性，數據見表20：
Figure 108135197-A0101-12-0061-37
Figure 108135197-A0101-12-0061-38
由實驗結果可知，在各個濃度的醋酸鹽緩衝液中，(I)所示化合物二鹽酸鹽的穩定性均良好，pH值也穩定在4.5~5.5之間，同時(I)所示化合物二鹽酸鹽在緩衝鹽濃度為10mM~80mM穩定性均良好。
實施例7
按表21配置式(I)所示化合物二鹽酸的處方製劑，考察60℃條件下穩定性，結果見表22。
Figure 108135197-A0101-12-0062-39
Figure 108135197-A0101-12-0062-40
由實驗結果可知，加入滲透壓調節劑，醫藥組成物的穩定性均良好，但為了避免或減輕給藥的刺激，需要加入滲透壓調節劑保持醫藥組成物的等滲性，同時考慮到臨床使用時給藥患者的血鈉問題，較佳氯化鈉作為滲透壓調節劑。
實施例8
按表23處方量配置式(I)所示化合物二鹽酸的溶液，滅菌，分裝。放置於溫度為60℃±2℃的條件下，考察穩定性，具體數據如表24。
Figure 108135197-A0101-12-0063-41
Figure 108135197-A0101-12-0063-42
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
<160> 22
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Figure 108135197-A0101-12-0064-87
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Figure 108135197-A0101-12-0064-43
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Figure 108135197-A0101-12-0064-44
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Figure 108135197-A0101-12-0064-45
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Figure 108135197-A0101-12-0064-46
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Figure 108135197-A0101-12-0065-47
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Figure 108135197-A0101-12-0065-48
Figure 108135197-A0101-12-0066-49
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Figure 108135197-A0101-12-0066-50
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Figure 108135197-A0101-12-0066-51
Figure 108135197-A0101-12-0067-52
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Figure 108135197-A0101-12-0067-53
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Figure 108135197-A0101-12-0067-54
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Figure 108135197-A0101-12-0067-55
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Figure 108135197-A0101-12-0067-56
Figure 108135197-A0101-12-0068-57
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Figure 108135197-A0101-12-0068-58
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Figure 108135197-A0101-12-0068-59
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Figure 108135197-A0101-12-0068-60
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Figure 108135197-A0101-12-0068-61
<210> 18
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Figure 108135197-A0101-12-0068-62
Figure 108135197-A0101-12-0069-63
<210> 19
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Figure 108135197-A0101-12-0069-65
Figure 108135197-A0101-12-0070-66
<210> 20
<211> 1341
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Figure 108135197-A0101-12-0070-67
Figure 108135197-A0101-12-0071-68
Figure 108135197-A0101-12-0072-69
Figure 108135197-A0101-12-0073-70
<210> 21
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Figure 108135197-A0101-12-0073-71
<210> 22
<211> 657
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Figure 108135197-A0101-12-0073-72
Figure 108135197-A0101-12-0074-73
Figure 108135197-A0101-12-0075-74
Figure 108135197-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種TLR激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該TLR激動劑為式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽
    Figure 108135197-A0101-13-0001-75
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該PD-1抑制劑為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該抗PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自人源化抗體或其片段。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該人源化抗體的重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體。
  10. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該人源化抗體的重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
  11. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  12. 如申請專利範圍第3項所述用途，其中，該PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：11-13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：14-16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用提，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：17所示的重鏈可變區或其變體，和SEQ ID NO：18所示的輕鏈可變區或其變體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區。
  18. 如申請專利範圍第15至17項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含如序列為SEQ ID NO：19所示重鏈，和如序列為SEQ ID NO：21所示輕鏈。
  19. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段選自人源化抗體。
  21. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤選自肺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、直腸癌、結腸癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、肛區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性髓細胞樣白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、兒童期實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎孟癌、中樞神經系統的贅生物、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管發生、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該腫瘤選自肝細胞癌、直腸癌、結腸癌、非小細胞肺癌。
  23. 如申請專利範圍第2至22項中任一項所述的用途，其中，該TLR激動劑為式(I)所示化合物二鹽酸鹽。
  24. 如申請專利範圍第1至23項任一項所述的用途，其中，該TLR激動劑的給藥劑量選自0.0001-20.0mg/kg或0.01-200mg，給藥頻次為每天3次、每天2次、每天1次、每2天1次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中，該TLR激動劑的給藥頻次為每3天1次、每週一次或每2週一次。
  26. 如申請專利範圍第4至11、21至25項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥劑量選自0.1-10.0mg/kg或1-1000mg，給藥頻次為每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、1個月一次、每3-6個月一次。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
  28. 如申請專利範圍第12至25項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段劑量選自1-50mg/kg或50-3000mg，給藥頻次為每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為每2週一次或每3週一次。
  30. 如申請專利範圍第1至29任一項所述的用途，其中，該TLR激動劑的給藥方式為口服給藥、瘤內注射或者吸入給藥藥。
  31. 一種含式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽的醫藥組成物，
    Figure 108135197-A0101-13-0005-76
     該醫藥組成物的pH為3.0-7.0。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的醫藥組成物，其中該該醫藥組成物的pH為4.5-6.0。
TW108135197A 2018-09-29 2019-09-27 Ｔｌｒ激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 TW202027792A (zh)

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