JP7126573B2 - HIV gp120を標的化する抗体および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、合衆国法典第35巻119条(e)に基づき、2018年7月3日に出願された米国仮特許出願第62/693,642号、および2019年2月25日に出願された米国仮特許出願第62/810,191号の利益を主張し、これらは、ここに参照により、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
分野
WO2012/158948は、複数のクレードからのHIV-1種による感染を阻害することが可能な、HIV感染ドナーのメモリーB細胞由来のヒト抗HIV抗体を記載している。抗HIV抗体はまた、例えば、WO2005/058963、WO2013/090644、WO2014/063059およびEP0690132B1にも開示されている。抗体の治療的使用は、それらの患者内のウイルスカバー率、薬物動態、多特異性、および他の特性に起因して限定される場合がある。したがって、治療的使用のための新規の抗HIV抗体が必要である。
HIVエンベロープ糖タンパク質gp120
抗gp120抗体
多特異性抗体
二特異性抗体
抗原結合性断片
ミニボディ
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]。
Fc改変
コンジュゲートした抗体
核酸
ベクターおよび宿主細胞
抗体を生産する方法
医薬組成物
使用方法
併用療法
併用薬物
他のHIV薬
HIVプロテアーゼ阻害剤
HIV逆転写酵素阻害剤
HIVインテグラーゼ阻害剤
HIV侵入阻害剤
潜伏感染再活性化剤
Toll様受容体(TLR)アゴニスト
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤
カプシド阻害剤
免疫に基づく治療
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
TNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバーアゴニストまたは活性化剤
二特異性および三特異性ナチュラルキラー(NK)細胞エンゲージャー
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
アルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト
薬物動態強化剤
追加の治療剤
HIVワクチン
産児制限(避妊用)併用療法
遺伝子治療および細胞治療
遺伝子編集剤
CAR-T細胞治療
TCR-T細胞治療
B細胞治療
キット
(実施例1)
抗体AのADCC活性
(実施例2)
抗体の作戦
(実施例4)
加速したストレス誘発性の効力喪失
(実施例5)
T細胞エピトープマッピング
(実施例6)
抗体の特徴付け
(実施例7)
グリコシル化モチーフを有しない抗体の発現力価解析
(実施例8)
哺乳動物ディスプレイ
(実施例9)
多価特異性の評価
in vitroでの全分子T細胞増殖およびIL2放出
(実施例13)
血清中半減期に及ぼすFc突然変異の効果
(実施例14)
軽鎖Fabグリカンプロファイルの評価
(実施例16)
高いシアル化細胞系の選択
他の実施形態
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)エンベロープ糖タンパク質gp120に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、(i)VH相補性決定領域1~3(CDR1~3)を含む重鎖可変領域(VH)および(ii)VL CDR1~3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH CDR1~3およびVL CDR1~3は、
(i)それぞれ配列番号159、138、139、140、141、および142;
(ii)それぞれ配列番号137、160、139、140、141、および142;
(iii)それぞれ配列番号137、161、139、140、141、および142;
(iv)それぞれ配列番号137、162、139、140、141、および142;
(v)それぞれ配列番号137、163、139、140、141、および142;
(vi)それぞれ配列番号137、138、164、140、141、および142;
(vii)それぞれ配列番号159、138、164、140、141、および142;
(viii)それぞれ配列番号137、138、139、140、165、および142;
(ix)それぞれ配列番号137、138、139、140、166、および142;
(x)それぞれ配列番号137、138、139、140、167、および142;
(xi)それぞれ配列番号137、138、139、140、168、および142;
(xii)それぞれ配列番号137、138、154、140、141、および142;または
(xiii)それぞれ配列番号137、138、139、140、141、および142
に記載の配列を有し、
必要に応じて、前記VHのフレームワーク領域3(FR3)中、74a、74b、74c、および74dに対応する位置(Kabatの番号付け)に、配列番号453または配列番号627に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
前記VHが、指定された位置(位置はKabatに従って番号付けされる)に以下のアミノ酸:5位におけるバリン、10位におけるグルタミン酸、12位におけるリシン、23位におけるリシン、28位におけるアスパラギン、30位におけるアルギニン、32位におけるチロシン、68位におけるスレオニン、69位におけるメチオニン、72位におけるヒスチジン、76位におけるフェニルアラニン、78位におけるアラニン、82a位におけるセリン、82b位におけるアルギニン、89位におけるスレオニン、99位におけるチロシン、105位におけるグルタミン、または108位におけるメチオニンのうちの1つまたは複数を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
以下のアミノ酸配列:RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号628)またはRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号629)を含む、項目1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
前記VLが、指定された位置(位置はKabatに従って番号付けされる)に以下のアミノ酸:18位におけるアルギニン、39位におけるリシン、40位におけるプロリン、56位におけるスレオニン、65位におけるセリン、72位におけるスレオニン、76位におけるセリン、77位におけるセリン、99位におけるスレオニン、99位におけるグリシン、103位におけるアスパラギン、または106位におけるイソロイシンのうちの1つまたは複数を含む、項目1から3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
前記VLが、指定された位置(位置はKabatに従って番号付けされる)に以下のアミノ酸:18位におけるアルギニン、19位におけるアラニン、65位におけるセリン、72位におけるスレオニンもしくはヒスチジン、74位におけるリシン、76位におけるセリン、77位におけるセリン、98位におけるフェニルアラニン、または99位におけるグリシンののうちの1つまたは複数を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
前記VLが、配列番号332から342のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む、項目1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
ヒトIgG1 Fc領域を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、項目7に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
(位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、項目10に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Aより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、項目1から11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目13)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Aに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目1から12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目14)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約3日、例えば、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約8日、少なくとも約9日、少なくとも約10日、少なくとも約12日、少なくとも約14日、少なくとも約16日、少なくとも約18日、少なくとも約20日、少なくとも約21日、少なくとも約24日、少なくとも約28日、少なくとも約30日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目1から13のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)エンベロープ糖タンパク質gp120に結合する抗体であって、前記抗体は、(i)VH相補性決定領域1~3(CDR1~3)を含む重鎖可変領域(VH)および(ii)VL CDR1~3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH CDR1~3およびVL CDR1~3は、
(i)それぞれ配列番号137、138、139、140、141、および142;または
(ii)それぞれ配列番号153、138、154、140、141、および142
に記載の配列を有し、前記抗体は、(位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、抗体。
(項目16)
19位にアラニン(Kabatの番号付け)を含む軽鎖を含む、項目15に記載の抗体。
(項目17)
前記VHのフレームワーク領域3(FR3)中、74a、74b、74c、および74dに対応する位置(Kabatの番号付け)に、配列番号453または配列番号627に記載のアミノ酸配列を含む、項目15から16のいずれか一項に記載の抗体。
(項目18)
以下のアミノ酸配列:RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号628)またはRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号629)を含む前記VHのFR3を含む、項目15から17のいずれか一項に記載の抗体。
(項目19)
配列番号332から342のいずれか1つに記載のVLアミノ酸配列を含む、項目15から18のいずれか一項に記載の抗体。
(項目20)
前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、項目15から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目21)
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目15から20のいずれか一項に記載の抗体。
(項目22)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、項目21に記載の抗体。
(項目23)
抗体Aおよび/または抗体Bより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、項目15から22のいずれか一項に記載の抗体。
(項目24)
ヒトにおいて、抗体Aおよび/または抗体Bに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目15から23のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目25)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約3日、例えば、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約8日、少なくとも約9日、少なくとも約10日、少なくとも約12日、少なくとも約14日、少なくとも約16日、少なくとも約18日、少なくとも約20日、少なくとも約21日、少なくとも約24日、少なくとも約28日、少なくとも約30日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目15から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目26)
重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む抗体またはその抗原結合性断片であって、前記VHおよびVLが、それぞれ、以下:
(1)配列番号184および223;
(2)配列番号185および223;
(3)配列番号182および225;
(4)配列番号185および225;
(5)配列番号186および223;
(6)配列番号187および223;
(7)配列番号188および223;
(8)配列番号189および223;
(9)配列番号190および223;
(10)配列番号191および223;
(11)配列番号192および223;
(12)配列番号193および223;
(13)配列番号194および223;
(14)配列番号195および223;
(15)配列番号196および223;
(16)配列番号197および223;
(17)配列番号198および223;
(18)配列番号199および223;
(19)配列番号200および223;
(20)配列番号201および223;
(21)配列番号202および223;
(22)配列番号203および223;
(23)配列番号204および223;
(24)配列番号205および223;
(25)配列番号206および223;
(26)配列番号207および223;
(27)配列番号208および223;
(28)配列番号209および223;
(29)配列番号182および226;
(30)配列番号182および227;
(31)配列番号182および229;
(32)配列番号182および230;
(33)配列番号182および231;
(34)配列番号182および232;
(35)配列番号182および233;
(36)配列番号182および234;
(37)配列番号182および235;
(38)配列番号182および236;
(39)配列番号182および237;
(40)配列番号182および238;
(41)配列番号182および239;
(42)配列番号182および240;
(43)配列番号182および241;
(44)配列番号182および242;
(45)配列番号182および243;
(46)配列番号182および244;
(47)配列番号182および245;
(48)配列番号182および246;
(49)配列番号182および247;
(50)配列番号182および248;
(51)配列番号182および249;
(52)配列番号182および250;
(53)配列番号182および251;
(54)配列番号182および252;
(55)配列番号182および253;
(56)配列番号210および238;
(57)配列番号211および238;
(58)配列番号212および238;
(59)配列番号210および240;
(60)配列番号211および240;
(61)配列番号212および240;
(62)配列番号213および223;
(63)配列番号214および223;
(64)配列番号215および223;
(65)配列番号216および223;
(66)配列番号217および223;
(67)配列番号218および223;
(68)配列番号182および254;
(69)配列番号213および254;
(70)配列番号214および254;
(71)配列番号215および254;
(72)配列番号216および254;
(73)配列番号217および254;
(74)配列番号218および254;
(75)配列番号182および255;
(76)配列番号213および255;
(77)配列番号214および255;
(78)配列番号215および255;
(79)配列番号216および255;
(80)配列番号217および255;
(81)配列番号218および255;
(82)配列番号182および256;
(83)配列番号213および256;
(84)配列番号214および256;
(85)配列番号215および256;
(86)配列番号216および256;
(87)配列番号217および256;
(88)配列番号218および256;
(89)配列番号182および257;
(90)配列番号213および257;
(91)配列番号214および257;
(92)配列番号215および257;
(93)配列番号216および257;
(94)配列番号217および257;
(95)配列番号218および257;
(96)配列番号182および258;
(97)配列番号213および258;
(98)配列番号214および258;
(99)配列番号215および258;
(100)配列番号216および258;
(101)配列番号217および258;
(102)配列番号218および258;
(103)配列番号182および259;
(104)配列番号213および259;
(105)配列番号214および259;
(106)配列番号215および259;
(107)配列番号216および259;
(108)配列番号217および259;
(109)配列番号218および259;
(110)配列番号182および260;
(111)配列番号182および261;
(112)配列番号182および262;
(113)配列番号182および263;
(114)配列番号182および264;
(115)配列番号182および265;
(116)配列番号182および266;
(117)配列番号182および267;
(118)配列番号182および268;
(119)配列番号182および269;
(120)配列番号182および270;
(121)配列番号182および271;
(122)配列番号182および272;
(123)配列番号219および273;
(124)配列番号191および274;
(125)配列番号182および275;
(126)配列番号220および277;
(127)配列番号182および278;
(128)配列番号182および279;
(129)配列番号182および280;
(130)配列番号182および281;
(131)配列番号182および282;
(132)配列番号221および228;
(133)配列番号221および283;
(134)配列番号182および284;
(135)配列番号221および285;
(136)配列番号182および286;
(137)配列番号221および287;
(138)配列番号221および288;
(139)配列番号221および289;
(140)配列番号182および290;
(141)配列番号221および291;
(142)配列番号182および292;
(143)配列番号221および293;
(144)配列番号221および294;
(145)配列番号221および295;
(146)配列番号182および296;
(147)配列番号221および297;
(148)配列番号182および298;
(149)配列番号221および299;
(150)配列番号221および300;
(151)配列番号221および301;
(152)配列番号182および302;
(153)配列番号221および303;
(154)配列番号182および304;
(155)配列番号221および305;
(156)配列番号182および306;
(157)配列番号182および307;
(158)配列番号182および308;
(159)配列番号182および309;
(160)配列番号220および310;
(161)配列番号220および311;
(162)配列番号182および228;
(163)配列番号465および276;
(164)配列番号466および276;
(165)配列番号182および479;
(166)配列番号465および479;
(167)配列番号466および479;
(168)配列番号182および480;
(169)配列番号465および480;
(170)配列番号466および480;
(171)配列番号182および481;
(172)配列番号182および482;
(173)配列番号465および482;
(174)配列番号466および482;
(175)配列番号182および483;
(176)配列番号182および484;
(177)配列番号465および484;
(178)配列番号466および484;
(179)配列番号182および485;
(180)配列番号182および486;
(181)配列番号465および486;
(182)配列番号466および486;
(183)配列番号182および487;
(184)配列番号182および488;
(185)配列番号465および488;
(186)配列番号466および488;
(187)配列番号182および489;
(188)配列番号465および489;
(189)配列番号466および489;
(190)配列番号182および491;
(191)配列番号465および491;
(192)配列番号466および491;
(193)配列番号182および492;
(194)配列番号465および492;
(195)配列番号466および492;
(196)配列番号182および493;
(197)配列番号182および494;
(198)配列番号465および494;
(199)配列番号466および494;
(200)配列番号182および277;
(201)配列番号465および277;
(202)配列番号466および277;
(203)配列番号182および495;
(204)配列番号465および495;
(205)配列番号466および495;
(206)配列番号182および496;
(207)配列番号465および496;
(208)配列番号466および496;
(209)配列番号182および497;
(210)配列番号465および497;
(211)配列番号466および497;
(212)配列番号182および498;
(213)配列番号182および499;
(214)配列番号465および499;
(215)配列番号466および499;
(216)配列番号182および500;
(217)配列番号182および501;
(218)配列番号465および501;
(219)配列番号466および501;
(220)配列番号182および502;
(221)配列番号182および503;
(222)配列番号182および504;
(223)配列番号182および505;
(224)配列番号182および506;
(225)配列番号182および507;
(226)配列番号182および508;
(227)配列番号182および509;
(228)配列番号182および510;
(229)配列番号182および511;
(230)配列番号182および512;
(231)配列番号182および513;
(232)配列番号182および514;
(233)配列番号182および515;
(234)配列番号467および223;
(235)配列番号468および223;
(236)配列番号469および223;
(237)配列番号470および223;
(238)配列番号471および223;
(239)配列番号472および223;
(240)配列番号473および223;
(241)配列番号474および223;
(242)配列番号475および223;
(243)配列番号476および223;
(244)配列番号182および516;
(245)配列番号182および276;
(246)配列番号182および569;
(247)配列番号477および223;
(248)配列番号477および278;
(249)配列番号477および292;または
(250)配列番号478および276
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目27)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および275に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目28)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および278に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目29)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および223に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目30)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および292に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目31)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号465および276に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目32)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号466および276に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目33)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および491に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目34)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号465および491に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目35)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号466および491に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目36)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および493に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目37)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号220および276に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目38)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号182および516に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目39)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号477および278に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目40)
前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号478および276に記載のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目41)
配列番号181~221および465~478からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なVH、ならびに配列番号222~311、479~516および569からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なVLを含む、項目1から40のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目42)
ヒトIgG1 Fc領域を含む、項目26から41のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目43)
前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、項目42に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目44)
(位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、項目26から43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目45)
前記抗体が、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目26から44のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目46)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、項目45に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目47)
前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Aおよび/または抗体Bより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、項目26から46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目48)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Aおよび/または抗体Bに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目26から47のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目49)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約3日、例えば、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約8日、少なくとも約9日、少なくとも約10日、少なくとも約12日、少なくとも約14日、少なくとも約16日、少なくとも約18日、少なくとも約20日、少なくとも約21日、少なくとも約24日、少なくとも約28日、少なくとも約30日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目26から48のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目50)
scFv、sc(Fv) 2 、Fab、F(ab) 2 、Fab’、F(ab’) 2 、FacbまたはFv断片を含む、項目1から49のいずれか一項に記載の抗原結合性断片。
(項目51)
重鎖および軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖および前記軽鎖が、それぞれ、以下:
(1)配列番号2および49;
(2)配列番号5および49;
(3)配列番号6および49;
(4)配列番号2および50;
(5)配列番号6および50;
(6)配列番号7および49;
(7)配列番号8および49;
(8)配列番号9および49;
(9)配列番号10および49;
(10)配列番号11および49;
(11)配列番号12および49;
(12)配列番号13および49;
(13)配列番号14および49;
(14)配列番号15および49;
(15)配列番号16および49;
(16)配列番号17および49;
(17)配列番号18および49;
(18)配列番号19および49;
(19)配列番号20および49;
(20)配列番号21および49;
(21)配列番号22および49;
(22)配列番号23および49;
(23)配列番号24および49;
(24)配列番号25および49;
(25)配列番号26および49;
(26)配列番号27および49;
(27)配列番号28および49;
(28)配列番号29および49;
(29)配列番号30および49;
(30)配列番号2および51;
(31)配列番号2および52;
(32)配列番号2および53;
(33)配列番号2および54;
(34)配列番号2および55;
(35)配列番号2および56;
(36)配列番号2および57;
(37)配列番号2および58;
(38)配列番号2および59;
(39)配列番号2および60;
(40)配列番号2および61;
(41)配列番号2および62;
(42)配列番号2および63;
(43)配列番号2および64;
(44)配列番号2および65;
(45)配列番号2および66;
(46)配列番号2および67;
(47)配列番号2および68;
(48)配列番号2および69;
(49)配列番号2および70;
(50)配列番号2および71;
(51)配列番号2および72;
(52)配列番号2および73;
(53)配列番号2および74;
(54)配列番号2および75;
(55)配列番号2および76;
(56)配列番号2および77;
(57)配列番号2および78;
(58)配列番号31および63;
(59)配列番号32および63;
(60)配列番号33および63;
(61)配列番号31および65;
(62)配列番号32および65;
(63)配列番号33および65;
(64)配列番号34および49;
(65)配列番号35および49;
(66)配列番号36および49;
(67)配列番号37および49;
(68)配列番号38および49;
(69)配列番号39および49;
(70)配列番号2および79;
(71)配列番号34および79;
(72)配列番号35および79;
(73)配列番号36および79;
(74)配列番号37および79;
(75)配列番号38および79;
(76)配列番号39および79;
(77)配列番号2および80;
(78)配列番号34および80;
(79)配列番号35および80;
(80)配列番号36および80;
(81)配列番号37および80;
(82)配列番号38および80;
(83)配列番号39および80;
(84)配列番号2および81;
(85)配列番号34および81;
(86)配列番号35および81;
(87)配列番号36および81;
(88)配列番号37および81;
(89)配列番号38および81;
(90)配列番号39および81;
(91)配列番号2および82;
(92)配列番号34および82;
(93)配列番号35および82;
(94)配列番号36および82;
(95)配列番号37および82;
(96)配列番号38および82;
(97)配列番号39および82;
(98)配列番号2および83;
(99)配列番号34および83;
(100)配列番号35および83;
(101)配列番号36および83;
(102)配列番号37および83;
(103)配列番号38および83;
(104)配列番号39および83;
(105)配列番号2および84;
(106)配列番号34および84;
(107)配列番号35および84;
(108)配列番号36および84;
(109)配列番号37および84;
(110)配列番号38および84
(111)配列番号39および84;
(112)配列番号2および85;
(113)配列番号2および86;
(114)配列番号2および87;
(115)配列番号2および88;
(116)配列番号2および89;
(117)配列番号2および90;
(118)配列番号2および91;
(119)配列番号2および92;
(120)配列番号2および93;
(121)配列番号2および94;
(122)配列番号2および95;
(123)配列番号2および96;
(124)配列番号2および97;
(125)配列番号40および98;
(126)配列番号12および99;
(127)配列番号2および100;
(128)配列番号41および49;
(129)配列番号42および101;
(130)配列番号42および102;
(131)配列番号2および103;
(132)配列番号2および104;
(133)配列番号2および105;
(134)配列番号2および106;
(135)配列番号2および107;
(136)配列番号43および49;
(137)配列番号44および49;
(138)配列番号45および49;
(139)配列番号46および49;
(140)配列番号47および53;
(141)配列番号47および108;
(142)配列番号2および109;
(143)配列番号47および110;
(144)配列番号2および111;
(145)配列番号47および112;
(146)配列番号47および113;
(147)配列番号47および114;
(148)配列番号2および115;
(149)配列番号47および116;
(150)配列番号2および117;
(151)配列番号47および118;
(152)配列番号47および119;
(153)配列番号47および120;
(154)配列番号2および121;
(155)配列番号47および122;
(156)配列番号2および123;
(157)配列番号47および124;
(158)配列番号47および125;
(159)配列番号47および126;
(160)配列番号2および127;
(161)配列番号47および128;
(162)配列番号2および129;
(163)配列番号47および130;
(164)配列番号2および131;
(165)配列番号2および132;
(166)配列番号2および133;
(167)配列番号2および134;
(168)配列番号42および135;
(169)配列番号42および136;
(170)配列番号517および101;
(171)配列番号518および101;
(172)配列番号2および531;
(173)配列番号517および531;
(174)配列番号518および531;
(175)配列番号2および532;
(176)配列番号517および532;
(177)配列番号518および532;
(178)配列番号2および533;
(179)配列番号2および534;
(180)配列番号517および534;
(181)配列番号518および534;
(182)配列番号2および535;
(183)配列番号2および536;
(184)配列番号517および536;
(185)配列番号518および536;
(186)配列番号2および537;
(187)配列番号2および538;
(188)配列番号517および538;
(189)配列番号518および538;
(190)配列番号2および539;
(191)配列番号2および540;
(192)配列番号517および540;
(193)配列番号518および540;
(194)配列番号2および541;
(195)配列番号517および541;
(196)配列番号518および541;
(197)配列番号2および542;
(198)配列番号517および542;
(199)配列番号518および542;
(200)配列番号2および543;
(201)配列番号517および543;
(202)配列番号518および543;
(203)配列番号2および544;
(204)配列番号2および545;
(205)配列番号517および545;
(206)配列番号518および545;
(207)配列番号2および102;
(208)配列番号517および102;
(209)配列番号518および102;
(210)配列番号2および546;
(211)配列番号517および546;
(212)配列番号518および546;
(213)配列番号2および547;
(214)配列番号517および547;
(215)配列番号518および547;
(216)配列番号2および548;
(217)配列番号517および548;
(218)配列番号518および548;
(219)配列番号2および549;
(220)配列番号2および550;
(221)配列番号517および550;
(222)配列番号518および550;
(223)配列番号2および551;
(224)配列番号2および552;
(225)配列番号517および552;
(226)配列番号518および552;
(227)配列番号2および553;
(228)配列番号2および554;
(229)配列番号2および555;
(230)配列番号2および556;
(231)配列番号2および557;
(232)配列番号2および558;
(233)配列番号2および559;
(234)配列番号2および560;
(235)配列番号2および561;
(236)配列番号2および562;
(237)配列番号2および563;
(238)配列番号2および564;
(239)配列番号2および565;
(240)配列番号2および566;
(241)配列番号519および49;
(242)配列番号520および49;
(243)配列番号521および49;
(244)配列番号522および49;
(245)配列番号523および49;
(246)配列番号524および49;
(247)配列番号526および49;
(248)配列番号527および49;
(249)配列番号528および49;
(250)配列番号2および567;
(251)配列番号2および568;
(252)配列番号2および101;
(253)配列番号529および49;
(254)配列番号529および103;
(255)配列番号529および117;または
(256)配列番号530および101
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体。
(項目52)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および49に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目53)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および100に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目54)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号42および101に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目55)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および103に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目56)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および117に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目57)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号517および101に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目58)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号518および101に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目59)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および542に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目60)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号517および542に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目61)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号518および542に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目62)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および544に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目63)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号2および567に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目64)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号529および103に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目65)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号530および101に記載のアミノ酸配列を有する、項目51に記載の抗体。
(項目66)
配列番号1~47および517~530からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一な重鎖(HC)、ならびに配列番号48~136および531~567からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一な軽鎖(LC)を含む、項目1から65のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目67)
前記VL中の、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、またはそれより多くのN-結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目1から66のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目68)
ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)エンベロープ糖タンパク質gp120に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、(i)VH相補性決定領域1~3(CDR1~3)を含む重鎖可変領域(VH)および(ii)VL CDR1~3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH CDR1~3およびVL CDR1~3は、
(i)それぞれ配列番号159、138、139、140、141、および142;
(ii)それぞれ配列番号137、160、139、140、141、および142;
(iii)それぞれ配列番号137、161、139、140、141、および142;
(iv)それぞれ配列番号137、162、139、140、141、および142;
(v)それぞれ配列番号137、163、139、140、141、および142;
(vi)それぞれ配列番号137、138、164、140、141、および142;
(vii)それぞれ配列番号159、138、164、140、141、および142;
(viii)それぞれ配列番号137、138、139、140、165、および142;
(ix)それぞれ配列番号137、138、139、140、166、および142;
(x)それぞれ配列番号137、138、139、140、167、および142;
(xi)それぞれ配列番号137、138、139、140、168、および142;
(xii)それぞれ配列番号137、138、154、140、141、および142;または
(xiii)それぞれ配列番号137、138、139、140、141、および142
に記載の配列を有し、前記VL中の、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、またはそれより多くのN-結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目69)
Kabatの番号付けに従ってVLアミノ酸の72位におけるアスパラギン(N72)が、シアル化されている、項目67から68のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目70)
前記VL中のシアル化されたN-結合型グリコシル化部位が、1から5個のシアル酸残基、例えば、1から4個のシアル酸残基、例えば、1から3個のシアル酸残基、例えば、1から2個のシアル酸残基を含む、項目67から69のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目71)
前記VLが、N-アセチルノイラミン酸(NANA)でシアル化されている、項目67から70のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目72)
前記シアル酸残基が、2分岐構造において存在する、項目67から71のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目73)
前記シアル酸残基が、複雑なN-結合型グリカン構造において存在する、項目67から72のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目74)
前記シアル酸残基が、ハイブリッドN-結合型グリカン構造において存在する、項目67から72のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目75)
前記グリカンが、末端でシアル化されている、項目67から74のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目76)
gp120に結合する第1の抗原結合性アームであって、
i.VH CDR1~3およびVL CDR1~3;または
ii.項目1から75のいずれか一項に記載のVHおよびVL
を含む、第1の抗原結合性アームと;
第2の抗原に結合する第2の抗原結合性アームと
を含む二特異性抗体。
(項目77)
前記第2の抗原が、CD3、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16);CD89、CCR5、CD4、gp41、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメインおよび長い細胞質内テール1(KIR3DL1)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメインおよび長い細胞質内テール1(KIR3DL1)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメインおよび長い細胞質内テール1(KIR2DL1)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメインおよび長い細胞質内テール2(KIR2DL2)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメインおよび長い細胞質内テール3(KIR2DL3)、キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1)、キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2)、キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3)、キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4)、キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1)、キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1)、天然細胞傷害誘発受容体3(NCR3またはNKp30)、天然細胞傷害誘発受容体2(NCR2またはNK-p44)、天然細胞傷害誘発受容体1(NCR1またはNK-p46)、CD226(DNAM-1)、細胞傷害性および調節性T細胞分子(CRTAMまたはCD355)、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1)、CD48(SLAMF2)、リンパ球抗原9(LY9またはSLAMF3)、CD244(2B4またはSLAMF4)、CD84(SLAMF5)、SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6またはNTB-A)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7またはCRACC)、CD27(TNFRSF7)、セマフォリン4D(SEMA4DまたはCD100)、およびCD160(NK1)、ならびにgp120の第2のエピトープからなる群から選択される、項目76に記載の二特異性抗体。
(項目78)
項目1から77のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目79)
HIV感染を処置するための第2の薬剤をさらに含む、項目78に記載の医薬組成物。
(項目80)
toll様受容体(TLR)アゴニストをさらに含む、項目78から79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記TLRアゴニストが、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストまたはTLR9アゴニストである、項目78から80のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目82)
TLR7アゴニストをさらに含む、項目78から80のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記TLR7アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される、項目82に記載の医薬組成物。
(項目84)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する抗体またはその抗原結合性断片をさらに含む、項目78に記載の医薬組成物。
(項目85)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する第2の抗体またはその抗原結合性断片をさらに含み、前記第2の抗体またはその抗原結合性断片は、gp120への結合に関して、項目1から70のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、項目78から84のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目86)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、HIVに対する広域中和抗体(bNAb)のVHおよびVL可変ドメインと競合するかまたはそれを含む、項目85に記載の医薬組成物。
(項目87)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、
i.第3の可変ループ(V3)および/もしくはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ;
ii.第2の可変ループ(V2)および/もしくはEnv三量体の先端;
iii.gp120/gp41界面;または
iv.gp120のサイレント面
からなる群から選択されるgp120のエピトープまたは領域に結合する、項目85から86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目88)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第3の可変ループ(V3)および/またはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、GS-9722、PGT-121、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1およびVRC29.03からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目85から87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目89)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第2の可変ループ(V2)および/またはEnv三量体の先端におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24EおよびVRC38.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目85から87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記第2の抗体または抗原結合性断片が、前記gp120/gp41界面におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34およびVRC34.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目85から87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目91)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記gp120サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、VRC-PG05およびSF12からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目85から87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目92)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合する、項目85から86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目93)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合し、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、およびLN01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目92に記載の医薬組成物。
(項目94)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、gp41融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、VRC34およびACS202からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目85から86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目95)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、PGT121.60またはPGT121.66のVHおよびVLを含む、項目84に記載の医薬組成物。
(項目96)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号455内のVLを含む、項目84に記載の医薬組成物。
(項目97)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号456内のVLを含む、項目84に記載の医薬組成物。
(項目98)
項目1から77のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする1つまたは複数の核酸。
(項目99)
DNA、cDNAまたはmRNAを含む、項目98に記載の1つまたは複数の核酸。
(項目100)
配列番号181~221および465~478からなる群から選択され、配列番号572~581からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するVHをコードし;配列番号222~311、479~516および569からなる群から選択され、配列番号582~595からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するVLをコードする、項目98から99のいずれか一項に記載の1つまたは複数の核酸。
(項目101)
配列番号1~47および517~530からなる群から選択され、配列番号596~605からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するHCをコードし;配列番号48~136および531~567からなる群から選択され、配列番号606~619からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するLCをコードする、項目98から99のいずれか一項に記載の1つまたは複数の核酸。
(項目102)
調節配列に作動可能に連結した項目98から101のいずれか一項に記載の1つまたは複数の核酸を含む1つまたは複数の発現ベクター。
(項目103)
プラスミドベクターまたはウイルスベクターを含む、項目102に記載の1つまたは複数の発現ベクター。
(項目104)
項目98から101のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の核酸、または項目102から103のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の発現ベクター、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目105)
項目98から101のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の核酸、または項目102から103のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の発現ベクターを含む脂質ナノ粒子(LNP)。
(項目106)
項目50に記載の抗原結合性断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)。
(項目107)
項目106に記載のCARを含むCAR T細胞。
(項目108)
項目98から101のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の核酸、または項目102から103のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の発現ベクターを含む、宿主細胞または細胞の集団。
(項目109)
真核細胞を含む、項目108に記載の宿主細胞または細胞の集団。
(項目110)
哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞または酵母細胞を含む、項目108から109のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目111)
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、項目108から110のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目112)
前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、項目108から110のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目113)
前記細胞が、ヒト胎児腎臓細胞またはヒトB細胞である、項目112に記載の細胞または細胞の集団。
(項目114)
前記細胞が、発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン(Fv)中のN-結合型グリコシル化部位を優勢にシアル化する、項目108から113のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目115)
発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン(Fv)中の、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、またはそれより多くのN-結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目114に記載の細胞または細胞の集団。
(項目116)
前記VL中の、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、またはそれより多くのN-結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目114から115のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目117)
Kabatの番号付けに従ってVLアミノ酸の72位におけるアスパラギン(N72)が、シアル化されている、項目114から116のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目118)
前記VL中のシアル化されたN-結合型グリコシル化部位が、1から5個のシアル酸残基、例えば、1から4個のシアル酸残基、例えば、1から3個のシアル酸残基、例えば、1から2個のシアル酸残基を含む、項目114から117のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目119)
前記VLが、N-アセチルノイラミン酸(NANA)でシアル化されている、項目114から118のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目120)
前記シアル酸残基が、2分岐構造において存在する、項目114から119のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目121)
前記シアル酸残基が、複雑なN-結合型グリカン構造において存在する、項目114から120のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目122)
前記シアル酸残基が、ハイブリッドN-結合型グリカン構造において存在する、項目114から121のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目123)
前記グリカンが、末端でシアル化されている、項目114から122のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目124)
抗体またはその抗原結合性断片を生産する方法であって、
項目108から123のいずれか一項に記載の宿主細胞を細胞培養中で培養すること;および
前記細胞培養から前記抗体または抗原結合性断片を単離すること
を含む、方法。
(項目125)
前記抗体または抗原結合性断片を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することをさらに含む、項目124に記載の方法。
(項目126)
それを必要とするヒト対象においてHIVを処置または防止する方法であって、有効量の項目1から77のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または項目78から97のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目127)
HIV感染を処置するための第2の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目126に記載の方法。
(項目128)
toll様受容体(TLR)アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、項目126から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記TLRアゴニストが、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストまたはTLR9アゴニストである、項目126から128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
TLR7アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、項目127から129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記TLR7アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される、項目130に記載の方法。
(項目132)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する抗体またはその抗原結合性断片を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、項目126から131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する有効量の第2の抗体またはその抗原結合性断片を前記ヒト対象に投与することをさらに含み、前記第2の抗体またはその抗原結合性断片は、gp120への結合に関して、項目1から70のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、項目127から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、HIVに対する広域中和抗体(bNAb)のVHおよびVL可変ドメインと競合するかまたはそれを含む、項目133に記載の方法。
(項目135)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、
i.第3の可変ループ(V3)および/もしくはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ;
ii.第2の可変ループ(V2)および/もしくはEnv三量体の先端;
iii.gp120/gp41界面;または
iv.gp120のサイレント面
からなる群から選択されるgp120のエピトープまたは領域に結合する、項目133から134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第3の可変ループ(V3)および/またはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、GS-9722、PGT-121、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1およびVRC29.03からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から135のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第2の可変ループ(V2)および/またはEnv三量体の先端におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24EおよびVRC38.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から135のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記第2の抗体、抗原結合性断片が、前記gp120/gp41界面におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34およびVRC34.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から135のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記gp120サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、VRC-PG05およびSF12からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から135のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合する、項目133から135のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合し、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、およびLN01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から134のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、gp41融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、VRC34およびACS202からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、項目133から134のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、PGT121.60またはPGT121.66のVHおよびVLを含む、項目132に記載の方法。
(項目144)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号455内のVLを含む、項目132に記載の方法。
(項目145)
HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号456内のVLを含む、項目132に記載の方法。
(項目146)
抗HIVワクチンを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、項目126から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記抗HIVワクチンが、ウイルス性ワクチンを含む、項目146に記載の方法。
(項目148)
前記ウイルス性ワクチンが、アレナウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、およびラブドウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、項目146から147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
それを必要とするヒト対象においてHIVを阻害する方法であって、有効量の項目1から77のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または項目78から97のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
Claims (82)
- ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)エンベロープ糖タンパク質gp120に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、(i)VH相補性決定領域1~3(CDR1~3)を含む重鎖可変領域(VH)および(ii)VL CDR1~3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH CDR1~3およびVL CDR1~3は、
(i)それぞれ配列番号159、138、139、140、141、および142;
(ii)それぞれ配列番号137、160、139、140、141、および142;
(iii)それぞれ配列番号137、161、139、140、141、および142;
(iv)それぞれ配列番号137、162、139、140、141、および142;
(v)それぞれ配列番号137、163、139、140、141、および142;
(vi)それぞれ配列番号137、138、164、140、141、および142;
(vii)それぞれ配列番号159、138、164、140、141、および142;
(viii)それぞれ配列番号137、138、139、140、165、および142;
(ix)それぞれ配列番号137、138、139、140、166、および142;
(x)それぞれ配列番号137、138、139、140、167、および142;
(xi)それぞれ配列番号137、138、139、140、168、および142;
(xii)それぞれ配列番号137、138、154、140、141、および142;または
(xiii)それぞれ配列番号137、138、139、140、141、および142
に記載の配列を有し、
前記VHのフレームワーク領域3(FR3)中、74a、74b、74c、および74dに対応する位置(Kabatの番号付け)に、配列番号627に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記VHが、指定された位置(位置はKabatに従って番号付けされる)に以下のアミノ酸:5位におけるバリン、10位におけるグルタミン酸、12位におけるリシン、23位におけるリシン、28位におけるアスパラギン、30位におけるアルギニン、32位におけるチロシン、68位におけるスレオニン、69位におけるメチオニン、72位におけるヒスチジン、76位におけるフェニルアラニン、78位におけるアラニン、82a位におけるセリン、82b位におけるアルギニン、89位におけるスレオニン、99位におけるチロシン、105位におけるグルタミン、または108位におけるメチオニンのうちの1つまたは複数を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 以下のアミノ酸配列:RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号629)を含む前記VHのFR3を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記VLが、指定された位置(位置はKabatに従って番号付けされる)に以下のアミノ酸:18位におけるアルギニン、19位におけるアラニン、65位におけるセリン、72位におけるスレオニンもしくはヒスチジン、74位におけるリシン、76位におけるセリン、77位におけるセリン、98位におけるフェニルアラニン、または99位におけるグリシンののうちの1つまたは複数を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- ヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- (位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。 - ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、請求項8に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Aより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、請求項1から9いずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Aに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも3日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1に記載の抗体であって、前記抗体は、(i)VH相補性決定領域1~3(CDR1~3)を含む重鎖可変領域(VH)および(ii)VL CDR1~3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH CDR1~3およびVL CDR1~3は、
(i)それぞれ配列番号137、138、139、140、141、および142;または
(ii)それぞれ配列番号153、138、154、140、141、および142
に記載の配列を有し、前記抗体は、(位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、抗体。 - 19位にアラニン(Kabatの番号付け)を含む軽鎖を含む、請求項13に記載の抗体。
- 以下のアミノ酸配列:RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(配列番号629)を含む前記VHのFR3を含む、請求項13または14に記載の抗体。
- 前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、請求項13から15のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項13から16のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、請求項17に記載の抗体。
- 抗体Aより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、請求項13から18のいずれか一項に記載の抗体であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体。
- ヒトにおいて、抗体Aに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、請求項13から19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも3日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、請求項13から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、前記VHおよびVLが、それぞれ、以下:
(247)配列番号477および223;
(248)配列番号477および278;
(249)配列番号477および292;または
(250)配列番号478および276
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号477および278に記載のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記VHおよびVLが、それぞれ配列番号478および276に記載のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 配列番号181~221および465~478からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なVH、ならびに配列番号222~311、479~516および569からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なVLを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- ヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項22から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒトIgG1 Fc領域が、IgG1m17(配列番号348)である、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- (位置はEUの番号付けに従って番号付けされる)
(i)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン;
(ii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iii)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(iv)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;
(v)239位におけるアスパラギン酸、332位におけるグルタミン酸、236位におけるアラニン、330位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン;または
(vi)243位におけるロイシン、292位におけるプロリン、300位におけるロイシン、305位におけるイソロイシン、396位におけるロイシン、428位におけるロイシン、および434位におけるセリン
を含むヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項22から27のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記抗体が、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項22から28のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Km3(配列番号351)である、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Aより大きいHIV感染細胞の致死効力を有する、請求項22から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Aに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、請求項22から31のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体Aの重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号3および配列番号49に記載のアミノ酸配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも3日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- scFv、sc(Fv)2、Fab、F(ab)2、Fab’、F(ab’)2、FacbまたはFv断片を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の抗原結合性断片。
- 重鎖および軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖および前記軽鎖が、それぞれ、以下:
(253)配列番号529および49;
(254)配列番号529および103;
(255)配列番号529および117;または
(256)配列番号530および101
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体。 - 前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号529および103に記載のアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の抗体。
- 前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号530および101に記載のアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の抗体。
- 配列番号1~47および517~530からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一な重鎖(HC)、ならびに配列番号48~136および531~567からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一な軽鎖(LC)を含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記VL中の、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、またはそれより多くのN-結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、請求項1から38のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- Kabatの番号付けに従ってVLアミノ酸の72位におけるアスパラギン(N72)が、シアル化されている、請求項39に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記VL中のシアル化されたN-結合型グリコシル化部位が、1から5個のシアル酸残基を含む、請求項39または40に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記VLが、N-アセチルノイラミン酸(NANA)でシアル化されている、請求項39から41のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記シアル酸残基が、2分岐構造において存在する、請求項39から42のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記シアル酸残基が、複雑なN-結合型グリカン構造において存在する、請求項39から43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記シアル酸残基が、ハイブリッドN-結合型グリカン構造において存在する、請求項39から43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記グリカンが、末端でシアル化されている、請求項39から45のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- gp120に結合する第1の抗原結合性アームであって、
i.VH CDR1~3およびVL CDR1~3;または
ii.請求項1から46のいずれか一項に記載のVHおよびVL
を含む、第1の抗原結合性アームと;
第2の抗原に結合する第2の抗原結合性アームと
を含む二特異性抗体。 - 請求項1から47のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- HIV感染を処置するための第2の薬剤をさらに含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する第2の抗体またはその抗原結合性断片をさらに含み、前記第2の抗体またはその抗原結合性断片は、gp120への結合に関して、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 請求項1から47のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする1つまたは複数の核酸。
- 調節配列に作動可能に連結した請求項51に記載の1つまたは複数の核酸を含む1つまたは複数の発現ベクター。
- 請求項51に記載の1つもしくは複数の核酸、または請求項52に記載の1つもしくは複数の発現ベクター、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項51に記載の1つもしくは複数の核酸、または請求項52に記載の1つもしくは複数の発現ベクターを含む脂質ナノ粒子(LNP)。
- 請求項34に記載の抗原結合性断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項55に記載のCARを含むCAR T細胞。
- 請求項51に記載の1つもしくは複数の核酸、または請求項52に記載の1つもしくは複数の発現ベクターを含む、宿主細胞または細胞の集団。
- 抗体またはその抗原結合性断片を生産する方法であって、
請求項57に記載の宿主細胞を細胞培養中で培養すること;および
前記細胞培養から前記抗体または抗原結合性断片を単離すること
を含む、方法。 - HIVの処置または防止を必要とするヒト対象においてHIVを処置または防止するための、請求項1から47のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片を含む組成物、または請求項48から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、HIV感染を処置するための第2の薬剤と組み合わされて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項59に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、toll様受容体(TLR)アゴニストと組み合わされて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項59または60に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記TLRアゴニストが、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストまたはTLR9アゴニストである、請求項59から61のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、TLR7アゴニストと組み合わされて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項59から62のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記TLR7アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される、請求項63に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する抗体またはその抗原結合性断片と組み合わされて前記ヒト対象に投与されることを特徴とする、請求項59から64のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する第2の抗体またはその抗原結合性断片と組み合わされて前前記ヒト対象に投与されることを特徴とし、前記第2の抗体またはその抗原結合性断片は、gp120への結合に関して、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、請求項60から65のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、HIVに対する広域中和抗体(bNAb)のVHおよびVL可変ドメインと競合するかまたはそれを含む、請求項66に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、
i.第3の可変ループ(V3)および/もしくはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ;
ii.第2の可変ループ(V2)および/もしくはEnv三量体の先端;
iii.gp120/gp41界面;または
iv.gp120のサイレント面
からなる群から選択されるgp120のエピトープまたは領域に結合する、請求項66または67に記載の組成物または医薬組成物。 - HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第3の可変ループ(V3)および/またはN332オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、GS-9722、PGT-121、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1およびVRC29.03からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66から68のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第2の可変ループ(V2)および/またはEnv三量体の先端におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24EおよびVRC38.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66から68のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記第2の抗体、抗原結合性断片が、前記gp120/gp41界面におけるgp120のエピトープまたは領域に結合し、PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34およびVRC34.01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66から68のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記gp120サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、VRC-PG05およびSF12からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66から68のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合する、請求項66から68のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、前記膜近位領域(MPER)におけるgp41のエピトープまたは領域に結合し、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、およびLN01からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66または67に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記第2の抗体またはその抗原結合性断片が、gp41融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、VRC34およびACS202からなる群から選択される抗体由来のVHおよびVL領域と競合するかまたはそれを含む、請求項66または67に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、PGT121.60またはPGT121.66のVHおよびVLを含む、請求項65に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号455内のVLを含む、請求項65に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVと結合する、それを阻害する、および/または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号454内のVHおよび配列番号456内のVLを含む、請求項65に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、抗HIVワクチンと組み合わされて前記ヒト対象に投与されることを特徴とする、請求項59から78のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記抗HIVワクチンが、ウイルス性ワクチンを含む、請求項79に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記ウイルス性ワクチンが、アレナウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、およびラブドウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、請求項79または80に記載の組成物または医薬組成物。
- HIVの阻害を必要とするヒト対象においてHIVを阻害するための、請求項1から47のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片を含む組成物、または請求項48から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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