TWI836260B - 靶向hiv之多特異性抗原結合分子及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供結合至CD3及HIV抗原(包括HIV套膜蛋白gp120)之多特異性抗原結合分子(包括雙特異性抗體)。本發明亦提供使用該等抗原結合分子治療或預防HIV感染之方法。
Description
本發明提供多特異性抗原結合分子及其抗原結合片段，該等多特異性抗原結合分子及其抗原結合片段進行以下中之一或兩者：治療及預防人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
人類免疫缺乏病毒(HIV)感染及相關疾病為全世界一重大公共衛生問題。大部分當前經批准之HIV感染療法係靶向病毒逆轉錄酶、蛋白酶及整合酶。然而，HIV對此等現有藥物之抗性、長期毒性及患者缺乏對每日給藥方案之順應性與此等療法相關。因此，發現且研發具有適合於治療用途之有利特性的新型抗HIV抗體至關重要。
WO 2005/058963；WO 2010/107939；WO 2012/030904；WO 2012/158948；WO 2013/090644；WO 2013/016468；WO 2013/192589；WO 2014/063059及WO 2018/125813描述衍生自感染HIV之供體之記憶B細胞的人類抗HIV抗體，該等抗體能夠抑制來自複數個分枝系之HIV-1物種之感染。然而，抗體之治療用途由於抗體之患者內病毒覆蓋度、藥物動力學、抗藥物抗體之誘導、偏離目標之結合(亦即多特異性)及干擾高效製造及儲存之其他特性而受到限制。
多特異性抗原結合分子為可結合至少兩種不同抗原之單一分子。雙特異性抗原結合分子為可結合兩種不同抗原之單一分子。此特性可以多種方式利用以改進生物治療劑之功效及/或選擇性，例如藉由中和兩種而非一種疾病介體之活性、增強相對於正常組織與疾病之選擇性結合、生成新穎功能(例如艾美賽珠單抗(Emicizumab)之因子VIII擬態)或藉由直接募集用於靶向殺滅之免疫細胞(例如博納吐單抗(Blinatumomab)募集CD3+ T細胞來殺滅CD19+ B細胞)。因此，雙特異性抗體領域快速發展，且潛在應用於幾乎每一治療區域中。當前存在三種經批准之雙特異性產品(博納吐單抗、艾美賽珠單抗及卡妥索單抗(Catumaxomab))及超過50項進行中之臨床試驗(antibodysociety.org)。
已描述許多不同雙特異性抗體格式，其中許多此等抗體正用於研發治療分子(例如綜述於Spiess及Carter, 2015, Mol. Immunol, 67: 95-106中)。雙特異性抗體之生產通常比習知抗體之生產更複雜。舉例而言，生成諸如Genmab Duobody平台(Labrijn等人, 2013, PNAS, 110: 5145-5150)之Fab臂交換雙特異性體需要單獨地產生各半抗體(以IgG形式)，隨後在使得兩個半抗體能夠發生Fab臂交換之特殊條件下將此等半抗體混合在一起以生成所需雙特異性分子。需要用於產生各半抗體(或親本未反應之還原抗體) IgG之單獨的細胞株、此等中間物之純化及Fab臂交換反應之最佳化以及用於自殘餘半抗體IgG中純化出目標雙特異性體之方法，此為研究及研發增添了大量的時間及複雜度。
其他雙特異性格式策略，諸如使scFv融合蛋白與Fab-Fc融合蛋白配對之策略(例如WO 2016/086196；WO 2016/071004)，確保僅存在單一輕鏈，作為避免Fab臂交換之策略。包括scFv之雙特異性格式出現了挑戰，因為scFv部分時常不以所需親和力結合目標抗原，可能會有不合需要之偏離目標之結合，且可能造成雙特異性分子表現不佳，難以純化且血清半衰期不足以實現預期適應症之功效。
在一個態樣中，提供多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子，其結合至人類CD3及HIV抗原。
在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含TYAMN (SEQ ID NO:1)之胺基酸序列之第一VH互補決定區(CDR) 1；(ii)包含RIRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2(SEQ ID NO:2)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含GSSTGAVTTGHYAN (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4X
5RAP (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4X
5為SN或NK；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Kabat；及(b)第二抗原結合域，其結合至HIV抗原。在一些實施例中，結合至人類CD3及第二抗原之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子，其中抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含TYAMN (SEQ ID NO:1)之胺基酸序列之第一VH互補決定區(CDR) 1；(ii)包含RIRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2(SEQ ID NO:2)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含GSSTGAVTTGHYAN (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4X
5RAP (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4X
5為SN或NK；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Kabat；及(b)第二抗原結合域，其結合至第二抗原。在一些實施例中，(i)第一VH互補決定區(CDR) 1包含TYAMN (SEQ ID NO:1)之胺基酸序列；(ii)第一VH-CDR2包含RIRSKYNNYATYYADSVKX
2(SEQ ID NO:7)之胺基酸序列，其中X
2為G或S；(iii)第一VH-CDR3包含HGNFGHSYVSWFAY (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列；(iv)第一VL-CDR1包含GSSTGAVTTGHYAN (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列；(v)第一VL-CDR2包含GTSNRAP (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；及(vi)第一VL-CDR3包含ALWYSNRWV (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：(i) SEQ ID NO: 1、11、8、4、5及10；(ii) SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；(iii) SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；(iv) SEQ ID NO: 1、13、8、4、14及15；(v) SEQ ID NO: 1、13、16、4、14及15；或(vi) SEQ ID NO: 1、11、8、4、14及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：(i) SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或(ii) SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。
在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含GFTFNTY (SEQ ID NO:17)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含SKYNNY (SEQ ID NO:18)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含GNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:19)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 20)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Chothia；及(b)第二抗原結合域，其結合至HIV抗原。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含GFTFNTY (SEQ ID NO:17)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含SKYNNY (SEQ ID NO:18)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含GNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:19)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 20)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Chothia；及(b)第二抗原結合域，其結合至第二抗原。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：(i) SEQ ID NO: 17、18、23、20、21及25；(ii) SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；(iii) SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及27；(iv) SEQ ID NO: 17、18、75、20、26及27；或(v) SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25。
在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含GFTFNTYA (SEQ ID NO:28)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYAT (SEQ ID NO:29)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含VRHGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO:30)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含TGAVTTGHY (SEQ ID NO:31)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據IMGT；及(b)第二抗原結合域，其結合至HIV抗原。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含GFTFNTYA (SEQ ID NO:28)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYAT (SEQ ID NO:29)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含VRHGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO:30)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含TGAVTTGHY (SEQ ID NO:31)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據IMGT；及(b)第二抗原結合域，其結合至第二抗原。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：(i) SEQ ID NO: 28、29、32、31、21及10；(ii) SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；(iii) SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及15；(iv) SEQ ID NO: 28、29、33、31、26及15；或(v) SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10。
在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含ASGFTFNTYA (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2R (SEQ ID NO:35)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:36)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 37)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4NRAPX
7VPAR
(SEQ ID NO:38)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S且X
7為G或W；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Honegger；及(b)第二抗原結合域，其結合至HIV抗原。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，其中該第一抗原結合域結合至CD3且包含：(i)包含ASGFTFNTYA (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2R (SEQ ID NO:35)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:36)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 37)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4NRAPX
7VPAR
(SEQ ID NO:38)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S且X
7為G或W；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VH-CDR3係根據Honegger；及(b)第二抗原結合域，其結合至第二抗原。在一些實施例中，(i)該第一VH-CDR1包含ASGFTFNTYA (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列；(ii)該第一VH-CDR2包含IRSKYNNYATYYADSVKX
2R
(SEQ ID NO:39)之胺基酸序列，其中X
2為G或S；(iii)該第一VH-CDR3包含HGNFGHSYVSWFA (SEQ ID NO:40)之胺基酸序列；(iv)該第一VL-CDR1包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 37)之胺基酸序列；(v)該第一VL-CDR2包含GTSNRAPGVPAR (SEQ ID NO:41)之胺基酸序列；及(vi)該第一VL-CDR3包含WYSNRW (SEQ ID NO:25)之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：(i) SEQ ID NO: 34、39、40、37、41及25；(ii) SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；(iii) SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；(iv) SEQ ID NO: 34、44、40、37、45及27；(v) SEQ ID NO: 34、44、46、37、45及27；或(vi) SEQ ID NO: 34、42、40、37、47及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：(i) SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或(ii) SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。
關於靶向或結合至CD3之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之第一抗原結合域之另外實施例，在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含以下胺基酸取代(根據Kabat編號)中之一或多者：第一VH之位置81為Q或E；第一VH之位置83為K或R；第一VH之位置89為M或V；第一VH之位置100為H；第一VL之位置57為G或W；且/或第一VL之位置75為I或L。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含以下胺基酸取代(根據Kabat編號)中之一或多者：(i)第一VH之位置81為Q或E；(ii)第一VH之位置83為R；(iii)第一VH之位置89為V；(iv)第一VH之位置100為H；(v)第一VL之位置57為G；且/或(vi)第一VL之位置75為I。在一些實施例中，第一VH之位置81 (根據Kabat編號)為E。在一些實施例中，第一VH之位置81 (根據Kabat編號)為Q。在一些實施例中，第一VH之位置100 (根據Kabat編號)為H。在一些實施例中，第一VH包含選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列或包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含選自由SEQ ID NO: 54-58組成之群之胺基酸序列或包含與選自由SEQ ID NO: 54-58組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列或包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列，且其中第一VL包含選自由SEQ ID NO: 54-58組成之群之胺基酸序列或包含與選自由SEQ ID NO: 54-58組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 48及54；SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；SEQ ID NO: 51及56；SEQ ID NO: 52及56；SEQ ID NO: 53及57；或SEQ ID NO: 50及58。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一抗原結合域及第二抗原結合域中之至少一者獨立地包含Fab、F(ab)2、Fv、scFv、sc(Fv)2或雙功能抗體。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含Fab。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含Fab，其中第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含scFv。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含Fab。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含scFv。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含CD4胞外域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含CD4胞外域，其中第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含CD4胞外域。在一些實施例中，第一抗原結合域為scFv，該scFv在scFv可變重域中包含位置44處之半胱胺酸(C)；及在scFv可變輕域中包含位置100處之半胱胺酸(C)。在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，該scFv包含選自SEQ ID NO: 59-66之胺基酸序列或包含與選自SEQ ID NO: 59-66之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，該scFv包含選自SEQ ID NO: 59-63之胺基酸序列或包含與選自SEQ ID NO: 59-63之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，該scFv包含選自SEQ ID NO: 62-63之胺基酸序列或包含與選自SEQ ID NO: 62-63之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
關於靶向或結合至HIV抗原之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之第二抗原結合域之另外實施例，在一些實施例中，第二抗原結合域結合至選自由gp120及gp41組成之群之HIV套膜蛋白。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：結合至HIV抗原之廣效中和性抗體(bNAb)之VH及VL可變域。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至選自由以下組成之群之gp120之抗原決定基或區域：包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；CD4結合位點(CD4bs)；gp120/gp41界面；或gp120沉默面。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗(elipovimab))、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如下文所闡述之序列或與選自由以下組成之群之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列：
在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp120/gp41界面中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp120沉默面之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自VRC-PG05及SF12之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp41融合肽之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由VRC34及ACS202組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 76、77、78、79、80及81；SEQ ID NO: 76、82、78、79、80及81；SEQ ID NO: 83、84、85、86、80及87；SEQ ID NO: 83、88、85、86、80及87；SEQ ID NO: 90、91、92、93、94及95；SEQ ID NO: 90、91、96、93、94及95；SEQ ID NO: 97、98、99、100、101及102；SEQ ID NO: 103、104、105、106、94及107；SEQ ID NO: 108、109、110、111、112及113；SEQ ID NO: 114、115、116、117、118及119；SEQ ID NO: 114、120、121、122、118及123；SEQ ID NO: 124、125、126、127、128及113；SEQ ID NO: 129、115、131、127、118及113；SEQ ID NO: 132、133、134、135、136及137；SEQ ID NO: 138、139、140、141、142及143；SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及143；SEQ ID NO: 149、150、151、152、153及143；SEQ ID NO: 154、155、156、157、158及159；SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165；SEQ ID NO: 166、161、167、163、164及165；SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173；SEQ ID NO: 168、174、170、171、172及173；SEQ ID NO: 175、176、177、171、172及173；SEQ ID NO: 178、179、180、181、182及183；SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189；SEQ ID NO: 190、191、192、193、194及195；SEQ ID NO: 196、197、198、199、200及201；SEQ ID NO: 202、203、204、205、206及207；SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213；SEQ ID NO: 214、215、216、217、218及219；SEQ ID NO: 214、220、216、221、218及219；SEQ ID NO: 214、220、222、221、218及219；SEQ ID NO: 223、224、225、226、227及228；SEQ ID NO: 229、230、231、232、233及234；SEQ ID NO: 902、903、904、905、906及907；SEQ ID NO: 908、909、910、911、912及913；SEQ ID NO: 914、915、916、917、918及919；或SEQ ID NO: 920、921、922、923、924及925。在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；第二VH以及第二VH分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 235、236、237、238、239及240；SEQ ID NO: 241、242、243、244、239及245；SEQ ID NO: 246、242、247、244、239及245；SEQ ID NO: 248、249、250、251、239及252；SEQ ID NO: 248、249、253、251、239及252；SEQ ID NO: 254、255、256、257、258及259；SEQ ID NO: 260、261、262、263、239及264；SEQ ID NO: 265、266、267、268、269及270；SEQ ID NO: 271、272、273、274、275及270；SEQ ID NO: 271、276、277、278、275及279；SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及270；SEQ ID NO: 285、272、286、283、275及270；SEQ ID NO: 287、288、289、290、291及292；SEQ ID NO: 293、294、295、296、297及298；SEQ ID NO: 299、300、301、302、303及298；SEQ ID NO: 304、300、305、406、307及298；SEQ ID NO: 308、309、310、311、312及313；SEQ ID NO: 314、315、316、317、318及165；SEQ ID NO: 320、315、321、317、318及165；SEQ ID NO: 322、323、324、325、326及327；SEQ ID NO: 322、328、324、325、326及327；SEQ ID NO: 329、323、330、325、326及327；SEQ ID NO: 331、332、333、334、335及336；SEQ ID NO: 337、338、339、340、341及342；SEQ ID NO: 343、344、345、346、341及347；SEQ ID NO:348、349、350、351、352及353；SEQ ID NO: 354、355、356、357、358及359；SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365；SEQ ID NO: 366、367、368、369、370及371；SEQ ID NO: 366、361、368、369、370及371；SEQ ID NO: 372、361、373、369、370及371；SEQ ID NO: 374、375、376、377、378及379；SEQ ID NO: 380、381、382、383、384及385；SEQ ID NO: 926、927、928、929、930及931；SEQ ID NO: 932、933、934、935、936及937；SEQ ID NO: 938、939、940、941、942及943；或SEQ ID NO: 944、945、946、947、948及949。在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 386、387、388、389、239及81；SEQ ID NO: 390、391、392、393、239及87；SEQ ID NO: 390、391、394、393、239及87；SEQ ID NO: 395、396、397、393、239及87；SEQ ID NO: 398、399、400、401、239及95；SEQ ID NO: 398、399、402、401、239及95；SEQ ID NO: 403、404、405、406、258及102；SEQ ID NO: 407、408、409、410、239及107；SEQ ID NO: 411、412、413、414、269及113；SEQ ID NO: 415、416、417、418、275及119；SEQ ID NO: 415、419、420、421、275及123；SEQ ID NO: 422、423、424、425、275及113；SEQ ID NO: 426、416、427、425、275及113；SEQ ID NO: 428、429、430、431、291及137；SEQ ID NO: 432、433、434、435、297及143；SEQ ID NO: 436、437、438、439、303及143；SEQ ID NO: 440、437、441、442、307及143；SEQ ID NO: 443、444、445、446、312及159；SEQ ID NO: 447、448、449、450、318及165；SEQ ID NO: 451、448、452、450、318及165；SEQ ID NO: 453、454、455、456、326及173；SEQ ID NO: 453、457、455、456、326及173；SEQ ID NO: 458、459、460、456、326及173；SEQ ID NO: 461、462、463、464、335及183；SEQ ID NO: 465、466、467、468、341及189；SEQ ID NO: 469、470、471、472、341及195；SEQ ID NO: 473、474、475、476、352及201；SEQ ID NO: 477、478、479、480、358及207；SEQ ID NO: 481、482、483、484、364及213；SEQ ID NO: 485、486、487、488、370及219；SEQ ID NO: 485、482、487、488、370及219；SEQ ID NO: 489、482、490、488、370及219；SEQ ID NO: 491、492、493、494、378及228；SEQ ID NO: 495、496、497、498、384及234；SEQ ID NO: 950、951、952、953、930及907；SEQ ID NO: 954、955、956、957、936及913；SEQ ID NO: 958、959、960、961、942及919；或SEQ ID NO: 962、963、964、965、948及925。在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 499、500、501、238、502及240；SEQ ID NO: 499、503、501、238、502及240；SEQ ID NO: 505、506、507、244、502及245；SEQ ID NO: 508、509、510、244、502及245；SEQ ID NO: 511、512、513、251、514及252；SEQ ID NO: 511、512、515、251、514及252；SEQ ID NO: 516、517、518、257、519及259；SEQ ID NO: 520、521、522、264、523及264；SEQ ID NO: 524、525、526、268、527及270；SEQ ID NO: 528、529、530、274、531及270；SEQ ID NO: 528、532、533、278、531及279；SEQ ID NO: 534、535、536、283、537及270；SEQ ID NO: 1090、529、538、283、531及270；SEQ ID NO: 539、540、541、290、542及292；SEQ ID NO: 543、544、545、546、547及298；SEQ ID NO: 548、549、550、1091、551及298；SEQ ID NO: 552、553、554、555、556及298；SEQ ID NO: 557、558、559、311、560及313；SEQ ID NO: 561、562、563、564、565及165；SEQ ID NO: 566、562、1092、564、567及165；SEQ ID NO: 568、569、570、571、572及327；SEQ ID NO: 568、573、570、571、572及327；SEQ ID NO: 574、575、576、571、572及327；SEQ ID NO: 577、578、579、580、581及336；SEQ ID NO: 582、583、584、340、585及342；SEQ ID NO: 586、587、588、346、589及347；SEQ ID NO: 590、591、592、351、593及353；SEQ ID NO: 594、595、596、597、598及359；SEQ ID NO: 599、600、601、602、603及365；SEQ ID NO: 604、605、606、607、608及371；SEQ ID NO: 604、609、606、607、608及371；SEQ ID NO: 610、609、611、607、608及371；SEQ ID NO: 612、613、614、615、616及379；SEQ ID NO: 617、618、619、620、621及385；SEQ ID NO: 966、967、968、969、970及931；SEQ ID NO: 971、972、973、974、975及937；SEQ ID NO: 976、977、978、941、979及943；或SEQ ID NO: 980、981、982、983、984及949。在一些實施例中，第二VH及第二VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 622及623；SEQ ID NO: 624及625；SEQ ID NO: 624及626；SEQ ID NO: 627及628；SEQ ID NO: 629及630；SEQ ID NO: 631及632；SEQ ID NO: 633及634；SEQ ID NO: 635及636；SEQ ID NO: 637及638；SEQ ID NO: 639及640；SEQ ID NO: 641及642；SEQ ID NO: 643及644；SEQ ID NO: 645及646；SEQ ID NO: 647及648；SEQ ID NO: 649及650；SEQ ID NO: 651及652；SEQ ID NO: 653及654；SEQ ID NO: 655及656；SEQ ID NO: 657及658；SEQ ID NO: 659及660；SEQ ID NO: 661及662；SEQ ID NO: 663及664；SEQ ID NO: 665及666；SEQ ID NO: 667及668；SEQ ID NO: 669及670；SEQ ID NO:671及672；SEQ ID NO:673及670；SEQ ID NO: 674及675；SEQ ID NO: 676及677；SEQ ID NO: 678及679；SEQ ID NO: 680及681；SEQ ID NO: 682及683；SEQ ID NO: 684及685；SEQ ID NO: 686及687；SEQ ID NO: 688及689；SEQ ID NO: 690及691；SEQ ID NO: 692及693；SEQ ID NO: 694及695；SEQ ID NO: 985及986；SEQ ID NO: 987及988；SEQ ID NO: 989及990；或SEQ ID NO: 991及992。在一些實施例中，第二VH及第二VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列，且包含以下指定位置(根據Kabat之位置編號)處之胺基酸：(i) SEQ ID NO: 622、624或627，包含以下中之一或多者：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val (SSV)或Thr-Gly-Val (TGV)、位置39處之Gln (Q)、位置60處之Asn (N)、位置68處之His (H)、位置105處之Lys (K)、His (H)或Thr (T)中之任一者、位置2處之Leu (L)、位置32處之Ala (A)以及位置95處之Ala (A)；及SEQ ID NO: 623、625、626或628，包含以下中之一或多者：位置67處之Gly (G)、位置67a處之Tyr (Y)、Phe (F)或Thr (T)、位置67b處之Arg (R)、位置67c處之Pro (P)以及位置103處之Lys (K)；或(ii) SEQ ID NO: 663、665或667，包含以下中之一或多者：位置3處之His (H)、位置5處之Ser (S)或Val (V)、位置10處之Glu (E)、位置12處之Lys (K)、位置23處之Lys (K)、位置28處之Asn (N)、位置30處之Arg (R)、位置32處之Tyr (Y)、位置68處之Thr (T)、位置69處之Met (M)、位置72處之Gln (Q)或His (H)、位置74a處之Tyr (Y)、Phe (F)、位置76處之Phe (F)或Ser (S)、位置77處之Ser (S)、位置78處之Ala (A)、位置82a處之Ser (S)、位置82b處之Arg (R)、位置82c處之Val (V)、位置89處之Ile (I)或Thr (T)、位置98處之Phe (F)、位置99處之Tyr (Y)或Gly (G)、位置105處之Gln (Q)、位置108處之Met (M)、位置74a、74b、74c及74d處之Phe-Asp-Phe-Asp (FDFD) (SEQ ID NO: 1040)及位置74a、74b、74c及74d處之Trp-Asp-Phe-Asp (WDFD) (SEQ ID NO: 1042)；及SEQ ID NO: 664、666或668，包含以下中之一或多者：位置14處之Arg (R)、位置18處之Arg (R)、位置19處之Ala (A)、位置39處之Lys (L)、位置40處之Pro (P)、位置56處之Thr (T)、位置60處之Ala (A)、位置65處之Ser (S)、位置72處之Thr (T)或His (H)、位置74處之Lys (K)、位置76處之Ser (S)、位置77處之Ser (S)、位置83處之Val (V)、位置98處之Ile (I)或Phe (F)、位置99處之Thr (T)或Gly (G)、位置103處之Asn (N)以及位置106處之Ile (I)。在一些實施例中，第二VH及第二VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列，且包含以下指定位置(根據Kabat之位置編號)處之胺基酸：(i) SEQ ID NO: 622、624或627，包含以下中之一或多者：位置82a-82c處之Thr-Gly-Val (TGV)、位置60處之Asn (N)、位置68處之His (H)、位置105處之Lys (K)、His (H)及Thr (T)中之任一者；及SEQ ID NO: 623、625、626或628，包含以下中之一或多者：位置67處之Gly (G)、位置67a處之Tyr (Y)、Phe (F)或Thr (T)、位置67b處之Arg (R)、位置67c處之Pro (P)；或(ii) SEQ ID NO: 663、665或667，包含位置74a處之Phe (F)；以及SEQ ID NO: 664、666或668，包含位置19處之Ala (A)。
關於一些實施例多特異性抗原結合分子之第一及第二Fc區或Fc域，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4。在一些實施例中，第一Fc區及第二Fc區衍生自IgG1m17。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中第一Fc區及第二Fc區中之一或兩者包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸中之一或多者：位置234處之丙胺酸、位置235處之丙胺酸；及位置331處之絲胺酸。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第一Fc區及第二Fc區兩者均包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸中之一或多者：位置234處之丙胺酸、位置235處之丙胺酸；及位置331處之絲胺酸。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第一Fc區及第二Fc區兩者均包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置234處之丙胺酸、位置235處之丙胺酸；及位置331處之絲胺酸。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中第一Fc區及第二Fc區中之一或兩者包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸(YTE)；或位置428處之白胺酸及位置434處之絲胺酸(LS)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第一Fc區及第二Fc區中之一者包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸(YTE)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸(YTE)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，第一Fc區及第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：第一Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)；且第二Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；第一Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且第二Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)；第一Fc區包含位置354處之半胱胺酸(S354C)、位置366處之色胺酸(T366W)；且第二Fc區包含位置349處之半胱胺酸(Y349C)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；第一Fc區包含位置349處之半胱胺酸(Y349C)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且第二Fc區包含位置354處之半胱胺酸(S354C)、位置366處之色胺酸(T366W)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：第一Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)；且第二Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；或第一Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且第二Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：第一Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且第二Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一鉸鏈區及第二鉸鏈區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中第一鉸鏈區及第二鉸鏈區中之一或兩者包含位置220處之絲胺酸(C220S) (EU編號)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中第一Fc區或第二Fc區中之一者包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置435處之精胺酸(H435R)；或位置435處之精胺酸(H435R)及位置436處之苯丙胺酸(Y436F)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第一Fc區或第二Fc區中之一者包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：位置435處之精胺酸(H435R)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，其中第一Fc區包含位置435處之精胺酸(H435R)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，第一Fc區及第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)；第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)、位置435處之精胺酸(H435R)及位置436處之苯丙胺酸(Y436F)；第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置428處之白胺酸(M428L)及位置434處之絲胺酸(N434S)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)；或第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置252處之酪胺酸(M252Y)、位置254處之蘇胺酸(S254T)及位置256處之麩胺酸(T256E)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區包含以下指定位置(EU編號)處之胺基酸：第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)；且第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置252處之酪胺酸(M252Y)、位置254處之蘇胺酸(S254T)及位置256處之麩胺酸(T256E)。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO : 696及697；SEQ ID NO : 697及696；SEQ ID NO : 696及698；SEQ ID NO : 698及696；SEQ ID NO : 699及700；SEQ ID NO : 700及699；SEQ ID NO: 701及698；SEQ ID NO: 698及701；SEQ ID NO: 702及703；SEQ ID NO: 703及702；SEQ ID NO: 704及698；SEQ ID NO: 698及704；SEQ ID NO: 705及703；SEQ ID NO: 703及705；SEQ ID NO: 706及704；SEQ ID NO: 704及706；SEQ ID NO: 707及703；SEQ ID NO: 703及707；SEQ ID NO: 708及704；SEQ ID NO: 704及708；SEQ ID NO: 709及710；或SEQ ID NO: 710及709。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，第一Fc區及第二Fc區分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。
關於多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之另外實施例，在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之scFv且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之Fab，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 806、801及802；SEQ ID NO: 806、803及802；SEQ ID NO: 807、803及802; SEQ ID NO: 807、805及802；SEQ ID NO: 808、809及802；SEQ ID NO: 808、810及802；SEQ ID NO: 811、801及802；SEQ ID NO: 812、809及802；SEQ ID NO: 812、810及802；SEQ ID NO: 813、805及802；SEQ ID NO: 812、814及802；SEQ ID NO: 815、801及802；SEQ ID NO: 816、805及802；SEQ ID NO: 817、801及802；SEQ ID NO: 818、805及802；SEQ ID NO: 819、810及802；SEQ ID NO: 820、810及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 830、822及823；SEQ ID NO: 830、825及823；SEQ ID NO: 831、825及823；SEQ ID NO: 831、827及823；SEQ ID NO: 832、833及823；SEQ ID NO: 832、829及823；SEQ ID NO: 834、827及823；SEQ ID NO: 835、829及823；SEQ ID NO: 836、829及823；SEQ ID NO: 837、833及823；SEQ ID NO: 837、838及823；SEQ ID NO: 839、840及823；SEQ ID NO: 841、829及823；SEQ ID NO: 842、829及823；SEQ ID NO: 843、829及823；SEQ ID NO: 844、829及823；SEQ ID NO: 845、829及823；SEQ ID NO: 846、829及823；SEQ ID NO: 846、833及823；SEQ ID NO: 846、838及823；SEQ ID NO: 847、827及823；SEQ ID NO: 848、829及823；SEQ ID NO: 849、829及823；SEQ ID NO: 850、829及823；SEQ ID NO: 851、829及823；SEQ ID NO: 852、829及823；SEQ ID NO: 853、829及823；SEQ ID NO: 854、829及823；SEQ ID NO: 855、829及823；SEQ ID NO: 856、829及823；SEQ ID NO: 857、829及823；SEQ ID NO: 858、829及823；SEQ ID NO: 859、829及823；SEQ ID NO: 860、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 869、862及863；SEQ ID NO: 869、864及863；SEQ ID NO: 870、864及863；SEQ ID NO: 870、866及863；SEQ ID NO: 871、872及863；SEQ ID NO: 871、868及863；SEQ ID NO: 873、862及863；SEQ ID NO: 874、866及863；SEQ ID NO: 875、872及863；SEQ ID NO: 875、868及863；SEQ ID NO: 875、876及863；SEQ ID NO: 877、862及863；SEQ ID NO: 878、866及863；SEQ ID NO: 879、862及863；SEQ ID NO: 880、866及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；SEQ ID NO: 887、888及883；SEQ ID NO: 889、882及883；SEQ ID NO: 889、884及883；SEQ ID NO: 890、884及883；SEQ ID NO: 890、886及883；SEQ ID NO: 891、892及883；SEQ ID NO: 891、888及883；SEQ ID NO: 893、882及883；SEQ ID NO: 894、886及883；SEQ ID NO: 895、892及883；SEQ ID NO: 895、888及883；SEQ ID NO: 895、896及883；SEQ ID NO: 897、882及883；SEQ ID NO: 898、886及883；SEQ ID NO: 899、882及883；或SEQ ID NO: 900、886及883。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之scFv且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之Fab，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 806、801及802；SEQ ID NO: 806、803及802；SEQ ID NO: 807、803及802；SEQ ID NO: 807、805及802；SEQ ID NO: 808、809及802；SEQ ID NO: 808、810及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 830、822及823；SEQ ID NO: 830、825及823；SEQ ID NO: 831、825及823；SEQ ID NO: 831、827及823；SEQ ID NO: 832、833及823；SEQ ID NO: 832、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 869、862及863；SEQ ID NO: 869、864及863；SEQ ID NO: 870、864及863；SEQ ID NO: 870、866及863；SEQ ID NO: 871、872及863；SEQ ID NO: 871、868及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；SEQ ID NO: 887、888及883；SEQ ID NO: 889、882及883；SEQ ID NO: 889、884及883；SEQ ID NO: 890、884及883；SEQ ID NO: 890、886及883；SEQ ID NO: 891、892及883；或SEQ ID NO: 891、888及883。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之scFv且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之Fab，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；或SEQ ID NO: 887、888及883。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之scFv且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之Fab，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；或SEQ ID NO: 867、868及863。
關於多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之另外實施例，在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子包含：(a)包含第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)之第一抗原結合域，其中第一抗原結合域結合至CD3；及(b)包含一或多個CD4胞外(EC)域之結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中一或多個CD4 EC域包含如下文所闡述之序列或與選自由以下組成之群之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列：
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO:746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；SEQ ID NO: 759、756及753；SEQ ID NO: 754、760及761；SEQ ID NO: 762、760及761；SEQ ID NO: 751、763及753；SEQ ID NO: 764、752及753；SEQ ID NO: 765、752及753；SEQ ID NO: 766、767及753；SEQ ID NO: 766、768及753；SEQ ID NO: 769、768及753；SEQ ID NO: 770、767及753；SEQ ID NO: 765、771及761；SEQ ID NO: 772、771及761；SEQ ID NO: 774、775及776；SEQ ID NO: 777、778及776；SEQ ID NO: 779、778及776；SEQ ID NO: 779、780及776；SEQ ID NO: 777、781及776；SEQ ID NO: 782、752及753；SEQ ID NO: 783、752及753；SEQ ID NO: 784、785及753；SEQ ID NO: 784、786及753；SEQ ID NO: 787、786及753；SEQ ID NO: 788、785及753；SEQ ID NO: 783、789及761；SEQ ID NO: 790、789及761；SEQ ID NO: 792、793及794；SEQ ID NO: 795、796及794；SEQ ID NO: 797、796及794；SEQ ID NO: 797、798及794；或SEQ ID NO: 795、799及794。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；SEQ ID NO: 759、756及753；SEQ ID NO: 764、752及753；SEQ ID NO: 765、752及753；SEQ ID NO: 766、767及753；SEQ ID NO: 766、768及753；SEQ ID NO: 769、768及753；SEQ ID NO: 770、767及753；SEQ ID NO: 777、778及776；SEQ ID NO: 779、778及776；SEQ ID NO: 779、780及776；SEQ ID NO: 777、781及776；SEQ ID NO: 782、752及753；SEQ ID NO: 783、752及753；SEQ ID NO: 784、785及753；SEQ ID NO: 784、786及753；SEQ ID NO: 787、786及753；SEQ ID NO: 788、785及753；SEQ ID NO: 795、796及794；SEQ ID NO: 797、796及794；SEQ ID NO: 797、798及794；或SEQ ID NO: 795、799及794。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；或SEQ ID NO: 759、756及753。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；或SEQ ID NO: 755、756及753。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。在一些實施例中，第一抗原結合域為結合至CD3之Fab且第二抗原結合域為結合至HIV gp120之scFv或CD4 EC域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 755、756及753。
關於多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之另外實施例，在一些實施例中，多特異性抗原結合分子為雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子結合至或靶向人類CD3及HIV gp120。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別與人類生殖系VH及人類生殖系VL具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%或更高序列類似性。在一些實施例中，第一抗原結合域對蛋白A具有經減少或微不足道之結合或實質上不具有結合，或偵測不到與蛋白A之結合。在一些實施例中，第一抗原結合域以大於10
- 6M之結合平衡解離常數(K
D)結合至蛋白A。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於10 nM，例如低於9.5 nM、9.0 nM、8.5 nM、8.0 nM、7.5 nM、7.0 nM、6.5 nM、6.0 nM、5.5 nM、5.0 nM、4.5 nM、4.0 nM、3.5 nM、3.0 nM或更低之K
D結合至CD3。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於3.0 nM (例如2.5 nM)之K
D結合至CD3。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少3天，例如至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天或更長時間。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少7天。在一些實施例中，多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類中之血清半衰期為至少7天。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於7.0 nM，例如低於6.5 nM、6.0 nM、5.5 nM、5.0 nM、4.5 nM、4.0 nM、3.5 nM、3.0 nM或更低之K
D結合至CD3，且多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少5天，例如至少5.5天、至少6天、至少6.5天、至少7天、至少7.5天、至少8天、至少8.5天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或更長時間。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於3.0 nM (例如2.5 nM)之K
D結合至CD3，且多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少7天。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於3.0 nM (例如2.5 nM)之K
D結合至CD3，且多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子於人類中之血清半衰期為至少7天。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更多N連接之醣化位點經唾液酸化。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之N連接之醣化位點具有至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更高唾液酸佔有率(例如包含一或兩個末端唾液酸殘基之聚醣)。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之經唾液酸化N連接之醣化位點包含1至5個唾液酸殘基，例如1至4個唾液酸殘基，例如1至3個唾液酸殘基，例如1至2個唾液酸殘基。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者經N-乙醯基神經胺糖酸(NANA)唾液酸化。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於雙觸角結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於複合N連接之聚醣結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於混合N連接之聚醣結構中。在一些實施例中，聚醣經末端唾液酸化。
在另一態樣中，提供一或多種多核苷酸，其至少編碼如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之第一VH及第一VL。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸進一步包含編碼如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之第二VH及第二VL的一或多種多核苷酸。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含編碼如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之作為scFv之第一抗原結合域之HC以及作為Fab之第二抗原結合域之HC及LC的一或多種多核苷酸。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含編碼多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之作為Fab之第一抗原結合域之HC及LC以及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域之HC的一或多種多核苷酸。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含編碼多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之作為Fab之第一抗原結合域之HC及LC以及作為CD4 EC域之第二抗原結合域之HC的一或多種多核苷酸。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，分別包含以下多核苷酸序列或與以下闡述之多核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列：SEQ ID NO: 995、996及997；SEQ ID NO: 998、999及1000；SEQ ID NO: 1001、1002及1003；SEQ ID NO: 1004、1005及1000；SEQ ID NO: 1006、1002及997；SEQ ID NO: 1007、1093及1000；SEQ ID NO: 998、1008及1000；SEQ ID NO: 998、1009及1000；SEQ ID NO: 1010、1011及1012；SEQ ID NO: 1013、1014及1015；SEQ ID NO: 1016、1017及1012；SEQ ID NO: 1018、1019及1012；SEQ ID NO: 1018、1020及1012；SEQ ID NO: 1021、1022及1023；或SEQ ID NO: 1024、1025及1023。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，分別包含與以下闡述之多核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，包含與以下闡述之多核苷酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之多核苷酸序列：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，包含以下多核苷酸序列：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，分別包含與以下闡述之多核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，包含與以下闡述之多核苷酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之多核苷酸序列：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子，包含以下多核苷酸序列：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含DNA或RNA。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含mRNA。在一些實施例中，該一或多種多核苷酸包含用於在人類細胞中有效表現之密碼子偏倚(codon bias)。在另一態樣中，提供脂複合體，例如脂質奈米粒子(LNP)，其包含如本文所描述之一或多種多核苷酸。在另一態樣中，提供一或多種表現卡匣，其包含可操作地連接至如本文所描述之一或多種多核苷酸的一或多個調節序列。
在另一態樣中，提供一或多種表現載體，其包含可操作地連接至如本文所描述之一或多種多核苷酸或一或多種表現卡匣的一或多個調節序列。在一些實施例中，該一或多種表現載體包含質體載體或病毒載體。在一些實施例中，表現載體包含三種、四種或五種表現卡匣或順反子。在一些實施例中，表現載體視情況按順序次序自5'至3'包含：(i)包含編碼抗HIV gp120 VL-輕鏈恆定域(CL)融合蛋白之第一多核苷酸的第一表現卡匣或順反子；(ii)包含編碼抗HIV gp120 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸的第二表現卡匣或順反子；及(iii)包含編碼抗CD3 scFv-Fc融合蛋白之第三多核苷酸的第三表現卡匣或順反子。在一些實施例中，抗HIV gp120 VL-CL融合蛋白、抗HIV gp120 VH-Fc融合蛋白及抗CD3 scFv-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 802、801及800；SEQ ID NO: 802、803及800；SEQ ID NO: 802、803及804；SEQ ID NO: 802、805及804；SEQ ID NO: 802、801及806；SEQ ID NO: 802、803及806；SEQ ID NO: 802、803及807；SEQ ID NO: 802、805及807；SEQ ID NO: 802、809及808；SEQ ID NO: 802、810及808；SEQ ID NO: 802、801及811；SEQ ID NO: 802、809及812；SEQ ID NO: 802、810及812；SEQ ID NO: 802、805及813；SEQ ID NO: 802、814及812；SEQ ID NO: 802、801及815；SEQ ID NO: 802、805及816；SEQ ID NO: 802、801及817；SEQ ID NO: 802、805及818；SEQ ID NO: 802、810及819；SEQ ID NO: 802、810及820；SEQ ID NO: 823、822及821；SEQ ID NO: 823、825及824；SEQ ID NO: 823、825及826；SEQ ID NO: 823、827及826；SEQ ID NO: 823、829及828；SEQ ID NO: 823、822及830；SEQ ID NO: 823、825及830；SEQ ID NO: 823、825及831；SEQ ID NO: 823、827及831；SEQ ID NO: 823、833及832；SEQ ID NO: 823、829及832；SEQ ID NO: 823、827及834；SEQ ID NO: 823、829及835；SEQ ID NO: 823、829及836；SEQ ID NO: 823、833及837；SEQ ID NO: 823、838及837；SEQ ID NO: 823、840及839；SEQ ID NO: 823、829及841；SEQ ID NO: 823、829及842；SEQ ID NO: 823、829及843；SEQ ID NO: 823、829及844；SEQ ID NO: 823、829及845；SEQ ID NO: 823、829及846；SEQ ID NO: 823、833及846；SEQ ID NO: 823、838及846；SEQ ID NO: 823、827及847；SEQ ID NO: 823、829及848；SEQ ID NO: 823、829及849；SEQ ID NO: 823、829及850；SEQ ID NO: 823、829及851；SEQ ID NO: 823、829及852；SEQ ID NO: 823、829及853；SEQ ID NO: 823、829及854；SEQ ID NO: 823、829及855；SEQ ID NO: 823、829及856；SEQ ID NO: 823、829及857；SEQ ID NO: 823、829及858；SEQ ID NO: 823、829及859；SEQ ID NO: 823、829及860；SEQ ID NO: 863、862及861；SEQ ID NO: 863、864及861；SEQ ID NO: 863、864及865；SEQ ID NO: 863、866及865；SEQ ID NO: 863、868及867；SEQ ID NO: 863、862及869；SEQ ID NO: 863、864及869；SEQ ID NO: 863、864及870；SEQ ID NO: 863、866及870；SEQ ID NO: 863、872及871；SEQ ID NO: 863、868及871；SEQ ID NO: 863、862及873；SEQ ID NO: 863、866及874；SEQ ID NO: 863、872及875；SEQ ID NO: 863、868及875；SEQ ID NO: 863、876及875；SEQ ID NO: 863、862及877；SEQ ID NO: 863、866及878；SEQ ID NO: 863、862及879；SEQ ID NO: 863、866及880；SEQ ID NO: 883、882及881；SEQ ID NO: 883、884及881；SEQ ID NO: 883、884及885；SEQ ID NO: 883、886及885；SEQ ID NO: 883、888及887；SEQ ID NO: 883、882及889；SEQ ID NO: 883、884及889；SEQ ID NO: 883、884及890；SEQ ID NO: 883、886及890；SEQ ID NO: 883、892及891；SEQ ID NO: 883、888及891；SEQ ID NO: 883、882及883；SEQ ID NO: 883、886及894；SEQ ID NO: 883、892及895；SEQ ID NO: 883、888及895；SEQ ID NO: 883、896及895；SEQ ID NO: 883、882及897；SEQ ID NO: 883、886及898；SEQ ID NO: 883、882及899；或SEQ ID NO: 883、886及900。在一些實施例中，表現載體視情況按順序次序自5'至3'包含：(i)包含編碼抗CD3 VL-CL融合蛋白之第一多核苷酸的第一表現卡匣或順反子；(ii)包含編碼抗CD3 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸的第二表現卡匣或順反子；及(iii)包含編碼CD4胞外(EC)域-Fc融合蛋白之第三多核苷酸的第三表現卡匣或順反子。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751；SEQ ID NO: 753、752及754；SEQ ID NO: 753、756及755；SEQ ID NO: 753、757及755；SEQ ID NO: 753、757及758；SEQ ID NO: 753、756及759；SEQ ID NO: 761、760及754；SEQ ID NO: 761、760及762；SEQ ID NO: 753、763及751；SEQ ID NO: 753、752及764；SEQ ID NO: 753、752及765；SEQ ID NO: 753、767及766；SEQ ID NO: 753、768及766；SEQ ID NO: 753、768及769；SEQ ID NO: 753、767及770；SEQ ID NO: 761、771及765；SEQ ID NO: 761、771及772；SEQ ID NO: 776、775及774；SEQ ID NO: 776、778及777；SEQ ID NO: 776、778及779；SEQ ID NO: 776、780及779；SEQ ID NO: 776、781及777；SEQ ID NO: 753、752及782；SEQ ID NO: 753、752及783；SEQ ID NO: 753、785及784；SEQ ID NO: 753、786及784；SEQ ID NO: 753、786及787；SEQ ID NO: 753、785及788；SEQ ID NO: 761、789及783；SEQ ID NO: 761、789及790；SEQ ID NO: 794、793及792；SEQ ID NO: 794、796及795；SEQ ID NO: 794、796及797；SEQ ID NO: 794、798及797；或SEQ ID NO: 794、799及795。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，第一、第二及第三表現卡匣或順反子各自包含相同或等效轉錄強度之啟動子，例如組成型啟動子，例如選自巨細胞病毒(CMV)、SV40、RSV、EF1a、UBC、PGK及CAGG之啟動子。在一些實施例中，第一、第二及第三表現卡匣或順反子包含一或多個具有不同轉錄強度之啟動子。在實施例中，表現載體進一步包含位於第一表現卡匣或順反子之5'之第四表現卡匣或順反子，該第四表現卡匣或順反子包含編碼例如麩醯胺酸合成酶(GS)之真核選擇標記蛋白之多核苷酸。一般而言，位於第一表現卡匣之5'且包含編碼真核選擇標記蛋白之多核苷酸的第四表現卡匣或順反子與第一、第二及第三表現卡匣或順反子自相同股轉譯。
在另一態樣中，提供細胞或細胞群體。在各種實施例中，細胞或細胞群體包含如本文所描述之一或多種多核苷酸、一或多種表現卡匣或一或多種表現載體。在一些實施例中，細胞或細胞群體包含真核細胞。在一些實施例中，細胞或細胞群體包含哺乳動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞或酵母細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為人類細胞。在一些實施例中，細胞為人類胎腎細胞。在一些實施例中，細胞主要使經表現抗原結合分子之可變域(Fv)中的N連接之醣化位點經唾液酸化。在一些實施例中，經表現抗原結合分子之可變域(Fv)中的至少50%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%或更多N連接之醣化位點經唾液酸化。
在另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含一或多種如本文所描述之多特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑。在一相關態樣中，提供醫藥組合物，其包含編碼本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子的本文所描述之一或多種多核苷酸、或本文所描述之脂複合體(例如LNP)、及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含水性調配物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為0.1 mg/ml至150 mg/ml，例如0.1 mg/ml至100 mg/ml，例如1 mg/ml至100 mg/ml，例如5 mg/ml至60 mg/ml，例如20 mg/ml至150 mg/ml或10 mg/ml至50 mg/ml之本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子。在一些實施例中，醫藥組合物經凍乾。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內、肌內或皮下投與。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含用於治療HIV感染之第二藥劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含類鐸受體(TLR)促效劑或IL-15受體促效劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域的第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含選自由維沙莫特(vesatolimod)、咪喹莫特(imiquimod)及雷西莫特(resiquimod)組成之群之TLR7促效劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子，其中第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子結合至選自由以下組成之群之gp120之不同抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)且第二或額外抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子包含CD4 EC域。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)且第二或額外抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含額外抗原結合分子，該等額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含額外抗原結合分子，該等額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含：(i)如本文所描述之包含CD4 EC域之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子；(ii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：結合至gp120第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：結合至gp120/gp41界面之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含額外多特異性抗原結合分子，該額外多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，醫藥組合物包含可結合HIV、抑制HIV及中和HIV中至少一者之額外抗原結合分子或其抗原結合片段或編碼該額外抗原結合分子或其抗原結合片段之多核苷酸，其中該額外抗原結合分子或抗原結合片段不與一或多種多特異性抗原結合分子競爭結合至gp120。
在另一態樣中，提供套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子中之一或多者、一或多種多核苷酸、脂複合體(例如LNP)或醫藥組合物。在一些實施例中，套組在一或多個容器(例如一或多個小瓶、安瓿、注射器)中包含一或多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子或一或多種多核苷酸。在一些實施例中，套組在單獨容器中包含一或多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子及用於治療HIV感染之第二藥劑。在一些實施例中，套組進一步包含類鐸受體(TLR)促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者。在一些實施例中，套組包含多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。在一些實施例中，套組包含第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子，其中第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子結合至選自由以下組成之群之gp120之不同抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)且第二或額外抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722及PGT-121組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子包含CD4 EC域。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)且第二或額外抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，套組進一步包含第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，套組進一步包含第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，套組包含：(i)本文所描述之包含CD4 EC域之多特異性抗原結合分子；(ii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，套組包含兩種或更多種單位劑量，其中單位劑量相同或不同。
在另一態樣中，提供產生本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子之方法。在一些實施例中，產生方法包含：(a)在足以表現多特異性抗原結合分子之條件下在細胞培養物中培養經本文所描述之一或多種多核苷酸或本文所描述之一或多種表現卡匣轉型的本文所描述之細胞或細胞群體；及(b)自細胞培養物分離或純化抗原結合分子。在一些實施例中，第一抗原結合域為scFv且第二抗原結合域為Fab。在一些實施例中，第一抗原結合域為Fab且第二抗原結合域為Fab或CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域為Fab且第二抗原結合域為CD4 EC域。在一些實施例中，包含第一抗原結合域之多肽及包含第二抗原結合域之多肽係在相同細胞中經表現及組裝。在一些實施例中，分離或純化步驟包含蛋白A親和力層析。在一些實施例中，至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子經分離或純化。在一些實施例中，分離或純化步驟進一步包含離子交換層析。在一些實施例中，至少95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子經分離或純化。在一些實施例中，如使用粒徑排阻層析法(SEC)所測定，至少95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子分離或純化為非聚集可溶性異二聚體。在一些實施例中，如藉由分析性離子交換層析法所評估，經分離或純化之多特異性抗原結合分子具有經提高之均質性，其中表示未經修飾之目標物種之主峰積分面積為所有積分蛋白質峰面積之總和的至少95%、96%、97%、98%或更高。在一些實施例中，經分離或純化之抗原結合分子具有少於35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%或更少酸性污染物。在一些實施例中，細胞或細胞群體係以至少2 L，例如至少5 L、10 L、50 L、100 L、150 L、200 L、250 L或更大之培養體積培養。在一些實施例中，該等方法進一步包含將抗原結合分子調配至適用於向人類受試者投與之無菌醫藥組合物中。
在另一態樣中，提供治療或預防有需要之人類受試者中HIV之方法。在一些實施例中，該等方法包含向受試者投與有效量之本文所描述之一或多種多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子或本文所描述之醫藥組合物。在一相關態樣中，提供預防或治療HIV感染或HIV相關疾病之方法。在一些實施例中，該等方法包含以下步驟：鑑別需要該預防或治療之患者，及向該患者投與第一治療劑，該第一治療劑包含治療有效量之本文所描述之至少一種多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子或本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與用於治療HIV感染之第二藥劑。在一些實施例中，受試者未接受抗逆轉錄病毒療法(ART)，或ART在投與一或多種多特異性抗原結合分子之前中斷。在一些實施例中，ART在一或多次投與一或多種多特異性抗原結合分子之後中斷。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與一或多種抗逆轉錄病毒療法(ART)劑。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與TLR促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者。在一些實施例中，該方法包含投與多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。在一些實施例中，該方法包含投與第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子，其中第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子結合至選自由以下組成之群之gp120之不同抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)且第二或額外抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子包含CD4 EC域。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)且第二或額外抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法包含共同投與：(i)本文所描述之包含CD4 EC域之多特異性抗原結合分子；(ii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)與以下競爭或包含以下之抗體或多特異性抗原結合分子：選自由GS-9723、GS 5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法進一步包含向人類受試者投與可結合HIV、抑制HIV及中和HIV中至少一者之額外抗原結合分子或其抗原結合片段或編碼該額外抗原結合分子或其抗原結合片段之多核苷酸。在一些實施例中，該方法包含投與一抗體或多特異性抗原結合分子，該抗體或多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：結合至gp120包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)之VH區及VL區，且人類受試者經表現gp120的HIV感染，該gp120包含以下胺基酸殘基，其中位置及殘基係參考SEQ ID NO:69：N332聚醣、D325及T63；N332聚醣、D325及L179；N332聚醣、D325及T320；N332聚醣、D325及H330；N332聚醣、D325、T63及L179；N332聚醣、D325、T63及T320；N332聚醣、D325、T63及H330；N332聚醣、D325、L179及T320；N332聚醣、D325、L179及H330；N332聚醣、D325、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、L179及T320；N332聚醣、D325、T63、L179及H330；N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。在一些實施例中，該方法包含投與一抗體或多特異性抗原結合分子，該抗體或多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：結合至gp120 CD4結合位點之VH區及VL區，且其中人類受試者經表現gp120的HIV感染，該gp120包含以下胺基酸殘基，其中位置及殘基係參考SEQ ID NO:73：I201及F353；I201、I108及F353；I201、I108、A281及F353；I201、E102、I108、A281及F353；或I201、E102、I108、A281、Y318及F353。在一些實施例中，該方法需要以預定間隔多次投與一或多種多特異性抗原結合分子與視情況選用之TLR促效劑或IL-15受體促效劑。在一些實施例中，該方法包含投與多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域，其中多特異性抗原結合分子及IL-15受體促效劑係以預定間隔獨立地投與。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，受試者慢性感染HIV。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物係全身或局部投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物係經由選自靜脈內、皮下、肌內、皮內及經黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)之途徑投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物以及一或多種額外治療劑係藉由相同投與途徑投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物以及一或多種額外治療劑係藉由不同投與途徑投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物以及一或多種額外治療劑係根據相同時程共同投與(例如以相同時間間隔共同投與)。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物以及一或多種額外治療劑係根據不同時程共同投與(例如以不同時間間隔共同投與)。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物投與每次以體重計以下範圍劑量：1 µg/kg至5 µg/kg，例如350 µg/kg至550 µg/kg，例如0.3 mg/kg至30 mg/kg，例如2 mg/kg至10 mg/kg，例如1 µg/kg至2 µg/kg、3 µg/kg、4 µg/kg、5 µg/kg、10 µg/kg、50 µg/kg、100 µg/kg、250 µg/kg、300 µg/kg、350 µg/kg、400 µg/kg、410 µg/kg、420 µg/kg、430 µg/kg、440 µg/kg、450 µg/kg、460 µg/kg、470 µg/kg、480 µg/kg、490 µg/kg、500 µg/kg、750 µg/kg、1 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物係每次投與以下範圍劑量：每次投與0.05 mg至1000 mg，例如每次投與0.05 mg至150 mg，例如每次投與0.05 mg至0.35 mg，例如每次投與25 mg至50 mg，例如每次投與30 mg至35 mg，例如每次投與10 mg至1000 mg，例如每次投與50 mg至1000 mg，例如每次投與100 mg至700 mg，例如至少0.05 mg至0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、1.0 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在一些實施例中，該方法需要以預定間隔多次投與一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物與視情況選用之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，該方法需要經至少約2週、3週、1個月、6週、2個月、10週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月或更長時間之時段投與。在一些實施例中，該方法需要以相隔至少1週至至少2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之預定間隔投與一或多次。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物係每週一次(亦即QW)投與、每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)投與、每三週一次(once thrice-weekly) (亦即每三週一次(once every three weeks)或Q3W)投與、每月一次(亦即QM)或每兩月一次(once bi-monthly) (亦即每隔一月一次或每兩月一次(once every two months)或Q2M)給藥、每三個月一次(Q3M)投與、每四個月一次(Q4M)投與、每五個月一次(Q5M)投與、每六個月一次(Q6M)投與或更低頻率投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子、多核苷酸、載體、LNP及/或醫藥組合物係以每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)至每三週一次(once thrice-weekly) (亦即每三週一次(once every three weeks)或Q3W)之間的一或多個間隔以靜脈內或皮下投與兩次、三次、四次、五次或更多次。在一些實施例中，該方法需要一或多種多特異性抗原結合分子於人類中之血清半衰期為至少3天，例如至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天或更長時間。在一些實施例中，受試者或哺乳動物為人類。在一些實施例中，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者未展現HIV或AIDS症狀達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。在一些實施例中，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者每毫升血液中病毒負荷複本小於500，例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50個達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。
在一相關態樣中，提供治療或預防有需要之人類受試者中HIV之方法。在一些實施例中，該等方法包含：(a)鑑別經表現gp120的HIV感染的人類受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基，其中位置及殘基係參考SEQ ID NO:69：N332聚醣、D325及T63；N332聚醣、D325及L179；N332聚醣、D325及T320；N332聚醣、D325及H330；N332聚醣、D325、T63及L179；N332聚醣、D325、T63及T320；N332聚醣、D325、T63及H330；N332聚醣、D325、L179及T320；N332聚醣、D325、L179及H330；N332聚醣、D325、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、L179及T320；N332聚醣、D325、T63、L179及H330；N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330；及b)向受試者投與有效量之本文所描述之多特異性抗原結合分子或本文所描述之醫藥組合物，其中第二結合域與以下競爭或包含以下：結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)之VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法包含鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：N332聚醣、D325及T63；N332聚醣、D325及L179；N332聚醣、D325及T320；或N332聚醣、D325及H330。在一些實施例中，該等方法包含鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：N332聚醣、D325、T63及L179；N332聚醣、D325、T63及T320；N332聚醣、D325、T63及H330；N332聚醣、D325、L179及T320；N332聚醣、D325、L179及H330；或N332聚醣、D325、T320及H330。在一些實施例中，該等方法包含鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：N332聚醣、D325、L179、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、T320及H330；N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或N332聚醣、D325、T63、L179及H330。在一些實施例中，該等方法包含鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：N332聚醣、D325、T63及H330；N332聚醣、D325、T320及H330；N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-9721、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-9721、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該方法需要治療或預防有需要之人類受試者之HIV，該方法包含：(a)鑑別經表現gp120的HIV感染的人類受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基，其中位置及殘基係參考SEQ ID NO:73：(i) I201及F353；(ii) I201、I108及F353；(iii) I201、I108、A281及F353；(iv) I201、E102、I108、A281及F353；或(v) I201、E102、I108、A281、Y318及F353；及(b)向受試者投與有效量之如技術方案123至154中任一項之多特異性抗原結合分子或醫藥組合物，其中第二結合域與以下競爭或包含以下：結合至gp120 CD4結合位點(CD4bs)之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、VRC01、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與用於治療HIV感染之第二藥劑。在一些實施例中，受試者未接受抗逆轉錄病毒療法(ART)，或ART在投與一或多種多特異性抗原結合分子之前中斷。在一些實施例中，ART在一或多次投與一或多種多特異性抗原結合分子之後中斷。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與一或多種抗逆轉錄病毒療法(ART)劑。在一些實施例中，該等方法進一步包含向受試者投與TLR促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者。在一些實施例中，該方法包含投與多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。在一些實施例中，該等方法需要以預定間隔多次投與一或多種多特異性抗原結合分子與視情況選用之TLR促效劑。在一些實施例中，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者未展現HIV或AIDS症狀達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。在一些實施例中，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者每毫升血液中病毒負荷複本小於500，例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50個達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。
在另一態樣中，提供如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子或其抗原結合片段或醫藥組合物之用途，其用於在有需要之人類受試者中治療HIV、預防HIV及抑制HIV中至少一者之方法中。在另一態樣中，提供如本文所描述之多特異性(例如雙特異性)抗原結合分子或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於在有需要之人類受試者中治療HIV、預防HIV及抑制HIV中至少一者之方法中。在一些實施例中，該用途進一步包含向受試者投與用於治療HIV感染之第二藥劑。在一些實施例中，該用途進一步包含向受試者投與TLR促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者。在一些實施例中，該用途需要投與多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。在一些實施例中，該用途包含投與第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子，其中第一多特異性抗原結合分子及第二或額外抗原結合分子結合至選自由以下組成之群之gp120之不同的第一及第二抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)且第二抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、3BNC117、3BNC60、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子與以下競爭或包含以下：3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子包含CD4 EC域。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)且第二或額外抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：CD4 EC域，且第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該用途進一步包含投與第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該用途進一步包含投與第二或額外抗原結合分子，第二或額外抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該用途包含共同投與：(i)如本文所描述之包含CD4 EC域之多特異性抗原結合分子；(ii)與以下競爭或包含以下之抗體：選自由10-1074、10 1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)與以下競爭或包含以下之抗體：選自由GS-9723、GS 5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，該用途進一步包含向人類受試者投與可結合HIV、抑制HIV及中和HIV中至少一者之額外抗原結合分子或其抗原結合片段或編碼該額外抗原結合分子或其抗原結合片段之多核苷酸。在一些實施例中，人類受試者經表現gp120的HIV感染，該gp120包含以下胺基酸殘基：N332/D325；N332/D325/H330；N332/D325/H330/T320；N332/D325/H330/T63；N332/D325/H330/T63/T320；或N332/D325/H330/T63/T320/L179。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義相同之含義。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本文所描述之本發明雙特異性分子，但下文描述例示性方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下，將以包括定義之本申請案為準。材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他特點及優點將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年8月25日申請之美國臨時申請案第63/070,141號及2021年3月19日申請之美國臨時申請案第63/163,713號之權益，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
1. 前言
提供多特異性或雙特異性抗原結合分子，其靶向CD3及HIV抗原(例如gp120或gp41)，經設計用於提高製造效率、降低成本、改善類藥物特性(例如增加與人類生殖系之序列一致性及減少偏離目標之結合及抗藥物抗體(ADA)誘導)。可在簡化純化過程之情況下使用單一細胞株有效地高產量產生本文所描述之含Fc多特異性或雙特異性分子。吾等已研發出具有抗CD3抗體可變域之多特異性或雙特異性分子，其(1)對人類及非人類靈長類動物(NHP) (例如便於進行臨床前毒性研究) CD3有高親和力，(2)與人類生殖系之序列類似性較高(例如以減少或消除人類患者之免疫原性及抗藥物抗體(ADA)反應的風險)，(3)在非人類靈長類動物中不具有ADA跡象之類IgG藥物動力學(PK)特性(例如便於進行臨床前功效及毒性研究)，(4)經由移除序列責任(例如去醯胺化、天冬胺酸異構化)降低產物異質性，以改進製造，(5)熱力學穩定性高(例如以確保產物穩定性)，(6)聚集物含量低(例如以降低免疫原性風險)，(7)多特異性低(以降低免疫原性風險及改善PK特性)，及(8)具有較少與蛋白A親和力層析樹脂之結合或不具有與蛋白A親和力層析樹脂之結合的重鏈可變區(VH) (例如便於進行雙特異性抗體異二聚體之有效純化)。此外，呈scFv及Fab格式之抗CD3抗體可變域具有所有前述所需特性，以使得其可被併入各種含有三個或更少多肽鏈之雙特異性抗體格式中，從而例如限制輕鏈錯配或雙特異性抗體產物異質性之其他來源。
在一些實施例中，多特異性或雙特異性分子包含作為與Fc融合之單鏈可變片段(scFv)之靶向人類CD3之第一抗原結合域，而靶向HIV抗原(例如gp120或gp41)之第二抗原結合域由與Fc融合之Fab抗原結合片段構成。所得分子具有在單一細胞株中經共同表現之三個多肽鏈(亦即scFv重鏈、Fab重鏈、Fab輕鏈)。經由使用限制不合需要之任一半分子同二聚化之Fc區中之突變來促進所需雙特異性異二聚分子之形成，而使用scFv片段作為抗原結合臂中之一者消除了共同表現兩個不同輕鏈之需要，共同表現兩個不同輕鏈可能會另外導致由不恰當輕鏈配對造成之異質性。藉由消除可變區以及Fc區中之一者結合蛋白A之能力來簡化且改進多特異性抗原結合分子純化。採用此設計策略，在自細胞培養基基於蛋白A捕捉雙特異性體期間未保留兩種可能同二聚體雜質中之一者。
在本發明多特異性抗原結合分子之各種實施例中，具有天然人類IgG序列之第一Fc區及第二Fc區可經修飾以促進重鏈異二聚化，允許進行簡化且有效之純化，及減少或去除與FcγR及C1q之結合。
第一Fc區及第二Fc區之異二聚化可藉由引入『杵-進入-臼(knobs-into-holes)』突變來促進(Atwell等人 1997. JMB 270:26-35)。『臼』突變(T366S、L368A及Y407V)被併入一個含Fc鏈中，T366W 『杵』突變用於另一鏈中(Atwell等人，同前文獻)。另外，C220S突變可被併入含scFv臂之IgG1鉸鏈區中以消除游離半胱胺酸，否則該游離半胱胺酸將與對應半胱胺酸在免疫球蛋白輕鏈中形成雙硫鍵。將該等構築體共轉染至單一宿主細胞中促進了異二聚Fc之形成，伴隨低含量同二聚體污染物。若需要額外熱力學穩定性，則可視情況併入S354C突變(在含有『杵』突變之Fc中進行)及Y349C突變(在含有『臼』突變之Fc中進行)以在異二聚Fc之兩個半部之間生成共價鍵(Merchant等人 1998. Nat. Biotechnol. 16: 677-81)。如本文所描述，第一Fc區及第二Fc區中之用於取代之胺基酸位置編號係根據Eu索引。
自污染性同二聚產物中純化出異二聚分子可藉由以下來促進：將H435R突變或H435R+Y436F突變引入第一Fc區或第二Fc區中(Jendeberg, L.等人 1997 J. Immunol. Methods 201:25-34)以及視情況在同一鏈之任何可變重鏈(VH)區中引入突變以減少或消除蛋白A結合，此係在該VH衍生自人類VH3生殖系之情況下。舉例而言，可在如根據Kabat編號系統編號之位置R19、T57、G65、Q81及N82a中之一或多者處進行額外VH突變。在Fc區中且視情況在VH區中併入該等胺基酸取代可減少或消除同二聚體污染物之蛋白A結合，且極大地簡化了經由額外層析步驟(例如離子交換)自剩餘同二聚體污染物中純化出所需異二聚體。
在某些實施例中，第一及第二Fc域或Fc區併有胺基酸取代以減少或消除效應功能(抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及補體依賴性細胞毒性(CDC))中之一或多者。在此等情形下，第一Fc區及第二Fc區中之至少一者可併有L234A突變及L235A突變中之一或兩者以減少或消除FcγR結合(Chappel, M. S等人 1991 PNAS 88:9036-9040)，及/或併有P331S突變以減少或消除C1q結合(Xu Y,等人 J Biol Chem. 1994. 269:3469-74)。
scFv片段表示最少抗體衍生之抗原結合單元，且藉由經由可撓性多肽連接子直接融合可變重域及可變輕域而生成(Huston等人, 1988, PNAS 85:5879-5883)。此連接子之序列可含有3或4個GGGGS模體(SEQ ID NO: 712)之重複序列(Desplancq等人 1994, Protein Engineering 7:1027-1033)。在各種實施例中，若需要額外熱力學穩定性，則可併入G44C突變(可變重域)及G100C突變(可變輕域)以在scFv之VH域與VL域之間生成共價雙硫鍵(Brinkmann, U等人, 1993, PNAS 90: 7538-7542)。
在包含呈scFv形式之第一抗原結合域及呈Fab形式之第二抗原結合域之實施例中，三個多肽鏈可在單一宿主細胞中經共同表現且經由蛋白A層析加以純化。所需Fab-scFv-Fc異二聚體為在非還原SDS-PAGE分析中觀測到之顯性物種。可在第一Fc區或第二Fc區中使用H435R或H435R+Y436F突變來進一步減少污染性同二聚物種。使用離子交換層析及向標準調配物緩衝液中之透析進行後續高純化，生成具有高純度及均質性之最終材料，高純度例如為至少90%，例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高純度。
2. 抗 CD3 效應臂
分化叢集(CD3)為由以下四個不同多肽鏈構成之多聚體蛋白複合物：ε (epsilon) (CD3E；NCBI基因ID: 916)、γ (gamma) (CD3G；NCBI基因ID: 917)、δ (delta) (CD3D；NCBI基因ID: 915)及ζ (zeta) (CD247；NCBI基因ID: 919)，該等多肽鏈組裝且充當三對二聚體(εγ、εδ、ζζ)。CD3蛋白具有N端胞外區、跨膜域及細胞質尾區，免疫受體酪胺酸活化模體(ITAM)位於該細胞質尾區中。CD3 ε、γ及δ之胞外域含有免疫球蛋白樣域且因此視為免疫球蛋白超家族之一部分。CD3/T細胞輔受體有助於活化CD8
+T細胞以及CD4
+T細胞。
人類CD3ε之胺基酸序列可在UNiProtKB-P07766處找到且提供於下(信號序列帶下劃線)：
。
人類CD3δ之胺基酸序列可在UNiProtKB-P04234處找到且提供於下(信號序列帶下劃線)：
。
結合人類CD3之抗體已經描述於例如Kuhn及Weiner, Immunotherapy, 8(8):889-906 (2016)；WO 2015/001085；WO 2015/104346中。OKT3 (莫羅莫那(Muromonab)-CD3)為針對CD3ε之抗CD3抗體，已經臨床上批准用於人類中以在實體器官移植中誘導免疫抑制，從而預防及治療排斥(Norman,
Therapeutic Drug Monitoring, 17, 615-620 (1995))。替利珠單抗(Teplizumab)亦以名稱hOKT3γ1 (Ala-Ala)及MGA031為人所知，為藉由將OKT3之互補決定區接枝至人類IgG1骨幹中研發出之人類化IgG1抗體。在其Fc部分中引入兩個點突變減少了與FcR之結合。奧昔珠單抗(Otelixizumab) (ChAglyCD3、TRX4、GSK2136525)衍生自大鼠抗體YTH12.5。此人類化IgG1在γ1 Fc部分中攜有單一突變以避免醣化且因此抑制FcR結合。維西珠單抗(Visilizumab) (Nuvion、HuM291)為因其Fc區中之兩個點突變而顯現為非細胞分裂之人類化IgG2抗體。弗拉魯單抗(Foralumab) (28F11-AE；NI-0401)為完全人類抗CD3 mAb；此人類IgG1之Fc部分經突變以使得mAb為非活體外FcR結合的且僅展現少量活體內細胞介素釋放，同時維持CD3/TCR調節及T細胞耗乏。抗CD3抗體之非限制性實例亦揭示於US 2016/0333095A1中。
在某些實施例中，本文所描述之抗CD3抗原結合域結合人類CD3。在一些情況下，本文所描述之抗CD3抗原結合域結合人類CD3ε。在一些實施例中，本文所描述之抗CD3抗原結合域結合人類CD3δ。
例示性抗 CD3 抗原結合域序列
在各種實施例中，靶向或結合至或特異性結合至人類CD3之第一抗原結合域包含有包含以下之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)：(i)包含TYAMN (SEQ ID NO:1)之胺基酸序列之第一VH互補決定區(CDR) 1；(ii)包含RIRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2(SEQ ID NO:2)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含GSSTGAVTTGHYAN (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4X
5RAP (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4X
5為SN或NK；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VH-CDR3係根據Kabat。在一些實施例中，(i)第一VH互補決定區(CDR) 1包含TYAMN (SEQ ID NO:1)之胺基酸序列；(ii)第一VH-CDR2包含RIRSKYNNYATYYADSVKX
2(SEQ ID NO:7)之胺基酸序列，其中X
2為G或S；(iii)第一VH-CDR3包含HGNFGHSYVSWFAY (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列；(iv)第一VL-CDR1包含GSSTGAVTTGHYAN (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列；(v)第一VL-CDR2包含GTSNRAP (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；及(vi)第一VL-CDR3包含ALWYSNRWV (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、11、8、4、5及10；SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；SEQ ID NO: 1、13、8、4、14及15；SEQ ID NO: 1、13、16、4、14及15；或SEQ ID NO: 1、11、8、4、14及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。
在各種實施例中，靶向或結合至或特異性結合至人類CD3之第一抗原結合域包含有包含以下之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)：(i)包含GFTFNTY (SEQ ID NO:17)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含SKYNNY (SEQ ID NO:18)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含GNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:19)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 20)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VH-CDR3係根據Chothia。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 17、18、23、20、21及25；SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及27；SEQ ID NO: 17、18、75、20、26及27；或SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25。
在各種實施例中，靶向或結合至或特異性結合至人類CD3之第一抗原結合域包含有包含以下之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)：(i)包含GFTFNTYA (SEQ ID NO:28)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYAT (SEQ ID NO:29)之胺基酸序列之第一VH-CDR2；(iii)包含VRHGNFGX
3SYVSWFAY (SEQ ID NO:30)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，其中X
3為H或N；(iv)包含TGAVTTGHY (SEQ ID NO:31)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4(SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S；及(vi)包含ALWYSNX
6WV (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VH-CDR3係根據IMGT。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 28、29、32、31、21及10；或SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；或SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及15；或SEQ ID NO: 28、29、33、31、26及15；或SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及10。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10。
在各種實施例中，靶向或結合至或特異性結合至人類CD3之第一抗原結合域包含有包含以下之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)：(i)包含ASGFTFNTYA (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列之第一VH-CDR1；(ii)包含IRSKYNNYATYYAX
1SVKX
2R (SEQ ID NO:35)之胺基酸序列之第一VH-CDR2，其中X
1為A或D且X
2為G或S；(iii)包含HGNFGX
3SYVSWFA (SEQ ID NO:36)之胺基酸序列之第一VH-CDR3，X
3為H或N；(iv)包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 37)之胺基酸序列之第一VL-CDR1；(v)包含GTX
4NRAPX
7VPAR
(SEQ ID NO:38)之胺基酸序列之第一VL-CDR2，其中X
4為N或S且X
7為G或W；及(vi)包含WYSNX
6W (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之第一VL-CDR3，其中X
6為L或R，其中第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VH-CDR3係根據Honegger。在一些實施例中，(i)第一VH-CDR1包含ASGFTFNTYA (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列；(ii)第一VH-CDR2包含IRSKYNNYATYYADSVKX
2R
(SEQ ID NO:39)之胺基酸序列，其中X
2為G或S；(iii)第一VH-CDR3包含HGNFGHSYVSWFA (SEQ ID NO:40)之胺基酸序列；(iv)第一VL-CDR1包含SSTGAVTTGHY (SEQ ID NO: 37)之胺基酸序列；(v)第一VL-CDR2包含GTSNRAPGVPAR (SEQ ID NO:41)之胺基酸序列；及(vi)第一VL-CDR3包含WYSNRW (SEQ ID NO:25)之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 34、39、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、44、40、37、45及27；或SEQ ID NO: 34、44、46、37、45及27；或SEQ ID NO: 34、42、40、37、47及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。
根據Kabat定義、Chothia定義、IMGT定義及Honegger定義之靶向人類CD3之多特異性抗原結合分子之例示性第一抗原結合域的互補決定區(CDR)的說明性序列分別提供於表A1、表A2、表A3及表A4中。本申請案涵蓋包含本文所鑑別之CDR之多特異性抗原結合分子。應理解，本發明亦涵蓋包含本文所揭示之抗CD3/抗HIV多特異性抗原結合分子之根據任何其他CDR定義(例如Honegger定義、增強型Chothia定義、Martin定義、Gelfand定義、AbM定義、contact定義，參見例如bioinf.org.uk/abs/#cdrdef及Dondelinger,等人,
Front Immunol. (2018) 9:2278)之CDR的多特異性抗原結合分子(例如抗CD3/抗HIV抗原雙特異性抗體)。
| 表A1 - 用於抗CD3 結合臂之 CDR (Kabat ) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 400 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYAX 1SVKX 2X 1為A或D X 2為G或S SEQ ID NO:2 | HGNFGX 3SYVSWFAY X 3為H或N SEQ ID NO:3 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTX 4X 5RAP X 4X 5為SN或NK SEQ ID NO:5 | ALWYSNX 6WV X 6為L或R SEQ ID NO:6 |
| 401 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYADSVKX 2X 2為G或S SEQ ID NO:7 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTSNRAP SEQ ID NO:9 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 402 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYADSVKG SEQ ID NO:11 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTX 4X 5RAP X 4X 5為SN或NK SEQ ID NO:5 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 403 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYADSVKG SEQ ID NO:11 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTSNRAP SEQ ID NO:9 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 404 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYADSVKS SEQ ID NO:12 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTSNRAP SEQ ID NO:9 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 405 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYAASVKG SEQ ID NO:13 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTNKRAP SEQ ID NO:14 | ALWYSNLWV SEQ ID NO:15 |
| 406 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYAASVKG SEQ ID NO:13 | HGNFGNSYVSWFAY SEQ ID NO:16 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTNKRAP SEQ ID NO:14 | ALWYSNLWV SEQ ID NO:15 |
| 407 | TYAMN SEQ ID NO:1 | RIRSKYNNYATYYADSVKG SEQ ID NO:11 | HGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:8 | GSSTGAVTTGHYAN SEQ ID NO: 4 | GTNKRAP SEQ ID NO:14 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 表 A2 - 用於抗 CD3 結合臂之 CDR (Chothia) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 408 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGX 3SYVSWFA X 3為H或N SEQ ID NO:19 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 20 | GTX 4X 4為N或S SEQ ID NO:21 | WYSNX 6W X 6為L或R SEQ ID NO:22 |
| 409 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:23 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO:20 | GTX 4X 4為N或S SEQ ID NO:21 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 410 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:23 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO:20 | GTS SEQ ID NO:24 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 411 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:23 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO:20 | GTN SEQ ID NO:26 | WYSNLW SEQ ID NO:27 |
| 412 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGNSYVSWFA SEQ ID NO:75 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO:20 | GTN SEQ ID NO:26 | WYSNLW SEQ ID NO:27 |
| 413 | GFTFNTY SEQ ID NO:17 | SKYNNY SEQ ID NO:18 | GNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:23 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO:20 | GTN SEQ ID NO:26 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 表 A3 - 用於抗 CD3 結合臂之 CDR (IMGT) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 414 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGX 3SYVSWFAY X 3為H或N SEQ ID NO:30 | TGAVTTGHY SEQ ID NO:31 | GTX 4X 4為N或S SEQ ID NO:21 | ALWYSNX 6WV X 6為L或R SEQ ID NO:6 |
| 415 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:32 | TGAVTTGHY SEQ ID NO: 31 | GTX 4X 4為N或S SEQ ID NO:21 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 416 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:32 | TGAVTTGHY SEQ ID NO: 31 | GTS SEQ ID NO:24 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 417 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:32 | TGAVTTGHY SEQ ID NO: 31 | GTN SEQ ID NO:26 | ALWYSNLWV SEQ ID NO:15 |
| 418 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGNSYVSWFAY SEQ ID NO:33 | TGAVTTGHY SEQ ID NO: 31 | GTN SEQ ID NO:26 | ALWYSNLWV SEQ ID NO:15 |
| 419 | GFTFNTYA SEQ ID NO:28 | IRSKYNNYAT SEQ ID NO:29 | VRHGNFGHSYVSWFAY SEQ ID NO:32 | TGAVTTGHY SEQ ID NO: 31 | GTN SEQ ID NO:26 | ALWYSNRWV SEQ ID NO:10 |
| 表 A4 - 用於抗 CD3 結合臂之 CDR (Honegger) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 420 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYAX 1SVKX 2R X 1為A或D X 2為G或S SEQ ID NO:35 | HGNFGX 3SYVSWFA X 3為H或N SEQ ID NO:36 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTX 4NRAPX 7VPAR X 4為N或S X 7為G或W SEQ ID NO:38 | WYSNX 6W X 6為L或R SEQ ID NO:22 |
| 421 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYADSVKX 2R X 2為G或S SEQ ID NO:39 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTSNRAPGVPAR SEQ ID NO:41 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 422 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYADSVKX 2R X 2為G或S SEQ ID NO:39 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTSNRAPGVPAR SEQ ID NO:41 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 423 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYADSVKGR SEQ ID NO:42 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTSNRAPGVPAR SEQ ID NO:41 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 424 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYADSVKSR SEQ ID NO:43 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTSNRAPGVPAR SEQ ID NO:41 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
| 425 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYAASVKGR SEQ ID NO:44 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTNKRAPWTPAR SEQ ID NO:45 | WYSNLW SEQ ID NO:27 |
| 426 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYAASVKGR SEQ ID NO:44 | HGNFGNSYVSWFA SEQ ID NO:46 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTNKRAPWTPAR SEQ ID NO:45 | WYSNLW SEQ ID NO:27 |
| 427 | ASGFTFNTYA SEQ ID NO:34 | IRSKYNNYATYYADSVKGR SEQ ID NO:42 | HGNFGHSYVSWFA SEQ ID NO:40 | SSTGAVTTGHY SEQ ID NO: 37 | GTNKRAPGVPAR SEQ ID NO:47 | WYSNRW SEQ ID NO:25 |
另外，已報導，衍生自VH3家族生殖系之重鏈可變域可展現與蛋白A親和力層析樹脂之直接結合(Bach,等人, J Chromatogr A. (2015) 1409:60-9)。因此，在某些實施例中，為了減少或實質上或完全消除多特異性或雙特異性抗原結合分子之一個含重鏈次單元與蛋白A之結合，可將第一或第二重鏈之Fc區中之H435R或H435R+Y436F突變與同一重鏈之VH中之一或多個胺基酸取代組合，此係在該VH區衍生自人類VH3家族生殖系之情況下。在一些實施例中，第一VH (及/或第二VH，其衍生自人類VH3家族生殖系)包含以下指定位置(如本文所描述，第一及第二VH區及VL區中之用於取代之胺基酸位置編號係根據Kabat)處之胺基酸中之一或多者：對應於19之位置為A、S、T或K；對應於57之位置為A、E或T；對應於65之位置為G、S或T；對應於81之位置為E、K或T；且對應於82a之位置為S、T或R。在一些實施例中，第一VH (及/或第二VH，其衍生自人類VH3家族生殖系)包含以下指定位置(根據Kabat之位置編號)處之胺基酸中之一或多者：對應於19之位置為A或S；對應於57之位置為A或E；對應於65之位置為S；且對應於81之位置為E。在一些實施例中，第一VH (及/或第二VH，其衍生自人類VH3家族生殖系)包含以下指定位置(根據Kabat之位置編號)處之胺基酸中之一或多者：對應於19之位置為S且對應於57之位置為A；對應於19之位置為A或S且對應於57之位置為E；對應於19之位置為A且對應於57之位置為E；對應於19之位置為S且對應於57之位置為E；對應於19之位置為S且對應於65之位置為S；對應於19之位置為S且對應於81之位置為E；對應於19之位置為K且對應於81之位置為E；對應於57之位置為A且對應於81之位置為E；對應於57之位置為A且對應於65之位置為S；對應於57之位置為E且對應於65之位置為S；對應於57之位置為E且對應於81之位置為E；對應於65之位置為S且對應於81之位置為E；或對應於81之位置為E且對應於82a之位置為S。
在一些實施例中，第一抗原結合域對蛋白A具有經減少或微不足道之結合或實質上不具有結合，或偵測不到與蛋白A之結合。在一些實施例中，第一抗原結合域以大於10
- 6M之K
D結合至蛋白A。蛋白質結合親和力可藉由此項技術中已知之任何方法，例如藉由表面電漿子共振(SPR)，例如使用如本文所描述之Octet來測定。
如本文所使用，當任何給定聚合物組分(例如胺基酸、核苷酸，一般亦稱為「殘基」)之位置係參考所選胺基酸或核酸聚合物中相同或等效位置(例如基於最佳比對或共通序列)而非給定聚合物中組分之實際數字位置加以命名時，給定胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號與所選或參考胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號「對應(corresponds to/is corresponding to)」或「相關」。
在一些實施例中，第一VH及第一VL包含以下胺基酸取代(根據Kabat編號)中之一或多者：第一VH之位置81為Q或E；第一VH之位置83為K或R；第一VH之位置89為M或V；第一VH之位置100為H；第一VL之位置57為G或W；且/或第一VL之位置75為I或L。在一些實施例中，第一VH之位置81為Q或E。在一些實施例中，第一VH之位置81為E。在一些實施例中，第一VH之位置81為Q。在一些實施例中，以下中之一或多者：第一VH之位置81為Q或E；第一VH之位置83為R；第一VH之位置89為V；第一VH之位置100為H；第一VL之位置57為G；且/或第一VL之位置75為I。
在一些實施例中，第一VH包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含與SEQ ID NO: 54-58之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列且其中第一VL包含與SEQ ID NO: 54-58之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列且其中第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。
在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列且其中第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。
在各種實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 48及54；SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；SEQ ID NO: 51及56；SEQ ID NO: 52及56；SEQ ID NO: 53及57；或SEQ ID NO: 50及58。在各種實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56。在各種實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56；或SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH之位置100 (根據Kabat編號)為組胺酸(H)。
在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列且其中第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。
在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列且其中第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH及第一VL分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25，且第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。
靶向人類CD3之多特異性抗原結合分子之第一抗原結合域之VH及VL的說明性序列提供於表B1及表B2中。
| SEQ ID NO: | 表B1 - 抗CD3 結合HC 可變區 (VH ) |
| 48 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAX 1SVKX 2RFTISRDDSKNSLYLX 8MNSLX 9TEDTAX 10YYCVRHGNFGX 3SYVSWFAYWGQGTLVTVSS X 1為A或D； X 2為G或S； X 3為H或N； X 8為E或Q； X 9為K或R；且 X 10為M或V |
| 49 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKX 2RFTISRDDSKNSLYLX 8MNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS X 2為G或S；且 X 8為E或Q |
| 50 VH3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| 51 VH39 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| 52 VH34 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| 53 VH1 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: | 表 B2 - 抗CD3 結合 LC 可變區 (VL) |
| 54 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTX 4X 5RAPX 7VPARFSGSLLGGKAALTX 11SGAQPEDEAEYYCALWYSNX 6WVFGGGTKLTVL X 4X 5為SN或NK； X 6為L或R； X 7為G或W；且 X 11為I或L |
| 55 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTX 4X 5RAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL X 4X 5為SN或NK |
| 56 VL13 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| 57 VL3 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| 58 VL8 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
如本文在核酸及多肽之情形下使用之「同源性」或「一致性」或「類似性」係指分別基於胺基酸序列或核酸序列比對之兩種多肽或兩種核酸分子之間的關係。同源性及一致性可各自藉由比較各序列中之位置來測定，各序列可出於比較目的經比對。當所比較序列中之等效位置經相同鹼基或胺基酸佔用時，則該位置處之分子為一致的；當等效位點經相同或類似胺基酸殘基(例如在空間及/或電子性質上類似)佔用時，則該位置處之分子可稱為同源(類似)的。呈同源性/類似性或一致性百分比形式之表示式係指所比較序列所共用之位置處之一致或類似胺基酸數目之函數。在比較兩個序列時，不存在殘基(胺基酸或核酸)或存在額外殘基亦會降低一致性及同源性/類似性。
如本文所使用之「一致性」意謂當兩個或更多個序列經比對以最大化序列匹配，亦即考慮間隙及插入時，該等序列中之對應位置處之一致核苷酸或胺基酸殘基百分比。一般針對例如長度為至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65個或更多個胺基酸或核苷酸之區域之指定區域上之最大對應性對序列進行比對，且序列可長達參考多肽或多核苷酸序列之全長。為了比較序列，通常一個序列充當與測試序列進行比較之參考序列。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦程式中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。在其他方面，可使用標準參數。隨後，序列比較演算法基於指定程式參數計算一或多個測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。
在比較多核苷酸序列與多肽序列時，若兩個序列中之核苷酸或胺基酸序列在如下文所描述針對最大對應性進行比對時為相同的，則兩個序列稱為「一致的」。兩個序列之間的比較通常藉由在比較窗口上對序列進行比較以鑑別且比較具有序列類似性之局部區域來執行。如本文所使用之「比較窗口」係指具有至少20個，通常30至75個、40至50個連續位置或序列全長之區段，其中在最佳比對一序列與具有相同數目之連續位置之參考序列之後，可將兩個序列進行比較。
用於比較之序列之最佳比對可藉由Smith及Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482之局部一致性演算法，藉由Needleman及Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443之一致性比對演算法，藉由Pearson及Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444之類似性檢索方法，藉由此等演算法(例如威斯康辛遺傳學套裝軟體(Wisconsin Genetics Software Package), Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI中之GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA及TFASTA)之電腦化實施，或藉由檢驗來進行。
適用於測定序列一致性百分比之演算法之一個實例為基於局部比對之檢索工具(BLAST)、BLAST 2.0及PSI-BLAST演算法，以上演算法分別描述於Altschul,等人
, J . Mol . Biol. (1990) 215: 403-410；Altschul,等人
, Nucleic Acids Res. (1977) 25: 3389-3402；及Altschul,等人
, Nucleic Acids Res. (1997) 25(17):3389-402中。執行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)。
在一個說明性實例中，對於核苷酸序列，累積分數可使用參數M (一對匹配殘基之獎勵分數；始終＞ 0)以及N (錯配殘基之懲罰分數；始終＜ 0)來計算。當以下情況時，字語命中在各方向上之延伸中斷：累積比對分數自其達成之最大值降低數量X；累積分數由於一或多個負評分殘基比對之累加而變成零或低於零；或到達任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)使用字長(W) 11及期望值(E) 10作為預設值，且BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff及Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915)比對使用(B) 50、期望值(E) 10、M=5、N=-4及兩股比較結果作為預設值。
對於胺基酸序列，可使用評分矩陣以計算累積分數。當以下情況時，字語命中在各方向上之延伸中斷：累積比對分數自其達成之最大值降低數量X；累積分數由於一或多個負評分殘基比對之累加而變成零或低於零；或到達任一序列之末端。BLASTP演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。
在一種方法中，「序列一致性百分比」係藉由在具有至少20個位置之比較窗口上比較兩個經最佳比對之序列來測定，其中多核苷酸或多肽序列在比較窗口中之部分相較於參考序列(其不包含添加或缺失)而言可包含20%或更少，通常5%至15%或10%至12%添加或缺失(亦即，間隙)以用於兩個序列之最佳比對。百分比係藉由以下來計算：測定兩個序列中存在一致核酸鹼基或胺基酸殘基之位置數目，得到匹配位置數目，將匹配位置數目除以參考序列中之位置總數目(亦即，窗口大小)並將結果乘以100，得到序列一致性百分比。
不一致殘基位置之不同之處可在於保守胺基酸取代。保守胺基酸取代係指具有類似側鏈之殘基之可互換性。舉例而言，一組具有脂族側鏈之胺基酸為甘胺酸(Gly，G)、丙胺酸(Ala，A)、纈胺酸(Val，V)、白胺酸(Leu，L)及異白胺酸(Ile，I)；一組具有脂族羥基側鏈之胺基酸為絲胺酸(Ser，S)及蘇胺酸(Thr，T)；一組具有含醯胺側鏈之胺基酸為天冬醯胺酸(Asn，N)及麩醯胺酸(Gln，Q)；一組具有芳族側鏈之胺基酸為苯丙胺酸(Phe，F)、酪胺酸(Tyr，Y)及色胺酸(Trp，W)；一組具有鹼性側鏈之胺基酸為離胺酸(Lys，K)、精胺酸(Arg，R)及組胺酸(His，H)；且一組具有含硫側鏈之胺基酸為半胱胺酸(Cys，C)及甲硫胺酸(Met，M)。此外，麩胺酸(Glu，E)及天冬胺酸(Asp, D)為保守胺基酸取代。
在各種實施例中，第一抗原結合域及第二抗原結合域中之一或兩者獨立地包含Fab、F(ab)2、Fv、scFv、sc(Fv)2或雙功能抗體。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含Fab。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含scFv。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含Fab。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含scFv。在一些實施例中，第一抗原結合域包含Fab且第二抗原結合域包含例如如本文所闡述之一或多個CD4胞外域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含scFv且第二抗原結合域包含例如如本文所闡述之一或多個CD4胞外域。包含scFv之實施例可具有以下胺基酸取代(根據Kabat編號)中之一或兩者：(i) scFv可變重域中之位置44處之半胱胺酸(C)；及(ii) scFv可變輕域中之位置100處之半胱胺酸(C)。
在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，scFv包含選自SEQ ID NO: 59-66之胺基酸序列或與選自SEQ ID NO: 59-66之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，scFv包含選自SEQ ID NO: 59-63之胺基酸序列或與選自SEQ ID NO: 59-63之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，第一抗原結合域為包含VH及VL之scFv，scFv包含選自SEQ ID NO: 59-66，例如SEQ ID NO: 59-63，例如SEQ ID NO: 61、62或63，例如SEQ ID NO: 62或63之胺基酸序列。靶向人類CD3之多特異性抗原結合分子之第一抗原結合域之scFv的說明性序列提供於表C中。
| SEQ ID NO: Ab 名稱 | 表C - 用於抗CD3 結合臂之scFv |
| 59 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAX 1SVKX 2RFTISRDDSKNSLYLX 8MNSLX 9TEDTAX 10YYCVRHGNFGX 3SYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTX 4X 5RAPX 7VPARFSGSLLGGKAALTX 11SGAQPEDEAEYYCALWYSNX 6WVFGGGTKLTVL X 1為A或D； X 2為G或S； X 3為H或N； X 8為E或Q； X 9為K或R； X 10為M或V； X 4X 5為SN或NK； X 6為L或R； X 7為G或W；且 X 11為I或L |
| 60 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKX 2RFTISRDDSKNSLYLX 8MNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTX 4X 5RAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL X 2為G或S； X 4X 5為SN或NK；且 X 8為E或Q |
| 61 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKX 2RFTISRDDSKNSLYLX 8MNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL X 2為G或S；且 X 8為E或Q |
| 62 3.13 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| 63 39.13 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| 64 34.3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| 65 1.3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| 66 3.8 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
在一些實施例中，例如呈scFv或Fab格式之第一抗原結合域以低於10 nM，例如低於9.5 nM、9.0 nM、8.5 nM、8.0 nM、7.5 nM、7.0 nM、6.5 nM、6.0 nM、5.5 nM、5.0 nM、4.5 nM、4.0 nM、3.5 nM、3.0 nM或更低之K
D結合至CD3。在一些實施例中，第一抗原結合域以低於10 nM，例如低於5.0 nM、4.5 nM、4.0 nM、3.5 nM、3.0 nM或更低之K
D結合至CD3。蛋白質結合親和力可藉由此項技術中已知之任何方法，例如藉由表面電漿子共振(SPR)，例如使用如本文所描述之Octet來測定。
3. 抗 HIV 抗原臂
HIV-1為HIV之主要家族且占全世界所有感染之95%。HIV-2主要在幾個西非國家見到。
將HIV病毒劃分為特定組M、N、O及P，其中M為「主要」組且占全球HIV/AIDS之大部分。基於HIV病毒之基因序列，將M組進一步再分為在不同地理位置流行之次型(亦稱為分枝系)。
M組「次型」或「分枝系」為由基因序列資料定義之HIV-1 M組之次型。M組次型之實例包括次型A-K。已知一些次型毒力較大或對不同藥物治療具有耐藥性。亦存在衍生自不同次型之病毒之間的重組之「循環重組體形式」或CRF，該等不同次型各自給定編號。舉例而言，CRF12_BF為次型B與F之間的重組。次型A在西非為常見的。次型B在歐洲、美洲、日本、泰國及澳洲為主要形式。次型C在南非、東非、印度、尼泊爾及中國部分地區為主要形式。次型D一般僅在東非及中非見到。次型E從未以非重組體形式鑑別到，其僅與次型A重組為CRF01_AE。次型F已在中非、南美及東歐發現到。次型G (及CRF02_AG)已在非洲及中歐發現到。次型H限於中非。次型I最初用於描述現說明為CRF04_cpx之病毒株，其中cpx表示數種次型之「複合」重組。次型J主要在北非、中非及西非發現到，且加勒比次型K限於剛果民主共和國及喀麥隆。此等次型有時進一步分成諸如A1及A2或F1及F2之次次型。2015年，在古巴發現具有次型D蛋白酶之病毒株CRF19，亦即具有次型A、次型D及次型G之重組體與快速發展成AIDS強烈相關。
本發明尤其提供包含衍生自人類抗HIV中和性抗體(例如廣效中和性Ab)之第二抗原結合域之多特異性抗原結合分子，該等多特異性抗原結合分子靶向感染HIV之細胞表面上之gp120多肽。針對病毒套膜蛋白之中和性抗體藉由阻斷易感細胞之感染而提供針對HIV-1暴露之適應性免疫防禦。廣效中和指示抗體可中和來自不同分枝系之HIV-1分離株。因此，本文所描述之多特異性抗原結合分子具有交叉分枝系結合活性。
gp120
套膜醣蛋白gp120 (或gp120)為作為HIV外層之一部分之120 kDa醣蛋白。其自身呈現為由連接在一起且藉由gp41蛋白錨定至膜之三個gp120分子組成的病毒膜棘。gp120對病毒感染至關重要，此係因為其經由其與細胞表面受體之相互作用而有助於HIV進入宿主細胞中。此等受體包括DC-SIGN、硫酸乙醯肝素蛋白聚醣及CD4受體。結合至輔助T細胞上之CD4誘導gp120及gp41中之構形變化級聯起始，從而引起病毒與宿主細胞膜融合。
gp120由HIV
env基因編碼。
env基因編碼約850個胺基酸之基因產物。原代
env產物為蛋白質gp160，該蛋白質gp160藉由細胞蛋白酶弗林蛋白酶(furin)在內質網中裂解為gp120 (約480個胺基酸)及gp41 (約345個胺基酸)。
HIV純系WITO之例示性gp160多肽之胺基酸序列提供於下(V3高變環加粗且N332潛在N連接之醣化位點加粗且帶下劃線)：
。
於NCBI參考序列第NP_057856.1號中鑑別之HIV純系之例示性gp160多肽之胺基酸序列提供於下(V3高變環加粗且N332潛在N連接之醣化位點加粗且帶下劃線)：
。
HXB2次型B HIV-1分離株(GenBank寄存編號K0345；對應於NCBI參考序列第NP_057856.1號之殘基1-511)之例示性gp120多肽之胺基酸序列提供於下(V3高變環加粗且N332潛在N連接之醣化位點加粗且帶下劃線；信號肽帶下劃線)：
。
例示性gp120多肽之胺基酸序列提供於下：
另一例示性gp120多肽之胺基酸序列(參見bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html)提供於下：
。
HIV-1之熟知特點係非依賴性人類免疫缺乏病毒1型(HIV-1)分離株中之基因體多樣性在來自同一患者之連續分離株中且甚至在單一患者分離株內達到較低程度。儘管此序列不均勻性分佈在整個基因體中，但大部分不均勻性位於
env基因中。來自若干不同分離株之所預測胺基酸序列之比較表明，序列不均勻性叢集於表面醣蛋白gp120之五個可變區(指定V1至V5)中。儘管V3區之長度僅為35個胺基酸，但V3區展現相當大之序列可變性。引起關注地，不管此可變性如何，V3區均包括介導與CD4
+細胞之相互作用的決定子。gp120可變性增加使得病毒複製量更高，此表明感染多樣HIV-1變異體之個體之病毒適應度增加。潛在N連接之醣化位點(PNGS)之可變性亦使得病毒適應度增加。PNGS使得長鏈碳水化合物與gp120之高可變區結合。因此，
env中之PNGS數目可藉由向中和性抗體提供或多或少之敏感性而影響病毒適應度。
gp120之V3區之共通序列(Milich等人,
J Virol., (1993) 67(9):5623-5634)提供於下：
。
抗 gp120 及抗 gp41 抗原結合域
本發明之特點在於抗gp120或抗gp41多特異性抗原結合分子，其包含分別靶向且結合至gp120或gp41之第二抗原結合域。在某些實施例中，此等多特異性抗原結合分子結合至於細胞表面上表現之HIV-1抗原且消除或殺滅經感染細胞。
在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之第二抗原結合域衍生自靶向HIV-1之人類中和性抗體(例如單株人類中和性抗體)。「中和性抗體」為可中和HIV進行以下中之至少一者之能力的抗體：引發及持續宿主活體內感染及目標細胞活體外感染中之至少一者。本發明提供中和性單株人類抗體，其中抗體辨識例如gp120多肽之來自HIV之抗原。在某些實施例中，「中和性抗體」可抑制例如SF162及/或JR-CSF之HIV-1病毒進入，其中中和指數＞ 1.5或＞ 2.0 (Kostrikis LG等人,
J . Virol .,70(1): 445-458 (1996))。
在一些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之第二抗原結合域衍生自靶向HIV-1之人類廣效中和性抗體(例如單株人類廣效中和性抗體)。「廣效中和性抗體」意謂在中和分析中中和超過一種HIV-1病毒物種(來自不同分枝系及分枝系內之不同病毒株)的抗體。廣效中和性抗體可中和至少2、3、4、5、6、7、8、9種或更多種不同HIV-1病毒株，該等病毒株屬於相同或不同分枝系。在特定實施例中，廣效中和性抗體可中和屬於至少2、3、4、5或6個不同分枝系之多個HIV-1物種。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子之抑制濃度可低於0.0001 µg/ml、低於0.001 µg/ml、低於0.01 µg/ml、低於0.1 µg/ml、低於0.5 µg/ml、低於1.0 µg/ml、低於5 µg/ml、低於10 µg/ml、低於25 µg/ml、低於50 µg/ml或低於100 µg/ml以在中和分析中中和輸入病毒之50%。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域結合至選自由以下組成之群之gp120之抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。與廣效中和性抗體結合之gp120之前述抗原決定基或區域描述於例如McCoy,
Retrovirology(2018) 15:70；Sok及Burton,
Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188；Possas,等人
, Expert Opin Ther Pat. 2018年7月;28(7):551-560；以及Stephenson及Barouch,
Curr HIV / AIDS Rep(2016) 13:31-37中，該等文獻出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)中之gp120且可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中的額外廣效中和性抗體描述於例如WO 2012/030904；WO 2014/063059；WO 2016/149698；WO 2017/106346；WO 2018/075564, WO 2018/125813；WO 2018/237148、WO 2019/226829、WO 2020/023827、WO2020/056145以及Kerwin,等人,
J Pharm Sci. 2020年1月;109(1):233-246中，該等案及文獻出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01組成之群之抗體之VH區及VL區。結合至第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)中之gp120且可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中的額外廣效中和性抗體描述於例如WO 2010/107939；WO 2012/030904；WO 2018/075564及WO 2018/125813中，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
gp120 CD4 結合位點
本文所描述之抗體變異體結合至HIV gp120之CD4結合位點(CD4bs)。CD4結合位點(CD4bs)涉及位於gp120之β1-α1、環D、β20-β21 (橋接片)及β24-α5內之結構上保守位點，該等位點決定CD4結合且包含於引導CD4bs之抗體之抗原決定基中(Qiao,等人,
Antiviral Res. 2016年8月;132:252-61)。gp120之CD4bs形成由抗CD4bs抗體辨識之構形抗原決定基，該等抗CD4bs抗體包含一或多個選自Thr278、Asp279、Ala281、Thr283、Asp368、Trp427、Glu460、Ser461、Glu462、Leu452、Leu453及Arg476之胺基酸殘基。胺基酸殘基及位置編號係參考提供於下之對應於NCBI參考序列第NP_057856.1號之殘基1-511的HXB2次型B HIV-1分離株。可貢獻於gp120 CD4bs之殘基Thr278、Asp279、Asn280、Ala281、Thr283、Asp368、Trp427、Leu452、Leu453、Gly459、Glu464、Ser465、Glu466、Ile467、Gly472、Gly473及Arg476加粗且帶下劃線：
描繪貢獻於gp120 CD4bs之胺基酸殘基之三維模型提供於例如Canducci,等人,
Retrovirology. 2009年1月15日;6:4；Falkowska,等人,
J Virol. 2012年4月;86(8):4394-403；及Li,等人,
J . Virol. 2012年10月;86(20):11231-41；Gristick,等人
, Nat Struct Mol Biol. 2016年10月;23(10):906-915；Kwon,等人,
Nat Struct Mol Biol. 2015年7月;22(7):522-31；Liu,等人,
Nat Struct Mol Biol. 2017年4月;24(4):370-378；Chen,等人
, Science. 2009年11月20日;326(5956):1123-7及Lyumkis,等人
, Science. 2013年12月20日;342(6165):1484-90中。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：用於結合至gp120 CD4bs之選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、CH103、1NC9、12A12、VRC01、VRC07、VRC07-523、N6、NIH45-46及PGV04 (又名VRC-PG04)組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，本文所描述之抗體變異體結合至與抗CD4bs抗體3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、CH103、1NC9、12A12、VRC01、VRC07、VRC07-523、N6、NIH45-46及PGV04 (又名VRC-PG04)中之一或多者所結合之抗原決定基重疊或一致的抗原決定基。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含免疫球蛋白VH及VL (例如呈Fab或scFv格式)，免疫球蛋白VH及VL與以下競爭或包含以下：選自由b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120且可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中的額外廣效中和性抗體描述於例如WO 2011/038290；WO 2012/158948；WO 2013/016468；WO 2013/192589；WO 2013/086533；WO 2015/128846；WO 2016/149698；WO 2016/149695；WO 2018/075564；WO 2018/125813；WO 2018/237357、WO 2020/010107、WO 2020/086446以及美國專利第9,493,549號及第9,879,068號中，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：3BNC117之VH區及VL區，且包含VH之位置74a、74b、74c及74d (根據Kabat之位置編號)處之Phe-Asp-Phe-Asp (FDFD) (SEQ ID NO: 1040)。在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：3BNC117之VH區及VL區，且包含有包含以下胺基酸序列RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (SEQ ID NO: 74)之VH之構架區3 (FR3)。結晶學研究已表明，VH Kabat位置編號74a、74b、74c及74d處之構架區3形成直接接觸抗原目標gp120之3BNC117變異體之互補位的一部分。參見例如Lee,等人,
Immunity(2017) 46(4): 690-702 (圖1G，鑑別殘基W71d)；Klein,等人,
Cell. (2013) 153(1):126-38 (圖4及圖5)；及Zhou,等人, (2013)
Immunity(2013) 39 245-258 (表1)；5V8L、5V8M、4JPV及4LSV之結晶結構之帶狀圖可在rcsb.org處觀測到。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更多N連接之醣化位點經唾液酸化。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之N連接之醣化位點具有至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更高唾液酸佔有率(例如包含一或兩個末端唾液酸殘基之聚醣)。在一些實施例中，根據Kabat編號之VL天冬醯胺酸胺基酸位置72 (N72)處之N連接之醣化位點經唾液酸化。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中之經唾液酸化N連接之醣化位點包含1至5個唾液酸殘基，例如1至4個唾液酸殘基，例如1至3個唾液酸殘基，例如1至2個唾液酸殘基。在一些實施例中，第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者經N-乙醯基神經胺糖酸(NANA)唾液酸化。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於雙觸角結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於複合N連接之聚醣結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於混合N連接之聚醣結構中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含CD4 EC域(例如域1 (D1)、D1-D1 (串聯)、D1-D2、D1-D2-D3-D3或D1-D2-D3-D4)。可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子中之說明性CD4胞外域描述於例如WO2011146891、WO2014150748及WO2016153572中。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含與選自以下之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：
(i) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (SEQ ID NO: 746；參見例如Chen,等人,
J Virol. 2014年1月;88(2):1125-39)；
在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，提供一種多特異性抗原結合分子，其包含結合至人類CD3之第一抗原結合域及結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，提供一種多特異性抗原結合分子，其包含結合至人類CD3之第一抗原結合域及結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，提供一種多特異性抗原結合分子，其包含結合至人類CD3之第一抗原結合域及結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，提供一種多特異性抗原結合分子，其包含結合至人類CD3之第一抗原結合域及結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，提供一種多特異性抗原結合分子，其包含結合至人類CD3之第一抗原結合域及結合至HIV gp120之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749，例如SEQ ID NO: 746。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列的CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 50及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列的CD4 EC域。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列的CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO: 746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO: 746之胺基酸序列的CD4 EC域。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp120/gp41界面中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01組成之群之抗體之VH區及VL區。結合至gp120/gp41界面中之gp120且可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中的額外廣效中和性抗體描述於例如WO 2011/038290；WO 2012/030904及WO2017/079479中，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp120沉默面之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自VRC-PG05及SF12之抗體之VH區及VL區。參見例如Schoofs,等人,
Immunity. (2019) 50(6):1513-1529。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域。結合至MPER中之gp41且可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中的額外廣效中和性抗體描述於例如WO 2011/034582；WO 2011/038290；WO 2011/046623及WO 2013/070776中，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01組成之群之抗體之VH區及VL區。
在一些實施例中，第二抗原結合域結合至gp41融合肽之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由VRC34及ACS202組成之群之抗體之VH區及VL區。
可用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域中之額外廣效中和性抗體描述於例如美國專利第8,673,307號；第9,493,549號；第9,783,594號；第10,239,935號；及專利公開案第US2018371086號、第US2020223907號、第WO 2012/154312號；第WO2012/158948號；第WO 2013/086533號；第WO 2013/142324號；第WO2014/063059號；第WO 2014/089152號、第WO 2015/048462號；第WO 2015/103549號；第WO 2015/117008號；第WO2016/014484號；第WO 2016/154003號；第WO 2016/196975號；第WO 2016/149710號；第WO2017/096221號；第WO 2017/133639號；及第WO 2017/133640號中，該等案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。額外實例包括描述於Sajadi,等人, Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi,等人, J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein等人, Nature, 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid,等人, Science, 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid,等人, Nature, 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人, Nucleic Acids Res., 42 (資料庫刊):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人, Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)中之廣效中和性抗體，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2及LN01 (以上所有皆結合MPER之gp41)；PG9、PG16、CAP256、CAP256-VRC26、CAP256-VRC26.25、CH01-04 (以上所有皆結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合至外域聚醣)；b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、3BNC117、3BNC60、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25 (以上所有皆結合至CD4結合位點)，該等文獻出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Kabat)：SEQ ID NO: 76、77、78、79、80及81；SEQ ID NO: 76、82、78、79、80及81；SEQ ID NO: 83、84、85、86、80及87；SEQ ID NO: 83、88、85、86、80及87；SEQ ID NO: 90、91、92、93、94及95；SEQ ID NO: 90、91、96、93、94及95；SEQ ID NO: 97、98、99、100、101及102；SEQ ID NO: 103、104、105、106、94及107；SEQ ID NO: 108、109、110、111、112及113；SEQ ID NO: 114、115、116、117、118及119；SEQ ID NO: 114、120、121、122、118及123；SEQ ID NO: 124、125、126、127、128及113；SEQ ID NO: 129、115、131、127、118及113；SEQ ID NO: 132、133、134、135、136及137；SEQ ID NO: 138、139、140、141、142及143；SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及143；SEQ ID NO: 149、150、151、152、153及143；SEQ ID NO: 154、155、156、157、158及159；SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165；SEQ ID NO: 166、161、167、163、164及165；SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173；SEQ ID NO: 168、174、170、171、172及173；SEQ ID NO: 175、176、177、171、172及173；SEQ ID NO: 178、179、180、181、182及183；SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189；SEQ ID NO: 190、191、192、193、194及195；SEQ ID NO: 196、197、198、199、200及201；SEQ ID NO: 202、203、204、205、206及207；SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213；SEQ ID NO: 214、215、216、217、218及219；SEQ ID NO: 214、220、216、221、218及219；SEQ ID NO: 214、220、222、221、218及219；SEQ ID NO: 223、224、225、226、227及228；或SEQ ID NO: 229、230、231、232、233及234；SEQ ID NO: 902、903、904、905、906及907；SEQ ID NO: 908、909、910、911、912及913；SEQ ID NO: 914、915、916、917、918及919；或SEQ ID NO: 920、921、922、923、924及925。
在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Chothia)：SEQ ID NO: 235、236、237、238、239及240；SEQ ID NO: 241、242、243、244、239及245；SEQ ID NO: 246、242、247、244、239及245；SEQ ID NO: 248、249、250、251、239及252；SEQ ID NO: 248、249、253、251、239及252；SEQ ID NO: 254、255、256、257、258及259；SEQ ID NO: 260、261、262、263、239及264；SEQ ID NO: 265、266、267、268、269及270；SEQ ID NO: 271、272、273、274、275及270；SEQ ID NO: 271、276、277、278、275及279；SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及270；SEQ ID NO: 285、272、286、283、275及270；SEQ ID NO: 287、288、289、290、291及292；SEQ ID NO: 293、294、295、296、297及298；SEQ ID NO: 299、300、301、302、303及298；SEQ ID NO: 304、300、305、406、307及298；SEQ ID NO: 308、309、310、311、312及313；SEQ ID NO: 314、315、316、317、318及165；SEQ ID NO: 320、315、321、317、318及165；SEQ ID NO: 322、323、324、325、326及327；SEQ ID NO: 322、328、324、325、326及327；SEQ ID NO: 329、323、330、325、326及327；SEQ ID NO: 331、332、333、334、335及336；SEQ ID NO: 337、338、339、340、341及342；SEQ ID NO: 343、344、345、346、341及347；SEQ ID NO:348、349、350、351、352及353；SEQ ID NO: 354、355、356、357、358及359；SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365；SEQ ID NO: 366、367、368、369、370及371；SEQ ID NO: 366、361、368、369、370及371；SEQ ID NO: 372、361、373、369、370及371；SEQ ID NO: 374、375、376、377、378及379；SEQ ID NO: 380、381、382、383、384及385；SEQ ID NO: 926、927、928、929、930及931；SEQ ID NO: 932、933、934、935、936及937；SEQ ID NO: 938、939、940、941、942及943；或SEQ ID NO: 944、945、946、947、948及949。
在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據IMGT)：SEQ ID NO: 386、387、388、389、239及81；SEQ ID NO: 390、391、392、393、239及87；SEQ ID NO: 390、391、394、393、239及87；SEQ ID NO: 395、396、397、393、239及87；SEQ ID NO: 398、399、400、401、239及95；SEQ ID NO: 398、399、402、401、239及95；SEQ ID NO: 403、404、405、406、258及102；SEQ ID NO: 407、408、409、410、239及107；SEQ ID NO: 411、412、413、414、269及113；SEQ ID NO: 415、416、417、418、275及119；SEQ ID NO: 415、419、420、421、275及123；SEQ ID NO: 422、423、424、425、275及113；SEQ ID NO: 426、416、427、425、275及113；SEQ ID NO: 428、429、430、431、291及137；SEQ ID NO: 432、433、434、435、297及143；SEQ ID NO: 436、437、438、439、303及143；SEQ ID NO: 440、437、441、442、307及143；SEQ ID NO: 443、444、445、446、312及159；SEQ ID NO: 447、448、449、450、318及165；SEQ ID NO: 451、448、452、450、318及165；SEQ ID NO: 453、454、455、456、326及173；SEQ ID NO: 453、457、455、456、326及173；SEQ ID NO: 458、459、460、456、326及173；SEQ ID NO: 461、462、463、464、335及183；SEQ ID NO: 465、466、467、468、341及189；SEQ ID NO: 469、470、471、472、341及195；SEQ ID NO: 473、474、475、476、352及201；SEQ ID NO: 477、478、479、480、358及207；SEQ ID NO: 481、482、483、484、364及213；SEQ ID NO: 485、486、487、488、370及219；SEQ ID NO: 485、482、487、488、370及219；SEQ ID NO: 489、482、490、488、370及219；SEQ ID NO: 491、492、493、494、378及228；SEQ ID NO: 495、496、497、498、384及234；SEQ ID NO: 950、951、952、953、930及907；SEQ ID NO: 954、955、956、957、936及913；SEQ ID NO: 958、959、960、961、942及919；或SEQ ID NO: 962、963、964、965、948及925。
在一些實施例中，第二抗原結合域包含有包含第二VH-CDR1、第二VH-CDR2及第二VH-CDR3之第二VH以及包含第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VH-CDR3之第二VL；分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Honegger)：SEQ ID NO: 499、500、501、238、502及240；SEQ ID NO: 499、503、501、238、502及240；SEQ ID NO: 505、506、507、244、502及245；SEQ ID NO: 508、509、510、244、502及245；SEQ ID NO: 511、512、513、251、514及252；SEQ ID NO: 511、512、515、251、514及252；SEQ ID NO: 516、517、518、257、519及259；SEQ ID NO: 520、521、522、264、523及264；SEQ ID NO: 524、525、526、268、527及270；SEQ ID NO: 528、529、530、274、531及270；SEQ ID NO: 528、532、533、278、531及279；SEQ ID NO: 534、535、536、283、537及270；SEQ ID NO: 1090、529、538、283、531及270；SEQ ID NO: 539、540、541、290、542及292；SEQ ID NO: 543、544、545、546、547及298；SEQ ID NO: 548、549、550、1091、551及298；SEQ ID NO: 552、553、554、555、556及298；SEQ ID NO: 557、558、559、311、560及313；SEQ ID NO: 561、562、563、564、565及165；SEQ ID NO: 566、562、1092、564、567及165；SEQ ID NO: 568、569、570、571、572及327；SEQ ID NO: 568、573、570、571、572及327；SEQ ID NO: 574、575、576、571、572及327；SEQ ID NO: 577、578、579、580、581及336；SEQ ID NO: 582、583、584、340、585及342；SEQ ID NO: 586、587、588、346、589及347；SEQ ID NO: 590、591、592、351、593及353；SEQ ID NO: 594、595、596、597、598及359；SEQ ID NO: 599、600、601、602、603及365；SEQ ID NO: 604、605、606、607、608及371；SEQ ID NO: 604、609、606、607、608及371；SEQ ID NO: 610、609、611、607、608及371；SEQ ID NO: 612、613、614、615、616及379；SEQ ID NO: 617、618、619、620、621及385；SEQ ID NO: 966、967、968、969、970及931；SEQ ID NO: 971、972、973、974、975及937；SEQ ID NO: 976、977、978、941、979及943；或SEQ ID NO: 980、981、982、983、984及949。
在一些實施例中，第二VH及第二VL分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下中闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 622及623；SEQ ID NO: 624及625；SEQ ID NO: 624及626；SEQ ID NO: 627及628；SEQ ID NO: 629及630；SEQ ID NO: 631及632；SEQ ID NO: 633及634；SEQ ID NO: 635及636；SEQ ID NO: 637及638；SEQ ID NO: 639及640；SEQ ID NO: 641及642；SEQ ID NO: 643及644；SEQ ID NO: 645及646；SEQ ID NO: 647及648；SEQ ID NO: 649及650；SEQ ID NO: 651及652；SEQ ID NO: 653及654；SEQ ID NO: 655及656；SEQ ID NO: 657及658；SEQ ID NO: 659及660；SEQ ID NO: 661及662；SEQ ID NO: 663及664；SEQ ID NO: 665及666；SEQ ID NO: 667及668；SEQ ID NO: 669及670；SEQ ID NO:671及672；SEQ ID NO:673及670；SEQ ID NO: 674及675；SEQ ID NO: 676及677；SEQ ID NO: 678及679；SEQ ID NO: 680及681；SEQ ID NO: 682及683；SEQ ID NO: 684及685；SEQ ID NO: 686及687；SEQ ID NO: 688及689；SEQ ID NO: 690及691；SEQ ID NO: 692及693；SEQ ID NO: 694及695；SEQ ID NO: 985及986；SEQ ID NO: 987及988；SEQ ID NO: 989及990；或SEQ ID NO: 991及992。
靶向HIV gp120之多特異性抗原結合分子之第一抗原結合域之互補決定區(CDR)的說明性序列提供於表D1、表D2、表D3及表D4中。靶向HIV gp120之多特異性抗原結合分子之第二抗原結合域之VH及VL的說明性序列提供於表E中。
4. Fc 域或 Fc 區
| 表D1 - 說明性抗HIV 抗原結合臂之CDR (Kabat ) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 1 | DSYWS SEQ ID NO:76 | YVHKSGDTNYSPSLKS SEQ ID NO:77 | TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:78 | GEKSLGSRAVQ SEQ ID NO:79 | NNQDRPS SEQ ID NO:80 | HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:81 |
| 2 | DSYWS SEQ ID NO:76 | YVHKSGDTNYNPSLKS SEQ ID NO:82 | TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:78 | GEKSLGSRAVQ SEQ ID NO:79 | NNQDRPS SEQ ID NO:80 | HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:81 |
| 3 | NYYWT SEQ ID NO:83 | YISDRESATYNPSLNS SEQ ID NO:84 | ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:85 | GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:86 | NNQDRPS SEQ ID NO:80 | HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:87 |
| 4 | NYYWT SEQ ID NO:83 | YISDRETTTYNPSLNS SEQ ID NO:88 | ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDV SEQ ID NO:89 | GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:86 | NNQDRPS SEQ ID NO:80 | HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:87 |
| 5 | GRFWS SEQ ID NO:90 | YFSDTDRSEYNPSLRS SEQ ID NO:91 | AQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDA SEQ ID NO:92 | GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:93 | NNQDRPA SEQ ID NO:94 | HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:95 |
| 6 | GRFWS SEQ ID NO:90 | YFSDTDRSEYNPSLRS SEQ ID NO:91 | AQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDA SEQ ID NO:96 | GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:93 | NNQDRPA SEQ ID NO:94 | HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:95 |
| 7 | DNYWS SEQ ID NO:97 | YVHDSGDTNYNPSLKS SEQ ID NO:98 | TKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDV SEQ ID NO:99 | GEESLGSRSVI SEQ ID NO:100 | NNNDRPS SEQ ID NO:101 | HIWDSRRPTNWV SEQ ID NO:102 |
| 8 | DAYWS SEQ ID NO:103 | YVHHSGDTNYNPSLKR SEQ ID NO:104 | ALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDV SEQ ID NO:105 | GKESIGSRAVQ SEQ ID NO:106 | NNQDRPA SEQ ID NO:94 | HIYDARGGTNWV SEQ ID NO:107 |
| 9 | ACTYFWG SEQ ID NO:108 | SLSHCQSFWGSGWTFHNPSLKS SEQ ID NO:109 | FDGEVLVYNHWPKPAWVDL SEQ ID NO:110 | NGTATNFVS SEQ ID NO:111 | GVDKRPP SEQ ID NO:112 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 10 | ACDYFWG SEQ ID NO:114 | GLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:115 | FDGEVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:116 | TGTSNRFVS SEQ ID NO:117 | GVNKRPS SEQ ID NO:118 | SSLVGNWDVI SEQ ID NO:119 |
| 11 | ACDYFWG SEQ ID NO:114 | SLSHCAGYYNSGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:120 | FGGDVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:121 | TGNINNFVS SEQ ID NO:122 | GVNKRPS SEQ ID NO:118 | GSLAGNWDVV SEQ ID NO:123 |
| 12 | ACNSFWG SEQ ID NO:124 | SLSHCASYWNRGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:125 | FGGEVLRYTDWPKPAWVDL SEQ ID NO:126 | TGTSNNFVS SEQ ID NO:127 | DVNKRPS SEQ ID NO:128 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 13 | GCDYFWG SEQ ID NO:129 | GLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:115 | FDGEVLVYNDWPKPAWVDL SEQ ID NO:131 | TGTSNNFVS SEQ ID NO:127 | GVNKRPS SEQ ID NO:118 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 14 | TGHYYWG SEQ ID NO:132 | HIHYTTAVLHNPSLKS SEQ ID NO:133 | SGGDILYYYEWQKPHWFSP SEQ ID NO:134 | NGTSSDIGGWNFVS SEQ ID NO:135 | EVNKRPS SEQ ID NO:136 | SSLFGRWDVV SEQ ID NO:137 |
| 15 | GTDWGENDFHYG SEQ ID NO:138 | SIHWRGRTTHYKTSFRS SEQ ID NO:139 | HKYHDIFRVVPVAGWFDP SEQ ID NO:140 | RASQNVKNNLA SEQ ID NO:141 | DASSRAG SEQ ID NO:142 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 16 | GGEWGDSDYHWG SEQ ID NO:144 | SIHWRGTTHYNAPFRG SEQ ID NO:145 | HKYHDIVMVVPIAGWFDP SEQ ID NO:146 | RASQSVKNNLA SEQ ID NO:147 | DTSSRAS SEQ ID NO:148 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 17 | GGEWGDKDYHWG SEQ ID NO:149 | SIHWRGTTHYKESLRR SEQ ID NO:150 | HRHHDVFMLVPIAGWFDV SEQ ID NO:151 | RASQNINKNLA SEQ ID NO:152 | ETYSKIA SEQ ID NO:153 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 18 | SDHSWT SEQ ID NO:154 | DIHYNGATTYNPSLRS SEQ ID NO:155 | NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:156 | SGAPLTSRFTY SEQ ID NO:157 | RSSQRSS SEQ ID NO:158 | QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:159 |
| 19 | DYFIH SEQ ID NO:160 | WINPKTGQPNNPRQFQG SEQ ID NO:161 | QRSDYWDFDV SEQ ID NO:162 | QANGYLN SEQ ID NO:163 | DGSKLER SEQ ID NO:164 | QVYEF SEQ ID NO:165 |
| 20 | DHFIH SEQ ID NO:166 | WINPKTGQPNNPRQFQG SEQ ID NO:161 | QRSDFWDFDV SEQ ID NO:167 | QANGYLN SEQ ID NO:163 | DGSKLER SEQ ID NO:164 | QVYEF SEQ ID NO:165 |
| 21 | NCPIN SEQ ID NO:168 | WMKPRGGAVSYARQLQG SEQ ID NO:169 | GKYCTARDYYNWDFEH SEQ ID NO:170 | RTSQYGSLA SEQ ID NO:171 | SGSTRAA SEQ ID NO:172 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 22 | NCPIN SEQ ID NO:168 | WMKPRHGAVSYARQLQG SEQ ID NO:174 | GKYCTARDYYNWDFEH SEQ ID NO:170 | RTSQYGSLA SEQ ID NO:171 | SGSTRAA SEQ ID NO:172 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 23 | DCTLN SEQ ID NO:175 | WLKPRGGAVNYARPLQGSEQ ID NO:176 | GKNCDYNWDFEH SEQ ID NO:177 | RTSQYGSLA SEQ ID NO:171 | SGSTRAA SEQ ID NO:172 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 24 | AHILF SEQ ID NO:178 | WIKPQYGAVNFGGGFRDSEQ ID NO:179 | DRSYGDSSWALDA SEQ ID NO:180 | QTSQGVGSDLH SEQ ID NO:181 | HTSSVED SEQ ID NO:182 | QVLQF SEQ ID NO:183 |
| 25 | DDDTFTKYWTH SEQ ID NO:902 | VISPHFARPIYSYKFRD SEQ ID NO:903 | DPFGDRAPHYNYHMDV SEQ ID NO:904 | RASQGLDSSHLA SEQ ID NO:905 | GTSNRAR SEQ ID NO:906 | QRYGGTPIT SEQ ID NO:907 |
| 26 | RTELIH SEQ ID NO:908 | WVKTVTGAVNFGSPDFR SEQ ID NO:909 | QKFYTGGQGWYFDL SEQ ID NO:910 | TAASYGHMT SEQ ID NO:911 | ATSKRAS SEQ ID NO:912 | QQLEF SEQ ID NO:913 |
| 27 | SGFDFSRQGMH SEQ ID NO:184 | FIKYDGSEKYHADSVW SEQ ID NO:185 | EAGGPDYRNGYNYYDFYDGYYNYHYMDV SEQ ID NO:186 | NGTSNDVGGYESVS SEQ ID NO:187 | DVSKRPSG SEQ ID NO:188 | KSLTSTRRRV SEQ ID NO:189 |
| 28 | SGFTFHKYGMH SEQ ID NO:190 | LISDDGMRKYHSDSMW SEQ ID NO:191 | EAGGPIWHDDVKYYDFNDGYYNYHYMDV SEQ ID NO:192 | NGTSSDVGGFDSVS SEQ ID NO:193 | DVSHRPSG SEQ ID NO:194 | SSLTDRSHRI SEQ ID NO:195 |
| 29 | DYYLH SEQ ID NO:196 | LIDPENGEARYAEKFQG SEQ ID NO:197 | GAVGADSGSWFDP SEQ ID NO:198 | SGSKLGDKYVS SEQ ID NO:199 | ENDRRPS SEQ ID NO:200 | QAWETTTTTFV SEQ ID NO:201 |
| 30 | SYAFS SEQ ID NO:202 | MITPVFGETKYAPRFQG SEQ ID NO:203 | DRRVVPMATDNWLDP SEQ ID NO:204 | RASQTIHTYLN SEQ ID NO:205 | GASTLQS SEQ ID NO:206 | QQSYSTPRT SEQ ID NO:207 |
| 31 | NHDVH SEQ ID NO:208 | WMSHEGDKTGLAQKFQG SEQ ID NO:209 | GSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLDV SEQ ID NO:210 | KCSHSLQHSTGANYLA SEQ ID NO:211 | LATHRAS SEQ ID NO:212 | MQGLHSPWT SEQ ID NO:213 |
| 32 | KYDVH SEQ ID NO:214 | WISHERDKTESAQRFKG SEQ ID NO:215 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:216 | SSTQSLRHSNGANYLA SEQ ID NO:217 | LGSQRAS SEQ ID NO:218 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 33 | KYDVH SEQ ID NO:214 | WMSHEGDKTESAQRFKG SEQ ID NO:220 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:216 | TSTQSLRHSNGANYLA SEQ ID NO:221 | LGSQRAS SEQ ID NO:218 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 34 | KYDVH SEQ ID NO:214 | WMSHEGDKTESAQRFKG SEQ ID NO:220 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINQQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:222 | TSTQSLRHSNGANYLA SEQ ID NO:221 | LGSQRAS SEQ ID NO:218 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 35 | GYGMH SEQ ID NO:914 | SISHDGIKKYHAEKVWG SEQ ID NO:915 | DLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADN SEQ ID NO:916 | SGNTSNIGNNFVS SEQ ID NO:917 | ETDKRPS SEQ ID NO:918 | ATWAASLSSARV SEQ ID NO:919 |
| 36 | KYPMY SEQ ID NO:223 | AISGDAWHVVYSNSVQG SEQ ID NO:224 | MFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMDV SEQ ID NO:225 | KSSESLRQSNGKTSLY SEQ ID NO:226 | EVSNRFS SEQ ID NO:227 | MQSKDFPLT SEQ ID NO:228 |
| 37 | GLYAVN SEQ ID NO:229 | QIWRWKSSASHHFRG SEQ ID NO:230 | TSTYDKWSGLHHDGVMAFSS SEQ ID NO:231 | RASQSITGNWVA SEQ ID NO:232 | RGAALLG SEQ ID NO:233 | QQYDTYPGT SEQ ID NO:234 |
| 38 | NDNYYWA SEQ ID NO:920 | TIYYSGTTYYNPSLRN SEQ ID NO:921 | MPSHGFWSTSFSYWYFDL SEQ ID NO:922 | RASQSVTKYLN SEQ ID NO:923 | GTYTLLS SEQ ID NO:924 | QQAHSTPWT SEQ ID NO:925 |
| 表 D2 - 說明性抗HIV 抗原結合臂之 CDR (Chothia) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 39 | GASISD SEQ ID NO:235 | KSG SEQ ID NO:236 | LHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMD SEQ ID NO:237 | EKSLGSRA SEQ ID NO:238 | NNQ SEQ ID NO:239 | WDSRVPTKW SEQ ID NO:240 |
| 40 | GDSMNNY SEQ ID NO:241 | DRE SEQ ID NO:242 | RRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMD SEQ ID NO:243 | RQALGSRA SEQ ID NO:244 | NNQ SEQ ID NO:239 | WDSRSGFSW SEQ ID NO:245 |
| 41 | GGSISNY SEQ ID NO:246 | DRE SEQ ID NO:242 | RRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:247 | RQALGSRA SEQ ID NO:244 | NNQ SEQ ID NO:239 | WDSRSGFSW SEQ ID NO:245 |
| 42 | NGSVSGR SEQ ID NO:248 | DTD SEQ ID NO:249 | QQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:250 | ERSRGSRA SEQ ID NO:251 | NNQ SEQ ID NO:239 | WDSRSPISW SEQ ID NO:252 |
| 43 | NGSVSGR SEQ ID NO:248 | DTD SEQ ID NO:249 | QQGKRIYGIVSFGELFYYYYMD SEQ ID NO:253 | ERSRGSRA SEQ ID NO:251 | NNQ SEQ ID NO:239 | WDSRSPISW SEQ ID NO:252 |
| 44 | GTLVRDN SEQ ID NO:254 | DSG SEQ ID NO:255 | KHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMD SEQ ID NO:256 | EESLGSRS SEQ ID NO:257 | NNN SEQ ID NO:258 | WDSRRPTNW SEQ ID NO:259 |
| 45 | GASINDA SEQ ID NO:260 | HSG SEQ ID NO:261 | LHGKRIYGIVALGELFTYFYMD SEQ ID NO:262 | KESIGSRA SEQ ID NO:263 | NNQ SEQ ID NO:239 | YDARGGTNW SEQ ID NO:264 |
| 46 | GESTGACTY SEQ ID NO:265 | HCQSFWGSG SEQ ID NO:266 | DGEVLVYNHWPKPAWVD SEQ ID NO:267 | GTATNF SEQ ID NO:268 | GVD SEQ ID NO:269 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 47 | GDSTAACDY SEQ ID NO: 271 | HCAGYYNTG SEQ ID NO:272 | DGEVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:273 | GTSNRF SEQ ID NO:274 | GVN SEQ ID NO:275 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 48 | GDSTAACDY SEQ ID NO:271 | HCAGYYNSG SEQ ID NO:276 | GGDVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:277 | GNINNF SEQ ID NO:278 | GVN SEQ ID NO:275 | LAGNWDV SEQ ID NO:279 |
| 49 | GDSTAACNS SEQ ID NO:280 | HCASYWNRG SEQ ID NO:281 | GGEVLRYTDWPKPAWVD SEQ ID NO:282 | GTSNNF SEQ ID NO:283 | DVN SEQ ID NO:284 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 50 | GDSTAGCDY SEQ ID NO:285 | HCAGYYNTG SEQ ID NO:272 | DGEVLVYNDWPKPAWVD SEQ ID NO:286 | GTSNNF SEQ ID NO:283 | GVN SEQ ID NO:275 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 51 | GESINTGHY SEQ ID NO:287 | YTT SEQ ID NO:288 | GGDILYYYEWQKPHWFS SEQ ID NO:289 | GTSSDIGGWNF SEQ ID NO:290 | EVN SEQ ID NO:291 | LFGRWDV SEQ ID NO:292 |
| 52 | GGSMRGTDWGENDF SEQ ID NO:293 | WRGR SEQ ID NO:294 | KYHDIFRVVPVAGWFD SEQ ID NO:295 | SQNVKNN SEQ ID NO:296 | DAS SEQ ID NO:297 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 53 | GGSIRGGEWGDSDY SEQ ID NO:299 | WRG SEQ ID NO:300 | KYHDIVMVVPIAGWFD SEQ ID NO:301 | SQSVKNN SEQ ID NO:302 | DTS SEQ ID NO:303 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 54 | GDSIRGGEWGDKDY SEQ ID NO:304 | WRG SEQ ID NO:300 | RHHDVFMLVPIAGWFD SEQ ID NO:305 | SQNINKN SEQ ID NO:306 | ETY SEQ ID NO:307 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 55 | QDSRPSDH SEQ ID NO:308 | YNG SEQ ID NO:309 | AIRIYGVVALGEWFHYGMD SEQ ID NO:310 | GAPLTSRF SEQ ID NO:311 | RSS SEQ ID NO:312 | SDTSDSYK SEQ ID NO:313 |
| 56 | GYNIRDY SEQ ID NO:314 | PKTG SEQ ID NO:315 | RSDYWDFD SEQ ID NO:316 | NGY SEQ ID NO:317 | DGS SEQ ID NO:318 | YE SEQ ID NO:327 |
| 57 | GYKISDH SEQ ID NO:320 | PKTG SEQ ID NO:315 | RSDFWDFD SEQ ID NO:321 | NGY SEQ ID NO:317 | DGS SEQ ID NO:318 | YE SEQ ID NO:327 |
| 58 | GYEFINC SEQ ID NO:322 | PRGG SEQ ID NO:323 | KYCTARDYYNWDFE SEQ ID NO:324 | SQYGS SEQ ID NO:325 | SGS SEQ ID NO:326 | YE SEQ ID NO:327 |
| 59 | GYEFINC SEQ ID NO:322 | PRHG SEQ ID NO:328 | KYCTARDYYNWDFE SEQ ID NO:324 | SQYGS SEQ ID NO:325 | SGS SEQ ID NO:326 | YE SEQ ID NO:327 |
| 60 | GYEFIDC SEQ ID NO:329 | PRGG SEQ ID NO:323 | KNCDYNWDFE SEQ ID NO:330 | SQYGS SEQ ID NO:325 | SGS SEQ ID NO:326 | YE SEQ ID NO:327 |
| 61 | GYTFTAH SEQ ID NO:331 | PQYG SEQ ID NO:332 | RSYGDSSWALD SEQ ID NO:333 | SQGVGSD SEQ ID NO:334 | HTS SEQ ID NO:335 | LQ SEQ ID NO:336 |
| 62 | DDPYTDDDTFTKY SEQ ID NO:926 | PHFA SEQ ID NO:927 | PFGDRAPHYNYHMD SEQ ID NO:928 | SQGLDSSH SEQ ID NO:929 | GTS SEQ ID NO:930 | YGGTPI SEQ ID NO:931 |
| 63 | EDIFERTE SEQ ID NO:932 | TVTG SEQ ID NO:933 | KFYTGGQGWYFD SEQ ID NO:934 | ASYGH SEQ ID NO:935 | ATS SEQ ID NO:936 | LE SEQ ID NO:937 |
| 64 | GFDFSRQ SEQ ID NO:337 | YDGS SEQ ID NO:338 | AGGPDYRNGYNYYDFYDGYYNYHYMD SEQ ID NO:339 | GTSNDVGGYES SEQ ID NO:340 | DVS SEQ ID NO:341 | LTSTRRR SEQ ID NO:342 |
| 65 | GFTFHKY SEQ ID NO:343 | DDGM SEQ ID NO:344 | AGGPIWHDDVKYYDFNDGYYNYHYMD SEQ ID NO:345 | GTSSDVGGFDS SEQ ID NO:346 | DVS SEQ ID NO:341 | LTDRSHR SEQ ID NO:347 |
| 66 | GYSFIDY SEQ ID NO:348 | PENG SEQ ID NO:349 | AVGADSGSWFD SEQ ID NO:350 | GSKLGDKY SEQ ID NO:351 | END SEQ ID NO:352 | WETTTTTF SEQ ID NO:353 |
| 67 | GGAFSSY SEQ ID NO:354 | PVFG SEQ ID NO:355 | RRVVPMATDNWLD SEQ ID NO:356 | SQTIHTY SEQ ID NO:357 | GAS SEQ ID NO:358 | SYSTPR SEQ ID NO:359 |
| 68 | GNSFSNH SEQ ID NO:360 | HEGD SEQ ID NO:361 | SKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLD SEQ ID NO:362 | SHSLQHSTGANY SEQ ID NO:363 | LAT SEQ ID NO:364 | GLHSPW SEQ ID NO:365 |
| 69 | GNTFSKY SEQ ID NO:366 | HERD SEQ ID NO:367 | SKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:368 | TQSLRHSNGANY SEQ ID NO:369 | LGS SEQ ID NO:370 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 70 | GNTFSKY SEQ ID NO:366 | HEGD SEQ ID NO:361 | SKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:368 | TQSLRHSNGANY SEQ ID NO:369 | LGS SEQ ID NO:370 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 71 | GNTFRKY SEQ ID NO:372 | HEGD SEQ ID NO:361 | SKHRLRDYVLYDDYGLINQQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:373 | TQSLRHSNGANY SEQ ID NO:369 | LGS SEQ ID NO:370 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 72 | QFRFDGY SEQ ID NO:938 | HDGI SEQ ID NO:939 | LREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIAD SEQ ID NO:940 | GNTSNIGNNF SEQ ID NO:941 | ETD SEQ ID NO:942 | WAASLSSAR SEQ ID NO:943 |
| 73 | DFPFSKY SEQ ID NO:374 | GDAW SEQ ID NO:375 | FQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMD SEQ ID NO:376 | SESLRQSNGKTS SEQ ID NO:377 | EVS SEQ ID NO:378 | SKDFPL SEQ ID NO:379 |
| 74 | GVNTFGLY SEQ ID NO:380 | RW SEQ ID NO:381 | STYDKWSGLHHDGVMAFS SEQ ID NO:382 | SQSITGNW SEQ ID NO:383 | RGA SEQ ID NO:384 | YDTYPG SEQ ID NO:385 |
| 75 | GDSVSNDNY SEQ ID NO:944 | YSG SEQ ID NO:945 | PSHGFWSTSFSYWYFD SEQ ID NO:946 | SQSVTKY SEQ ID NO:947 | GTY SEQ ID NO:948 | AHSTPW SEQ ID NO:949 |
| 表 D3 - 說明性抗HIV 抗原結合臂之 CDR (IMGT) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 76 | GASISDSY SEQ ID NO:386 | VHKSGDT SEQ ID NO:387 | ARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:388 | SLGSRA SEQ ID NO:389 | NNQ SEQ ID NO:239 | HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:81 |
| 77 | GDSMNNYY SEQ ID NO:390 | ISDRESA SEQ ID NO:391 | ATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:392 | ALGSRA SEQ ID NO:393 | NNQ SEQ ID NO:239 | HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:87 |
| 78 | GDSMNNYY SEQ ID NO:390 | ISDRESA SEQ ID NO:391 | ARARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:394 | ALGSRA SEQ ID NO:393 | NNQ SEQ ID NO:239 | HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:87 |
| 79 | GGSISNYY SEQ ID NO:395 | ISDRETT SEQ ID NO:396 | ATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDV SEQ ID NO:397 | ALGSRA SEQ ID NO:393 | NNQ SEQ ID NO:239 | HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:87 |
| 80 | NGSVSGRF SEQ ID NO:398 | FSDTDRS SEQ ID NO:399 | ARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDA SEQ ID NO:400 | SRGSRA SEQ ID NO:401 | NNQ SEQ ID NO:239 | HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:95 |
| 81 | NGSVSGRF SEQ ID NO:398 | FSDTDRS SEQ ID NO:399 | ARAQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDA SEQ ID NO:402 | SRGSRA SEQ ID NO:401 | NNQ SEQ ID NO:239 | HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:95 |
| 82 | GASINDAY SEQ ID NO:403 | VHHSGDT SEQ ID NO:404 | ARALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDV SEQ ID NO:405 | SLGSRS SEQ ID NO:406 | NNN SEQ ID NO:258 | HIWDSRRPTNWV SEQ ID NO:102 |
| 83 | GTLVRDNY SEQ ID NO:407 | VHDSGDT SEQ ID NO:408 | ATTKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDV SEQ ID NO:409 | SIGSRA SEQ ID NO:410 | NNQ SEQ ID NO:239 | HIYDARGGTNWV SEQ ID NO:107 |
| 84 | GESTGACTYF SEQ ID NO:411 | LSHCQSFWGSGWT SEQ ID NO:412 | ARFDGEVLVYNHWPKPAWVDL SEQ ID NO:413 | ATNF SEQ ID NO:414 | GVD SEQ ID NO:269 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 85 | GDSTAACDYF SEQ ID NO:415 | LSHCAGYYNTGWT SEQ ID NO:416 | ARFDGEVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:417 | SNRF SEQ ID NO:418 | GVN SEQ ID NO:275 | SSLVGNWDVI SEQ ID NO:119 |
| 86 | GDSTAACDYF SEQ ID NO:415 | LSHCAGYYNSGWT SEQ ID NO:419 | ARFGGDVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:420 | INNF SEQ ID NO:421 | GVN SEQ ID NO:275 | GSLAGNWDVV SEQ ID NO:123 |
| 87 | GDSTAACNSF SEQ ID NO:422 | LSHCASYWNRGWT SEQ ID NO:423 | ARFGGEVLRYTDWPKPAWVDL SEQ ID NO:424 | SNNF SEQ ID NO:425 | DVN SEQ ID NO:284 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 88 | GDSTAGCDYF SEQ ID NO:426 | LSHCAGYYNTGWT SEQ ID NO:416 | ARFDGEVLVYNDWPKPAWVDL SEQ ID NO:427 | SNNF SEQ ID NO:425 | GVN SEQ ID NO:275 | GSLVGNWDVI SEQ ID NO:113 |
| 89 | GESINTGHYY SEQ ID NO:428 | IHYTTAV SEQ ID NO:429 | VRSGGDILYYYEWQKPHWFSP SEQ ID NO:430 | SSDIGGWNF SEQ ID NO:431 | EVN SEQ ID NO:291 | SSLFGRWDVV SEQ ID NO:137 |
| 90 | GGSMRGTDWGENDFH SEQ ID NO:432 | IHWRGRTT SEQ ID NO:433 | ARHKYHDIFRVVPVAGWFDP SEQ ID NO:434 | QNVKNN SEQ ID NO:435 | DAS SEQ ID NO:297 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 91 | GGSIRGGEWGDSDYH SEQ ID NO:436 | IHWRGTT SEQ ID NO:437 | VKHKYHDIVMVVPIAGWFDP SEQ ID NO:438 | QSVKNN SEQ ID NO:439 | DTS SEQ ID NO:303 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 92 | GDSIRGGEWGDKDYH SEQ ID NO:440 | IHWRGTT SEQ ID NO:437 | ARHRHHDVFMLVPIAGWFDV SEQ ID NO:441 | QNINKN SEQ ID NO:442 | ETY SEQ ID NO:307 | QQYEEWPRT SEQ ID NO:143 |
| 93 | QDSRPSDHS SEQ ID NO:443 | IHYNGAT SEQ ID NO:444 | NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:445 | PLTSRF SEQ ID NO:446 | RSS SEQ ID NO:312 | QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:159 |
| 94 | GYNIRDYF SEQ ID NO:447 | INPKTGQP SEQ ID NO:448 | ARQRSDYWDFDV SEQ ID NO:449 | NGY SEQ ID NO:450 | DGS SEQ ID NO:318 | QVYEF SEQ ID NO:165 |
| 95 | GYKISDHF SEQ ID NO:451 | INPKTGQP SEQ ID NO:448 | ARQRSDFWDFDV SEQ ID NO:452 | NGY SEQ ID NO:450 | DGS SEQ ID NO:318 | QVYEF SEQ ID NO:165 |
| 96 | GYEFINCP SEQ ID NO:453 | MKPRGGAV SEQ ID NO:454 | TRGKYCTARDYYNWDFEH SEQ ID NO:455 | QYGS SEQ ID NO:456 | SGS SEQ ID NO:326 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 97 | GYEFINCP SEQ ID NO:453 | MKPRHGAV SEQ ID NO:457 | TRGKYCTARDYYNWDFEH SEQ ID NO:455 | QYGS SEQ ID NO:456 | SGS SEQ ID NO:326 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 98 | GYEFIDCT SEQ ID NO:458 | LKPRGGAV SEQ ID NO:459 | TRGKNCDYNWDFEH SEQ ID NO:460 | QYGS SEQ ID NO:456 | SGS SEQ ID NO:326 | QQYEF SEQ ID NO:173 |
| 99 | GYTFTAHI SEQ ID NO:461 | IKPQYGAV SEQ ID NO:462 | ARDRSYGDSSWALDA SEQ ID NO:463 | QGVGSD SEQ ID NO:464 | HTS SEQ ID NO:335 | QVLQF SEQ ID NO:183 |
| 100 | DDPYTDDDTFTKYW SEQ ID NO:950 | ISPHFARP SEQ ID NO:951 | ARDPFGDRAPHYNYHMDV SEQ ID NO:952 | QGLDSSH SEQ ID NO:953 | GTS SEQ ID NO:930 | QRYGGTPIT SEQ ID NO:907 |
| 101 | EDIFERTEL SEQ ID NO:954 | VKTVTGAV SEQ ID NO:955 | ARQKFYTGGQGWYFDL SEQ ID NO:956 | SYGH SEQ ID NO:957 | ATS SEQ ID NO:936 | QQLEF SEQ ID NO:913 |
| 102 | GFDFSRQG SEQ ID NO:465 | IKYDGSEK SEQ ID NO:466 | VREAGGPDYRNGYNYYDFYDGYYNYHYMDV SEQ ID NO:467 | SNDVGGYES SEQ ID NO:468 | DVS SEQ ID NO:341 | KSLTSTRRRV SEQ ID NO:189 |
| 103 | GFTFHKYG SEQ ID NO:469 | ISDDGMRK SEQ ID NO:470 | AREAGGPIWHDDVKYYDFNDGYYNYHYMDV SEQ ID NO:471 | SSDVGGFDS SEQ ID NO:472 | DVS SEQ ID NO:341 | SSLTDRSHRI SEQ ID NO:195 |
| 104 | GYSFIDYY SEQ ID NO:473 | IDPENGEA SEQ ID NO:474 | AAGAVGADSGSWFDP SEQ ID NO:475 | KLGDKY SEQ ID NO:476 | END SEQ ID NO:352 | QAWETTTTTFV SEQ ID NO:201 |
| 105 | GGAFSSYA SEQ ID NO:477 | ITPVFGET SEQ ID NO:478 | TRDRRVVPMATDNWLDP SEQ ID NO:479 | QTIHTY SEQ ID NO:480 | GAS SEQ ID NO:358 | QQSYSTPRT SEQ ID NO:207 |
| 106 | GNSFSNHD SEQ ID NO:481 | MSHEGDKT SEQ ID NO:482 | LTGSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLDV SEQ ID NO:483 | HSLQHSTGANY SEQ ID NO:484 | LAT SEQ ID NO:364 | MQGLHSPWT SEQ ID NO:213 |
| 107 | GNTFSKYD SEQ ID NO:485 | ISHERDKT SEQ ID NO:486 | TRGSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:487 | QSLRHSNGANY SEQ ID NO:488 | LGS SEQ ID NO:370 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 108 | GNTFSKYD SEQ ID NO:485 | MSHEGDKT SEQ ID NO:482 | TRGSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:487 | QSLRHSNGANY SEQ ID NO:488 | LGS SEQ ID NO:370 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 109 | GNTFRKYD SEQ ID NO:489 | MSHEGDKT SEQ ID NO:482 | TGGSKHRLRDYVLYDDYGLINQQEWNDYLEFLDV SEQ ID NO:490 | QSLRHSNGANY SEQ ID NO:488 | LGS SEQ ID NO:370 | MQGLNRPWT SEQ ID NO:219 |
| 110 | QFRFDGYG SEQ ID NO:958 | ISHDGIKK SEQ ID NO:959 | AKDLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADN SEQ ID NO:960 | TSNIGNNF SEQ ID NO:961 | ETD SEQ ID NO:942 | ATWAASLSSARV SEQ ID NO:919 |
| 111 | DFPFSKYP SEQ ID NO:491 | ISGDAWHV SEQ ID NO:492 | ARMFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMDV SEQ ID NO:493 | ESLRQSNGKTS SEQ ID NO:494 | EVS SEQ ID NO:378 | MQSKDFPLT SEQ ID NO:228 |
| 112 | GVNTFGLYA SEQ ID NO:495 | IWRWKS SEQ ID NO:496 | TTTSTYDKWSGLHHDGVMAFSS SEQ ID NO:497 | QSITGNW SEQ ID NO:498 | RGA SEQ ID NO:384 | QQYDTYPGT SEQ ID NO:234 |
| 113 | GDSVSNDNYY SEQ ID NO:962 | IYYSGTT SEQ ID NO:963 | VRMPSHGFWSTSFSYWYFDL SEQ ID NO:964 | QSVTKY SEQ ID NO:965 | GTY SEQ ID NO:948 | QQAHSTPWT SEQ ID NO:925 |
| 表 D4 - 說明性抗HIV 抗原結合臂之 CDR (Honegger) | ||||||
| Ab 名稱 | VH - CDR1 | VH - CDR2 | VH - CDR3 | VL - CDR1 | VL - CDR2 | VL - CDR3 |
| 114 | VSGASISDSY SEQ ID NO:499 | VHKSGDTNYSPSLKSR SEQ ID NO:500 | TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMD SEQ ID NO:501 | EKSLGSRA SEQ ID NO:238 | NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:502 | WDSRVPTKW SEQ ID NO:240 |
| 115 | VSGASISDSY SEQ ID NO:499 | VHKSGDTNYNPSLKSR SEQ ID NO:503 | TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMD SEQ ID NO:501 | EKSLGSRA SEQ ID NO:238 | NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:502 | WDSRVPTKW SEQ ID NO:240 |
| 116 | VSGDSMNNYY SEQ ID NO:505 | ISDRESATYNPSLNSR SEQ ID NO:506 | ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMD SEQ ID NO:507 | RQALGSRA SEQ ID NO:244 | NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:502 | WDSRSGFSW SEQ ID NO:245 |
| 117 | VSGGSISNYY SEQ ID NO:508 | ISDRETTTYNPSLNSR SEQ ID NO:509 | ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:510 | RQALGSRA SEQ ID NO:244 | NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:502 | WDSRSGFSW SEQ ID NO:245 |
| 118 | VSNGSVSGRF SEQ ID NO:511 | FSDTDRSEYNPSLRSR SEQ ID NO:512 | AQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMD SEQ ID NO:513 | ERSRGSRA SEQ ID NO:251 | NNQDRPAGVSER SEQ ID NO:514 | WDSRSPISW SEQ ID NO:252 |
| 119 | VSNGSVSGRF SEQ ID NO:511 | FSDTDRSEYNPSLRSR SEQ ID NO:512 | AQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:515 | ERSRGSRA SEQ ID NO:251 | NNQDRPAGVSER SEQ ID NO:514 | WDSRSPISW SEQ ID NO:252 |
| 120 | VSGTLVRDNY SEQ ID NO:516 | VHDSGDTNYNPSLKSR SEQ ID NO:517 | TKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMD SEQ ID NO:518 | EESLGSRS SEQ ID NO:257 | NNNDRPSGIPDR SEQ ID NO:519 | WDSRRPTNW SEQ ID NO:259 |
| 121 | VSGASINDAY SEQ ID NO:520 | VHHSGDTNYNPSLKRR SEQ ID NO:521 | ALHGKRIYGIVALGELFTYFYMD SEQ ID NO:522 | KESIGSRA SEQ ID NO:263 | NNQDRPAGVPER SEQ ID NO:523 | YDARGGTNW SEQ ID NO:264 |
| 122 | VSGESTGACTYF SEQ ID NO:524 | LSHCQSFWGSGWTFHNPSLKSR SEQ ID NO:525 | FDGEVLVYNHWPKPAWVD SEQ ID NO:526 | GTATNF SEQ ID NO:268 | GVDKRPPGVPDR SEQ ID NO:527 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 123 | VSGDSTAACDYF SEQ ID NO:528 | LSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:529 | FDGEVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:530 | GTSNRF SEQ ID NO:274 | GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:531 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 124 | VSGDSTAACDYF SEQ ID NO:528 | LSHCAGYYNSGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:532 | FGGDVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:533 | GNINNF SEQ ID NO:278 | GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:531 | LAGNWDV SEQ ID NO:279 |
| 125 | VSGDSTAACNSF SEQ ID NO:534 | LSHCASYWNRGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:535 | FGGEVLRYTDWPKPAWVD SEQ ID NO:536 | GTSNNF SEQ ID NO:283 | DVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:537 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 126 | VSGDSTAGCDYF SEQ ID NO:1090 | LSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:529 | FDGEVLVYNDWPKPAWVD SEQ ID NO:538 | GTSNNF SEQ ID NO:283 | GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:531 | LVGNWDV SEQ ID NO:270 |
| 127 | VSGESINTGHYY SEQ ID NO:539 | IHYTTAVLHNPSLKSR SEQ ID NO:540 | SGGDILYYYEWQKPHWFS SEQ ID NO:541 | GTSSDIGGWNF SEQ ID NO:290 | EVNKRPSGVPGR SEQ ID NO:542 | LFGRWDV SEQ ID NO:292 |
| 128 | VSGGSMRGTDWGENDFH SEQ ID NO:543 | IHWRGRTTHYKTSFRSR SEQ ID NO:544 | HKYHDIFRVVPVAGWFD SEQ ID NO:545 | ASQNVKNN SEQ ID NO:546 | DASSRAGGIPDR SEQ ID NO:547 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 129 | ASGGSIRGGEWGDSDYH SEQ ID NO:548 | IHWRGTTHYNAPFRGR SEQ ID NO:549 | HKYHDIVMVVPIAGWFD SEQ ID NO:550 | ASQSVKNN SEQ ID NO:1091 | DTSSRASGIPAR SEQ ID NO:551 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 130 | VSGDSIRGGEWGDKDYH SEQ ID NO:552 | IHWRGTTHYKESLRRR SEQ ID NO:553 | HRHHDVFMLVPIAGWFD SEQ ID NO:554 | ASQNINKN SEQ ID NO:555 | ETYSKIAAFPAR SEQ ID NO:556 | YEEWPR SEQ ID NO:298 |
| 131 | VSQDSRPSDHS SEQ ID NO:557 | IHYNGATTYNPSLRSR SEQ ID NO:558 | NAIRIYGVVALGEWFHYGMD SEQ ID NO:559 | GAPLTSRF SEQ ID NO:311 | RSSQRSSGWSGR SEQ ID NO:560 | SDTSDSYK SEQ ID NO:313 |
| 132 | ASGYNIRDYF SEQ ID NO:561 | INPKTGQPNNPRQFQGR SEQ ID NO:562 | QRSDYWDFD SEQ ID NO:563 | ANGY SEQ ID NO:564 | DGSKLERGVPSRF SEQ ID NO:565 | YE SEQ ID NO:327 |
| 133 | ASGYKISDHF SEQ ID NO:566 | INPKTGQPNNPRQFQGR SEQ ID NO:562 | QRSDFWDFD SEQ ID NO:1092 | ANGY SEQ ID NO:564 | DGSKLERGVPAR SEQ ID NO:567 | YE SEQ ID NO:327 |
| 134 | ASGYEFINCP SEQ ID NO:568 | MKPRGGAVSYARQLQGR SEQ ID NO:569 | GKYCTARDYYNWDFE SEQ ID NO:570 | TSQYGS SEQ ID NO:571 | SGSTRAAGIPDR SEQ ID NO:572 | YE SEQ ID NO:327 |
| 135 | ASGYEFINCP SEQ ID NO:568 | MKPRHGAVSYARQLQGR SEQ ID NO:573 | GKYCTARDYYNWDFE SEQ ID NO:570 | TSQYGS SEQ ID NO:571 | SGSTRAAGIPDR SEQ ID NO:572 | YE SEQ ID NO:327 |
| 136 | ASGYEFIDCT SEQ ID NO:574 | LKPRGGAVNYARPLQGR SEQ ID NO:575 | GKNCDYNWDFE SEQ ID NO:576 | TSQYGS SEQ ID NO:571 | SGSTRAAGIPDR SEQ ID NO:572 | YE SEQ ID NO:327 |
| 137 | TSGYTFTAHI SEQ ID NO:577 | IKPQYGAVNFGGGFRDR SEQ ID NO:578 | DRSYGDSSWALD SEQ ID NO:579 | TSQGVGSD SEQ ID NO:580 | HTSSVEDGVPSR SEQ ID NO:581 | LQ SEQ ID NO:336 |
| 138 | ADDDPYTDDDTFTKYW SEQ ID NO:966 | ISPHFARPIYSYKFRDR SEQ ID NO:967 | DPFGDRAPHYNYHMD SEQ ID NO:968 | ASQGLDSSH SEQ ID NO:969 | GTSNRARGTPDR SEQ ID NO:970 | YGGTPI SEQ ID NO:931 |
| 139 | TSEDIFERTEL SEQ ID NO:971 | VKTVTGAVNFGSPDFRQ SEQ ID NO:972 | QKFYTGGQGWYFD SEQ ID NO:973 | AASYGH SEQ ID NO:974 | ATSKRASGIPDR SEQ ID NO:975 | LE SEQ ID NO:937 |
| 140 | ASGFDFSRQG SEQ ID NO:582 | IKYDGSEKYHADSVWGR SEQ ID NO:583 | EAGGPDYRNGYNYYDFYDGYYNYHYMD SEQ ID NO:584 | GTSNDVGGYES SEQ ID NO:340 | DVSKRPSGVSNR SEQ ID NO:585 | LTSTRRR SEQ ID NO:342 |
| 141 | ASGFTFHKYG SEQ ID NO:586 | ISDDGMRKYHSDSMWGR SEQ ID NO:587 | EAGGPIWHDDVKYYDFNDGYYNYHYMD SEQ ID NO:588 | GTSSDVGGFDS SEQ ID NO:346 | DVSHRPSGISNR SEQ ID NO:589 | LTDRSHR SEQ ID NO:347 |
| 142 | VSGYSFIDYY SEQ ID NO:590 | IDPENGEARYAEKFQGR SEQ ID NO:591 | GAVGADSGSWFD SEQ ID NO:592 | GSKLGDKY SEQ ID NO:351 | ENDRRPSGIPER SEQ ID NO:593 | WETTTTTF SEQ ID NO:353 |
| 143 | ASGGAFSSYA SEQ ID NO:594 | ITPVFGETKYAPRFQGR SEQ ID NO:595 | DRRVVPMATDNWLD SEQ ID NO:596 | ASQTIHTY SEQ ID NO:597 | GASTLQSGVPSR SEQ ID NO:598 | SYSTPR SEQ ID NO:359 |
| 144 | ASGNSFSNHD SEQ ID NO:599 | MSHEGDKTGLAQKFQGR SEQ ID NO:600 | GSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLD SEQ ID NO:601 | CSHSLQHSTGANY SEQ ID NO:602 | LATHRASGVPDR SEQ ID NO:603 | GLHSPW SEQ ID NO:365 |
| 145 | ASGNTFSKYD SEQ ID NO:604 | ISHERDKTESAQRFKGR SEQ ID NO:605 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:606 | STQSLRHSNGANY SEQ ID NO:607 | LGSQRASGVPDR SEQ ID NO:608 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 146 | ASGNTFSKYD SEQ ID NO:604 | MSHEGDKTESAQRFKGR SEQ ID NO:609 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:606 | STQSLRHSNGANY SEQ ID NO:607 | LGSQRASGVPDR SEQ ID NO:608 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 147 | ASGNTFRKYD SEQ ID NO:610 | MSHEGDKTESAQRFKGR SEQ ID NO:609 | GSKHRLRDYVLYDDYGLINQQEWNDYLEFLD SEQ ID NO:611 | STQSLRHSNGANY SEQ ID NO:607 | LGSQRASGVPDR SEQ ID NO:608 | GLNRPW SEQ ID NO:371 |
| 148 | ASQFRFDGYG SEQ ID NO:976 | ISHDGIKKYHAEKVWGR SEQ ID NO:977 | DLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIAD SEQ ID NO:978 | GNTSNIGNNF SEQ ID NO:941 | ETDKRPSGIPDR SEQ ID NO:979 | WAASLSSAR SEQ ID NO:943 |
| 149 | VSDFPFSKYP SEQ ID NO:612 | ISGDAWHVVYSNSVQGR SEQ ID NO:613 | MFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMD SEQ ID NO:614 | SSESLRQSNGKTS SEQ ID NO:615 | EVSNRFSGVSDR SEQ ID NO:616 | SKDFPL SEQ ID NO:379 |
| 150 | AYGVNTFGLYA SEQ ID NO:617 | IWRWKSSASHHFRGR SEQ ID NO:618 | TSTYDKWSGLHHDGVMAFS SEQ ID NO:619 | ASQSITGNW SEQ ID NO:620 | RGAALLGGVPSR SEQ ID NO:621 | YDTYPG SEQ ID NO:385 |
| 151 | VSGDSVSNDNYY SEQ ID NO:980 | IYYSGTTYYNPSLRNR SEQ ID NO:981 | MPSHGFWSTSFSYWYFD SEQ ID NO:982 | ASQSVTKY SEQ ID NO:983 | GTYTLLSGVSPR SEQ ID NO:984 | AHSTPW SEQ ID NO:949 |
| 表 E - 說明性抗HIV 結合臂之 VH/VL | ||||
| Ab 名稱 | SEQ ID NO | VH | SEQ ID NO | VL |
| 320 | 622 | QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNQVSLSLVAATAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTQVTVSS | 623 | SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSPFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL |
| 321 | 624 | QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSS | 625 | SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL |
| 322 | 624 | QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSS | 626 | SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL |
| 323 | 627 | QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRQPPGKGLEWIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNQVSLSLSAATAADSGVYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTQVTVSS | 628 | SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQQRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSGFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL |
| 324 | 629 | QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSS | 630 | SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVL |
| 325 | 631 | QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVTISRDTSKNQFSLKLNSVTPADTAVYYCARARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSS | 632 | SPVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVL |
| 326 | 633 | QVQLQESGPGLVRPSETLSVTCIVSGGSISNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRETTTYNPSLNSRAVISRDTSKNQLSLQLRSVTTADTAIYFCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDVWGKGTAVTVSS | 634 | SVTSYVSPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHKPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTTATLTISGVEVGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVL |
| 327 | 635 | QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSS | 636 | SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVL |
| 328 | 637 | QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLRLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDAWGKGTPVTVSS | 638 | SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEADYYCHYWDSRSPISWIFGGGTQLTVL |
| 329 | 639 | QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCNVSGTLVRDNYWSWIRQPLGKQPEWIGYVHDSGDTNYNPSLKSRVHLSLDKSKNLVSLRLTGVTAADSAIYYCATTKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDVWGKGTSVTVSS | 640 | TFVSVAPGQTARITCGEESLGSRSVIWYQQRPGQAPSLIIYNNNDRPSGIPDRFSGSPGSTFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRRPTNWVFGEGTTLIVL |
| 330 | 641 | QLHLQESGPGLVKPPETLSLTCSVSGASINDAYWSWIRQSPGKRPEWVGYVHHSGDTNYNPSLKRRVTFSLDTAKNEVSLKLVDLTAADSATYFCARALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDVWGKGTAVTVSS | 642 | SSMSVSPGETAKISCGKESIGSRAVQWYQQKPGQPPSLIIYNNQDRPAGVPERFSASPDFRPGTTATLTITNVDAEDEADYYCHIYDARGGTNWVFDRGTTLTVL |
| 331 | 643 | QSQLQESGPRLVEASETLSLTCNVSGESTGACTYFWGWVRQAPGKGLEWIGSLSHCQSFWGSGWTFHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLTSLTAADTATYYCARFDGEVLVYNHWPKPAWVDLWGRGIPVTVSS | 644 | QSALTQPPSASGSPGQSITISCNGTATNFVSWYQQFPDKAPKLIIFGVDKRPPGVPDRFSGSRSGTTASLTVSRLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTTLTVL |
| 332 | 645 | QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAACDYFWGWVRQPPGKGLEWIGGLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFDGEVLVYHDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS | 646 | QSALTQPPSASGSPGQSISISCTGTSNRFVSWYQQHPGKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCSSLVGNWDVIFGGGTKLTVL |
| 333 | 647 | QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAACDYFWGWVRQPPGKGLEWIGSLSHCAGYYNSGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFGGDVLVYHDWPKPAWVDLWGRGVLVTVSS | 648 | QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGNINNFVSWYQQHPGKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNAASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLAGNWDVVFGGGTKLTVL |
| 334 | 649 | QPQLQESGPTLVEASETLSLTCAVSGDSTAACNSFWGWVRQPPGKGLEWVGSLSHCASYWNRGWTYHNPSLKSRLTLALDTPKNLVFLKLNSVTAADTATYYCARFGGEVLRYTDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS | 650 | QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNFVSWYQQHAGKAPKLVIYDVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVL |
| 335 | 651 | QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAGCDYFWGWVRQPPGKGLEWIGGLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFDGEVLVYNDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS | 652 | QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNFVSWYQQHPAKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVL |
| 336 | 653 | QVQLQESGPGLVKPAETLSLTCSVSGESINTGHYYWGWVRQVPGKGLEWIGHIHYTTAVLHNPSLKSRLTIKIYTLRNQITLRLSNVTAADTAVYHCVRSGGDILYYYEWQKPHWFSPWGPGIHVTVSS | 654 | QSALTQPPSASGSLGQSVTISCNGTSSDIGGWNFVSWYQQFPGRAPRLIIFEVNKRPSGVPGRFSGSKSGNSASLTVSGLQSDDEGQYFCSSLFGRWDVVFGGGTKLTVL |
| 337 | 655 | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSMRGTDWGENDFHYGWIRQSSAKGLEWIGSIHWRGRTTHYKTSFRSRATLSIDTSNNRFSLTFSFVTAADTAVYYCARHKYHDIFRVVPVAGWFDPWGQGLLVTVSS | 656 | EIVMTQSPPTLSVSPGETATLSCRASQNVKNNLAWYQLKPGQAPRLLIFDASSRAGGIPDRFSGSGYGTDFTLTVNSVQSEDFGDYFCQQYEEWPRTFGQGTKVDIK |
| 338 | 657 | EVHLEESGPGLVRPSETLSLTCTASGGSIRGGEWGDSDYHWGWVRHSPEKGLEWIGSIHWRGTTHYNAPFRGRGRLSIDLSRNQFSLRLTSVTAEDTAVYYCVKHKYHDIVMVVPIAGWFDPWGQGLQVTVSS | 658 | EIMMTQSPAILSVSPGDRATLSCRASQSVKNNLAWYQKRPGQAPRLLIFDTSSRASGIPARFSGGGSGTEFTLTVNSMQSEDFATYYCQQYEEWPRTFGQGTKVEIK |
| 339 | 659 | QLQMQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGDSIRGGEWGDKDYHWGWVRHSAGKGLEWIGSIHWRGTTHYKESLRRRVSMSIDTSRNWFSLRLASVTAADTAVYFCARHRHHDVFMLVPIAGWFDVWGPGVQVTVSS | 660 | EIVMTQSPDTLSVSPGETVTLSCRASQNINKNLAWYQYKPGQSPRLVIFETYSKIAAFPARFVASGSGTEFTLTINNMQSEDVAVYYCQQYEEWPRTFGQGTKVDIK |
| 340 | 661 | QVQLRESGPGLVKPSETLSLSCTVSQDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYNGATTYNPSLRSRVRIELDQSIPRFSLKMTSMTAADTGMYYCARNAIRIYGVVALGEWFHYGMDVWGQGTAVTVSS | 662 | WASSELTQPPSVSVSPGQTARITCSGAPLTSRFTYWYRQKPGQAPVLIISRSSQRSSGWSGRFSASWSGTTVTLTIRGVQADDEADYYCQSSDTSDSYKMFGGGTKLTVL |
| 341 | 663 | QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSS | 664 | DIQMTQSPSSLSASVGDTVTITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLK |
| 342 | 665 | QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSS | 666 | DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLK |
| 343 | 667 | QVHLSQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYKISDHFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRQASWDFDTYSFYMDLKAVRSDDTAIYFCARQRSDFWDFDVWGSGTQVTVSS | 668 | DIQMTQSPSSLSARVGDTVTITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPARFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDVATYFCQVYEFIVPGTRLDLK |
| 344 | 669 | QVRLSQSGGQMKKPGDSMRISCRASGYEFINCPINWIRLAPGKRPEWMGWMKPRGGAVSYARQLQGRVTMTRDMYSETAFLELRSLTSDDTAVYFCTRGKYCTARDYYNWDFEHWGQGTPVTVSS | 670 | EIVLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYQQRPGQAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNLESGDFGVYYCQQYEFFGQGTKVQVDIK |
| 345 | 671 | QVRLSQSGGQMKKPGDSMRISCRASGYEFINCPINWIRLAPGKRPEWMGWMKPRHGAVSYARQLQGRVTMTRDMYSETAFLELRSLTSDDTAVYFCTRGKYCTARDYYNWDFEHWGQGTPVTVSS | 672 | SLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYQQRPGQAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNLESGDFGVYYCQQYEFFGQGTKVQVDIK |
| 346 | 673 | QVQLVQSGGQMKKPGESMRISCRASGYEFIDCTLNWIRLAPGKRPEWMGWLKPRGGAVNYARPLQGRVTMTRDVYSDTAFLELRSLTVDDTAVYFCTRGKNCDYNWDFEHWGRGTPVIVSS | 670 | EIVLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYQQRPGQAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNLESGDFGVYYCQQYEFFGQGTKVQVDIK |
| 347 | 674 | RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCQTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLEWVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTAVYYCARDRSYGDSSWALDAWGQGTTVVVSA | 675 | YIHVTQSPSSLSVSIGDRVTINCQTSQGVGSDLHWYQHKPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFNLTISDLQADDIATYYCQVLQFFGRGSRLHIK |
| 348 | 985 | QGRLFQSGAEVKRPGASVRISCRADDDPYTDDDTFTKYWTHWIRQAPGQRPEWLGVISPHFARPIYSYKFRDRLTLTRDSSLTAVYLELKGLQPDDSGIYFCARDPFGDRAPHYNYHMDVWGGGTAVIVSS | 986 | EVVLTQSPAILSVSPGDRVILSCRASQGLDSSHLAWYRFKRGQIPTLVIFGTSNRARGTPDRFSGSGSGADFTLTISRVEPEDFATYYCQRYGGTPITFGGGTTLDKKRTVA |
| 349 | 987 | QVQLVQSGSGVKKPGASVRVSCWTSEDIFERTELIHWVRQAPGQGLEWIGWVKTVTGAVNFGSPDFRQRVSLTRDRDLFTAHMDIRGLTQGDTATYFCARQKFYTGGQGWYFDLWGRGTLIVVSS | 988 | EIVLTQSPGTLSLSPGETASLSCTAASYGHMTWYQKKPGQPPKLLIFATSKRASGIPDRFSGSQFGKQYTLTITRMEPEDFARYYCQQLEFFGQGTRLEIRRTVA |
| 350 | 676 | CQRLVESGGGVVQPGSSLRLSCAASGFDFSRQGMHWVRQAPGQGLEWVAFIKYDGSEKYHADSVWGRLSISRDNSKDTLYLQMNSLRVEDTATYFCVREAGGPDYRNGYNYYDFYDGYYNYHYMDVWGKGTTVTVSS | 677 | QSALTQPASVSGSPGQSITISCNGTSNDVGGYESVSWYQQHPGKAPKVVIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEGDYYCKSLTSTRRRVFGTGTKLTVL |
| 351 | 678 | QEQLVESGGGVVQPGGSLRLSCLASGFTFHKYGMHWVRQAPGKGLEWVALISDDGMRKYHSDSMWGRVTISRDNSKNTLYLQFSSLKVEDTAMFFCAREAGGPIWHDDVKYYDFNDGYYNYHYMDVWGKGTTVTVSS | 679 | QSALTQPASVSGSPGQTITISCNGTSSDVGGFDSVSWYQQSPGKAPKVMVFDVSHRPSGISNRFSGSKSGNTASLTISGLHIEDEGDYFCSSLTDRSHRIFGGGTKVTVL |
| 352 | 680 | DGHLVQSGVEVKKTGATVKISCKVSGYSFIDYYLHWVQRAPGKGLEWVGLIDPENGEARYAEKFQGRVTIIADTSIDTGYMEMRSLKSEDTAVYFCAAGAVGADSGSWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS | 681 | SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGSKLGDKYVSWYQLRPGQSPILVMYENDRRPSGIPERFSGSNSGDTATLTISGTQALDEADFYCQAWETTTTTFVFFGGGTQLTVL |
| 353 | 682 | QVLLVQSGTEVKKPGSSVKVSCQASGGAFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGMITPVFGETKYAPRFQGRLTLTAEESLSTTYMELRSLTSDDTAFYYCTRDRRVVPMATDNWLDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS | 683 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTVTCRASQTIHTYLNWYQQIPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTRLDIK |
| 354 | 684 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGNSFSNHDVHWVRQATGQGLEWMGWMSHEGDKTGLAQKFQGRVTITRDSGASTVYMELRGLTADDTAIYYCLTGSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLDVWGHGTAVTVSS | 685 | EVVITQSPLFLPVTPGEAASLSCKCSHSLQHSTGANYLAWYLQRPGQTPRLLIHLATHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVESDDVGTYYCMQGLHSPWTFGQGTKVEIK |
| 355 | 686 | QVQLVQSGPEVKKPGSSVKVSCKASGNTFSKYDVHWVRQATGQGLEWVGWISHERDKTESAQRFKGRVTFTRDTSATTAYMELRGLTSDDTAIYYCTRGSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDVWGHGTAVTVSS | 687 | DTVVTQSPLSLPVTPGEAASMSCSSTQSLRHSNGANYLAWYQHKPGQSPRLLIRLGSQRASGVPDRFSGSGSGTHFTLKISRVEAEDAAIYYCMQGLNRPWTFGKGTKLEIK |
| 356 | 688 | QVQLEQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGNTFSKYDVHWVRQATGQGLEWVGWMSHEGDKTESAQRFKGRVTFTRDTSASTAYMELRGLTSDDTAIYYCTRGSKHRLRDYVLYDDYGLINYQEWNDYLEFLDVWGHGTAVTVSS | 689 | DTVVTQSPLSLPVTPGEAASMSCTSTQSLRHSNGANYLAWYQHKPGQSPRLLIRLGSQRASGVPDRFSGSGSGTHFTLKISRVEPEDAAIYYCMQGLNRPWTFGKGTKLEIK |
| 357 | 690 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGNTFRKYDVHWVRQATGQGLEWVGWMSHEGDKTESAQRFKGRVSFTRDNSASTAYIELRGLTSDDTAIYYCTGGSKHRLRDYVLYDDYGLINQQEWNDYLEFLDVWGHGTAVTVSS | 691 | DTVVTQSPLSLSVTPGEAASMSCTSTQSLRHSNGANYLAWYQHKPGQSPRLLIRLGSQRASGVPDRFSGSGSGTHFTLKISRVEADDAAIYYCMQGLNRPWTFGKGTKLEIK |
| 358 | 989 | QVQLVESGGGVVQPGTSLRLSCAASQFRFDGYGMHWVRQAPGKGLEWVASISHDGIKKYHAEKVWGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTALYYCAKDLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADNWGQGTMVTVSS | 990 | QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGNTSNIGNNFVSWYQQRPGRAPQLLIYETDKRPSGIPDRFSASKSGTSGTLAITGLQTGDEADYYCATWAASLSSARVFGTGTKVIVL |
| 359 | 692 | RVQLVESGGGVVQPGKSVRLSCVVSDFPFSKYPMYWVRQAPGKGLEWVAAISGDAWHVVYSNSVQGRFLVSRDNVKNTLYLEMNSLKIEDTAVYRCARMFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMDVWGQGTTVTVSS | 693 | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSESLRQSNGKTSLYWYRQKPGQSPQLLVFEVSNRFSGVSDRFVGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGFYYCMQSKDFPLTFGGGTKVDL |
| 360 | 694 | QIHLVQSGTEVKKPGSSVTVSCKAYGVNTFGLYAVNWVRQAPGQSLEYIGQIWRWKSSASHHFRGRVLISAVDLTGSSPPISSLEIKNLTSDDTAVYFCTTTSTYDKWSGLHHDGVMAFSSWGQGTLISVSA | 695 | DIQMTQSPSTLSASIGDTVRISCRASQSITGNWVAWYQQRPGKAPRLLIYRGAALLGGVPSRFSGSAAGTDFTLTIGNLQAEDFGTFYCQQYDTYPGTFGQGTKVEVK |
| 361 | 991 | EVQLVESGPGLVQPWGTLSLTCRVSGDSVSNDNYYWAWIRQTPGRELQVIGTIYYSGTTYYNPSLRNRVTISLDKSVNVVSLRLGSVSAADTAQYYCVRMPSHGFWSTSFSYWYFDLWGRGHFVAVSW | 992 | DIQMTQSPSSLSASVGDKVTITCRASQSVTKYLNWYQFKTGQAPRILIYGTYTLLSGVSPRFSGAGSGSLYTLTITNIQPEDFATYYCQQAHSTPWTFGQGTHVAANRTVA |
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域係來自人類IgG。在一個實施例中，多特異性抗原結合分子之Fc區或Fc域為IgG1、IgG2、IgG4或其嵌合體。在一些實施例中，抗體具有嵌合重鏈恆定區(例如具有IgG4之CH1區、鉸鏈區及CH2區以及IgG1之CH3區)。在一些實施例中，Fc區係來自人類IgG1或IgG4。在一些實施例中，Fc區係來自人類IgG1。在一些實施例中，Fc區係來自人類IgG4。
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域與以下直接連接或經由介入胺基酸序列(例如G-S連接子)與以下連接：具有1至10 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)個胺基酸取代之人類IgG1 (例如野生型或突變型IgG1m3序列)、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，Fc修飾可促進以下中之一或多者：分子之血清半衰期延長或抗體效應功能減弱。在其他實施例中，此等修飾中之某些修飾減弱抗體效應功能且延長抗體半衰期。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、六個或更少個、五個或更少個、四個或更少個、三個或更少個、兩個或更少個或一個經修飾之Fc胺基酸殘基。適當時，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域可相同或不同。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域可獨立地包含兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、六個或更少個、五個或更少個、四個或更少個、三個或更少個、兩個或更少個或一個經修飾之Fc胺基酸殘基。說明性胺基酸取代描述於下。
IgG1 同型 Fc
在一個實施例中，Fc區包含或衍生自人類IgG1。在一些實施例中，抗體具有嵌合重鏈恆定區(例如具有IgG4之CH1區、鉸鏈區、CH2區以及IgG1之CH3區)。
IgG1抗體以各種異型及同族異型(isoallotype)形式存在。在各種實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域中之一或兩者包括具有G1m1、nG1m2、G1m3、G1m17,1、G1m17,1,2、G1m3,1或G1m17之異型之IgG1重鏈。此等異型或同族異型中之各者之特徵在於IgG1重鏈恆定區(Fc)內指定位置處之以下胺基酸殘基(EU編號)：
G1m1：D356、L358；
nG1m1：E356、M358；
G1m3：R214、E356、M358、A431；
G1m17,1：K214、D356、L358、A431；
G1m17,1,2：K214、D356、L358、G431；
G1m3,1：R214、D356、L358、A431；及
G1m17：K214、E356、M358、A431。
在某些實施例中，多特異性抗原結合分子之Fc區或Fc域包含如下文所提供之野生型IgG1m3序列(例如SEQ ID NO: 1089)，或與如下文所提供之野生型IgG1m3序列(例如SEQ ID NO: 1089)具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域係來自IgG1同型。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域含有人類IgG1恆定區。在一些實施例中，人類IgG1 Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如相對於相同同型之野生型Fc區而言)。在一些實施例中，一或多個胺基酸取代係選自N297A、N297Q (Bolt S等人 (1993) Eur J Immunol 23:403-411)、D265A、L234A、L235A (McEarchem等人, (2007) Blood, 109:1185-1192)、C226S、C229S (McEarchem等人, (2007) Blood. 109:1185-1192)、P238S (Davis等人, (2007) J Rheumatol, 34:2204-2210)、E233P、L234V (McEarchern等人, (2007) Blood, 109:1185-1192)、P238A、A327Q、A327G、P329A (Shields R L.等人, (2001) J Biol Chem. 276(9):6591-604)、K322A、L234F、L235E (Hezareh,等人, (2001) J Virol 75, 12161-12168；Oganesyan等人, (2008). Acta Crystallographica 64, 700-704)、P331S (Oganesyan等人, (2008) Acta Crystallographica 64, 700-704)、T394D (Wilkinson等人 (2013) MAbs 5(3): 406-417)、A330L、M252Y、S254T及T256E，其中胺基酸位置係根據EU編號慣例。在某些實施例中，Fc區進一步包括對應於根據EU編號慣例之甘胺酸236之位置處之胺基酸缺失。
在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc域或Fc域具備具有重鏈恆定區之IgG1同型，該重鏈恆定區含有根據EU編號慣例之C220S胺基酸取代。
在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含選自由以下組成之群之殘基位置處之Fc區中的一或多個胺基酸取代：N297A、N297G、N297Q、N297G、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、P329G、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、M428L、N434S、T366W、T366S、L368A、Y407V及其任何組合，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含選自由以下組成之群之殘基位置處之Fc區中的一或多個胺基酸取代：L234A、L234V、L234F、L235A、L235E、A330L、P331S及其任何組合，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含L234A、L235A及P331S之Fc區中之胺基酸取代，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含M252Y、S254T、T256E之Fc區中之胺基酸取代，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含T366S、L368A、Y407V之Fc區中之胺基酸取代，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含L234A、L235A、P331S、T366S、L368A及Y407V之Fc區中之胺基酸取代，其中殘基編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG1同型且包含L234A、L235A、P331S、M252Y、S254T及T256E之Fc區中之胺基酸取代，其中殘基編號係根據EU編號。
IgG4 同型 Fc
對於完全避免效應功能之用途，例如當單獨抗原結合足夠生成所需治療效益且效應功能僅僅導致非所需副作用(或增加非所需副作用風險)時，可使用IgG4抗體，或可設計缺乏Fc區或其實質性部分之抗體或片段，或Fc可經突變以完全消除醣化(例如N297A)。可替代地，已生成人類IgG2 (CH1域及鉸鏈區)及人類IgG4 (CH2域及CH3域)之雜交構築體，其不含效應功能，缺乏結合FcγR之能力(如IgG2)且無法活化補體(如IgG4)。(參見Rother等人 (2007) Nat. Biotechnol. 25:1256；Mueller等人 (1997) Mol. Immunol. 34:441；及Labrijn等人 (2008) Curr. Op. Immunol. 20:479，一般論述用於減弱效應功能之Fc修飾)。
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域具有IgG4同型。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域含有人類IgG4恆定區。在一些實施例中，人類IgG4恆定區包括Fc區。在一些實施例中，Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如相對於相同同型之野生型Fc區而言)。在一些實施例中，一或多個胺基酸取代選自E233P、F234V、F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L235E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297G、N297Q、T366W、T366S、L368A、Y407V、M428L、N434S及其任何組合，其中胺基酸位置係根據EU編號慣例。參見例如Hutchins等人 (1995)
Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984；Reddy等人, (2000)
J Immunol, 164:1925-1933；Angal等人, (1993)
Mol Immunol. 30(1):105-8；美國專利第8,614,299 B2號；Vafa O. 等人, (2014)
Methods65:114-126；及Jacobsen等人
., J. Biol. Chem.(2017) 292(5):1865-1875。在一些實施例中，Fc區包含人類IgG4同型且包含選自由以下組成之群之殘基位置處之Fc區中的一或多個胺基酸取代：F234V、F234A、L235A、L235E、S228P及其任何組合，其中殘基編號係根據EU編號。
在一些實施例中，本發明之IgG4變異體可與根據EU編號慣例之S228P突變中之至少一者(Angal等人, (1993) Mol Immunol, 30:105-108)及Peters等人, (2012) J Biol Chem. 13; 287(29):24525-33中所描述之一或多個突變組合以增強抗體穩定。
IgG2 同型 Fc
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域具有IgG2同型。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域含有人類IgG2恆定區。在一些實施例中，人類IgG2恆定區包括Fc區。在一些實施例中，Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如相對於相同同型之野生型Fc區而言)。在一些實施例中，一或多個胺基酸取代係選自P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297G、N297Q、V309L、A330S、P331 S、C232S、C233S、M252Y、S254T及T256E，其中胺基酸位置係根據EU編號慣例(Vafa,等人, (2014) Methods 65:114-126)。
延長血清半衰期之 Fc 突變
在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含促進多特異性抗原結合分子之血清半衰期延長的胺基酸修飾。已描述延長抗體半衰期之突變。在一個實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含位置252 (EU編號)處之甲硫胺酸向酪胺酸之取代、位置254 (EU編號)處之絲胺酸向蘇胺酸之取代及位置256 (EU編號)處之蘇胺酸向麩胺酸之取代。參見例如美國專利第7,658,921號。此類突變體名為「YTE突變體」，展現相對於相同抗體之野生型型式而言延長四倍之半衰期(Dall'Acqua,等人, J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)；Robbie,等人, Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013))。在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含在位置251-257、285-290、308-314、385-389及428-436 (EU編號)處包含一個、兩個、三個或更多個胺基酸殘基之胺基酸取代的IgG恆定域。可替代地，M428L及N434S (「LS」)取代可延長多特異性抗原結合分子之藥物動力學(PK)半衰期。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含M428L及N434S取代(EU編號)。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含T250Q及M428L (EU編號)突變。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含H433K及N434F (EU編號)突變。
降低或消除效應活性之 Fc 突變
在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域具有減弱或消除Fc效應功能(包括例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及補體依賴性細胞毒性(CDC))之胺基酸取代。
在一些實施例中，Fc區係藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基以減弱或消除抗體之一或多種效應功能而經更改。舉例而言，一或多個選自胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320及322 (EU編號)之胺基酸可經不同胺基酸殘基置換以使得多特異性抗原結合分子對效應配位體之親和力降低。所受親和力經更改之效應配位體可為例如Fc受體(例如在殘基位置234、235、236、237、297 (EU編號)處)或補體C1組分(例如在殘基位置297、318、320、322 (EU編號)處)。美國專利第5,624,821號及第5,648,260號，該等案均屬於Winter等人。
減弱或消除效應功能之Fc修飾包括取代、插入及缺失，例如包括234、235、236、237、267、269、325及328之一或多個位置處之取代、插入及缺失，例如234G、235G、236R、237K、267R、269R、325L及328R (EU編號)。此外，Fc變異體可包含236R/328R。用於減弱FcγR及補體相互作用之其他修飾包括以下位置處之取代：297A、234A、235A、318A、228P、236E、268Q、309L、330S、331S、220S、226S、229S、238S、233P及234V (EU編號)。此等修飾及其他修飾綜述於Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 20:685-691中。可藉由使位置233-236及327-331中之一或多者處之IgG殘基突變，諸如IgG1中之E233P、L234V、L235A、視情況選用之G236A、A327G、A330S及P331S；IgG4中之E233P、F234V、L235A、視情況選用之G236A；及IgG2中之A330S及P331S (EU編號)來減弱效應功能(ADCC及補體活化)，同時維持新生FcR結合(維持半衰期)。參見Armour等人 (1999) Eur. J. Immunol. 29:2613；WO 99/58572。其他減弱效應功能之突變包括IgG1中之L234A及L235A (「LALA」) (Alegre等人 (1994) Transplantation 57:1537)；IgG2中之V234A及G237A (Cole等人 (1997) J. Immunol. 159:3613；亦參見美國專利第5,834,597號)；及用於IgG4之S228P及L235E (Reddy等人 (2000) J. Immunol. 164:1925)。人類IgG1中用於減弱效應功能之突變之另一組合包括L234F、L235E及P331S。Oganesyan等人 (2008) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 64:700。一般參見Labrijn等人 (2008) Curr. Op. Immunol. 20:479。在Fc (IgG1)融合蛋白(阿巴西普(abatacept))之情形下發現之用於減弱效應功能之額外突變包括C226S、C229S及P238S (EU編號)。Davis等人 (2007) J. Immunol. 34:2204。
ADCC活性可藉由修飾Fc區來降低。在某些實施例中，可移除影響與Fc受體之結合之位點，例如除救助受體結合位點以外之位點。在其他實施例中，Fc區可經修飾以移除ADCC位點。關於IgG1中ADCC位點已描述例示性ADCC位點(Sarmay等人, (1992) Molec. Immunol. 29 (5): 633-9)。在一個實施例中，人類IgG1之G236R及L328R變異體可有效消除FcγR結合(Horton等人 (2011) J. Immunol. 186:4223及Chu等人 (2008) Mol. Immunol. 45:3926)。在其他實施例中，具有經減少之與FcγR之結合之Fc包含胺基酸取代L234A、L235E及G237A。Gross等人 (2001) Immunity 15:289。WO 88/007089中所鑑別之IgG Fc區中用於減少與FcγRI之結合以減弱ADCC之修飾(例如234A；235E；236A；G237A)可用於本發明融合蛋白中。亦參見Duncan及Winter (1988) Nature 332:563；Chappel等人 (1991) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 88:9036；及Sondermann等人 (2000) Nature 406:267 (論述此等突變對FcγRIII結合之作用)。在一些實施例中，具有經減少之與FcγR之結合之Fc包含胺基酸取代L234A及L235A。
CDC活性亦可藉由修飾Fc區來降低。IgG1位置處之突變D270、K322、P329及P331，特定言之丙胺酸突變D270A、K322A、P329A及P331A，顯著地減弱對應抗體結合C1q且活化補體之能力(Idusogie等人 (2000) J. Immunol. 164:4178；WO 99/51642)。已顯示IgG1之位置331之修飾(例如P331S)減少補體結合(Tao等人 (1993) J. Exp. Med. 178:661；Xu Y等人 J Biol Chem. 1994. 269:3469-74；以及Canfield及Morrison (1991) J. Exp. Med. 173:1483)。在另一實例中，更改胺基酸位置231至239內之一或多個胺基酸殘基以藉此減弱抗體固定補體之能力(WO 94/29351)。WO 88/007089中所鑑別之IgG Fc區中用於減少或消除與補體組分C1q之結合且因此減弱或消除CDC之修飾(例如E318A或V/K320A及K322A/Q)可用於本發明融合蛋白中。
在一些實施例中，具有經減少之補體結合之Fc具有胺基酸取代A330S及P331S。Gross等人 (2001) Immunity 15:289。在一些實施例中，具有經減少之補體結合之Fc具有胺基酸取代P331S。
在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域基本上不具有效應功能，例如，Fc域中之一或兩者具有經減少或消除之與FcγR之結合及經減少或消除之補體結合，例如為無效應的。例示性無效應IgG1 Fc包含以下五個突變：L234A、L235E、G237A、A330S及P331S (EU編號) (Gross等人 (2001) Immunity 15:289)。此五個取代亦可與N297A組合以消除醣化。
在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A突變，以上統稱為「FEA」。FEA突變減弱或消除效應功能。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A及F405L突變，以上統稱為「FEAL」。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A及選自由F405L、F405A、F405D、F405E、F405H、F405I、F405K、F405M、F405N、F405Q、F405S、F405T、F405V、F405W及F405Y組成之群之突變。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A及K409R突變，以上統稱為「FEAR」。在某些實施例中，FEAL及FEAR包含於本文所描述之多特異性抗原結合分子中。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子另外包含M428L及N434S突變，以上統稱為LS。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A、F405L、M428L及N434S突變，以上統稱為「FEALLS」。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A、M428L及N434S突變以及選自由F405L、F405A、F405D、F405E、F405H、F405I、F405K、F405M、F405N、F405Q、F405S、F405T、F405V、F405W及F405Y組成之群之另一突變。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E、D264A、K409R、M428L及N434S突變，以上統稱為「FEARLS」。在某些實施例中，FEALLS及FEARLS包含於本文所描述之多特異性抗原結合分子中。
其他具有經減弱ADCC及經減弱CDC中之一或兩者之Fc變異體揭示於Glaesner等人 (2010) Diabetes Metab. Res. Rev. 26:287 (IgG4中用於減弱ADCC及ADCP之F234A及L235A)；Hutchins等人 (1995) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 92:11980 (IgG4中之F234A、G237A及E318A)；An等人 (2009) MAbs 1:572及美國專利申請公開案2007/0148167 (IgG2中之H268Q、V309L、A330S及P331S)；McEarchern等人 (2007) Blood 109:1185 (IgG1中之C226S、C229S、E233P、L234V、L235A)；Vafa等人 (2014) Methods 65:114 (IgG2中之V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S) (EU編號)。
藉由減弱或消除CD3 X gp120多特異性/雙特異性抗原結合分子之Fc域上之效應功能，(i)包括未感染HIV之與該分子結合之T細胞的與該分子結合之T細胞未經例如NK細胞、巨噬細胞之先天性效應細胞殺滅；且(ii) T細胞在不存在目標細胞之情況下由於與先天性效應細胞上之FcγR之結合減少而未經活化。在不存在目標細胞之情況下活化T細胞可能會導致不耐受細胞介素反應。雙特異性分子與先天性效應細胞上之FcγR結合可引起CD3分子在T細胞上叢集，從而引起抗原非依賴性T細胞活化。
有助於異二聚化之 Fc 突變
在一些實施例中，第一Fc域及第二Fc域具有便於進行異二聚化之突變。有助於或促進異二聚化之Fc域對中之突變綜述於Ha等人, Front. Immunol. (2016) 7:394中。在一些實施例中，第一Fc域及第二Fc域分別(或反之亦然)包含以下胺基酸取代(EU編號)：T366W及T366S/L368A/Y407V；T366W/S354C及T366S/L368A/Y407V/Y349C；S364H/F405A及Y349T/T394；T350V/L351Y/F405A/Y407V及T350V/ T366L/K392L/T394W；K360D/D399M/Y407A及E345R/Q347R/T366V/ K409V；K409D/K392D及D399K/E356K；K360E/K409W及Q347R/D399V/ F405T；K360E/K409W/Y349C及Q347R/D399V/F405T/S354C；或K370E/ K409W及E357N/D399V/F405T。在一些實施例中，第一Fc域及第二Fc域分別(或反之亦然)包含以下胺基酸取代(EU編號)：T366W及T366S/L368A/Y407V。
在一些實施例中，所謂的『杵-進入-臼』突變可有助於兩種不同含重鏈物種之Fc區異二聚化(Atwell等人 1997. JMB 270:26-35)。『臼』突變(T366S、L368A及Y407V (「SAV」))被併入一個含Fc鏈中，T366W 『杵』 (「W」)突變被併入另一鏈中。另外，C220S突變可被併入含scFv臂之IgG1鉸鏈區中以消除游離半胱胺酸，否則該游離半胱胺酸將與對應半胱胺酸在野生型IgG1中之輕鏈中形成雙硫鍵。共轉染該等構築體引起異二聚Fc之優先形成，伴隨低含量同二聚體污染物。另外，若需要額外熱力學穩定性，則併有可併入含有『杵』突變之Fc中之S354C突變及可併入含有『臼』突變之Fc中之Y349C突變可視情況用於在異二聚Fc之兩個半部之間生成共價鍵(Merchant等人 1998. Nat. Biotechnol. 16: 677-81)。
為了促進自污染性同二聚產物中純化出異二聚分子，可將用於減少或消除蛋白A結合之H435R (「R」)或H435R+Y436F (「RF」)突變引入含Fc鏈中之一者而非兩者中(Jendeberg, L.等人 1997 J. Immunol. Methods 201:25-34)。此減少或消除含有此等突變之同二聚體污染物之蛋白A結合，且極大地簡化了經由額外層析步驟(例如離子交換)自剩餘同二聚體污染物中純化出所需異二聚體。在重鏈之第一Fc區或第二Fc區中併入H435R (或H435R+Y436F)突變之實施例中，若同一重鏈中之VH區來自VH3家族可變區，則此VH區亦可包括如本文所描述之胺基酸取代以減少或消除整個重鏈之蛋白A結合。在一些實施例中，將H435R引入含Fc鏈中之一者中。
在某些實施例中，一或多種修飾係選自以下Fc胺基酸取代(EU編號)或其組合：L234F；L235E；G236A；S239D；F243L；D265E；D265A；S267E；H268F；R292P；N297Q；N297A；S298A；S324T；I332E；S239D；A330L；L234F；L235E；P331S；F243L；Y300L；V305I；P396L；S298A；E333A；K334A；E345R；L235V；F243L；R292P；Y300L；P396L；M428L；E430G；N434S；G236A、S267E、H268F、S324T及I332E；G236A、S239D及I332E；S239D、A330L、I332E；L234F、L235E及P331S；F243L、R292P、Y300L、V305I及P396L；G236A、H268F、S324T及I332E；S239D、H268F、S324T及I332E；S298A、E333A及K334A；L235V、F243L、R292P、Y300L及P396L；S239D、I332E；S239D、S298A及I332E；G236A、S239D、I332E、M428L及N434S；G236A、S239D、A330L、I332E、M428L及N434S；S239D、I332E、G236A及A330L；M428L及N4343S；M428L、N434S；G236A、S239D、A330L及I332E；以及G236A及I332E。在某些實施例中，一或多種修飾選自由以下組成之群：N297A、D265A、L234F、L235E、N297Q及P331S。在某些實施例中，一或多種修飾為N297A或D265A。在某些實施例中，一或多種修飾為L234F及L235E。在某些實施例中，一或多種修飾為L234F、L234E及D265A。在某些實施例中，一或多種修飾為L234F、L234E及N297Q。在某些實施例中，一或多種修飾為L234F、L235E及P331S。在某些實施例中，一或多種修飾為D265A及N297Q。在某些實施例中，一或多種修飾為L234F、L235E、D265A、N297Q及P331S。在一些實施例中，修飾為L234A、L235A、P331S、T366S、L368A、Y407V及H435R。在一些實施例中，修飾為L234A、L235A、P331S、T366W、M252Y、S254T及T256E。
減少Fc受體結合且可用於本發明抗原結合分子中之組合突變包括例如N297A；N297Q；D265A；L234F/L235E；L234F/L235E/N297Q；L234F/L235E/P331S；D265A/N297Q；及L234F/L235E/D265A/N297Q/P331S (所有EU編號)。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含L234F及L235E突變。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E及D265A突變。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含L234F、L235E及N297Q突變。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含N297A或N297Q突變。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含N297A或N297Q突變以及L234F、L235E及D265A突變。在某些實施例中，將一個、兩個、三個、四個或更多個胺基酸取代引入Fc區中以更改抗原結合分子之效應功能。舉例而言，此等取代位於選自由胺基酸殘基234、235、236、237、265、297、318、320及322 (根據EU編號)組成之群之位置處。此等位置可經不同胺基酸殘基置換以使得抗原結合分子對效應配位體(例如Fc受體或補體C1組分)具有經更改(例如經降低)之親和力，但保留親本抗體之抗原結合能力。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子包含E233P、L234V、L235A及G236A突變(EU編號)中之一或多者。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含A327G、A330S及P331S突變(EU編號)中之一或多者。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含K322A突變(EU編號)。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含E318A、K320A及K322A (EU編號)突變。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子包含L235E (EU編號)突變。
在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域不包含鉸鏈區；或鉸鏈區完全或部分經截短或缺失。人類IgG1、IgG2及IgG4抗體之結構鉸鏈區為具有19至23個含有兩至四個半胱胺酸殘基之胺基酸的肽連接子，在鉸鏈外顯子以及CH2外顯子之5'端上經基因編碼，且允許第一Fc域與第二Fc域之間有雙硫橋鍵(Roux,等人
, J . Immunol .(1998) 161:4083)。結構鉸鏈區包含胺基酸殘基位置216-238 (EU編號)或226-251 (Kabat編號) (在imgt.org上經鑑別)。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含或衍生自人類IgG4同型且不包含胺基酸序列ESKYGPPCPPCP (SEQ ID NO: 504)。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含或衍生自人類IgG1同型且不包含胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 993)或EPKSCDKTHTCPPCPAPELL (SEQ ID NO: 994)。適當時，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc域的鉸鏈區可相同或不同。
在各種實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域包含異二聚人類IgG1，該異二聚人類IgG1分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 696及697；SEQ ID NO: 697及696；SEQ ID NO: 696及698；SEQ ID NO: 698及696；SEQ ID NO: 699及700；SEQ ID NO: 700及699；SEQ ID NO: 701及698；SEQ ID NO: 698及701；SEQ ID NO: 702及703；SEQ ID NO: 703及702；SEQ ID NO: 704及698；SEQ ID NO: 698及704；SEQ ID NO: 705及703；SEQ ID NO: 703及705；SEQ ID NO: 706及704；SEQ ID NO: 704及706；SEQ ID NO: 707及703；SEQ ID NO: 703及707；SEQ ID NO: 708及704；SEQ ID NO: 704及708；SEQ ID NO: 709及710；或SEQ ID NO: 710及709。
在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域包含異二聚人類IgG1，該異二聚人類IgG1分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域包含異二聚人類IgG1，該異二聚人類IgG1分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域包含異二聚人類IgG1，該異二聚人類IgG1分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈之Fc區或Fc域包含異二聚人類IgG1，該異二聚人類IgG1分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 703及705。
靶向HIV gp120之多特異性抗原結合分子之互補第一及第二Fc域對之說明性序列提供於表F中。在一些實施例中，Fc域對中之第一Fc域與靶向CD3之第一抗原結合域融合。在該等實施例中，Fc域對中之第二Fc域與靶向HIV抗原之第二抗原結合域融合。在一些實施例中，Fc域對中之第二Fc域與靶向CD3之第一抗原結合域融合。在該等實施例中，Fc域對中之第一Fc域與靶向HIV抗原之第二抗原結合域融合。
| 表F - Fc區-異二聚對 | |||||
| Fc aa取代 | SEQ ID NO: | Fc aa取代 | SEQ ID NO: | ||
| L234A、L235A、P331S T366W | 696 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R、Y436F | 697 | EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366W | 696 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 698 | EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V | 699 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366W | 700 | EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366W M428L、N434S | 701 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 698 | EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366W M428L、N434S | 702 | SDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 703 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366W M252Y、S254T、T256E | 704 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 698 | EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366W M252Y、S254T、T256E | 705 | SDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 703 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK |
| L234A、L235A、P331S T366S、L368A、Y407V H435R | 706 | SDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | L234A、L235A、P331S T366W M252Y、S254T、T256E | 704 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
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在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為scFv之第一抗原結合域及作為Fab之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 806、801及802；SEQ ID NO: 806、803及802；SEQ ID NO: 807、803及802；SEQ ID NO: 807、805及802；SEQ ID NO: 808、809及802；SEQ ID NO: 808、810及802；SEQ ID NO: 811、801及802；SEQ ID NO: 812、809及802；SEQ ID NO: 812、810及802；SEQ ID NO: 813、805及802；SEQ ID NO: 812、814及802；SEQ ID NO: 815、801及802；SEQ ID NO: 816、805及802；SEQ ID NO: 817、801及802；SEQ ID NO: 818、805及802 ;SEQ ID NO: 819、810及802；SEQ ID NO: 820、810及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 830、822及823；SEQ ID NO: 830、825及823；SEQ ID NO: 831、825及823；SEQ ID NO: 831、827及823；SEQ ID NO: 832、833及823；SEQ ID NO: 832、829及823；SEQ ID NO: 834、827及823；SEQ ID NO: 835、829及823；SEQ ID NO: 836、829及823；SEQ ID NO: 837、833及823；SEQ ID NO: 837、838及823；SEQ ID NO: 839、840及823；SEQ ID NO: 841、829及823；SEQ ID NO: 842、829及823；SEQ ID NO: 843、829及823；SEQ ID NO: 844、829及823；SEQ ID NO: 845、829及823；SEQ ID NO: 846、829及823；SEQ ID NO: 846、833及823；SEQ ID NO: 846、838及823；SEQ ID NO: 847、827及823；SEQ ID NO: 848、829及823；SEQ ID NO: 849、829及823；SEQ ID NO: 850、829及823；SEQ ID NO: 851、829及823；SEQ ID NO: 852、829及823；SEQ ID NO: 853、829及823；SEQ ID NO: 854、829及823；SEQ ID NO: 855、829及823；SEQ ID NO: 856、829及823；SEQ ID NO: 857、829及823；SEQ ID NO: 858、829及823；SEQ ID NO: 859、829及823；SEQ ID NO: 860、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 869、862及863；SEQ ID NO: 869、864及863；SEQ ID NO: 870、864及863；SEQ ID NO: 870、866及863；SEQ ID NO: 871、872及863；SEQ ID NO: 871、868及863；SEQ ID NO: 873、862及863；SEQ ID NO: 874、866及863；SEQ ID NO: 875、872及863；SEQ ID NO: 875、868及863；SEQ ID NO: 875、876及863；SEQ ID NO: 877、862及863；SEQ ID NO: 878、866及863；SEQ ID NO: 879、862及863；SEQ ID NO: 880、866及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；SEQ ID NO: 887、888及883；SEQ ID NO: 889、882及883；SEQ ID NO: 889、884及883；SEQ ID NO: 890、884及883；SEQ ID NO: 890、886及883；SEQ ID NO: 891、892及883；SEQ ID NO: 891、888及883；SEQ ID NO: 893、882及883；SEQ ID NO: 894、886及883；SEQ ID NO: 895、892及883；SEQ ID NO: 895、888及883；SEQ ID NO: 895、896及883；SEQ ID NO: 897、882及883；SEQ ID NO: 898、886及883；SEQ ID NO: 899、882及883；或SEQ ID NO: 900、886及883。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為scFv之第一抗原結合域及作為Fab之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 806、801及802；SEQ ID NO: 806、803及802；SEQ ID NO: 807、803及802；SEQ ID NO: 807、805及802；SEQ ID NO: 808、809及802；SEQ ID NO: 808、810及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 830、822及823；SEQ ID NO: 830、825及823；SEQ ID NO: 831、825及823；SEQ ID NO: 831、827及823；SEQ ID NO: 832、833及823；SEQ ID NO: 832、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 869、862及863；SEQ ID NO: 869、864及863；SEQ ID NO: 870、864及863；SEQ ID NO: 870、866及863；SEQ ID NO: 871、872及863；SEQ ID NO: 871、868及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；SEQ ID NO: 887、888及883；SEQ ID NO: 889、882及883；SEQ ID NO: 889、884及883；SEQ ID NO: 890、884及883；SEQ ID NO: 890、886及883；SEQ ID NO: 891、892及883；或SEQ ID NO: 891、888及883。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為scFv之第一抗原結合域及作為Fab之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；SEQ ID NO: 867、868及863；SEQ ID NO: 881、882及883；SEQ ID NO: 881、884及883；SEQ ID NO: 885、884及883；SEQ ID NO: 885、886及883；或SEQ ID NO: 887、888及883。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為scFv之第一抗原結合域及作為Fab之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一重鏈(HC)且第二抗原結合域包含第二HC及輕鏈(LC)，第一HC、第二HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 800、801及802；SEQ ID NO: 800、803及802；SEQ ID NO: 804、803及802；SEQ ID NO: 804、805及802；SEQ ID NO: 821、822及823；SEQ ID NO: 824、825及823；SEQ ID NO: 826、825及823；SEQ ID NO: 826、827及823；SEQ ID NO: 828、829及823；SEQ ID NO: 861、862及863；SEQ ID NO: 861、864及863；SEQ ID NO: 865、864及863；SEQ ID NO: 865、866及863；或SEQ ID NO: 867、868及863。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；SEQ ID NO: 759、756及753；SEQ ID NO: 754、760及761；SEQ ID NO: 762、760及761；SEQ ID NO: 751、763及753；SEQ ID NO: 764、752及753；SEQ ID NO: 765、752及753；SEQ ID NO: 766、767及753；SEQ ID NO: 766、768及753；SEQ ID NO: 769、768及753；SEQ ID NO: 770、767及753；SEQ ID NO: 765、771及761；SEQ ID NO: 772、771及761；SEQ ID NO: 774、775及776；SEQ ID NO: 777、778及776；SEQ ID NO: 779、778及776；SEQ ID NO: 779、780及776；SEQ ID NO: 777、781及776；SEQ ID NO: 782、752及753；SEQ ID NO: 783、752及753；SEQ ID NO: 784、785及753；SEQ ID NO: 784、786及753；SEQ ID NO: 787、786及753；SEQ ID NO: 788、785及753；SEQ ID NO: 783、789及761；SEQ ID NO: 790、789及761；SEQ ID NO: 792、793及794；SEQ ID NO: 795、796及794；SEQ ID NO: 797、796及794；SEQ ID NO: 797、798及794；或SEQ ID NO: 795、799及794。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；SEQ ID NO: 759、756及753；SEQ ID NO: 764、752及753；SEQ ID NO: 765、752及753；SEQ ID NO: 766、767及753；SEQ ID NO: 766、768及753；SEQ ID NO: 769、768及753；SEQ ID NO: 770、767及753；SEQ ID NO: 777、778及776；SEQ ID NO: 779、778及776；SEQ ID NO: 779、780及776；SEQ ID NO: 777、781及776；SEQ ID NO: 782、752及753；SEQ ID NO: 783、752及753；SEQ ID NO: 784、785及753；SEQ ID NO: 784、786及753；SEQ ID NO: 787、786及753；SEQ ID NO: 788、785及753；SEQ ID NO: 795、796及794；SEQ ID NO: 797、796及794；SEQ ID NO: 797、798及794；或SEQ ID NO: 795、799及794。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；SEQ ID NO: 754、752及753；SEQ ID NO: 755、756及753；SEQ ID NO: 755、757及753；SEQ ID NO: 758、757及753；或SEQ ID NO: 759、756及753。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753；或SEQ ID NO: 755、756及753。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為scFv或CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 755、756及753。在各種實施例中，多特異性抗原結合分子具有如藉由EC50所量測低於0.15 µg/mL，例如低於0.14 µg/mL、0.13 µg/mL、0.12 µg/mL或0.11 µg/mL或更低之針對至少30種不同HIV分離株之效力。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子具有如藉由EC50所量測低於0.11 µg/mL針對至少30種不同HIV分離株之效力。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，且第一HC及LC分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 752及753。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，第一HC包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，且LC包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，第一HC包含SEQ ID NO: 752之胺基酸序列，且LC包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，第一HC包含SEQ ID NO: 752之胺基酸序列，且LC包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，第一HC包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列，且LC包含SEQ ID NO: 753之胺基酸序列。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列，第一HC包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列，且LC包含SEQ ID NO: 753之胺基酸序列。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含作為Fab之第一抗原結合域及作為CD4 EC域之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含第一HC及LC且第二抗原結合域包含第二HC，第二HC、第一HC及LC分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 751、752及753。
本文所描述之靶向CD3及HIV gp120之雙特異性分子之說明性序列提供於表G中。本文所描述之雙特異性分子概述於表53中。
| 表G - 說明性靶向CD3 /gp120 之 雙特異性結合分子之胺基酸序列 | |||
| Ab 名稱 / 特點 | 非配對 HC | Fab 臂 - HC (VH-Fc) | Fab 臂 - LC (VL-CL) |
| 180 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 751 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 181 hCD4 D1.22 Fc AAS+W/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 754 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 182 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 755 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 756 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 183 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 755 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 757 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 184 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 758 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 757 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 185 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 759 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 756 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 186 CD4 D1.22 Fc AAS+W/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 754 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 760 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 187 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+LS/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 762 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 760 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 190 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+W+YTE/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 764 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 191 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+W/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 765 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 192 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 766 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 767 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 193 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 766 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 768 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 194 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+SAV/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 769 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 768 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 195 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 770 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 767 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 196 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+W/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 765 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 771 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 197 hCD4 D1.22( 串聯 ) Fc AAS+W+LS/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 772 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 771 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 198 hCD4-D1.22( 串聯 ) Fc AAS+W+LS/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 772 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 773 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | |
| 199 hCD4-D1.22( 二價 ) AAS+W+LS/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 774 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 775 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 776 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 200 hCD4 D1.22( 二價 ) AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 777 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 778 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 776 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 201 hCD4 D1.22( 二價 ) AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 779 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 778 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 776 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 202 hCD4 D1.22( 二價 ) AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 779 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 780 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 776 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 203 hCD4 D1.22( 二價 ) AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 777 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 781 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 776 KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 204 hCD4 D1D2 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 782 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 205 hCD4 D1D2 Fc AAS+W/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 783 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 752 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 206 hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 784 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 785 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 207 hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 784 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 786 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 208 hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV/ huSP34.3.13 AAS+W | SEQ ID NO: 787 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 786 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 209 hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 788 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 785 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 753 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 210 CD4 D1D2 Fc AAS W/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 783 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 789 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 211 hCD4-D1D2 Fc AAS+W+LS/ huSP34.1.3 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 790 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 789 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 761 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 212 hCD4-D1D2 Fc AAS+W+LS/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 790 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 791 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | |
| 213 hCD4-D1D2 ( 二價 AAS+W+LS/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 792 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 793 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 794 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 214 hCD4 D1D2( 二價 ) AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 795 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 796 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 794 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 215 hCD4 D1D2( 二價 ) AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 797 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 796 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 794 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 216 hCD4 D1D2( 二價 ) AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 797 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 798 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 794 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 217 hCD4 D1D2( 二價 ) AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 795 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 799 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 794 KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAGGGSGKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 218 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 800 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 801 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 219 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 800 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 803 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 220 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 804 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 803 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 221 h3BNC117.52.64 AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 804 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 805 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 222 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 806 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 801 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 223 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 806 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 803 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 224 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 807 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 803 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 225 h3BNC117.52.64 AAS+SAV/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 807 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 805 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 226 h3BNC117.52.64 AAS+W+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 808 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 809 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 227 h3BNC117.52.64 AAS+W/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 808 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 810 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 228 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 811 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 801 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 229 h3BNC117.52.64 AAS+W+YTE/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 812 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 809 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 230 h3BNC117.52.64 AAS+W/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 812 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 810 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
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| 232 h3BNC117.52.64 AAS+W+LS/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 812 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 814 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 233 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 815 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 801 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 234 h3BNC117.52.64 AAS+SAV/ huSP34.3.8scFv AAS+W | SEQ ID NO: 816 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 805 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 235 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 817 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 801 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 236 h3BNC117.52.64 AAS+SAV/ huSP34.34.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 818 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 805 QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGSGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 802 DIQMTQSPSSLSASVGDTATITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLTINNLQPEDIATYFCQVYEFVVPGTRLDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 239 hPGT121.66 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 821 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 822 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 240 hPGT121.66 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 824 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 825 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 241 hPGT121.66 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 826 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 825 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 242 hPGT121.66 AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 826 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 827 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 243 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.3.13 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 828 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 244 hPGT121.66 AAS+SAV+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 830 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 822 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 245 hPGT121.66 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 830 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 825 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 246 hPGT121.66 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 831 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 825 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 247 hPGT121.66 AAS+SAV/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 831 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 827 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 248 hPGT121.66 AAS+W+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 832 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 833 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 249 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 832 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 250 hPGT121.66 AAS+SAV/ huSP34.1.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 834 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 827 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 251 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+RF | SEQ ID NO: 835 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 252 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 836 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 253 hPGT121.66 AAS+W+YTE/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 837 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 833 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 254 hPGT121.66 AAS+W+LS/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 837 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 838 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 255 hPGT121.66 W/ huSP34.1.3scFv SAV+R | SEQ ID NO: 839 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 840 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 256 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.3.8scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 841 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 257 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.34.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 842 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 829 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 823 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 278 10-1074 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 861 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 862 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 279 10-1074 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 861 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 864 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 280 10-1074 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 865 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 864 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 281 10-1074 AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 865 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 866 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 282 10-1074 AAS+W/ huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 867 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 868 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 283 10-1074 AAS+SAV+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 869 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 862 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 284 10-1074 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 869 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 864 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 285 10-1074 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 870 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 864 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 286 10-1074 AAS+SAV/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 870 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 866 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 287 10-1074 AAS+W+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 871 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 872 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 288 10-1074 AAS+W/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 871 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 868 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 289 10-1074 AAS+SAV+YTE/ huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 873 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 862 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 290 10-1074 AAS+SAV/ huSP34.1.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 874 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 866 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 291 10-1074 AAS+W+YTE/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 875 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 872 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 292 10-1074 AAS+W/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 875 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 868 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 293 10-1074 AAS+W+LS/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 875 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 876 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 294 10-1074 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 877 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 862 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 295 10-1074 AAS+SAV/ huSP34.3.8scFv AAS+W | SEQ ID NO: 878 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 866 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 296 10-1074 AAS+SAV+YTE/ huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 879 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 862 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 297 10-1074 AAS+SAV/ huSP34.34.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 880 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 866 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 863 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 298 PGT-134 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 881 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 882 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 299 PGT-134 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 881 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 884 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 300 PGT-134 AAS+SAV+R/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 885 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 884 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 301 PGT-134 AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 885 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 886 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 302 PGT-134 AAS+W/ huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 887 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 888 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 303 PGT-134 AAS+SAV+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 889 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 882 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 304 PGT-134 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 889 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 884 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 305 PGT-134 AAS+SAV+R/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 890 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 884 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 306 PGT-134 AAS+SAV/ huSP34.39.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 890 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 886 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 307 PGT-134 AAS+W+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 891 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 892 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 308 PGT-134 AAS+W/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 891 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKSRFTISRDDSKNSLYLEMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 888 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 309 PGT-134 AAS+SAV+YTE/ huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 893 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 882 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 310 PGT-134 AAS+SAV/ huSP34.1.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 894 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 886 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 311 PGT-134 AAS+W+YTE/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 895 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 892 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 312 PGT-134 AAS+W/ huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 895 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 888 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 313 PGT-134 AAS+W+LS/ huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 895 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 896 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 314 PGT-134 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 897 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 882 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 315 PGT-134 AAS+SAV/ huSP34.3.8scFv AAS+W | SEQ ID NO: 898 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 886 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 316 PGT-134 AAS+SAV+YTE/ huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 899 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 882 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 317 PGT-134 AAS+SAV/ huSP34.34.3scFv AAS+W | SEQ ID NO: 900 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 886 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | SEQ ID NO: 883 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
在一些實施例中，包含本文所描述之多特異性抗原結合分子之多肽中之一或多者包含N端信號肽。信號肽可為內源性信號肽(例如來自天然或野生型免疫球蛋白或CD4 ECD蛋白)或來自異源性多肽。在各種實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之源蛋白：血清蛋白、免疫球蛋白、細胞介素、趨化介素、伴隨蛋白、不變蛋白及將蛋白質引導至溶酶體室之蛋白質。在各種實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之源蛋白：群落刺激因子2 (CSF2，GM-CSF)、組織型纖維蛋白溶酶原活化子(PLAT，t-PA)、C-C模體趨化介素配位體7 (CCL7，MCP-3)、C-X-C模體趨化介素配位體10 (CXCL10，IP-10)、連環蛋白β 1 (CTNNB1)、CD74 (p33；DHLAG；HLADG；免疫球蛋白κ；Ia-GAMMA、不變鏈)、血清白蛋白(ALB)、SPARC (黏骨素)、cwcv及kazal樣域蛋白聚醣1 (SPOCK1)；SPARC (黏骨素)、cwcv及kazal樣域蛋白聚醣2 (SPOCK2)；多聚泛蛋白B/C (UBB/UBC)、鈣網伴護蛋白(CALR)、水皰性口炎病毒G蛋白(VSV-G)、溶酶體相關膜蛋白1 (LAMP-1)及溶酶體相關膜蛋白2 (LAMP-2)。在一些實施例中，信號肽係來自血清白蛋白信號肽(例如包含胺基酸序列KWVTFISLLFLFSSAYS (SEQ ID NO: 1026))。在各種實施例中，信號肽或前導序列係選自SEQ ID NO: 1026-1039中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1026-1039中之任一者至少95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。可用於本發明多特異性結合蛋白中之說明性信號序列提供於表H中。
| 表 H - 說明性信號序列 | ||
| SEQ ID NO: | 源蛋白名稱 | 序列 |
| 1026 | 白蛋白 | KWVTFISLLFLFSSAYS |
| 1027 | IL-2 | MYRMQLLSCIALSLALVTNS |
| 1028 | SPOCK1 | MPAIAVLAAAAAAWCFLQVES |
| 1029 | SPOCK2 | MRAPGCGRLVLPLLLLAAAALA |
| 1030 | Ig κ | METDTLLLWVLLLWVPG |
| 1031 | CSF2、GM-CSF | MWLQSLLLLGTVACSISV |
| 1032 | PLAT、t-PA | MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSAR |
| 1033 | CD74 | MHRRRSRSCREDQKPV |
| 1034 | β-連環蛋白 | MRKAAVSHWQQQSYLDSGIHSGATTTAPSLS |
| 1035 | CCL7、MCP-3 | MNPSAAVIFCLILLGLSGTQGILDMAQPVGINTSTTCCYRFINKKIPKQRLESYRRTTSSHCPREAVIFKTKLDKEICADPTQKWVQDFMKHLDKKTQTPKLASAGA |
| 1036 | 泛蛋白 | MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG |
| 1037 | 鈣網伴護蛋白 | MLLSVPLLLGLLGLAVA |
| 1038 | VSV-G | MKCLLYLAFLFIGVNC |
| 1039 | CXCL10、 IP-10 | MNQTAILICCLIFLTLSGIQG |
信號肽可經設計以例如在自細胞分泌之後裂解，從而形成成熟融合蛋白。可用於表現本發明融合蛋白之用於分泌細胞中之蛋白質的經修飾人類血清白蛋白信號肽描述於例如Attallah,等人,
Protein Expr Purif. (2017) 132:27-33中。用於表現本文所描述之融合蛋白之額外信號肽序列描述於例如Kober,等人,
Biotechnol Bioeng. (2013) 110(4):1164-73中。
在各種實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子及/或編碼該等多肽之多核苷酸係以經分離形式提供。此意謂該多肽或多核苷酸為至少50% w/w純之干擾蛋白、細胞污染物及由該多肽或多核苷酸生產或純化產生之其他污染物，但不排除該藥劑與過量一或多種醫藥學上可接受之載劑或意欲便於其使用之其他媒劑組合的可能。術語「經分離」在應用於如本文所描述之多肽或多核苷酸時指示多肽或多核苷酸基本上不含在天然狀態下與其相關之細胞組分。其可例如呈均質狀態且可呈乾燥或水溶液形式。純度及均質性可使用例如分析性化學技術，諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳、管柱層析法、薄層層析法或高效液相層析法(HPLC)分析之已知方法來測定。作為主要物種存在於製劑中之蛋白質實質上經純化。「經分離」或「經純化」多肽或多核苷酸在藉由重組技術產生時實質上不含其他細胞物質或在以化學方式合成時實質上不含化學前驅體或其他化學物質。在各種實施例中，經純化多肽及/或多核苷酸之至少60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100% (w/w)分離出了干擾蛋白及生產或純化污染物、純化掉了干擾蛋白及生產或純化污染物或不含干擾蛋白及生產或純化污染物。多特異性抗原結合分子常常為在其純化之後剩餘之主要巨分子物種。
5. 結合 ( conjugated ) 多特異性抗原結合分子
本文所描述之多特異性抗原結合分子中之任一者可為結合至各種分子(例如標記)之結合抗原結合分子，其包括但不限於巨分子物質，諸如聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、經PEG改質之聚乙烯亞胺(PEI) (PEI-PEG)、聚麩胺酸(PGA) (N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物))、玻尿酸、放射性物質(例如
90Y、
131I、
125I、
35S、
3H、
121In、
99Tc)、螢光物質(例如螢光素及玫瑰紅(rhodamine))、發光物質(例如流明諾(luminol))、半抗原、酶(例如葡萄糖氧化酶)、金屬螯合物、生物素、抗生物素蛋白及藥物。
上文所描述之結合多特異性抗原結合分子可根據已知方法，例如對本文所描述之抗原結合分子或其低分子量形式執行化學修飾來製備。用於修飾抗體之方法為此項技術中所熟知(例如US 5,057,313及US 5,156,840)。
6. 編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸
提供編碼本文所描述之多特異性抗原結合分子之多核苷酸、包含該等多核苷酸之載體及包含該等多核苷酸或表現載體之宿主細胞(例如哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞、包括大腸桿菌細胞之細菌細胞)。本文提供包含一或多個編碼本文所提供之多特異性抗原結合分子中之任一者之核苷酸序列的多核苷酸以及包含該等多核苷酸序列之表現卡匣及一或多種載體，例如用於在例如哺乳動物細胞之宿主細胞中有效表現載體之表現載體。
進一步提供編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子或其抗原結合片段之多核苷酸或核酸分子。在一些實施例中，多核苷酸編碼抗CD3結合域及抗HIV抗原(例如抗gp120、抗gp41)中之一或兩者之免疫球蛋白重鏈可變區(或其片段)及免疫球蛋白輕鏈可變區(或其片段)。在其他實施例中，多核苷酸或核酸分子為DNA、cDNA或mRNA。在一些其他實施例中，多核苷酸或核酸分子有密碼子偏倚，從而增強於所需宿主細胞中之表現。
在一些實施例中，提供編碼結合至gp120之多特異性抗原結合分子或抗原結合片段之第一結合域及第二結合域中之一或兩者之VH、VL或VH及VL的多核苷酸。在某些情況下，多核苷酸編碼包含如本文所描述之表A1-A4、表B1-B2、表C、表D1-D4、表E、表F及表G中之一或多者中所闡述之多特異性抗原結合分子之胺基酸序列的CDR、VH、VL、HC、LC及Fc區中之一或多者。
本文提供編碼本文所描述之多特異性抗原結合分子之CDR、VH、VL、輕鏈或重鏈的多核苷酸。在一個實施例中，多核苷酸可包含編碼靶向CD3之重鏈或重鏈可變域的核苷酸序列，該重鏈或重鏈可變域包含本文所描述之抗體之VH CDR (參見例如本文中之表A1-A4、表B1、表C及表G)。在一個實施例中，多核苷酸可包含編碼靶向CD3之輕鏈或輕鏈可變域的核苷酸序列，該輕鏈或輕鏈可變域包含本文所描述之多特異性抗原結合分子之VL CDR (參見例如本文中之表A1-A4、表B2、表C及表G)。在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含靶向CD3之VH-CDR之重鏈可變區或重鏈，該重鏈可變區或重鏈分別包含表A1、表A2、表A3或表A4中所闡述之胺基酸序列。在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含靶向CD3之VL-CDR之輕鏈可變區或輕鏈，該輕鏈可變區或輕鏈分別包含表A1、表A2、表A3或表A4中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；SEQ ID NO: 1、13、8、4、14及15；SEQ ID NO: 1、13、16、4、14及15；或SEQ ID NO: 1、11、8、4、14及10。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及27；SEQ ID NO: 17、18、75、20、26及27；或SEQ ID NO: 17、18、23、20、26及25。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及15；SEQ ID NO: 28、29、33、31、26及15；或SEQ ID NO: 28、29、32、31、26及10。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；SEQ ID NO: 34、44、40、37、45及27；SEQ ID NO: 34、44、46、37、45及27；或SEQ ID NO: 34、42、40、37、47及25。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至CD3之第一重鏈可變域(VH)及第一輕鏈可變域(VL)，第一VH及第一VL包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25。
在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含表B1中所闡述之胺基酸序列的靶向CD3之重鏈可變區或重鏈。在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含表B2中所闡述之胺基酸序列的靶向CD3之輕鏈可變區或輕鏈。在一些實施例中，多核苷酸編碼包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VH。在一些實施例中，多核苷酸編碼包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VH。在一些實施例中，多核苷酸編碼包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VH。在一些實施例中，多核苷酸編碼包含與SEQ ID NO: 54-58之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VL。在一些實施例中，多核苷酸編碼包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VL。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含與選自由SEQ ID NO: 48-53組成之群之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VH且編碼包含與SEQ ID NO: 54-58之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VL。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VH且編碼包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一VL。
在各種實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 48及54；SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；SEQ ID NO: 51及56；SEQ ID NO: 52及56；SEQ ID NO: 53及57；或SEQ ID NO: 50及58。在各種實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 50及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH及第一VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 51及56。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且第一VL包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少97%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少98%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼第一VH及第一VL，第一VH包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列且第一VL包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。
在一些實施例中，多核苷酸編碼包含VH及VL之scFv，scFv包含與選自以下之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 59-66，例如SEQ ID NO: 59-66，例如SEQ ID NO: 59-63，例如SEQ ID NO: 61、62或63，例如SEQ ID NO: 62或63。
本文提供編碼本文所描述之多特異性抗原結合分子之CDR、VH、VL、輕鏈或重鏈的多核苷酸。在一個實施例中，多核苷酸可包含編碼靶向HIV抗原(例如HIV gp120)之重鏈或重鏈可變域的核苷酸序列，該重鏈或重鏈可變域包含本文所描述之抗體之VH CDR (參見例如本文中之表D1-D4、表E及表G)。在一個實施例中，多核苷酸可包含編碼靶向HIV抗原(例如HIV gp120)之輕鏈或輕鏈可變域的核苷酸序列，該輕鏈或輕鏈可變域包含本文所描述之多特異性抗原結合分子之VL CDR (參見例如本文中之表D1-D4、表E及表G)。在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含靶向HIV抗原(例如HIV gp120)之VH-CDR的重鏈可變區或重鏈，該重鏈可變區或重鏈分別包含表D1、表D2、表D3或表D4中所闡述之胺基酸序列。在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含靶向HIV抗原(例如HIV gp120)之VL-CDR的輕鏈可變區或輕鏈，該輕鏈可變區或輕鏈分別包含表D1、表D2、表D3或表D4中所闡述之胺基酸序列。
在一個實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至HIV抗原(例如HIV gp120)之第二重鏈可變域(VH)及第二輕鏈可變域(VL)，第二VH及第二VL包含有分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Kabat)之第二VH-CDR1、第二VH-CDR2、第二VH-CDR3、第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VL-CDR3：SEQ ID NO: 76、77、78、79、80及81；SEQ ID NO: 76、82、78、79、80及81；SEQ ID NO: 83、84、85、86、80及87；SEQ ID NO: 83、88、85、86、80及87；SEQ ID NO: 90、91、92、93、94及95；SEQ ID NO: 90、91、96、93、94及95；SEQ ID NO: 97、98、99、100、101及102；SEQ ID NO: 103、104、105、106、94及107；SEQ ID NO: 108、109、110、111、112及113；SEQ ID NO: 114、115、116、117、118及119；SEQ ID NO: 114、120、121、122、118及123；SEQ ID NO: 124、125、126、127、128及113；SEQ ID NO: 129、115、131、127、118及113；SEQ ID NO: 132、133、134、135、136及137；SEQ ID NO: 138、139、140、141、142及143；SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及143；SEQ ID NO: 149、150、151、152、153及143；SEQ ID NO: 154、155、156、157、158及159；SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165；SEQ ID NO: 166、161、167、163、164及165；SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173；SEQ ID NO: 168、174、170、171、172及173；SEQ ID NO: 175、176、177、171、172及173；SEQ ID NO: 178、179、180、181、182及183；SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189；SEQ ID NO: 190、191、192、193、194及195；SEQ ID NO: 196、197、198、199、200及201；SEQ ID NO: 202、203、204、205、206及207；SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213；SEQ ID NO: 214、215、216、217、218及219；SEQ ID NO: 214、220、216、221、218及219；SEQ ID NO: 214、220、222、221、218及219；SEQ ID NO: 223、224、225、226、227及228；SEQ ID NO: 229、230、231、232、233及234；SEQ ID NO: 902、903、904、905、906及907；SEQ ID NO: 908、909、910、911、912及913；SEQ ID NO: 914、915、916、917、918及919；或SEQ ID NO: 920、921、922、923、924及925。
在一個實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至HIV抗原(例如HIV gp120)之第二重鏈可變域(VH)及第二輕鏈可變域(VL)，第二VH及第二VL包含有分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Chothia)之第二VH-CDR1、第二VH-CDR2、第二VH-CDR3、第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VL-CDR3：SEQ ID NO: 235、236、237、238、239及240；SEQ ID NO: 241、242、243、244、239及245；SEQ ID NO: 246、242、247、244、239及245；SEQ ID NO: 248、249、250、251、239及252；SEQ ID NO: 248、249、253、251、239及252；SEQ ID NO: 254、255、256、257、258及259；SEQ ID NO: 260、261、262、263、239及264；SEQ ID NO: 265、266、267、268、269及270；SEQ ID NO: 271、272、273、274、275及270；SEQ ID NO: 271、276、277、278、275及279；SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及270；SEQ ID NO: 285、272、286、283、275及270；SEQ ID NO: 287、288、289、290、291及292；SEQ ID NO: 293、294、295、296、297及298；SEQ ID NO: 299、300、301、302、303及298；SEQ ID NO: 304、300、305、406、307及298；SEQ ID NO: 308、309、310、311、312及313；SEQ ID NO: 314、315、316、317、318及165；SEQ ID NO: 320、315、321、317、318及165；SEQ ID NO: 322、323、324、325、326及327；SEQ ID NO: 322、328、324、325、326及327；SEQ ID NO: 329、323、330、325、326及327；SEQ ID NO: 331、332、333、334、335及336；SEQ ID NO: 337、338、339、340、341及342；SEQ ID NO: 343、344、345、346、341及347；SEQ ID NO:348、349、350、351、352及353；SEQ ID NO: 354、355、356、357、358及359；SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365；SEQ ID NO: 366、367、368、369、370及371；SEQ ID NO: 366、361、368、369、370及371；SEQ ID NO: 372、361、373、369、370及371；SEQ ID NO: 374、375、376、377、378及379；或SEQ ID NO: 380、381、382、383、384及385。
在一個實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至HIV抗原(例如HIV gp120)之第二重鏈可變域(VH)及第二輕鏈可變域(VL)，第二VH及第二VL包含有分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據IMGT)之第二VH-CDR1、第二VH-CDR2、第二VH-CDR3、第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VL-CDR3：SEQ ID NO: 386、387、388、389、239及81；SEQ ID NO: 390、391、392、393、239及87；SEQ ID NO: 390、391、394、393、239及87；SEQ ID NO: 395、396、397、393、239及87；SEQ ID NO: 398、399、400、401、239及95；SEQ ID NO: 398、399、402、401、239及95；SEQ ID NO: 403、404、405、406、258及102；SEQ ID NO: 407、408、409、410、239及107；SEQ ID NO: 411、412、413、414、269及113；SEQ ID NO: 415、416、417、418、275及119；SEQ ID NO: 415、419、420、421、275及123；SEQ ID NO: 422、423、424、425、275及113；SEQ ID NO: 426、416、427、425、275及113；SEQ ID NO: 428、429、430、431、291及137；SEQ ID NO: 432、433、434、435、297及143；SEQ ID NO: 436、437、438、439、303及143；SEQ ID NO: 440、437、441、442、307及143；SEQ ID NO: 443、444、445、446、312及159；SEQ ID NO: 447、448、449、450、318及165；SEQ ID NO: 451、448、452、450、318及165；SEQ ID NO: 453、454、455、456、326及173；SEQ ID NO: 453、457、455、456、326及173；SEQ ID NO: 458、459、460、456、326及173；SEQ ID NO: 461、462、463、464、335及183；SEQ ID NO: 465、466、467、468、341及189；SEQ ID NO: 469、470、471、472、341及195；SEQ ID NO: 473、474、475、476、352及201；SEQ ID NO: 477、478、479、480、358及207；SEQ ID NO: 481、482、483、484、364及213；SEQ ID NO: 485、486、487、488、370及219；SEQ ID NO: 485、482、487、488、370及219；SEQ ID NO: 489、482、490、488、370及219；SEQ ID NO: 491、492、493、494、378及228；SEQ ID NO: 495、496、497、498、384及234；SEQ ID NO: 950、951、952、953、930及907；SEQ ID NO: 954、955、956、957、936及913；SEQ ID NO: 958、959、960、961、942及919；或SEQ ID NO: 962、963、964、965、948及925。
在一個實施例中，一或多種多核苷酸編碼靶向、結合至或特異性結合至HIV抗原(例如HIV gp120)之第二重鏈可變域(VH)及第二輕鏈可變域(VL)，第二VH及第二VL包含有分別包含以下中闡述之胺基酸序列(根據Honegger)之第二VH-CDR1、第二VH-CDR2、第二VH-CDR3、第二VL-CDR1、第二VL-CDR2及第二VL-CDR3：SEQ ID NO: 499、500、501、238、502及240；SEQ ID NO: 499、503、501、238、502及240；SEQ ID NO: 505、506、507、244、502及245；SEQ ID NO: 508、509、510、244、502及245；SEQ ID NO: 511、512、513、251、514及252；SEQ ID NO: 511、512、515、251、514及252；SEQ ID NO: 516、517、518、257、519及259；SEQ ID NO: 520、521、522、264、523及264；SEQ ID NO: 524、525、526、268、527及270；SEQ ID NO: 528、529、530、274、531及270；SEQ ID NO: 528、532、533、278、531及279；SEQ ID NO: 534、535、536、283、537及270；SEQ ID NO: 1090、529、538、283、531及270；SEQ ID NO: 539、540、541、290、542及292；SEQ ID NO: 543、544、545、546、547及298；SEQ ID NO: 548、549、550、1091、551及298；SEQ ID NO: 552、553、554、555、556及298；SEQ ID NO: 557、558、559、311、560及313；SEQ ID NO: 561、562、563、564、565及165；SEQ ID NO: 566、562、1092、564、567及165；SEQ ID NO: 568、569、570、571、572及327；SEQ ID NO: 568、573、570、571、572及327；SEQ ID NO: 574、575、576、571、572及327；SEQ ID NO: 577、578、579、580、581及336；SEQ ID NO: 582、583、584、340、585及342；SEQ ID NO: 586、587、588、346、589及347；SEQ ID NO: 590、591、592、351、593及353；SEQ ID NO: 594、595、596、597、598及359；SEQ ID NO: 599、600、601、602、603及365；SEQ ID NO: 604、605、606、607、608及371；SEQ ID NO: 604、609、606、607、608及371；SEQ ID NO: 610、609、611、607、608及371；SEQ ID NO: 612、613、614、615、616及379；SEQ ID NO: 617、618、619、620、621及385；SEQ ID NO: 966、967、968、969、970及931；SEQ ID NO: 971、972、973、974、975及937；SEQ ID NO: 976、977、978、941、979及943；或SEQ ID NO: 980、981、982、983、984及949。
在一個實施例中，本文所描述之多核苷酸編碼包含表E中所闡述之胺基酸序列的靶向HIV抗原(例如HIV gp120)之重鏈可變區及重鏈。在各種實施例中，一或多種多核苷酸編碼第二VH及第二VL，第二VH及第二VL分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 622及623；SEQ ID NO: 624及625；SEQ ID NO: 624及626；SEQ ID NO: 627及628；SEQ ID NO: 629及630；SEQ ID NO: 631及632；SEQ ID NO: 633及634；SEQ ID NO: 635及636；SEQ ID NO: 637及638；SEQ ID NO: 639及640；SEQ ID NO: 641及642；SEQ ID NO: 643及644；SEQ ID NO: 645及646；SEQ ID NO: 647及648；SEQ ID NO: 649及650；SEQ ID NO: 651及652；SEQ ID NO: 653及654；SEQ ID NO: 655及656；SEQ ID NO: 657及658；SEQ ID NO: 659及660；SEQ ID NO: 661及662；SEQ ID NO: 663及664；SEQ ID NO: 665及666；SEQ ID NO: 667及668；SEQ ID NO: 669及670；SEQ ID NO:671及672；SEQ ID NO:673及670；SEQ ID NO: 674及675；SEQ ID NO: 676及677；SEQ ID NO: 678及679；SEQ ID NO: 680及681；SEQ ID NO: 682及683；SEQ ID NO: 684及685；SEQ ID NO: 686及687；SEQ ID NO: 688及689；SEQ ID NO: 690及691；SEQ ID NO: 692及693；SEQ ID NO: 694及695；SEQ ID NO: 985及986；SEQ ID NO: 987及988；SEQ ID NO: 989及990；或SEQ ID NO: 991及992。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼如表F中所闡述之第一Fc區及第二Fc區。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一Fc區及第二Fc區：SEQ ID NO: 696及697；SEQ ID NO: 697及696；SEQ ID NO: 696及698；SEQ ID NO: 698及696；SEQ ID NO: 699及700；SEQ ID NO: 700及699；SEQ ID NO: 701及698；SEQ ID NO: 698及701；SEQ ID NO: 702及703；SEQ ID NO: 703及702；SEQ ID NO: 704及698；SEQ ID NO: 698及704；SEQ ID NO: 705及703；SEQ ID NO: 703及705；SEQ ID NO: 706及704；SEQ ID NO: 704及706；SEQ ID NO: 707及703；SEQ ID NO: 703及707；SEQ ID NO: 708及704；SEQ ID NO: 704及708；SEQ ID NO: 709及710；或SEQ ID NO: 710及709。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列的第一Fc區及第二Fc區：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一Fc區及第二Fc區：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一Fc區及第二Fc區：SEQ ID NO: 703及705。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼分別包含與以下闡述之胺基酸序列100%一致之胺基酸序列的第一Fc區及第二Fc區：SEQ ID NO: 703及705。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼如表G中所闡述之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈。說明性多核苷酸序列提供於表J中。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 995、996及997；SEQ ID NO: 998、999及1000；SEQ ID NO: 1001、1002及1003；SEQ ID NO: 1004、1005及1000；SEQ ID NO: 1006、1002及997；SEQ ID NO: 1007、1093及1000；SEQ ID NO: 998、1008及1000；SEQ ID NO: 998、1009及1000；SEQ ID NO: 1010、1011及1012；SEQ ID NO: 1013、1014及1015；SEQ ID NO: 1016、1017及1012；SEQ ID NO: 1018、1019及1012；SEQ ID NO: 1018、1020及1012；SEQ ID NO: 1021、1022及1023；或SEQ ID NO: 1024、1025及1023。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致：SEQ ID NO: 995、996及997。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列100%一致：SEQ ID NO: 995、996及997。
在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致或100%一致：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致：SEQ ID NO: 998、999及1000。在一些實施例中，一或多種多核苷酸編碼包含胺基酸序列之非配對重鏈、Fab臂重鏈及Fab臂輕鏈，該等胺基酸序列分別與以下闡述之胺基酸序列100%一致：SEQ ID NO: 998、999及1000。
本發明亦涵蓋編碼抗gp120抗原結合分子或其抗原結合片段或抗CD3抗原結合域或其抗原結合片段之多核苷酸，該等多核苷酸具有有密碼子偏倚之序列中之至少一者以改進於所需宿主細胞中之表現、置換異源性信號序列及減少或消除mRNA不穩定性元件。用於生成有密碼子偏倚之核酸之方法可藉由採用例如美國專利第5,965,726號、第6,174,666號、第6,291,664號、第6,414,132號及第6,794,498號中所描述之方法進行。用於在所需宿主細胞中表現多特異性抗原結合分子之較佳密碼子使用提供於例如kazusa.or.jp/codon/及genscript.com/tools/codon-frequency-table。
適當時，在某些實施例中，編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸之3'端包含一或多個串聯終止密碼子，例如兩個或更多個串聯TAG (「琥珀型」)、TAA (「赭石型」)或TGA (「蛋白石型」或「棕土型」)終止密碼子。多個串聯終止密碼子可相同或不同。
| 表J - 編碼說明性靶向CD3 /gp120 之雙特異性結合分子之三個鏈的多核苷酸 | |||
| Ab 名稱 | 非配對 HC | Fab 臂 - HC | Fab 臂 - LC |
| 430 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 995 AAGAAAGTGGTGTACGGCAAAAAGGGCGACACCGTGGAACTGACCTGTACCGCCAGCCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGAGGATCTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 996 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGAGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGGAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCTACAAAGGGCCCTAGTGTGTTCCCTCTGGCTCCCAGCAGCAAGTCTACATCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 997 CAAGCTGTTGTGACACAAGAGCCCAGCCTGACAGTGTCTCCTGGCGGAACAGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACAGGCGCCGTGACAACCGGCCACTATGCTAATTGGGTGCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCTAGAGGACTGATCGGCGGAACATCTAATAGAGCCCCTGGCGTGCCAGCCAGATTTTCTGGATCTCTGCTCGGAGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGCGCCCAGCCAGAGGATGAGGCCGAGTATTATTGTGCCCTGTGGTACAGCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAACTGACAGTGCTGGGACAACCTAAGGCTGCCCCTAGCGTGACACTGTTTCCTCCAAGCTCTGAGGAACTCCAGGCCAACAAGGCCACACTCGTGTGCCTGATCAGCGATTTTTACCCTGGCGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCTGATAGCTCTCCTGTGAAAGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACACCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGCCAAGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAAACAGTGGCCCCTACCGAGTGCAGC |
| 431 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.39.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 998 AAAAAGGTGGTGTACGGCAAGAAGGGCGACACCGTCGAGCTGACCTGTACCGCCTCTCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGCGGCTCTGATAAGACCCATACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCACTGTGGTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCTGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 999 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGTCCCGGTTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGGAAATGAACAGCCTGCGGACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCCACCAAGGGACCCAGCGTTTTCCCTCTGGCTCCATCCTCCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACAGATACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGAAAA | SEQ ID NO: 1000 CAGGCCGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCCGGATCTCTGCTTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATCTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTTCTGGGACAGCCTAAGGCTGCCCCTTCCGTGACTCTGTTCCCTCCATCCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCTACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCTTGGAAGGCTGATAGTTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCTCTGACCCCTGAACAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACAGTGGCCCCTACCGAGTGCTCT |
| 432 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1001 AAGAAAGTGGTGTACGGCAAAAAGGGCGACACCGTGGAACTGACCTGTACCGCCAGCCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGAGGATCTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1002 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCTAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGAGCACAAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCAAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1003 CAAGCTGTTGTGACACAAGAGCCCAGCCTGACAGTGTCTCCTGGCGGAACAGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACAGGCGCCGTGACAACCGGCCACTATGCTAATTGGGTGCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCTAGAGGACTGATCGGCGGAACATCTAATAGAGCCCCTGGCGTGCCAGCCAGATTTTCTGCCGAGTATTATTGTGCCCTGTGGTACAGCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAACTGACAGTGCTGGGACAACCTAAGGCTGCCCCTAGCGTGACACTGTTTCCTCCAAGCTCTGAGGAACTCCAGGCCAACAAGGCCACACTCGTGTGCCTGATCAGCGATTTTTACCCTGGCGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCTGATAGCTCTCCTGTGAAAGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACACCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGCCAAGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAAACAGTGGCCCCTACCGAGTGCAGC |
| 433 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1004 AAAAAGGTGGTGTACGGCAAGAAGGGCGACACCGTCGAGCTGACCTGTACCGCCTCTCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGCGGCTCTGATAAGACCCATACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCTAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACAGATACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1005 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCCACCAAGGGACCCAGCGTTTTCCCTCTGGCTCCATCCTCCAAGTCTACCTCTGGCGGAACATGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCTGGCAAG | SEQ ID NO: 1000 CAGGCCGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCCGGATCTCTGCTTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATCTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTTCTGGGACAGCCTAAGGCTGCCCCTTCCGTGACTCTGTTCCCTCCATCCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCTACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCTTGGAAGGCTGATAGTTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCTCTGACCCCTGAACAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACAGTGGCCCCTACCGAGTGCTCT |
| 434 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1006 AAGAAAGTGGTGTACGGCAAAAAGGGCGACACCGTGGAACTGACCTGTACCGCCAGCCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGAGGATCTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1002 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCTAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGAGCACAAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCAAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 997 CAAGCTGTTGTGACACAAGAGCCCAGCCTGACAGTGTCTCCTGGCGGAACAGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACAGGCGCCGTGACAACCGGCCACTATGCTAATTGGGTGCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCTAGAGGACTGATCGGCGGAACATCTAATAGAGCCCCTGGCGTGCCAGCCAGATTTTCTGGATCTCTGCTCGGAGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGCGCCCAGCCAGAGGATGAGGCCGAGTATTATTGTGCCCTGTGGTACAGCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAACTGACAGTGCTGGGACAACCTAAGGCTGCCCCTAGCGTGACACTGTTTCCTCCAAGCTCTGAGGAACTCCAGGCCAACAAGGCCACACTCGTGTGCCTGATCAGCGATTTTTACCCTGGCGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCTGATAGCTCTCCTGTGAAAGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACACCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGCCAAGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAAACAGTGGCCCCTACCGAGTGCAGC |
| 435 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1007 AAAAAGGTGGTGTACGGCAAGAAGGGCGACACCGTCGAGCTGACCTGTACCGCCTCTCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGCGGCTCTGATAAGACCCATACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCTAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1093 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCCACCAAGGGACCCAGCGTTTTCCCTCTGGCTCCATCCTCCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCTGGCAAG | SEQ ID NO: 1000 CAGGCCGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCCGGATCTCTGCTTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATCTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTTCTGGGACAGCCTAAGGCTGCCCCTTCCGTGACTCTGTTCCCTCCATCCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCTACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCTTGGAAGGCTGATAGTTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCTCTGACCCCTGAACAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACAGTGGCCCCTACCGAGTGCTCT |
| 436 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.40.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 998 AAAAAGGTGGTGTACGGCAAGAAGGGCGACACCGTCGAGCTGACCTGTACCGCCTCTCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGCGGCTCTGATAAGACCCATACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCACTGTGGTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCTGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1008 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCGCCTACTACGCCGACTCCGTGAAGTCCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCCACCAAGGGACCCAGCGTTTTCCCTCTGGCTCCATCCTCCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCTGGCAAG | SEQ ID NO: 1000 CAGGCCGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCCGGATCTCTGCTTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATCTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTTCTGGGACAGCCTAAGGCTGCCCCTTCCGTGACTCTGTTCCCTCCATCCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCTACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCTTGGAAGGCTGATAGTTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCTCTGACCCCTGAACAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACAGTGGCCCCTACCGAGTGCTCT |
| 437 hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/ huSP34.41.13 AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 998 AAAAAGGTGGTGTACGGCAAGAAGGGCGACACCGTCGAGCTGACCTGTACCGCCTCTCAGAAGAAGAACATCCAGTTCCACTGGAAGAACTCCAACCAGATCAAGATCCTGGGCAACCAGGGCAGCTTCCTGACCAAGGGACCTTCCAAGCTGAACGACAGAGTGGACTCCAGACGGTCCCTGTGGGACCAGGGCAACTTTCCACTGATCATCAAGAACCTGAAGCCTGAGGACTCCGACACCTACATCTGCGAGGTGGAAGATCAGAAAGAAGAGGTGCAGCTGGTCGTCGTCGGCGGCTCTGATAAGACCCATACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCACTGTGGTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCTGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1009 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGTCTCTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGTCCCGGTTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGCCTCCACCAAGGGACCCAGCGTTTTCCCTCTGGCTCCATCCTCCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACAGTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCTGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACAGATACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGAAAA | SEQ ID NO: 1000 CAGGCCGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCCGGATCTCTGCTTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATCTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTTCTGGGACAGCCTAAGGCTGCCCCTTCCGTGACTCTGTTCCCTCCATCCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCTACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCTTGGAAGGCTGATAGTTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACACCTAGCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCTCTGACCCCTGAACAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACAGTGGCCCCTACCGAGTGCTCT |
| 438 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1010 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1011 CAGGTGCAGCTGCTGCAGTCTGGCGCCGCTGTGACAAAACCAGGCGCTTCTGTGCGGGTGTCCTGCGAGGCCAGCGGCTACAACATCCGGGACTACTTCATTCACTGGTGGCGCCAGGCCCCTGGACAGGGACTGCAGTGGGTGGGATGGATCAACCCCAAGACCGGCCAGCCCAACAACCCCAGACAGTTCCAGGGCAGAGTGTCCCTGACCAGACACGCCAGCTTCGACTTCGACACCTTCAGCTTCTACATGGACCTGAAGGCCCTGCGGAGCGACGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGACAGAGAAGCGACTACTGGGATTTCGACGTGTGGGGCAGCGGCACCCAAGTGACCGTGTCATCTGCCTCTACAAAGGGCCCTAGTGTGTTCCCTCTGGCTCCCAGCAGCAAGTCTACATCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1012 GATATTCAGATGACACAGAGCCCCAGTAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACACCGCAACCATCACCTGTCAGGCCAACGGCTATCTGAACTGGTATCAACAGAGGAGGGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATATACGACGGCAGCAAGCTGGAGAGGGGCGTTCCCAGCCGCTTCAGCGGCAGGAGGTGGGGCCAGGAGTACAACCTTACAATCAACAACCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTATTTCTGCCAAGTTTACGAGTTCGTGGTGCCCGGCACCAGGCTGGACCTGAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 439 h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/ huSP34.3.13 scFv AAS+W+YTE | SEQ ID NO: 1013 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCTATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTAGCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGTGGTGGCGGATCTGGTGGCGGTGGATCTCAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCACTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCTCTAATAGAGCACCTGGCGTGCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCCCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTATTATTGTGCCCTGTGGTACTCCAACCGCTGGGTTTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGAACCTAAGTCCTCCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTCGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCTGGCAAG | SEQ ID NO: 1014 CAGGTGCAGCTGTTGCAATCTGGCGCCGCTGTGACAAAGCCTGGTGCCTCTGTTAGAGTGTCCTGCGAGGCCTCCGGCTACAACATCCGGGACTACTTCATCCACTGGTGGCGGCAGGCTCCAGGACAGGGATTGCAATGGGTCGGATGGATCAACCCCAAGACCGGCCAGCCTAACAACCCTAGACAGTTCCAGGGCAGAGTGTCTCTGACCCGGCACGCCTCTTTCGACTTCGACACCTTCAGCTTCTACATGGACCTGAAGGCCCTGCGGAGCGACGATACCGCCGTGTACTTTTGCGCCAGACAGAGATCCGACTACTGGGACTTCGACGTGTGGGGCTCTGGCACCCAAGTGACAGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGACCCTCTGTGTTTCCTCTGGCTCCCTCCAGCAAGTCTACCTCTGGTGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACATCCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAATCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCTAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCATCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCTCTGCCCGCCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAGCCTCGGGAACCCCAGGTTTACACATTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCTGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCTAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1015 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCTCTGTCCGCCTCTGTGGGCGATACCGCTACCATTACCTGTCAGGCCAACGGCTACCTGAACTGGTATCAGCAGCGGAGAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGACGGCTCCAAGCTGGAAAGAGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCAGAAGATGGGGCCAAGAGTACAACCTGACCATCAACAACCTGCAGCCTGAGGATATCGCCACATACTTTTGCCAGGTGTACGAGTTCGTGGTGCCCGGCACAAGACTGGACCTGAAGAGAACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT |
| 440 h3BNC117.52.64 AAS+SAV/ huSP34.3.13scFv AAS+W | SEQ ID NO: 1016 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1017 CAGGTGCAGCTGCTGCAGTCTGGCGCCGCTGTGACAAAACCAGGCGCTTCTGTGCGGGTGTCCTGCGAGGCCAGCGGCTACAACATCCGGGACTACTTCATTCACTGGTGGCGCCAGGCCCCTGGACAGGGACTGCAGTGGGTGGGATGGATCAACCCCAAGACCGGCCAGCCCAACAACCCCAGACAGTTCCAGGGCAGAGTGTCCCTGACCAGACACGCCAGCTTCGACTTCGACACCTTCAGCTTCTACATGGACCTGAAGGCCCTGCGGAGCGACGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGACAGAGAAGCGACTACTGGGATTTCGACGTGTGGGGCAGCGGCACCCAAGTGACCGTGTCATCTGCCTCTACAAAGGGCCCTAGTGTGTTCCCTCTGGCTCCCAGCAGCAAGTCTACATCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1012 GATATTCAGATGACACAGAGCCCCAGTAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACACCGCAACCATCACCTGTCAGGCCAACGGCTATCTGAACTGGTATCAACAGAGGAGGGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATATACGACGGCAGCAAGCTGGAGAGGGGCGTTCCCAGCCGCTTCAGCGGCAGGAGGTGGGGCCAGGAGTACAACCTTACAATCAACAACCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTATTTCTGCCAAGTTTACGAGTTCGTGGTGCCCGGCACCAGGCTGGACCTGAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 441 h3BNC117.52.64 AAS+W+YTE/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 1018 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGAGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGGAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1019 CAGGTGCAGCTGCTGCAGTCTGGCGCCGCTGTGACAAAACCAGGCGCTTCTGTGCGGGTGTCCTGCGAGGCCAGCGGCTACAACATCCGGGACTACTTCATTCACTGGTGGCGCCAGGCCCCTGGACAGGGACTGCAGTGGGTGGGATGGATCAACCCCAAGACCGGCCAGCCCAACAACCCCAGACAGTTCCAGGGCAGAGTGTCCCTGACCAGACACGCCAGCTTCGACTTCGACACCTTCAGCTTCTACATGGACCTGAAGGCCCTGCGGAGCGACGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGACAGAGAAGCGACTACTGGGATTTCGACGTGTGGGGCAGCGGCACCCAAGTGACCGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGAGCACAAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCAAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGTACATCACCCGCGAGCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1012 GATATTCAGATGACACAGAGCCCCAGTAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACACCGCAACCATCACCTGTCAGGCCAACGGCTATCTGAACTGGTATCAACAGAGGAGGGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATATACGACGGCAGCAAGCTGGAGAGGGGCGTTCCCAGCCGCTTCAGCGGCAGGAGGTGGGGCCAGGAGTACAACCTTACAATCAACAACCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTATTTCTGCCAAGTTTACGAGTTCGTGGTGCCCGGCACCAGGCTGGACCTGAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 442 h3BNC117.52.64 AAS+W/ huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 1018 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGAGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGGAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1020 CAGGTGCAGCTGCTGCAGTCTGGCGCCGCTGTGACAAAACCAGGCGCTTCTGTGCGGGTGTCCTGCGAGGCCAGCGGCTACAACATCCGGGACTACTTCATTCACTGGTGGCGCCAGGCCCCTGGACAGGGACTGCAGTGGGTGGGATGGATCAACCCCAAGACCGGCCAGCCCAACAACCCCAGACAGTTCCAGGGCAGAGTGTCCCTGACCAGACACGCCAGCTTCGACTTCGACACCTTCAGCTTCTACATGGACCTGAAGGCCCTGCGGAGCGACGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGACAGAGAAGCGACTACTGGGATTTCGACGTGTGGGGCAGCGGCACCCAAGTGACCGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGAGCACAAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCAAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAA | SEQ ID NO: 1012 GATATTCAGATGACACAGAGCCCCAGTAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACACCGCAACCATCACCTGTCAGGCCAACGGCTATCTGAACTGGTATCAACAGAGGAGGGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATATACGACGGCAGCAAGCTGGAGAGGGGCGTTCCCAGCCGCTTCAGCGGCAGGAGGTGGGGCCAGGAGTACAACCTTACAATCAACAACCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTATTTCTGCCAAGTTTACGAGTTCGTGGTGCCCGGCACCAGGCTGGACCTGAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 443 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 1021 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1022 CAGATGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTCGTGAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCTCTGTGTCCGGCGCCTCCATCTCCGACTCCTACTGGTCTTGGATCCGGCGATCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACGTGCACAAGTCCGGCGACACCAACTACAATCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGCACCTGTCCCTGGACACCTCCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCTCTGACTGGTGTCACCGCTGCTGACTCCGGCAAGTACTACTGCGCCAGAACCCTGCACGGCAGACGGATCTACGGCATCGTGGCCTTCAACGAGTGGTTCACCTACTTCTACATGGACGTGTGGGGCACCGGCACCCAAGTGACCGTGTCCTCTGCCTCTACAAAGGGCCCTAGTGTGTTCCCTCTGGCTCCCAGCAGCAAGTCTACATCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1023 AGCGACATCAGCGTGGCCCCAGGCGAGACCGCCAGGATCAGCTGCGGCGAGAAGAGCCTGGGCAGCAGGGCCGTGCAATGGTATCAGCACAGGGCAGGCCAGGCCCCCAGCCTGATCATCTACAACAACCAGGACAGGCCCAGCGGCATCCCCGAGAGGTTCAGTGGCAGCCCCGACTTCAGGCCCGGTACCACAGCCACCCTGACCATCACCTCAGTGGAGGCCGGTGACGAGGCCGACTACTACTGCCATATCTGGGACAGCAGAGTTCCCACCAAGTGGGTCTTTGGAGGCGGAACCACCTTGACCGTGCTGGGACAGCCTAAGGCCGCTCCTTCCGTGACCCTGTTCCCTCCATCCTCCGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTCTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCTGATAGCTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACCCCTTCCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCCCTGACCCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCACGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACCGTGGCTCCTACCGAGTGCTCC |
| 444 hPGT121.66 AAS+W/ huSP34.39.13 scFv AAS+SAV+R | SEQ ID NO: 1024 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCTGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTCGGACGGATCCGGTCCAAGTACAACAATTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGAGCAGATTCACCATCTCTCGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGGAGATGAACAGCCTGCGGACCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGTGCGGCACGGCAACTTCGGCCACTCCTATGTGTCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTTCCGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGTAGTGGCGGTGGTGGTTCAGGTGGTGGTGGATCTCAGGCTGTGGTTACCCAGGAGCCTAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCACCGGCCATTACGCTAATTGGGTGCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCAAGAGGACTGATCGGCGGCACATCTAACAGAGCCCCTGGCGTCCCAGCCAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCCGCTCTGACAATTTCTGGTGCTCAGCCTGAGGACGAGGCCGAGTACTACTGTGCCCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGTTGGAGCCCAAATCTTCAGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCGGTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1025 CAGATGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTCGTGAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCTCTGTGTCCGGCGCCTCCATCTCCGACTCCTACTGGTCTTGGATCCGGCGATCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACGTGCACAAGTCCGGCGACACCAACTACAATCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGCACCTGTCCCTGGACACCTCCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCTCTGACTGGTGTCACCGCTGCTGACTCCGGCAAGTACTACTGCGCCAGAACCCTGCACGGCAGACGGATCTACGGCATCGTGGCCTTCAACGAGTGGTTCACCTACTTCTACATGGACGTGTGGGGCACCGGCACCCAAGTGACCGTGTCCTCTGCCTCTACAAAGGGCCCTAGTGTGTTCCCTCTGGCTCCCAGCAGCAAGTCTACATCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAA | SEQ ID NO: 1023 AGCGACATCAGCGTGGCCCCAGGCGAGACCGCCAGGATCAGCTGCGGCGAGAAGAGCCTGGGCAGCAGGGCCGTGCAATGGTATCAGCACAGGGCAGGCCAGGCCCCCAGCCTGATCATCTACAACAACCAGGACAGGCCCAGCGGCATCCCCGAGAGGTTCAGTGGCAGCCCCGACTTCAGGCCCGGTACCACAGCCACCCTGACCATCACCTCAGTGGAGGCCGGTGACGAGGCCGACTACTACTGCCATATCTGGGACAGCAGAGTTCCCACCAAGTGGGTCTTTGGAGGCGGAACCACCTTGACCGTGCTGGGACAGCCTAAGGCCGCTCCTTCCGTGACCCTGTTCCCTCCATCCTCCGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTCGTGTGCCTGATCTCCGACTTCTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCTGATAGCTCTCCTGTGAAGGCCGGCGTGGAAACCACCACCCCTTCCAAGCAGTCCAACAACAAATACGCCGCCTCCTCCTACCTGTCCCTGACCCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACCGGTCCTACAGCTGCCAAGTGACCCACGAGGGCTCCACCGTGGAAAAGACCGTGGCTCCTACCGAGTGCTCC |
在一些實施例中，一或多種編碼本文所描述之抗體或抗原結合片段之多核苷酸經調配或囊封於例如脂質奈米粒子(LNP)之脂複合體中。如本文所使用之「脂複合體」係指作為DNA之非病毒(合成)脂質載體之陽離子型脂質體。在一些實施例中，脂複合體為脂質奈米粒子(LNP)。如本文所使用之術語「脂質奈米粒子」係指一或多種具有在10奈米至1000奈米之間的平均直徑且包含可溶解親脂性分子之固體脂質核心基質之球形奈米粒子。在某些實施例中，脂質核心係藉由界面活性劑(例如乳化劑)來穩定化，且可包含以下中之一或多者：三酸甘油酯(例如三硬脂酸甘油酯)、二酸甘油酯(例如巴赫酸甘油酯(glycerol bahenate))、單酸甘油酯(例如單硬脂酸甘油酯)、脂肪酸(例如硬脂酸)、類固醇(例如膽固醇)及蠟(例如棕櫚酸十六酯)，包括其組合。脂質奈米粒子描述於例如Petrilli等人, Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014；以及美國專利第6,217,912號；第6,881,421號；第7,402,573號；第7,404,969號；第7,550,441號；第7,727,969號；第8,003,621號；第8,691,750號；第8,871,509號；第9,017,726號；第9,173,853號；第9,220,779號；第9,227,917號；及第9,278,130號中，該文獻及該等案中之各者以全文引用之方式併入。編碼廣效中和性抗體之經LNP囊封之mRNA分子描述於例如Pardi,等人,
Nat Commun. (2017) 8:14630中。在某些實施例中，一或多種編碼本文所描述之抗體或抗原結合片段之多核苷酸例如分別以約50:10:38.5:1.5 mol mol
- 1之莫耳比經調配或囊封於包含可離子化陽離子型脂質/磷脂醯膽鹼/膽固醇/PEG-脂質之LNP中。
7. 載體及宿主細胞
進一步提供包含一或多種編碼本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者之多核苷酸的載體。載體可為任何類型，例如重組載體，諸如表現載體。載體包括但不限於質體、黏接質體、細菌人工染色體(BAC)及酵母人工染色體(YAC)以及衍生自噬菌體或植物或動物(包括人類)病毒之載體。載體可包含由所提議之宿主細胞(例如包括原核宿主細胞及真核宿主細胞)辨識之複製起點，且在表現載體之情況下可包含由該宿主細胞辨識之啟動子及其他調節區。在額外實施例中，載體包含可操作地連接至啟動子及視情況選用之額外調節元件之編碼本發明之抗體的多核苷酸。某些載體能夠在引入其之宿主中自主複製(例如具有細菌複製起點之載體可在細菌中複製)。其他載體可在經引入宿主中後經整合至宿主之基因體中，且因此與宿主基因體一起經複製。載體包括但不限於適用於本文所揭示之抗體之重組生產的載體。
載體選擇視所遵循之重組程序及所使用之宿主而定。將載體引入宿主細胞中可尤其藉由磷酸鈣轉染、病毒感染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、脂染胺轉染或電穿孔來實現。載體可自主複製或可與其中已整合有該等載體之染色體一起複製。在某些實施例中，載體含有一或多種選擇標記物。標記物選擇可視所選宿主細胞而定。標記物包括但不限於康黴素、新黴素、嘌呤黴素、潮黴素、吉歐黴素(zeocin)、安比西林(AmpR)、來自單純疱疹病毒之胸苷激酶基因(HSV-TK)、哺乳動物麩醯胺酸合成酶(GS)及來自小鼠之二氫葉酸還原酶基因(dhfr)。本發明亦涵蓋包含一或多種編碼本文所描述之抗體之核酸分子的載體，該一或多種核酸分子可操作地連接至一或多種編碼可用於分離抗體之蛋白質或肽的核酸分子。此等蛋白質或肽包括但不限於麩胱甘肽-S-轉移酶、麥芽糖結合蛋白、金屬結合聚組胺酸、綠色螢光蛋白、螢光素酶及β-半乳糖苷酶。在其他實施例中，所用載體為或基於pcDNA™3.1+ (ThermoFisher, MA)或pCGS3。在各種實施例中，載體可具有一種、兩種、三種、四種或五種開放閱讀框架或表現卡匣。在各種實施例中，載體可具有一種、兩種、三種、四種或五種順反子。在一些實施例中，第一、第二及第三表現卡匣(例如如下文所闡述)各自包含相同或等效轉錄強度之啟動子。在不同實施例中，啟動子為組成型啟動子。在一些實施例中，第一、第二及第三表現卡匣(例如如下文所闡述)包含一或多種具有不同轉錄強度之啟動子。說明性所用啟動子包括但不限於巨細胞病毒(CMV)、SV40、RSV、EF1a、UBC、PGK及CAGG (參見例如Qin,等人,
PLoS One .(2010) 5(5):e10611)。在實施例中，表現載體進一步包含位於第一表現卡匣之5'之第四表現卡匣，該第四表現卡匣包含編碼例如麩醯胺酸合成酶(GS)之真核選擇標記蛋白之多核苷酸。一般而言，與驅動第一、第二及第三表現卡匣中之多核苷酸表現之啟動子相比，驅動編碼真核選擇標記蛋白之多核苷酸表現之啟動子(第四表現卡匣)具有相對較弱之轉錄強度。
在一些實施例中，一或多種表現載體包含質體載體或病毒載體。在一些實施例中，表現載體包含三種、四種或五種表現卡匣或順反子。在一些實施例中，表現載體視情況按順序次序自5'至3'包含：(i)第一表現卡匣，其包含編碼抗HIV gp120 VL-輕鏈恆定域(CL)融合蛋白之第一多核苷酸；(ii)第二表現卡匣，其包含編碼抗HIV gp120 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸；及(iii)第三表現卡匣，其包含編碼抗CD3 scFv-Fc融合蛋白之第三多核苷酸。在一些實施例中，抗HIV gp120 VL-CL融合蛋白、抗HIV gp120 VH-Fc融合蛋白及抗CD3 scFv-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 802、801及800；SEQ ID NO: 802、803及800；SEQ ID NO: 802、803及804；SEQ ID NO: 802、805及804；SEQ ID NO: 802、801及806；SEQ ID NO: 802、803及806；SEQ ID NO: 802、803及807；SEQ ID NO: 802、805及807；SEQ ID NO: 802、809及808；SEQ ID NO: 802、810及808；SEQ ID NO: 802、801及811；SEQ ID NO: 802、809及812；SEQ ID NO: 802、810及812；SEQ ID NO: 802、805及813；SEQ ID NO: 802、814及812；SEQ ID NO: 802、801及815；SEQ ID NO: 802、805及816；SEQ ID NO: 802、801及817；SEQ ID NO: 802、805及818；SEQ ID NO: 802、810及819；SEQ ID NO: 802、810及820；SEQ ID NO: 823、822及821；SEQ ID NO: 823、825及824；SEQ ID NO: 823、825及826；SEQ ID NO: 823、827及826；SEQ ID NO: 823、829及828；SEQ ID NO: 823、822及830；SEQ ID NO: 823、825及830；SEQ ID NO: 823、825及831；SEQ ID NO: 823、827及831；SEQ ID NO: 823、833及832；SEQ ID NO: 823、829及832；SEQ ID NO: 823、827及834；SEQ ID NO: 823、829及835；SEQ ID NO: 823、829及836；SEQ ID NO: 823、833及837；SEQ ID NO: 823、838及837；SEQ ID NO: 823、840及839；SEQ ID NO: 823、829及841；SEQ ID NO: 823、829及842；SEQ ID NO: 823、829及843；SEQ ID NO: 823、829及844；SEQ ID NO: 823、829及845；SEQ ID NO: 823、829及846；SEQ ID NO: 823、833及846；SEQ ID NO: 823、838及846；SEQ ID NO: 823、827及847；SEQ ID NO: 823、829及848；SEQ ID NO: 823、829及849；SEQ ID NO: 823、829及850；SEQ ID NO: 823、829及851；SEQ ID NO: 823、829及852；SEQ ID NO: 823、829及853；SEQ ID NO: 823、829及854；SEQ ID NO: 823、829及855；SEQ ID NO: 823、829及856；SEQ ID NO: 823、829及857；SEQ ID NO: 823、829及858；SEQ ID NO: 823、829及859；SEQ ID NO: 823、829及860；SEQ ID NO: 863、862及861；SEQ ID NO: 863、864及861；SEQ ID NO: 863、864及865；SEQ ID NO: 863、866及865；SEQ ID NO: 863、868及867；SEQ ID NO: 863、862及869；SEQ ID NO: 863、864及869；SEQ ID NO: 863、864及870；SEQ ID NO: 863、866及870；SEQ ID NO: 863、872及871；SEQ ID NO: 863、868及871；SEQ ID NO: 863、862及873；SEQ ID NO: 863、866及874；SEQ ID NO: 863、872及875；SEQ ID NO: 863、868及875；SEQ ID NO: 863、876及875；SEQ ID NO: 863、862及877；SEQ ID NO: 863、866及878；SEQ ID NO: 863、862及879；SEQ ID NO: 863、866及880；SEQ ID NO: 883、882及881；SEQ ID NO: 883、884及881；SEQ ID NO: 883、884及885；SEQ ID NO: 883、886及885；SEQ ID NO: 883、888及887；SEQ ID NO: 883、882及889；SEQ ID NO: 883、884及889；SEQ ID NO: 883、884及890；SEQ ID NO: 883、886及890；SEQ ID NO: 883、892及891；SEQ ID NO: 883、888及891；SEQ ID NO: 883、882及883；SEQ ID NO: 883、886及894；SEQ ID NO: 883、892及895；SEQ ID NO: 883、888及895；SEQ ID NO: 883、896及895；SEQ ID NO: 883、882及897；SEQ ID NO: 883、886及898；SEQ ID NO: 883、882及899；或SEQ ID NO: 883、886及900。
在一些實施例中，表現載體視情況按順序次序自5'至3'包含：(i)第一表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VL-CL融合蛋白之第一多核苷酸；(ii)第二表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸；及(iii)第三表現卡匣，其包含編碼CD4胞外(EC)域-Fc融合蛋白之第三多核苷酸。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751；SEQ ID NO: 753、752及754；SEQ ID NO: 753、756及755；SEQ ID NO: 753、757及755；SEQ ID NO: 753、757及758；SEQ ID NO: 753、756及759；SEQ ID NO: 761、760及754；SEQ ID NO: 761、760及762；SEQ ID NO: 753、763及751；SEQ ID NO: 753、752及764；SEQ ID NO: 753、752及765；SEQ ID NO: 753、767及766；SEQ ID NO: 753、768及766；SEQ ID NO: 753、768及769；SEQ ID NO: 753、767及770；SEQ ID NO: 761、771及765；SEQ ID NO: 761、771及772；SEQ ID NO: 776、775及774；SEQ ID NO: 776、778及777；SEQ ID NO: 776、778及779；SEQ ID NO: 776、780及779；SEQ ID NO: 776、781及777；SEQ ID NO: 753、752及782；SEQ ID NO: 753、752及783；SEQ ID NO: 753、785及784；SEQ ID NO: 753、786及784；SEQ ID NO: 753、786及787；SEQ ID NO: 753、785及788；SEQ ID NO: 761、789及783；SEQ ID NO: 761、789及790；SEQ ID NO: 794、793及792；SEQ ID NO: 794、796及795；SEQ ID NO: 794、796及797；SEQ ID NO: 794、798及797；或SEQ ID NO: 794、799及795。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。
在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列，抗CD3 VH-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列，且CD4 EC域-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列，抗CD3 VH-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 752之胺基酸序列，且CD4 EC域-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白包含與SEQ ID NO: 753之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列，抗CD3 VH-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 752之胺基酸序列，且CD4 EC域-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白包含SEQ ID NO: 753之胺基酸序列，抗CD3 VH-CL融合蛋白包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列，且CD4 EC域-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白包含SEQ ID NO: 753之胺基酸序列，抗CD3 VH-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 752之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列，且CD4 EC域-Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 751之胺基酸序列至少95% (例如99%)一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD3 VL-CL融合蛋白、抗CD3 VH-Fc融合蛋白及CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下闡述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 753、752及751。
本發明亦提供包含如本文所描述之一或多種重組多核苷酸或如本文所描述之一或多種載體的宿主細胞。可使用多種宿主細胞中之任一者。在一個實施例中，宿主細胞為例如大腸桿菌之原核細胞。在另一實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞，諸如基於中國倉鼠卵巢(CHO)之細胞或CHO源性細胞(例如CHO-S、CHO DG44、ExpiCHO
TM、CHOZN® ZFN改良型GS-/- CHO細胞株或CHO-K1、CHO-K1a細胞)、COS細胞、BHK細胞、NSO細胞或鮑斯黑色素瘤細胞(Bowes melanoma cell)。人類宿主細胞之實例尤其為HeLa、911、AT1080、A549、293、Expi293™及HEK293T細胞。
術語「多核苷酸」與「核酸分子」可互換地指聚合形式之核苷酸且包括RNA、cDNA、基因體DNA之有義股及反義股以及上述形式之合成形式及混合聚合物。如本文所使用之術語核酸分子可與術語多核苷酸互換。在一些實施例中，核苷酸係指核糖核苷酸、去氧核苷酸或任一類型核苷酸之經修飾形式以及其組合。該等術語亦包括但不限於DNA之單股及雙股形式。另外，例如cDNA或mRNA之多核苷酸可包括藉由天然存在之核苷酸鍵及非天然存在之核苷酸鍵中之任一者或兩者連接在一起的天然存在之核苷酸及經修飾之核苷酸中之任一者或兩者。如熟習此項技術者應容易地瞭解，核酸分子可經化學修飾或生物化學修飾，或可含有非天然或衍生之核苷酸鹼基。該等修飾包括例如標記、甲基化、用類似物取代天然存在之核苷酸中之一或多者；核苷酸間修飾，諸如不帶電鍵(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)、帶電鍵(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、側接部分(例如多肽)、嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素等)、螯合劑、烷基化劑及經修飾鍵(例如α變旋異構核酸等)。以上術語亦意欲包括任何拓樸構形，該拓樸構形包括單股、雙股、部分雙螺旋、三螺旋、髮夾、環形及鉤鎖式構形。除非另外指定，否則提及核酸序列涵蓋其互補序列。因此，提及具有特定序列之核酸分子應理解為涵蓋具有其互補序列之其互補股。該術語亦包括用於改進於所需宿主細胞中之表現的有密碼子偏倚之多核苷酸。
術語「可操作地連接」係指通常實體連接且彼此呈功能關係之兩個或更多個核酸序列元件。舉例而言，若啟動子能夠引發或調節編碼序列之轉錄或表現，則該啟動子可操作地連接至編碼序列，在此情況下，該編碼序列應理解為「處於啟動子之控制下」。
如本文所使用之「取代」指示一或多個胺基酸或核苷酸分別經不同胺基酸或核苷酸置換。
「經分離」核酸係指已與其天然環境之組分分離之核酸分子。經分離核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。「編碼多特異性抗原結合域或其片段之經分離核酸」係指一或多種編碼第一抗原結合域及視情況選用之第二抗原結合域、抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之核酸分子，該一或多種核酸分子包括於單一載體或單獨載體中之該(等)核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置處之該(等)核酸分子。
如本文所使用之術語「載體」係指能夠傳遞其所連接之另一核酸之核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構形式之載體以及被併入其中已引入其之宿主細胞之基因體中的載體。一些載體適於遞送本申請案之核酸分子或多核苷酸。某些載體能夠引導與其可操作地連接之核酸的表現。該等載體在本文中稱為表現載體。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指其中已引入外源性核酸之細胞，包括該等細胞之後代。宿主細胞包括「轉型體」及「經轉型細胞」，該等「轉型體」及「經轉型細胞」包括原代經轉型細胞及在不考慮繼代數目之情況下自其衍生之後代。後代之核酸含量與母細胞可能不完全相同，但可能含有突變。本文包括如針對原始轉型細胞篩檢或選擇具有相同功能或生物活性之突變型後代。
當多核苷酸「變異體」用於本文中時，該術語為與本文特定揭示多核苷酸之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及插入的多核苷酸。該等變異體可天然存在或可以合成方式，例如藉由修飾本文所描述之多核苷酸序列中之一或多者且評估如本文所描述之經編碼多肽之一或多種生物活性，例如使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者生成。
當多肽「變異體」用於本文中時，該術語為與本文特定揭示多肽之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及插入的多肽。該等變異體可天然存在或可以合成方式，例如藉由修飾本文所描述之以上多肽序列中之一或多者且評估如本文所描述之多肽之一或多種生物活性，例如使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者生成。
術語「變異體」亦可指包含一或多個核苷酸或胺基酸突變之任何天然存在或經工程改造之分子。在一個實施例中，多特異性抗原結合分子為雙特異性抗原結合分子。在一個實施例中，多特異性抗原結合分子為雙特異性抗體。舉例而言，體細胞變異體可涵蓋所有相關的天然存在之抗體，該等抗體為同一B細胞譜系之一部分或衍生自同一B細胞譜系。經工程改造之變異體可涵蓋抗體進行之所有單一突變或組合突變。
8. 產生多特異性抗原結合分子之方法
結合至HIV抗原(例如gp120、gp41)及人類CD3 (例如人類CD3ε或人類CD3δ)之多特異性及雙特異性抗原結合分子可藉由此項技術中已知用於合成多特異性抗體之任何方法，例如藉由化學合成或藉由重組表現技術產生。
製造單特異性抗體之方法為已知的。製造雙特異性抗體之方法為已知的且描述於例如PCT公開案第WO2011/038290號；第WO2012/158818號、第WO2012/162067號、第WO2015/104346號、第WO2016/086189號、第WO2016/182751號、第WO2017/009442號、第WO2017/125897號、第WO2017/136659號、第WO2017/157305號、第WO2017/201493號、第WO2018/183139號、第WO2018/191438號、第WO2019/034580號、第WO2019/078697號及第WO2019/143636號；美國專利第5,731,168號；第5,807,706號；第5,821,333號；及美國申請公開案第2003/020734號、第2002/0155537號、第2014/242079號、第2015/133640號、第2016/297885號及第2017/037130號中。雙特異性四價抗體及其製造方法描述於例如WO 02/096948及WO 00/44788中，該等案兩者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。另外，與製造雙特異性抗體相關之其他公開案包括WO 91/00360；WO 92/08802；WO 92/05793及WO 93/17715；Tutt等人, J. Immunol. 147:60-69 (1991)；美國專利第4,474,893號；第4,714,681號；第4,925,648號；第5,573,920號；第5,601,819號；第9,212,230號及第9,701,759號；及Kostelny等人, J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)。具有scFv第一抗原結合域及Fab第二抗原結合域之異二聚雙特異性抗體描述於例如WO 2013/163427及美國專利第9,701,759號中。
一種製造本文所描述之雙特異性抗體及多特異性抗原結合分子之方法採用所謂的「杵-進入-臼」技術(Ridgway等人, Protein Eng., 9:617-621 (1996)；WO 2006/028936)。作為製造雙特異性抗體之主要缺點之Ig重鏈錯配問題在此項技術中藉由使形成IgG中CH3域之界面的所選胺基酸突變來減輕。在兩個重鏈直接相互作用之CH3域內之位置處，將具有小側鏈(臼)之胺基酸引入一個重鏈之序列中且將具有大側鏈(杵)之胺基酸引入另一重鏈上之對應物相互作用殘基位置中。在一些情況下，本文所描述之多特異性抗原結合分子具有免疫球蛋白鏈，其中CH3域已藉由使在兩種多肽之間的界面處相互作用之所選胺基酸突變以優先形成雙特異性抗原結合分子而經修飾。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子可由相同子類或不同子類之免疫球蛋白鏈構成。在一種情況下，結合至gp120及CD3之多特異性抗原結合分子在「杵鏈」中包含T366W (EU編號)突變且在「臼鏈」中包含T366S、L368A、Y407V (EU編號)突變。在某些實施例中，藉由例如將Y349C突變引入「杵鏈」中且將E356C突變或S354C突變引入「臼鏈」中來在CH3域之間引入額外鏈間雙硫橋鍵。在某些實施例中，將R409D、K370E突變引入「杵鏈」中且將D399K、E357K突變引入「臼鏈」中。在其他實施例中，將Y349C、T366W突變引入鏈中之一者中且將E356C、T366S、L368A、Y407V突變引入對應物鏈中。在一些實施例中，將Y349C、T366W突變引入一個鏈中且將S354C、T366S、L368A、Y407V突變引入對應物鏈中。在一些實施例中，將Y349C、T366W突變引入一個鏈中且將S354C、T366S、L368A、Y407V突變引入對應物鏈中。在又其他實施例中，將Y349C、T366W突變引入一個鏈中且將S354C、T366S、L368A、Y407V突變引入對應物鏈中(全部係EU編號)。
製造雙特異性抗體之另一例示性方法係藉由使用雙特異性T細胞接合子(BiTEs®)平台。BiTEs係藉由經由可撓性肽連接子(例如GGGGS (SEQ ID NO: 1088))使第一scFv (例如結合gp120之scFv)與第二scFv (例如結合人類CD3之scFv)基因融合來製造。參見例如Staerz等人, Nature, 314:628-631 (1985)；Mack等人, PNAS, 92:7021-7025 (1995)；Huehls等人, Immunol. Cell Biol., 93:290-296 (2015)。
製造雙特異性抗體之另一例示性方法係藉由使用雙重親和力再靶向(DART)平台。此技術係基於Holliger等人 (PNAS, 90:6444-6448 (1993))之雙功能抗體格式且經進一步改進以獲得VH及VL鏈之穩定性及最佳配對(Johnson等人, J Mol. Biol., 399: 436-449 (2010)；Sung等人, J Clin Invest., 125(11): 4077-4090 (2015))。
製造雙特異性抗體之又另一例示性方法係藉由使用三功能性混合抗體平台-Triomab®。此平台採用由兩種不同同型小鼠IgG2a及大鼠IgG2b之全長抗體之一半構成的嵌合建構。此技術依賴於物種-優先重鏈/輕鏈配對相關性。參見Lindhofer等人, J Immunol., 155:219-225 (1995)。
製造雙特異性抗體之另一例示性方法係藉由使用TandAb®平台。此技術係基於雙功能抗體概念，但經設計為包含短連接子之單一多肽鏈VH1-VL2-VH2-VL1以防止鏈內配對。此單鏈之頭對尾二聚合引起形成四價同二聚體(Kipriyanov等人, J Mol. Biol., 293: 41-56 (1999))。
製造雙特異性抗體之又另一方法為CrossMab技術。CrossMab為由兩種全長抗體之一半構成之嵌合抗體。對於正確的鏈配對，其組合兩種技術：(i)有利於兩個重鏈之間的正確配對之杵-進入-臼；及(ii)用於引入避免輕鏈錯配之不對稱性的兩個Fab中之一者之重鏈與輕鏈之間的交換。參見Ridgway等人, Protein Eng., 9:617-621 (1996)；Schaefer等人, PNAS, 108:11187-11192 (2011)。CrossMab可組合兩個或更多個抗原結合域以靶向兩個或更多個目標或引入二價以針對一個目標，諸如2:1格式。
在各種實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子可在細菌或真核細胞中產生。多特異性抗原結合分子亦可在諸如經轉型細胞株(例如CHO、CHO-S、293E、293T、Expi293™、COS、NIH3T3)之真核細胞中產生。另外，本文所描述之多特異性抗原結合分子(例如Fab、Fab-scFv、scFv's)可在諸如畢赤酵母(
Pichia) (參見例如Powers等人, J Immunol Methods. 251:123-35 (2001))、漢森酵母(
Hanseula)或酵母菌屬之酵母細胞中經表現。在一個實施例中，本文所描述之雙特異性抗體在基於CHO之細胞株或CHO源性細胞株(例如CHO-S、CHO DG44、ExpiCHO
TM、CHOZN® ZFN改良型GS-/- CHO細胞株或CHO-K1、CHO-K1a)或HEK293 (例如Expi293™)細胞株中產生。為了產生所關注之多特異性抗原結合分子，構築一或多種編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸，將其引入表現載體中，且隨後使其在一或多種合適宿主細胞中表現。在一些實施例中，三種編碼包含第一抗原結合域之scFv重鏈、Fab重鏈及包含第二抗原結合域之Fab輕鏈的多核苷酸在單一宿主細胞中經共同表現。在一些實施例中，三種編碼Fab重鏈及包含第一抗原結合域之Fab輕鏈以及包含第二抗原結合域之EC域的多核苷酸在單一宿主細胞中經共同表現。使用標準分子生物學技術來製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選擇轉型體、培養宿主細胞及回收多特異性抗原結合分子。
在一些實施例中，宿主細胞主要使免疫球蛋白抗原結合域之可變區內之N連接之醣化位點經唾液酸化。在一些實施例中，編碼如本文所描述之多特異性抗原結合分子之多核苷酸在宿主細胞中經表現，該宿主細胞使至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%或更多之經表現之抗原結合分子之可變域(Fv)中的N連接之醣化位點經唾液酸化。在各種實施例中，在由該等宿主細胞表現之多特異性抗原結合分子中，至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更多之多特異性抗原結合分子之第一VH、第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中的N連接之醣化位點經唾液酸化。在各種實施例中，在由該等宿主細胞表現之多特異性抗原結合分子中，第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中的N連接之醣化位點具有至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%或更高唾液酸佔有率(例如包含一或兩個末端唾液酸殘基之聚醣)。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子之第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者中的經唾液酸化N連接之醣化位點包含1至5個唾液酸殘基，例如1至4個唾液酸殘基，例如1至3個唾液酸殘基，例如1至2個唾液酸殘基。在一些實施例中，第一VL、第二VH及第二VL中之至少一者經N-乙醯基神經胺糖酸(NANA)唾液酸化。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於雙觸角結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於複合N連接之聚醣結構中。在一些實施例中，唾液酸殘基存在於混合N連接之聚醣結構中。在一些實施例中，聚醣經末端唾液酸化。
若多特異性抗原結合分子將在細菌細胞(例如大腸桿菌)中經表現，則表現載體應具有准許在細菌細胞中擴增載體的特徵。另外，當諸如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue之大腸桿菌用作宿主時，載體必須具有例如lacZ啟動子(Ward等人, 341:544-546 (1989))、araB啟動子(Better等人, Science, 240:1041-1043 (1988))或T7啟動子的可允許在大腸桿菌中有效表現之啟動子。該等載體之實例包括例如M13系列載體、pUC系列載體、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1 (Pharmacia)、「QIAexpress系統」(QIAGEN)、pEGFP及pET (當使用此表現載體時，宿主較佳地為表現T7 RNA聚合酶之BL21)。表現載體可含有用於分泌多特異性抗原結合分子之信號序列。為了生產至大腸桿菌之周質中，pelB信號序列(Lei等人, J. Bacteriol., 169: 4379 (1987))可用作用於分泌多特異性抗原結合分子之信號序列。對於細菌表現，氯化鈣法或電穿孔法可用以將表現載體引入細菌細胞中。
若多特異性抗原結合分子將在例如基於CHO之細胞或CHO源性細胞、COS及NIH3T3細胞之動物細胞中經表現，則表現載體包括適用於在此等細胞中表現之啟動子。在各種實施例中，用於在哺乳動物細胞中表現多特異性抗原結合分子之啟動子為組成型啟動子或可誘導型啟動子。用於在哺乳動物細胞中表現多特異性抗原結合分子之說明性啟動子包括但不限於SV40啟動子(Mulligan等人, Nature, 277:108 (1979))、MMLV-LTR啟動子、EF1α啟動子(Mizushima等人, Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990))或CMV啟動子。除編碼免疫球蛋白或其結構域之核酸序列以外，重組表現載體可攜帶諸如調節宿主細胞中之載體複製(例如複製起點)及可選標記基因之序列的額外序列。可選標記基因有助於選擇其中已引入載體之宿主細胞(參見例如美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號)。舉例而言，在其中已引入載體之宿主細胞上，可選標記基因通常賦予對諸如G418、潮黴素或甲胺喋呤之藥物之耐性。具有可選標記物之載體之實例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV及pOP13。
在一個實施例中，多特異性抗原結合分子在哺乳動物細胞中產生。用於表現多特異性抗原結合分子之例示性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(包括dhfr- CHO細胞，例如Urlaub及Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220中所描述之dhfr- CHO細胞，其與DHFR可選標記物一起使用，DHFR可選標記物例如為如Kaufman及Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601 621中所描述之DHFR可選標記物；及麩醯胺酸合成酶(GS)細胞，其與GS可選標記物一起使用，例如Lin等人,
MAbs. (2019) 11(5):965-976及Noh,等人,
Sci Rep. (2018) 8(1):5361中所描述之GS細胞)；人類胎腎293細胞(例如293、293E、293T、Expi293™)、COS細胞、NIH3T3細胞；淋巴球性細胞株，例如NS0骨髓瘤細胞及SP2細胞；及來自例如基因轉殖哺乳動物之基因轉殖動物之細胞。舉例而言，細胞為乳房上皮細胞。用於產生重組抗體之CHO及NS0細胞株係由Dhara,等人,
BioDrugs. (2018) 32(6):571-584綜述。
在用於表現多特異性抗原結合分子之例示性系統中，藉由磷酸鈣介導之轉染將編碼第一結合域及第二結合域(例如靶向抗CD3之臂之VH及VL以及靶向抗gp120之臂之VH及VL)之重組表現載體引入dhfr-CHO細胞中。在一特定實施例中，dhfr-CHO細胞為諸如DG44i之DG44細胞株之細胞(參見例如Derouaz等人,
Biochem Biophys Res Commun., (2006) 340(4):1069-77)。在重組表現載體內，免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因各自可操作地連接至強化子/啟動子調節元件(例如衍生自SV40、CMV、腺病毒及其類似者，諸如CMV強化子/AdMLP啟動子調節元件或SV40強化子/AdMLP啟動子調節元件)以驅動高位準之基因轉錄。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，此允許使用甲胺喋呤選擇/擴增來選擇已經載體轉染之CHO細胞。培養所選轉型體宿主細胞以允許表現免疫球蛋白重鏈及輕鏈，且自培養基回收多特異性抗原結合分子。在一個實施例中，如本文所描述之雙特異性抗原結合分子之全部三種多肽在單一細胞中經表現。在一個實施例中，如本文所描述之雙特異性抗原結合分子之全部三種多肽在單一細胞中由單一載體表現。
多特異性抗原結合分子亦可由基因轉殖動物產生。舉例而言，美國專利第5,849,992號描述在基因轉殖哺乳動物之乳腺中表現抗體之方法。構築包括乳汁特異性啟動子及一或多種編碼所關注之多特異性抗原結合分子之多核苷酸以及用於分泌之信號序列的轉殖基因。該等基因轉殖哺乳動物中之雌性產生之乳汁包括分泌於其中之所關注之多特異性抗原結合分子。多特異性抗原結合分子可自乳汁純化，或直接用於一些應用。亦提供包含本文所描述之核酸中之一或多者的動物。
多特異性抗原結合分子可自宿主細胞之內部或外部(諸如培養基)分離，且經純化為實質上純且均質的非聚集多特異性抗原結合分子(例如異二聚雙特異性抗原結合分子)。適當或需要時，細胞或細胞群體係以至少2 L，例如至少5 L、10 L、50 L、100 L、150 L、200 L、250 L或更大之培養體積培養。常用於抗體純化之分離及純化方法可用於分離及純化本文所描述之多特異性抗原結合分子且不限於任何特定方法。多特異性抗原結合分子可藉由適當選擇及組合例如管柱層析、過濾、超過濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析及再結晶來分離及純化。層析包括例如親和力層析、離子交換層析、疏水性層析、凝膠過濾、逆相層析及吸附層析(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak等人, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。層析可使用諸如HPLC及FPLC之液相層析進行。用於親和力層析之管柱包括蛋白A管柱及蛋白G管柱。使用蛋白A管柱之管柱之實例包括Hyper D、POROS及瓊脂糖凝膠FF (GE Healthcare Biosciences)。本發明亦包括使用此等純化方法高度純化之多特異性抗原結合分子。在各種實施例中，分離或純化步驟包含蛋白A層析，且至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子經分離或純化。在各種實施例中，分離或純化步驟包含蛋白A層析、接著為離子交換層析，且至少95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子經分離或純化。在各種實施例中，如使用粒徑排阻層析法(SEC)所測定，至少95%、96%、97%、98%、99%或更多多特異性抗原結合分子分離或純化為非聚集可溶性異二聚體。在一些實施例中，如藉由分析性離子交換層析法所評估，經分離或純化之多特異性抗原結合分子具有經提高之均質性，其中表示未經修飾之目標物種之主峰積分面積為所有積分蛋白質峰面積之總和的至少95%、96%、97%、98%或更高。在一些實施例中，經分離或純化之抗原結合分子具有少於35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%或更少酸性污染物。
9. 治療及預防 HIV 之方法
提供用於治療或預防有需要之受試者(例如人類受試者)之HIV感染或相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之受試者提供有效量之本文所描述之多特異性抗原結合分子(例如雙特異性抗原結合分子、雙特異性抗體)中之一或多者或一或多種編碼該等多特異性抗原結合分子之多核苷酸。
在一些實施例中，該等方法需要投與多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO:746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。
術語「治療(treatment/treating)」在其與疾病或病況相關之程度上包括預防疾病或病況發生、抑制疾病或病況、消除疾病或病況及緩解疾病或病況之一或多種症狀中之一或多者。如本文所使用之術語「治療(treating/treatment)」意欲意謂投與根據本文所揭示之實施例之化合物或組合物以進行以下中之至少一者：緩解或消除患者之HIV感染之症狀及減輕患者之病毒負荷。如本文所使用之術語「有效量」在向受試者投與療法之情形下係指達成所需預防或治療效果之療法之量。在各種實施例中，一或多種多核苷酸可存在於脂質奈米粒子(LNP)或例如質體載體或病毒載體之載體中。在一些實施例中，相關疾病或病症係由HIV感染造成。在其他實施例中，其為後天性免疫不全症候群(AIDS)。在某些實施例中，受試者為病毒經抑制之感染HIV之哺乳動物，而在其他實施例中，受試者為未經治療之感染HIV之哺乳動物。在某些實施例中，未經治療之受試者具有在10
3個複本/毫升與10
5個複本/毫升之間的病毒負荷，且在某些實施例中，病毒經抑制之受試者具有低於500，例如低於400、低於300、低於200、低於100、低於50個複本/毫升於血液中之病毒負荷。在另一實施例中，受試者為例如人類之哺乳動物。在某些實施例中，受試者已診斷患有例如HIV-1或HIV-2之HIV感染或例如AIDS之相關疾病或病症，或視為處於罹患例如HIV-1或HIV-2之HIV感染或例如AIDS之相關疾病或病症之風險下。處於HIV相關疾病或病症之風險下之受試者包括與感染人員接觸或已以某種其他方式暴露於HIV的患者。投與預防劑可在HIV相關疾病或病症之特徵性症狀顯現之前進行，使得疾病或病症得以預防或可替代地其發展延遲。
亦提供用於防止或抑制受試者(例如人類受試者)之HIV病毒力價、病毒複製、病毒增殖或HIV病毒DNA、HIV原病毒DNA或HIV病毒蛋白之量增加的方法。在一個實施例中，該方法包含向有需要之受試者提供有效地防止、減少或抑制受試者之一或多種HIV病毒株或分離株之HIV力價、病毒複製、病毒增殖或HIV蛋白量增加之量的本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或一或多種編碼一或多種多特異性抗原結合分子(或其抗原結合片段)之多核苷酸。在某些實施例中，該方法進一步包含在一或多個時間點，例如在向受試者提供本發明之一或多種抗體之前及之後量測HIV病毒或原病毒DNA或蛋白質之量。用於測定受試者之HIV病毒或原病毒DNA或蛋白質之量的方法及生物標記物在此項技術中已知且可用，且描述於例如Siliciano, J.D.等人, Curr Opin. HIV AIDS, 5(6): 491-7 (2010)及Rouzioux, C.等人, Curr Opin HIV AIDS, 8(3):170-5 (2013)中。在各種實施例中，人類受試者為成人、青少年或嬰兒。受試者可能有症狀(例如病毒血症)或無症狀(例如急性感染或經ART抑制)。在一些實施例中，人類受試者急性感染HIV或新近感染HIV。在某些實施例中，受試者尚未經血清轉化。在一些實施例中，人類受試者慢性感染HIV。受試者可接受或可不接受抗逆轉錄病毒療法(ART)方案。
患者可經分類為Fiebig I-VI期，此係基於陽性HIV-1臨床診斷性分析(藉由PCR量測之病毒RNA、藉由酶聯結免疫吸附分析(ELISA)量測之p24及p31病毒抗原)中之依序增重。p24抗原為病毒核心蛋白，該病毒核心蛋白在一旦HIV-1 RNA含量上升至高於10,000個複本/毫升時及在可偵測HIV抗體產生之前的緩升期期間短暫出現在血液中。在Fiebig I期中，在緩升病毒血症期間，僅可在血液中偵測到HIV-1 RNA。在用以偵測p24抗原之測試結果變為陽性時，Fiebig II期約7天後開始。在Fiebig III期中，p24抗原之後約5天內測試結果變為陽性，可用足夠敏感之酶免疫分析(EIA) (例如第三代EIA)偵測IgM抗HIV-1抗體。III期通常在急性逆轉錄病毒症狀發作之後1-2週出現。Fiebig IV期表示不確定西方墨點測試之發展，且在EIA測試顯示陽性結果之後約3天出現。轉換為明顯陽性之西方墨點測試，Fiebig V期一般在初次感染之後又7天或約1個月之後出現。HIV感染之Fiebig期描述於例如Fiebig,等人, AIDS. (2003) 17(13):1871-9；Cohen,等人
, J Infect Dis. (2010) 202增刊2:S270-7；及McMichael,等人,
Nature Reviews Immunology(2010) 10:11-23中，該等文獻出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，將本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或一或多種編碼一或多種多特異性抗原結合分子(或其抗原結合片段)之多核苷酸投與至患有Fiebig IV期或例如Fiebig I期、Fiebig II期、Fiebig III期或Fiebig IV期之更早期之HIV感染的人類受試者。在一些實施例中，所評估之生物樣本係來自患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染的人類受試者。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含第二結合域，或與包含第二VH區及VL區之抗體或其抗原結合片段一起共同投與，第二VH區及VL區與以下競爭或包含以下：結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)之VH區及VL區，且可用於例如抑制諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、預防性抑制或預防感染諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、偵測樣本中諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、抑制諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、或診斷諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒的方法中。因此，在一些實施例中，該等方法包含：a)鑑別經表現gp120的HIV感染的人類受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：對應於胺基酸殘基位置332之位置處之醣化天冬醯胺酸(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置處之天冬胺酸(D325)及一或多個選自由以下組成之群之胺基酸殘基：對應於胺基酸殘基位置63之位置處之蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置處之白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置處之蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置處之組胺酸(H330)，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69 (亦即NCBI參考序列第NP_057856.1號之殘基1-511)；及b)向受試者投與有效量之如上文及本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子、編碼一或多種多特異性抗原結合分子之一或多種多核苷酸或包含一或多種多特異性抗原結合分子或編碼一或多種多特異性抗原結合分子之一或多種多核苷酸的LNP或醫藥組合物，其中至少一種多特異性抗原結合分子之第二結合域與以下競爭或包含以下：結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)之第二VH區及VL區。在一些實施例中，該方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；iv. N332聚醣、D325及H330；v. N332聚醣、D325、T63及L179；vi. N332聚醣、D325、T63及T320；vii. N332聚醣、D325、T63及H330；viii. N332聚醣、D325、L179及T320；ix. N332聚醣、D325、L179及H330；x. N332聚醣、D325、T320及H330；xi. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；xii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；xiii. N332聚醣、D325、T63、L179及H330；xiv. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或xv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；或iv. N332聚醣、D325及H330，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：i. N332聚醣、D325、T63及L179；ii. N332聚醣、D325、T63及T320；iii. N332聚醣、D325、T63及H330；iv. N332聚醣、D325、L179及T320；v. N332聚醣、D325、L179及H330；或vi. N332聚醣、D325、T320及H330，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：i. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；ii. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179及H330，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染表現包含以下胺基酸殘基中之至少一者之gp120之HIV或HIV群體的受試者：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，受試者感染表現進一步包含以下胺基酸殘基中之一或多者之gp120之HIV或HIV群體：胺基酸殘基301處之聚醣(聚醣301)；胺基酸殘基677處之離胺酸(K677)；位置17處之除色胺酸以外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y) (非_W17)；位置747處之除精胺酸以外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y) (非_R747)；插入_321.01 (例如位置G321與K322之間的任何胺基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y)插入)；位置429處之麩胺酸(E429)；位置442處之麩醯胺酸(Q442)；位置335處之精胺酸(R335)；位置165處之異白胺酸(I165)；位置393處之絲胺酸(S393)；位置307處之異白胺酸(I307)；位置295處之聚醣(295聚醣)；及位置300處之天冬醯胺酸(N300)，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-9721、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之第二VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗原結合域與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-9721、GS-2872、PGT-121.66、PGT-121、PGT-121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之第二VH區及VL區。參見共同擁有及共同未決之名為「METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH GP120 V3 GLYCAN-DIRECTED ANTIBODIES」、公佈為WO 2020/236753之國際申請案第PCT/US2020/033470號，該案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子包含第二結合域，或與包含第二VH區及VL區之抗體或其抗原結合片段一起共同投與，第二VH區及VL區與以下競爭或包含以下：結合至CD4結合位點(CD4bs)之VH區及VL區，且可用於例如抑制諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、預防性抑制或預防感染諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、偵測樣本中諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、抑制諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒、或診斷諸如本文所描述之HIV分離株之某些病毒的方法中。因此，在一些實施例中，該等方法需要(a)鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的人類受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：I201及選自由E102、I108、A281、Y318及F353組成之群之胺基酸殘基中之一或多者，其中胺基酸位置係參考SEQ ID NO: 73；及(b)向受試者投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：結合至包含CD4結合位點(CD4bs)之gp120之抗原決定基的VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：I201及F353；I201、I108及F353；I201、I108、A281及F353；I201、E102、I108、A281及F353；或I201、E102、I108、A281、Y318及F353。在一些實施例中，該等方法需要鑑別經表現gp120的HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：I201、I108及F353；I201、I108、A281及F353；I201、E102、I108、A281及F353；或I201、E102、I108、A281、Y318及F353。在一些實施例中，該等方法需要鑑別經表現gp120之HIV或HIV群體感染的受試者，該gp120包含以下胺基酸殘基：I201、I108、A281及F353；I201、E102、I108、A281及F353；或I201、E102、I108、A281、Y318及F353。在一些實施例中，所投與之抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，所投與之抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、VRC01、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。參見共同擁有及共同未決之名為「METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES」之臨時申請案第63/112,512號，該案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
對於例如人類之哺乳動物受試者之活體內治療，可向受試者投與或提供包含本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子及視情況選用之額外抗HIV治療劑(例如抗HIV、廣效中和性抗體(bNAb)、TLR促效劑)的醫藥組合物。當用於活體內療法時，通常以治療有效量(亦即消除或減少患者病毒負荷及病毒儲集中之至少一者之量)向患者投與或提供本文所描述之一或多種抗體。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子係每次投與以下範圍劑量：每次投與0.05 mg至1000 mg，例如每次投與0.05 mg至150 mg，例如每次投與0.05 mg至0.35 mg，例如每次投與25 mg至50 mg，例如每次投與30 mg至35 mg，例如每次投與10 mg至1000 mg，例如每次投與50 mg至1000 mg，例如每次投與100 mg至700 mg，例如至少0.05 mg至0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、1.0 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子係以1 µg/kg至50 mg/kg體重/次投與，例如1 µg/kg至5 µg/kg，例如350 µg/kg至550 µg/kg，例如0.3 mg/kg至30 mg/kg，例如2 mg/kg至10 mg/kg，例如1 µg/kg至2 µg/kg、3 µg/kg、4 µg/kg、5 µg/kg、10 µg/kg、50 µg/kg、100 µg/kg、250 µg/kg、300 µg/kg、350 µg/kg、400 µg/kg、410 µg/kg、420 µg/kg、430 µg/kg、440 µg/kg、450 µg/kg、460 µg/kg、470 µg/kg、480 µg/kg、490 µg/kg、500 µg/kg、750 µg/kg、1 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg體重/次投與之劑量投與。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子之給藥可在與例如第二抗原結合分子及TLR促效劑中之至少一者之第二治療劑組合時減少或減低。
在特定實施例中，可以足以達成以下之量向受試者提供本文所描述之多特異性抗原結合分子：≤ 0.1 µg/mL、≤ 0.5 µg/ml、≤ 1 µg/ml、≤ 10 µg/ml、≤ 20 µg/ml、≤ 25 µg/ml、≤ 30 µg/ml、≤ 40 µg/ml、≤ 50 µg/ml、≤ 75 µg/ml、≤ 100 µg/ml之C
最低含量，例如伴隨在間隔2週(Q2W)之2-10 mg/kg範圍內之給藥方案。在某些實施例中，可以足以達成以下之量向受試者提供本文所描述之多特異性抗原結合分子：在0.0025 µg/ml至100 µg/ml，例如0.1 µg/ml至100 µg/ml，例如0.1 µg/ml至25 µg/ml範圍內之C
最低含量。在特定實施例中，可以足以達成以下之量向受試者提供本文所描述之多特異性抗原結合分子：在0.25 µg/ml至1000 µg/ml範圍內，例如在50 µg/ml至250 µg/ml範圍內，例如＞ 0.25 µg/ml、＞ 0.5 µg/ml、＞ 0.75 µg/ml、＞ 1 µg/ml、＞ 5 µg/ml、＞ 10 µg/ml、＞ 50 µg/ml、＞ 100 µg/ml、＞ 200 µg/ml、＞ 300 µg/ml、＞ 400 µg/ml、＞ 500 µg/ml或≥ 1000 µg/mL之C
最高含量。在某些實施例中，可以足以達成以下之量向受試者提供本文所描述之多特異性抗原結合分子：1 µg/ml至1000 µg/ml，例如在50 µg/ml至250 µg/ml範圍內之C
最高含量，例如伴隨在間隔2週(Q2W)之2-10 mg/kg範圍內之給藥方案。較低劑量之投與及/或較低頻率間隔之重複給藥將引起較低C
最低含量及較低C
最高含量。較高劑量之投與及/或較高頻率間隔之重複給藥將引起較高C
最低含量及較高C
最高含量。
在各種實施例中，多特異性抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少3天，例如至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天或更長時間。在各種實施例中，多特異性抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少5天，例如至少5.5天、至少6天、至少6.5天、至少7天、至少7.5天、至少8天、至少8.5天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天或更長時間。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少7天。在各種實施例中，多特異性抗原結合分子具有以低於10 nM，例如低於5.0 nM、4.5 nM、4.0 nM、3.5 nM、3.0 nM或更低之K
D結合至CD3之第一抗原結合域，且抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少5天，例如至少5.5天、至少6天、至少6.5天、至少7天、至少7.5天、至少8天、至少8.5天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天或更長時間。在一些實施例中，多特異性抗原結合分子具有以低於3.0 nM (例如2.5 nM)之K
D結合至CD3之第一抗原結合域，且抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少7天。
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子係投與一或多次。在採用多種投與方案之實施例中，適當時，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子可以每天一次、每週一次(亦即QW)、每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)、每月一次(亦即QM)或每兩月一次(once bi-monthly)給藥(亦即每隔一月一次或每兩月一次(once every two months)或Q2M)之給藥或投與間隔投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係每天一次投與、每週一次(亦即QW)投與、每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)投與、每月一次(亦即QM)投與、每兩月一次(once bi-monthly) (亦即每隔一月一次或每兩月一次(once every two months)或Q2M)投與、每三個月一次(亦即Q3M)投與、每四個月一次(亦即Q4M)投與、每5個月一次(亦即Q5M)投與或每6個月一次(亦即Q6M)給藥。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係靜脈內、皮下或肌內每兩週(亦即每隔一週一次或每兩週一次或Q2W)投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係靜脈內、皮下或肌內每月(例如每四週一次(Q4W)或每月一次(Q1M))投與。適當時，多種投與方案中介於第一多特異性抗原結合分子之第一劑量與後續劑量之間的投與劑量可相同或不同。適當時，多種投與方案中介於第一多特異性抗原結合分子與第二治療劑(例如第二抗原結合分子或抗HIV廣效中和性抗體(bNAb))之間的投與劑量可相同或不同。
根據諸如但不限於靜脈內投與，例如經一段時間以推注形式或藉由連續輸注；藉由肌內、皮下、腹膜內、腦脊髓內、關節內、滑膜內、鞘內、經口、局部或吸入途徑的已知方法向例如人類之哺乳動物受試者投與或提供本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子。適當時，多特異性抗原結合分子可在可能時在目標細胞部位非經腸投與、或靜脈內投與。在一個實施例中，向受試者投與一或多種多特異性抗原結合分子係經由靜脈內途徑進行。在另一實施例中，向受試者投與一或多種多特異性抗原結合分子係經由皮下途徑進行。在另一實施例中，向受試者投與一或多種多特異性抗原結合分子係經由肌內途徑進行。在各種實施例中，編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸可經電穿孔，例如用於經皮遞送。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係全身、非經腸或局部投與至受試者。
進一步提供用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之人類受試者投與治療有效量之如本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子。在一些實施例中，本發明提供用於預防HIV感染之方法，其包含向有需要之人類受試者投與治療有效量之如本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子。
在一個實施例中，提供用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類受試者之HIV感染的方法，該方法包含向人類受試者投與治療有效量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子以及視情況選用之治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一些實施例中，在一或多次投與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子以及視情況選用之一或多種額外治療劑之後，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者未展現HIV或AIDS症狀達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。在一些實施例中，在一或多次投與一或多種多特異性抗原結合分子以及視情況選用之一或多種額外治療劑之後，受試者在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，受試者每毫升血液中病毒負荷複本小於500，例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50個達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長時間。
10. 組合療法
在某些實施例中，本發明提供用於治療或預防患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類受試者之HIV感染的方法。該方法包含向人類受試者投與治療有效量之如本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一個實施例中，提供用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類受試者之HIV感染的方法，該方法包含向人類受試者投與治療有效量之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施例中，提供用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物以及治療有效量之一或多種適於治療HIV感染之額外治療劑。
在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物與兩種額外治療劑組合或共同投與。在其他實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物與三種額外治療劑組合或共同投與。在另外實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者或其醫藥組合物與四種額外治療劑組合或共同投與。一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑(例如一或多種抗HIV廣效中和性抗體)之不同治療劑，且/或其可選自不同類別之治療劑(例如一或多種抗HIV廣效中和性抗體及一或多種TLR促效劑)。
投與 HIV 組合療法
在某些實施例中，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者與一或多種額外治療劑共同投與。共同投與本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種額外治療劑一般指同時或依序投與本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種額外治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種額外治療劑均存在於患者體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共同投與包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後並行投與以及依序投與單位劑量之本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者。舉例而言，本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者可在投與一或多種額外治療劑數秒、數分鐘、數小時或數天內投與。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子，接著在數秒、數分鐘、數小時或數天內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。可替代地，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數秒、數分鐘、數小時或數天內投與單位劑量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子，接著在數小時時段(例如1-12小時、1-24小時、1-36小時、1-48小時、1-60小時、1-72小時)之後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數小時時段(例如1-12小時、1-24小時、1-36小時、1-48小時、1-60小時、1-72小時)之後投與單位劑量之本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子。
在某些實施例中，本文所揭示之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種額外治療劑以單位劑型組合或共同投與以用於同時投與患者，例如以液體或懸浮液劑型組合或共同投與，例如用於靜脈內、肌內或皮下投與。
在某些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子經調配為液體溶液或懸浮液，該液體溶液或懸浮液可視情況含有一或多種適於治療HIV之其他額外治療劑。在某些實施例中，液體溶液或懸浮液可含有用於治療HIV之另一活性成分，該另一活性成分呈以下形式：另一抗HIV抗體或其抗原結合片段、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子可在多種投與方案中投與，亦即在第一時間點及後續時間點投與兩次或更多次。在某些實施例中，該等液體溶液或懸浮液適於每天一次、每週一次(亦即QW)、每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)、每月一次(亦即QM)或每兩月一次(once bi-monthly) (亦即每隔一月一次或每兩月一次(once every two months)或Q2M)給藥之給藥或投與間隔。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係每天一次投與、每週一次(亦即QW)投與、每兩週一次(once bi-weekly) (亦即每隔一週一次或每兩週一次(once every two weeks)或Q2W)投與、每月一次(亦即QM)投與、每兩月一次(once bi-monthly) (亦即每隔一月一次或每兩月一次(once every two months)或Q2M)投與、每三個月一次(亦即Q3M)投與、每四個月一次(亦即Q4M)投與、每5個月一次(亦即Q5M)投與或每6個月一次(亦即Q6M)給藥。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係靜脈內、皮下或肌內每兩週(亦即每隔一週一次或每兩週一次或Q2W)投與。在一些實施例中，一或多種多特異性抗原結合分子係靜脈內、皮下或肌內每月(例如每四週一次(Q4W)或每月一次(Q1M))投與。
a. 具有一或多種額外廣效中和性抗體之組合療法
在某些實施例中，本文所揭示之多特異性抗原結合分子與一或多種額外抗HIV廣效中和性抗體(bNAb)或其片段組合或共同投與。一或多種額外bNAb可呈任何格式(例如單特異性、多特異性、IgG、scFv)。一般而言，一或多種額外bNAb結合至不同抗原、或不與第一多特異性抗原結合分子競爭之HIV之區域或抗原決定基。多項臨床研究現已表明，用單一廣效中和性抗體(bNAb)治療感染HIV之個體引起對敏感性病毒之暫時抑制，接著引起耐藥性病毒之快速過度生長-許多耐藥性病毒似乎為罕見的預先存在之病毒變異體。
Scheid等人報導VRC01 (V3-聚醣結合bNAb)及3BNC117 (CD4結合位點結合bNAb)中和118種活體外測試之交叉分枝系病毒之96% (Scheid等人, Science, 333: 1633-1637 (2011))。此外，臨床試驗表明，即使當許多接受抗體治療之感染HIV之患者的血漿HIV分離株似乎對抗體敏感時，該等患者仍展現罕見且預先存在之耐藥性殖株(Caskey等人, Nature, 522: 487-491 (2016)；Scheid等人, Nature, 535:556-560 (2016))。此等結果表明，3BNC117可在針對自不同患者收集之HIV分離株進行測試時為寬泛的(患者間寬度)，但其可能不中和個別患者體內之病毒分離株之100% (患者內寬度)。
亦已在臨床試驗中測試稱為10-1074、作為PGT121譜系之一部分且自同一供體採集且具有類似中和寬度的抗體(Mouquet等人, PNAS, 109:E3268-3277 (2012)；Caskey等人, Nature Medicine, 23:185-191 (2017))。10-1074最初顯示為中和60種IC50低於50 µg/mL之測試病毒之約66% (Mouquet等人, PNAS (同前文獻))。10-1074試驗表明，即使當血漿HIV分離株似乎對抗體敏感時，許多接受10-1074療法之患者體內仍存在耐藥性殖株(Caskey等人 Nature Medicine (同前文獻))。此資料表明，大部分患者可具有對10-1074具有耐藥性之罕見、預先存在之病毒變異體。此等耐10-1074性變異體對PGT121顯示相關交叉耐性，此與10-1074與PGT121之間的緊密演化關係一致。然而，在10-1074臨床試驗期間幾乎所有耐藥性經分離病毒皆對3BNC117中和敏感(Caskey等人 Nature Medicine (同前文獻))。此資料與以下結論一致：使用結合至gp120之不同區域之互補bNAb之組合抗體療法允許使患者內病毒覆蓋度更完整。
在某些實施例中，bNAb組合可達成完整患者內病毒覆蓋度。在一些實施例中，組合療法包括第一抗原結合分子及第二抗原結合分子，其中第一抗原結合分子及第二抗原結合分子結合至gp120或gp120及gp41之不同的第一抗原決定基或區域及第二抗原決定基或區域。在一些實施例中，組合療法包括多特異性抗原結合分子及抗HIV廣效中和性抗體(bNAb)，其中多特異性抗原結合分子及bNAb結合至gp120或gp120及gp41之不同的第一抗原決定基或區域及第二抗原決定基或區域。在一些實施例中，gp120之不同的第一抗原決定基或區域及第二抗原決定基或區域選自由以下組成之群：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii)第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，組合療法包括本文所描述之第一多特異性抗原結合分子及另一抗HIV廣效中和性抗體或bNAb (亦即中和多種HIV-1病毒株之中和抗體)。本文所鑑別之各種bNAb為此項技術中已知的且可用作組合治療劑中之一或兩者及用於本文所描述之多特異性抗原結合分子之靶向抗HIV抗原之臂或第二抗原結合域中。額外說明性所用bNAb包括但不限於美國專利第8,673,307號；第9,493,549號；第9,783,594號；及第WO 2012/154312號；WO2012/158948；WO2013/086533；WO2013/142324；WO2014/063059；WO 2014/089152、WO 2015/048462；WO 2015/103549；WO2015/117008；WO2016/014484；WO 2016/154003；WO 2016/196975；WO2016/149710；WO2017/096221；WO 2017/133639；WO 2017/133640、WO 2018/125813號中所描述之bNAb，該等bNAb包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195、8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369、10-1074GM及BG18。額外實例包括Sajadi,等人, Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi,等人, J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein等人, Nature, 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid,等人, Science, 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid,等人, Nature, 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人, Nucleic Acids Res., 42 (資料庫刊):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人, Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)中所描述之bNAb，該等bNAb諸如為2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2及LN01 (以上所有皆結合MPER之gp41)；PG9、PG16、CH01-04 (以上所有皆結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合至外域聚醣)；b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、3BNC117、3BNC60、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25 (以上所有皆結合至CD4結合位點)。
在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之CDR以及VH區及VL區中之一或多者。在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、3BNC117、3BNC60、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之CDR以及VH區及VL區中之一或多者。在一些實施例中，組合療法包含共同投與：(i)如本文所描述之靶向CD3且包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)之多特異性抗原結合分子；(ii)與以下競爭或包含以下之抗體：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)與以下競爭或包含以下之抗體：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。
在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01組成之群之抗體之CDR以及VH區及VL區中之一或多者。在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至gp120/gp41界面中之gp120之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01組成之群之抗體之第二VH區及VL區。在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至gp120沉默面之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自VRC-PG05及SF12之抗體之第二VH區及VL區。在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至近膜區(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01組成之群之抗體之第二VH區及VL區。在一些實施例中，組合療法包括一多特異性抗原結合分子或抗體，該多特異性抗原結合分子或抗體結合至gp41融合肽之抗原決定基或區域且與以下競爭或包含以下：選自由VRC34及ACS202組成之群之抗體之第二VH區及VL區。
在某些實施例中，多特異性抗原結合分子及/或bNAb可經改良以具有經增強之類藥物特性、經降低之免疫原性、經增強之ADCC及合適藥物動力學特性。該等抗體顯示為結合至於病毒體或經感染細胞之表面上表現之HIV套膜醣蛋白，且介導病毒之直接中和以及此等細胞之強效NK、單核球及PBMC殺滅。此特性允許抗體藉由中和病毒來治療HIV感染，且亦殺滅及消除經感染個體之潛伏感染HIV之細胞，此可能引起針對HIV之滅菌治癒。
b. 具有一或多種額外抗 HIV 治療劑之組合療法 HIV 組合療法
在一些實施例中，額外治療劑為潛伏逆轉劑(LRA)。實例LRA包括IL-15受體促效劑(例如ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如XmAb24306))；重組介白素-15 (例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如NKTR-255)；及類鐸受體(TLR)促效劑，例如TLR1 (NCBI基因ID: 7096)、TLR2 (NCBI基因ID: 7097)、TLR3 (NCBI基因ID: 7098)、TLR4 (NCBI基因ID: 7099)、TLR5 (NCBI基因ID: 7100)、TLR6 (NCBI基因ID: 10333)、TLR7 (NCBI基因ID: 51284)、TLR8 (NCBI基因ID: 51311)、TLR9 (NCBI基因ID: 54106)及TLR10 (NCBI基因ID: 81793)中之一或多者之促效劑。在一些實施例中，LRA為TLR7促效劑。在其他實施例中，額外治療劑為例如TLR8促效劑之潛伏逆轉劑(LRA)。TLR促效劑之實例包括但不限於維沙莫特。額外實例包括但不限於美國專利案第8,367,670號中所描述之化合物及美國專利申請公開案第2016/0289229號中所描述之化合物。在一個實施例中，本文所描述之抗體可與諸如維沙莫特之TLR7促效劑組合。在另一實施例中，本文所描述之抗體可與例如賽爾甘托莫特(GS-9688)之TLR8促效劑組合。在一個實施例中，額外治療劑為TLR調節劑。TLR調節劑可包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13調節劑。TLR3調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR7調節劑之實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795以及US20100143301中所揭示之化合物(Gilead Sciences)、US20110098248中所揭示之化合物(Gilead Sciences)及US20090047249中所揭示之化合物(Gilead Sciences)。TLR8調節劑之實例包括賽爾甘托莫特(GS-9688)、莫托莫特、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463以及US20140045849中所揭示之化合物(Janssen)、US20140073642中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/056953中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/076221中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/128189中所揭示之化合物(Janssen)、US20140350031中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/023813中所揭示之化合物(Janssen)、US20080234251中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20080306050中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20100029585中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110092485中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110118235中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120082658中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120219615中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140066432中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140088085中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140275167中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)及US20130251673中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)。TLR9調節劑(例如促效劑)之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、AST-008 (卡羅托莫特(cavrotolimod))、庫比莫特(cobitolimod)、CMP-001、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、利騰莫特(litenimod)、CYT-003-QbG10、替索莫特(tilsotolimod)及PUL-042。
在一些實施例中，額外治療劑為DExD/H盒解螺旋酶58 (DDX58；又名RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID: 23586)之促效劑。說明性RIG-I促效劑為Hemann,等人, JImmunol 2016年5月1日, 196 (1增刊) 76.1所描述之KIN1148。額外RIG-I促效劑描述於例如Elion,等人, Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195；及Liu,等人, J Virol. (2016) 90(20):9406-19中。RIG-I促效劑為可商購的，例如可購自Invivogen (invivogen.com)。
在某些實施例中，該等調配物適用於每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩月一次或每三個月一次給藥。
在一些實施例中，額外治療劑可為抗HIV劑。在一些情況下，額外治療劑可為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV衣殼抑制劑、核衣殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑(例如免疫刺激劑)、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞CAR-T及經工程改造之T細胞受體TCR-T、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNF α配位體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆細胞週期素調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、原蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶激活複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、mTOR複合體1抑制劑、mTOR複合體2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學強化劑、HIV基因療法、HIV疫苗、抗HIV肽及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體以及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、Nef抑制劑、潛伏逆轉劑、HIV bNAb；TLR7、TLR8及TLR9促效劑；HIV疫苗、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、FLT3配位體、募集T細胞及NK細胞之雙特異性抗體、靶向嵌合T細胞受體之HIV抗原、藥物動力學強化劑及用於治療HIV之其他藥物以及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自多替拉韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、伊司他韋(islatravir)、達盧那韋(darunavir)、比替拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)及樂卡帕韋(lenacapavir)以及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自多替拉韋、卡博特韋、伊司他韋、達盧那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林及樂卡帕韋。
HIV 長效療法
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV長效抗HIV方案組合或共同投與。可組合或共同投與之長效方案之實例包括但不限於卡博特韋、利匹韋林、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉韋羅(maraviroc) (LAI)、田諾弗(tenofovir)植入物、伊司他韋植入物、多拉韋林(doravirine)、雷特格韋(raltegravir)及長效多替拉韋。
HIV 組合藥物
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV組合藥物組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子一起採用之組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸田諾弗地索普西(tenofovir disoproxil fumarate)及安卓西他賓(emtricitabine))；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、考比司他(cobicistat)、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比司他及埃替格韋)；達盧那韋(darunavir)、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及考比司他；依法韋侖(efavirenz)、拉米夫定(lamivudine)及反丁烯二酸田諾弗地索普西；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；田諾弗及拉米夫定；田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比司他及埃替格韋；田諾弗類似物；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ® (多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；BIKTARVY® (比替拉韋+安卓西他賓+田諾弗艾拉酚胺)、DOVATO® (多替拉韋+拉米夫定)、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋(atazanavir)及考比司他；硫酸阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比司他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；多拉韋林、拉米夫定及田諾弗地索普西；多替拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸田諾弗地索普西、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、咯匹那韋+利托那韋、咯匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、咯匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、田諾弗+拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林、咯匹那韋、利托那韋、齊多夫定、咯匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定及拉米夫定；卡博特韋+利匹韋林；3BNC117 +艾博韋他(albuvirtide)、爾必達(elpida) (艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500)、VM-1500A、樂卡帕韋+伊司他韋(口服，可注射)及雙目標HIV-1逆轉錄酶/核衣殼蛋白7抑制劑。
其他 HIV 藥物
可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之用於治療HIV之其他藥物之實例包括阿斯珀尼格林C (aspernigrin C)、乙醯嗎喃、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、貝韋瑞特(bevirimat)衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔蘚蟲素類似物、BIT-225、BRII-732、BRII-778、CYT-107、CS-TATI-1、經氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、GILENYA® (芬戈莫德(fingolimod))、格里菲斯辛(griffithsin)、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羥氯喹、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、伊司他韋(MK-8591) (伊司他韋)、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、PA-1050040 (PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、法斯納爾(Fasnall)、因木格魯(Immuglo)、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反應蛋白類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、維迪克索(Verdinexor)、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc結合物(AVC)、VIR-576、尼帕莫韋(nipamovir)、科維姆羅(Covimro)及ABBV-1882。
HIV 蛋白酶抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV蛋白酶抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋(fosamprenavir)、夫沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、咯匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、ASC-09 +利托那韋、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031及TMC-310911。可組合或共同投與之蛋白酶抑制劑之額外實例揭示於美國專利第10,294,234號、第US2020030327號及第US2019210978號中。
HIV 核糖核酸酶 H 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV核糖核酸酶H抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV核糖核酸酶H抑制劑之實例包括NSC-727447。
HIV Nef 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV Nef抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV Nef抑制劑之實例包括FP-1。
HIV 逆轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與非核苷或非核苷酸抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林(elsulfavirine) (持續釋放口服，HIV感染)、多拉韋林+伊司他韋(固定劑量組合/口服錠劑調配物，HIV-1感染)、艾法韋林(長效可注射奈米懸浮液，HIV感染)及艾法韋林(VM-1500)。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與長效抗HIV方案組合或共同投與。經研發為可共同投與之長效抗HIV方案之藥物之實例包括但不限於卡博特韋LA、利匹韋林LA、卡博特韋LA +利匹韋林LA、埃替格韋(延長釋放)、長效樂卡帕韋、長效雷特格韋、長效達盧那韋、任何整合酶LA、VM-1500A-LAI、VM-3500、馬拉韋羅(LAI)、T-1144、ODE-Bn-TFV、CP-112、S-648414、田諾弗植入物、長效田諾弗、長效田諾弗前驅藥、伊司他韋(MK-8591)皮下植入物、長效多替拉韋、長效雷特格韋+拉米夫定、諸如經皮田諾弗之可遞送HIV藥物之經皮裝置(WO2020092990)。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV核苷或核苷酸抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗(adefovir)、阿丹弗迪皮夕(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、田諾弗、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗十八烷氧基乙酯(AGX-1009)、半反丁烯二酸田諾弗地索普西、VIDEX®及VIDEX EC® (去羥肌苷(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸田諾弗地索普西、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅福韋依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、伊司他韋(MK-8591)、MK-8583、VM-2500及KP-1461。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之額外實例包括但不限於美國專利第US2007049754號、第US2016250215號、第US2016237062號、第US2016251347號、第US2002119443號、第US2013065856號、第US2013090473號、第US2014221356號及第WO04096286號中所描述之HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。
HIV 整合酶抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV整合酶抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、埃替格韋(延長釋放微膠囊)、薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韋、聚乙二醇化雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡博特韋、卡博特韋(長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸(stilbenedisulfonic acid)、T-169、STP-0404、VM-3500、XVIR-110及ACC-017。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。可組合或共同投與之HIV衣殼抑制劑之額外實例包括但不限於美國專利第US2014221356號及第US2016016973號中所描述之HIV衣殼抑制劑。
HIV 病毒感染因子抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV病毒感染因子抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV病毒感染因子抑制劑之實例包括2-胺基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲醯胺衍生物及Irino-L。
HIV 進入 ( 融合 ) 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV進入(融合)抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV進入(融合)抑制劑之實例包括AAR-501、LBT-5001、西尼韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、gp120抑制劑、gp160抑制劑、CXCR4抑制劑及D-肽HIV進入抑制劑(例如膽固醇-PIE12-三聚體(CPT31))。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與C-C模體趨化介素受體5 (CCR5；NCBI基因ID: 1234)抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、MK-7690 (維立韋羅(vicriviroc))、馬拉韋羅、馬拉韋羅(長效可注射奈米乳液)、西尼韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉韋羅(thioraviroc)、vMIP (海米普(Haimipu))、例如西尼韋羅之CCR5/CCR2雙重抑制劑、BMS-813160。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與CXCR4抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、vMIP (海米普)、BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002及X4P-001-IO。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與gp41抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋他(enfuvirtide)、格里菲斯辛(griffithsin) (gp41/gp120/gp160抑制劑)、BMS-986197、恩夫韋他生物改良藥、恩夫韋他生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、利普韋他(lipuvirtide)、PIE-12三聚體及西夫韋他(sifuvirtide)。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與CD4附著抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之CD4附著抑制劑之實例包括伊巴珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與gp120抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之gp120抑制劑之實例包括抗HIV殺微生物劑、Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BMS818251、BanLec、基於膨潤土之奈米藥品、磷騰沙韋緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、VVX-004及BMS-663068。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與gp160抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之gp160抑制劑之實例包括防己諾林鹼(fangchinoline)。
HIV 成熟抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV成熟抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。
衣殼抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與衣殼抑制劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破裂化合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、樂卡帕韋(GS-6207)、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列、PF-3450074、HIV-1衣殼抑制劑(HIV-1感染，山東大學)及國際專利公開案第WO2019/087016號中所描述之化合物。可組合或共同投與之衣殼抑制劑之額外實例包括但不限於美國專利公開案第US2018051005號及第US2016108030號中所描述之衣殼抑制劑。
細胞色素 P450 3 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與細胞色素P450 3抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之細胞色素P450 3抑制劑之實例包括但不限於美國專利第7,939,553號中所描述之細胞色素P450 3抑制劑。
RNA 聚合酶調節劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與RNA聚合酶調節劑(例如抑制劑)組合或共同投與。RNA聚合酶調節劑(例如抑制劑)之實例包括但不限於美國專利第10,065,958號及第8,008,264號中所描述之RNA聚合酶調節劑(例如抑制劑)。
潛伏逆轉劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV潛伏逆轉劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之潛伏逆轉劑之實例包括IL-15受體促效劑(例如ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如XmAb24306)；重組介白素-15 (例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如NKTR-255))；類鐸受體(TLR)促效劑(包括TLR7促效劑，例如GS-9620及TLR8促效劑，例如賽爾甘托莫特(GS-9688))；TLR9促效劑，例如勒托莫特(lefitolimod) (MGN-1703))；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑；蛋白酶體抑制劑，諸如萬珂(velcade)、蛋白激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑(諸如ZL-0580、阿帕他隆(apabetalone))、離子黴素、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括西帕韋(ciapavir)、BI-891065、TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、APG-1387、LCL-161 (NVP-LCL161))、Debio-1143、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基、醯苯胺及異羥肟酸)、NIZ-985、IL-15調節抗體(包括IL-15、IL-15融合蛋白及IL-15受體促效劑，例如ALT-803)、JQ1、二硫龍、雙性黴素B；及泛蛋白抑制劑，諸如拉格唑拉(largazole)類似物、APH-0812及GSK-343。HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇B (ingenol B)及DAG內酯。可組合或共同投與之TLR7促效劑之額外實例包括但不限於美國專利公開案第US2010143301號中所描述之TLR7促效劑。可組合或共同投與之TLR8促效劑之額外實例包括但不限於美國專利公開案第US2017071944號中所描述之TLR8促效劑。
組蛋白去乙醯酶 ( HDAC ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與以下之抑制劑組合或共同投與：組蛋白去乙醯酶，例如組蛋白去乙醯酶1 (HDAC1；NCBI基因ID: 3065)、組蛋白去乙醯酶2 (HDAC2；NCBI基因ID: 3066)、組蛋白去乙醯酶3 (HDAC3；NCBI基因ID: 8841)、組蛋白去乙醯酶4 (HDAC4；NCBI基因ID: 9759)、組蛋白去乙醯酶5 (HDAC5；NCBI基因ID: 10014)、組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6；NCBI基因ID: 10013)、組蛋白去乙醯酶7 (HDAC7；NCBI基因ID: 51564)、組蛋白去乙醯酶8 (HDAC8；NCBI基因ID: 55869)、組蛋白去乙醯酶9 (HDAC9；NCBI基因ID: 9734)、組蛋白去乙醯酶11 (HDAC11；NCBI基因ID: 79885)。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CT-101、CUDC-907 (非美諾司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫替司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普雷司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、瑞諾司他(resminostat)、瑞考司他(ricolinostat)、羅米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)及恩替司他。
基於免疫之療法
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與基於免疫之療法組合或共同投與。基於免疫之療法之實例包括類鐸受體(TLR) (例如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9及TLR10中之一或多者)促效劑或刺激劑；計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (PD-L1)調節劑；IL-15受體促效劑(例如ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如XmAb24306)；重組介白素-15 (例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如NKTR-255))；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；氯奎寧(plaquenil) (羥氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素、IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil) (MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。
類鐸受體 (TLR) 促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與類鐸受體(TLR)促效劑，例如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9及TLR10中之一或多者之促效劑組合或共同投與。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子共同投與或組合之例示性TLR7促效劑包括但不限於AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫特)、維沙莫特類似物、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特)、GSK-2245035、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795以及US20100143301中所揭示之化合物(Gilead Sciences)、US20110098248中所揭示之化合物(Gilead Sciences)及US20090047249中所揭示之化合物(Gilead Sciences)、US20140045849中所揭示之化合物(Janssen)、US20140073642中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/056953中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/076221中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/128189中所揭示之化合物(Janssen)、US20140350031中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/023813中所揭示之化合物(Janssen)、US20080234251中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20080306050中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20100029585中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110092485中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110118235中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120082658中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120219615中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140066432中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140088085中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140275167中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)及US20130251673中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)。可共同投與之TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262、特拉莫特及BDB-001。可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子共同投與或組合之例示性TLR8促效劑包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特、雷西莫特、賽爾甘托莫特(GS-9688)、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052以及US20140045849中所揭示之化合物(Janssen)、US20140073642中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/056953中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/076221中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/128189中所揭示之化合物(Janssen)、US20140350031中所揭示之化合物(Janssen)、WO2014/023813中所揭示之化合物(Janssen)、US20080234251中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20080306050中所揭示之化合物(Array Biopharma)、US20100029585中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110092485中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20110118235中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120082658中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20120219615中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140066432中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140088085中所揭示之化合物(Ventirx Pharma)、US20140275167中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)及US20130251673中所揭示之化合物(Novira Therapeutics)。可共同投與之例示性TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利騰莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫特及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR4促效劑之實例包括G-100及GSK-1795091。
CDK 抑制劑或拮抗劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與以下之抑制劑組合或共同投與：週期蛋白依賴性激酶1 (CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID: 983)；週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID: 1017)；週期蛋白依賴性激酶3 (CDK3；NCBI基因ID: 1018)；週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID: 1019)；週期蛋白依賴性激酶6 (CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID: 1021)；週期蛋白依賴性激酶7 (CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID: 1022)；週期蛋白依賴性激酶9 (CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID: 1025)。可組合或共同投與之CDK 1、2、3、4、6、7及9中之一或多者之抑制劑包括但不限於阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿昔迪布(alvocidib) (HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、戴那昔布(dinaciclib)、愛博新(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、PF-06873600、AZD4573及TG-02。在一些實施例中，CDK4/CDK6/CDK9抑制劑或拮抗劑選自由VS2-370組成之群。
干擾素基因刺激因子 (STING) 促效劑
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與干擾素反應cGAMP相互作用子刺激因子1 (STING1；NCBI基因ID: 340061)促效劑組合或共同投與。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、STING促效劑(潛伏HIV)、GSK3745417、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)及環狀二AMP。
RIG - I 促效劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與DExD/H盒解螺旋酶58 (DDX58；又名RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID: 23586)促效劑組合或共同投與。在一些實施例中，本文所描述之藥劑與諸如RGT-100之RIG-I調節劑或諸如SB-9200 (又名GS 9992；索那吉韋(inarigivir soproxil))及IR-103之NOD2調節劑組合或共同投與。說明性RIG-I促效劑為Hemann,等人, J Immunol 2016年5月1日, 196 (1增刊) 76.1所描述之KIN1148。額外RIG-I促效劑描述於例如Elion,等人, Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195；及Liu,等人, J Virol. (2016) 90(20):9406-19中。RIG-I促效劑為可商購的，例如可購自Invivogen (invivogen.com)。
LAG-3 及 TIM-3 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390之抗TIM-3 (又名A型肝炎病毒細胞受體2抗體(HAVCR2；NCBI基因ID：84868))組合或共同投與。在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與諸如瑞拉單抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385之抗淋巴球活化3 (LAG3，又名CD223；NCBI基因ID: 3902)抗體組合或共同投與。
細胞介素受體促效劑
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種細胞介素受體或趨化介素受體促效劑組合或共同投與。可共同投與之說明性細胞介素或趨化介素受體促效劑包括但不限於IL-12、IL-18、γ鏈依賴性細胞介素(例如IL-2、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)及fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)配位體(FLT3LG)。
可組合或共同投與之IL-2受體促效劑之實例包括普留淨(阿地介白素、IL-2)；BC-IL (Cel-Sci)、聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214 (貝培阿地白介素(bempegaldesleukin)))；IL-2之經修飾變異體(例如THOR-707)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101及Neo-2/15。
可組合或共同投與之IL-15受體促效劑之實例包括但不限於PRGN-3006、ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白(例如XmAb24306)；重組介白素-15 (例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如NKTR-255、辛塞瑞(Synthorin))、hetIL-15、SO-C101、P-22339及IL-15-PD-1融合蛋白N-809。
可組合或共同投與之IL-12受體促效劑之實例包括IL-12A (NCBI基因ID: 3592) + IL-12B (NCBI基因ID: 3593) mRNA，諸如MEDI1191；IL-12基因刺激劑，諸如EGEN-001、塔沃特德(tavokinogene telseplasmid)；經轉導以表現IL-12之樹突狀細胞，諸如DC-RTS-IL-12；經基因工程改造以分泌IL-12及靶向細胞表面相關黏蛋白16 (MUC16，又名CA125；NCBI基因ID: 94025)之自體T細胞，諸如JCAR-020；及編碼細胞介素介白素-12單鏈(IL-12sc)、介白素-15 + IL15RA sushi域(IL-15sushi)、干擾素α (IFNα)及顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)之mRNA，諸如SAR441000 (BNT131)。
可共同投與之說明性IL-7受體促效劑包括CYT-107。
可組合或共同投與之說明性fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)配位體(FLT3LG)促效劑包括GS-3583及CDX-301。
干擾素受體配位體
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種干擾素受體(例如干擾素α及β受體次單元1 (IFNAR1；NCBI基因ID: 3454)；干擾素α及β受體次單元2 (IFNAR2；NCBI基因ID: 3455)；干擾素γ受體1 (IFNGR1；NCBI基因ID: 3459)；干擾素γ受體2 (IFNGR2；NCBI基因ID: 3460))配位體組合或共同投與，該等配位體可為重組、聚乙二醇化融合蛋白及結合物中之一或多者。可組合或共同投與之干擾素受體配位體之實例包括干擾素α-1b、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β-1a及干擾素γ。可組合或共同投與之說明性干擾素α-1b包括但不限於重組人類干擾素α-1b、干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN®)。可組合或共同投與之說明性干擾素α-2a包括但不限於重組人類干擾素α-2a、干擾素α 2a、PEG-IFN-α、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS®)、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、干擾素α-2a生物類似物(Biogenomics)、rHSA-IFN α-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、干擾素α-2a後繼生物製劑(Biosidus) (因木塔(Inmutag)、Inter 2A)。可組合或共同投與之說明性干擾素α-2b包括但不限於重組人類干擾素α-2b、α-2b (INTRON A®)、干擾素α-2b (來自包括例如Amega、Axxo、IFN、Laboratorios Bioprofarma、Virchow、Zydus-Cadila、BioGeneric Pharma、Changchun Institute of Biological Products之許多來源)、羅派干擾素(ropeginterferon) α-2b (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、Y型聚乙二醇化干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON®)、rHSA-IFN α 2b (重組人類血清白蛋白干擾素α 2b融合蛋白)、維托珠單抗(veltuzumab)-IFN α 2b結合物、干擾素α-2b後繼生物製劑(Biosidus-Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology-Kaferon)。可組合或共同投與之額外說明性干擾素α及β受體配位體包括但不限於維爾多納(Veldona)、因氟拉度(Infradure)、羅飛龍-A (Roferon-A)、艾爾吉隆(Algeron)、阿爾法隆(Alfarona)、因加容(Ingaron) (干擾素γ)、rSIFN-co (重組超化合物干擾素)、MOR-22、拜氟隆(Bioferon)、樂複能(Novaferon)、因木塔(Inmutag) (因氟隆(Inferon))、MULTIFERON® (阿法耐提(Alfanative)、維拉金(Viragen))、干擾素α-n1(HUMOFERON®、SM-10500、蘇米非隆(Sumiferon))、沙氟隆(Shaferon)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α 2 (CJ)、拉氟隆(Laferonum)、維派格(VIPEG)、布勞氟隆-A (BLAUFERON-A)、布勞氟隆-B、德納維(Dynavax) (SD-101)、因特瑪斯α (Intermax Alpha)、瑞爾迪隆(Realdiron)、蘭斯嗪(Lanstion)、匹伽氟隆(Pegaferon)、PD氟隆-B (PDferon-B)、匹格納咯(Pegnano)、氟隆雪(Feronsure)、派格希普(PegiHep)、歐普派格A (Optipeg A)、瑞爾法2B (Realfa 2B)、瑞力氟隆(Reliferon)、瑞氟隆-EC (Reaferon-EC)、羅飛龍-A (康氟隆(Canferon)、Ro-25-3036)、普羅喹氟(Proquiferon)、優尼氟隆(Uniferon)、優瑞福(Urifron)、安特氟隆(Anterferon)、山氟隆(Shanferon)、雷氟隆(Layfferon)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(INTEFEN)、賽諾金(SINOGEN)、福康泰(Fukangtai)、匹格斯塔(Pegstat)、SFR-9216、因特阿珀(Interapo) (因特阿帕(Interapa))、GEPON®、NORMFERON™。可組合或共同投與之說明性干擾素β-1a包括但不限於干擾素β-1a (AVONEX®)。可組合或共同投與之說明性干擾素γ受體配位體包括但不限於干擾素γ (OH-6000、Oγ 100)及RPI-MN (經修飾之眼鏡蛇毒素)。
免疫檢查點受體蛋白調節劑
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合或共同投與。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可積極地調節T細胞或NK細胞活化且防止經感染細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可加強免疫檢查點抑制劑在感染性治療劑中之作用。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如Xu等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110中所綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如Davis等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75及Chiossone等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
可與本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子組合之免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限於CD27 (NCBI基因ID: 939)；CD70 (NCBI基因ID: 970)；CD40 (NCBI基因ID: 958)；CD40LG (NCBI基因ID: 959)；CD47 (NCBI基因ID: 961)；CD48 (SLAMF2；NCBI基因ID: 962)；含有跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID: 126259)；CD84 (LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID: 8832)；CD96 (NCBI基因ID: 10225)；CD160 (NCBI基因ID: 11126)；MS4A1 (CD20；NCBI基因ID: 931)；CD244 (SLAMF4；NCBI基因ID: 51744)；CD276 (B7H3；NCBI基因ID: 80381)；含有V組域之T細胞活化抑制劑1 (VTCN1、B7H4；NCBI基因ID: 79679)；V組免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID: 64115)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID: 152404)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID: 374383)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2、B7H7；NCBI基因ID: 11148)；可誘導T細胞共刺激劑(ICOS、CD278；NCBI基因ID: 29851)；可誘導T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID: 23308)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID: 7293)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID: 7292)；TNFRSF8 (CD30；NCBI基因ID: 943)；TNFSF8 (CD30L；NCBI基因ID: 944)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID: 8797)；TNFRSF9 (CD137；NCBI基因ID: 3604)；TNFSF9 (CD137L；NCBI基因ID: 8744)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID: 8795)；TNFRSF10 (TRAIL；NCBI基因ID: 8743)；TNFRSF14 (HVEM、CD270；NCBI基因ID: 8764)；TNFSF14 (HVEML；NCBI基因ID: 8740)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA)；NCBI基因ID: 151888)；TNFRSF17 (BCMA、CD269；NCBI基因ID: 608)；TNFSF13B (BAFF；NCBI基因ID: 10673)；TNFRSF18 (GITR；NCBI基因ID: 8784)；TNFSF18 (GITRL；NCBI基因ID: 8995)；I類MHC多肽相關序列A (MICA；NCBI基因ID: 100507436)；I類MHC多肽相關序列B (MICB；NCBI基因ID: 4277)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID: 29126)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID: 5133)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152；NCBI基因ID: 1493)；CD80 (B7-1；NCBI基因ID: 941)；CD28 (NCBI基因ID: 940)；連結蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112；NCBI基因ID: 5819)；CD226 (DNAM-1；NCBI基因ID: 10666)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID: 5817)；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID: 79037)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID: 201633)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4；NCBI基因ID: 91937)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3；TIM-3；NCBI基因ID: 84868)；半乳糖凝集素9 (LGALS9；NCBI基因ID: 3965)；淋巴球活化3 (LAG3、LAG-3；CD223；NCBI基因ID: 3902)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID: 6504)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7；p75；QA79；AIRM1；CD328；CDw328；D-siglec；SIGLEC-7；SIGLECP2；SIGLEC19P；p75/AIRM1；NCBI基因ID: 27036)；唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9；CD329；CDw329；FOAP-9；siglec-9；OBBP-LIKE；NCBI基因ID: 27180)；SLAMF3；NCBI基因ID: 4063)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352；NCBI基因ID: 114836)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319；NCBI基因ID: 57823)；UL16結合蛋白1 (ULBP1；NCBI基因ID: 80329)；UL16結合蛋白2 (ULBP2；NCBI基因ID: 80328)；UL16結合蛋白3 (ULBP3；NCBI基因ID: 79465)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID: 135250)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID: 353091)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID: 154064)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID: 3821)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID: 22914)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID: 3822)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID: 3823)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID: 8302)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1；NCBI基因ID: 3824)；殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1；2F1；MAFA；MAFA-L；CLEC15A；MAFA-2F1；MAFA-LIKE；NCBI基因ID: 10219)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾1 (KIR2DL1；NCBI基因ID: 3802)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾2 (KIR2DL2；NCBI基因ID: 3803)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾3 (KIR2DL3；NCBI基因ID: 3804)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾1 (KIR3DL1、KIR、CD158E1；NCBI基因ID: 3811) (例如利瑞路單抗(Lirilumab) (IPH2102/BMS-986015)、IPH-4102)及造血前驅細胞激酶1 (HPK1、MAP4K1)。
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合或共同投與。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V組域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V組免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG-3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合或共同投與。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連結蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見例如Xu,等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合或共同投與。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各種實施例中，如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合或共同投與。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis,等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75；Fang,等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone,等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。
可共同投與之CTLA4抑制劑之實例包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共同投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)抑制劑之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (卡瑞利珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181 (布地格單抗(budigalimab))、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
具有 Ig 域及 ITIM 域之 T 細胞 免疫受體 ( TIGIT ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽、編碼該等多肽之多核苷酸、載體、LNP及包含該等多肽或多核苷酸之免疫原性組合物與一或多種具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT) (NCBI基因ID: 201633)抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之例示性抗TIGIT抗體包括厄提吉利單抗(etigilimab)、BMS-986207、替拉格魯單抗(tiragolumab) (又名MTIG-7192A；RG-6058；RO 7092284)、韋博妥單抗(vibostolimab) (MK-7684)、西培利單抗(ociperlimab) (BGB-A1217)、多凡單抗(domvanalimab) (AB154)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、AB154、SGN-TGT、MG1131及EOS884448 (EOS-448)。
TNF 受體超家族 (TNFRSF) 成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合或共同投與，該促效劑例如為以下中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID: 7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID: 7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID: 7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID: 958)、TNFRSF6 (FAS、NCBI基因ID: 355)、TNFRSF7 (CD27、NCBI基因ID: 939)、TNFRSF8 (CD30、NCBI基因ID: 943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137、NCBI基因ID: 3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1、NCBI基因ID: 8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2、NCBI基因ID: 8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3、NCBI基因ID: 8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4、NCBI基因ID: 8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK、NCBI基因ID: 8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID: 4982)、TNFRSF12A (CD266、NCBI基因ID: 51330)、TNFRSF13B (CD267、NCBI基因ID: 23495)、TNFRSF13C (CD268、NCBI基因ID: 115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271、NCBI基因ID: 4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269、NCBI基因ID: 608)、TNFRSF18 (GITR、CD357、NCBI基因ID: 8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID: 55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6、NCBI基因ID: 27242)及TNFRSF25 (DR3、NCBI基因ID: 8718)。
可共同投與之例示性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所描述之抗TNFRSF4 (OX40)抗體。
可共同投與之例示性抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括但不限於RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，共同投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共同投與之例示性抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體包括但不限於優瑞路單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
可共同投與之例示性抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所描述之抗TNFRSF18 (GITR)抗體。在一些實施例中，共同投與共同靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。該等抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中。
雙特異性及三特異性自然殺手 (NK) 細胞接合子
在各種實施例中，如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與以下組合或共同投與：雙特異性NK細胞接合子(BiKE)；或三特異性NK細胞接合子(TriKE) (例如不具有Fc)；或針對NK細胞活化受體之雙特異性抗體(例如具有Fc)，例如CD16A、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、自然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (4-1BB)。可共同投與之說明性抗CD16雙特異性抗體BiKE或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。適當時，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。BiKE及TriKE描述於例如Felices,等人, Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346；Fang,等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54中。三特異性NK細胞接合子(TRiKE)之實例包括OXS-3550、HIV-TriKE及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與以下中之至少一者之抑制劑組合或共同投與：磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID: 5290)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元β (PIK3CB、P110β、PI3K、PI3Kβ、PIK3C1；NCBI基因ID: 5291)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元γ (PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID: 5494)；及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元δ (PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D、NCBI基因ID: 5293)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑。可組合或共同投與之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、必米昔布(bimiralisib) (PQR309)、布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、BYL719 (艾培昔布(alpelisib))、乳清酸羧胺三唑(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、DS-7423、杜維昔布(duvelisib) (IPI-145)、非美諾司他(fimepinostat) (CUDC-907)、吉達昔布(gedatolisib) (PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084 (RG7666)、GDC-0077、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、艾德昔布(idelalisib) (Zydelig®)、INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、NERLYNX® (來那替尼(neratinib))、奈米拉昔布(nemiralisib) (GSK2269557)、奧米昔布(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、OXY111A、帕努昔布(panulisib) (P7170、AK151761)、PA799、哌立福新(perifosine) (KRX-0401)、皮拉昔布(Pilaralisib) (SAR245408; XL147)、甲磺酸普喹替尼(XC-302)、SAR260301、塞來昔布(seletalisib) (UCB-5857)、賽拉昔布(serabelisib) (INK-1117,MLN-1117,TAK-117)、SF1126、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、RG7604、瑞戈替布鈉(rigosertib sodium) (ON-01910鈉)、RP5090、特納昔布(tenalisib) (RP6530)、RV-1729、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、溫布昔布(umbralisib) (TGR-1202)、TGX221、沃塔昔布(voxtalisib) (SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474以及WO 2005/113556中所描述之化合物(ICOS)、WO 2013/052699中所描述之化合物(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562中所描述之化合物(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765中所描述之化合物(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767中所描述之化合物(Gilead Calistoga)及WO 2014/201409中所描述之化合物(Gilead Sciences)。
α-4/β-7 拮抗劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與α-4/β-7拮抗劑組合或共同投與。整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。
HPK1 抑制劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1；NCBI基因ID: 11184；又名造血前驅細胞激酶1 (HPK1))抑制劑組合或共同投與。HPK1抑制劑之實例包括但不限於ZYF-0272及ZYF-0057。
藥物動力學增強劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與藥物動力學增強劑組合或共同投與。藥物動力學增強劑之實例包括考比司他及利托那韋。
額外治療劑
額外治療劑之實例包括WO 2004/096286中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2006/015261中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2006/110157中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2012/003497中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2012/003498中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2012/145728中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2013/006738中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2013/159064中所揭示之化合物(Gilead Sciences)；WO 2014/100323中所揭示之化合物(Gilead Sciences)、US 2013/0165489中所揭示之化合物(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378中所揭示之化合物(Japan Tobacco)、US 2014/0221380中所揭示之化合物(Japan Tobacco)；WO 2009/062285中所揭示之化合物(Boehringer Ingelheim)；WO 2010/130034中所揭示之化合物(Boehringer Ingelheim)；WO 2013/006792中所揭示之化合物(Pharma Resources)、US 20140221356中所揭示之化合物(Gilead Sciences)、US 20100143301中所揭示之化合物(Gilead Sciences)及WO 2013/091096中所揭示之化合物(Boehringer Ingelheim)。
長效 HIV 抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子可與長效HIV抑制劑共同投與。經研發為長效HIV抑制劑之藥物之實例包括但不限於：卡博特韋LA、利匹韋林LA、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉韋羅(LAI)、田諾弗植入物、伊司他韋(MK-8591)植入物、長效多替拉韋。
HIV 疫苗
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV疫苗組合或共同投與。可與本發明之藥劑組合之HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單元蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4源性肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗(腺病毒載體，諸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恆河猴，亦即rhAd)、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯沙奇病毒(Coxsackieviruses)之疫苗、基於腸溶性病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙狀病毒疫苗(諸如LCMV、皮欽德(Pichinde))、基於雙段或三段沙狀病毒之疫苗、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草嵌紋病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流感病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗(改良型安卡拉(Ankara)痘瘡病毒(MVA))、正痘病毒源性NYVAC及禽痘病毒源性ALVAC (金絲雀痘病毒)病毒株)；基於鳥痘病毒之疫苗；基於棒形病毒之疫苗，諸如VSV及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗；基於α病毒之疫苗，諸如勝利基森林病毒(Semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)及辛得比斯病毒(sindbis virus) (參見例如Lauer,等人
, Clin Vaccine Immunol(2017) 24(1):e00298-16)；基於LNP調配mRNA之治療性疫苗；LNP調配自複製RNA/自擴增RNA疫苗。
疫苗之實例包括：AAVLP-HIV疫苗、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、有BG505 SOSIP.664 gp140佐劑之疫苗、有BG505 SOSIP.GT1.1 gp140佐劑之疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三重疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1次型C疫苗、MPER-656脂質體次單元疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、有聚ICLC佐劑之疫苗、塔木因(TatImmune)、GTU-多HIV (FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、基於N123-VRC-34.01誘導性抗原決定基之HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env分枝系C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表現SCaVII之DNA及Sev載體疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA鑲嵌型疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001；及病毒樣粒子疫苗，諸如假病毒粒子疫苗；CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合物多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗(諸如德瑪韋)、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、i-鍵/II類MHC抗原決定基混合型肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、缺乏pp71之HCMV載體HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60聚體之疫苗、PD-201401、env (A、B、C、A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白質疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(有GLA-SE佐劑)、HIV p24gag初打-加打質體DNA疫苗、HIV-1 iglb12中和性VRC-01抗體刺激性抗CD4疫苗、基於沙粒狀病毒載體之疫苗(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之預防性疫苗、VPI-211、TBL-1203HI、CH505 TF chTrimer、CD40.HIVRI.Env疫苗、Drep-HIV-PT-1、mRNA-1644及mRNA-1574。
節育 ( 避孕 ) 組合療法
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與節育或避孕方案組合或共同投與。用於節育(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、炔諾醇、依託孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、雌醇甲醚、米非司酮(mifepristone)、迷索前列醇、乙酸諾美孕酮、諾孕曲明(norelgestromin)、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。
基因療法及細胞療法
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與基因或細胞療法方案組合或共同投與。基因療法及細胞療法包括但不限於用於使基因沉默之基因修飾；用於直接殺滅經感染細胞之基因方法；經設計以置換患者自身免疫系統之大部分來增強對經感染細胞之免疫反應或活化患者自身免疫系統來殺滅經感染細胞或尋找且殺滅經感染細胞的免疫細胞輸注；及用於修改細胞活性以進一步更改針對感染之內源性免疫反應性之基因方法。細胞療法之實例包括LB-1903、ENOB-HV-01、ENOB-HV-21、ENOB-HV-31、GOVX-B01、過度表現ALDH1之HSPC (LV-800，HIV感染)、AGT103-T及基於SupT1細胞之療法。樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1及慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘餌轉導之自體CD34-陽性造血前驅細胞(HIV感染/HIV相關淋巴瘤)。在一些實施例中，表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞與一或多種多特異性抗原結合分子共同投與。在一些實施例中，本文所描述之藥劑與AGT-103轉導之自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法共同投與。
基因編輯劑
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與例如HIV靶向基因編輯劑之基因編輯劑組合或共同投與。在各種實施例中，基因體編輯系統可選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、導向核酸內切酶複合物及巨核酸酶複合物。說明性靶向HIV之CRISPR/Cas9系統包括但不限於EBT-101。
CAR-T 細胞療法
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子可與經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體共同投與，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導之結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體的或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括可轉化CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、雙抗CD4 CART-T細胞療法(CD4 CAR+C34-CXCR4 T細胞)、抗CD4 MicAbody抗體+抗MicAbody CAR T細胞療法(iNKG2D CAR，HIV感染)、GP-120 CAR-T療法、經基因工程改造以表現CD4 CAR之自體造血幹細胞及C46肽。
TCR-T 細胞療法
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與TCR-T細胞群體組合或共同投與。TCR-T細胞經工程改造以靶向例如ImmTAV之存在於感染病毒之細胞表面上之HIV衍生之肽。
B 細胞療法
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與經基因修飾以表現諸如3BNC117之廣效中和性抗體之B細胞群體組合或共同投與(Hartweger,等人
, J . Exp . Med .(2019) 1301；Moffett,等人
, Sci . Immunol. 4, eaax0644 (2019) 2019年5月17日)。
說明性組合療法
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與選自以下之一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合或共同投與：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比司他、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比司他及埃替格韋)；BIKTARVY® (比替拉韋+安卓西他賓+田諾弗艾拉酚胺)、阿丹弗；阿丹弗迪皮夕；考比司他；安卓西他賓；田諾弗；田諾弗艾拉酚胺及埃替格韋；田諾弗艾拉酚胺+埃替格韋(直腸調配物，HIV感染)；田諾弗地索普西；反丁烯二酸田諾弗地索普西；田諾弗艾拉酚胺；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；TRIUMEQ® (多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；聚乙二醇化雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；田諾弗+安卓西他賓+馬拉韋羅、恩夫韋他；ALUVIA® (KALETRA®；咯匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比司他；阿紮那韋及考比司他；達盧那韋及考比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多替拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；田諾弗及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋(amprenavir)；地拉韋定(delavirdine)；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；福斯非茲(phosphazid)；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合或共同投與。在另一具體實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合或共同投與。在另一實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合或共同投與。在另一實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合或共同投與。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組合或共同投與。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組合或共同投與。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與選自由硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組成之群之第一額外治療劑及選自由安卓西他賓及拉米夫定組成之群之第二額外治療劑組合或共同投與。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與選自由田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組成之群之第一額外治療劑、及第二額外治療劑組合或共同投與，其中第二額外治療劑為安卓西他賓。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與選自多替拉韋、卡伯拉韋、伊司他韋、達盧那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林及樂卡帕韋之第一額外治療劑及選自安卓西他賓及拉米夫定之第二額外治療劑組合或共同投與。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與選自由以下組成之群之第一額外治療劑(避孕)組合或共同投與：乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、炔諾醇、依託孕烯、L-5-甲基四氫葉酸鹽、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、雌醇甲醚、米非司酮、迷索前列醇、乙酸諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬、乙酸塞孕酮、乙酸烏利司他及其任何組合。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子以治療有效劑量以在一定範圍內，例如在0.05 mg至1000 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如0.05 mg至150 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如0.05 mg至0.35 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如25 mg至50 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如30 mg至35 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如10 mg至1000 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如50 mg至1000 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如100 mg至700 mg/次多特異性抗原結合分子投與，例如至少0.05 mg至0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、1.0 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg/次多特異性抗原結合分子投與範圍內之量與一或多種額外治療劑組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與一或多種額外治療劑組合或共同投與，多特異性抗原結合分子係以例如在1 µg/kg至5 µg/kg，例如350 µg/kg至550 µg/kg，例如0.3 mg/kg至30 mg/kg，例如2 mg/kg至10 mg/kg，例如1 µg/kg至2 µg/kg、3 µg/kg、4 µg/kg、5 µg/kg、10 µg/kg、50 µg/kg、100 µg/kg、250 µg/kg、300 µg/kg、350 µg/kg、400 µg/kg、410 µg/kg、420 µg/kg、430 µg/kg、440 µg/kg、450 µg/kg、460 µg/kg、470 µg/kg、480 µg/kg、490 µg/kg、500 µg/kg、750 µg/kg、1 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg體重/次投與範圍內之治療有效劑量投與。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與5-30 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與10 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與25 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在一些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子以任何劑量之一或多種多特異性抗原結合分子(例如1 mg至500 mg如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子)與本文所提供之藥劑組合或共同投與，如同各劑量組合經特定地且單獨地列出一般。
在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與200-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。在某些實施例中，本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子與300 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合或共同投與。一或多種多特異性抗原結合分子可以任何劑量(例如1 mg至500 mg一或多種多特異性抗原結合分子)與本文所提供之藥劑組合，如同各劑量組合經特定地且單獨地列出一般。
11. 醫藥組合物
進一步提供醫藥組合物，其包含如本文所描述之一或多種(例如一種、兩種或三種)多特異性抗原結合分子或編碼如本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子之一或多種多核苷酸以及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之一或多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子或編碼一或多種多特異性抗原結合分子之一或多種多核苷酸。
熟習此項技術者依據本發明已知各種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑以及醫藥組合物之製備及使用技術。說明性醫藥組合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑亦描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy第20版(Lippincott, Williams及Wilkins 2003)；Loyd V. Allen Jr (編者), 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 第22版, 2012, Pharmaceutical Press；Brunton, Knollman及Hilal-Dandan, 「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics」, 第13版, 2017, McGraw-Hill Education / Medical；McNally及Hastedt (編者), 「Protein Formulation and Delivery」, 第2版, 2007, CRC Press；Banga, 「Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems」, 第3版, 2015, CRC Press；Lars Hovgaard, Frokjaer及van de Weert (編者), 「Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins」, 第2版, 2012, CRC Press；Carpenter及Manning (編者), 「Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice」, 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (第13版書))；Meyer (編者), 「Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic」, 2012, Woodhead Publishing；及Shire, 「Monoclonal Antibodies: Meeting the Challenges in Manufacturing, Formulation, Delivery and Stability of Final Drug Product」, 2015, Woodhead Publishing中。
在一些實施例中，各載劑、稀釋劑或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對受試者無害之意義上為「可接受」的。通常，醫藥學上可接受之載劑為水性pH緩衝溶液。可充當醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之材料之一些實例包括：水；緩衝液，例如磷酸鹽緩衝鹽水；糖，諸如乳糖、海藻糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(亦即參(羥甲基)胺基甲烷；Tris)緩衝液、胺基酸(例如帶電胺基酸，包括但不限於天冬胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸)；及醫藥調配物中採用之其他無毒可相容物質。潤濕劑、乳化劑及諸如月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)及硬脂酸鎂之潤滑劑以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該組合物中。在一個實施例中，醫藥組合物包含生理學上可接受之緩衝液pH 5.5至8.5，例如pH 5.5至6.5；蔗糖及聚山梨醇酯80。在一個實施例中，醫藥組合物包含組胺酸、蔗糖及聚山梨醇酯80。在一個實施例中，醫藥組合物包含磷酸鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80。在一個實施例中，醫藥組合物包含Tris緩衝液、蔗糖及聚山梨醇酯80。在某些實施例中，醫藥組合物為無菌的。在某些實施例中，醫藥組合物之pH在4.5至8.5、5.5至7.4、4.5至6.5、6.4至7.0、6.5至8.5、7.2至7.8範圍內，或pH為5.0、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0或8.5。在一個實施例中，醫藥組合物之滲透壓在240-260或250-330 mOsmol/L範圍內。在某些實施例中，醫藥組合物為等張或接近等張的。
醫藥組合物之調配及遞送方法一般將根據待治療之部位及疾病加以調適。例示性調配物包括但不限於適於例如靜脈內、動脈內、肌內或皮下投與之非經腸投與之調配物，包括囊封於微胞、脂質體或藥物釋放膠囊(併入經設計以用於緩慢釋放之生物相容性塗層內之活性劑)中之調配物；可攝取調配物；用於局部使用之調配物，諸如乳膏、軟膏及凝膠；及其他調配物，諸如吸入劑、氣溶膠及噴霧劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經腸(例如靜脈內、皮下或肌內)。在特定實施例中，對於非經腸投與，以單位劑量可注射形式(溶液、懸浮液、乳液)聯合醫藥學上可接受之非經腸媒劑調配抗體或其抗原結合片段。該等媒劑之實例包括水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用諸如不揮發性油及油酸乙酯之非水性媒劑。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，該等添加劑諸如為增強等張性及化學穩定性之物質，例如緩衝劑及防腐劑。在某些實施例中，多特異性抗原結合分子在該等媒劑中以0.10 mg/ml至150 mg/ml，例如0.11 mg/ml至100 mg/ml，例如1 mg/ml至100 mg/ml，例如5 mg/ml至60 mg/ml，例如20 mg/ml至150 mg/ml，例如10 mg/ml至50 mg/ml，例如5 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、30 mg/ml、35 mg/ml、40 mg/ml、45 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml、100 mg/ml、125 mg/ml或150 mg/ml之濃度調配。
在一些實施例中，醫藥組合物包含多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO:746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，醫藥組合物包含第一抗原結合分子及第二抗原結合分子。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523之VH區及VL區。
在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134之VH區及VL區。
在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)，且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134之VH區及VL區。
在一些實施例中，醫藥組合物包含第一抗原結合分子、第二抗原結合分子及第三抗原結合分子。在一些實施例中，醫藥組合物包含第一多特異性抗原結合分子以及第二及第三多特異性抗原結合分子或抗體或其片段。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)；第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區；且第三多特異性抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)；第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；且第三多特異性抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523之VH區及VL區。
12. 套組
進一步提供套組，其包含本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者，包括多核苷酸、醫藥組合物及其結合物。
在一些實施例中，套組包含多特異性抗原結合分子及視情況選用之IL-15受體促效劑，該多特異性抗原結合分子具有結合至CD3之第一抗原結合域及結合至CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域且包含一或多個CD4胞外(EC)域之第二抗原結合域。在一些實施例中，一或多個CD4 EC域包含如SEQ ID NO: 746-749中所闡述之序列或與SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO: 746)之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少95%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含與SEQ ID NO: 746之序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，CD4 EC域包含SEQ ID NO: 746之序列。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Kabat)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 1、12、8、4、9及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Chothia)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 17、18、23、20、24及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據IMGT)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 28、29、32、31、24及10；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、42、40、37、41及25；或SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域包含SEQ ID NO:746之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95% (例如至少99%)一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下胺基酸序列(根據Honegger)之第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3：SEQ ID NO: 34、43、40、37、41及25；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列或分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 49及55；SEQ ID NO: 50及55；SEQ ID NO: 50及56；SEQ ID NO: 51及55；或SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一或多個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由以下組成之群之CD4 EC域或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致：SEQ ID NO: 746-749 (例如SEQ ID NO:746)。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56，且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含與以下闡述之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的第一VH及包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少95%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列至少99%一致之胺基酸序列的第一VH及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的第一VL；且第二抗原結合域包含一個包含一胺基酸序列之CD4 EC域，該一個CD4 EC域與SEQ ID NO:746之CD4 EC域至少99%一致。在一些實施例中，第一抗原結合域包含有分別包含以下闡述之胺基酸序列的第一VH及第一VL：SEQ ID NO: 51及56；且第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO:746之胺基酸序列之CD4 EC域。
在一些實施例中，套組包含一或多個容器(例如小瓶、安瓿)，該一或多個容器包含本文所描述之多特異性抗原結合分子中之一或多者、編碼該等多特異性抗原結合分子之多核苷酸、LNP或含有該等多特異性抗原結合分子之醫藥組合物。
在一個實施例中，套組包含本文所描述之一或多種多特異性抗原結合分子以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一些實施例中，套組在一或多個容器中包含一或多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子或一或多種多核苷酸。在一些實施例中，套組在單獨容器中包含一或多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子及用於治療HIV感染之第二藥劑。
在一些實施例中，套組進一步包含一或多種單位劑量之類鐸受體(TLR)促效劑。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR7促效劑或TLR8促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。在一些實施例中，套組包含第一多特異性抗原結合分子及第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段，其中第一多特異性抗原結合分子及第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段結合至選自由以下組成之群之gp120之不同的第一及第二抗原決定基或區域：(i)包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)；(ii) 第二可變環(V2) (例如Env三聚體頂點)；(iii) CD4結合位點(CD4bs)；(iv) gp120/gp41界面；或(v) gp120沉默面。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3) (例如高甘露糖區塊)且第二抗原結合分子結合至CD4結合位點(CD4bs)。
在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523之VH區及VL區。
在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區、且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134之VH區及VL區。
在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區，且第二抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)，且第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)，且第二抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134之VH區及VL區。
在一些實施例中，套組包含第一多特異性抗原結合分子以及第二及第三多特異性抗原結合分子或抗體或其片段。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)；第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03由組成之群之抗體之VH區及VL區；且第三多特異性抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04 (又名VRC-PG04)；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25組成之群之抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，第一多特異性抗原結合分子包含可溶性CD4胞外區(例如域1 (D1)、D1-D2、D1-D3、D1-D4)；第二抗原結合分子或抗體或其片段與以下競爭或包含以下：選自由GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT121.414、10-1074、10-1074-J及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；且第三多特異性抗原結合分子或抗體或其抗原結合片段與以下競爭或包含以下：3BNC117、GS-9723、VRC07或VRC07-523之VH區及VL區。
在一些實施例中，套組包含兩種或更多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子及視情況選用之一或多種抗HIV bNAb，其中單位劑量為相同的。在一些實施例中，套組包含兩種或更多種單位劑量之一或多種多特異性抗原結合分子及視情況選用之一或多種抗HIV bNAb，其中單位劑量為不同的。
在一個實施例中，套組之一或多種額外治療劑為選自以下之抗HIV劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及經工程改造之T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)、靶向HIV衣殼之化合物、潛伏逆轉劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣效中和性HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、原蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶激活複合體抑制劑、G6PD-氧化酶抑制劑及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，套組之一或多種額外治療劑選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白以及其組合。
在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑。在另一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物。在另一實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在某些實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在另一實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV核苷逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及HIV衣殼抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及一種、兩種、三種或四種HIV bNAb。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及一種、兩種、三種或四種HIV bNAb及HIV衣殼抑制劑。在一具體實施例中，套組包括多特異性抗原結合分子、編碼多特異性抗原結合分子之多核苷酸或包含多特異性抗原結合分子之醫藥組合物及一種、兩種、三種或四種HIV bNAb、HIV衣殼抑制劑及HIV核苷逆轉錄酶抑制劑。
在一個實施例中，套組包含一或多個醫藥包，該一或多個醫藥包包含一或多個容器(例如小瓶、安瓿)，該一或多個容器含有本文所描述之醫藥組合物之成分，諸如本文所提供之一或多種多特異性抗體(例如雙特異性抗體)中的一或多者。在一些情況下，套組含有本文所描述之醫藥組合物。在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之多特異性抗原結合分子或其醫藥組合物以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑(諸如上文所揭示之治療劑)。
視情況與該(等)容器相關聯的可為由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。
實例
提供以下實例以說明而非限制所主張之本發明。
實例 1 小鼠 SP34 可變域之人類化
其中抗原結合域中之一者與人類CD3胞外域相互作用之雙特異性抗體(下文稱為「CD3雙特異性抗體」)可重新引導CD3+ T細胞殺滅表現第二抗原之目標細胞(例如博納吐單抗募集CD3+ T細胞來殺滅CD19+ B細胞)。抗CD3結合域可以模組方式使用以重新引導T細胞攻擊表現所關注之任何目標抗原(例如腫瘤抗原或病毒抗原)之細胞。在大多數情況下，選擇對非人類靈長類動物(NHP) CD3具有交叉反應性之抗CD3抗體，因此便於進行動物功效及毒性研究。考慮到與接合CD3的雙特異性抗體相關之潛在毒性，此等動物研究至關重要。然而，文獻綜述表明，當前一代的抗CD3雙特異性抗體在臨床前研究中面臨許多挑戰。
2017年FDA對臨床階段CD3雙特異性抗體之研究中新藥(IND)申請之分析發現，在所有10種所分析之IND中，抗藥物抗體(ADA)帶來相當大的臨床前挑戰(Saber等人
Regul. Toxicol. Pharmacol. (2017) 90:144-152)。此等高臨床前ADA率可能導致難以進行及/或解釋臨床前功效及毒性研究。在Saber等人所分析之至少一個亦可獲得臨床資料之實例中，約60%患者產生ADA。儘管此資料遠遠不具有確定性且一般公認NHP中之高ADA率與人類中之高ADA率無關(van Meer,等人
mAbs(2013) 5:810-816)，但此等結果表明，在本發明之前，NHP及人類中均不存在具有低免疫原性之抗CD3抗體以便於進行用於治療人類疾病之CD3雙特異性抗體之臨床前研究及臨床研究。此種情況在血基質惡性疾病之外(例如實體腫瘤、感染性疾病)可能特別地重要，因為消除目標細胞類型(例如B細胞)可能常常會限制宿主免疫反應且減少或消除ADA之負面影響。此外，由於劑量相關毒性，在觀測到ADA之NHP中進行之免疫活化生物製劑的毒理學研究中，實施其中高劑量克服ADA (例如「給藥越過(dosing through)」ADA)的高劑量策略係不可行。
鼠類SP34 (mSP34)抗體結合人類CD3且以類似親和力與許多靈長類動物CD3蛋白交叉反應(Pessano,等人
, EMBO J. (1985) 4:337-344；Conrad等人
Cytometry A. (2007) 71:925-933)。出於此原因，mSP34之人類化變異體(huSP34)係臨床階段雙特異性抗體中最常用之抗CD3域之一。為了更好地理解免疫原性之潛在來源，吾等進行mSP34以及一組六種臨床階段huSP34變異體的一級序列分析。自WHO藥物資訊INN清單(who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/en/)獲得序列，且彙集與mSP34在CDR H3及CDR L3中有≤ 2個胺基酸錯配的所有抗體。使用IMGT域-間隙比對(domain-gap-align)伺服器(imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi)將此等抗體之可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)序列以及曲妥珠單抗(Trastuzumab) (抗HER2)之VH及VL序列與最接近的人類生殖系進行比較。此分析之結果(表1)表明，當與曲妥珠單抗，亦即具有低臨床ADA率之人類化抗體(82% ID)進行比較時，mSP34及所有所分析之臨床階段的比較物均展現出較低的可變區(Fv)與人類生殖系之一致性(≤ 80% ID) (Jackisch,等人
, Annals of Oncology(2015) 26: 320-325)。
表 1 - mSP34 Fv 及臨床階段 huSP34 Fv 與人類生殖系之類似性
| 名稱 | VH 一致性% 人類生殖系 | 最接近的 人類VH 生殖系 | VL 一致性% 人類生殖系 | 最接近的 人類VL 生殖系 | Fv 一致性% 人類生殖系 |
| mSP34 Fv | 71 | IGHV3-73*01 IGHJ4*1 | 65 | IGLV7-46*01 IGLJ3*02 | 69 |
| 5號比較物Fv | 80 | IGHV3-73*01 IGHJ4*01 | 77 | IGLV7-46*01 IGLJ3*02 | 79 |
| 1號比較物Fv | 80 | IGHV3-73*01 IGHJ4*01 | 78 | IGLV7-46*01 IGLJ3*02 | 79 |
| 2號比較物Fv | 75 | IGHV3-73*01 IGHJ4*01 | 73 | IGLV8-61*01 IGLJ3*02 | 74 |
| 3號比較物Fv | 81 | IGHV3-72*01 IGHJ4*01 | 79 | IGLV7-46*01 IGLJ3*02 | 80 |
| 4號比較物Fv | 80 | IGHV3-23*03 IGHJ4*01 | 80 | IGLV7-46*01 IGLJ3*02 | 80 |
| hu4D5 Fv 曲妥珠單抗 | 78 | IGHV3-66*01 IGHJ4*01 | 87 | IGKV1-39*01 IGKJ1*01 | 82 |
除一級序列以外，諸如氧化、去醯胺化及天冬胺酸異構化等對抗體之轉譯後修飾亦與生物治療劑之免疫原性有關(FDA行業指南(FDA Guidance For Industry) 「Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products」，美國衛生與人群服務部(U.S. Department of Health and Human Services)食品藥物管理局(Food and Drug Administration)、藥品評估研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)、生物製劑評估研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)，2014年8月，臨床/醫療；可在fda.gov/media/85017/download處獲得)。生物治療劑之一級序列促成此等修飾之風險，且因此其常常稱為「序列責任」。序列責任之修改亦可能會導致最終純化產物中之結構及功能異質性，從而可能使製造及產物穩定性變得複雜(Lu,等人
, mAbs(2019) 11:45-57)。為了更好地理解mSP34及臨床階段huSP34變異體是否含有暴露於溶劑之序列責任，吾等生成mSP34同源性模型且進行mSP34及臨床階段比較物Fv域中所有暴露於溶劑之序列責任的一級序列分析(圖1-圖2)。結果表明，mSP34及許多huSP34變異體含有若干理論序列責任，此可能潛在地導致產物異質性、製造困難及免疫原性風險增加。
聚集傾向亦與生物治療劑之免疫原性相關(Rosenberg,
AAPS J. (2006) 8:E501-507；Seidl,等人
Pharm Res. (2012) 29:1454-1467)。包括人類化及轉化成scFv格式之抗體工程改造可能會導致非預期的聚集傾向增加(Glockshuber等人
, Biochemistry(1990) 29: 1362-1367；Wörn及Plückthun.
J. Mol. Biol. (2001) 305: 989-1010)。尚不知曉mSP34或其他抗CD3結合域之人類化是否可能會影響接合CD3的雙特異性抗體之聚集傾向及/或免疫原性風險。
已報導，抗CD3抗體之親和力影響靶細胞殺滅效力以及藥物動力學(PK) (Ellerman,
Methods(2019) 154:102-117)。在含有交叉反應性CD3抗原之動物模型中，具有較高親和力(＜ 10 nM)的抗CD3抗體與抗體半衰期縮短相關，而具有較低親和力(＞ 10 nM)的抗CD3抗體與抗體半衰期改善相關，此情況與在不具有交叉反應性CD3抗原之相同動物模型中觀測到之情況類似(Leong等人
, Blood(2017) 129:609-618)。此表明，CD3目標介導之藥物處置(TMDD)可在限制高親和力抗CD3 mAb之PK半衰期中起作用。然而，抗體多特異性或多反應性亦可能會影響抗體之PK半衰期(Hötzel等人,
mAbs(2012) 4:753-760)，且增加抗體親和力之突變有時與抗體特異性降低相關(Rabia等人
, Biochem Eng. J. (2018) 137:365-374)。尚不清楚是否有可能鑑別出具有高CD3親和力及對應高靶向殺滅效力以及典型IgG之PK特徵的抗CD3抗體。
基於此等挑戰及考慮因素，吾等試圖研發一種抗CD3抗體可變域，其(i)對人類及非人類靈長類動物(NHP) (例如便於進行臨床前毒性研究)CD3有高親和力，(ii)與人類生殖系之序列類似性較高(例如以減少或消除人類患者之免疫原性及ADA反應的風險)，(iii)在非人類靈長類動物中不具有ADA跡象之類IgG PK特性(例如便於進行臨床前功效及毒性研究)，(iv)經由移除序列責任(例如去醯胺化、天冬胺酸異構化)降低產物異質性，以提高製造之便利性，(v)熱力學穩定性高(以確保產物穩定性)，(vi)聚集物含量低(以降低免疫原性風險)，及(vii)多特異性低(以降低免疫原性風險及改善PK特性)。吾等亦試圖研發此類抗CD3抗體，其具有(viii)具有較少與蛋白A親和力層析樹脂之結合或不具有與蛋白A親和力層析樹脂之結合的重鏈可變區(VH)以便於進行雙特異性抗體異二聚體之純化。最後，吾等試圖研發呈scFv或Fab形式之具有所有此等特性之抗CD3抗體可變域，以使得其可被併入各種含有三個或更少個多肽鏈之雙特異性抗體格式中，從而限制輕鏈錯配或雙特異性抗體產物異質性之其他來源(實例2)。
吾等選擇鼠類SP34抗體作為人類化起點，此係因為其結合人類CD3且與許多靈長類動物CD3蛋白交叉反應(Pessano等人
EMBO J. (1985) 4:337-344；Conrad等人
, Cytometry A(2007) 71:925-933)。
鼠類SP34 (mSP34)可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)域之序列顯示如下。
將mSP34 VH及VL序列與IMGT資料庫(imgt.org)進行比較，以鑑別合適的目標人類生殖系進行人類化。所鑑別之最接近的重鏈可變(V)及連接(J)區段的匹配分別為IGHV3-72及IGHJ6。所鑑別之最接近的輕鏈可變(V)及連接(J)區段的匹配分別為IGLV7-46及IGLJ3。隨後，吾等使用Discovery Studio 2017r2 (Biovia)中之預設同源性模型化方案，使用雙重親和力再靶向(dual-affinity re-targeting，DART®)雙特異性分子作為同源性模型化之模板來生成mSP34結構模型(Root等人,
Antibodies(Basel) (2016) 5(1):6；RCSB蛋白質資料庫(PDB) ID: 5FCS; rcsb.org/structure/5FCS)。吾等進一步使用Discovery Studio 2017r2中之預設抗體模型化級聯方案來生成目標人類生殖系抗體之結構模型。藉由疊加此兩種同源性模型(圖3)，吾等鑑別到CDR移植點以及來自mSP34之構架殘基以保留於huSP34中。與上文所概述之目標一致，吾等亦探討了mSP34 CDR殘基是否可突變成人類生殖系殘基以便增加與人類生殖系之一致性且進一步降低免疫原性風險，生殖系共通殘基及結構導引之鹽橋是否可用於穩定及/或改善結構或功能特性，以及參與推定序列責任之突變殘基以評估其在產物異質性中之作用。
mSP34之基於結構之人類化之初始輪引起設計6個VL變異體及10個VH變異體。此等變異體之序列顯示為與mSP34及圖4A-圖4B中之人類生殖系目標VH及VL序列對準。所有60種可能huSP34組合之人類生殖系一致性示於表2中。HC1-HC10之可變區序列之胺基酸序列提供於表3中。LC1-LC6之可變區序列之胺基酸序列提供於表4中。
表 2 第一輪 huSP34 Fv 變異體與人類生殖系之一致性百分比
表 3 HC1 - HC10 之可變區序列之胺基酸序列
表 4 LC1 - LC6 之可變區序列之胺基酸序列
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 80 | 80 | 79.6 | 80 | 79.1 | 78.7 | 81.3 | 81.3 | 81.7 | 81.7 |
| LC2 | 82.1 | 82.1 | 81.7 | 82.1 | 81.3 | 80.9 | 83.4 | 83.4 | 83.8 | 83.8 |
| LC3 | 82.1 | 82.1 | 81.7 | 82.1 | 81.3 | 80.9 | 83.4 | 83.4 | 83.8 | 83.8 |
| LC4 | 82.6 | 82.6 | 82.1 | 82.6 | 81.7 | 81.3 | 83.8 | 83.8 | 84.3 | 84.3 |
| LC5 | 83.8 | 83.8 | 83.4 | 83.8 | 83 | 82.6 | 85.1 | 85.1 | 85.5 | 85.5 |
| LC6 | 81.7 | 81.7 | 81.3 | 81.7 | 80.9 | 80.4 | 83 | 83 | 83.4 | 83.4 |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| HC1 | 53 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC2 | 715 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC3 | 50 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC4 | 716 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC5 | 717 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC6 | 718 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC7 | 719 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC8 | 720 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC9 | 721 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNSYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| HC10 | 722 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNSYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAVWGQGTLVTVSS |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| LC1 | 723 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLIGDKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC2 | 724 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC3 | 57 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC4 | 725 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSALWVFGGGTKLTVL |
| LC5 | 726 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
| LC6 | 727 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
隨後，huSP34重鏈及輕鏈變異體(第1輪huSP34變異體)之所有60種可能組合以及mSP34親本抗體及比較物huSP34分子(6號比較物)在HEK293細胞中經表現為併有人類CH1域及人類λ輕鏈恆定域之Fab。重鏈Fab多肽併有C端His8-Flag標籤(揭示為SEQ ID NO: 1041之His8或HHHHHHHH)以便於使用標準鎳親和力層析法進行純化(Porath,等人,
Nature(1975) 258: 598-599)。所得Fab進行使用以下方法進行之分析：如實例4、5、7及8中所概述之表現力價評估、用於評估結構不均勻性之分析性粒徑排阻層析法(SEC)、用於評估電荷不均勻性之分析性CX-1離子交換層析法、用於測定熔融溫度(Tm)及聚集溫度(Tagg)之熱變性、用於評估相較於mSP34而言之相對T細胞結合之與原代T細胞之結合競爭流式細胞量測術、便於評估相對結合動力學(k
on 及k
off )及解離常數(K
D)之使用Octet進行之親和力分析以及用於評估與人類T細胞之相對結合親和力之競爭流式細胞量測術分析。
所得資料顯露若干出人意料的觀測結果。來自第1輪之大部分人類化Fab變異體之熔融溫度顯著高於含有與人類恆定域融合之mSP34可變區的嵌合mSP34 Fab之熔融溫度。此表明結構導引之人類化改善此分子之熱力學穩定性(實例4)。然而，競爭流式細胞量測術及Octet生物層干涉術(BLI)分析均表明，與mSP34嵌合Fab相比，第1輪huSP34變異體具有經降低之CD3結合親和力(實例5及實例8)。此外，當與mSP34嵌合Fab相比時，大部分經純化第1輪huSP34 Fab變異體在使用強陽離子交換層析法進行分析時展現較高基於電荷之不均勻性及如藉由粒徑排阻層析法所量測之聚集物含量增加(實例4)。藉由分析huSP34變異體之序列與其功能及生物物理學特性之間的關係(序列-活性關係或SAR)，吾等鑑別到多個與經改善特性相關之胺基酸(實例4及實例5)。此允許合理地設計新型變異體(第二輪huSP34變異體)，該等變異體併有經設計以最佳化所分析之各種功能及生物物理學特性的突變(實例4、5、7及8)。用於第二輪huSP34變異體中之重鏈及輕鏈可變域之序列示於圖5A-圖5B中。
第二輪huSP34重鏈及輕鏈變異體之所有16種可能組合皆在HEK293細胞中經表現為併有人類CH1域及人類λ輕鏈恆定域之Fab。第二輪huSP34變異體之人類生殖系一致性示於表5中。HC11-HC13之可變區序列之胺基酸序列提供於表6中。LC7-LC10之可變區序列之胺基酸序列提供於表7中。重鏈Fab多肽併有C端His8-Flag標籤(揭示為SEQ ID NO: 1041之His8或HHHHHHHH)以便於使用標準鎳親和力層析法進行純化(Porath等人，同前文獻)。在純化之後，所得Fab進行使用以下方法進行之分析：如實例4、5及8中所概述之分析性粒徑排阻層析法(SEC)、分析性CX-1離子交換層析法、使用Octet進行之親和力分析及於人類T細胞上之競爭流式細胞量測術。分析結果顯露，吾等SAR導引方法係成功的，此係因為當與第一輪變異體、mSP34嵌合Fab及比較物分子相比時，許多第二輪huSP34變異體具有經改善親和力、經改善CX-1概況(例如經降低異質性)及經改善SEC概況(例如經降低之聚集物含量)，同時全部維持與人類生殖系之高度匹配(圖6)。
表 5 第二輪 huSP34 Fv 變異體與人類生殖系之一致性百分比
表 6 HC11 - HC13 之可變區序列之胺基酸序列
表 7 LC7 - LC10 之可變區序列之胺基酸序列
| HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC7 | 80 | 80.9 | 80.4 | 81.3 |
| LC8 | 80.9 | 81.7 | 81.3 | 82.1 |
| LC9 | 79.6 | 80.4 | 80 | 80.9 |
| LC10 | 80 | 80.9 | 80.4 | 81.3 |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| HC11 | 728 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC12 | 729 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC13 | 730 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| LC7 | 731 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC8 | 58 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| LC9 | 732 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC10 | 733 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
隨後，將所選第一輪及第二輪huSP34 Fab變異體重新格式化為抗HIV gp120雙特異性抗體(實例2)。在T細胞結合分析(實例9)及靶向感染HIV之細胞之T細胞介導之殺滅分析(實例10-11)中活體外評估此等抗體。結果表明，併有huSP34抗CD3結合臂之雙特異性抗體強效殺滅感染HIV之細胞，且亦顯示殺滅效力與抗CD3親和力直接相關。
隨後，在非人類靈長類動物PK分析中測試所選的含有第一輪及第二輪huSP34變異體之雙特異性抗體(實例13)。在存在及不存在Fc突變之情況下測試抗體，該等Fc突變各自僅在兩個Fc域中之一者中進行，已知該等Fc突變會影響蛋白A結合以及增強FcRn結合。出乎意料地，併有較低親和力之第一輪huSP34.1.3 scFv之雙特異性抗體顯示理想類IgG PK特性且不顯示ADA跡象，此與吾等設計目標一致，而併有較高親和力之第二輪huSP34.13.10 scFv之雙特異性抗體展現經增加之清除率、經縮短之半衰期及高表觀ADA誘導率。儘管消除蛋白A結合之突變(例如H435R、H435R+Y436F，Jendeberg,等人
, J . Immunol . Methods(1997) 201:25-34)似乎不顯著地影響PK，但改善pH依賴性FcRn結合之某些突變(YTE)似乎減少高親和力huSP34.13.8變異體所引入之非所需PK特性中之一些。令人遺憾地，此等FcRn結合突變似乎未消除針對併有較高親和力第二輪huSP34 scFv域之雙特異性抗體觀測到之高表觀ADA率。huSP34.1.3變異體在吾等殺滅分析中未顯示最高效力，且其亦含有CDR H3中似乎與產物異質性增加相關之N100殘基。因此，吾等打算在非人類靈長類動物中進行第三輪人類化，試圖鑑別在CDRH3中含有N100H突變且展現理想類IgG PK特性且不展現ADA誘導跡象之高親和力huSP34變異體。
儘管CD3親和力已直接涉及雙特異性抗體之PK特性(Ellerman,
Methods(2019) 154:102-117)，但抗體多特異性亦可能會影響PK (Hötzel,等人
, mAbs(2012) 4:753-760)且在第一輪及第二輪人類化期間未經測試。因此，吾等生成一組呈人類IgG1抗體形式之來自第一輪及第二輪之最高親和力huSP34變異體，因此使得能夠進行額外生物物理學評估(實例4)，該評估包括使用桿狀病毒粒子(BVP)分析進行之多特異性分析(實例7)。BVP結果顯露huSP34 IgG1組內顯著的多特異性差異。包括含有huSP34.1.3及huSP34.13.10 scFv之雙特異性抗體的所選雙特異性抗體亦在BVP分析中經測試且顯露中等至高BVP分數與不佳PK參數之間的直接相關性。
隨後，吾等使用BVP資料來導引待用作第三輪人類化起點之三種不同的huSP34變異體之選擇。huSP34.1.3變異體係基於其低BVP分數及理想PK特性來加以選擇。huSP34.3.8變異體係基於其低BVP分數、高親和力及在所有生物物理學篩檢分析中之極佳結果來加以選擇。huSP34.1.10變異體尚未以任何形式產生或測試，但基於HC1及LC10周圍SAR之觀察結果來加以選擇-HC1及LC10兩者均與最低BVP分數相關。為了判定多特異性或親和力屬性是否貢獻於含有huSP34之雙特異性抗體之活體內PK特性，吾等使用來自第一輪及第二輪人類化之SAR資料生成具有一定範圍之親和力的變異體。吾等將N100H突變進一步併入所有測試變異體(其中尚未以三種主要變異體中之任一者形式存在)中以如在分析性CX-1分析中所觀測，消除HC CDR H3去醯胺化模體且降低產物異質性。第三輪huSP34變異體相較於人類生殖系之一致性示於表8中。HC34-HC38之可變區序列之胺基酸序列提供於表9中。LC11-LC20之可變區序列之胺基酸序列提供於表10中。
表 8 第三輪 huSP34 Fv 變異體與人類生殖系之一致性百分比
表 9 HC34 - HC38 之可變區序列之胺基酸序列
表 10 LC11 - LC20 之可變區序列之胺基酸序列
| 重鏈變異體 | 輕鏈變異體 | 人類生殖系 一致性% |
| 34 | 10 | 80.4 |
| 34 | 14 | 81.3 |
| 34 | 15 | 80.9 |
| 34 | 12 | 81.3 |
| 34 | 6 | 81.7 |
| 35 | 10 | 81.3 |
| 34 | 16 | 82.1 |
| 35 | 14 | 82.1 |
| 34 | 17 | 81.7 |
| 35 | 15 | 81.7 |
| 34 | 18 | 82.6 |
| 35 | 12 | 82.1 |
| 35 | 6 | 82.6 |
| 36 | 10 | 80.9 |
| 37 | 10 | 80.9 |
| 3 | 13 | 81.7 |
| 3 | 19 | 81.3 |
| 38 | 13 | 82.6 |
| 34 | 3 | 82.1 |
| 34 | 11 | 81.3 |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| HC34 | 52 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC35 | 734 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC36 | 735 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC37 | 736 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAMYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| HC38 | 737 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNDYAMNWVRQAPGKGLEWVGRTRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLRTEDTAVYYCVRHGNFGHSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
| 名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
| LC11 | 738 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| LC12 | 739 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| LC13 | 56 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| LC14 | 740 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPGVPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| LC15 | 741 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
| LC16 | 742 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPWTPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL |
| LC17 | 743 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
| LC18 | 744 | QAVVTQPPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTSNRAPWTPARFSGSLSGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
| LC19 | 745 | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTGHYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEAEYYCALWYSARWVFGGGTKLTVL |
隨後，生成作為Fab之第三輪huSP34變異體或將其併入靶向抗HIV gp120之雙特異性抗體中。接著，在BLI (實例5)及SPR (實例6)親和力分析、BVP多特異性分析(實例7)、T細胞結合分析(實例9)及非人類靈長類動物PK分析(實例13)中對此等分子進行表徵。T細胞結合分析確認，所有測試變異體中與人類及NHP T細胞之結合幾乎相同(實例9)。出人意料地且與先前文獻報導(Leong,等人
, Blood(2017) 129:609-618)形成對比，此處呈現之結果表明CD3親和力與抗體清除率之間無關係。更具體而言，在所有測試分子中huSP34.3.8及其變異體huSP34.3.13具有最高抗CD3親和力(實例6)及最長血清半衰期(實例13)。huSP34.3.13變異體具有最低多特異性風險及最低清除率，此表明BVP分數可為比抗CD3親和力好之抗CD3雙特異性mAb PK特性預測因子。
實例 2 抗 HIV - gp120 雙特異性抗體及含有 huSP34 抗 CD3 結合域之 Fc 融合蛋白之設計、表現及純化。
已描述許多不同的雙特異性抗體格式，其中許多此等格式係用於研發治療分子(綜述於Spiess及Carter,
Mol . Immunol ., (2015) 67: 95-106；Labrijn,等人
, Nat . Rev . Drug Disc .(2019) 18, 585-608中)。儘管可易於製造在一或兩個多肽鏈周圍建構且缺乏IgG Fc之早代基於片段之格式，但其具有不佳PK。短半衰期可能會增加CD3引導之雙特異性抗體之C
max驅動毒性且需要複合給藥(例如連續輸注博納吐單抗)。儘管已研發出許多用於促進Fc域異二聚化之技術，但不存在用於促進重鏈及輕鏈之獨特配對的穩健技術，因此需要使用共同輕鏈抗體(Shiraiwa,等人
, Methods(2019) 154:10-20)或生成多個穩定細胞株、接著為複雜氧化還原化學反應或用於產生不具有輕鏈錯配之雙特異性抗體之共同培養方法(Gramer,等人
, mAbs(2013) 5:962-973；Spiess,等人
, Nat . Biotechnol. (2013) 31:753-758；Shatz,等人
, mAbs(2016) 8:1487-1497)。最後，即使可達成Fc異二聚化及適當的輕鏈配對，但在製造期間移除同二聚污染物可能具有挑戰性，從而減少最終產量且/或呈現安全風險。因此，吾等試圖設計且產生具有類IgG製造特性、類IgG PK特性且併有純化簡化技術之雙特異性抗體。可解決此等挑戰之雙特異性抗體設計之實例繪示於圖7A-7D中。下文描述可併入此等設計中之技術。
在併有兩個靶向抗原之抗體可變域之雙特異性抗體中，使用單鏈片段可變(scFv)域可藉由自構築體移除一個輕鏈多肽來直接消除輕鏈錯配。scFv片段表示最少抗體衍生之抗原結合單元且藉由經由可撓性多肽連接子直接融合可變重域及可變輕域而生成(Huston等人
, Proc Natl Acad Sci U S A(1988) 85(16):5879-83)。此連接子之序列可含有3個或較佳地4個GGGGS模體(SEQ ID NO: 712)之重複序列(Desplancq,等人
, Protein Engineering(1994) 7:1027-1033)。若需要額外熱力學穩定性，則亦可使用G44C突變(可變重域)及G100C突變(可變輕域)以在scFv之VH域與VL域之間生成共價雙硫鍵(Brinkmann,等人
, Proc Natl Acad Sci U S A(1993) 90(16):7538-42)。
為了最大化兩種不同的含重鏈物種之異二聚化，可將所謂的『杵-進入-臼』突變引入Fc區中(Atwell,等人
, J Mol Biol(1997) 270(1):26-35)。將『臼』突變(T366S、L368A及Y407V)併入一個含Fc鏈中，而將T366W 『杵』突變用於另一鏈中(Atwell等人，同前文獻)。此等突變亦將在本文中分別稱為「SAV」及「W」。另外，將C220S突變併入含scFv臂之IgG1鉸鏈區中以消除游離半胱胺酸(在天然IgG之情形下，此半胱胺酸負責在輕鏈中與對應半胱胺酸形成雙硫鍵)。共轉染該等構築體引起異二聚Fc之優先形成，伴隨低含量同二聚體污染物。若需要額外熱力學穩定性，則可視情況使用S354C突變(在含有『杵』突變之Fc中進行)及Y349C突變(在含有『臼』突變之Fc中進行)以在異二聚Fc之兩個半部之間生成共價鍵(Merchant,等人
, Nat . Biotechnol. (1998) 16: 677-81)。
為了促進自污染性同二聚產物中純化出異二聚分子，可將在IgG3異型中所見之H435R突變或H435R+Y436F突變引入含Fc鏈中之任一者中(Jendeberg等人，同前文獻)。當經引入IgG1 Fc中時，分別稱為「R」或「RF」之此等突變消除蛋白A及FcRn結合。當在雙特異性抗體構築體之情形下被併入僅單一Fc域中時，此等突變可消除含有此等突變之任何同二聚體污染物之蛋白A結合，且極大地簡化經由額外層析步驟(例如離子交換)自單一剩餘同二聚體污染物中純化出所需異二聚體。若抗體可變域中之一者為VH3家族成員(已知除了Fc之外亦結合蛋白A)，則可進行額外工程改造以移除殘餘VH3蛋白A結合(實例3)。
用於增強IgG抗體之PK半衰期之技術可經引入包括諸如M428L + N434S (LS)或M252Y + S254T + T256E (YTE)之Fc突變的雙特異性抗體中，該等Fc突變改善與FcRn之pH依賴性結合且已顯示顯著地改善抗體半衰期(Zalevsky,等人
, Nat . Biotechnol. (2010) 28:157-159；Dall'Acqua,等人
, J . Biol . Chem. (2006) 281:23514-23524)。在雙特異性抗體且特定言之含有用於基因敲除Fc蛋白A結合(其亦減少FcRn結合)之突變的雙特異性抗體情形下，LS或YTE突變可僅經引入缺乏蛋白A結合基因敲除突變之Fc多肽中。
雙特異性抗體之許多應用需要Fc域不含效應功能(ADCC、ADCP、CDC)。在此等情形下，可使用用於減少或消除FcγR結合之L234A及L235A突變(Chappel,等人
, Proc Natl Acad Sci U S A(1991) 88(20):9036-40)及用於減少或消除C1q結合之P331S突變(Xu,等人
, J Biol Chem. (1994) 269:3469-74)。此突變組將在本文中稱為「AAS」。
為了表現本文所描述之抗HIV gp120雙特異性抗體(圖7A)，抗HIV gp120廣效中和性抗體變異體之VH編碼序列有密碼子偏倚以改善智人表現且經選殖至含有具有呈各種組合形式之AAS、SAV、W、R或RF突變(HC1)的免疫球蛋白Fc (CH1-CH3)之pcDNA3.1載體中。所使用之廣效中和性抗體可變域包括PGT121.66及PGT121.42 (描述於WO2018237148中)及3BNC117 1.52.64-1 (描述於WO2020010107中)。有密碼子偏倚之VL序列經選殖至含有人類輕鏈恆定區(LC)之pcDNA3.1載體中。經G4S連接子(GGGGS)
4(SEQ ID NO: 750)之四個重複序列連接之各種huSP34變異體之VH及VL編碼序列經選殖至含有含呈各種組合形式之AAS、SAV、W、R或RF突變(HC2)的免疫球蛋白Fc (CH2-CH3)之pcDNA3.1載體中。根據製造商方案進行Expi293細胞轉染。每毫升轉染使用一微克總DNA。當經共轉染至Expi293細胞中時，質體係以25% HC1 : 50% LC : 25% HC2 (w/w)之比率組合。轉染後四天，收取不含細胞之培養基。藉由使用具有20 µl MabSelect™ SuRe™樹脂之PhyTips®，使用200 µl澄清上清液來測定表現力價。藉由基於SDS/聚丙烯醯胺凝膠電泳之尺寸分離來監測異二聚體之形成。
人類CD4蛋白之胞外域1及2 (D1D2)可結合HIV gp120，且當與Fc域融合或被併入經工程改造之T細胞中時，其亦能夠中和HIV且/或殺滅感染HIV之細胞(參見例如Capon,等人,
Nature(1989) 337(6207):525-31；Zhen,等人,
PLoS Pathog(2017) 13(12):e1006753；Leibman,等人,
PLoS Pathog. (2017) 13(10):e1006613；Carillo,等人,
Transl Res. (2017) 187:83-92；Kamata,等人,
Biochem Biophys Res Commun. (2015) 463(3):216-21；Liu,等人,
J Virol. (2015) 89(13):6685-94；Sahu,等人,
Virology. (2013) 446(1-2):268-75；Scholler,等人,
Sci Transl Med. (2012) 4(132):132ra53)。CD4衍生物已展現寬泛的抗病毒活性。舉例而言，PRO542為含有CD4胞外域1及2之四價CD4-IgG2融合體。PRO542在不同HIV分枝系(A-F)中展現活體外強效寬泛的抗病毒活性(Trkola,等人,
J Virol. (1998) 72(3):1876-85；Trkola,等人,
J Virol. (1995) 69(11):6609-17)且在臨床中展現抗病毒活性(Jacobson JM, 2000)。然而，併有CD4 D1D2之蛋白質治療劑亦已展現不佳PK特性，此經假設為MHCII結合或多特異性之結果(Chen,等人,
J Virol. (2014) 88(2):1125-39)。近期工作已鑑別到稱為CD4 D1.22之經工程改造之CD4域，該域已經改善以獲得較高gp120結合親和力及經降低之多特異性(Chen,等人
, J Virol(2011) 85(18):9395-405；Chen,等人,
J Virol. (2014) 88(2):1125-39；Myszka,等人,
Proc Natl Acad Sci U S A(2000) 97(16):9026-31)。與野生型2域CD4 (D1D2)相比，CD4 D1.22經報導有大於10倍之HIV gp120結合親和力增加(Chen,等人,
J Virol(2011)同前文獻)。另外，與野生型CD4 (D1D2)相比，CD4 D1.22展現經減少之與表現II類MHC之B細胞的非特異性結合(Chen,等人,
J Virol. (2014)同前文獻)。為了理解CD4 D1D2或CD4 D1.22是否可充當靶向HIV之域，吾等接下來設計、表現且純化一組併有與第一Fc域融合之huSP34 scFv或Fab變異體及與第二Fc域融合之CD4 D1D2或CD4 D1.22胞外域(ECD)的雙特異性融合蛋白。在CD3結合分析(實例6)、經感染T細胞殺滅及結合分析(實例10及實例11)中篩檢具有單價、二價及串聯CD4 ECD域之型式(圖7B-圖7D)且在NHP中評估其PK (實例13)。
為了表現本文所描述之抗HIV-gp120 ECD-Fc雙特異性融合構築體(圖7B-圖7D)，將CD4 D1.22或CD4 D1-D2編碼序列選殖至攜帶具有呈各種組合形式之AAS、SAV、W、R或RF突變(HC1)的免疫球蛋白Fc (CH2-CH3)之pcDNA3.1表現載體中。人類化SP34變異體之VH編碼序列有密碼子偏倚以用於智人表現且經選殖至含有具有呈各種組合形式之AAS、SAV、W、R或RF突變(HC2)的免疫球蛋白Fc (CH1-CH3)之pcDNA3.1中。有密碼子偏倚之人類化SP34變異體VL序列經選殖至含有人類λ輕鏈(LC)之pcDNA3.1載體中。在一些情況下，將經G4S連接子(GGGGS)
4(SEQ ID NO: 750)之四個重複序列連接之VH及VL編碼序列選殖至含有具有AAS、SAV、W、R或RF突變(HC2')的免疫球蛋白CH2-CH3 Fc之pcDNA3.1載體中。根據製造商方案進行Expi293細胞轉染。每毫升轉染使用一微克總DNA。當經共轉染至Expi293細胞中時，質體係以25% HC1 : 50% LC : 25% HC2 (w/w)或50% HC1 : 50% HC2' (w/w)之比率組合。轉染後四天，收取不含細胞之培養基。藉由使用具有20 µl MabSelect™ SuRe™樹脂之PhyTips®，使用200 µl澄清上清液來測定表現力價。藉由基於SDS/聚丙烯醯胺凝膠電泳之尺寸分離來監測異二聚體之形成。
為了純化本文所描述之雙特異性抗體及蛋白質融合構築體，對培養物上清液進行MabSelect™ SuRe™親和力純化，接著進行離子交換層析以使用封閉於4.0℃層析室內之ÄKTA FPLC (Cytiva Life Sciences)分離純異二聚體。將細胞培養基負載至MabSelect™ SuRe™ (Cytiva Life Sciences)管柱上。用25 mM Tris HCl pH 7.5、25 mM NaCl低鹽緩衝液洗滌管柱以獲得10管柱體積(CV)，隨後用25 mM Tris HCl pH 7.5、500 mM NaCl高鹽緩衝液洗滌管柱以獲得5 CV來移除非特異性結合，且最後用25 mM Tris HCl pH 7.5、25 mM NaCl低鹽洗滌液洗滌管柱以獲得10 CV。為了溶離抗體，使用100 mM乙酸鈉pH 3.7 (與huSP34 VH及Fc中之蛋白A基因敲除突變一起使用)或100 mM甘胺酸pH 2.8 (當huSP34 VH及Fc中不存在蛋白A基因敲除突變時使用)之等度溶離步驟。將溶離池用1 M Tris HCl pH 9.0中和至pH 6.0，且使其進行陽離子純化HiTrap® SP HP (Cytiva Life Sciences)以進一步移除雜質。用10 mM磷酸鈉pH 7.0洗滌陽離子捕捉蛋白質以獲得10 CV，隨後將其在0-30%梯度之10 mM磷酸鈉pH 7.0、1 M NaCl中溶離以獲得50 CV，從而將所需雙特異性抗體或融合蛋白Fc異二聚體與具有低等電點(pI)之Fc同二聚體或其他污染物分離。隨後，對陽離子捕捉蛋白質進行30%-100% 10 mM磷酸鈉pH 7.0、1 M NaCl梯度溶離以獲得10 CV，從而將所需雙特異性抗體或融合蛋白Fc異二聚體與具有高等電點(pI)或來自聚集體之Fc同二聚體污染物分離。接著，彙集表示所需抗體異二聚體之溶離份且在補充有蔗糖/tween-80之20 mM組胺酸pH 5.8中將其透析，對其進行無菌過濾，且儲存於4℃下。使用在280 nM下之UV吸光度(A280)測定調配蛋白之濃度。藉由分析性粒徑排阻層析法及SDS-PAGE電泳評估純度。藉由質譜(MS)確認雙特異性抗體之一致性。
針對抗gp120雙特異性抗體及抗gp120雙特異性Fc融合蛋白之HiTrap® SP HP (Cytiva Life Sciences)陽離子交換層析概況及SDS-PAGE純度分析之實例示於圖8A-圖8B中。此等結果表明，可使用本文所描述之設計及方法(例如HiTrap® SP HP (Cytiva Life Sciences)，其中陽離子交換層析使用0-30% 1 M NaCl/20 mM磷酸鈉pH 7.0之梯度成功地將所需雙特異性抗體或融合蛋白Fc異二聚體與具有低等電點(pI)之Fc同二聚體或其他污染物分離)表現且純化純雙特異性抗體及Fc融合蛋白。
實例 3 工程改造不結合蛋白 A 之人類化 SP34 抗體可變域
蛋白A親和力層析法常用於純化人類IgG以用於研究應用及治療應用(Shukla,等人
, J , Chromatogr . B Analyt . Technol . Biomed . Life Sci. (2007) 848:29-39)。此方法利用在中性pH下而非在酸性pH下以高親和力結合至IgG1 Fc域之金黃色葡萄球菌蛋白A，因此允許自細胞上清液捕捉IgG，且使用酸性緩衝液溶離經純化IgG。除其與IgG之Fc域之相互作用以外，蛋白A可結合至VH3衍生之人類可變域之子集。在一些情況下，VH3衍生之抗體可需要自蛋白A溶離更苛性及更酸性之溶離緩衝液，此可能會使抗體結構不穩定，引起聚集及/或沈澱及總產量降低。儘管蛋白A之經工程改造變異體，諸如MabSelect™ Sure™樹脂中所用之蛋白A之經工程改造變異體對VH3域具有經降低之親和力，但某些VH3域仍能夠結合此樹脂(Bach,等人
, Journal of Chromatography A .(2015) 1409:60-69)。
在本文所描述之雙特異性抗原結合分子之某些實施例中，H435R (R)或H435R+Y436F (RF)突變被併入一個重鏈之CH3域中，但不被併入另一重鏈之CH3域中。因此，雙特異性異二聚體保持與蛋白A結合，而兩種可能同二聚污染物中之一者不結合蛋白A，且因此在純化期間經消除。然而，與含有H435R之CH3域融合之VH3域中存在之殘餘蛋白A結合可引起此類同二聚污染物結合蛋白A，且排除H435R突變之效用。
為了最小化或消除人類化抗CD3 VH3域與蛋白A之殘餘結合，吾等使用結構模型化來設計經預測會減少或消除蛋白A結合之一系列單點及兩點突變體。使用huSP34.13.18 (在Discovery Studio 2017r2中使用預設抗體同源性模型化方案進行)、結合至VH3域之蛋白A結構(PDB: 1DEE)以及在MabSelect™ Sure™中所見之經工程改造之蛋白A Z域之序列之同源性模型(Nilsson,等人
, Protein Engineering(1987) 1:107-113)生成結合至蛋白A Z域之huSP34.13.8之模型。隨後，吾等檢查Z域與huSP34.13.8之間的界面以便鑑別潛在地貢獻於蛋白A結合之殘基。基於此分析，吾等選擇殘基S17、R19、T57、Y59、G65、T68、S70、Q81、N82a及S82b以用於進一步分析。最初電腦模擬使用Discovery Studio 2017r2中之預設方案測試各位置處之各種突變破壞與蛋白A之結合的能力。預測經選擇用於進一步實驗分析之突變會增加Z域與huSP34.13.8 Fv之間的結合自由能。
隨後，吾等對全部與含有H435R突變之Fc融合之huSP34.13.8及經設計變異體進行小規模蛋白A純化。根據製造商方案將5 μg編碼scFv-Fc構築體之DNA轉染至5 ml Expi293細胞中。轉染後4天，收集各轉染之澄清上清液。保存15 μl上清液用於凝膠負載。在Bravo液體操作平台上使用含20 μl蛋白A樹脂之PhyTips®自200 μl上清液純化scFv-Fc蛋白。用1×PBS洗滌PhyTips®上之捕捉蛋白3次，之後使用60 μl 100 mM乙酸鈉pH 3.7將其溶離。在12孔4%-20% Criterion TGX Stain-free凝膠孔上分離30 μl各溶離物且使其成像。使用Bio-Rad Image Lab™ 6.0軟體定量各種scFv-Fc變異體之同二聚體帶之相對強度。以親本scFv (huSP34.13.8 scFv-AAS+SAV+R)之帶強度標準化各變異體與蛋白A之相對結合且其示於表11中。
表 11 第一輪 huSP34 . 13 . 8scFv - Fc 變異體之相對蛋白 A 結合
| 名稱 | 胺基酸 取代 | 與ProA 樹脂之標準化結合% |
| huSP34.14.8 scFv AAS+SAV+R | R19S | 0.8 |
| huSP34.15.8 scFv AAS+SAV+R | T57A | 10.9 |
| huSP34.16.8 scFv AAS+SAV+R | T57E | 0.4 |
| huSP34.17.8 scFv AAS+SAV+R | G65S | 7.9 |
| huSP34.18.8 scFv AAS+SAV+R | G65T | 6.3 |
| huSP34.19.8 scFv AAS+SAV+R | Q81E | 1.4 |
| huSP34.20.8 scFv AAS+SAV+R | Q81T | 10.5 |
| huSP34.21.8 scFv AAS+SAV+R | N82aS | 19.4 |
| huSP34.22.8 scFv AAS+SAV+R | N82aR | 1.6 |
| huSP34.23.8 scFv AAS+SAV+R | R19K、Q81E | 1.3 |
| huSP34.24.8 scFv AAS+SAV+R | Q81E、N82aS | 1.1 |
| huSP34.25.8 scFv AAS+SAV+R | T57A、G65S | 0.3 |
| huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 親本 | 100 |
所有變異體皆展現經減少之與蛋白A之結合，但某些變異體更有效且引起蛋白A層析期間幾乎完全之滯留損失。基於此等資料，生成例如R19S及T57A；R19S及T57E；R19S及G65S；R19S及Q81E；T57A及Q81E；T57E及G65S；T57E及Q81E；及G65S及Q81E之一系列雙重突變體以進一步減少或消除抗CD3結合VH域與蛋白A之結合。結果提供於表12中。
表 12 第二輪 huSP34 . 13 . 8scFv - Fc 同二聚體變異體之蛋白 A 結合
| 名稱 | 胺基酸 取代 | 與ProA 樹脂之標準化結合 % |
| huSP34.26.8 scFv AAS+SAV+R | R19S、T57A | 0.41 |
| huSP34.27.8 scFv AAS+SAV+R | R19S、T57E | 0.29 |
| huSP34.28.8 scFv AAS+SAV+R | R19S、G65S | 0.38 |
| huSP34.29.8 scFv AAS+SAV+R | R19S、Q81E | 1.55 |
| huSP34.30.8 scFv AAS+SAV+R | T57A、Q81E | 1.75 |
| huSP34.31.8 scFv AAS+SAV+R | T57E、G65S | 1.57 |
| huSP34.32.8 scFv AAS+SAV+R | T57E、Q81E | 2.91 |
| huSP34.33.8 scFv AAS+SAV+R | G65S、Q81E | 0.31 |
| huSP34.25.8 scFv AAS+SAV+R | T57A、G65S | 0.45 |
| huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 親本 | 100 |
隨後，以更大規模表現含有一或兩個VH區突變之精選變異體huSP34 scFv-Fc融合蛋白以及未經突變對照來增加蛋白A樹脂上之相對負載濃度且因此增加蛋白A基因敲除篩檢之嚴格度。根據製造商方案用0.5 mg編碼所選huSP34 scFv-Fc蛋白A基因敲除變異體之DNA轉染500 ml Expi293細胞。轉染後四天，收集不含細胞之澄清上清液且將其負載至MabSelect™ SuRe™ (Cytiva Life Sciences)管柱。之後，用25 mM Tris HCl pH 7.5、25 mM NaCl低鹽緩衝液洗滌管柱以獲得10管柱體積(CV)，隨後用25 mM Tris HCl pH 7.5、500 mM NaCl高鹽洗滌液洗滌管柱以獲得5 CV來移除非特異性結合，且最後用25 mM Tris HCl pH 7.5、25 mM NaCl低鹽洗滌液洗滌管柱以獲得10 CV。為了溶離抗體，執行100 mM乙酸鈉pH 3.7之等度溶離步驟。將溶離池用1 M Tris HCl pH 9.0中和至pH 6.0，且使其進行陽離子純化HiTrap SP HP (Cytiva Life Sciences)以進一步移除雜質。用10 mM磷酸鈉pH 7.0洗滌陽離子捕捉蛋白質以獲得10 CV，隨後將其在0-30%梯度之10 mM磷酸鈉pH 7.0、1 M NaCl中溶離以獲得50 CV，從而將所需兩種靶向臂抗體(異二聚體)與一種靶向臂抗體(同二聚體)分離。之後，進行30%-100% 10 mM磷酸鈉pH 7.0、1 M NaCl梯度溶離以獲得10 CV以移除較高等電點(pI)下之聚集或同二聚體。藉由透析將所有蛋白質調配至20 mM組胺酸pH 5.8中，添加蔗糖/tween-80添加劑，對其進行無菌過濾且儲存於4℃下。藉由A280來量測調配蛋白之濃度。藉由分析性粒徑排阻層析法以單分散百分比形式評估純度。藉由質譜(MS)測定雙特異性抗體之一致性。將具有最低殘餘蛋白A結合之三個VH區變異體以及親本構築體進一步按比例擴大作為抗gp120雙特異性抗體且評估最終產量。此工作之結果示於表13中。
表 13 huSP34 . 13 . 8scFv - Fc 蛋白 A 基因敲除同二聚體變異體之蛋白 A 結合
*n.d. -未經測定
| 名稱 | 突變體 | 相對於WT 而言之scFv -Fc 同二聚體產率 ( 例如 蛋白A 結合 ) | PGT121 .66 雙特異性抗體產量 |
| huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 親本 | 100% | 178 mg/L |
| huSP34.14.8 scFv AAS+SAV+R | R19S | 21% | n.d.* |
| huSP34.19.8 scFv AAS+SAV+R | Q81E | 86% | n.d. |
| huSP34.25.8 scFv AAS+SAV+R | T57A + G65S | 1% | 165 mg/L |
| huSP34.26.8 scFv AAS+SAV+R | R19S + T57A | 8% | n.d. |
| huSP34.27.8 scFv AAS+SAV+R | R19S + T57E | 8% | n.d. |
| huSP34.28.8 scFv AAS+SAV+R | R19S + G65S | 1.50% | 151 mg/L |
| huSP34.33.8 scFv AAS+SAV+R | G65S + Q81E | 0.70% | 122 mg/L |
將前三種突變體併入圍繞huSP34.3.13變異體建構之抗gp120雙特異性抗體及CD4 ECD-Fc融合體之背景中。BLI及SPR分析確認，此等突變不影響抗CD3親和力(實例6)，然而BVP (實例7)及PK分析顯露所測試之各種雙特異性抗體中之不同差異(實例13)。
實例 4 huSP34 Fab 及 IgG 變異體之表現、純化及生物物理學評估
對於Fab生產，mSP34、huSP34變異體及比較物分子之VH編碼序列經密碼子最佳化以用於智人表現且經選殖至含有人類IgG1之CH1域、接著為C端His8-FLAG標籤(揭示為SEQ ID NO: 1041之His8或HHHHHHHH)之pcDNA3.1載體中。將經密碼子最佳化之VL序列選殖至具有人類λ輕鏈之CL域之pcDNA3.1載體中。根據製造商方案進行Expi293細胞轉染。每毫升轉染使用一微克總DNA。將編碼重鏈及輕鏈之表現載體分別以2:3 (w:w)之DNA比率混合，之後添加至經稀釋之Expifectamine試劑中。在室溫下培育20分鐘之後，將DNA轉染複合物以3百萬/毫升添加至Expi293細胞中。轉染後四天，收取澄清上清液。在Hamilton Star液體操作平台上使用Ni-IMAC PhyTips®純化Fab。用含250 mM咪唑之25 mM Tris pH 8及300 mM NaCl自Ni-IMAC樹脂溶離結合Fab，且在用溶離緩衝液空白之後使用Nanodrop藉由在A280下之吸光度量測對其進行定量。藉由將A280讀數除以各別消光係數來測定所回收之各Fab濃度。表現力價(mg/L)如下計算：[(濃度(mg/ml) ×溶離物體積(ml) × 1000]/30 ml。mSP34及6號比較物之表現力價分別為58 mg/L及128 mg/L，而第一輪huSP34 Fab之值示於表14中。重鏈6及8與具有最高表現量之huSP34變異體相關。
表 14 第一輪 huSP34 Fab 之 以 mg / L 為單位之表現力價
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 114 | 102 | 60 | 85 | 94 | 179 | 97 | 168 | 95 | 15 |
| LC2 | 92 | 147 | 67 | 78 | 47 | 154 | 101 | 165 | 115 | 85 |
| LC3 | 82 | 93 | 90 | 87 | 96 | 113 | 97 | 208 | 115 | 122 |
| LC4 | 97 | 97 | 92 | 88 | 73 | 108 | 43 | 141 | 69 | 100 |
| LC5 | 91 | 105 | 85 | 74 | 76 | 140 | 80 | 104 | 66 | 81 |
| LC6 | 97 | 105 | 87 | 92 | 79 | 97 | 88 | 82 | 76 | 87 |
部分地基於此等結果，設計第二輪人類化SP34變異體。1號比較物Fab及5號比較物Fab之表現力價分別為80 mg/mL及184 mg/mL，而第二輪huSP34 Fab之值示於表15中。重鏈12及13與最高表現力價相關，而重鏈3與最低表現力價相關。
表 15 第二輪 huSP34 Fab 之 以 mg / L 為單位之表現力價
| HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC7 | 105 | 124 | 137 | 137 |
| LC8 | 87 | 107 | 133 | 118 |
| LC9 | 95 | 116 | 143 | 154 |
| LC10 | 78 | 96 | 112 | 108 |
為了產生呈人類IgG1抗體形式之huSP34變異體，將人類化SP34變異體之VH及VL編碼序列分別選殖至含有免疫球蛋白同型1 Fc及人類λ恆定區序列之pcDNA3.1載體中。根據製造商方案執行Expi293細胞轉染。每毫升轉染使用一(1)微克總DNA。將DNA以60% LC比40% HC之比率與經稀釋之Expifectamine®試劑組合，之後添加至細胞中。轉染後四天，在Hamilton Star液體操作平台上使用MabSelect™ SuRe™樹脂嵌入式PhyTips®純化不含細胞之培養基。使用100 mM乙酸鈉pH 3.7自端部溶離結合IgG，且藉由添加1/10體積之1 M Tris pH 9.0將其中和。在用溶離緩衝液空白之後使用Nanodrop藉由在A280下之吸光度量測來定量經溶離IgG。藉由將A280讀數除以各別消光係數來測定所回收之各IgG濃度。表現力價(mg/L)如下計算：[(濃度(mg/ml) ×溶離物體積(ml) × 1000]/30 ml (經轉染體積)。
huSP34 IgG1變異體之表現力價(n=1)示於表16中。所有huSP34 IgG1變異體皆顯示相對於1號比較物(121 mg/L，n=2)而言降低之表現力價。
表 16 huSP34 IgG 之以 mg / L 為單位之表現力價
*n.d.未經測定
| HC1 | HC2 | HC4 | HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC1 | 72 | 74 | 117 | 125 | n.d.* | n.d. | n.d. |
| LC3 | 100 | 168 | 147 | 103 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC6 | 93 | 134 | 125 | 115 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC7 | n.d. | n.d. | n.d. | 135 | 69 | 126 | 143 |
| LC8 | n.d. | n.d. | n.d. | 47 | 103 | 87 | 108 |
| LC9 | n.d. | n.d. | n.d. | 100 | 140 | 108 | 156 |
| LC10 | n.d. | n.d. | n.d. | 98 | 74 | 58 | 69 |
經由分析性粒徑排阻層析法(SEC)分析經純化huSP34變異體樣本以測定聚集物含量。所有分析皆在Agilent 1200 HPLC系統上使用Shodex LW-803，8 × 300 mm，3微米管柱進行。管柱內之樹脂具備含有具有特定尺寸分佈之孔隙的球形珠粒。當基質內之孔隙包括不同尺寸之分子或自其排除該等分子時，發生分離。移動相為200 mM KPO
4、25 mM KCl，pH 6.0，且管柱係以0.5 mL/min流動速率運作。蛋白質偵測係經由OD280偵測實現，且校準運作係使用Bio-Rad SEC標準品來執行以確保具有不同分子量之蛋白質的正確分離。標稱注射量經設定為20 µg測試蛋白，且計算各含經溶離蛋白質之峰之總面積。根據此等資料，各樣本之SEC純度經定義為單體Fab物質之百分比，此百分比係藉由將含單體峰之面積除以此峰加上任何稍早溶離含聚集物峰(未觀測到稍後溶離含蛋白質峰)之組合面積來加以計算。
mSP34及6號比較物之平均(n=2) SEC純度分別為81%及84%，而各huSP34 Fab之值(n=1)示於表17中。第一輪huSP34 Fab之SEC純度在75%至92%範圍內。重鏈1、2、4、5及8與最低聚集量相關，而輕鏈6與最高聚集量相關。引起關注地，當與所有經測試之輕鏈變異體配對時，重鏈2 (HC2)與最低聚集量相關。
表 17 第一輪 huSP34 Fab 之 SEC 純度 (%)
*n.d. =未經測定
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 89 | 89 | 78 | 86 | 87 | 83 | 84 | 90 | 80 | n.d |
| LC2 | 90 | 92 | 85 | 87 | 87 | 86 | 87 | 89 | 86 | 80 |
| LC3 | 83 | 85 | 81 | 84 | 85 | 83 | 85 | 87 | 86 | 83 |
| LC4 | 83 | 85 | 82 | 81 | 82 | 82 | 77 | 82 | 79 | 83 |
| LC5 | 84 | 89 | 85 | 84 | 75 | 84 | 77 | 85 | 75 | 82 |
| LC6 | 79 | 85 | 79 | 83 | 78 | 84 | 81 | 79 | 82 | 81 |
第二輪huSP34 Fab之SEC結果示於表18中。當與第一輪huSP34 Fab相比時，所有第二輪huSP34 Fab皆顯示經提高之單分散值%且類似於5號比較物(97.4%) Fab。
表 18 第二輪 huSP34 Fab 之 SEC 純度 (%) 。
| HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC7 | 98.1 | 97.1 | 97.7 | 97.2 |
| LC8 | 97.7 | 97.7 | 97.5 | 97.1 |
| LC9 | 97.3 | 97.6 | 98 | 97.2 |
| LC10 | 97.4 | 96.9 | 96.8 | 96.9 |
huSP34 IgG1分子之SEC結果示於表19中。所有huSP34 IgG1抗體皆展現高純化程度及＜ 6%之聚集量。重鏈3 (HC3)與最低聚集量相關。
表 19 huSP34 IgG 之 SEC 純度 (%)
*n.d. =未經測定
| HC1 | HC2 | HC4 | HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC1 | 96.0 | 94.5 | 94.8 | 96.6 | n.d.* | n.d. | n.d. |
| LC3 | 95.7 | 95.0 | 94.4 | 96.6 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC6 | 94.6 | 95.2 | 93.5 | 95.3 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC7 | n.d. | n.d. | n.d. | 97.3 | n.d | 96.2 | 95.3 |
| LC8 | n.d. | n.d. | n.d. | 95.8 | 96.4 | 95.8 | 96.1 |
| LC9 | n.d. | n.d. | n.d. | 96.1 | 97.4 | 95.1 | 96.5 |
| LC10 | n.d. | n.d. | n.d. | 96.9 | 96.5 | 94.4 | 96.1 |
為了測定經純化huSP34 Fab之電荷不均勻性且鑑別與潛在序列責任相關之任何突變，吾等進行強陽離子交換層析。所有分析皆在Agilent 1200 HPLC系統上使用MabPac™ SCX 4 × 50 mm，5 μm強陽離子交換管柱(Thermo Scientific)在30℃下進行。短分析規模CX-1法係根據製造商指南使用其經設計以生成線性pH之稱為「CX-1 pH梯度緩衝液」之專用移動相運行。緩衝液係以10×濃縮物形式提供且在使用時經去離子無菌水稀釋。緩衝液A為pH 5.6；緩衝液B為pH 10.2。標稱注射量經設定為20 μg測試蛋白。
使用以下梯度：在0.5 ml/min下0% B，0-1 min；0-100% B，1-16 min；0% B，18.7-19.5 min；0% B，23 min。當所得OD280相對於體積層析圖具有經正確繪製之基線時，蛋白質峰可經正確地標註。根據各樣本之層析概況，計算各峰之總面積且測定主峰相對於總體之百分比(主峰%)。人類化SP34樣本中之雜質主要比主峰更早溶離且因此在本質上視為酸性的。
獲自分析性CX-1分析之各huSP34 Fab之主峰百分比呈現於表20中。第一輪huSP34 Fab之值在66.8%至90.6%範圍內，而mSP34 Fab得到90.9%之值且6號比較物得到83.1%之值。具有重鏈6 (HC6)之Fab具有實質上低於其他重鏈之主峰百分比，而含有重鏈4 (HC4)之Fab具有最高主峰百分比。為了鑑別與酸性物種(主峰百分比較高)減少相關之突變，吾等接下來比較表20中之資料集與示於圖4B中之重鏈可變域序列。成對比較、序列責任分析及結構分析係用於鑑別在huSP34電荷不均勻性中起作用之突變。顯示與較高主峰百分比值之強烈相關性之重鏈殘基包括S30、D73、V89及H100，而N30、N73、M89及N100與主峰值降低及酸性變異體增加相關。在此等殘基之中，H100似乎與酸性變異體含量降低最強烈相關(圖9)，此與其移除重鏈CDR3端部處暴露於溶劑之去醯胺化模體的預測一致(圖1-圖2)。基於此分析，D73及H100在第二輪人類化期間保持恆定。
表 20 第一輪 huSP34 Fab 之 主峰百分比 ， CX - 1 離子交換分析。
*n.d. =未經測定
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 74.6 | 79.5 | 83.6 | 86.0 | 84.8 | 70.6 | 84.5 | 71.7 | 85.2 | n.d.* |
| LC2 | 80.9 | 85.5 | 89.6 | 90.6 | 88.7 | 73.6 | 82.8 | 87.8 | 75.3 | 70.0 |
| LC3 | 73.5 | 77.1 | 80.9 | 85.7 | 84.9 | 72.2 | 84.8 | 86.2 | 79.8 | 85.2 |
| LC4 | 72.1 | 77.2 | 81.4 | 86.6 | 83.5 | 69.5 | 77.7 | 78.6 | 77.4 | 85.2 |
| LC5 | 77.1 | 84.1 | 85.5 | 89.1 | 78.8 | 70.2 | 72.6 | 88.4 | 72.4 | 82.3 |
| LC6 | 82.0 | 77.1 | 85.3 | 86.5 | 78.7 | 66.8 | 79.3 | 85.1 | 79.6 | 82.2 |
第二輪huSP34 Fab之分析規模CX-1結果示於表21中。當與第一輪huSP34 Fab相比時，許多第二輪huSP34 Fab顯示經提高之主峰值%且更類似於5號比較物(99.3%) Fab。重鏈3與最高主峰百分比值相關，但處於最低主峰百分比值中之HC3 + LC7對除外。
表 21 第二輪 huSP34 Fab 之 主峰百分比 ， CX - 1 離子交換分析
| HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC7 | 89.9 | 92.7 | 91.3 | 90.6 |
| LC8 | 92.4 | 90.4 | 90.8 | 90.8 |
| LC9 | 93.4 | 90.8 | 91.1 | 90.1 |
| LC10 | 92.2 | 90.3 | 91.1 | 91.1 |
亦使用分析規模CX-1離子交換分析huSP34 IgG分子，且結果示於表22中。結果與huSP34 Fab之結果對準，此表明來自第二輪人類化之變異體(HC3、HC11-13及LC7-10)當與來自第一輪人類化之變異體(HC1-4及LC1-6)相比時展現產物均質性之顯著改善。
表 22 huSP34 IgG 之 主峰百分比 ， CX - 1 離子交換分析
*n.d. =未經測定
| HC1 | HC2 | HC4 | HC3 | HC11 | HC12 | HC13 | |
| LC1 | 76.3 | 84.6 | 82.3 | 79.9 | n.d.* | n.d. | n.d. |
| LC3 | 78.2 | 82.1 | 85.2 | 80.1 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC6 | 89.9 | 80.1 | 79.7 | 88.2 | n.d. | n.d. | n.d. |
| LC7 | n.d. | n.d. | n.d. | 86.8 | 93.4 | 88.2 | 89.2 |
| LC8 | n.d. | n.d. | n.d. | 89.9 | 86.5 | 86.6 | 86.1 |
| LC9 | n.d. | n.d. | n.d. | 90.4 | 87.1 | 86.2 | 85.8 |
| LC10 | n.d. | n.d. | n.d. | 87.7 | 82.3 | 83.6 | 86.3 |
為了表徵huSP34變異體之熱力學穩定性，吾等在單一分析方法中使用UNcle系統(Unchained Labs)評估經純化Fab之實驗性熱熔點及聚集起點。在調配物緩衝液(95 mM乙酸鈉50 mM Tris，pH 6.0)中以在0.1-150 mg/ml之間的濃度一式三份地製備9 µl蛋白質樣本。用於此分析之方案具有設定為0.4℃/min之熱斜變。Tm測定係經由螢光偵測來達成，且Tagg係經由靜態光散射偵測來達成。外展螢光位移及靜態光散射相對於溫度變化之所得層析圖係由演算法分析定義且產生Tm反曲點且聚集起點為Tagg。
第一輪huSP34 Fab變異體之Tm分析結果示於表23中。所有第一輪Fab皆顯示與mSP34 Fab (60.1℃)及6號比較物(58.8℃)相比改善之熱力學穩定性，此表明結構導引之人類化方法引起本文中所測試之huSP34變異體之熱力學穩定性顯著地提高。
表 23 第一輪 huSP34 Fab 之所 測定之以 ℃ 為單位之熔融溫度 ( Tm )
*n.d. =未經測定
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 67.5 | 67.6 | 68.1 | 68.4 | 67.6 | 67.0 | 67.0 | 66.1 | 65.7 | n.d.* |
| LC2 | 67.4 | 67.2 | 67.7 | 67.6 | 67.0 | 67.6 | 66.9 | 66.4 | 65.6 | 65.1 |
| LC3 | 68.1 | 67.8 | 67.9 | 67.9 | 67.0 | 67.8 | 73.4 | 66.0 | 65.3 | 65.5 |
| LC4 | 67.0 | 67.5 | 67.6 | 67.5 | 67.1 | 67.1 | 65.0 | 65.5 | 64.6 | 65.2 |
| LC5 | 66.8 | 66.4 | 67.5 | 66.3 | 65.5 | 66.5 | 64.8 | 64.9 | 64.3 | 64.8 |
| LC6 | 62.2 | 67.2 | 64.0 | 65.1 | 65.5 | 65.6 | 64.4 | 64.2 | 63.3 | 63.8 |
第一輪huSP34 Fab變異體之Tagg分析結果示於表24中。許多第一輪huSP34 Fab顯示與mSP34 Fab (57.7℃)及6號比較物(54.3℃)相比降低之聚集傾向，此表明結構導引之人類化方法引起本文中所測試之huSP34變異體之熱力學穩定性提高。出人意料地，在SEC分析中顯示相對高位準之聚集物含量(表17)之HC3顯示Tagg分析中呈現於表24中之最低聚集傾向。
表 24 第一輪 huSP34 Fab 之所 測定之以 ℃ 為單位之聚集溫度 ( Tagg )
實例 5 使用生物層干涉術 ( BLI ) 進行之 CD3 親和力篩檢
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | HC7 | HC8 | HC9 | HC10 | |
| LC1 | 61.8 | 61.9 | 63.5 | 62.0 | 61.4 | 61.4 | 61.9 | 60.7 | 59.4 | 43.2 |
| LC2 | 61.8 | 61.6 | 62.4 | 62.4 | 62.5 | 62.0 | 62.6 | 61.4 | 60.5 | 60.1 |
| LC3 | 62.3 | 62.0 | 61.9 | 61.9 | 60.7 | 61.8 | 62.0 | 61.2 | 60.0 | 58.9 |
| LC4 | 61.6 | 61.5 | 61.7 | 60.9 | 61.0 | 61.6 | 62.6 | 59.8 | 60.0 | 59.3 |
| LC5 | 61.3 | 60.9 | 62.0 | 60.4 | 59.8 | 60.8 | 61.0 | 59.9 | 59.5 | 59.8 |
| LC6 | 57.4 | 61.6 | 58.4 | 59.6 | 59.0 | 61.4 | 61.0 | 58.3 | 58.2 | 49.4 |
使用OctetRed384 (Pall ForteBio, CA)生物層干涉術(BLI)測定經純化huSP34 Fab之CD3結合動力學。將樣本或緩衝液以100 µl/孔之體積分配至聚丙烯384孔黑色平底盤(Greiner, Germany 781209)中，且所有量測皆在30℃下在1000 rpm攪拌下執行。使用經抗生蛋白鏈菌素(SA)塗佈之生物感測器端部(Pall ForteBio, CA)以捕捉生物素化CD3 ε:δ異二聚體，且於SA感測器上捕捉之典型固定化位準為1 nm，其大致轉化為300 ng/ml捕捉蛋白。對於動力學量測，首先用分析緩衝液預潤濕生物感測器10分鐘以移除保護性蔗糖塗層，接著為用於實驗之生物感測器表面標準化之建議再生條件。為了使生物感測器負載抗原，將300 ng/ml生物素化CD3 ε:δ異二聚體蛋白(Amsbio AMS.CDD-H52WO)固定於SA感測器上900秒。隨後，用20 μg/ml生胞素(sigma)阻斷負載CD3之生物感測器200秒，且隨後浸漬於含有分析緩衝液之孔中200秒以移除任何非特異性蛋白或未結合CD3異二聚體。
接著，將負載CD3且經生胞素阻斷之生物感測器轉移至新鮮分析緩衝液中200秒以收集基線讀數。藉由將經CD3塗佈之生物感測器浸漬於含有多種濃度之Fab或Ab (0-300 nM)之孔中達100秒，接著藉由將生物感測器轉移至含有分析緩衝液之孔中達300秒解離時間來執行抗CD3 Fab及雙特異性抗體結合之動力學量測。隨後，再生負載CD3之感測器用於下一動力學量測。藉由自SA生物感測器上之固定化CD3移除結合Fab或Ab來生成生物感測器。所使用之再生條件由以下組成：將生物感測器浸漬於再生緩衝液(10 mM甘胺酸HCl pH 1.5)、接著為分析緩衝液(10 mM磷酸鈉pH 7.4、140 mM氯化鈉、0.005% Tween20及0.2% BSA)中5秒，3個循環。
參考所有感測器圖譜之緩衝液作用且使用11版Octet資料分析軟體(Pall ForteBio, CA)將其擬合至單位點結合模型，從而生成用於締合(
k on)、解離(
k off)速率常數及平衡解離常數(K
D)之親和力值。
第一輪huSP34 Fab及相關比較物之結果示於表25中。所有第一輪huSP34 Fab皆顯示相對於mSP34 Fab及6號比較物而言降低之親和力。然而，比較此資料集與圖3中所示之序列顯露許多SAR關係，包括經預測以提高huSP34親和力之殘基以及可併入mSP34 CDR中或直接鄰近於mSP34 CDR而不負面地影響功能特性之人類殘基。重鏈殘基T31、I51、D73及Y102全部與具有較高親和力之變異體相關。重鏈殘基S30(CDR1)及G49 (鄰近於CDR2)在併入huSP34變異體中時對親和力不具有影響，但兩者均增加huSP34變異體與人類生殖系之匹配。殘基S30亦與分析性CX-1主峰百分比值之增加相關。出人意料地，與電荷不均勻性改善強烈相關之重鏈殘基H100 (圖9)對CD3親和力不具有負面影響，儘管其處於CDR H3之中心中(圖1)。輕鏈殘基對親和力具有最明顯影響，其中N52、K53、G57、V58及N94與具有經提高之親和力之huSP34變異體相關。
表 25 mSP34 人類化 - 第 1 輪 ： 藉由 BLI ( Octet ) 測定之親和力
*結果表示獨立兩輪之平均值
**NBD=未偵測到結合。
| Ab 名稱 | K D(nM) | k on (M -1s -1) | k off (s -1) |
| 6號比較物Fab-HF | 7.1 | 3.49E+05 | 2.44E-03 |
| mSP34 Fab-HF | 9.6 | 2.62E+05 | 2.50E-03 |
| huSP34.1.1 Fab-HF | 13.1 | 2.29E+05 | 3.01E-03 |
| huSP34.1.2 Fab-HF | 24.9 | 3.11E+05 | 7.62E-03 |
| huSP34.1.3 Fab-HF | 12.9 | 3.08E+05 | 3.98E-03 |
| huSP34.1.4 Fab-HF | 59.7 | 4.82E+05 | 2.86E-02 |
| huSP34.1.5 Fab-HF | 80.7 | 2.47E+05 | 1.98E-02 |
| huSP34.1.6 Fab-HF | 15.5 | 2.30E+05 | 3.53E-03 |
| huSP34.2.1 Fab-HF | 24.6 | 2.46E+05 | 5.96E-03 |
| huSP34.2.2 Fab-HF | 26.4 | 6.09E+05 | 1.41E-02 |
| huSP34.2.3 Fab-HF | 16.9 | 4.34E+05 | 7.30E-03 |
| huSP34.2.4 Fab-HF | 99.4 | 3.98E+05 | 3.35E-02 |
| huSP34.2.5 Fab-HF | 162 | 2.51E+05 | 4.08E-02 |
| huSP34.2.6 Fab-HF | 30.6 | 3.51E+05 | 1.07E-02 |
| huSP34.3.1 Fab-HF | 14.7 | 2.52E+05 | 3.66E-03 |
| huSP34.3.2 Fab-HF | 25.4 | 3.81E+05 | 9.52E-03 |
| huSP34.3.3 Fab-HF | 16.4 | 2.66E+05 | 4.37E-03 |
| huSP34.3.4 Fab-HF | 85.8 | 2.87E+05 | 2.46E-02 |
| huSP34.3.5 Fab-HF | 68.5 | 2.60E+05 | 1.77E-02 |
| huSP34.3.6 Fab-HF | 18.9 | 2.66E+05 | 4.82E-03 |
| huSP34.4.1 Fab-HF | 19.8 | 3.96E+05 | 7.23E-03 |
| huSP34.4.2 Fab-HF | 45.2 | 3.21E+05 | 1.44E-02 |
| huSP34.4.3 Fab-HF | 29.6 | 2.96E+05 | 8.68E-03 |
| huSP34.4.4 Fab-HF | 159 | 2.74E+05 | 4.36E-02 |
| huSP34.4.5 Fab-HF | 211 | 2.41E+05 | 5.06E-02 |
| huSP34.4.6 Fab-HF | 22.7 | 4.51E+05 | 1.01E-02 |
| huSP34.5.1 Fab-HF | 123 | 3.11E+05 | 3.65E-02 |
| huSP34.5.2 Fab-HF | 1200 | 9.08E+04 | 1.09E-01 |
| huSP34.5.3 Fab-HF | 539 | 1.35E+05 | 7.29E-02 |
| huSP34.5.4 Fab-HF | 497 | 4.29E+05 | 2.13E-01 |
| huSP34.5.5 Fab-HF | 666 | 2.77E+05 | 1.85E-01 |
| huSP34.5.6 Fab-HF | 268 | 2.80E+05 | 7.46E-02 |
| huSP34.6.1 Fab-HF | 53.9 | 4.78E+05 | 1.99E-02 |
| huSP34.6.2 Fab-HF | 351 | 1.44E+05 | 4.99E-02 |
| huSP34.6.3 Fab-HF | 150 | 1.89E+05 | 2.72E-02 |
| huSP34.6.4 Fab-HF | 570 | 3.59E+05 | 2.02E-01 |
| huSP34.6.5 Fab-HF | 353 | 2.73E+05 | 9.63E-02 |
| huSP34.6.6 Fab-HF | 75.0 | 4.64E+05 | 2.92E-02 |
| huSP34.7.1 Fab-HF | 372 | 2.35E+05 | 8.55E-02 |
| huSP34.7.2 Fab-HF | 498 | 3.18E+05 | 1.55E-01 |
| huSP34.7.3 Fab-HF | 365 | 2.40E+05 | 7.43E-02 |
| huSP34.7.4 Fab-HF | 4180 | 2.65E+05 | 4.24E-01 |
| huSP34.7.5 Fab-HF | 1460 | 3.07E+05 | 8.48E-01 |
| huSP34.7.6 Fab-HF | 425 | 4.03E+05 | 1.70E-01 |
| huSP34.8.1 Fab-HF | 443 | 1.86E+05 | 8.23E-02 |
| huSP34.8.2 Fab-HF | 3440 | 1.72E+05 | 9.82E-02 |
| huSP34.8.3 Fab-HF | 285 | 2.80E+05 | 7.99E-02 |
| huSP34.8.4 Fab-HF | 305 | 5.61E+05 | 1.63E-01 |
| huSP34.8.5 Fab-HF | 234 | 9.58E+05 | 2.19E-01 |
| huSP34.8.6 Fab-HF | 375 | 3.67E+05 | 1.38E-01 |
| huSP34.9.1 Fab-HF | 417 | 1.87E+05 | 7.79E-02 |
| huSP34.9.2 Fab-HF | 761 | 1.92E+05 | 1.45E-01 |
| huSP34.9.3 Fab-HF | 349 | 1.87E+05 | 6.51E-02 |
| huSP34.9.4 Fab-HF | 6120 | 4.09E+04 | 2.50E-01 |
| huSP34.9.5 Fab-HF | NBD** | NBD | NBD |
| huSP34.9.6 Fab-HF | 289 | 5.82E+05 | 1.69E-01 |
| huSP34.10.1 Fab-HF | NBD | NBD | NBD |
| huSP34.10.2 Fab-HF | 307 | 2.25E+05 | 6.64E-02 |
| huSP34.10.3 Fab-HF | 264 | 2.40E+05 | 6.33E-02 |
| huSP34.10.4 Fab-HF | NBD | NBD | NBD |
| huSP34.10.5 Fab-HF | 222 | 2.22E-07 | 8.27E-02 |
| huSP34.10.6 Fab-HF | 314 | 3.14E-07 | 1.57E-01 |
第二輪huSP34 Fab及相關比較物之結果示於表26中。許多第二輪huSP34 Fab顯示相對於第一輪huSP34 Fab及比較物分子而言改善之親和力。重鏈13 (HC13)及輕鏈10 (LC10)與最高親和力第二輪huSP34變異體相關。
表 26 mSP34 人類化 - 第 2 輪 ： 藉由 BLI ( Octet ) 測定之親和力
*結果表示獨立兩輪之平均值
**NBD=未偵測到結合。
| 名稱 | K D(nM) | k on (M -1s -1) | k off (s -1) |
| huSP34.3.7 Fab-HF | 5.6 | 3.23E+05 | 1.68E-03 |
| huSP34.3.8 Fab-HF | 4.4 | 2.55E+05 | 1.13E-03 |
| huSP34.3.9 Fab-HF | 3.5 | 6.32E+05 | 2.21E-03 |
| huSP34.3.10 Fab-HF | 2.0 | 6.83E+05 | 1.37E-03 |
| huSP34.11.7 Fab-HF | 3.6 | 6.13E+05 | 2.12E-03 |
| huSP34.11.8 Fab-HF | 2.8 | 6.10E+05 | 1.65E-03 |
| huSP34.11.9 Fab-HF | 3.4 | 8.98E+05 | 2.84E-03 |
| huSP34.11.10 Fab-HF | 2.8 | 6.97E+05 | 1.92E-03 |
| huSP34.12.7 Fab-HF | 2.7 | 9.66E+05 | 2.44E-03 |
| huSP34.12.8 Fab-HF | 3.4 | 4.93E+05 | 1.66E-03 |
| huSP34.12.9 Fab-HF | 3.2 | 1.04E+06 | 3.35E-03 |
| huSP34.12.10 Fab-HF | 4.2 | 5.01E+05 | 2.05E-03 |
| huSP34.13.7 Fab-HF | 2.8 | 1.01E+06 | 2.75E-03 |
| huSP34.13.8 Fab-HF | 2.5 | 9.33E+05 | 2.16E-03 |
| huSP34.13.9 Fab-HF | 2.7 | 1.38E+06 | 3.61E-03 |
| huSP34.13.10 Fab-HF | 1.7 | 1.36E+06 | 2.04E-03 |
| huSP34.1.3 Fab-HF | 4.3 | 1.36E+06 | 4.97E-03 |
| mSP34 Fab-HF v2 | 5.2 | 5.32E+05 | 2.66E-03 |
| 5號比較物Fab-HF | 4.7 | 4.91E+05 | 2.31E-03 |
| huSP34.8.5 Fab-HF | NBD** | NBD | NBD |
第三輪huSP34 Fab及相關比較物之結果示於表27中。探討一系列親和力變異體。
表 27 mSP34 人類化 - 第 3 輪 ： 藉由 BLI ( Octet ) 測定之 CD3 親和力
*結果表示獨立兩輪之平均值
| Ab 名稱 | K D(nM) | k on (M -1s -1) | k off (s -1) |
| huSP34.1.3 Fab-HF | 3.8 | 6.03E+05 | 2.30E-03 |
| huSP34.3.8 Fab-HF | 1.9 | 1.31E+05 | 2.40E-04 |
| huSP34.3.10 Fab-HF | 2.3 | 1.42E+05 | 2.35E-04 |
| huSP34.34.10 Fab-HF | 4.0 | 1.55E+05 | 3.03E-04 |
| huSP34.34.14 Fab-HF | 3.9 | 3.45E+05 | 1.26E-03 |
| huSP34.34.15 Fab-HF | 14.7 | 1.09E+05 | 1.50E-03 |
| huSP34.34.12 Fab-HF | 8.1 | 1.89E+05 | 1.40E-03 |
| huSP34.34.6 Fab-HF | 8.0 | 4.49E+05 | 3.57E-03 |
| huSP34.35.10 Fab-HF | 224 | 3.39E+05 | 7.59E-02 |
| huSP34.34.16 Fab-HF | 28.8 | 2.08E+05 | 5.99E-03 |
| huSP34.35.14 Fab-HF | 162 | 3.97E+07 | 1.16E-01 |
| huSP34.34.17 Fab-HF | 29.9 | 2.73E+05 | 8.16E-03 |
| huSP34.35.15 Fab-HF | 303 | 5.60E+05 | 1.70E-01 |
| huSP34.34.18 Fab-H | 87.1 | 2.57E+05 | 2.24E-02 |
| huSP34.35.12 Fab-H | 125 | 2.08E+06 | 1.03E-01 |
| huSP34.35.6 Fab-HF | 178 | 1.55E+06 | 1.87E-01 |
| huSP34.36.10 Fab-HF | 5.8 | 1.60E+06 | 9.29E-03 |
| huSP34.37.10 Fab-HF | 16.1 | 1.71E+05 | 2.67E-03 |
| huSP34.3.13 Fab-HF | 6.2 | 2.18E+05 | 1.29E-03 |
| huSP34.3.19 Fab-HF | 9.9 | 1.93E+05 | 1.64E-03 |
| huSP34.34.3 Fab-HF | 18.3 | 2.44E+05 | 4.10E-03 |
| huSP34.34.11 Fab-HF | 10.8 | 1.43E+05 | 1.18E-03 |
隨後，將所選huSP34 Fab重新格式化為雙特異性抗體(實例2)且其藉Octet評估之CD3親和力示於表28中。
表 28 所選雙特異性抗體之抗 CD3 親和力 *
*結果表示獨立兩輪之平均值
| Ab | 特點 | K D(nM) | k on (M -1s -1 ) | k off (s -1) |
| 257 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.3 scFv AAS+SAV+R | 10.3 | 6.20E+05 | 6.19E-03 |
| 274 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.11 scFv AAS+SAV+R | 16.0 | 1.16E+05 | 1.72E-03 |
| 273 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.10 scFv AAS+SAV+R | 8.4 | 1.20E+05 | 8.30E-04 |
| 275 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.12 scFv AAS+SAV+R | 9.9 | 4.33E+05 | 4.31E-03 |
| 256 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.8 scFv AAS+SAV+R | 7.1 | 6.66E+04 | 4.75E-04 |
| 243 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.13 scFv AAS+SAV+R | 16.8 | 1.06E+05 | 1.71E-03 |
| 261 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 20.8 | 4.85E+04 | 9.47E-04 |
為了促進雙特異性抗體之純化，設計併有經設計以減少或除去蛋白A與huSP34 VH3域之結合之突變的一系列huSP34變異體。在huSP34.13.8變異體之背景中生成蛋白A基因敲除。併有此等huSP34蛋白A基因敲除變異體以及huSP34.13.8變異體之雙特異性抗體之CD3親和力(Octet)示於表29中。結果表明，蛋白A基因敲除突變對CD3結合親和力具有最小影響。
表 29 雙特異性格式 Octet 資料中之 蛋白 A 基因敲除 *
*結果表示獨立兩輪之平均值
實例 6 使用表面電漿子共振進行之 CD3 親和力篩檢
| Ab | 特點 | K D(nM) | k on (M -1s 1 ) | k off (s -1) |
| 266 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.14.8scFv AAS+SAV+R | 24.3 | 3.90E+04 | 9.32E-04 |
| 267 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.19.8scFv AAS+SAV+R | 14.7 | 7.22E+04 | 1.04E-03 |
| 268 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.25.8scFv AAS+SAV+R | 10.6 | 8.76E+04 | 9.28E-04 |
| 269 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.26.8scFv AAS+SAV+R | 9.3 | 5.59E+04 | 5.04E-04 |
| 270 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.27.8 scFv AAS+SAV+R | 13.2 | 7.63E+04 | 1.00E-03 |
| 271 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.28.8 scFv AAS+SAV+R | 15.8 | 8.46E+04 | 1.34E-03 |
| 272 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.33.8 scFv AAS+SAV+R | 15.3 | 7.74E+04 | 1.18E-03 |
為了測定所選Fab或雙特異性抗體之CD3結合動力學，吾等接下來進行表面電漿子共振生物感測器研究。在Biacore 4000儀器上執行實驗。將抗生蛋白鏈菌素以化學方式固定於C1晶片上。捕捉到各種密度之生物素化CD3 (Acro Biosystems，生物素化人類CD3E及CD3D目錄CDD-H82W1，批號BVG51-93TF1-NY)。隨後，在CD3表面上注射各種濃度之各種含有huSP34抗CD3 scFv或Fab域之雙特異性融合蛋白。接著，將動力學資料擬合至簡單動力學模型，從而產生締合階段及解離階段之速率常數
k
on 及
k
off 以及平衡解離常數K
D。圖10顯示自此研究獲得之資料之實例。顯示自以各種濃度在CD3表面上注射、全部達120秒接觸時間之hPGT121.66 AAS W/huSP34.39.13 scFv AAS+SAV+R之相互作用獲得的反應，且隨後監測各種解離時間。將資料擬合至簡單動力學模型。在此實例中，黑線指代資料，且灰線係與資料擬合。
k
on 、
k
off 及KD之值已列表於表30中。
表 30 所選雙特異性抗體之 CD3 結合動力學參數
實例 7 huSP34 變異抗體之多特異性評估
| Ab | 特點 | K D(nM) | k on (M -1s -1) | k off (s -1) |
| 243 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.13 scFv AAS+SAV+R | 2.4 | 3.60E+06 | 8.40E-03 |
| 257 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.3 scFv AAS+SAV+R | 43 | 3.90E+05 | 1.70E-02 |
| 274 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.11 scFv AAS+SAV+R | 3.9 | 3.30E+06 | 1.29E-02 |
| 273 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.10 scFv AAS+SAV+R | 3.9 | 2.60E+06 | 1.02E-02 |
| 275 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.12 scFv AAS+SAV+R | 32 | 3.70E+05 | 1.19E-02 |
| 256 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.8 scFv AAS+SAV+R | 2.5 | 2.80E+06 | 7.10E-03 |
| 249 | hPGT121.66 AAS W/huSP34.39.13 scFv AAS+SAV+R | 2.6 | 3.40E+06 | 9.00E-03 |
| 276 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.40.13 scFv AAS+SAV+R | 1.8 | 3.60E+06 | 6.30E-03 |
| 277 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.41.13 scFv AAS+SAV+R | 2.8 | 3.00E+06 | 8.50E-03 |
| 218 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE / huSP34.3.13 scFv AAS+W+YTE | 2.7 | 3.30E+06 | 8.70E-03 |
| 180 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE / huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 2.5 | 2.00E+06 | 4.90E-03 |
| 188 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE / huSP34.40.13 AAS+SAV+R | 1.6 | 2.20E+06 | 3.60E-03 |
| 189 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE / huSP34.41.13 AAS+SAV+R | 2.0 | 2.40E+06 | 4.70E-03 |
治療抗體之多特異性可能會不利地影響PK特性且呈現潛在的安全問題。在此實例中，吾等在抗桿狀病毒粒子(BVP) ELISA分析中評估抗體之多特異性風險(Hötzel,等人,
mAbs(2012) 4:753-760)。在各實驗中一式兩份地分析75 μg/mL濃度之測試物，且BVP分數經計算為OD450與無mAb背景之比。隨後，藉由比較BVP分數與四種基準抗體針對無、低、中等及高多特異性風險設定之臨限值來測定二價IgG之多特異性風險(Jain,等人,
Proc . Natl . Acad . Sci . USA(2017) 114:944-949)。
為了比較具有不同抗CD3親和力之huSP34變異體之多特異性，在BVP分析中測試一組28個IgG1。BVP分析之結果示於表31中，其包括基於藉由基準對照測定之臨限值分類之所計算BVP分數及多特異性風險。在所測試之變異體中觀測到多特異性風險之顯著差異。
表 31 BVP 分析中 SP34 IgG1 變異體之多特異性評估。
| 名稱 | BVP 分數( 平均值) | BVP 分數(stdv) | 數目 |
| huSP34.2.1/hG1/hLam | 2.9 | 0.4 | 3 |
| huSP34.3.8/hG1/hLam | 3.1 | 0.6 | 3 |
| huSP34.1.1/hG1/hLam | 3.3 | 0.7 | 3 |
| huSP34.1.6/hG1/hLam | 4.5 | 0.7 | 3 |
| huSP34.11.7/hG1/hLam | 4.7 | 1.0 | 3 |
| huSP34.1.3/hG1/hLam | 5.3 | 1.8 | 8 |
| huSP34.12.10/hG1/hLam | 5.8 | 1.2 | 3 |
| huSP34.3.9/hG1/hLam | 7.5 | 0.8 | 3 |
| huSP34.13.10/hG1/hLam | 7.5 | 2.1 | 8 |
| huSP34.2.3/hG1/hLam | 7.5 | 11.5 | 3 |
| huSP34.2.6/hG1/hLam | 7.2 | 0.7 | 3 |
| huSP34.11.10/hG1/hLam | 7.2 | 2.0 | 3 |
| huSP34.3.1/hG1/hLam | 8.1 | 2.1 | 3 |
| huSP34.4.1/hG1/hLam | 8.5 | 1.3 | 3 |
| huSP34.3.10/hG1/hLam | 9.0 | 1.0 | 3 |
| huSP34.12.8/hG1/hLam | 9.2 | 0.8 | 3 |
| huSP34.3.6/hG1/hLam | 9.2 | 3.5 | 8 |
| huSP34.3.3/hG1/hLam | 10.2 | 2.0 | 3 |
| huSP34.4.3/hG1/hLam | 11.4 | 3.1 | 3 |
| huSP34.3.7/hG1/hLam | 12.1 | 3.0 | 3 |
| huSP34.12.9/hG1/hLam | 13.2 | 1.6 | 3 |
| huSP34.4.6/hG1/hLam | 13.8 | 3.0 | 3 |
| huSP34.11.8/hG1/hLam | 13.4 | 2.9 | 3 |
| huSP34.13.8/hG1/hLam | 14.3 | 4.0 | 8 |
| huSP34.12.7/hG1/hLam | 15.5 | 3.8 | 3 |
| huSP34.13.9/hG1/hLam | 18.0 | 5.6 | 3 |
| huSP34.11.9/hG1/hLam | 18.1 | 4.8 | 3 |
| huSP34.13.7/hG1/hLam | 18.2 | 4.5 | 3 |
為了進一步評估呈各種雙特異性抗體格式之所選抗CD3 SP34變異體之多特異性風險，選擇所選huSP34重鏈及輕鏈變異體對以產生抗HIV gp120雙特異性抗體，且使其與許多相關人類IgG1及效應子增強型人類IgG1抗體一起進行測試。此BVP分析之結果示於表32中。結果表明，用於此等研究之PGT121.66抗gp120結合臂在經格式化為效應功能增強型人類IgG1時具有低BVP分數。結果亦表明，呈IgG1形式之具有低BVP分數之huSP34變異體在經格式化為雙特異性抗體時亦具有低BVP分數。最後，結果表明，經引入以消除「臼」 Fc域中之蛋白A結合之H435R+Y436F Fc突變對多特異性不具有影響。
表 32 經格式化為 IgG1 、效應增強型 IgG1 或雙特異性抗體之 huSP34 及 PGT121 變異體之多特異性評估
| Ab | 特點 | 平均 BVP | stdev | 數目 |
| huSP34.13.8/hG1/hLam | 14.2 | 4.1 | 8 | |
| huSP34.13.10/hG1/hLam | 7.1 | 2.0 | 8 | |
| huSP34.1.3/hG1/hLam | 5.3 | 1.6 | 8 | |
| huSP34.3.6/hG1/hLam | 9.2 | 2.9 | 8 | |
| 250 | hPGT121.66 AAS+SAV/huSP34.1.3 scFv AAS+W | 5.5 | 1.1 | 5 |
| 251 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+RF | 5.4 | 2.1 | 5 |
| 265 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.10 scFv AAS+SAV+RF | 12.6 | 4.4 | 5 |
| 258 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.4 scFv AAS+SAV+RF | 9.3 | 3.3 | 5 |
| 260 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.8.3 scFv AAS+SAV+RF | 4.8 | 1.6 | 5 |
| PGT121.66 hIgG1/hλ | 4.0 | 1.2 | 5 |
為了評估在huSP34之可變域中進行之抗CD3親和力及抗CD3蛋白A基因敲除突變(參見實例3)之作用，吾等產生一組具有不同抗CD3 huSP34變異體臂但含有相同PGT121.66靶向臂及併有H435R Fc蛋白A基因敲除突變之相同杵-臼雙特異性Fc域的HIV抗gp120雙特異性抗體。對此等抗體進行之BVP分析之結果示於表33中。結果表明，蛋白A基因敲除變異體顯示與huSP34.13.8相比僅少量的多特異性增加，且進一步將huSP34.3.13變異體鑑別為具有最低多特異性之分子。
表 33 經格式化為抗 HIV gp120 雙特異性抗體之 huSP34 scFv 親和力變異體及 huSP34 scFv 蛋白 A 基因敲除變異體之多特異性評估
| Ab | 特點 | 平均 BVP | stdev | 數目 |
| 261 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.8scFv AAS+SAV+R | 15.1 | 1.7 | 3 |
| 266 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.14.8scFv AAS+SAV+R | 15.7 | 3.7 | 3 |
| 267 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.19.8scFv AAS+SAV+R | 18.2 | 2.2 | 3 |
| 268 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.25.8scFv AAS+SAV+R | 20.0 | 2.1 | 3 |
| 269 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.26.8scFv AAS+SAV+R | 20.8 | 2.1 | 3 |
| 270 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.27.8scFv AAS+SAV+R | 22.0 | 1.2 | 3 |
| 271 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.28.8scFv AAS+SAV+R | 21.7 | 1.4 | 3 |
| 272 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.33.8scFv AAS+SAV+R | 21.2 | 2.0 | 3 |
| 257 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.3scFv AAS+SAV+R | 11.6 | 3.1 | 3 |
| 274 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.11scFv AAS+SAV+R | 14.8 | 3.6 | 3 |
| 273 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.10scFv AAS+SAV+R | 18.5 | 4.2 | 7 |
| 275 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.12scFv AAS+SAV+R | 15.3 | 3.6 | 3 |
| 256 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.8scFv AAS+SAV+R | 13.9 | 2.8 | 5 |
| 243 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | 8.6 | 2.5 | 7 |
隨後，吾等對一組在huSP34.3.13 scFv背景中含有三種最有效的蛋白A基因敲除變異體之抗HIV-gp120雙特異性抗體以及相關對照進行BVP分析。此評估之結果示於表34中且表明huSP34蛋白A基因敲除變異體huSP34.39.13具有與huSP34.3.13極其類似之多特異性風險。相比之下，huSP34.40.13及huSP34.41.13展現更類似於huSP34.34.10之高BVP分數。
表 34 經格式化為抗 HIV gp120 雙特異性抗體之 huSP34 scFv 蛋白 A 基因敲除變異體及對照之多特異性評估
實例 8 藉由流式細胞量測術進行之 huSP34 變異體 Fab 及抗 HIV gp120 雙特異性抗體之 T 細胞 結合表徵
| Ab | 特點 | 平均 BVP | stdev | 數目 |
| 243 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | 8.6 | 2.5 | 7 |
| 273 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.10scFv AAS+SAV+R | 18.5 | 4.2 | 7 |
| 249 | hPGT121.66 AAS W/huSP34.39.13scFv AAS SAV R | 9.3 | 1.7 | 4 |
| 276 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.40.13scFv AAS+SAV+R | 14.2 | 3.0 | 4 |
| 277 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.41.13scFv AAS+SAV+R | 13.6 | 3.0 | 4 |
在基於流式細胞量測術之競爭分析中評估人類化SP34 Fab變異體與於原代人類T細胞之細胞表面上表現之CD3的結合。在室溫下將不同濃度之huSP34 Fab變異體以及mSP34與1×10
5個T細胞一起在含有0.2 µL鼠類SP34-Alexa Fluor 488 (BD Pharmingen目錄號557705)、0.5 µL抗CD4-BV711 mAb (BD Biosciences目錄號563028)及0.5 µL抗CD8-APC/Cy7 mAb (BD Biosciences目錄號560179)之RPMI中培育1小時。接著，對細胞進行洗滌，固定，且在流式細胞儀(BD LSRFortessa)上量測結合至細胞表面CD3之鼠類SP34-AF488。使用GraphPad Prism計算引起鼠類SP34-AF488結合至細胞表面CD3之50%抑制(IC50)的各huSP34 Fab變異體或對照之濃度。
第 1 輪 huSP34 變異體
如表35中所概述，所有經測試之第一輪huSP34 Fab變異體展現在1.3 μg/mL至大於20 μg/mL範圍內且高於mSP34之平均IC50值(0.70 μg/mL)的平均IC50值(亦即結合效力低於mSP34之結合效力)。
表 35 第一輪 SP34 人類化 Fab 變異體之 IC50 值
第 2 輪 huSP34 變異體
| huSP34 Fab | FAC IC50 (µg/ml) n=1 | FAC IC50 (µg/ml) n=2 | 平均值(µg/ml) |
| huSP34.1.3 Fab-HF | 1.53 | 1.13 | 1.33 |
| huSP34.1.6 Fab-HF | 1.67 | 1.12 | 1.39 |
| huSP34.1.1 Fab-HF | 1.72 | 1.27 | 1.49 |
| huSP34.3.3 Fab-HF | 2.95 | 1.99 | 2.47 |
| huSP34.3.1 Fab-HF | 3.56 | 2.22 | 2.89 |
| huSP34.3.6 Fab-HF | 8.48 | 1.03 | 4.75 |
| huSP34.2.3 Fab-HF | 4.24 | 3.15 | 3.70 |
| huSP34.2.6 Fab-HF | 4.68 | 3.40 | 4.04 |
| huSP34.2.1 Fab-HF | 6.17 | 3.68 | 4.92 |
| huSP34.4.3 Fab-HF | 7.94 | 5.11 | 6.53 |
| huSP34.1.2 Fab-HF | 8.21 | 5.29 | 6.75 |
| huSP34.4.1 Fab-HF | 9.57 | 5.90 | 7.74 |
| huSP34.3.2 Fab-HF | 11.93 | 6.44 | 9.19 |
| huSP34.4.6 Fab-HF | 18.52 | 4.20 | 11.36 |
| huSP34.3.5 Fab-HF | 12.88 | 10.00 | 11.44 |
| huSP34.1.4 Fab-HF | 15.03 | 11.80 | 13.41 |
| huSP34.1.5 Fab-HF | 17.34 | 12.46 | 14.90 |
| huSP34.2.2 Fab-HF | ＞20 | 16.59 | 16.59 |
| huSP34.3.4 Fab-HF | ＞20 | 17.34 | 17.34 |
| huSP34.5.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.4.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.5.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.5.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.2.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.4.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.5.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.2.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.4.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.5.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.5.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | ＞20 |
| huSP34.6.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.6.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.6.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.6.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.6.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.6.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.7.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.7.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.7.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.8.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.9.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.1 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.2 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.3 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.4 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.5 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| huSP34.10.6 Fab-HF | ＞20 | ＞20 | |
| mSP34 Fab HF | 0.70 |
使用與上文所描述相同之基於流式細胞量測術之競爭分析對第二輪huSP34 Fab變異體進行表徵。如表36中所概述，來自此輪之所有變異體皆展現在0.15-0.73 μg/mL範圍內之幾何平均IC50值，其中多者相對於mSP34而言經改善(0.68 μg/mL之IC50)。
表 36 第二輪 SP34 人類化 Fab 變異體之 IC50 值
實例 9 T 細胞 結合分析中 HIV × CD3 雙特異性分子之表徵
| huSP34 Fab | FAC IC50 (µg/ml) n=1 | FAC IC50 (µg/ml) n=2 | 平均值(µg/ml) |
| huSP34.3.10 Fab-HF | 0.20 | 0.09 | 0.15 |
| huSP34.3.8 Fab-HF | 0.20 | 0.10 | 0.15 |
| huSP34.11.8 Fab-HF | 0.30 | 0.13 | 0.22 |
| huSP34.3.7 Fab-HF | 0.30 | 0.15 | 0.23 |
| huSP34.13.8 Fab-HF | 0.36 | 0.14 | 0.25 |
| huSP34.11.10 Fab-HF | 0.35 | 0.15 | 0.25 |
| huSP34.13.10 Fab-HF | 0.35 | 0.16 | 0.25 |
| huSP34.3.9 Fab-HF | 0.39 | 0.17 | 0.28 |
| huSP34.13.7 Fab-HF | 0.43 | 0.18 | 0.31 |
| huSP34.11.7 Fab-HF | 0.45 | 0.18 | 0.32 |
| huSP34.13.9 Fab-HF | 0.48 | 0.25 | 0.36 |
| huSP34.11.9 Fab-HF | 0.57 | 0.22 | 0.40 |
| huSP34.12.8 Fab-HF | 0.57 | 0.29 | 0.43 |
| huSP34.12.10 Fab-HF | 0.69 | 0.33 | 0.51 |
| huSP34.12.7 Fab-HF | 0.77 | 0.39 | 0.58 |
| huSP34.12.9 Fab-HF | 0.97 | 0.49 | 0.73 |
| mSP34 Fab HF | 0.68 |
吾等表徵一組五種具有共同a-HIV套膜結合臂PGT121.66之HIV × CD3雙特異性分子之T細胞結合活性，PGT121.66與經選擇以涵蓋如先前藉由生物層干涉術(BLI)及基於流式細胞量測術之競爭分析所測定之一定範圍之CD3結合親和力的huSP34變異體(呈scFv格式)配對。簡言之，在RT下將周邊血液單核細胞(PBMC)與不同濃度之HIV × CD3雙特異性分子一起培育1小時。接著，在RT下洗滌細胞且用α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch目錄號109-136-098)、α-CD4-BV711 (BD Biosciences目錄號563028)及α-CD8-APC-Cy7 (BD Biosciences目錄號560179)對其進行染色20分鐘。隨後，根據製造商方案，洗滌細胞，將其固定/滲透，且使用BD LSRFortessa對其進行分析。收集α-huIgG-APC-陽性CD4+及CD8+ T細胞之百分比以及CD4+及CD8+細胞之α-huIgG-APC之平均螢光強度，且使用GraphPad Prism分析資料。
使用來自兩個健康人類供體之PBMC執行結合實驗。總體而言，針對此組HIV × CD3雙特異性分子之EC
50排序與針對呈Fab格式之huSP34變異體之先前藉由BLI測定之K
D排序經良好比較，且在CD4+及CD8+ T細胞群體中觀測到此情況。資料描繪於圖11及圖12中且概述於表37中。
表 37 自 PGT121 . 66 × huSP34 雙特異性體與 PBMC 之結合之濃度反應曲線推導且與針對呈 Fab 格式之 huSP34 變異體之先前藉由 BLI 測定之 KD 進行比較的 EC
50 值。
| huSP34 Fab | EC 50(μg/mL) | |||||
| Ab | 特點 | K D (nM) | 供體 3761 | 供體 4574 | ||
| 編號 | CD4+ 細胞 | CD8+ 細胞 | CD4+ 細胞 | CD8+ 細胞 | ||
| 265 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.10scFv AAS+SAV+RF | 1.8 | 0.045 | 0.095 | 0.037 | 0.062 |
| 251 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+RF | 13 | 0.32 | 0.36 | 0.33 | 0.35 |
| 259 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.6scFv AAS+SAV+RF | 19 | 0.65 | 0.48 | 1.4 | 1.1 |
| 258 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.4scFv AAS+SAV+RF | 86 | 5.1 | 1.3 | 5.7 | 4.8 |
| 260 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.8.3scFv AAS+SAV+RF | 284 | ＞100 | 31.190 | ＞100 | ＞100 |
為了評估人類化SP34變異體是否以類似親和力與非人類靈長類動物CD3交叉反應，吾等表徵一組八種具有共同α-HIV套膜結合臂PGT121.66或CD4 D1.22域之HIV × CD3雙特異性分子之人類及恆河猴T細胞結合活性，PGT121.66或CD4 D1.22域與涵蓋如先前藉由BLI或基於流式細胞量測術之競爭分析所測定之一定範圍之CD3結合親和力的huSP34變異體(呈scFv或Fab格式)配對。簡言之，在RT下將來自健康人類供體及健康恆河猴或食蟹獼猴供體之PBMC與不同濃度之HIV × CD3雙特異性分子一起培育1小時。接著，在RT下洗滌細胞且用α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch目錄號109-136-098)、α-CD4-BV711 (BD Biosciences目錄號563028)及α-CD8-APC-Cy7 (BD Biosciences目錄號560179)對其進行染色20分鐘。隨後，洗滌細胞，將其固定/滲透，且在BD LSRFortessa上對其進行分析。收集α-huIgG-APC-陽性CD4+及CD8+ T細胞之百分比以及CD4+及CD8+細胞之α-huIgG-APC之mFI，且使用GraphPad Prism分析資料。
圖13-圖18描繪代表性結合濃度反應曲線。對於此組中所測試之所有八種雙特異性分子，針對人類及恆河猴T細胞結合測定之EC
50值在彼此之2倍內，此表明huSP34變異體臂以類似親和力結合至人類及猴T細胞。資料概述於表38-39中。在CD4+及CD8+ T細胞群體中觀測到此種情況。
表 38 PGT121 . 66 × huSP34 及 CD4 × huSP34 雙特異性體與人類及猴 CD4 + PBMC 之 結合濃度反應曲線之 EC
50 值
表 39 PGT121 . 66 × huSP34 及 CD4 × huSP34 雙特異性體與人類及猴 CD8 + PBMC 之 結合濃度反應曲線之 EC
50 值
實例 10 感染 HIV 之 CEM - NKr - CCr5 - LucR + CD4 + T 細胞之 活體外殺滅
| α -hu + CD4 + PBMC % 之EC 50 (µg /mL ) | |||||||||
| 供體 | 雙特異性抗體名稱 | ||||||||
| 257 | 274 | 273 | 275 | 256 | 243 | 251 | 261 | 180 | |
| hu 151 | 1.41 | 0.08 | 0.06 | 0.51 | 0.03 | 0.07 | 0.41 | 0.06 | - |
| hu 340 | 1.64 | 0.09 | 0.06 | 0.57 | 0.05 | 0.10 | 0.42 | 0.07 | - |
| hu 711 | - | - | - | - | - | - | - | - | 0.54 |
| hu 921 | - | - | - | - | - | - | - | - | 0.09 |
| rh 3563 | 1.48 | 0.07 | 0.05 | 0.68 | 0.02 | 0.08 | 0.40 | 0.07 | - |
| rh 3483 | 0.93 | 0.06 | 0.03 | 0.46 | 0.02 | 0.06 | 0.33 | 0.07 | - |
| cy 2177 | - | - | - | - | - | - | - | - | 0.50 |
| α-hu+ CD8+ 細胞% 之EC 50(µg/mL) | |||||||||
| 供體 | 雙特異性抗體名稱 | ||||||||
| 257 | 274 | 273 | 275 | 256 | 243 | 251 | 261 | 180 | |
| hu 151 | 1.62 | 0.10 | 0.07 | 0.85 | 0.04 | 0.09 | 0.44 | 0.08 | - |
| hu 340 | 1.21 | 0.13 | 0.08 | 0.88 | 0.06 | 0.14 | 0.68 | 0.10 | - |
| hu 711 | - | - | - | - | - | - | - | - | 1.10 |
| hu 921 | - | - | - | - | - | - | - | - | 0.08 |
| rh 3563 | 3.52 | 0.22 | 0.16 | 1.24 | 0.08 | 0.21 | 1.02 | 0.20 | - |
| rh 3483 | 2.35 | 0.11 | 0.10 | 0.93 | 0.04 | 0.11 | 0.55 | 0.13 | - |
| cy 2177 | - | - | - | - | - | - | - | - | 1.09 |
使用HIV × CD3雙特異性分子評估CD3親和力對CD3-雙特異性體殺滅活性之影響，HIV × CD3雙特異性分子係使用作為Env靶向臂之PGT121.66及具有如先前藉由BLI所測定之一定範圍之CD3親和力的huSP34 (呈scFv格式)產生。用於產生HIV × CD3分子之CD3 Fab之平衡解離常數(KD)呈現於表40中。
表 40 PGT121 . 66 × CD3 雙特異性體組及對應 huSP34 Fab 變異體之 CD3 結合親和力
| Ab | 特點 | huSP34 Fab - K D(nM) |
| 265 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.10scFv AAS+SAV+RF | 1.8 |
| 251 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+RF | 13 |
| 259 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.6scFv AAS+SAV+RF | 19 |
| 258 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.4scFv AAS+SAV+RF | 86 |
| 260 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.8.3scFv AAS+SAV+RF | 284 |
使用感染5種不同的HIV-1原代分離株或分子殖株之CEM-NKr-CCR5-LucR+類淋巴母細胞報導細胞株作為目標細胞且使用來自兩個健康供體之PBMC或經分離T細胞作為效應細胞來評估感染HIV之細胞殺滅活性。使CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞受感染3天，將其洗滌且與PGT121.66 × CD3雙特異性分子及PBMC (25:1效應細胞:目標細胞比率)或經分離T細胞(20:1效應細胞:目標細胞比率)共培養2天，且使用One-Glo螢光素酶試劑(Promega)定量tat驅動之螢光素酶之表現。使用以下等式計算經感染細胞殺滅百分比：
100 - ((經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU/未經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU) × 100)。
對於具有表觀E
max＜ 20%之濃度反應曲線，E
max值經報導為＜ 20%且EC
50值經報導為＞ 100 µg/mL (最大測試濃度)。
結果展示於表41-42中。圖19描繪代表性殺滅濃度反應曲線(感染BaL之CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞、PBMC效應細胞、供體4408)。使用全PBMC (圖20；r
2= 0.8403，P = 0.0285)或經分離T細胞(圖21；r
2= 0.9618，P = 0.0032)作為效應細胞，較高CD3親和力與較低(亦即更強效)殺滅EC
50值大大相關。因此，增加CD3親和力引起HIV × CD3雙特異性分子介導之殺滅效力增加。
表 41 使用 PBMC 效應細胞之感染 HIV 之 CEM - NKr - CCR5 - LucR 報導細胞之殺滅 EC
50 值 (µ g / mL )
表 42 使用經分離 T 細胞效應細胞之感染 HIV 之 CEM - NKr - CCR5 - LucR 報導細胞之殺滅 EC
50 值 (µ g / mL )
| EC 50- PBMC (µ g/ml) | ||||||||||
| 供體 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 |
| Ab | 分離株 | 7552 | 8398 | Bal | 1489 | 727 | |||||
| 265 | 0.269 | 0.002 | 0.063 | 0.009 | 0.080 | 0.008 | 0.085 | 0.019 | 0.197 | 0.039 |
| 251 | 0.098 | 0.027 | 0.248 | 0.028 | 0.072 | 0.026 | 0.176 | 0.015 | 0.207 | 0.072 |
| 259 | 0.611 | 0.074 | 0.500 | 0.105 | 0.317 | 0.064 | 0.563 | 0.106 | 1.268 | 0.355 |
| 258 | 0.371 | 0.529 | 1.796 | 0.325 | 1.598 | 0.164 | 1.469 | 0.778 | 6.220 | 0.465 |
| 260 | 0.373 | 0.113 | 14.950 | 9.168 | 0.003 | 1.308 | 17.060 | 2.216 | 0.005 | 1.874 |
| EC 50 – T 細胞 (µ g/ml) | ||||||||||
| 供體 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 | 4560 | 4408 |
| Ab | 分離株 | 7552 | 8398 | Bal | 1489 | 727 | |||||
| 265 | 0.014 | 0.001 | 0.008 | 0.002 | 0.005 | 0.001 | 0.016 | 0.007 | 0.015 | 0.004 |
| 251 | 0.123 | 0.004 | 0.018 | 0.011 | 0.010 | 0.005 | 0.033 | 0.042 | 0.032 | 0.011 |
| 259 | 0.158 | 0.064 | 0.081 | 0.032 | 0.043 | 0.013 | 0.110 | 0.141 | 0.082 | 0.039 |
| 258 | 0.512 | 0.774 | 0.467 | 0.328 | 0.349 | 0.167 | 0.797 | 1.082 | 1.096 | 0.633 |
| 260 | 1.125 | 1.508 | 4.234 | 4.026 | 1.023 | 0.496 | 3.581 | 7.090 | 1.009 | 20.730 |
使用HIV × CD3雙特異性分子評估CD3親和力對CD3-雙特異性體殺滅活性之影響，HIV × CD3雙特異性分子係使用作為Env靶向臂之h3BNC117.52.64及具有如先前藉由BLI所測定之一定範圍之CD3親和力的huSP34 (呈scFv格式)產生。用於產生HIV × CD3分子之CD3 Fab之平衡解離常數(KD)呈現於表43中。
表 43 3BNC117 × CD3 雙特異性體組及對應 huSP34 Fab 變異體之 CD3 結合親和力
| Ab 名稱 | huSP34 Fab - K D(nM) |
| 237 | 2.49 |
| 230 | 13 |
| 238 | 45.3 |
使用感染5種不同的HIV-1原代分離株之CEM-NKr-CCR5-LucR+類淋巴母細胞報導細胞株作為目標細胞且使用來自兩個健康供體之PBMC作為效應細胞來評估感染HIV之細胞殺滅活性。使CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞受感染3天，將其洗滌且與3BNC117 × CD3雙特異性分子及PBMC (25:1效應細胞:目標細胞比率)共培養2天，且使用One-Glo螢光素酶試劑(Promega)定量tat驅動之螢光素酶之表現。使用以下等式計算經感染細胞殺滅百分比：
100 - ((經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU/未經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU) × 100)。
對於具有表觀E
max＜ 20%之濃度反應曲線，E
max值經報導為＜ 20%且EC
50值經報導為＞ 100 µg/mL (最大測試濃度)。
結果展示於表44中。圖22描繪代表性殺滅濃度反應曲線(感染PV_12之細胞，供體4622)。較高CD3親和力與較低殺滅EC
50值(圖23；r
2= 0.9968，P = 0.0362)大大相關。因此，增加CD3親和力引起HIV × CD3雙特異性分子介導之殺滅效力增加。
表 44 感染 HIV 之 CEM - NKr - CCR5 - LucR 報導細胞之殺滅 EC
50 值 (µ g / mL ) 。
實例 11 感染 HIV 之原代細胞或 CEM 細胞之活體外殺滅
| EC 50- (µg/ml) | ||||||||||
| 供體 | 4622 | 4359 | 4622 | 4359 | 4622 | 4359 | 4622 | 4359 | 4622 | 4359 |
| Ab | 分離株 | PV_E1 | PV_E3 | PV_12 | PV_13 | PV_19 | |||||
| 237 | 1.34 | 0.01 | 0.22 | 0.67 | 0.02 | 0.33 | 0.09 | 0.49 | 0.01 | |
| 230 | 3.21 | 0.06 | 1.57 | 4.32 | 0.10 | 2.00 | 0.02 | 0.44 | 2.74 | 0.04 |
| 238 | ＞100 | 0.18 | 6.93 | 23.40 | 0.31 | 0.16 | 0.08 | 1.91 | 20.48 | 0.15 |
藉由ficoll分離自來自健康供體之白細胞單採術樣本(leukopak) (HIV-/HBV-/HCV-)分離PBMC且將其靜置隔夜。使用Stemcells EasySep人類CD4+ T細胞增濃套組(目錄號19052)分離CD4+ T細胞。在1200 × g下使經分離CD4+ T細胞旋轉感染(spinfected) HIV分離株2小時，且隨後將其培養5天以允許重新表現。洗滌目標細胞且塗鋪200,000個細胞/孔，且將其與CD3-bsAb及600,000個FITC膜染色(Sigma Aldrich目錄號PKH67GL) PBMC/孔共培養且培育2天。洗滌細胞且用活/死膜染色(Thermo Fisher目錄號L34966)及a-CD4-BV711 (BD Biosciences目錄號563028)對其進行染色。接著，將細胞固定/滲透且用a-p24-PE (Beckman Coulter目錄號6604667)對其進行染色且在流式細胞儀(BD LSRFortessa)上進行讀取。使用以下等式量測且定量p24+CD4-活目標細胞之減少百分比：
100 - ((經處理孔中之p24+CD4-活目標細胞%/未經處理孔中之p24+CD-活目標細胞%) × 100)。
生成一組具備具有藉由SPR及競爭FAC分析所量測之一定範圍之親和力的a-CD3 SP34衍生之序列及共同a-HIV套膜序列的雙特異性分子。為了判定α-CD3 SP34衍生之序列之最初衍生之親和力與抗體介導之細胞毒性之間是否存在相關性，在感染2種不同的HIV分離株之CD4細胞及自單一供體獲得之自體PBMC之原代細胞殺滅分析中運作雙特異性分子。結果描繪於圖24及圖25中且概述於表45中。
PGT121 . 66 × CD3 雙特異性抗體 - CD3 親和力與一級殺滅之相關性 表 45 使用 PBMC 效應細胞之利用 PGT121 . 66 × huSP34 雙特異性抗體之原代感染 HIV 之 CD4 + 細胞的 EC
50 值 (µ g / mL ) 。
CD4 ECD × CD3 雙特異性分子評估 - 感染 HIV 之 CEM - NKr - CCr5 - LucR + CD4 + T 細胞之 活體外殺滅。
| EC 50(µg/ml) | ||
| Ab | 分離株 | 657 | 7552 |
| 265 | 0.275 | 0.011 |
| 251 | 1.610 | 0.107 |
| 259 | 2.368 | 0.123 |
為了鑑別賦予最佳重引導殺滅活性之CD4 × α-CD3雙特異性格式，吾等生成一組與呈scFv或Fab格式之huSP34配對之具有在域組成或價數方面變化之CD4臂的分子(表46，圖7B-圖7D)。
表 46 一組 CD4 ECD × α - CD3 雙特異性分子格式評估。
| Ab 名稱 | CD4 臂 | huSP34 臂 | |
| 域 | 價數 | 格式 | |
| 212 | D1D2 | 1 | ScFv |
| 211 | D1D2 | 1 | Fab |
| 213 | D1D2 | 2 (二價) | ScFv |
| 198 | D1.22 | 2 (串聯) | ScFv |
| 187 | D1.22 | 1 | Fab |
| 199 | D1.22 | 2 (二價) | ScFv |
| 186 | D1.22 | 1 | Fab |
使用感染3種不同的HIV-1原代分離株之CEM-NKr-CCR5-LucR+類淋巴母細胞報導細胞株作為目標細胞且使用來自兩個健康供體之PBMC作為效應細胞來評估感染HIV之細胞殺滅活性。使CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞受感染3天，將其洗滌且與CD4 × α-CD3雙特異性分子及PBMC (25:1效應細胞:目標細胞比率)共培養2天，且使用One-Glo螢光素酶試劑(Promega)定量tat驅動之螢光素酶之表現。使用以下等式計算經感染細胞殺滅百分比：
100 - ((經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU/未經處理孔中之感染HIV之目標細胞之RLU) × 100)。
對於具有表觀E
max＜ 20%之濃度反應曲線，E
max值經報導為＜ 20%且EC
50值經報導為＞ 100 µg/mL (最大測試濃度)。
表47及圖26概述自藉由兩個供體PBMC抗所有三種病毒分離株之各雙特異性測試物之殺滅曲線計算的EC50值。此組之平均EC50值在0.026至0.684 µg/ml範圍內。當不同CD4靶向域用於其他相同分子中，亦即D1.22相對於D1D2 (例如187相對於211、199相對於213)時，含D1.22分子之EC
50值低約4-5倍，此表明D1.22為比其雙域對應物更有效的用於感染HIV之細胞的靶向臂。212之EC
50值比211之EC
50值高~3倍；此兩種分子採用相同CD4靶向臂，但其huSP34域格式不同(scFv相對於Fab)，此指示在此兩種分子之情形下呈scFv格式之huSP34比呈Fab格式之huSP34所賦予之殺滅活性更強效。當比較具有在價數及空間排列方面不同之CD4域之分子的EC
50值時，結果表明二價CD4域比其單價對應物更有效地靶向感染HIV之細胞(例如213相對於212)，且對於具有CD4域之兩個複本之分子，「二價」組態比「串聯」組態所賦予之殺滅活性更強效(例如199相對於198) (定義於圖7D中；實例2)。
表 47 感染 HIV 之 CEM - NKr - CCR5 - LucR 報導細胞之殺滅 EC
50 值 (µ g / mL ) 。
感染不同 HIV 分離株之原代 CD4 + T 細胞之 CD4 ECD × CD3 雙特異性分子介導之殺滅
| EC 50(µg/ml) | |||||||
| 供體 | 151 | 340 | 151 | 340 | 151 | 340 | 幾何平均值 ( 所有供體 / 病毒 ) |
| Ab | 分離株 | 302076 | 7015 | 7576 | ||||
| 212 | 3.514 | 0.330 | 0.878 | 0.294 | 2.032 | 0.169 | 0.684 |
| 211 | 0.404 | 0.063 | 0.485 | 0.236 | 0.353 | 0.110 | 0.220 |
| 213 | 0.214 | 0.043 | 0.095 | 0.059 | 0.382 | 0.038 | 0.095 |
| 198 | 0.263 | 0.057 | 0.402 | 0.072 | 0.398 | 0.085 | 0.156 |
| 187 | 0.147 | 0.038 | 0.130 | 0.052 | 0.033 | 0.007 | 0.045 |
| 199 | 0.063 | 0.012 | 0.014 | 0.021 | 0.138 | 0.011 | 0.026 |
| 186 | 0.115 | 0.019 | 0.095 | 0.052 | 0.056 | 0.042 | 0.054 |
在原代細胞殺滅分析中使用感染一組HIV分離株之原代CD4+ T細胞及作為效應細胞之自體PBMC評估且證實雙特異性分子180對感染HIV之細胞的殺滅。雙特異性分子180係單獨或與bNAb PGT121.42 (描述於WO2017/106346中)或h3BNC117.52.64 (描述於WO2020/010107中)組合進行測試。為了執行分析，藉由ficoll分離自來自健康供體之白細胞單採術樣本(HIV-/HBV-/HCV-)分離PBMC且將其靜置隔夜。隨後，使用Stemcells EasySep人類CD4+ T細胞增濃套組(目錄號19052)分離CD4細胞。在1200 × g下使經分離CD4細胞旋轉感染HIV分離株2小時，且隨後將其培養5天以允許重新表現。洗滌目標細胞且塗鋪200,000個細胞/孔且在存在或不存在不同濃度之指定抗體之情況下將其與600,000個FITC膜染色(Sigma Aldrich目錄號PKH67GL) PBMC/孔共培養2天。洗滌細胞且用活/死膜染色(Thermo Fisher目錄號L34966)及抗CD4-BV711 (BD Biosciences目錄號563028)對其進行染色。接著，將細胞固定/滲透且用抗p24-PE (Beckman Coulter目錄號6604667)對其進行染色且在流式細胞儀(BD LSRFortessa)上進行分析。定量p24+CD4-活目標細胞用於各條件且使用以下等式測定p24+CD4-活目標細胞相對於對照(非抗體)之減少百分比：
100 - ((經處理孔中之p24+CD4-活目標細胞%/未經處理孔中之p24+CD-活目標細胞%) × 100)。
此等結果係用於測定各抗體或抗體組合之殺滅EC
50值。有效殺滅經定義為EC
50值小於50 µg/mL。如圖27及表48中所示，PGT121.42及h3BNC117.52.64分別介導感染23/32及26/32測試HIV分離株之CD4+ T細胞之殺滅，其中中位EC
50值分別為0.21 µg/mL及0.41 µg/mL。雙特異性分子180介導感染29/32測試HIV分離株之CD4+ T細胞之殺滅，其中中位EC
50值為0.12 µg mL。在分析中組合bNAb PGT121.42及h3BNC117.52.64介導感染28/32測試HIV分離株之CD4+ T細胞之殺滅，其中中位EC
50值為0.14 µg/mL。當在分析中組合所有三種雙特異性分子時，PGT121.42、h3BNC117.52.64及雙特異性體180介導感染所有32種測試HIV分離株之CD4+ T細胞之殺滅，其中中位EC
50值為0.069 µg/mL (圖27，表48)。基於此等資料，如藉由經改善之HIV分離株覆蓋度及殺滅效力所表明，三重組合為活體外殺滅分析中之最有效的測試方案。
表 48 使用自體 PBMC 作為效應細胞之感染不同 HIV 分離株之原代 CD4 + T 細胞之 抗體 / 雙特異性體介導之殺滅。
實例 12 活體外經感染 CEM 細胞結合表徵
| EC 50(µg/mL) | |||||
| 病毒 | PGT121.42 | h3BNC117.52.64 | 180 | h3BNC117.52.64 + PGT121.42 | h3BNC117.52.64 + PGT121.42 + 180 |
| 1003 | 0.945 | 0.277 | 0.192 | 0.563 | 0.141 |
| 1413 | 100 | 0.317 | 0.624 | 0.905 | 0.070 |
| 7007 | 0.063 | 0.020 | 0.052 | 0.334 | 0.150 |
| 7015 | 0.096 | 0.579 | 0.265 | 0.111 | 0.129 |
| 7046 | 0.036 | 100 | 0.100 | 0.034 | 0.067 |
| 7103 | 0.003 | 0.318 | 0.384 | 0.045 | 0.038 |
| 7141 | 0.070 | 0.434 | 0.133 | 0.041 | 0.040 |
| 7467 | 0.030 | 0.021 | 0.041 | 0.022 | 0.027 |
| 7576 | 0.081 | 0.167 | 0.066 | 0.061 | 0.030 |
| 7595 | 0.705 | 1.435 | 0.013 | 0.160 | 0.012 |
| 7714 | 100 | 100 | 0.140 | 100 | 0.168 |
| 8084 | 11.290 | 1.984 | 100 | 1.294 | 0.140 |
| 8089 | 0.077 | 0.260 | 100 | 0.025 | 0.011 |
| 8106 | 0.047 | 0.507 | 0.026 | 0.012 | 0.005 |
| 8110 | 0.256 | 2.297 | 0.177 | 0.302 | 0.264 |
| 8134 | 0.119 | 0.079 | 0.051 | 0.047 | 0.038 |
| 8176 | 0.031 | 0.171 | 0.993 | 0.031 | 0.056 |
| 8320 | 1.334 | 0.335 | 0.494 | 0.679 | 0.109 |
| 8331 | 0.172 | 0.269 | 0.133 | 0.127 | 0.120 |
| 8339 | 100 | 0.393 | 0.075 | 0.570 | 0.074 |
| 302076 | 100 | 1.799 | 1.771 | 1.520 | 1.502 |
| BaL | 0.048 | 0.055 | 0.050 | 0.039 | 0.031 |
| PV10 | 100 | 100 | 0.052 | 100 | 0.036 |
| PV57 | 0.023 | 0.312 | 0.969 | 0.050 | 0.020 |
| PV58 | 100 | 0.799 | 0.096 | 0.520 | 0.103 |
| PV59 | 100 | 1.912 | 0.111 | 1.960 | 0.113 |
| PV61 | 0.241 | 100 | 0.032 | 0.389 | 0.093 |
| PV63 | 0.036 | 0.107 | 0.570 | 0.026 | 0.037 |
| PV65 | 0.088 | 0.547 | 100 | 0.082 | 0.106 |
| PV70 | 100 | 100 | 0.022 | 100 | 0.097 |
| PV72 | 100 | 100 | 0.113 | 100 | 0.029 |
| PVE2 | 5.557 | 0.041 | 0.043 | 0.065 | 0.040 |
吾等評估三種對感染HIV之細胞上經表面表現之Env具有不同Env靶向特異性之HIV × α-CD3雙特異性分子的結合(表49)。
表 49 在此實例中評估之雙特異性分子。
| 雙特異性體名稱 | 特點 |
| 186 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W/huSP34.1.3 AAS+SAV+R |
| 255 | hPGT121.66 W/huSP34.1.3scFv SAV+R |
| 230 | h3BNC117.52.64 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R |
使用感染24種不同的HIV-1原代分離株之CEM-NKr-CCR5-LucR+類淋巴母細胞報導細胞株評估感染HIV之細胞結合活性。使CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞受感染3天，將其洗滌且與不同濃度之HIV × α-CD3雙特異性分子共培育1小時。接著，洗滌細胞且用α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch目錄號109-136-098)、α-CD4-BV711 (BD Biosciences目錄號563028)及a-CD8-APC-Cy7 (BD Biosciences目錄號560179)對其進行染色。隨後，洗滌細胞，將其固定/滲透且使用BD LSRFortessa儀器對其進行分析。收集全部樣本之α-huIgG-APC陽性細胞之百分比以及α-huIgG-APC之平均螢光強度(mFI)值。生成結合曲線且使用GraphPad Prism分析EC
50值。
如圖28及表50中所概述，攜帶CD4 D1.22 Env靶向臂之雙特異性分子186及180分別展現出針對感染HIV-1之CEM-NKr-CCR5-LucR+細胞之最高結合效力，其中所有測試分離株之EC
50值之幾何平均值為7.2 nM及21.39 nM，而雙特異性分子255及230之EC
50值之幾何平均值分別為68.8 nM及99.1 nM。此結果表明，所有四種Env結合特異性結合至表現HIV Env之細胞，且在評估此組HIV分離株時CD4 D1.22域展現最強效的結合親和力。
表 50 四種測試雙特異性分子之感染 24 種 病毒分離株之細胞之結合曲線的 EC
50 值。
*n/d=未經測定
實例 13 靶向 HIV 之 CD3 雙特異性分子之藥物動力學
| α-huIgG+ (nM) 之EC 50(mFI) | ||||
| Ab | 分離株 | 186 | 255 | 230 | 180 |
| PVE4 | 7.54 | 58.10 | 115.60 | 65.11 |
| PV72 | 8.16 | 89.13 | 196.30 | 66.86 |
| PV71 | 2.35 | 89.07 | 78.43 | 14.97 |
| PV23 | 4.62 | 47.12 | 102.30 | 15.40 |
| 302076 | 2.78 | 108.90 | 16.04 | 17.87 |
| 8339 | 66.90 | 132.80 | 29.05 | n/d* |
| 8331 | 83.55 | 100.30 | 60.32 | n/d |
| 8320 | 11.10 | 154.20 | 165.00 | 10.74 |
| PV59 | 9.99 | 477.50 | 139.80 | 7.31 |
| 7015 | 7.63 | 158.80 | 82.41 | n/d |
| 7141 | 2.50 | 11.41 | 194.70 | 12.82 |
| 7467 | 7.98 | 31.51 | 12.70 | 43.64 |
| 8318 | 17.35 | 115.50 | 142.30 | 5.60 |
| PV58 | 10.30 | 564.30 | 350.70 | 21.26 |
| 7015 | 2.86 | 1426.00 | 103.10 | n/d |
| 8110 | 5.28 | 75.48 | 64.44 | 11.30 |
| 7007 | 5.40 | 40.42 | 1156.00 | 62.13 |
| 7576 | 8.43 | 64.50 | 177.90 | 46.74 |
| 7103 | 6.65 | 6.92 | 41.88 | 30.87 |
| 8176 | 7.62 | 8.24 | 20.29 | 45.61 |
| PV62 | 2.77 | 100.00 | 67.05 | 15.16 |
| PV64 | 4.39 | 20.22 | 3509.00 | 10.73 |
| PV63 | 2.32 | 13.65 | 26.27 | 40.34 |
| PV66 | 13.11 | 32.62 | 92.99 | 14.13 |
| Geomean | 7.22 | 68.75 | 99.08 | 21.39 |
藉由靜脈內(IV)推注注射將所選抗gp120及CD4 D1.22靶向抗CD3雙特異性抗體投與至未處理雄性食蟹獼猴或恆河猴(Covance, TX)以在單次或重複給藥後表徵其PK及ADA概況。使用具有足夠敏感性之選擇性生物分析方法分析自猴收集之血清樣本以藉由非區室分析(NCA)測定血清濃度-時間概況及平均血清PK參數。生物分析方法利用分枝系B gp120抗原(Immune-tech, CA)作為捕捉試劑且利用生物素結合山羊抗人類IgG抗體(Southern Biotech, AL)作為二級試劑，且利用SULFOTAG標記之抗生蛋白鏈菌素(MesoScale Discovery, MD)以在Mesoscale Discovery Quickplex SQ 120盤讀取器上進行電化學偵測。抗gp120 × CD3雙特異性分子之血清濃度時間概況示於圖29-圖32中。CD4 D1.22 × CD3雙特異性分子血清濃度時間概況示於圖33中。暴露異常降低至低於定量限值之位準係歸因於ADA形成，且在某些情況下，自PK分析移除異常濃度時間點。抗gp120及CD4 D1.22靶向CD3雙特異性抗體之所計算NCA PK參數分別呈現於表51及表52中。
在含有6號比較物huSP34可變域之比較物雙特異性體平台(比較物6雙特異性抗體)之情形下評估抗gp120抗體PGT121.66。發現6號比較物雙特異性抗體在食蟹獼猴中具有類IgG PK (Cl ≈ 12.5 mL/天/kg)，但亦在幾乎每一動物中及測試情形下具有高ADA率。高ADA率不會藉由諸如重複負載(至多30 mg/kg)、同時皮下投與免疫抑制劑甲胺喋呤或利用猴IgG1 Fc嵌合之各種常見策略來降低，且在食蟹獼猴及恆河猴中均觀測到ADA。引入FcRn增強型突變(LS及YTE)亦未減少ADA發生或改善暴露。此類高NHP ADA率可限制非臨床藥理學評估且引入不合需要之免疫原性相關毒性，該毒性可能或可能不會預測臨床結果，因此使研發路徑變複雜。
針對於食蟹獼猴中之PK及ADA對來自第一輪及第二輪huSP34工程改造之所選PGT121 scFv-Fc/Fab-Fc雙特異性抗體進行評估(表51)。在所有情況下，抗gp120結合域經格式化為Fab，而huSP34抗CD3 ε結合域經格式化為scFv。與使用相同PGT121.66抗gp120結合域生成之代表性比較物6雙特異性體形成對比且其中所有動物出現ADA (圖29)，發現huSP34.1.3 scFv雙特異性體250、252及251具有相當的類IgG PK且不具有ADA發生。相對於具有移除Fc蛋白A結合之Fc突變的252 (14.1 mL/天/kg)及251 (18.1 mL/天/kg)而言，250 (10.4 mL/天/kg)之Cl略微地經改善，但經huSP34.1.3治療之動物(n=9)中無一者具有可觀測ADA。在一些情況下，發現用於增加效力之修改(圖30)增加了ADA發生且減少了暴露(264、265及261)。儘管諸如LS之用於改善PK之Fc突變不具有影響(263)或在YTE情況下具有適度的2倍改善(262)，但較高效力變異體一般具有較低暴露及較高ADA率。接著，評估食蟹獼猴中基於CD3親和力及第三輪huSP34最佳化之BVP ELISA結果進行選擇之特異性體(圖31)。與先前文獻報導(Leong等人, 2017)形成對比，CD3親和力與抗體清除率不存在關係，此係因為最低效力雙特異性體257 (Cl = 10.5 mL/天/kg)與兩種最高CD3親和力雙特異性體256 (10.7 mL/天/kg)及243 (Cl = 8.23 mL/天/kg)具有相當的清除率。觀測到PK結果與BVP分數最相關(實例7)。
具有最長血清半衰期及不可偵測之ADA之huSP34變異體3.13 (243)進一步經工程改造以移除CD3可變域中之蛋白A結合，且隨後，評估食蟹獼猴中含有此等變異體之scFv-Fc/Fab-Fc雙特異性抗體(圖32)。在所評估之蛋白A基因敲除雙特異性變異體中，相對於243而言，249具有最長血清半衰期(Cl = 34.4 mL/天/kg)，但具有經減少之暴露(~4倍)。為了確認huSP34.3.13變異體之極佳PK特性，在第二抗gp120靶向bNAb (185)之情形下對其進行評估。發現雙特異性體185保持極佳的類IgG PK特性(Cl = 8.7 mL/天/kg)。
表 51 IV 推注投與至 未處理 雄性食蟹獼猴之後抗 gp120 × 抗 CD3 雙特異性抗體之非區室分析 ( NCA ) 。
a 在第0天及第7天給藥
* PK分析受ADA跡象影響
| 雙特異性體名稱 | 劑量(mg/kg) | 數目 | Cl (mL/ 天/kg) | Vz (mL/kg) | 半衰期( 天) | ADA |
| 6號比較物 | 30 a | 5 | 12.5 ± 1.1* | 84.4 ± 7.40* | 4.70 ± 0.70* | 5 |
| 250 | 1 | 3 | 10.4 ± 1.78 | 133 ± 10.7 | 9.07 ± 1.56 | 0 |
| 252 | 1 | 3 | 14.1 ± 2.52 | 146 ± 17.0 | 7.26 ± 0.526 | 0 |
| 251 | 1 | 3 | 18.2 ± 2.84 | 203 ± 36.8 | 7.68 ± 0.273 | 0 |
| 265 | 1 | 3 | 21.6 ± 2.23* | 172 ± 53.0* | 5.46 ± 1.22* | 3 |
| 264 | 1 | 3 | 21.7 ± 1.97* | 178 ±40.2* | 5.75 ± 1.58* | 3 |
| 261 | 1 | 3 | 18.4 ± 1.98 | 158 ± 43.8 | 5.89 ± 0.999 | 1 |
| 262 | 1 | 3 | 10.2 ± 2.42* | 100 ± 25.2* | 7.37 ± 3.49* | 3 |
| 263 | 1 | 3 | 17.8 ± 3.68* | 146 ± 93.7* | 5.41 ± 2.47* | 3 |
| 257 | 1 | 2 | 10.5 | 97.7 | 6.41 | 0 |
| 274 | 1 | 2 | 23.3 | 152 | 4.57 | 0 |
| 273 | 1 | 2 | 43.6 | 280 | 4.45 | 0 |
| 275 | 1 | 2 | 45.2 | 395 | 6.14 | 0 |
| 256 | 1 | 2 | 10.7 | 84.1 | 5.47 | 1 |
| 243 | 1 | 2 | 8.23 | 71.2 | 5.98 | 0 |
| 249 | 1 | 2 | 34.4 | 216 | 6.41 | 0 |
| 276 | 1 | 2 | 58.7 | 376 | 4.35 | 0 |
| 277 | 1 | 2 | 59.7 | 314 | 4.47 | 0 |
| 218 | 1 | 3 | 8.73 ± 2.27 | 129 ± 45.5 | 11.0 ± 6.12 | 1 |
隨後，在NHP PK研究中測試併有CD4 D1.22 ECD及huSP34變異體Fab之ECD-Fc/Fab-Fc雙特異性抗體。生成具有及不具有經設計以增強pH依賴性FcRn結合之Fc突變且具有huSP34.1.3或huSP34.3.13抗CD3結合臂之此等分子或其含有可變域蛋白A基因敲除突變之變異體(表52及圖33)。具有FcRn突變之變異體(187)或不具有FcRn突變之變異體(186)具有相當的類IgG PK，其中Cl分別為12.0 mL/天/kg及13.3 mL/天/kg。與在併有PGT121衍生之抗gp120靶向域之scFv-Fc/Fab-Fc雙特異性抗體之情況下獲得之結果形成對比，具有huSP34可變域蛋白A基因敲除突變之ECD-Fc/Fab-Fc變異體(180)或不具有huSP34可變域蛋白A基因敲除突變之ECD-Fc/Fab-Fc變異體(185)顯示相當的類IgG PK，其中Cl分別為14.4 mL/天/kg及17.0 mL/天/kg。
表 52 1 mg / kg IV 推注投與至未處理雄性食蟹獼猴之後 CD4 × 抗 CD3 雙特異性抗體之 NCA 。
a 在第0天及第14天給藥
* PK分析受ADA跡象影響
實例 14 用於產生具有三個多肽鏈之不對稱雙特異性分子之表現載體組構
| 雙特異性體 名稱 | 劑量 (mg/kg) | 數目 | Cl (mL/ 天/kg) | Vz (mL/kg) | 半衰期 ( 天) | ADA |
| 186 | 1 | 3 | 13.3 ± 3.62 | 89.5 ± 23.6 | 4.72 ± 0.184 | 2 |
| 187 | 1 a | 3 | 12.0 ± 2.82 | 87.9 ± 17.2 | 5.14 ± 0.871 | 1 |
| 180 | 1 | 3 | 14.4 ± 0.508 | 162 ± 18.5 | 7.80 ± 0.718 | 2 |
| 182 | 1 | 3 | 24.8 ± 4.22* | 162 ± 54.5* | 4.78 ± 2.35* | 3 |
| 185 | 1 | 3 | 17.0 ± 3.49* | 99.3 ± 23.1* | 4.03 ± 0.148* | 3 |
具有抗 HIV gp120 Fab 及抗 CD3 scFv 之 雙特異性分子。如本文所描述之結合至CD3及HIV gp120且具有三個多肽鏈，亦即結合至gp120之Fab之重鏈(HC)及輕鏈(LC)以及結合至CD3之單鏈可變片段(scFv)的雙特異性分子由單一三順反子質體載體(包括用於表現真核選擇標記物及原核選擇標記物之兩個額外順反子)表現。各多肽之表現係由其自身啟動子驅動，各啟動子具有相等轉錄強度(例如巨細胞病毒(CMV)啟動子)。載體組構繪示於圖34中。順反子或表現卡匣自複製起點開始5'至3'排列為：(1)於反股或負股上轉譯及於順股或正股上轉譯之原核選擇標記物；(2)真核選擇標記物(例如麩醯胺酸合成酶(GS))；(3) Fab輕鏈；(4) Fab重鏈；及(5) scFv-Fc融合蛋白。將表現載體引入中國倉鼠卵巢(CHO)哺乳動物細胞株中，其中內源性麩醯胺酸合成酶(GS)基因經消除。當使用不具有L-麩醯胺酸之培養基培養細胞時，利用由所引入之載體進行之麩醯胺酸合成酶表現作為選擇標記物。藉由蛋白A (ProA)生物感測器來量測雙特異性分子之表現，而使用尺寸分離進一步選擇雙特異性分子之所需格式(亦即，Fab重鏈及輕鏈與scFv-Fc融合蛋白之組裝體)。如圖35中所示，使各種殖株繁殖30天(老化群體，D30)且評估饋料批式生產表現效能且將其與親本殖株(D0)進行比較。結果表明，此平台使得此分子能夠穩定且高度表現(如藉由經由ProA生物感測器偵測之總雙特異性分子之量所計算且隨後乘以異三聚體%，比力價＞ 1 g/L)。
具有抗 CD3 Fab 及 CD4 胞外 ( EC ) 域 - Fc 融合蛋白之雙特異性分子。本文所描述之結合至CD3及HIV gp120且具有三個多肽鏈，亦即結合至CD3之Fab之重鏈(HC)及輕鏈(LC)以及CD4胞外域-Fc融合蛋白的雙特異性分子由單一三順反子質體載體(包括用於表現真核選擇標記物及原核選擇標記物之兩個額外順反子)表現。各多肽之表現係由其自身啟動子驅動，各啟動子具有相等轉錄強度(例如CMV啟動子)。載體組構繪示於圖36中。順反子或表現卡匣自複製起點開始5'至3'排列為：(1)於反股或負股上轉譯及於順股或正股上轉譯之原核選擇標記物；(2)真核選擇標記物(例如GS)；(3) Fab輕鏈；(4) Fab重鏈；及(5) CD4 EC域-Fc融合蛋白。將表現載體引入CHO哺乳動物細胞株中，其中內源性GS基因經消除。當使用不具有L-麩醯胺酸之培養基培養細胞時，利用由所引入之載體進行之麩醯胺酸合成酶表現作為選擇標記物。藉由ProA生物感測器來量測雙特異性分子之表現，而使用尺寸分離進一步選擇雙特異性分子之所需格式(亦即，Fab重鏈及輕鏈與CD4 EC-Fc融合蛋白之組裝體)。如圖37中所示，評估各種殖株，且結果證實此分子之高表現(比力價＞ 1 g/L)。
實例 15 雙特異性抗體及 TLR7 促效劑組合可防止慢性感染 SHIV 之 猴之病毒反彈
感染HIV-1之個體之病毒複製可經ART有效抑制，然而，潛伏地經感染之CD4+ T淋巴球中之病毒儲集係在感染期間極早地形成(Colb,等人,
Nat Med(2018) 24(7):923-6；Finzi,等人,
Science(1997) 278(5341):1295-300；Siliciano,等人,
Nat Med(2003) 9(6):727-8；及Wong,等人, Science (1997) 278(5341):1291-5)。此病毒儲集表示對HIV-1治癒發展之挑戰，且正研究靶向病毒儲集之各種策略，該等策略包括使抗HIV抗體與免疫調節劑配對(Barouch,等人, Science (2014) 345(6193):169-74；Deeks,等人,
Nat Med2016;22 (8):839-50)。已顯示維沙莫特(VES)與HIV-1 bNAb PGT121之組合在ART中斷之後延遲或防止感染SHIV之恆河獼猴之病毒反彈{Borducchi,等人,
Nature(2018) 563(7731):360-4；Tsa,等人,
J Virol(2017) 91(8):e02166-16；及Walker, 等人,
Nature(2011) 477 (7365):466-70)。
在ART時，於DUOBODY®平台(Labrijn,等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(13):5145-50)生成之含有PGT121 Fv (用於SHIV套膜辨識)、抗CD3 Fv (用於T細胞效應細胞募集)及恆河猴Fc域之雙特異性PGT121/抗CD3與VES組合給藥感染SHIV之恆河獼猴(rhesus macaque/Macaca mulatta)。在給藥前，恆河獼猴受感染1年，接著為2.5年之ART。動物接受2次兩週一次劑量之CD3非活性雙特異性PGT121/抗CD3KO (5 mg/kg靜脈內輸注)，接著為10次兩週一次劑量之雙特異性PGT121/抗CD3 (5 mg/kg靜脈內輸注)。10次劑量之VES (0.15 mg/kg經口投與)給予係與投與第一雙特異性PGT121/抗CD3之日的第一投與同時進行。如先前所描述，包括雙特異性PGT121/抗CD3KO以使動物對雙特異性抗體耐受(Somerfield,等人,
J Immunol(2010) 7月1日;185(1):763-8)。包括經7次ART抑制之感染SHIV之恆河獼猴之假處理組(鹽水安慰劑投與)作為對照。
儘管投與雙特異性PGT121/抗CD3KO抗體，但動物在計劃給藥時段期間產生廣泛的抗藥物抗體(ADA)。由於暴露損失，因此在第四次、第五次及第六次劑量之雙特異性PGT121/抗CD3抗體之後，三隻動物之給藥過早地中斷。在ADA出現之前，抗體血清濃度在給藥後30分鐘已達到在70 μg/mL與180 μg/mL之間且在給藥後兩週下降至在1.7 μg/mL與11 μg/mL之間(圖38)。在最後一次雙特異性PGT121/抗CD3劑量之後兩週，所有動物之血清濃度皆低於1 μg/mL，一隻血清濃度為2.3 μg/mL之動物除外。
在最終抗體給藥之後二十週，中斷ART且監測動物24週(168天)以針對病毒反彈加以評估(圖39)。在假處理組中，7隻動物中有7隻反彈且在24週監測中保持病毒血症。相比之下，在雙特異性-PGT121/抗CD3/VES組中，9隻動物中有1隻未反彈且三隻最初反彈之動物再受到抑制。CD8+ T及NK細胞耗乏(接枝抗CD8α CDR之恆河猴IgG1抗體之靜脈內輸注)未鑑別到任何殘餘複製勝任型病毒，此係因為在ART中斷之後未反彈之經雙特異性PGT121/抗CD3/VES治療之動物仍保持無病毒血症(圖40)。相比之下，在ART中斷之後反彈之動物中有4隻有CD8+ T及NK細胞耗乏，從而在所有動物，包括3隻在耗乏時無病毒血症之動物中產生血漿病毒棘，此表明在此等動物中，病毒對照係CD8
+T或NK細胞介導的(圖40)。
結果與以下結論一致：在慢性感染期間用雙特異性PGT121/抗CD3抗體與免疫調節劑VES之組合治療啟動ART之感染SHIV之動物在ART中斷之後引起動物子組中對病毒反彈之抑制及/或病毒控制。
| 表53 - 雙特異性CD3 × gp120 抗原結合分子之概述 | ||||
| 雙特異性體名稱 | 特點 | SEQ ID NO: 非配對HC | SEQ ID NO: Fab 臂- HC | SEQ ID NO: Fab 臂- LC |
| 180 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 751 | 752 | 753 |
| 181 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 754 | 752 | 753 |
| 182 | hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 755 | 756 | 753 |
| 183 | hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W | 755 | 757 | 753 |
| 184 | hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV/huSP34.3.13 AAS+W | 758 | 757 | 753 |
| 185 | hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 759 | 756 | 753 |
| 186 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W/huSP34.1.3 AAS+SAV+R | 754 | 760 | 761 |
| 187 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+LS/huSP34.1.3 AAS+SAV+R | 762 | 760 | 761 |
| 188 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/huSP34.40.13 AAS+SAV+R | 751 | 763 | 753 |
| 189 | hCD4 D1.22 Fc AAS+W+YTE/huSP34.41.13 AAS+SAV+R | 751 | 901 | 753 |
| 190 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+W+YTE/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 764 | 752 | 753 |
| 191 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+W/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 765 | 752 | 753 |
| 192 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 766 | 767 | 753 |
| 193 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W | 766 | 768 | 753 |
| 194 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+SAV/huSP34.3.13 AAS+W | 769 | 768 | 753 |
| 195 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 770 | 767 | 753 |
| 196 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+W/huSP34.1.3+SAV+R | 765 | 771 | 761 |
| 197 | hCD4 D1.22(串聯) Fc AAS+W+LS/huSP34.1.3 AAS+SAV+R | 772 | 771 | 761 |
| 198 | hCD4-D1.22(串聯) Fc AAS+W+LS/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 772 | 773 | |
| 199 | hCD4-D1.2(二價) AAS+W+LS/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 774 | 775 | 776 |
| 200 | hCD4 D1.22(二價) AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 777 | 778 | 776 |
| 201 | hCD4 D1.22(二價) AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 779 | 778 | 776 |
| 202 | hCD4 D1.22(二價) AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 779 | 780 | 776 |
| 203 | hCD4 D1.22(二價) AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 777 | 781 | 776 |
| 204 | hCD4 D1D2 Fc AAS+W+YTE/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 782 | 752 | 753 |
| 205 | hCD4 D1D2 Fc AAS+W/huSP34.39.13 AAS+SAV+R | 783 | 752 | 753 |
| 206 | hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 784 | 785 | 753 |
| 207 | hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+R/huSP34.3.13 AAS+W | 784 | 786 | 753 |
| 208 | hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV/huSP34.3.13 AAS+W | 787 | 786 | 753 |
| 209 | hCD4 D1D2 Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE | 788 | 785 | 753 |
| 210 | hCD4 D1D2 Fc AAS+W/huSP34.1.3 AAS+SAV+R | 783 | 789 | 761 |
| 211 | hCD4-D1D2 Fc AAS+W+LS/huSP34.1.3 AAS+SAV+R | 790 | 789 | 761 |
| 212 | hCD4-D1D2 Fc AAS+W+LS/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 790 | 791 | |
| 213 | hCD4-D1D2(二價) AAS+W+LS/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 792 | 793 | 794 |
| 214 | hCD4-D1D2(二價) AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 795 | 796 | 794 |
| 215 | hCD4-D1D2(二價) AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 797 | 796 | 794 |
| 216 | hCD4-D1D2(二價) AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 797 | 798 | 794 |
| 217 | hCD4-D1D2(二價) AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 795 | 799 | 794 |
| 218 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 scFv AAS+W+YTE | 800 | 801 | 802 |
| 219 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 800 | 803 | 802 |
| 220 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 804 | 803 | 802 |
| 221 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 804 | 805 | 802 |
| 222 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/huSP34.39.13 scFv AAS+W+YTE | 806 | 801 | 802 |
| 223 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 806 | 803 | 802 |
| 224 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W | 807 | 803 | 802 |
| 225 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV/huSP34.39.13scFv AAS+W | 807 | 805 | 802 |
| 226 | h3BNC117.52.64 AAS+W+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 808 | 809 | 802 |
| 227 | h3BNC117.52.64 AAS+W/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 808 | 810 | 802 |
| 228 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | 811 | 801 | 802 |
| 229 | h3BNC117.52.64 AAS+W+YTE/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 812 | 809 | 802 |
| 230 | h3BNC117.52.64 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 812 | 810 | 802 |
| 231 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV/huSP34.1.3scFv AAS+W | 813 | 805 | 802 |
| 232 | h3BNC117.52.64 AAS+W+LS/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 812 | 814 | 802 |
| 233 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | 815 | 801 | 802 |
| 234 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV/huSP34.3.8scFv AAS+W | 816 | 805 | 802 |
| 235 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV+YTE/huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | 817 | 801 | 802 |
| 236 | h3BNC117.52.64 AAS+SAV/huSP34.34.3scFv AAS+W | 818 | 805 | 802 |
| 237 | h3BNC117.52.64 AAS+W/huSP34.13.8scFv AAS+SAV+R | 819 | 810 | 802 |
| 238 | h3BNC117.52.64 AAS+W/huSP34.4.2scFv AAS+SAV+R | 820 | 810 | 802 |
| 239 | hPGT121.66 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 821 | 822 | 823 |
| 240 | hPGT121.66 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 824 | 825 | 823 |
| 241 | hPGT121.66 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 826 | 825 | 823 |
| 242 | hPGT121.66 AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 826 | 827 | 823 |
| 243 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | 828 | 829 | 823 |
| 244 | hPGT121.66 AAS+SAV+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 830 | 822 | 823 |
| 245 | hPGT121.66 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 830 | 825 | 823 |
| 246 | hPGT121.66 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W | 831 | 825 | 823 |
| 247 | hPGT121.66 AAS+SAV/huSP34.39.13scFv AAS+W | 831 | 827 | 823 |
| 248 | hPGT121.66 AAS+W+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 832 | 833 | 823 |
| 249 | hPGT121.66 AAS W/huSP34.39.13 scFv AAS+SAV+R | 832 | 829 | 823 |
| 250 | hPGT121.66 AAS+SAV/huSP34.1.3 scFv AAS+W | 834 | 827 | 823 |
| 251 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+RF | 835 | 829 | 823 |
| 252 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 836 | 829 | 823 |
| 253 | hPGT121.66 AAS+W+YTE/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 837 | 833 | 823 |
| 254 | hPGT121.66 AAS+W+LS/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 837 | 838 | 823 |
| 255 | hPGT121.66 W/huSP34.1.3scFv SAV+R | 839 | 840 | 823 |
| 256 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.8 scFv AAS+SAV+R | 841 | 829 | 823 |
| 257 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.3 scFv AAS+SAV+R | 842 | 829 | 823 |
| 258 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.4 scFv AAS+SAV+RF | 843 | 829 | 823 |
| 259 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.3.6scFv AAS+SAV+RF | 844 | 829 | 823 |
| 260 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.8.3 scFv AAS+SAV+RF | 845 | 829 | 823 |
| 261 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 846 | 829 | 823 |
| 262 | hPGT121.66 AAS+W+YTE/huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 846 | 833 | 823 |
| 263 | hPGT121.66 AAS+W+LS/huSP34.13.8 scFv AAS+SAV+R | 846 | 838 | 823 |
| 264 | hPGT121.66 AAS+SAV/huSP34.13.10scFv AAS+W | 847 | 827 | 823 |
| 265 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.13.10 scFv AAS+SAV+RF | 848 | 829 | 823 |
| 266 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.14.8scFv AAS+SAV+R | 849 | 829 | 823 |
| 267 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.19.8scFv AAS+SAV+R | 850 | 829 | 823 |
| 268 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.25.8scFv AAS+SAV+R | 851 | 829 | 823 |
| 269 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.26.8scFv AAS+SAV+R | 852 | 829 | 823 |
| 270 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.27.8 scFv AAS+SAV+R | 853 | 829 | 823 |
| 271 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.28.8scFv AAS+SAV+R | 854 | 829 | 823 |
| 272 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.33.8 scFv AAS+SAV+R | 855 | 829 | 823 |
| 273 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.10 scFv AAS+SAV+R | 856 | 829 | 823 |
| 274 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.11scFv AAS+SAV+R | 857 | 829 | 823 |
| 275 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.34.12scFv AAS+SAV+R | 858 | 829 | 823 |
| 276 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.40.13 scFv AAS+SAV+R | 859 | 829 | 823 |
| 277 | hPGT121.66 AAS+W/huSP34.41.13 scFv AAS+SAV+R | 860 | 829 | 823 |
| 278 | 10-1074 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 861 | 862 | 863 |
| 279 | 10-1074 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 861 | 864 | 863 |
| 280 | 10-1074 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 865 | 864 | 863 |
| 281 | 10-1074 AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 865 | 866 | 863 |
| 282 | 10-1074 AAS+W/huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | 867 | 868 | 863 |
| 283 | 10-1074 AAS+SAV+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 869 | 862 | 863 |
| 284 | 10-1074 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 869 | 864 | 863 |
| 285 | 10-1074 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W | 870 | 864 | 863 |
| 286 | 10-1074 AAS+SAV/huSP34.39.13scFv AAS+W | 870 | 866 | 863 |
| 287 | 10-1074 AAS+W+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 871 | 872 | 863 |
| 288 | 10-1074 AAS+W/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 871 | 868 | 863 |
| 289 | 10-1074 AAS+SAV+YTE/huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | 873 | 862 | 863 |
| 290 | 10-1074 AAS+SAV/huSP34.1.3scFv AAS+W | 874 | 866 | 863 |
| 291 | 10-1074 AAS+W+YTE/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 875 | 872 | 863 |
| 292 | 10-1074 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 875 | 868 | 863 |
| 293 | 10-1074 AAS+W+LS/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 875 | 876 | 863 |
| 294 | 10-1074 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | 877 | 862 | 863 |
| 295 | 10-1074 AAS+SAV/huSP34.3.8scFv AAS+W | 878 | 866 | 863 |
| 296 | 10-1074 AAS+SAV+YTE/huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | 879 | 862 | 863 |
| 297 | 10-1074 AAS+SAV/huSP34.34.3scFv AAS+W | 880 | 866 | 863 |
| 298 | PGT-134 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 881 | 882 | 883 |
| 299 | PGT-134 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W+YTE | 881 | 884 | 883 |
| 300 | PGT-134 AAS+SAV+R/huSP34.3.13scFv AAS+W | 885 | 884 | 883 |
| 301 | PGT-134 AAS+SAV/huSP34.3.13scFv AAS+W | 885 | 886 | 883 |
| 302 | PGT-134 AAS+W/huSP34.3.13scFv AAS+SAV+R | 887 | 888 | 883 |
| 303 | PGT-134 AAS+SAV+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 889 | 882 | 883 |
| 304 | PGT-134 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W+YTE | 889 | 884 | 883 |
| 305 | PGT-134 AAS+SAV+R/huSP34.39.13scFv AAS+W | 890 | 884 | 883 |
| 306 | PGT-134 AAS+SAV/huSP34.39.13scFv AAS+W | 890 | 886 | 883 |
| 307 | PGT-134 AAS+W+YTE/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 891 | 892 | 883 |
| 308 | PGT-134 AAS+W/huSP34.39.13scFv AAS+SAV+R | 891 | 888 | 883 |
| 309 | PGT-134 AAS+SAV+YTE/huSP34.1.3scFv AAS+W+YTE | 893 | 882 | 883 |
| 310 | PGT-134 AAS+SAV/huSP34.1.3scFv AAS+W | 894 | 886 | 883 |
| 311 | PGT-134 AAS+W+YTE/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 895 | 892 | 883 |
| 312 | PGT-134 AAS+W/huSP34.1.3scFv AAS+SAV+R | 895 | 888 | 883 |
| 313 | PGT-134 AAS+W+LS/huSP34.1.3 scFv AAS+SAV+R | 895 | 896 | 883 |
| 314 | PGT-134 AAS+SAV+YTE/huSP34.3.8scFv AAS+W+YTE | 897 | 882 | 883 |
| 315 | PGT-134 AAS+SAV/huSP34.3.8scFv AAS+W | 898 | 886 | 883 |
| 316 | PGT-134 AAS+SAV+YTE/huSP34.34.3scFv AAS+W+YTE | 899 | 882 | 883 |
| 317 | PGT-134 AAS+SAV/huSP34.34.3scFv AAS+W | 900 | 886 | 883 |
應理解，本文所描述之實例及實施例僅出於說明目的，且根據其之各種修改或改變將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案皆出於所有目的特此以全文引用之方式併入。
圖1A及圖1B繪示mSP34之同源性模型。具有潛在溶劑暴露序列責任(sequence liability)之側鏈顯示為球體且使用單字母胺基酸命名法加以標記且根據Kabat加以編號。
圖2A-圖2B。圖2A繪示mSP34重鏈可變域與於臨床階段抗體中發現之五種比較物之序列比對。潛在溶劑暴露序列責任(圖1)帶下劃線。圖2A按出現之次序分別描繪SEQ ID NO: 1044-1049。圖2B繪示mSP34輕鏈可變域與於臨床階段抗體中發現之五種比較物之序列比對。圖2B按出現之次序分別描繪SEQ ID NO: 1050-1055。
圖3繪示使用IMGT域間隙比對伺服器之mSP34 (白色)與所發現之最接近的人類生殖系(黑色)之同源性模型的結構疊加。使用Discovery Studio 2017r2 (Biovia)創建該等模型且使用PyMOL (Schrödinger公司)使其疊加。顯示Cα骨幹跡線。
圖4A-圖4B。圖4A繪示mSP34、最接近的人類生殖系與第一輪huSP34重鏈變異體之重鏈(HC)序列比對(按出現之次序分別為SEQ ID NO: 1064-1075)。圖4B繪示mSP34、最接近的人類生殖系與第一輪huSP34輕鏈變異體之輕鏈(LC)序列比對(按出現之次序分別為SEQ ID NO: 1056-1063)。
圖5A-圖5B。圖5A繪示mSP34、最接近的人類生殖系與第二輪huSP34重鏈變異體之重鏈(HC)序列比對(按出現之次序分別為SEQ ID NO: 1082-1087)。圖5B繪示mSP34、最接近的人類生殖系與第二輪huSP34輕鏈變異體之輕鏈(LC)序列比對(按出現之次序分別為SEQ ID NO: 1076-1081)。
圖6A-圖6D繪示第一輪及第二輪huSP34 Fab變異體、mSP34人類嵌合Fab與比較物huSP34 Fab分子之抗CD3親和力(Octet BLI) (圖6A)、電荷均質性(CX-1) (圖6B)、聚集傾向(粒徑排阻管柱(SEC)) (圖6C)及與人類生殖系之匹配(圖6D)的分析。
圖7A-圖7D。圖7A繪示經設計為本發明雙特異性分子之一部分之scFv-Fc/Fab-Fc雙特異性抗體的實例。圖7B繪示經設計為本發明雙特異性分子之一部分之CD4 ECD-Fc/Fab-Fc雙特異性融合蛋白的實例。圖7C繪示經設計為本發明雙特異性分子之一部分之CD4 ECD-Fc/scFv-Fc雙特異性融合蛋白的實例。圖7D繪示併有二價或串聯CD4 ECD且經設計為本發明雙特異性分子之一部分之CD4 ECD-Fc/scFv-Fc或CD4 ECD-Fc/Fab-Fc雙特異性融合蛋白的實例。所繪示之所有技術均為視情況選用的且可省略掉或以超出此等圖式中示出之技術之組合形式使用。關鍵詞：ΔEF =移除效應功能(例如經L234A及L235A (LALA)突變中之至少一者減少或消除之FcγR結合；經P331S突變減少或消除之C1q結合；統稱為「AAS」)；杵及臼=經工程改造之Fc異二聚體(例如「臼」 (H)突變包括T366S、L368A及Y407V (「SAV」)；「杵」 (K)突變包括T366W (「W」)；HLE =半衰期延長(例如M252Y、S254T及T256E (「YTE」)或M428L及N434S (「LS」))；ΔProA =減少或消除蛋白A結合(例如H435R或H435R+Y436F (「RF」))；連接子= scFv連接子(例如(GGGS)
4(SEQ ID NO: 711)或(GGGGS)
4(SEQ ID NO: 750))。
圖8A及圖8B。圖8A繪示用於將所需雙特異性抗體或融合蛋白Fc異二聚體與具有低等電點(pI)之Fc同二聚體或其他污染物分離之代表性HiTrap® SP HP (Cytiva Life Sciences)陽離子交換層析(用於使用0%-30% 1 M NaCl/20 mM磷酸鈉pH 7.0之梯度將雙特異性抗體或融合蛋白Fc異二聚體與具有低等電點(pI)之Fc同二聚體或其他污染物分離)及用於純化hPGT121.66 (參見例如WO 2018/237148) AAS+W/huSP34.13.10scFv AAS+SAV+RF Fab-scFv-Fc雙特異性抗體(Ab 265；SEQ ID NO: 848、829及823)之代表性SDS-PAGE分析(本文所描述之雙特異性分子概述於表53中)。圖8B繪示代表性HiTrap® SP HP (Cytiva Life Sciences)陽離子交換層析及用於純化hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE Fab-Fc融合體雙特異性分子185之代表性SDS-PAGE分析之結果。
圖9繪示所有第1輪huSP34 Fab變異體之分析性CX-1%主峰值。使用非配對t檢定將含有重鏈(HC)位置100處之天冬醯胺酸(N)之變異體與含有重鏈位置100處之組胺酸之變異體進行比較。結果表明，H100顯著地促進電荷均質性提高。
圖10繪示雙特異性體與獲自SPR實驗之固定CD3之代表性結合。黑線指代120秒時段之各種濃度之雙特異性體249注射。隨後，監測解離80秒，最高濃度除外，在該最高濃度之情況下監測解離10.5分鐘。灰色平滑線表示與如獲自簡單動力學模型之此資料之擬合。此模型係用於推導用於此等相互作用之k
on 、k
off 及K
D。
圖11繪示PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體265 (圓圈)、251 (正方形)、259 (直立三角形；點線)、258 (倒轉三角形；實線)及260 (菱形)與CD4+ T細胞(來自供體4574)之代表性結合濃度反應曲線。本文所描述之雙特異性分子概述於表53中。
圖12繪示PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體265 (圓圈)、251 (正方形)、259 (直立三角形；點線)、258 (倒轉三角形；實線)及260 (菱形)與CD8+ T細胞(來自供體4574)之代表性結合濃度反應曲線。
圖13A-圖13B繪示(A) PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (半實心圓)、251 (半實心正方形)及261 (半實心直立三角形)與於PBMC中之人類CD4+ T細胞(來自供體hu 151)以及(B) CD4 × huSP34雙特異性體180與於PBMC中之人類CD4+ T細胞(來自供體hu 921)之代表性結合濃度反應曲線。
圖14A-圖14B繪示(A) PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (半實心圓)、251 (半實心正方形)及261 (半實心直立三角形)與於PBMC中之猴CD4+ T細胞(來自恆河猴供體rh 3563)以及(B) CD4 × huSP34雙特異性體180與於PBMC中之猴CD4+ T細胞(來自食蟹獼猴供體cy 2177)之代表性結合濃度反應曲線。
圖15A-圖15B繪示(A) PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (半實心圓)、251 (半實心正方形)及261 (半實心直立三角形)與於PBMC中之人類CD8+ T細胞(來自供體hu 151)以及(B) CD4 × huSP34雙特異性體180與於PBMC中之人類CD8+ T細胞(來自供體hu 921)之代表性結合濃度反應曲線。
圖16A-圖16B繪示(A) PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (半實心圓)、251 (半實心正方形)及261 (半實心直立三角形)與恆河猴CD8+ PBMC(來自供體rh 3563)以及(B) CD4 × huSP34雙特異性體180與於PBMC中之猴CD8+ T細胞(來自食蟹獼猴供體cy 2177)之代表性結合濃度反應曲線。
圖17繪示自PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (空心圓)、251 (空心正方形)及261 (空心直立三角形)與人類(hu)及恆河猴(rh) CD4+ PBMC之結合濃度反應曲線推導出之EC
50值。
圖18繪示自PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體257 (實心圓)、274 (實心正方形)、273 (實心直立三角形)、275 (實心倒轉三角形)、256 (實心菱形)、243 (空心圓)、251 (空心正方形)及261 (空心直立三角形)與人類(hu)及恆河猴(rh) CD8+ PBMC之結合濃度反應曲線推導出之EC
50值。
圖19繪示使用PBMC效應細胞之PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體265 (實心圓)、259 (直立三角形)、258 (倒轉三角形)、251 (正方形)及260 (半實心圓)之代表性殺滅濃度反應曲線。
圖20繪示PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體(自最高至最低PBMC殺滅EC
50值) 258、260、259、251及265。huSP34變異體CD3結合親和力相對於PBMC殺滅EC
50值之皮爾森相關性(Pearson correlation)。殺滅EC
50值為具有兩種供體之5種測試病毒之幾何平均EC
50值。
圖21繪示PGT121.66 × huSP34雙特異性抗體(自最高至最低T細胞殺滅EC
50值) 260、258、259、251及265。huSP34變異體CD3結合親和力相對於經分離T細胞殺滅EC
50值之皮爾森相關性。殺滅EC
50值為具有兩種供體之5種測試病毒之幾何平均EC
50值。
圖22繪示使用PBMC效應細胞之3BNC117.52.64 × huSP34雙特異性抗體237 (圓圈)、230 (正方形)及232 (三角形)之代表性殺滅濃度反應曲線。
圖23繪示3BNC117.52.64 × CD3雙特異性抗體(自最高至最低PBMC細胞殺滅EC
50值) 238、230及237。huSP34變異體CD3結合親和力相對於PBMC殺滅EC
50值之皮爾森相關性。殺滅EC
50值為具有兩種供體之5種測試病毒之幾何平均EC
50值。
圖24繪示利用使用PBMC效應細胞(E:T = 3:1)之PGT121.66 × huSP34雙特異性分子265 (圓圈)、251 (正方形)及259 (三角形)之原代感染HIV (病毒657)之CD4+細胞的代表性殺滅濃度反應曲線。
圖25繪示利用使用PBMC效應細胞(E:T = 3:1)之PGT121.66 × huSP34雙特異性分子265 (圓圈)、251 (正方形)及259 (三角形)之原代感染HIV (病毒7552)之CD4+細胞的代表性殺滅濃度反應曲線。
圖26繪示CD4 ECD × α-CD3雙特異性分子(自右至左：212、211、213、198、187、199及186)之所繪製殺滅曲線之EC
50值。顯示所有病毒/供體之所計算之各分子幾何平均EC
50值(―)。
圖27繪示感染不同HIV分離株之原代CD4+ T細胞之抗體介導之殺滅及雙特異性體介導之殺滅。使原代CD4+ T細胞感染一組32種HIV分離株且與指定抗體或抗體組合及作為效應細胞之自體PBMC一起培育。圖式資料表示在針對各HIV分離株及抗體、雙特異性體或抗體/雙特異性體組合(自左至右：PGT121.42、h3BNC117.52.64、雙特異性體180、PGT121.42 + h3BNC117.52.64組合、PGT121.42 + h3BNC117.52.64 +雙特異性體180組合)之殺滅分析中測定之EC
50值。橫條指示中位值及95%信賴區間。
圖28繪示測試雙特異性分子186、255及230之所繪製之感染24種病毒分離株之細胞之結合曲線的EC
50值。
圖29繪示以1 mg/kg IV給藥至未處理雄性食蟹獼猴(n=3)之PGT121.66 × huSP34雙特異性分子250 (圓圈)、252 (正方形)及251 (三角形)之藥物動力學(PK)概況。在第0天及第7天以30 mg/kg IV給藥之7號比較物雙特異性體(虛線)之劑量標準化個別猴PK概況係用於比較。各符號為所量測之平均值±標準差(SD)血清濃度。
圖30繪示在1 mg/kg IV給藥至未處理雄性食蟹獼猴(n=3)之後PGT121.66 × huSP34雙特異性分子264 (實心圓)、265 (實心正方形)、261 (實心三角形)、262 (空心圓)及263 (空心正方形)之PK概況。各符號為所量測之平均值± SD血清濃度。
圖31繪示在1 mg/kg IV給藥至未處理雄性食蟹獼猴(n=2)之後PGT121.66 × huSP34雙特異性分子257 (實心圓)、274 (空心圓)、273 (實心正方形)、275 (空心正方形)、256 (實心三角形)及243 (空心三角形)之PK概況。各符號為所量測之平均血清濃度。
圖32繪示在1 mg/kg IV給藥至未處理雄性食蟹獼猴(n=2或3)之後PGT121.66 × huSP34雙特異性分子249 (實心圓)、276 (實心正方形)、277 (實心三角形)及218 (空心圓)之PK概況。各符號為所量測之平均值± SD血清濃度。
圖33繪示在1 mg/kg IV給藥至未處理雄性食蟹獼猴(n=3)之後CD4 ECD × huSP34雙特異性分子186 (實心圓)、187 (實心正方形)、180 (空心圓)、182 (空心正方形)及185 (空心三角形)之PK概況。在第0天及第14天給藥雙特異性分子186及187。各符號為所量測之平均值± SD血清濃度。
圖34繪示具有多核苷酸序列之表現載體之組構，該等多核苷酸序列編碼具有抗HIV gp120 Fab及抗CD3 scFv之不對稱雙特異性分子之三個多肽鏈之表現。載體經設計以驅動三個多肽鏈之表現：來自三個單獨表現卡匣之抗gp120 Fab及抗CD3 scFv之重鏈及輕鏈，各鏈由其自身具有相等轉錄強度之啟動子(例如巨細胞病毒(CMV)啟動子)驅動。表現載體中包括使用具有相對較弱之轉錄強度之啟動子(例如SV40啟動子)的具有編碼真核選擇標記物(例如麩醯胺酸合成酶(GS))之多核苷酸之額外DNA卡匣。編碼細菌複製起點(例如Ori)及抗生素選擇標記物(例如安比西林(ampicillin，AmpR))之DNA係用於大腸桿菌(
E . coli)中之表現載體生產。
圖35繪示表現具有抗HIV gp120 Fab及抗CD3 scFv之不對稱雙特異性分子之細胞株的表現效能評估。藉由在分批饋料過程中培養表現雙特異性分子之細胞且評估其在基線(D0)處及老化(D30)時之效能來評估表現效能。使用基於ProA之生物層干涉術量測包括所關注之雙特異性分子之多種物種之表現，且使用粒度分離法(非還原毛細管電泳)監測包含不對稱雙特異性分子之異三聚體相對含量(Het%，異三聚體%)。
圖36繪示具有多核苷酸序列之表現載體之組構，該等多核苷酸序列編碼具有抗CD3 Fab及CD4胞外(EC)域-Fc融合蛋白之不對稱雙特異性分子之三個多肽鏈之表現。載體經設計以驅動三個多肽鏈之表現：來自三個單獨表現卡匣之抗CD3 Fab及CD4-Fc融合蛋白之重鏈及輕鏈，各鏈由其自身具有相等轉錄強度之啟動子(例如巨細胞病毒(CMV)啟動子)驅動。表現載體中包括使用具有相對較弱之轉錄強度之啟動子(例如SV40啟動子)的具有編碼真核選擇標記物(例如麩醯胺酸合成酶(GS))之多核苷酸之額外DNA卡匣。編碼細菌複製起點(例如Ori)及抗生素選擇標記物(例如安比西林(AmpR))之DNA係用於大腸桿菌中之表現載體生產。
圖37繪示表現具有抗CD3 Fab及CD4-Fc融合蛋白之不對稱雙特異性分子之細胞株的表現效能評估。藉由在生產模式(分批饋料過程)下培養細胞來評估表現效能。各點表示所選殖株，其中藉由粒度分離法(非還原毛細管電泳)監測所需物種比例(Het%，異三聚體%)。包含不對稱雙特異性分子之所需異三聚體之量經計算為總雙特異性分子之量(經由ProA生物感測器偵測到)且隨後乘以異三聚體% (以g/L為單位之比力價)。
圖38繪示ART中斷之前血清中之PGT121/抗CD3雙特異性抗體藥物動力學。顯示在十二次抗體輸注(首先為2次抗CD3KO型式輸注，接著為10次抗CD3型式輸注)中之各者之後及在清除期期間的峰血清抗體含量。點線指示偵測極限。
圖39繪示ART中斷之後的SHIV病毒負荷。ART中斷之後168天的血漿病毒負荷。示出不顯示病毒反彈之動物數目及百分比。偵測極限為1.7 log RNA複本/ml。
圖40繪示在ART中斷之後不具有病毒反彈之動物(n=1)及具有病毒反彈之動物(n=4)中之CD8+細胞耗乏之前及之後的血漿病毒負荷。示出保持無病毒血症之動物數目及動物總數目。箭頭指示在ART中斷之後第245天(第77週)之CD8+細胞耗乏。偵測極限為1.7 log RNA複本/ml。
<![CDATA[<110> 美商基利科學股份有限公司(GILEAD SCIENCES, INC.)]]>
<![CDATA[<120> 靶向HIV之多特異性抗原結合分子及使用方法]]>
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Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
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Lys Xaa Arg
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Lys Ser Arg
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His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala
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Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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<![CDATA[<400> 48]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Xaa
50 55 60
Ser Val Lys Xaa Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Xaa Met Asn Ser Leu Xaa Thr Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Xaa Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<400> 49]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Xaa Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Xaa Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Gly His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Gly His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
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Met Lys Val Met Gly Thr Lys Lys Asn Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp
1 5 10 15
Gly Ile Met Leu Leu Gly Met Leu Met Met Ser Ser Ala Ala Glu Gln
20 25 30
Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Arg Glu Ala Asn
35 40 45
Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu Val
50 55 60
His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn Pro
65 70 75 80
Gln Glu Val Val Met Gly Asn Val Thr Glu Asp Phe Asn Met Trp Lys
85 90 95
Asn Asn Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp Asp
100 105 110
Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Thr Leu
115 120 125
His Cys Thr Asn Val Thr Ile Ser Ser Thr Asn Gly Ser Thr Ala Asn
130 135 140
Val Thr Met Arg Glu Glu Met Lys Asn Cys Ser Phe Asn Thr Thr Thr
145 150 155 160
Val Ile Arg Asp Lys Ile Gln Lys Glu Tyr Ala Leu Phe Tyr Lys Leu
165 170 175
Asp Ile Val Pro Ile Glu Gly Lys Asn Thr Asn Thr Ser Tyr Arg Leu
180 185 190
Ile Asn Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val Ser
195 200 205
Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala Ile
210 215 220
Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Lys Gly Pro Cys Arg Asn
225 230 235 240
Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Lys Pro Val Val Ser Thr
245 250 255
Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Asp Ile Ile Ile Arg
260 265 270
Ser Glu Asn Phe Thr Asn Asn Gly Lys Asn Ile Ile Val Gln Leu Lys
275 280 285
Glu Pro Val Lys Ile Asn Cys Thr Arg Pro Gly Asn Asn Thr Arg Arg
290 295 300
Ser Ile Asn Ile Gly Pro Gly Arg Ala Phe Tyr Ala Thr Gly Ala Ile
305 310 315 320
Ile Gly Asp Ile Arg Lys Ala His Cys Asn Ile Ser Thr Glu Gln Trp
325 330 335
Asn Asn Thr Leu Thr Gln Ile Val Asp Lys Leu Arg Glu Gln Phe Gly
340 345 350
Asn Lys Thr Ile Ile Phe Asn Gln Ser Ser Gly Gly Asp Pro Glu Val
355 360 365
Val Met His Thr Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Ser
370 375 380
Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Asn Gly Thr Ser Thr Trp
385 390 395 400
Asn Ser Thr Ala Asp Asn Ile Thr Leu Pro Cys Arg Ile Lys Gln Val
405 410 415
Ile Asn Met Trp Gln Glu Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile
420 425 430
Arg Gly Gln Ile Asp Cys Ser Ser Asn Ile Thr Gly Leu Ile Leu Thr
435 440 445
Arg Asp Gly Gly Ser Asn Ser Ser Gln Asn Glu Thr Phe Arg Pro Gly
450 455 460
Gly Gly Asn Met Lys Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys
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Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Ile Ala Pro Thr Arg Ala Lys Arg
485 490 495
Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala Val Thr Leu Gly Ala Val Phe
500 505 510
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515 520 525
Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Leu Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln
530 535 540
Gln Ser Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Met Leu Gln
545 550 555 560
Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Ile
565 570 575
Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser
580 585 590
Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Thr Val Pro Trp Asn Thr Ser Trp Ser
595 600 605
Asn Lys Ser Tyr Asp Tyr Ile Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Gln Trp
610 615 620
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625 630 635 640
Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Leu Glu Leu Leu Glu Leu
645 650 655
Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe Asn Ile Thr Asn Trp Leu
660 665 670
Trp Tyr Ile Lys Leu Phe Ile Met Ile Ile Gly Gly Leu Val Gly Leu
675 680 685
Arg Ile Val Cys Ala Val Leu Ser Ile Val Asn Arg Val Arg Gln Gly
690 695 700
Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr Arg Leu Pro Asn Pro Arg Gly Pro
705 710 715 720
Asp Arg Pro Glu Glu Thr Glu Gly Glu Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp
725 730 735
Arg Ser Ala Arg Leu Val Asn Gly Phe Leu Ala Ile Ile Trp Asp Asp
740 745 750
Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr His Arg Leu Arg Asp Leu Leu
755 760 765
Leu Ile Val Ala Arg Val Val Glu Ile Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu
770 775 780
Ile Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu Lys Tyr Trp Ser Gln Glu Leu
785 790 795 800
Lys Asn Ser Ala Val Ser Leu Leu Asn Val Thr Ala Ile Ala Val Ala
805 810 815
Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Ile Val Gln Arg Ala Val Arg Ala
820 825 830
Ile Leu His Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Phe Glu Arg Ala Leu
835 840 845
Leu
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<![CDATA[<400> 68]]>
Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp Gly Trp Arg
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Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu
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Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala
35 40 45
Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu
50 55 60
Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn
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Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp
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Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp
100 105 110
Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser
115 120 125
Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser
130 135 140
Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn
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Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe
165 170 175
Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys
180 185 190
Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val
195 200 205
Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala
210 215 220
Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr
225 230 235 240
Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser
245 250 255
Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile
260 265 270
Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu
275 280 285
Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg
290 295 300
Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile
305 310 315 320
Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala
325 330 335
Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln
340 345 350
Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp
355 360 365
Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr
370 375 380
Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp
385 390 395 400
Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu
405 410 415
Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys
420 425 430
Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn
435 440 445
Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu
450 455 460
Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg
465 470 475 480
Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val
485 490 495
Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala
500 505 510
Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser
515 520 525
Thr Met Gly Ala Ala Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu
530 535 540
Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu
545 550 555 560
Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu
565 570 575
Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu
580 585 590
Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val
595 600 605
Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn
610 615 620
His Thr Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser
625 630 635 640
Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn
645 650 655
Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp
660 665 670
Phe Asn Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Leu Phe Ile Met Ile
675 680 685
Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Leu Ser Ile
690 695 700
Val Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr His
705 710 715 720
Leu Pro Thr Pro Arg Gly Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Glu
725 730 735
Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp Arg Ser Ile Arg Leu Val Asn Gly Ser
740 745 750
Leu Ala Leu Ile Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr
755 760 765
His Arg Leu Arg Asp Leu Leu Leu Ile Val Thr Arg Ile Val Glu Leu
770 775 780
Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu
785 790 795 800
Gln Tyr Trp Ser Gln Glu Leu Lys Asn Ser Ala Val Ser Leu Leu Asn
805 810 815
Ala Thr Ala Ile Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Val
820 825 830
Val Gln Gly Ala Cys Arg Ala Ile Arg His Ile Pro Arg Arg Ile Arg
835 840 845
Gln Gly Leu Glu Arg Ile Leu Leu
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<![CDATA[<400> 69]]>
Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp Gly Trp Arg
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Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu
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Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala
35 40 45
Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu
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65 70 75 80
Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp
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Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp
100 105 110
Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser
115 120 125
Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser
130 135 140
Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn
145 150 155 160
Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe
165 170 175
Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys
180 185 190
Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val
195 200 205
Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala
210 215 220
Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr
225 230 235 240
Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser
245 250 255
Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile
260 265 270
Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu
275 280 285
Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg
290 295 300
Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile
305 310 315 320
Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala
325 330 335
Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln
340 345 350
Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp
355 360 365
Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr
370 375 380
Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp
385 390 395 400
Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu
405 410 415
Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys
420 425 430
Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn
435 440 445
Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu
450 455 460
Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg
465 470 475 480
Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val
485 490 495
Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg
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<![CDATA[<400> 70]]>
Ala Glu Gln Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Arg
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Glu Ala Asn Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp
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Thr Glu Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp
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50 55 60
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Leu Trp Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys
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100 105 110
Thr Ala Asn Val Thr Met Arg Glu Glu Met Lys Asn Cys Ser Phe Asn
115 120 125
Thr Thr Thr Val Ile Arg Asp Lys Ile Gln Lys Glu Tyr Ala Leu Phe
130 135 140
Tyr Lys Leu Asp Ile Val Pro Ile Glu Gly Lys Asn Thr Asn Thr Ser
145 150 155 160
Tyr Arg Leu Ile Asn Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro
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Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly
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Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Lys Gly Pro
195 200 205
Cys Arg Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Lys Pro Val
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Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Asp Ile
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Ile Ile Arg Ser Glu Asn Phe Thr Asn Asn Gly Lys Asn Ile Ile Val
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Gln Leu Lys Glu Pro Val Lys Ile Asn Cys Thr Arg Pro Gly Asn Asn
260 265 270
Thr Arg Arg Ser Ile Asn Ile Gly Pro Gly Arg Ala Phe Tyr Ala Thr
275 280 285
Gly Ala Ile Ile Gly Asp Ile Arg Lys Ala His Cys Asn Ile Ser Thr
290 295 300
Glu Gln Trp Asn Asn Thr Leu Thr Gln Ile Val Asp Lys Leu Arg Glu
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325 330 335
Pro Glu Val Val Met His Thr Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr
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405 410 415
Ile Leu Thr Arg Asp Gly Gly Ser Asn Ser Ser Gln Asn Glu Thr Phe
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Arg Pro Gly Gly Gly Asn Met Lys Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr
435 440 445
Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Ile Ala Pro Thr Arg
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165 170 175
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180 185 190
Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro
195 200 205
Cys Thr Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val
210 215 220
Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val
225 230 235 240
Val Ile Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val
245 250 255
Gln Leu Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn
260 265 270
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275 280 285
Thr Ile Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser
290 295 300
Arg Ala Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg
305 310 315 320
Glu Gln Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly
325 330 335
Gly Asp Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe
340 345 350
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355 360 365
Thr Trp Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile
370 375 380
Thr Leu Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val
385 390 395 400
Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser
405 410 415
Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn
420 425 430
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435 440 445
Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu
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Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys
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Arg
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Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser
115 120 125
Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser
130 135 140
Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn
145 150 155 160
Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe
165 170 175
Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys
180 185 190
Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val
195 200 205
Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala
210 215 220
Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr
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Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser
245 250 255
Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile
260 265 270
Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu
275 280 285
Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg
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Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile
305 310 315 320
Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala
325 330 335
Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln
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355 360 365
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370 375 380
Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp
385 390 395 400
Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu
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Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys
420 425 430
Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn
435 440 445
Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu
450 455 460
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465 470 475 480
Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val
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Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
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Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys
65 70 75 80
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Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp Phe Gly
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Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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260 265 270
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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
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Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala
35 40 45
Thr Ser Lys Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gln
50 55 60
Phe Gly Lys Gln Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Arg Met Glu Pro Glu Asp
65 70 75 80
Phe Ala Arg Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Arg Leu Glu Ile Arg Arg Thr Val Ala
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile Lys Lys Tyr His Ala Glu Lys Val
50 55 60
Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr
100 105 110
Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu
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Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
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Ser
145
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu
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Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val Leu
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Trp Gly
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Asn Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Arg Glu Leu Gln
35 40 45
Val Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Asn Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Val Val
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Gly Ser Val Ser Ala Ala Asp Thr Ala Gln Tyr Tyr
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Cys Val Arg Met Pro Ser His Gly Phe Trp Ser Thr Ser Phe Ser Tyr
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115 120 125
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Leu Asn Trp Tyr Gln Phe Lys Thr Gly Gln Ala Pro Arg Ile Leu Ile
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Ala Gly Ser Gly Ser Leu Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Asn Ile Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr His Val Ala Ala Asn Arg Thr Val Ala
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Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu
20
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aagaagaaca tccagttcca ctggaagaac tccaaccaga tcaagatcct gggcaaccag 120
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aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct gccagcatcg agaaaaccat cagcaaggcc 660
aagggccagc ctagggaacc ccaggtttac acactgcctc caagccggga agagatgacc 720
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tcttgtgccg cttctggctt caccttcaac acctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120
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gatttttacc ctggcgctgt gacagtggcc tggaaggctg atagctctcc tgtgaaagcc 420
ggcgtggaaa ccaccacacc tagcaagcag agcaacaaca aatacgccgc cagcagctac 480
ctgagcctga cacctgagca gtggaagtcc cacagatcct acagctgcca agtgacccac 540
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acctacatct gcgaggtgga agatcagaaa gaagaggtgc agctggtcgt cgtcggcggc 300
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gtgtttctgt tccctccaaa gcctaaggac accctgatga tctctcggac ccctgaagtg 420
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gctggcggcc catccgtgtt tctgttccct ccaaagccta aggacaccct gtacatcacc 780
cgcgagcctg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtctc acgaggaccc cgaagtgaag 840
ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900
cagtacaact ccacctacag agtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960
aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc tgcccgcctc catcgaaaag 1020
accatctcca aggctaaggg ccagcctcgg gaaccccagg tttacacatt gcctccaagc 1080
cgggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgagctgcg ccgtgaaggg cttctaccct 1140
tctgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagccag agaacaacta caagacaacc 1200
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<211> 1458]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多核苷酸]]>
<![CDATA[<400> 1016]]>
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cgcgagcctg aagtgacctg tgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc cgaagtgaag 840
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<![CDATA[<211> 633]]>
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<![CDATA[<400> 1023]]>
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aggcccggta ccacagccac cctgaccatc acctcagtgg aggccggtga cgaggccgac 240
tactactgcc atatctggga cagcagagtt cccaccaagt gggtctttgg aggcggaacc 300
accttgaccg tgctgggaca gcctaaggcc gctccttccg tgaccctgtt ccctccatcc 360
tccgaggaac tgcaggccaa caaggccacc ctcgtgtgcc tgatctccga cttctaccct 420
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accacccctt ccaagcagtc caacaacaaa tacgccgcct cctcctacct gtccctgacc 540
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多核苷酸]]>
<![CDATA[<400> 1024]]>
gaggtgcagc tggtggaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttcaac acctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120
cctggcaaag gcctggaatg ggtcggacgg atccggtcca agtacaacaa ttacgccacc 180
tactacgccg actccgtgaa gagcagattc accatctctc gggacgactc caagaactcc 240
ctgtacctgg agatgaacag cctgcggacc gaggataccg ccgtgtacta ttgtgtgcgg 300
cacggcaact tcggccactc ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360
gtcacagttt cttccggcgg aggtggaagc ggaggcggag gtagtggcgg tggtggttca 420
ggtggtggtg gatctcaggc tgtggttacc caggagccta gcctgacagt ttctcctggc 480
ggcaccgtga cactgacctg tggatcttct accggcgctg tgaccaccgg ccattacgct 540
aattgggtgc agcagaagcc tggacaggcc ccaagaggac tgatcggcgg cacatctaac 600
agagcccctg gcgtcccagc cagattctct ggatctctgc ttggcggcaa ggccgctctg 660
acaatttctg gtgctcagcc tgaggacgag gccgagtact actgtgccct gtggtactcc 720
aacagatggg tgttcggcgg aggcaccaag ctgacagtgt tggagcccaa atcttcagac 780
aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct ccagaagctg ctggcggccc ttccgtgttt 840
ctgttccctc caaagcctaa ggacaccctg atgatcagca gaacccctga agtgacctgc 900
gtggtggtgg atgtgtccca cgaggatccc gaagtgaagt tcaattggta cgtggacggc 960
gtggaagtgc acaacgccaa gaccaagcct agagaggaac agtacaacag cacctacaga 1020
gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gattggctga acggcaaaga gtacaagtgc 1080
aaggtgtcca acaaggccct gcctgccagc atcgagaaaa ccatcagcaa ggccaagggc 1140
cagcctaggg aaccccaggt ttacacactg cctccaagcc gggaagagat gaccaagaac 1200
caggtgtccc tgagctgtgc cgtgaagggc ttctaccctt ccgatatcgc cgtggaatgg 1260
gagagcaatg gccagcctga gaacaactac aagacaaccc ctcctgtgct ggacagcgac 1320
ggctcattct tcctggtgtc caagctgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1380
gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc ggtacaccca gaagtccctg 1440
tctctgagcc ccggcaaa 1458
<![CDATA[<210> 1025]]>
<![CDATA[<211> 1386]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多核苷酸]]>
<![CDATA[<400> 1025]]>
cagatgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgctctg tgtccggcgc ctccatctcc gactcctact ggtcttggat ccggcgatcc 120
cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac gtgcacaagt ccggcgacac caactacaat 180
cccagcctga agtccagagt gcacctgtcc ctggacacct ccaagaacca ggtgtccctg 240
tctctgactg gtgtcaccgc tgctgactcc ggcaagtact actgcgccag aaccctgcac 300
ggcagacgga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca ccggcaccca agtgaccgtg tcctctgcct ctacaaaggg ccctagtgtg 420
ttccctctgg ctcccagcag caagtctaca tctggcggaa cagccgctct gggctgcctg 480
gtcaaggatt actttcccga gcctgtgacc gtgtcctgga attctggcgc tctgacaagc 540
ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcaa agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtg 600
gtcacagtgc ctagctctag cctgggcacc cagacctaca tctgcaatgt gaaccacaag 660
cctagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc 720
tgtcctccat gtcctgctcc agaagctgct ggcggccctt ccgtgtttct gttccctcca 780
aagcctaagg acaccctgat gatcagcaga acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggat 840
gtgtcccacg aggatcccga agtgaagttc aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac 900
aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag tacaacagca cctacagagt ggtgtccgtg 960
ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac 1020
aaggccctgc ctgccagcat cgagaaaacc atcagcaagg ccaagggcca gcctagggaa 1080
ccccaggttt acacactgcc tccaagccgg gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg 1140
tggtgtctgg tgaagggctt ctacccttcc gatatcgccg tggaatggga gagcaatggc 1200
cagcctgaga acaactacaa gacaacccct cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc 1260
ctgtactcca agctgacagt ggacaagtcc agatggcagc agggcaacgt gttcagctgc 1320
agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac tacacccaga agtccctgtc tctgagcccc 1380
ggcaaa 1386
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：血清白蛋白序列]]>
<![CDATA[<400> 1026]]>
Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala Tyr
1 5 10 15
Ser
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<![CDATA[<211> 20]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：IL-2序列]]>
<![CDATA[<400> 1027]]>
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：SPOCK1序列]]>
<![CDATA[<400> 1028]]>
Met Pro Ala Ile Ala Val Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Trp Cys Phe
1 5 10 15
Leu Gln Val Glu Ser
20
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<![CDATA[<211> 22]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：SPOCK2序列]]>
<![CDATA[<400> 1029]]>
Met Arg Ala Pro Gly Cys Gly Arg Leu Val Leu Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ala Ala Leu Ala
20
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<![CDATA[<211> 17]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
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<![CDATA[<223> 未知物之描述：Ig κ序列]]>
<![CDATA[<400> 1030]]>
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
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<![CDATA[<223> 未知物之描述：CSF2，GM-CSF序列]]>
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Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile
1 5 10 15
Ser Val
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<![CDATA[<220>]]>
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Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Ala Arg
20
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：CD74序列]]>
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Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：β-連環蛋白序列]]>
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Met Arg Lys Ala Ala Val Ser His Trp Gln Gln Gln Ser Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Ser Gly Ile His Ser Gly Ala Thr Thr Thr Ala Pro Ser Leu Ser
20 25 30
<![CDATA[<210> 1035]]>
<![CDATA[<211> 107]]>
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<![CDATA[<213> 未知物]]>
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Met Asn Pro Ser Ala Ala Val Ile Phe Cys Leu Ile Leu Leu Gly Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Gln Gly Ile Leu Asp Met Ala Gln Pro Val Gly Ile Asn
20 25 30
Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys
35 40 45
Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg
50 55 60
Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp
65 70 75 80
Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met Lys His Leu Asp Lys Lys
85 90 95
Thr Gln Thr Pro Lys Leu Ala Ser Ala Gly Ala
100 105
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<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 1036]]>
Met Gln Ile Phe Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr Ile Thr Leu Glu
1 5 10 15
Val Glu Pro Ser Asp Thr Ile Glu Asn Val Lys Ala Lys Ile Gln Asp
20 25 30
Lys Glu Gly Ile Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu Ile Phe Ala Gly Lys
35 40 45
Gln Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr Asn Ile Gln Lys Glu
50 55 60
Ser Thr Leu His Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly
65 70 75
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<![CDATA[<213> 未知物]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知物之描述：鈣網伴護蛋白序列]]>
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Met Leu Leu Ser Val Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Val
1 5 10 15
Ala
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<![CDATA[<211> 16]]>
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Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
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<![CDATA[<211> 21]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 1039]]>
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Gln Gly
20
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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Phe Asp Phe Asp
1
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<400> 1041]]>
His His His His His His His His
1 5
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<![CDATA[<211> 4]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
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Trp Asp Phe Asp
1
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1043]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Gly His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
260 265 270
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
275 280 285
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
290 295 300
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
305 310 315 320
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
325 330 335
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
340 345 350
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
355 360 365
Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
370 375 380
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
385 390 395 400
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
405 410 415
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
420 425 430
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
435 440 445
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
450 455 460
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
465 470 475 480
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1044]]>
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1045]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<400> 1046]]>
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<400> 1047]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1051]]>
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<![CDATA[<210> 1052]]>
<![CDATA[<211> 109]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 1077]]>
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
His Tyr Pro Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Leu Ser Tyr Ser Ala
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<![CDATA[<210> 1078]]>
<![CDATA[<211> 109]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 1078]]>
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<![CDATA[<210> 1079]]>
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<![CDATA[<400> 1079]]>
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ser Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<![CDATA[<400> 1081]]>
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ser Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
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<![CDATA[<211> 116]]>
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<![CDATA[<400> 1083]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<400> 1085]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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<![CDATA[<400> 1086]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1087]]>
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 1088]]>
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<![CDATA[<210> 1089]]>
<![CDATA[<211> 330]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 1089]]>
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<![CDATA[<210> 1090]]>
<![CDATA[<211> 12]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 1090]]>
Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Gly Cys Asp Tyr Phe
1 5 10
<![CDATA[<210> 1091]]>
<![CDATA[<211> 8]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 1091]]>
Ala Ser Gln Ser Val Lys Asn Asn
1 5
<![CDATA[<210> 1092]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 1092]]>
Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp
1 5
<![CDATA[<210> 1093]]>
<![CDATA[<211> 1365]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多核苷酸]]>
<![CDATA[<400> 1093]]>
gaggtgcagc tggtggaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttcaac acctacgcta tgaactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaaag gactggaatg ggtcggacgg atccggtcca agtacaacaa ctacgccacc 180
tactacgccg actccgtgaa gggcagattc accatctctc gggacgactc caagaactcc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcggacc gaggataccg ccgtgtacta ttgtgtgcgg 300
cacggcaact tcggccactc ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360
gtcacagttt cttccgcctc caccaaggga cccagcgttt tccctctggc tccatcctcc 420
aagtctacct ctggcggaac agctgctctg ggctgcctgg tcaaggacta ctttcctgag 480
cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacatctg gcgtgcacac ctttccagct 540
gtgctgcagt cctccggcct gtactctctg tcctctgtcg tgaccgtgcc ttccagctct 600
ctgggaaccc agacctacat ctgcaatgtg aaccacaagc cttccaacac caaggtggac 660
aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag acccacacct gtcctccatg tcctgctcca 720
gaagctgctg gcggcccttc cgtgtttctg ttccctccaa agcctaagga caccctgtac 780
atcacccgcg agcctgaagt gacctgcgtg gtggtggatg tgtctcacga ggaccccgaa 840
gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga 900
gaggaacagt acaactccac ctacagagtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat 960
tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag gtgtccaaca aggccctgcc tgcctccatc 1020
gaaaagacca tctccaaggc caagggccag cctagggaac cccaggttta caccctgcca 1080
cctagccggg aagagatgac caagaaccag gtgtccctgt ggtgcctggt taagggcttc 1140
tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag tctaatggcc agcctgagaa caactacaag 1200
acaacccctc ctgtgctgga ctccgacggc tcattcttcc tgtactccaa gctgacagtg 1260
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg 1320
cacaatcact acacccagaa gtccctgtct ctgagccctg gcaag 1365
Claims (132)
- 一種結合至人類CD3及HIV gp120之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：(a)第一抗原結合域，其係Fab，其包含第一重鏈(HC)及輕鏈(LC)，該第一HC包含第一重鏈可變域(VH)，其包含第一VH-互補決定區(CDR)1、第一VH-CDR2及第一VH-CDR3，且該LC包含第一輕鏈可變域(VL)，其包含第一VL互補決定區(CDR)1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3，其中該第一VH-CDR1、該第一VH-CDR2、該第一VH-CDR3、該第一VL-CDR1、該第一VL-CDR2及該第一VL-CDR3分別包含以下胺基酸序列，其中該等CDR係根據Kabat編號：(i)SEQ ID NO：1、11、8、4、5及10；(ii)SEQ ID NO：1、11、8、4、9及10；(iii)SEQ ID NO：1、12、8、4、9及10；(iv)SEQ ID NO：1、13、8、4、14及15；(v)SEQ ID NO：1、13、16、4、14及15；或(vi)SEQ ID NO：1、11、8、4、14及10；及其中該第一抗原結合域結合至CD3；及(b)第二抗原結合域，其包含結合至HIV gp120之第二HC，該HC包含一或多個CD4胞外(EC)域，其中該一或多個CD4 EC域包含以下序列或與選自由以下組成之群之序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列： (i) (SEQ ID NO：746)；(ii) (SEQ ID NO：747)；(iii) (SEQ ID NO：748)或(iv) (SEQ ID NO：749)。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該一或多個CD4 EC域包含SEQ ID NO：746之序列或與SEQ ID NO：746之序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：48之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：54之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：49之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：49之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：55之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：49之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：49之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：56之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：50之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：56之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：51之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：51之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及 其中該第一VL包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：56之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：52之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：57之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：53之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：57之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中該第一VH包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：50之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；及其中該第一VL包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：58之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少 99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1之雙特異性抗原結合分子，其中：(a)該第一抗原結合域包含第一VH-互補決定區(CDR)1(VH-CDR1)、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3，其分別包含以下胺基酸序列，其中該等CDR係根據Kabat編號：SEQ ID NO：1、11、8、4、9及10；或SEQ ID NO：1、12、8、4、9及10；且(b)第二抗原結合域包含一或多個CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由SEQ ID NO：746至749組成之群之胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項11之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH-CDR1、第一VH-CDR2、第一VH-CDR3、第一VL-CDR1、第一VL-CDR2及第一VL-CDR3，其分別包含以下胺基酸序列，其中該等CDR係根據Kabat編號：SEQ ID NO：1、12、8、4、9及10；且該第二抗原結合域包含一或多個之CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由SEQ ID NO：746組成之群之胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1至11中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH及第一VL，其分別包含以下胺基酸序列或與其至少 95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO：49及55；SEQ ID NO：50及55；SEQ ID NO：50及56；SEQ ID NO：51及55；或SEQ ID NO：51及56；且該第二抗原結合域包含一或多個CD4 EC域，該一或多個CD4 EC域包含選自由SEQ ID NO：746至749組成之群之胺基酸序列的CD4 EC域或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH及第一VL，其分別包含SEQ ID NO：51及56之胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列；且該第二抗原結合域包含一個CD4 EC域，該CD4 EC域包含SEQ ID NO：746或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項14之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH及第一VL，其分別包含與SEQ ID NO：51及56至少95%一致之胺基酸序列；且該第二抗原結合域包含一個CD4 EC域，該CD4 EC域包含與SEQ ID NO：746之CD4 EC域至少95%一致之胺基酸序列。
- 如請求項15之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH及第一VL，其分別包含與SEQ ID NO：51及56至少99%一致之胺基酸序列；且該第二抗原結合域包含一個CD4 EC域，該CD4 EC域包含與 SEQ ID NO：746之CD4 EC域至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項16之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域包含第一VH及第一VL，其分別包含SEQ ID NO：51及56之胺基酸序列；且該第二抗原結合域包含一個包含SEQ ID NO：746之胺基酸序列的CD4 EC域。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中該第一Fc區及該第二Fc區中之一或兩者包含以下根據EU編號位置處之胺基酸中之一或多者：(i)位置234處之丙胺酸(ii)位置235處之丙胺酸；及(iii)位置331處之絲胺酸。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中該第一Fc區及該第二Fc區中之一或兩者包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：(i)位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸(YTE)；或(ii)位置428處之白胺酸及位置434處之絲胺酸(LS)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，該第一Fc區及該第二Fc區包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：(i)該第一Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)；且該第二Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；(ii)該第一Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且該第二Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)；(iii)該第一Fc區包含位置354處之半胱胺酸(S354C)、位置366處之色胺酸(T366W)；且該第二Fc區包含位置349處之半胱胺酸(Y349C)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；或(iv)該第一Fc區包含位置349處之半胱胺酸(Y349C)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且該第二Fc區包含位置354處之半胱胺酸(S354C)、位置366處之色胺酸(T366W)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，該第一Fc區及該第二Fc區包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：該第一Fc區包含位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)； 且該第二Fc區包含位置366處之色胺酸(T366W)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一鉸鏈區及第二鉸鏈區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中該第一鉸鏈區及該第二鉸鏈區中之一或兩者包含根據EU編號位置220處之絲胺酸(C220S)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，其中該第一Fc區或該第二Fc區中之一者包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：(i)位置435處之精胺酸(H435R)；或(ii)位置435處之精胺酸(H435R)及位置436處之苯丙胺酸(Y436F)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1或IgG4，該第一Fc區及該第二Fc區包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：(i)該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)； (ii)該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)、位置435處之精胺酸(H435R)及位置436處之苯丙胺酸(Y436F)；(iii)該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)及位置407處之纈胺酸(Y407V)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)及位置366處之色胺酸(T366W)；(iv)該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置428處之白胺酸(M428L)及位置434處之絲胺酸(N434S)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)；或(v)該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置252處之酪胺酸(M252Y)、位置254處之蘇胺酸(S254T)及位置256處之麩胺酸(T256E)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位 置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，該第一Fc區及該第二Fc區包含以下根據EU編號位置處之胺基酸：該第一Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之絲胺酸(T366S)、位置368處之丙胺酸(L368A)、位置407處之纈胺酸(Y407V)及位置435處之精胺酸(H435R)；且該第二Fc區包含位置234處之丙胺酸(L234)、位置235處之丙胺酸(L235A)、位置331處之絲胺酸(P331S)、位置366處之色胺酸(T366W)、位置252處之酪胺酸(M252Y)、位置254處之蘇胺酸(S254T)及位置256處之麩胺酸(T256E)。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，該第一Fc區及該第二Fc區分別包含以下胺基酸序列或分別包含與以下胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：696及697；b)SEQ ID NO：697及696；c)SEQ ID NO：696及698；d)SEQ ID NO：698及696；e)SEQ ID NO：699及700； f)SEQ ID NO：700及699；g)SEQ ID NO：701及698；h)SEQ ID NO：698及701；i)SEQ ID NO：702及703；j)SEQ ID NO：703及702；k)SEQ ID NO：704及698；l)SEQ ID NO：698及704；m)SEQ ID NO：705及703；n)SEQ ID NO：703及705；o)SEQ ID NO：706及704；p)SEQ ID NO：704及706；q)SEQ ID NO：707及703；r)SEQ ID NO：703及707；s)SEQ ID NO：708及704；t)SEQ ID NO：704及708；u)SEQ ID NO：709及710；或v)SEQ ID NO：710及709。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有包含第一Fc區及第二Fc區之異二聚人類IgG1，該第一Fc區及該第二Fc區分別包含與SEQ ID NO：703及705至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其包含有分別包含SEQ ID NO：703及705之胺基酸序列之異二聚人類IgG1：。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二HC、第一HC及LC分別包含以下胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：1)SEQ ID NO：751、752及753；2)SEQ ID NO：754、752及753；3)SEQ ID NO：755、756及753；4)SEQ ID NO：755、757及753；5)SEQ ID NO：758、757及753；6)SEQ ID NO：759、756及753；7)SEQ ID NO：754、760及761；8)SEQ ID NO：762、760及761；9)SEQ ID NO：751、763及753；10)SEQ ID NO：764、752及753；11)SEQ ID NO：765、752及753；12)SEQ ID NO：766、767及753；13)SEQ ID NO：766、768及753；14)SEQ ID NO：769、768及753；15)SEQ ID NO：770、767及753；16)SEQ ID NO：765、771及761； 17)SEQ ID NO：772、771及761；18)SEQ ID NO：782、752及753；19)SEQ ID NO：783、752及753；20)SEQ ID NO：784、785及753；21)SEQ ID NO：784、786及753；22)SEQ ID NO：787、786及753；23)SEQ ID NO：788、785及753；24)SEQ ID NO：783、789及761；或25)SEQ ID NO：790、789及761。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二HC、第一HC及LC分別包含以下胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：1)SEQ ID NO：751、752及753；2)SEQ ID NO：754、752及753；3)SEQ ID NO：755、756及753；4)SEQ ID NO：755、757及753；5)SEQ ID NO：758、757及753；6)SEQ ID NO：759、756及753；7)SEQ ID NO：764、752及753；8)SEQ ID NO：765、752及753；9)SEQ ID NO：766、767及753；10)SEQ ID NO：766、768及753； 11)SEQ ID NO：769、768及753；12)SEQ ID NO：770、767及753；13)SEQ ID NO：782、752及753；14)SEQ ID NO：783、752及753；15)SEQ ID NO：784、785及753；16)SEQ ID NO：784、786及753；17)SEQ ID NO：787、786及753；或18)SEQ ID NO：788、785及753。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二HC、第一HC及LC分別包含以下胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：1)SEQ ID NO：751、752及753；2)SEQ ID NO：754、752及753；3)SEQ ID NO：755、756及753；4)SEQ ID NO：755、757及753；5)SEQ ID NO：758、757及753；或6)SEQ ID NO：759、756及753。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二HC、第一HC及LC分別包含以下胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：1)SEQ ID NO：751、752及753；或 2)SEQ ID NO：755、756及753。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二HC、第一HC及LC分別包含與SEQ ID NO：751、752及753至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域為Fab且該第二抗原結合域為CD4 EC域，其中該第一抗原結合域包含第一HC及LC且該第二抗原結合域包含第二HC，該第二HC、第一HC及LC分別包含SEQ ID NO：751、752及753之胺基酸序列。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域對蛋白A具有經減少或不顯著之結合或實質上不結合，或偵測不到與蛋白A之結合。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域以大於10-6M之KD結合至蛋白A。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域以低於10nM之KD結合至CD3。
- 如請求項38之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域以低於3.0nM之KD結合至CD3。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少3天。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域以低於7.0nM之KD結合至CD3，且該抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少5天。
- 如請求項1至12中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域以低於3.0nM之KD結合至CD3，且該抗原結合分子於人類或食蟹獼猴中之血清半衰期為至少7天。
- 一種多核苷酸組，其包含一或多種多核苷酸，該多核苷酸編碼如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子之作為Fab之第一抗原結合域之HC及LC以及作為CD4 EC域之第二抗原結合域之HC。
- 如請求項43之多核苷酸組，其編碼如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子，其分別包含以下多核苷酸序列或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列：i.SEQ ID NO：995、996及997；ii.SEQ ID NO：998、999及1000；iii.SEQ ID NO：1001、1002及1003； iv.SEQ ID NO：1004、1005及1000；v.SEQ ID NO：1006、1002及997；vi.SEQ ID NO：1007、1093及1000；vii.SEQ ID NO：998、1008及1000；或viii.SEQ ID NO：998、1009及1000。
- 如請求項43至44中任一項之多核苷酸組，其編碼如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子，其分別包含SEQ ID NO：995、996及997之核苷酸序列或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列。
- 如請求項45之多核苷酸組，其分別包含SEQ ID NO：995、996及997之多核苷酸序列。
- 如請求項43至44中任一項之多核苷酸組，其編碼如請求項1至27中任一項之雙特異性抗原結合分子，分別包含SEQ ID NO：998、999及1000之多核苷酸序列或與其至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之多核苷酸序列。
- 如請求項47之多核苷酸組，其分別包含SEQ ID NO：998、999及1000之多核苷酸序列。
- 如請求項43或44之多核苷酸組，其中該多核苷酸包含DNA或RNA。
- 如請求項43或44之多核苷酸組，其中該多核苷酸包含mRNA。
- 如請求項43或44之多核苷酸組，其包含用於在人類細胞中有效表現之密碼子偏倚(codon bias)。
- 一種表現卡匣，其包含可操作地連接至如請求項43至51中任一項之一或多種多核苷酸的一或多個調節序列。
- 一種表現載體，其包含可操作地連接至如請求項43至51中任一項之一或多種多核苷酸或如請求項52之表現卡匣的一或多個調節序列。
- 如請求項53之表現載體，其中該表現載體包含質體載體或病毒載體。
- 如請求項53至54中任一項之表現載體，其中該表現載體包含：(i)第一表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VL-CL融合蛋白之第一多核苷酸；(ii)第二表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸；及(iii)第三表現卡匣，其包含編碼CD4胞外(EC)域-Fc融合蛋白之第 三多核苷酸。
- 如請求項53至54中任一項之表現載體，其中該表現載體按順序次序自5'至3'包含：(i)第一表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VL-CL融合蛋白之第一多核苷酸；(ii)第二表現卡匣，其包含編碼抗CD3 VH-Fc融合蛋白之第二多核苷酸；及(iii)第三表現卡匣，其包含編碼CD4 EC域-Fc融合蛋白之第三多核苷酸。
- 如請求項55之表現載體，其中該抗CD3 VL-CL融合蛋白、該抗CD3 VH-Fc融合蛋白及該CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含以下胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列：1)SEQ ID NO：753、752及751；2)SEQ ID NO：753、752及754；3)SEQ ID NO：753、756及755；4)SEQ ID NO：753、757及755；5)SEQ ID NO：753、757及758；6)SEQ ID NO：753、756及759；7)SEQ ID NO：761、760及754；8)SEQ ID NO：761、760及762； 9)SEQ ID NO：753、763及751；10)SEQ ID NO：753、752及764；11)SEQ ID NO：753、752及765；12)SEQ ID NO：753、767及766；13)SEQ ID NO：753、768及766；14)SEQ ID NO：753、768及769；15)SEQ ID NO：753、767及770；16)SEQ ID NO：761、771及765；17)SEQ ID NO：761、771及772；18)SEQ ID NO：753、752及782；19)SEQ ID NO：753、752及783；20)SEQ ID NO：753、785及784；21)SEQ ID NO：753、786及784；22)SEQ ID NO：753、786及787；23)SEQ ID NO：753、785及788；24)SEQ ID NO：761、789及783；或25)SEQ ID NO：761、789及790。
- 如請求項57之表現載體，其中該抗CD3 VL-CL融合蛋白、該抗CD3 VH-Fc融合蛋白及該CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含SEQ ID NO：753、752及751之胺基酸序列或與其至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
- 如請求項57之表現載體，其中該抗CD3 VL-CL融合蛋白、該抗CD3 VH-Fc融合蛋白及該CD4 EC域-Fc融合蛋白分別包含SEQ ID NO：753、752及751之胺基酸序列。
- 如請求項53至54中任一項之表現載體，其中該第一表現卡匣、該第二表現卡匣及該第三表現卡匣各自包含等效轉錄強度之組成型啟動子。
- 如請求項53至54中任一項之表現載體，其進一步包含位於該第一表現卡匣之5'之第四表現卡匣，該第四表現卡匣包含編碼真核選擇標記蛋白之多核苷酸組。
- 一種細胞或細胞群體，其包含如請求項43至51中任一項之多核苷酸組、如請求項52之表現卡匣或如請求項53至61中任一項之表現載體。
- 如請求項62之細胞或細胞群體，其中該細胞或細胞群體包含真核細胞。
- 如請求項62或63之細胞或細胞群體，其中該細胞或細胞群體包含哺乳動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞或酵母細胞。
- 如請求項62或63之細胞或細胞群體，其中該哺乳動物細胞為中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary；CHO)細胞。
- 如請求項62或63之細胞或細胞群體，其中該哺乳動物細胞為人類細胞。
- 如請求項66之細胞或細胞群體，其中該細胞為人類胎腎細胞。
- 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種醫藥組合物，其包含編碼一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子之如請求項43至51中任一項之多核苷酸組以及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項68或69之醫藥組合物，其中該組合物包含水性調配物。
- 如請求項70之醫藥組合物，其包含濃度為0.1mg/ml至150mg/ml之一或多種如請求項1至44中任一項之雙特異性抗原結合分子。
- 如請求項68至69中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經凍乾。
- 如請求項68或69之醫藥組合物，其進一步包含用於治療HIV感染之第二藥劑。
- 如請求項68或69之醫藥組合物，其經調配用於靜脈內、肌內或皮下 投與。
- 一種套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子中之一或多者、如請求項43至51中任一項之多核苷酸組、如請求項53至61中任一項之表現載體或如請求項68至74中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項75之套組，其在一或多個容器中包含一或多種單位劑量之一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子或一或多種如請求項43至51中任一項之多核苷酸組。
- 如請求項75之套組，其在單獨容器中包含一或多種單位劑量之一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子及用於治療HIV感染之第二藥劑。
- 如請求項77之套組，其進一步包含類鐸受體(TLR)促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者。
- 如請求項78之套組，其包含如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子及IL-15受體促效劑。
- 如請求項77之套組，其包含TLR促效劑，其中該TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。
- 如請求項80之套組，其中該TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。
- 如請求項77之套組，其進一步包含結合至HIV gp120第三可變環(V3)之抗體，該抗體包含選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722(依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。
- 如請求項77之套組，其進一步包含結合至HIV gp120 CD4結合位點(CD4bs)之抗體，該抗體包含選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。
- 如請求項77之套組，其包含：(i)如請求項1至35中任一項之包含CD4 EC域之雙特異性抗原結合分子；(ii)包含以下之抗體：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722(依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)包含以下之抗體：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。
- 如請求項75至84中任一項之套組，其包含兩種或更多種單位劑量， 其中該等單位劑量為相同的。
- 如請求項75至84中任一項之套組，其包含兩種或更多種單位劑量，其中該等單位劑量為不同的。
- 一種產生雙特異性抗原結合分子之方法，該方法包含：a)在足以表現該等雙特異性抗原結合分子之條件下，在細胞培養物中培養經如請求項43至51中任一項之多核苷酸組或如請求項52之表現卡匣轉型的如請求項62至67中任一項之細胞或細胞群體；及b)自該細胞培養物分離或純化該等抗原結合分子。
- 如請求項87之方法，其包含於相同細胞表現及組裝包含第一抗原結合域之多肽及包含第二抗原結合域之多肽。
- 如請求項87或88之方法，其中該分離或純化步驟包含蛋白A層析。
- 如請求項89之方法，其中至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之該等雙特異性抗原結合分子經分離或純化。
- 如請求項89之方法，其中該分離或純化步驟進一步包含離子交換層析。
- 如請求項87或88之方法，其中至少95%、96%、97%、98%或99%之該等雙特異性抗原結合分子經分離或純化。
- 如請求項87或88之方法，其中使用粒徑排阻層析法(SEC)測定，至少95%、96%、97%、98%或99%之該等雙特異性抗原結合分子分離或純化為非聚集可溶性異二聚體。
- 如請求項87或88之方法，其中藉由分析性離子交換層析法評估，經分離或純化之雙特異性抗原結合分子具有經提高之均質性，其中表示未經修飾之目標物種之主峰積分面積為所有積分蛋白質峰面積之總和的至少95%、96%、97%或98%。
- 如請求項87或88之方法，其中該等經分離或純化之抗原結合分子具有少於35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%或7%之酸性污染物。
- 如請求項87或88之方法，其中該細胞或細胞群體係以至少2L之培養體積培養。
- 如請求項87或88之方法，其進一步包含將該抗原結合分子調配成適用於向人類受試者投與之無菌醫藥組合物。
- 一種一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子、如 請求項43至51中任一項之多核苷酸組或如請求項68至74中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備在有需要之個體治療或預防HIV的醫藥品。
- 一種包含治療有效量之一或多種如請求項1至35中任一項之雙特異性抗原結合分子、如請求項43至51中任一項之多核苷酸組或如請求項68至74中任一項之醫藥組合物的第一治療劑之用途，其係用以製備在有需要之個體預防或治療HIV感染或HIV相關疾病之醫藥品。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品進一步包含治療HIV感染之一或多種額外治療劑或係用於與治療HIV感染之一或多種額外治療劑併用。
- 如請求項98或99之用途，其中該個體未接受抗逆轉錄病毒療法(antiretroviral therapy；ART)，或ART在投與該醫藥品之前中斷。
- 如請求項98或99之用途，其中ART在一或多次投與該醫藥品之後中斷。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品進一步包含一或多種抗逆轉錄病毒療法(ART)劑或係用於與一或多種抗逆轉錄病毒療法劑併用。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品進一步包含TLR促效劑及IL-15受體促效劑中之至少一者或係用於與TLR促效劑及IL-15受體促效劑中 之至少一者併用。
- 如請求項104之用途，其中該醫藥品進一步包含IL-15受體促效劑係用於與IL-15受體促效劑併用。
- 如請求項104之用途，其中該TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。
- 如請求項106之用途，其中該TLR7促效劑選自由維沙莫特、咪喹莫特及雷西莫特組成之群。
- 如請求項106之用途，其中該TLR8促效劑選自由賽爾甘托莫特、莫托莫特及雷西莫特組成之群。
- 如請求項106之用途，其中該TLR9促效劑選自由卡羅托莫特、庫比莫特、阿托莫特、利福莫特、利騰莫特及替索莫特組成之群。
- 如請求項100之用途，其中該醫藥品進一步包含抗體，其包含選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722(依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區。
- 如請求項100之用途，其中該醫藥品進一步包含抗體，其包含選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體 之VH區及VL區。
- 如請求項100之用途，其中該醫藥品包含：(i)如請求項1至35中任一項之包含CD4 EC域之雙特異性抗原結合分子；(ii)包含以下之抗體或雙特異性抗原結合分子：選自由10-1074、10-1074-J、GS-9722(依帕韋單抗)、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414及PGT-134組成之群之抗體之VH區及VL區；及(iii)包含以下之抗體或雙特異性抗原結合分子：選自由GS-9723、GS-5423、3BNC117、VRC07及VRC07-523組成之群之抗體之VH區及VL區。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品係供以預定間隔多次投與，視情況與TLR促效劑或IL-15受體促效劑共同投與。
- 如請求項113之用途，其中該醫藥品及IL-15受體促效劑係供多次投與，其中該醫藥品及該IL-15受體促效劑以預定間隔獨立地投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該個體慢性感染HIV。
- 如請求項98或99之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物係用於全身或局部投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物係用於經由選自靜脈內、皮下、肌內、皮內及經黏膜之途徑投與。
- 如請求項100之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物及一或多種額外治療劑係用於藉由相同投與途徑投與。
- 如請求項100之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物及一或多種額外治療劑係用於藉由不同投與途徑投與。
- 如請求項100之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物及該一或多種額外治療劑係用於根據相同時程共同投與。
- 如請求項100之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物及該一或多種額外治療劑係用於根據不同時程共同投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物係用於每次投與以體重計1μg/kg至5μg/kg範圍之劑量。
- 如請求項98或99之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子、該多核苷酸組、該載體或該醫藥組合物係用於每次投與0.05mg至1000mg範圍之劑量。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品係用於以預定間隔多次投與，視情況與一或多種額外治療劑共同投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該投與係經至少2週、3週、1個月、6週、2個月、10週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月或24個月之時間。
- 如請求項98或99之用途，其中該投與包含以相隔至少1週至至少2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之預定間隔之一或多次投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品係用於以每週一次(QW)投與、每兩週一次(Q2W)投與、每三週一次(Q3W)投與、每月一次(QM)、每兩月一次(Q2M)投與、每三個月一次(Q3M)投與、每四個月一次(Q4M)投與、每五個月一次(Q5M)投與或每六個月一次(Q6M)投與。
- 如請求項98或99之用途，其中該醫藥品係用於以每兩週一次(Q2W)至每三週一次(Q3W)之間的一或多個間隔以靜脈內或皮下投與兩次、三次、四次或五次。
- 如請求項98或99之用途，其中該一或多種雙特異性抗原結合分子於人類中之血清半衰期為至少3天。
- 如請求項98或99之用途，其中該個體為人類。
- 如請求項98或99之用途，其中在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，該個體未展現HIV或AIDS症狀達至少6個月、至少1年、至少2年或至少3年。
- 如請求項98或99之用途，其中在沒有抗逆轉錄病毒治療(ART)之情況下，該個體每毫升血液中病毒負荷複本小於500達至少6個月、至少1年、至少2年或至少3年。
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