JP7518286B2 - Ｈｉｖを標的とする多重特異性抗原結合分子及び使用方法 - Google Patents
Ｈｉｖを標的とする多重特異性抗原結合分子及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7518286B2 JP7518286B2 JP2023513114A JP2023513114A JP7518286B2 JP 7518286 B2 JP7518286 B2 JP 7518286B2 JP 2023513114 A JP2023513114 A JP 2023513114A JP 2023513114 A JP2023513114 A JP 2023513114A JP 7518286 B2 JP7518286 B2 JP 7518286B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- nos
- antigen
- amino acid
- pgt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 1030
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 1013
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 1013
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 1013
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 47
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 579
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 167
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 167
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 167
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 123
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 112
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 85
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 81
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 81
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 59
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 54
- 229940121555 elipovimab Drugs 0.000 claims description 54
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 39
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 34
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 31
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 27
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 22
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 20
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 19
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 16
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 13
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 9
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 claims description 9
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-8-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-5,7-dihydropteridin-6-one Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)CN1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCC1 VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 8
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 8
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 3
- 101100118093 Drosophila melanogaster eEF1alpha2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims 4
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 263
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 263
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 63
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 22
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 20
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101000941029 Homo sapiens Endoplasmic reticulum junction formation protein lunapark Proteins 0.000 description 13
- 101000991410 Homo sapiens Nucleolar and spindle-associated protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 102100030991 Nucleolar and spindle-associated protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 12
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 8
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 8
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 7
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 5
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 4
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 101100351977 Lithospermum erythrorhizon PGT-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 2
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N [(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound Cc1cn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)[C@@H](COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)O2)c(=O)[nH]c1=O IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950001741 agatolimod Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229940125003 cavrotolimod Drugs 0.000 description 1
- OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N chembl2103792 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001404 cobitolimod Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950006925 emicizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N litenimod Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC(C(O1)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)CC1N1C=CC(N)=NC1=O CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011554 litenimod Drugs 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950007121 tilsotolimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年８月２５日に出願された米国仮出願第６３／０７０，１４１号及び２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願第６３／１６３，７１３号の利益を主張し、これらは、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年８月２５日に出願された米国仮出願第６３／０７０，１４１号及び２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願第６３／１６３，７１３号の利益を主張し、これらは、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）感染症の治療及び予防のうちの一方又は両方のための、多重特異性抗原結合分子及びその抗原結合断片が提供される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年６月２５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３３７－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１，１６７，２３７バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年６月２５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３３７－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１，１６７，２３７バイトである。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症及び関連する疾患は、世界中で大きな公衆衛生問題である。現在承認されているＨＩＶ感染症の療法のほとんどは、ウイルス逆転写酵素、プロテアーゼ酵素、及びインテグラーゼを標的とする。しかし、これらの既存の薬物に対するＨＩＶの耐性、長期毒性、及び毎日の投与レジメンに対する患者の順守の欠如が、これらの療法と関連付けられている。したがって、治療的使用に好適な有利な特性を有する新しい抗ＨＩＶ抗体を発見し、開発することが重要である。
国際公開第２００５／０５８９６３号、国際公開第２０１０／１０７９３９号、国際公開第２０１２／０３０９０４号、国際公開第２０１２／１５８９４８号、国際公開第２０１３／０９０６４４号、国際公開第２０１３／０１６４６８号、国際公開第２０１３／１９２５８９号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、及び国際公開第２０１８／１２５８１３号は、複数のクレードからのＨＩＶ－１種による感染を阻害することができる、ＨＩＶ感染ドナーの記憶Ｂ細胞に由来するヒト抗ＨＩＶ抗体を記載している。しかしながら、抗体の治療的使用は、それらの患者内ウイルス適用範囲、薬物動態、抗薬物抗体の誘導、オフターゲット結合（すなわち、多特異性）、並びに効率的な製造及び貯蔵を妨げる他の特性のために制限される。
多重特異性抗原結合分子は、少なくとも２つの異なる抗原に結合することができる単一分子である。二重特異性抗原結合分子は、２つの異なる抗原に結合することができる単一分子である。この特性は、例えば、１つではなく２つの疾患メディエーターの活性を中和することによって、正常組織よりも疾患への選択的な結合を増強することによって、新規機能（例えば、エミシズマブの第ＶＩＩＩ因子模倣）を生成することによって、又は標的化された死滅のために免疫細胞を直接動員することによって（例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞を死滅させるためのＣＤ３＋Ｔ細胞のブリナツモマブ動員）、生物学的治療薬の効力及び／又は選択性を改善するために、いくつかの方法で活用することができる。このように、二重特異性抗体の分野は急速に成長しており、ほぼ全ての治療領域において可能な用途がある。現在、３つの承認された二重特異性製品（ブリナツモマブ、エブミシズマブ、及びカツマキソマブ）があり、５０を超える臨床試験が進行中である（ａｎｔｉｂｏｄｙｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ）。
多数の異なる二重特異性抗体フォーマットが記載されており、これらの多くは、治療分子を開発するために使用されている（例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，２０１５，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６７：９５－１０６で概説されている）。二重特異性抗体の産生は、典型的には、従来の抗体の産生よりも複雑である。例えば、Ｇｅｎｍａｂ Ｄｕｏｂｏｄｙプラットフォーム（Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ．ａｌ．，２０１３，ＰＮＡＳ，１１０：５１４５－５１５０）などのＦａｂアーム交換二重特異性体（bispecifics）の生成は、各半抗体（ＩｇＧとして）の別個の産生、次いで、２つの半抗体のＦａｂアーム交換を可能にする特別な条件下でこれらを一緒に混合して、所望の二重特異性分子を生成することを必要とする。各半抗体（又は親未反応還元抗体）ＩｇＧを産生するための別個の細胞株の必要性、これらの中間体の精製、並びに残留半抗体ＩｇＧから標的二重特異性を精製するためのＦａｂアーム交換反応及びプロセスの最適化は、研究開発に著しい時間及び複雑性を加える。
他の二重特異性フォーマット戦略、例えば、ｓｃＦｖ融合タンパク質をＦａｂ－Ｆｃ融合タンパク質と対合する戦略（例えば、国際公開第２０１６／０８６１９６号、国際公開第２０１６／０７１００４号）は、Ｆａｂアーム交換を回避する戦略として単一の軽鎖のみが存在することを確実にする。ｓｃＦｖ部分は、多くの場合、所望の親和性で標的抗原に結合せず、望ましくないオフターゲット結合を有し得、また十分に発現せず、精製が困難であり、意図された適応症に対する有効性を可能にするのに十分な血清半減期を有しない二重特異性分子に寄与し得るため、ｓｃＦｖを含む二重特異性フォーマットでの課題が生じる。
他の二重特異性フォーマット戦略、例えば、ｓｃＦｖ融合タンパク質をＦａｂ－Ｆｃ融合タンパク質と対合する戦略（例えば、国際公開第２０１６／０８６１９６号、国際公開第２０１６／０７１００４号）は、Ｆａｂアーム交換を回避する戦略として単一の軽鎖のみが存在することを確実にする。ｓｃＦｖ部分は、多くの場合、所望の親和性で標的抗原に結合せず、望ましくないオフターゲット結合を有し得、また十分に発現せず、精製が困難であり、意図された適応症に対する有効性を可能にするのに十分な血清半減期を有しない二重特異性分子に寄与し得るため、ｓｃＦｖを含む二重特異性フォーマットでの課題が生じる。
Ｓｐｉｅｓｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，２０１５，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６７：９５－１０６
Ｇｅｎｍａｂ Ｄｕｏｂｏｄｙプラットフォーム（Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ．ａｌ．，２０１３，ＰＮＡＳ，１１０：５１４５－５１５０
一態様では、ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子が提供される。
いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１は、Ａ又はＤであり、Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子であり、抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１はＡ又はＤであり、Ｘ２はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）第２の抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１は、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、かつ（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：（ｉ）配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、（ｉｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、（ｉｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、（ｉｖ）配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、（ｖ列番号１、１３、１６、４、１４）配、及び１５、又は（ｖｉ）配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：（ｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は（ｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１は、Ａ又はＤであり、Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子であり、抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１はＡ又はＤであり、Ｘ２はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）第２の抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１は、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、かつ（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：（ｉ）配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、（ｉｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、（ｉｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、（ｉｖ）配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、（ｖ列番号１、１３、１６、４、１４）配、及び１５、又は（ｖｉ）配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：（ｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は（ｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）第２の抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：（ｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２１、及び２５、（ｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５、（ｉｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２７、（ｉｖ）配列番号１７、１８、７５、２０、２６、及び２７、又は（ｖ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）第２の抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：（ｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２１、及び１０、（ｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０、（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１５、（ｉｖ）配列番号２８、２９、３３、３１、２６、及び１５、又は（ｖ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１０を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２Ｒ（配列中、Ｘ１は、Ａ又はＤであり、Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４ＮＲＡＰＸ７ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ４はＮ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２Ｒ（配列中、Ｘ１は、Ａ又はＤであり、Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４ＮＲＡＰＸ７ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳであり、Ｘ７は、Ｇ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）第２の抗原に結合する、第２の抗原結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ１は、ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２Ｒ（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号３９）のアミノ酸を含み、（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰＧＶＰＡＲ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含み、（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＷＹＳＮＲＷ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：（ｉ）配列番号３４、３９、４０、３７、４１、及び２５、（ｉｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、（ｉｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、（ｉｖ）配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、（ｖ）配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は（ｖｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：（ｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は（ｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む。
ＣＤ３を標的とするか又はそれに結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の第１の抗原結合ドメインの更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）のうちの１つ以上を含む：第１のＶＨの８１位は、Ｑ又はＥである、第１のＶＨの８３位は、Ｋ又はＲである、第１のＶＨの８９位は、Ｍ又はＶである、第１のＶＨの１００位は、Ｈである、第１のＶＬの５７位は、Ｇ又はＷである、及び／あるいは第１のＶＬの７５位は、Ｉ又はＬである。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）のうちの１つ以上を含む：（ｉ）第１のＶＨの８１位は、Ｑ又はＥである、（ｉｉ）第１のＶＨの８３位は、Ｒである、（ｉｉｉ）第１のＶＨの８９位は、Ｖである、（ｉｖ）第１のＶＨの１００位は、Ｈである、（ｖ）第１のＶＬの５７位は、Ｇである、及び／あるいは（ｖｉ）第１のＶＬの７５位は、Ｉである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）はＥである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）はＱである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの１００位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）はＨである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４８及び５４、配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、配列番号５１及び５６、配列番号５２及び５６、配列番号５３及び５７、又は配列番号５０及び５８。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、又は配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、又はダイアボディを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはＦａｂを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはＦａｂを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはＣＤ４の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはＣＤ４の細胞外ドメインを含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはＣＤ４の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ可変重ドメインの４４位にシステイン（cysteine、Ｃ）、及びｓｃＦｖ可変軽ドメインの１００位のシステイン（Ｃ）を含むｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号６２～６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号６２～６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
ＨＩＶ抗原を標的とするか又はそれに結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインの更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０及びｇｐ４１からなる群から選択されるＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ抗原に結合する広域中和抗体（broadly neutralizing antibody、ｂＮＡｂ）のＶＨ及びＶＬ可変ドメインと競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、ＣＤ４結合部位（CD4 binding site、ＣＤ４ｂｓ）、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又はｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ（elipovimab））、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインは、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（membrane proximal region、ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５、配列番号９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、及び９３１、配列番号９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、及び９３７、配列番号９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、及び９４３、又は配列番号９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、及び９４９を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、配列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、配列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、配列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、配列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、配列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、配列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、配列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、配列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は配列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、配列番号５２８
、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９を含む。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号６２２及び６２３、配列番号６２４及び６２５、配列番号６２４及び６２６、配列番号６２７及び６２８、配列番号６２９及び６３０、配列番号６３１及び６３２、配列番号６３３及び６３４、配列番号６３５及び６３６、配列番号６３７及び６３８、配列番号６３９及び６４０、配列番号６４１及び６４２、配列番号６４３及び６４４、配列番号６４５及び６４６、配列番号６４７及び６４８、配列番号６４９及び６５０、配列番号６５１及び６５２、配列番号６５３及び６５４、配列番号６５５及び６５６、配列番号６５７及び６５８、配列番号６５９及び６６０、配列番号６６１及び６６２、配列番号６６３及び６６４、配列番号６６５及び６６６、配列番号６６７及び６６８、配列番号６６９及び６７０、配列番号６７１及び６７２、配列番号６７３及び６７０、配列番号６７４及び６７５、配列番号６７６及び６７７、配列番号６７８及び６７９、配列番号６８０及び６８１、配列番号６８２及び６８３、配列番号６８４及び６８５、配列番号６８６及び６８７、配列番号６８８及び６８９、配列番号６９０及び６９１、配列番号６９２及び６９３、配列番号６９４及び６９５、配列番号９８５及び９８６、配列番号９８７及び９８８、配列番号９８９及び９９０、又は配列番号９９１及び９９２。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＳｅｒ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ（ＳＳＶ）若しくはＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、３９位のＧｌｎ（Ｑ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）のうちのいずれか１つ、２位のＬｅｕ（Ｌ）、３２位のＡｌａ（Ａ）、及び９５位のＡｌａ（Ａ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、及び１０３位のＬｙｓ（Ｋ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は（ｉｉ）３位のＨｉｓ（Ｈ）、５位のＳｅｒ（Ｓ）若しくはＶａｌ（Ｖ）、１０位のＧｌｕ（Ｅ）、１２位のＬｙｓ（Ｋ）、２３位のＬｙｓ（Ｋ）、２８位のＡｓｎ（Ｎ）、３０位のＡｒｇ（Ｒ）、３２位のＴｙｒ（Ｙ）、６８位のＴｈｒ（Ｔ）、６９位のＭｅｔ（Ｍ）、７２位のＧｌｎ（Ｑ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、７６位のＰｈｅ（Ｆ）若しくはＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、７８位のＡｌａ（Ａ）、８２ａ位のＳｅｒ（Ｓ）、８２ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、８２ｃ位のＶａｌ（Ｖ）、８９位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＴｈｒ（Ｔ）、９８位のＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｙｒ（Ｙ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０５位のＧｌｎ（Ｑ）、１０８位のＭｅｔ（Ｍ）、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＰｈｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＦＤＦＤ）（配列番号１０４０）、並びに７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＴｒｐ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＷＤＦＤ）（配列番号１０４２）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１４位のＡｒｇ（Ｒ）、１８位のＡｒｇ（Ｒ）、１９位のＡｌａ（Ａ）、３９位のＬｙｓ（Ｌ）、４０位のＰｒｏ（Ｐ）、５６位のＴｈｒ（Ｔ）、６０位のＡｌａ（Ａ）、６５位のＳｅｒ（Ｓ）、７２位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４位のＬｙｓ（Ｋ）、７６位のＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、８３位のＶａｌ（Ｖ）、９８位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０３位のＡｓｎ（Ｎ）、及び１０６位のＩｌｅ（Ｉ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８を含む、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＴｈｒ（Ｔ）のうちのいずれか１つ、のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は（ｉｉ）７４ａ位のＰｈｅ（Ｆ）を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１９位のＡｌａ（Ａ）を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８を含む、アミノ酸配列を含む。
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（membrane proximal region、ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５、配列番号９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、及び９３１、配列番号９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、及び９３７、配列番号９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、及び９４３、又は配列番号９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、及び９４９を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、配列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、配列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、配列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、配列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、配列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、配列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、配列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、配列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は配列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、配列番号５２８
、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９を含む。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号６２２及び６２３、配列番号６２４及び６２５、配列番号６２４及び６２６、配列番号６２７及び６２８、配列番号６２９及び６３０、配列番号６３１及び６３２、配列番号６３３及び６３４、配列番号６３５及び６３６、配列番号６３７及び６３８、配列番号６３９及び６４０、配列番号６４１及び６４２、配列番号６４３及び６４４、配列番号６４５及び６４６、配列番号６４７及び６４８、配列番号６４９及び６５０、配列番号６５１及び６５２、配列番号６５３及び６５４、配列番号６５５及び６５６、配列番号６５７及び６５８、配列番号６５９及び６６０、配列番号６６１及び６６２、配列番号６６３及び６６４、配列番号６６５及び６６６、配列番号６６７及び６６８、配列番号６６９及び６７０、配列番号６７１及び６７２、配列番号６７３及び６７０、配列番号６７４及び６７５、配列番号６７６及び６７７、配列番号６７８及び６７９、配列番号６８０及び６８１、配列番号６８２及び６８３、配列番号６８４及び６８５、配列番号６８６及び６８７、配列番号６８８及び６８９、配列番号６９０及び６９１、配列番号６９２及び６９３、配列番号６９４及び６９５、配列番号９８５及び９８６、配列番号９８７及び９８８、配列番号９８９及び９９０、又は配列番号９９１及び９９２。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＳｅｒ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ（ＳＳＶ）若しくはＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、３９位のＧｌｎ（Ｑ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）のうちのいずれか１つ、２位のＬｅｕ（Ｌ）、３２位のＡｌａ（Ａ）、及び９５位のＡｌａ（Ａ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、及び１０３位のＬｙｓ（Ｋ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は（ｉｉ）３位のＨｉｓ（Ｈ）、５位のＳｅｒ（Ｓ）若しくはＶａｌ（Ｖ）、１０位のＧｌｕ（Ｅ）、１２位のＬｙｓ（Ｋ）、２３位のＬｙｓ（Ｋ）、２８位のＡｓｎ（Ｎ）、３０位のＡｒｇ（Ｒ）、３２位のＴｙｒ（Ｙ）、６８位のＴｈｒ（Ｔ）、６９位のＭｅｔ（Ｍ）、７２位のＧｌｎ（Ｑ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、７６位のＰｈｅ（Ｆ）若しくはＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、７８位のＡｌａ（Ａ）、８２ａ位のＳｅｒ（Ｓ）、８２ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、８２ｃ位のＶａｌ（Ｖ）、８９位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＴｈｒ（Ｔ）、９８位のＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｙｒ（Ｙ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０５位のＧｌｎ（Ｑ）、１０８位のＭｅｔ（Ｍ）、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＰｈｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＦＤＦＤ）（配列番号１０４０）、並びに７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＴｒｐ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＷＤＦＤ）（配列番号１０４２）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１４位のＡｒｇ（Ｒ）、１８位のＡｒｇ（Ｒ）、１９位のＡｌａ（Ａ）、３９位のＬｙｓ（Ｌ）、４０位のＰｒｏ（Ｐ）、５６位のＴｈｒ（Ｔ）、６０位のＡｌａ（Ａ）、６５位のＳｅｒ（Ｓ）、７２位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４位のＬｙｓ（Ｋ）、７６位のＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、８３位のＶａｌ（Ｖ）、９８位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０３位のＡｓｎ（Ｎ）、及び１０６位のＩｌｅ（Ｉ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８を含む、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＴｈｒ（Ｔ）のうちのいずれか１つ、のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は（ｉｉ）７４ａ位のＰｈｅ（Ｆ）を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１９位のＡｌａ（Ａ）を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８を含む、アミノ酸配列を含む。
多重特異性抗原結合分子の第１及び第２のＦｃ領域又はドメインに関して、いくつかの実施形態の、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域は、ＩｇＧ１ｍ１７に由来しない。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２３４位のアラニン、２３５位のアラニン、及び３３１位のセリンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第１及び第２のＦｃ領域の両方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２３４位のアラニン、２３５位のアラニン、及び３３１位のセリンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第１及び第２のＦｃ領域の両方が、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２３４位のアラニン、２３５位のアラニン、及び３３１位のセリンを含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）、又は４２８位のロイシン、及び４３４位位のリン（ＬＳ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のセリンを含む（ＹＴＥ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第２のＦｃ領域は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む：第１のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、第２のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；第１のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、第２のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；第１のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、第２のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む：第１のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、第２のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；又は第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む：第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のヒンジ領域及び第２のヒンジ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、第１及び第２ヒンジ領域のうちの一方又は両方は、２２０位のセリン（Ｃ２２０Ｓ）（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、第１のＦｃ領域又は第２のＦｃ領域のうちの一方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、又は４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第１のＦｃ領域又は第２のＦｃ領域のうちの一方は、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、第１のＦｃ領域は、４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む：第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む；第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、４２８位のロイシン（Ｍ４２８Ｌ）、及び４３４位のセリン（Ｎ４３４Ｓ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；又は第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含むヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、示された位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む：第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含み、第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号６９６及び６９７、配列番号６９７及び６９６、配列番号６９６及び６９８、配列番号６９８及び６９６、配列番号６９９及び７００、配列番号７００及び６９９、配列番号７０１及び６９８、配列番号６９８及び７０１、配列番号７０２及び７０３、配列番号７０３及び７０２、配列番号７０４及び６９８、配列番号６９８及び７０４、配列番号７０５及び７０３、配列番号７０３及び７０５、配列番号７０６及び７０４、配列番号７０４及び７０６、配列番号７０７及び７０３、配列番号７０３及び７０７、配列番号７０８及び７０４、配列番号７０４及び７０８、配列番号７０９及び７１０、又は配列番号７１０及び７０９。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、多重
特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。
特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。
多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するＦａｂであり、第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖（heavy chain、ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣ及び軽鎖（light chain、ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８０６、８０１、及び８０２、配列番号８０６、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０５、及び８０２、配列番号８０８、８０９、及び８０２、配列番号８０８、８１０、及び８０２、配列番号８１１、８０１、及び８０２、配列番号８１２、８０９、及び８０２、配列番号８１２、８１０、及び８０２、配列番号８１３、８０５、及び８０２、配列番号８１２、８１４、及び８０２、配列番号８１５、８０１、及び８０２、配列番号８１６、８０５、及び８０２、配列番号８１７、８０１、及び８０２、配列番号８１８、８０５、及び８０２、配列番号８１９、８１０、及び８０２、配列番号８２０、８１０、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８３０、８２２、及び８２３、配列番号８３０、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２７、及び８２３、配列番号８３２、８３３、及び８２３、配列番号８３２、８２９、及び８２３、配列番号８３４、８２７、及び８２３、配列番号８３５、８２９、及び８２３、配列番号８３６、８２９、及び８２３、配列番号８３７、８３３、及び８２３、配列番号８３７、８３８、及び８２３、配列番号８３９、８４０、及び８２３、配列番号８４１、８２９、及び８２３、配列番号８４２、８２９、及び８２３、配列番号８４３、８２９、及び８２３、配列番号８４４、８２９、及び８２３、配列番号８４５、８２９、及び８２３、配列番号８４６、８２９、及び８２３、配列番号８４６、８３３、及び８２３、配列番号８４６、８３８、及び８２３、配列番号８４７、８２７、及び８２３、配列番号８４８、８２９、及び８２３、配列番号８４９、８２９、及び８２３、配列番号８５０、８２９、及び８２３、配列番号８５１、８２９、及び８２３、配列番号８５２、８２９、及び８２３、配列番号８５３、８２９、及び８２３、配列番号８５４、８２９、及び８２３、配列番号８５５、８２９、及び８２３、配列番号８５６、８２９、及び８２３、配列番号８５７、８２９、及び８２３、配列番号８５８、８２９、及び８２３、配列番号８５９、８２９、及び８２３、配列番号８６０、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８６９、８６２、及び８６３、配列番号８６９、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６６、及び８６３、配列番号８７１、８７２、及び８６３、配列番号８７１、８６８、及び８６３、配列番号８７３、８６２、及び８６３、配列番号８７４、８６６、及び８６３、配列番号８７５、８７２、及び８６３、配列番号８７５、８６８、及び８６３、配列番号８７５、８７６、及び８６３、配列番号８７７、８６２、及び８６３、配列番号８７８、８６６、及び８６３、配列番号８７９、８６２、及び８６３、配列番号８８０、８６６、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、配列番号８８７、８８８、及び８８３、配列番号８８９、８８２、及び８８３、配列番号８８９、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８６、及び８８３、配列番号８９１、８９２、及び８８３、配列番号８９１、８８８、及び８８３、配列番号８９３、８８２、及び８８３、配列番号８９４、８８６、及び８８３、配列番号８９５、８９２、及び８８３、配列番号８９５、８８８、及び８８３、配列番号８９５、８９６、及び８８３、配列番号８９７、８８２、及び８８３、配列番号８９８、８８６、及び８８３、配列番号８９９、８８２、及び８８３、又は配列番号９００、８８６、及び８８３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するＦａｂであり、第１の抗原結合ドメインは第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８０６、８０１、及び８０２、配列番号８０６、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０５、及び８０２、配列番号８０８、８０９、及び８０２、配列番号８０８、８１０、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８３０、８２２、及び８２３、配列番号８３０、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２７、及び８２３、配列番号８３２、８３３、及び８２３、配列番号８３２、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８６９、８６２、及び８６３、配列番号８６９、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６６、及び８６３、配列番号８７１、８７２、及び８６３、配列番号８７１、８６８、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、配列番号８８７、８８８、及び８８３、配列番号８８９、８８２、及び８８３、配列番号８８９、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８６、及び８８３、配列番号８９１、８９２、及び８８３、又は配列番号８９１、８８８、及び８８３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するＦａｂであり、第１の抗原結合ドメインは第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、又は配列番号８８７、８８８、及び８８３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するＦａｂであり、第１の抗原結合ドメインは第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、又は配列番号８６７、８６８、及び８６３。
多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む第１の抗原結合ドメインであって、第１の抗原結合ドメインがＣＤ３に結合する、第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含むＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインであって、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、第２の抗原結合ドメインと、を含む：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％
、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７５４、７６０、及び７６１、配列番号７６２、７６０、及び７６１、配列番号７５１、７６３、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７６５、７７１、及び７６１、配列番号７７２、７７１、及び７６１、配列番号７７４、７７５、及び７７６、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７８３、７８９、及び７６１、配列番号７９０、７８９、及び７６１、配列番号７９２、７９３、及び７９４、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、又は配列番号７５９、７５６、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、又は配列番号７５５、７５６、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５５、７５６、及び７５３。
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％
、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７５４、７６０、及び７６１、配列番号７６２、７６０、及び７６１、配列番号７５１、７６３、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７６５、７７１、及び７６１、配列番号７７２、７７１、及び７６１、配列番号７７４、７７５、及び７７６、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７８３、７８９、及び７６１、配列番号７９０、７８９、及び７６１、配列番号７９２、７９３、及び７９４、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、又は配列番号７５９、７５６、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、又は配列番号７５５、７５６、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に結合するＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５５、７５６、及び７５３。
多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗原結合分子である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するか、又はそれを標的とする。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれヒト生殖系列ＶＨ及びヒト生殖系列ＶＬと、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％以上の配列類似性を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、プロテインＡへの結合が低減されているか若しくはわずかであるか若しくは実質的にないか、又はプロテインＡに検出可能に結合しない。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、１０－６Ｍを超える結合平衡解離定数（ＫＤ）でプロテインＡに結合する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、１０ｎＭ未満、例えば、９．５ｎＭ、９．０ｎＭ、８．５ｎＭ、８．０ｎＭ、７．５ｎＭ、７．０ｎＭ、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫＤでＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒトにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、７．０ｎＭ未満、例えば、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫＤでＣＤ３に結合し、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも少なくとも５日、例えば、少なくとも５．５日、少なくとも６日、少なくとも６．５日、少なくとも７日、少なくとも７．５日、少なくとも８日、少なくとも８．５日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日以上の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合し、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合し、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子は、ヒトにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるＮ結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のシアル酸占有率（例えば、１つ又は２つの末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるシアル化Ｎ結合型グリコシル化部位は、１～５個のシアル酸残基、例えば、１～４個のシアル酸残基、例えば、１～３個のシアル酸残基、例えば、１～２個のシアル酸残基を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（N-acetylneuraminic acid、ＮＡＮＡ）でシアル化されている。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、二分岐構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、複合Ｎ結合型グリカン構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ結合型グリカン構造で存在する。いくつかの実施形態では、グリカンは、末端シアリル化されている。
別の態様では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の少なくとも第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の第２のＶＨ及び第２のＶＬをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを更に含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインのＨＣ、並びにＦａｂである第２の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣ、並びにｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインのＨＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子の、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣ、並びにＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインのＨＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９５、９９６及び９９７、配列番号９９８、９９９、及び１０００、配列番号１００１、１００２、及び１００３、配列番号１００４、１００５、及び１０００、配列番号１００６、１００２、及び９９７、配列番号１００７、１０９３、及び１０００、配列番号９９８、１００８、及び１０００、配列番号９９８、１００９、及び１０００、配列番号１０１０、１０１１、及び１０１２、配列番号１０１３、１０１４、及び１０１５、配列番号１０１６、１０１７、及び１０１２、配列番号１０１８、１０１９、及び１０１２、配列番号１０１８、１０２０、及び１０１２、配列番号１０２１、１０２２、及び１０２３、又は配列番号１０２４、１０２５、及び１０２３。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９５、９９６及び９９７。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、以下のポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９５、９９６及び９９７。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、以下のポリヌクレオチド配列を含む、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、ＤＮＡ又はＲＮＡから構成される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、ｍＲＮＡから構成される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、ヒト細胞における効率的な発現のためのコドンバイアスを含む。更なる態様では、本明細書に記載されるポリヌクレオチド（複数可）を含む、リポプレックス、例えば、脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle、ＬＮＰ）が提供される。更なる態様では、本明細書に記載されるポリヌクレオチド（複数可）に作動可能に連結された１つ以上の制御配列を含む発現カセット又は複数の発現カセットが提供される。
更なる態様では、本明細書に記載されるポリヌクレオチド（複数可）又は発現カセットに作動可能に連結された１つ以上の制御配列を含む発現ベクター又は複数の発現ベクターが提供される。いくつかの実施形態では、発現ベクター（複数可）には、プラスミドベクター又はウイルスベクターが含まれる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、３、４、又は５つの発現カセット又はシストロンを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、任意選択で、５’から３’の順に、（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット又はシストロン、（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット又はシストロン、及び（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセット又はシストロンを含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８０２、８０１、及び８００、配列番号８０２、８０３、及び８００、配列番号８０２、８０３、及び８０４、配列番号８０２、８０５、及び８０４、配列番号８０２、８０１、及び８０６、配列番号８０２、８０３、及び８０６、配列番号８０２、８０３、及び８０７、配列番号８０２、８０５、及び８０７、配列番号８０２、８０９、及び８０８、配列番号８０２、８１０、及び８０８、配列番号８０２、８０１、及び８１１、配列番号８０２、８０９、及び８１２、配列番号８０２、８１０、及び８１２、配列番号８０２、８０５、及び８１３、配列番号８０２、８１４、及び８１２、配列番号８０２、８０１、及び８１５、配列番号８０２、８０５、及び８１６、配列番号８０２、８０１、及び８１７、配列番号８０２、８０５、及び８１８、配列番号８０２、８１０、及び８１９、配列番号８０２、８１０、及び８２０、配列番号８２３、８２２、及び８２１、配列番号８２３、８２５、及び８２４、配列番号８２３、８２５、及び８２６、配列番号８２３、８２７、及び８２６、配列番号８２３、８２９、及び８２８、配列番号８２３、８２２、及び８３０、配列番号８２３、８２５、及び８３０、配列番号８２３、８２５、及び８３１、配列番号８２３、８２７、及び８３１、配列番号８２３、８３３、及び８３２、配列番号８２３、８２９、及び８３２、配列番号８２３、８２７、及び８３４、配列番号８２３、８２９、及び８３５、配列番号８２３、８２９、及び８３６、配列番号８２３、８３３、及び８３７、配列番号８２３、８３８、及び８３７、配列番号８２３、８４０、及び８３９、配列番号８２３、８２９、及び８４１、配列番号８２３、８２９、及び８４２、配列番号８２３、８２９、及び８４３、配列番号８２３、８２９、及び８４４、配列番号８２３、８２９、及び８４５、配列番号８２３、８２９、及び８４６、配列番号８２３、８３３、及び８４６、配列番号８２３、８３８、及び８４６、配列番号８２３、８２７、及び８４７、配列番号８２３、８２９、及び８４８、配列番号８２３、８２９、及び８４９、配列番号８２３、８２９、及び８５０、配列番号８２３、８２９、及び８５１、配列番号８２３、８２９、及び８５２、配列番号８２３、８２９、及び８５３、配列番号８２３、８２９、及び８５４、配列番号８２３、８２９、及び８５５、配列番号８２３、８２９、及び８５６、配列番号８２３、８２９、及び８５７、配列番号８２３、８２９、及び８５８、配列番号８２３、８２９、及び８５９、配列番号８２３、８２９、及び８６０、配列番号８６３、８６２、及び８６１、配列番号８６３、８６４、及び８６１、配列番号８６３、８６４、及び８６５、配列番号８６３、８６６、及び８６５、配列番号８６３、８６８、及び８６７、配列番号８６３、８６２、及び８６９、配列番号８６３、８６４、及び８６９、配列番号８６３、８６４、及び８７０、配列番号８６３、８６６、及び８７０、配列番号８６３、８７２、及び８７１、配列番号８６３、８６８、及び８７１、配列番号８６３、８６２、及び８７３、配列番号８６３、８６６、及び８７４、配列番号８６３、８７２、及び８７５、配列番号８６３、８６８、及び８７５、配列番号８６３、８７６、及び８７５、配列番号８６３、８６２、及び８７７、配列番号８６３、８６６、及び８７８、配列番号８６３、８６２、及び８７９、配列番号８６３、８６６、及び８８０、配列番号８８３、８８２、及び８８１、配列番号８８３、８８４、及び８８１、配列番号８８３、８８４、及び８８５、配列番号８８３、８８６、及び８８５、配列番号８８３、８８８、及び８８７、配列番号８８３、８８２、及び８８９、配列番号８８３、８８４、及び８８９、配列番号８８３、８８４、及び８９０、配列番号８８３、８８６、及び８９０、配列番号８８３、８９２、及び８９１、配列番号８８３、８８８、及び８９１、配列番号８８３、８８２、及び８８３、配列番号８８３、８８６、及び８９４、配列番号８８３、８９２、及び８９５、配列番号８８３、８８８、及び８９５、配列番号８８３、８９６、及び８９５、配列番号８８３、８８２、及び８９７、配列番号８８３、８８６、及び８９８、配列番号８８３、８８２、及び８９９、又は配列番号８８６及び９００のアミノ酸配列。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、任意選択で、５’から３’の順に、（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット又はシストロン、（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット又はシストロン、及び（ｉｉｉ）ＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセット又はシストロンを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号：７５３、７５２、及び７５１、配列番号７５３、７５２、及び７５４、配列番号７５３、７５６、及び７５５、配列番号７５３、７５７、及び７５５、配列番号７５３、７５７、及び７５８、配列番号７５３、７５６、及び７５９、配列番号７６１、７６０、及び７５４、配列番号７６１、７６０、及び７６２、配列番号７５３、７６３、及び７５１、配列番号７５３、７５２、及び７６４、配列番号７５３、７５２、及び７６５、配列番号７５３、７６７、及び７６６、配列番号７５３、７６８、及び７６６、配列番号７５３、７６８、及び７６９、配列番号７５３、７６７、及び７７０、配列番号７６１、７７１、及び７６５、配列番号７６１、７７１、及び７７２、配列番号７７６、７７５、及び７７４、配列番号７７６、７７８、及び７７７、配列番号７７６、７７８、及び７７９、配列番号７７６、７８０、及び７７９、配列番号７７６、７８１、及び７７７、配列番号７５３、７５２、及び７８２、配列番号７５３、７５２、及び７８３、配列番号７５３、７８５、及び７８４、配列番号７５３、７８６、及び７８４、配列番号７５３、７８６、及び７８７、配列番号７５３、７８５、及び７８８、配列番号７６１、７８９、及び７８３、配列番号７６１、７８９、及び７９０、配列番号７９４、７９３、及び７９２、配列番号７９４、７９６、及び７９５、配列番号７９４、７９６、及び７９７、配列番号７９４、７９８、及び７９７、又は配列番号７９４、７９９、及び７９５。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及びＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、第１、第２、及び第３の発現カセット又はシストロンは各々、同一の又は同等の転写強度のプロモータ、例えば、構成的プロモータ、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＳＶ４０、ＲＳＶ、ＥＦ１ａ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、及びＣＡＧＧから選択されるプロモータを含む。いくつかの実施形態では、第１、第２、及び第３の発現カセット又はシストロンは、異なる転写強度の１つ以上のプロモータを含む。実施形態では、発現ベクターは、真核生物選択マーカタンパク質、例えば、グルタミン合成酵素（glutamine synthetase、ＧＳ）をコードするポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット又はシストロンの５’側に位置する第４の発現カセット又はシストロンを更に含む。概して、第１の発現カセットの５’側に位置し、真核生物選択マーカタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む第４の発現カセット又はシストロンは、第１、第２、及び第３の発現カセット又はシストロンと同じ鎖から翻訳される。
更なる態様では、細胞又は細胞集団が提供される。様々な実施形態では、細胞又は細胞集団は、本明細書に記載される発現カセット若しくは複数の発現カセット、又は発現ベクター（複数可）のポリヌクレオチド（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、細胞又は細胞集団は、真核細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞又は細胞集団は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は酵母細胞を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト胎児由来腎臓細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内のＮ結合型グリコシル化部位を主にシアル化する。いくつかの実施形態では、発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内の少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている。
更なる態様では、本明細書に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。関連する態様では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は本明細書に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）をコードする本明細書に記載の１つ以上のポリヌクレオチドと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水性製剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、筋肉内、又は皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）アゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子と、任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくと
も９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択されるＴＬＲ７アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）本明細書に記載されるＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｇｐ１２０の第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれら
を含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含み、追加の抗原結合分子又は抗原結合断片は、ｇｐ１２０への結合について１つ以上の多重特異性抗原結合分子と競合しない。
も９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択されるＴＬＲ７アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）本明細書に記載されるＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｇｐ１２０の第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれら
を含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含み、追加の抗原結合分子又は抗原結合断片は、ｇｐ１２０への結合について１つ以上の多重特異性抗原結合分子と競合しない。
更なる態様では、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子、ポリヌクレオチド（複数可）、リポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、又は医薬組成物のうちの１つ以上を含む１つ以上の容器を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の容器（例えば、１つ以上のバイアル、アンプル、シリンジ）に、１つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子又はポリヌクレオチド（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子及びＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を、別個の容器に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子と、任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、キットは、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２、及びＰＧＴ－１２１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－
１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の単位用量を含み、これらの単位用量は、同じであっても異なっていてもよい。
１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の単位用量を含み、これらの単位用量は、同じであっても異なっていてもよい。
更なる態様では、本明細書に記載の多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子を産生する方法が提供される。いくつかの実施形態では、産生方法は、（ａ）本明細書に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は本明細書に記載の発現カセット（複数可）で形質転換された本明細書に記載の細胞又は細胞集団を、多重特異性抗原結合分子を発現させるのに十分な条件下、細胞培養物中で培養することと、（ｂ）細胞培養物から抗原結合分子を単離又は精製することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖであり、第２の抗原結合ドメインはＦａｂである。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ又はＣＤ４のＥＣドメインである。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂであり、第２の抗原結合ドメインはＣＤ４のＥＣドメインである。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインを含むポリペプチド及び第２の抗原結合ドメインを含むポリペプチドは、同じ細胞内で発現され、組み立てられる。いくつかの実施形態では、単離又は精製工程は、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィを含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される。いくつかの実施形態では、単離又は精製工程は、イオン交換クロマトグラフィを更に含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される。いくつかの実施形態では、サイズ排除クロマトグラフィ（size exclusion chromatography、ＳＥＣ）を使用して決定された場合、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、非凝集可溶性ヘテロ二量体として単離又は精製される。いくつかの実施形態では、単離又は精製された多重特異性抗原結合分子は、分析用イオン交換クロマトグラフィによって評価された場合、均一性が増加し、非修飾標的種を表すメインピークの積分面積が、全ての積分タンパク質ピーク面積の合計の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％以上である。いくつかの実施形態では、単離又は精製された抗原結合分子は、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％未満の酸性夾雑物を有する。いくつかの実施形態では、細胞又は細胞集団は、少なくとも２Ｌ、例えば、少なくとも５Ｌ、１０Ｌ、５０Ｌ、１００Ｌ、１５０Ｌ、２００Ｌ、２５０Ｌ以上の培養体積で培養される。いくつかの実施形態では、方法は、抗原結合分子を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することを更に含む。
別の態様では、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、有効量の、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子又は本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。関連する態様では、ＨＩＶ感染症又はＨＩＶ関連疾患を予防又は治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような予防又は治療を必要とする患者を特定する工程と、当該患者に、治療有効量の、本明細書に記載の少なくとも１つの多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子又は本明細書に記載の医薬組成物を含む第１の治療薬を投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy、ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される。いくつかの実施形態では、ＡＲＴは、１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される。いくつかの実施形態では、方法は、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲ
Ｃ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、ヒト対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含むｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基は、配列番号６９を基準とする。いくつかの実施形態では、方法は、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３；Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３；又はＩ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基は、配列番号７３を基準とする。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含み、多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストは、独立して、所定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％
、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶに慢性感染している。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、全身又は局所で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、同じ投与経路によって投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、異なる投与経路によって投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、同じスケジュール（例えば、同じ時間間隔で共投与）に従って共投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、異なるスケジュール（例えば、異なる時間間隔で共投与）に従って共投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬とともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも約２週間、３週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、１０週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月以上の期間にわたって投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１週間、及び最大少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の間隔を空けた所定の間隔で１回以上回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）、４ヶ月毎に１回（Ｑ４Ｍ）、５ヶ月毎に１回（Ｑ５Ｍ）、６ヶ月毎に１回（Ｑ６Ｍ）、又はこれらより少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）～３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）の間隔（複数可）で、静脈内又は皮下で、２、３、４、５回以上投与される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子が、ヒトにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有することを伴う。いくつかの実施形態では、対象又は哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する。
Ｃ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、及び（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、ヒト対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含むｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基は、配列番号６９を基準とする。いくつかの実施形態では、方法は、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３；Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３；又はＩ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基は、配列番号７３を基準とする。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含み、多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストは、独立して、所定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％
、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶに慢性感染している。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、全身又は局所で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、同じ投与経路によって投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、異なる投与経路によって投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、同じスケジュール（例えば、同じ時間間隔で共投与）に従って共投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物、並びに１つ以上の追加の治療薬は、異なるスケジュール（例えば、異なる時間間隔で共投与）に従って共投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬とともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも約２週間、３週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、１０週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月以上の期間にわたって投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１週間、及び最大少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の間隔を空けた所定の間隔で１回以上回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）、４ヶ月毎に１回（Ｑ４Ｍ）、５ヶ月毎に１回（Ｑ５Ｍ）、６ヶ月毎に１回（Ｑ６Ｍ）、又はこれらより少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及び／又は医薬組成物は、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）～３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）の間隔（複数可）で、静脈内又は皮下で、２、３、４、５回以上投与される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子が、ヒトにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有することを伴う。いくつかの実施形態では、対象又は哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する。
関連する態様では、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、位置及び残基が、配列番号６９を基準とする、特定することと、（ｂ）対象に、有効量の、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子又は本明細書に記載の医薬組成物を投与することであって、第２の結合ドメインが、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行うことを伴い、方法は、（ａ）以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３、（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、位置及び残基が、配列番号７３を基準とする、特定することと、（ｂ）対象に、有効量の、請求項１２３～１５４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子又は医薬組成物を投与することであって、第２の結合ドメインが、ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の原結合ドメインは、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される。いくつかの実施形態では、ＡＲＴは、１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される。いくつかの実施形態では、方法は、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号
５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する。
５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する。
更なる態様では、ＨＩＶの治療、予防、及び阻害を必要とするヒト対象においてそれらのうちの少なくとも１つを行う方法における、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は医薬組成物の使用が提供される。更なる態様では、ＨＩＶの治療、予防、及び阻害を必要とするヒト対象においてそれらのうちの少なくとも１つを行う方法において使用するための、本明細書に記載される多重特異性（例えば、二重特異性）抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、使用は、ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、使用は、ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、使用は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを伴う。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、使用は、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子は、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、第２の又は追加の抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｇ
Ｓ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０ １０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体、並びに（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ ５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、使用は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、ヒト対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２／Ｄ３２５、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０、又はＮ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染している。
Ｓ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、第２の又は追加の抗原結合分子は、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを更に含み、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、使用は、（ｉ）本明細書に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０ １０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体、並びに（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ ５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、使用は、ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、ヒト対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２／Ｄ３２５、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３、Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０、又はＮ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染している。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料を、本明細書に記載の本二重特異性分子を実施又は試験する際に使用することが可能であるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本出願が優先される。材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ （配列中、Ｘ １ はＡ又はＤであり、Ｘ ２ はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ Ｘ ５ ＲＡＰ（配列中、Ｘ ４ Ｘ ５ は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ ６ ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目２）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ （配列中、Ｘ １ はＡ又はＤであり、Ｘ ２ はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ Ｘ ５ ＲＡＰ（配列中、Ｘ ４ Ｘ ５ は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ ６ ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目３）
（ｉ）前記第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１が、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２が、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ ２ （Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１が、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、
（ｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２が、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む、項目１又は２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、
（ｉｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、
（ｉｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、
（ｉｖ）配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、
（ｖ）配列番号１、１３、１６、４、１４、及び１５、又は
（ｖｉ）配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０を含む、項目１～３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は
（ｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目９）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１０）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２１、及び２５、
（ｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５、
（ｉｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２７、
（ｉｖ）配列番号１７、１８、７５、２０、２６、及び２７、又は
（ｖ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２５を含む、項目８又は９に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、項目８～１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１２）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１３）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１４）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２１、及び１０、
（ｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０、
（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１５、
（ｉｖ）配列番号２８、２９、３３、３１、２６、及び１５、又は
（ｖ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１０を含む、項目１２又は１３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、項目１２～１４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１６）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ Ｒ（配列中、Ｘ １ は、Ａ又はＤであり、Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ ＮＲＡＰＸ ７ ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳであり、Ｘ ７ は、Ｇ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１７）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ Ｒ（配列中、Ｘ １ は、Ａ又はＤであり、Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ ＮＲＡＰＸ ７ ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳであり、Ｘ ７ は、Ｇ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１８）
（ｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１が、ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２が、ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ ２ Ｒ（Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３９）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１が、ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含み、
（ｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２が、ＧＴＳＮＲＡＰＧＶＰＡＲ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、ＷＹＳＮＲＷ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含む、項目１６又は１７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１９）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号３４、３９、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｖ）配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、
（ｖ）配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は
（ｖｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５を含む、項目１６～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２０）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は
（ｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２１）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２２）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２３）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
（ｉ）前記第１のＶＨの８１位が、Ｑ又はＥである、
（ｉｉ）前記第１のＶＨの８３位が、Ｋ又はＲである、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨの８９位が、Ｍ又はＶである、
（ｉｖ）前記第１のＶＨの１００位が、Ｈである、
（ｖ）前記第１のＶＬの５７位が、Ｇ又はＷである、及び／又は
（ｖｉ）前記第１のＶＬの７５位が、Ｉ又はＬである、のうちの１つ以上を含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２４）
前記第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、Ｅである、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２５）
前記第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、Ｑである、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２６）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
（ｉ）前記第１のＶＨの８１位が、Ｑ又はＥである、
（ｉｉ）前記第１のＶＨの８３位が、Ｒである、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨの８９位が、Ｖである、
（ｉｖ）前記第１のＶＨの１００位が、Ｈである、
（ｖ）前記第１のＶＬの５７位が、Ｇである、及び／又は
（ｖｉ）前記第１のＶＬの７５位が、Ｉである、のうちの１つ以上を含む、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２７）
前記第１のＶＨが、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２８）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２９）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３０）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３１）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列を含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３２）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３３）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３４）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３５）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列を含む、項目１～３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３６）
前記第１のＶＬが、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３７）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３８）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３９）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４０）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列を含む、項目１～３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４１）
前記第１のＶＨが、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、前記第１のＶＬが、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４２）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：
ｉ．配列番号４８及び５４、
ｉｉ．配列番号４９及び５５、
ｉｉｉ．配列番号５０及び５５、
ｉｖ．配列番号５０及び５６、
ｖ．配列番号５１及び５５、
ｖｉ．配列番号５１及び５６、
ｖｉｉ．配列番号５２及び５６、
ｖｉｉｉ．配列番号５３及び５７、又は
ｉｘ．配列番号５０及び５８と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４３）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：
ｉ．配列番号４９及び５５、
ｉｉ．配列番号５０及び５５、
ｉｉｉ．配列番号５０及び５６、
ｉｖ．配列番号５１及び５５、又は
ｖ．配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４４）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４５）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４６）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４７）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４８）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４９）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５０）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５１）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む、項目１～５０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５２）
前記第１のＶＨの１００位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）のアミノ酸残基が、Ｈである、項目２３～５１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５３）
前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、独立して、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ） ２ 、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ） ２ 、又はダイアボディを含む、項目１～５２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５４）
ｉ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含むか、
ｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含むか、
ｉｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含むか、又は
ｉｖ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５５）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含む、項目１～５４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５６）
ｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含むか、又は
ｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５７）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５８）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
ｉ．前記ｓｃＦｖ可変重ドメインの４４位のシステイン（Ｃ）、及び
ｉｉ．前記ｓｃＦｖ可変軽ドメインの１００位のシステイン（Ｃ）を含む、項目５６又は５７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５９）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６０）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８又は５９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６１）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６２若しくは６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号６２若しくは６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８又は５９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６２）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号６２のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６３）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号若しくは６３のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６４）
前記第２の抗原結合ドメインが、ｇｐ１２０及びｇｐ４１からなる群から選択されるＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する、項目１～５４及び５８～６１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６５）
前記第２の抗原結合ドメインが、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨ及びＶＬ可変ドメインと競合するか、又はそれらを含む、項目１～６４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６６）
前記第２の抗原結合ドメインが、
ｉ．Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
ｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
ｉｉｉ．ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
ｉｖ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、項目１～５４及び５８～６５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６７）
前記第２の抗原結合ドメインが、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６８）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６９）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７０）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む、項目１～６４及び６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７１）
前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７０に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７２）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７３）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、項目７１又は７２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７４）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７１～７３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７５）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列を含む、項目７１～７４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７６）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７７）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７６に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７８）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７９）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７８に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８０）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８１）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目８０に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８２）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８３）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目８２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８４）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、又は配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８５）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、それらに示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目７１～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８６）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８５に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８７）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８６に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８８）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８９）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９０）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９１）
前記第２の抗原結合ドメインが、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９２）
前記第２の抗原結合ドメインが、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目９１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９３）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９４）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：
ａ）配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、
ｂ）配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、
ｃ）配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、
ｄ）配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、
ｅ）配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、
ｆ）配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、
ｇ）配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、
ｈ）配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、
ｉ）配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、
ｊ）配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、
ｋ）配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、
ｌ）配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、
ｍ）配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、
ｎ）配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、
ｏ）配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、
ｐ）配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、
ｑ）配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、
ｒ）配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、
ｓ）配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、
ｔ）配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、
ｕ）配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、
ｖ）配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、
ｗ）配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、
ｘ）配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、
ｙ）配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、
ｚ）配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、
ａａ）配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、
ｂｂ）配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、
ｃｃ）配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、
ｄｄ）配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、
ｅｅ）配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、
ｆｆ）配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、
ｇｇ）配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、
ｈｈ）配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、
ｉｉ）配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、
ｊｊ）配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、
ｋｋ）配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は
ｌｌ）配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９５）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：
ａ）配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、
ｂ）配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、
ｃ）配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、
ｄ）配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、
ｅ）配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、
ｆ）配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、
ｇ）配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、
ｈ）配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、
ｉ）配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、
ｊ）配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、
ｋ）配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、
ｌ）配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、
ｍ）配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、
ｎ）配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、
ｏ）配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、
ｐ）配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、
ｑ）配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、
ｒ）配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、
ｓ）配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、
ｔ）配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、
ｕ）配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、
ｖ）配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、
ｗ）配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、
ｘ）配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、
ｙ）配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、
ｚ）配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、
ａａ）配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、
ｂｂ）配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、
ｃｃ）配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、
ｄｄ）配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、
ｅｅ）配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、
ｆｆ）配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、
ｇｇ）配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５、
ｈｈ）配列番号９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、及び９３１、
ｉｉ）配列番号９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、及び９３７、
ｊｊ）配列番号９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、及び９４３、又は
ｋｋ）配列番号９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、及び９４９を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９６）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：
ａ）配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、
ｂ）配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、
ｃ）配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、
ｄ）配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、
ｅ）配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、
ｆ）配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、
ｇ）配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、
ｈ）配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、
ｉ）配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、
ｊ）配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、
ｋ）配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、
ｌ）配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、
ｍ）配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、
ｎ）配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、
ｏ）配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、
ｐ）配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、
ｑ）配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、
ｒ）配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、
ｓ）配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、
ｔ）配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、
ｕ）配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、
ｖ）配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、
ｗ）配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、
ｘ）配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、
ｙ）配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、
ｚ）配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、
ａａ）列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、
ｂｂ）列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、
ｃｃ）列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、
ｄｄ）列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、
ｅｅ）列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、
ｆｆ）列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、
ｇｇ）列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、
ｈｈ）列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、
ｉｉ）列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、
ｊｊ）列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、
ｋｋ）列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は
ｌｌ）列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９７）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：
ａ）配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、
ｂ）配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、
ｃ）配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、
ｄ）配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、
ｅ）配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、
ｆ）配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、
ｇ）配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、
ｈ）配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、
ｉ）配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、
ｊ）配列番号５２８、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、
ｋ）配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、
ｌ）配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、
ｍ）配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、
ｎ）配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、
ｏ）配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、
ｐ）配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、
ｑ）配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、
ｒ）配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、
ｓ）配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、
ｔ）配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、
ｕ）配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、
ｖ）配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、
ｗ）配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、
ｘ）配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、
ｙ）配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、
ｚ）配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、
ａａ）配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、
ｂｂ）配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、
ｃｃ）配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、
ｄｄ）配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、
ｅｅ）配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、
ｆｆ）配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、
ｇｇ）配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、
ｈｈ）配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、
ｉｉ）配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、
ｊｊ）配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、
ｋｋ）配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は
ｌｌ）配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９８）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
ａ）配列番号６２２及び６２３、
ｂ）配列番号６２４及び６２５、
ｃ）配列番号６２４及び６２６、
ｄ）配列番号６２７及び６２８、
ｅ）配列番号６２９及び６３０、
ｆ）配列番号６３１及び６３２、
ｇ）配列番号６３３及び６３４、
ｈ）配列番号６３５及び６３６、
ｉ）配列番号６３７及び６３８、
ｊ）配列番号６３９及び６４０、
ｋ）配列番号６４１及び６４２、
ｌ）配列番号６４３及び６４４、
ｍ）配列番号６４５及び６４６、
ｎ）配列番号６４７及び６４８、
ｏ）配列番号６４９及び６５０、
ｐ）配列番号６５１及び６５２、
ｑ）配列番号６５３及び６５４、
ｒ）配列番号６５５及び６５６、
ｓ）配列番号６５７及び６５８、
ｔ）配列番号６５９及び６６０、
ｕ）配列番号６６１及び６６２、
ｖ）配列番号６６３及び６６４、
ｗ）配列番号６６５及び６６６、
ｘ）配列番号６６７及び６６８、
ｙ）配列番号６６９及び６７０、
ｚ）配列番号６７１及び６７２、
ａａ）配列番号６７３及び６７０、
ｂｂ）配列番号６７４及び６７５、
ｃｃ）配列番号６７６及び６７７、
ｄｄ）配列番号６７８及び６７９、
ｅｅ）配列番号６８０及び６８１、
ｆｆ）配列番号６８２及び６８３、
ｇｇ）配列番号６８４及び６８５、
ｈｈ）配列番号６８６及び６８７、
ｉｉ）配列番号６８８及び６８９、
ｊｊ）配列番号６９０及び６９１、
ｋｋ）配列番号６９２及び６９３、
ｌｌ）配列番号６９４及び６９５、
ｍｍ）配列番号９８５及び９８６、
ｎｎ）配列番号９８７及び９８８、
ｏｏ）配列番号９８９及び９９０、又は
ｐｐ）配列番号９９１及び９９２。
（項目９９）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：
（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＳｅｒ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ（ＳＳＶ）若しくはＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、３９位のＧｌｎ（Ｑ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）のいずれか１つ、２位のＬｅｕ（Ｌ）、３２位のＡｌａ（Ａ）、及び９５位のＡｌａ（Ａ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、及び１０３位のＬｙｓ（Ｋ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は
（ｉｉ）３位のＨｉｓ（Ｈ）、５位のＳｅｒ（Ｓ）若しくはＶａｌ（Ｖ）、１０位のＧｌｕ（Ｅ）、１２位のＬｙｓ（Ｋ）、２３位のＬｙｓ（Ｋ）、２８位のＡｓｎ（Ｎ）、３０位のＡｒｇ（Ｒ）、３２位のＴｙｒ（Ｙ）、６８位のＴｈｒ（Ｔ）、６９位のＭｅｔ（Ｍ）、７２位のＧｌｎ（Ｑ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４ａ位のＴｙｒ （Ｙ）、Ｐｈｅ （Ｆ）、７６位のＰｈｅ（Ｆ）若しくはＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、７８位のＡｌａ（Ａ）、８２ａ位のＳｅｒ（Ｓ）、８２ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、８２ｃ位のＶａｌ（Ｖ）、８９位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＴｈｒ（Ｔ）、９８位のＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｙｒ（Ｙ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０５位のＧｌｎ（Ｑ）、１０８位のＭｅｔ（Ｍ）、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＰｈｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＦＤＦＤ）（配列番号１０４０）、並びに７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＴｒｐ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＷＤＦＤ）（配列番号１０４２）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１４位のＡｒｇ（Ｒ）、１８位のＡｒｇ（Ｒ）、１９位のＡｌａ（Ａ）、３９位のＬｙｓ（Ｌ）、４０位のＰｒｏ（Ｐ）、５６位のＴｈｒ（Ｔ）、６０位のＡｌａ（Ａ）、６５位のＳｅｒ（Ｓ）、７２位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４位のＬｙｓ（Ｋ）、７６位のＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、８３位のＶａｌ（Ｖ）、９８位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０３位のＡｓｎ（Ｎ）、及び１０６位のＩｌｅ（Ｉ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８、を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子
（項目１００）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：
（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＴｈｒ（Ｔ）のいずれか１つ、のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は
（ｉｉ）７４ａ位のＰｈｅ（Ｆ）を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１９位のＡｌａ（Ａ）を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８、を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０１）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１００のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０２）
前記第１のＦｃ領域及び前記第２のＦｃ領域が、ＩｇＧ１ｍ１７に由来する、項目１０１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０３）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２３４位のアラニン
（ｉｉ）２３５位のアラニン、及び
（ｉｉｉ）３３１位のセリン、のうちの１つ以上を含む、項目１～１０２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０４）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）、又は
（ｉｉ）４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含む、項目１～１０３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０５）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域の両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のトレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）を含む、項目１～１０４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０６）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｉｉ）第１のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１０５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０７）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１０６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０８）
第１のヒンジ領域及び第２のヒンジ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のヒンジ領域のうちの一方又は両方が、２２０位のセリン（Ｃ２２０Ｓ）（ＥＵナンバリング）を含む、項目１～１０７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０９）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１のＦｃ領域又は前記第２のＦｃ領域のうちの一方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、又は
（ｉｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む、項目１～１０８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１０）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、前記第１のＦｃ領域が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む、項目１～１０９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１１）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む；
（ｉｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、４２８位のロイシン（Ｍ４２８Ｌ）、及び４３４位のセリン（Ｎ４３４Ｓ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；又は
（ｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１２）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１３）
それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
ａ）配列番号６９６及び６９７、
ｂ）配列番号６９７及び６９６、
ｃ）配列番号６９６及び６９８、
ｄ）配列番号６９８及び６９６、
ｅ）配列番号６９９及び７００、
ｆ）配列番号７００及び６９９、
ｇ）配列番号７０１及び６９８、
ｈ）配列番号６９８及び７０１、
ｉ）配列番号７０２及び７０３、
ｊ）配列番号７０３及び７０２、
ｋ）配列番号７０４及び６９８、
ｌ）配列番号６９８及び７０４、
ｍ）配列番号７０５及び７０３、
ｎ）配列番号７０３及び７０５、
ｏ）配列番号７０６及び７０４、
ｐ）配列番号７０４及び７０６、
ｑ）配列番号７０７及び７０３、
ｒ）配列番号７０３及び７０７、
ｓ）配列番号７０８及び７０４、
ｔ）配列番号７０４及び７０８、
ｕ）配列番号７０９及び７１０、又は
ｖ）配列番号７１０及び７０９。
（項目１１４）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１５）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１６）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１７）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１８）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８０６、８０１、及び８０２、
６）配列番号８０６、８０３、及び８０２、
７）配列番号８０７、８０３、及び８０２、
８）配列番号８０７、８０５、及び８０２、
９）配列番号８０８、８０９、及び８０２、
１０）配列番号８０８、８１０、及び８０２、
１１）配列番号８１１、８０１、及び８０２、
１２）配列番号８１２、８０９、及び８０２、
１３）配列番号８１２、８１０、及び８０２、
１４）配列番号８１３、８０５、及び８０２、
１５）配列番号８１２、８１４、及び８０２、
１６）配列番号８１５、８０１、及び８０２、
１７）配列番号８１６、８０５、及び８０２、
１８）配列番号８１７、８０１、及び８０２、
１９）配列番号８１８、８０５、及び８０２、
２０）配列番号８１９、８１０、及び８０２、
２１）配列番号８２０、８１０、及び８０２、
２２）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
２３）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
２４）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
２５）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
２６）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
２７）配列番号８３０、８２２、及び８２３、
２８）配列番号８３０、８２５、及び８２３、
２９）配列番号８３１、８２５、及び８２３、
３０）配列番号８３１、８２７、及び８２３、
３１）配列番号８３２、８３３、及び８２３、
３２）配列番号８３２、８２９、及び８２３、
３３）配列番号８３４、８２７、及び８２３、
３４）配列番号８３５、８２９、及び８２３、
３５）配列番号８３６、８２９、及び８２３、
３６）配列番号８３７、８３３、及び８２３、
３７）配列番号８３７、８３８、及び８２３、
３８）配列番号８３９、８４０、及び８２３、
３９）配列番号８４１、８２９、及び８２３、
４０）配列番号８４２、８２９、及び８２３、
４１）配列番号８４３、８２９、及び８２３、
４２）配列番号８４４、８２９、及び８２３、
４３）配列番号８４５、８２９、及び８２３、
４４）配列番号８４６、８２９、及び８２３、
４５）配列番号８４６、８３３、及び８２３、
４６）配列番号８４６、８３８、及び８２３、
４７）配列番号８４７、８２７、及び８２３、
４８）配列番号８４８、８２９、及び８２３、
４９）配列番号８４９、８２９、及び８２３、
５０）配列番号８５０、８２９、及び８２３、
５１）配列番号８５１、８２９、及び８２３、
５２）配列番号８５２、８２９、及び８２３、
５３）配列番号８５３、８２９、及び８２３、
５４）配列番号８５４、８２９、及び８２３、
５５）配列番号８５５、８２９、及び８２３、
５６）配列番号８５６、８２９、及び８２３、
５７）配列番号８５７、８２９、及び８２３、
５８）配列番号８５８、８２９、及び８２３、
５９）配列番号８５９、８２９、及び８２３、
６０）配列番号８６０、８２９、及び８２３、
６１）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
６２）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
６３）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
６４）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
６５）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
６６）配列番号８６９、８６２、及び８６３、
６７）配列番号８６９、８６４、及び８６３、
６８）配列番号８７０、８６４、及び８６３、
６９）配列番号８７０、８６６、及び８６３、
７０）配列番号８７１、８７２、及び８６３、
７１）配列番号８７１、８６８、及び８６３、
７２）配列番号８７３、８６２、及び８６３、
７３）配列番号８７４、８６６、及び８６３、
７４）配列番号８７５、８７２、及び８６３、
７５）配列番号８７５、８６８、及び８６３、
７６）配列番号８７５、８７６、及び８６３、
７７）配列番号８７７、８６２、及び８６３、
７８）配列番号８７８、８６６、及び８６３、
７９）配列番号８７９、８６２、及び８６３、
８０）配列番号８８０、８６６、及び８６３、
８１）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
８２）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
８３）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
８４）配列番号８８５、８８６、及び８８３、
８５）配列番号８８７、８８８、及び８８３、
８６）配列番号８８９、８８２、及び８８３、
８７）配列番号８８９、８８４、及び８８３、
８８）配列番号８９０、８８４、及び８８３、
８９）配列番号８９０、８８６、及び８８３、
９０）配列番号８９１、８９２、及び８８３、
９１）配列番号８９１、８８８、及び８８３、
９２）配列番号８９３、８８２、及び８８３、
９３）配列番号８９４、８８６、及び８８３、
９４）配列番号８９５、８９２、及び８８３、
９５）配列番号８９５、８８８、及び８８３、
９６）配列番号８９５、８９６、及び８８３、
９７）配列番号８９７、８８２、及び８８３、
９８）配列番号８９８、８８６、及び８８３、
９９）配列番号８９９、８８２、及び８８３、又は
１００）配列番号９００、８８６、及び８８３。
（項目１１９）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８０６、８０１、及び８０２、
６）配列番号８０６、８０３、及び８０２、
７）配列番号８０７、８０３、及び８０２、
８）配列番号８０７、８０５、及び８０２、
９）配列番号８０８、８０９、及び８０２、
１０）配列番号８０８、８１０、及び８０２、
１１）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
１２）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
１３）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
１４）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
１５）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１６）配列番号８３０、８２２、及び８２３、
１７）配列番号８３０、８２５、及び８２３、
１８）配列番号８３１、８２５、及び８２３、
１９）配列番号８３１、８２７、及び８２３、
２０）配列番号８３２、８３３、及び８２３、
２１）配列番号８３２、８２９、及び８２３、
２２）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
２３）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
２４）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
２５）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
２６）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
２７）配列番号８６９、８６２、及び８６３、
２８）配列番号８６９、８６４、及び８６３、
２９）配列番号８７０、８６４、及び８６３、
３０）配列番号８７０、８６６、及び８６３、
３１）配列番号８７１、８７２、及び８６３、
３２）配列番号８７１、８６８、及び８６３、
３３）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
３４）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
３５）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
３６）配列番号８８５、８８６、及び８８３、
３７）配列番号８８７、８８８、及び８８３、
３８）配列番号８８９、８８２、及び８８３、
３９）配列番号８８９、８８４、及び８８３、
４０）配列番号８９０、８８４、及び８８３、
４１）配列番号８９０、８８６、及び８８３、
４２）配列番号８９１、８９２、及び８８３、又は
４３）配列番号８９１、８８８、及び８８３。
（項目１２０）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
６）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
７）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
８）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
９）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１０）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
１１）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
１２）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
１３）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
１４）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
１５）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
１６）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
１７）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
１８）配列番号８８５、８８６、及び８８３、又は
１９）配列番号８８７、８８８、及び８８３。
（項目１２１）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
６）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
７）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
８）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
９）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１０）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
１１）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
１２）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
１３）配列番号８６５、８６６、及び８６３、又は
１４）配列番号８６７、８６８、及び８６３。
（項目１２２）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合する、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含むＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
（項目１２３）
前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列を含むか、又は以下に示される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、項目１２２に記載の多重特異性抗原結合分子：配列番号７４６。
（項目１２４）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３、
７）配列番号７５４、７６０、及び７６１、
８）配列番号７６２、７６０、及び７６１、
９）配列番号７５１、７６３、及び７５３、
１０）配列番号７６４、７５２、及び７５３、
１１）配列番号７６５、７５２、及び７５３、
１２）配列番号７６６、７６７、及び７５３、
１３）配列番号７６６、７６８、及び７５３、
１４）配列番号７６９、７６８、及び７５３、
１５）配列番号７７０、７６７、及び７５３、
１６）配列番号７６５、７７１、及び７６１、
１７）配列番号７７２、７７１、及び７６１、
１８）配列番号７７４、７７５、及び７７６、
１９）配列番号７７７、７７８、及び７７６、
２０）配列番号７７９、７７８、及び７７６、
２１）配列番号７７９、７８０、及び７７６、
２２）配列番号７７７、７８１、及び７７６、
２３）配列番号７８２、７５２、及び７５３、
２４）配列番号７８３、７５２、及び７５３、
２５）配列番号７８４、７８５、及び７５３、
２６）配列番号７８４、７８６、及び７５３、
２７）配列番号７８７、７８６、及び７５３、
２８）配列番号７８８、７８５、及び７５３、
２９）配列番号７８３、７８９、及び７６１、
３０）配列番号７９０、７８９、及び７６１、
３１）配列番号７９２、７９３、及び７９４、
３２）配列番号７９５、７９６、及び７９４、
３３）配列番号７９７、７９６、及び７９４、
３４）配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は
３５）配列番号７９５、７９９、及び７９４。
（項目１２５）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３、
７）配列番号７６４、７５２、及び７５３、
８）配列番号７６５、７５２、及び７５３、
９）配列番号７６６、７６７、及び７５３、
１０）配列番号７６６、７６８、及び７５３、
１１）配列番号７６９、７６８、及び７５３、
１２）配列番号７７０、７６７、及び７５３、
１３）配列番号７７７、７７８、及び７７６、
１４）配列番号７７９、７７８、及び７７６、
１５）配列番号７７９、７８０、及び７７６、
１６）配列番号７７７、７８１、及び７７６、
１７）配列番号７８２、７５２、及び７５３、
１８）配列番号７８３、７５２、及び７５３、
１９）配列番号７８４、７８５、及び７５３、
２０）配列番号７８４、７８６、及び７５３、
２１）配列番号７８７、７８６、及び７５３、
２２）配列番号７８８、７８５、及び７５３、
２３）配列番号７９５、７９６、及び７９４、
２４）配列番号７９７、７９６、及び７９４、
２５）配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は
２６）配列番号７９５、７９９、及び７９４。
（項目１２６）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、又は
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３。
（項目１２７）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、又は
２）配列番号７５５、７５６、及び７５３。
（項目１２８）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１２９）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３０）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３１）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１３０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３２）
前記多重特異性抗原結合分子が、二重特異的抗原結合分子である、項目１～１３１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３３）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するか、又はそれを標的とする、項目１３２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３４）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれヒト生殖系列ＶＨ及びヒト生殖系列ＶＬと、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％以上の配列類似性を有する、項目１～１３３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３５）
前記第１の抗原結合ドメインが、プロテインＡへの結合が低減されているか若しくはわずかであるか若しくは実質的にないか、又はプロテインＡに検出可能に結合しない、項目１～１３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３６）
前記第１の抗原結合ドメインが、１０ －６ Ｍを超えるＫ Ｄ でプロテインＡに結合する、項目１～１３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３７）
前記第１の抗原結合ドメインが、１０ｎＭ未満、例えば、９．５ｎＭ、９．０ｎＭ、８．５ｎＭ、８．０ｎＭ、７．５ｎＭ、７．０ｎＭ、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫ Ｄ でＣＤ３に結合する、項目１～１３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３８）
前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合する、項目１３７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３９）
前記第１の抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する、項目１～１３７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４０）
前記第１の抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する、項目１～１３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４１）
前記第１の抗原結合ドメインが、７．０ｎＭ未満、例えば、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫ Ｄ でＣＤ３に結合し、前記抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも少なくとも５日、例えば、少なくとも５．５日、少なくとも６日、少なくとも６．５日、少なくとも７日、少なくとも７．５日、少なくとも８日、少なくとも８．５日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日以上の血清半減期を有する、項目１～１３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４２）
前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合し、前記抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する、項目１～１４１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４３）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている、項目１～１４２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４４）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける前記Ｎ結合型グリコシル化部位が、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のシアル酸占有率（例えば、１つ又は２つの末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する、項目１～１４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４５）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける前記シアル化Ｎ結合型グリコシル化部位が、１～５個のシアル酸残基、例えば、１～４個のシアル酸残基、例えば、１～３個のシアル酸残基、例えば、１～２個のシアル酸残基を含む、項目１４３又は１４４に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４６）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、項目１４３～１４５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４７）
前記シアル酸残基が、二分岐構造で存在する、項目１４３～１４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４８）
前記シアル酸残基が、複合Ｎ結合型グリカン構造で存在する、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４９）
前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ結合型グリカン構造で存在する、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５０）
前記グリカンが、末端シアル化されている、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５１）
項目１～１２４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードする、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチド。
（項目１５２）
項目６４～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の第２のＶＨ及び第２のＶＬをコードする、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを更に含む、項目１５１に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５３）
項目６４～１２１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインのＨＣ、並びにＦａｂである第２の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む、項目１５１又は１５２に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５４）
項目６４～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣ、並びにｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインのＨＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む、項目１５１又は１５２に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５５）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：
ｉ．配列番号９９５、９９６、及び９９７、
ｉｉ．配列番号９９８、９９９、及び１０００、
ｉｉｉ．配列番号１００１、１００２、及び１００３、
ｉｖ．配列番号１００４、１００５、及び１０００、
ｖ．配列番号１００６、１００２、及び９９７、
ｖｉ．配列番号１００７、１０９３、及び１０００、
ｖｉｉ．配列番号９９８、１００８、及び１０００、
ｖｉｉｉ．配列番号９９８、１００９、及び１０００、
ｉｘ．配列番号１０１０、１０１１、及び１０１２、
ｘ．配列番号１０１３、１０１４、及び１０１５、
ｘｉ．配列番号１０１６、１０１７、及び１０１２、
ｘｉｉ．配列番号１０１８、１０１９、及び１０１２、
ｘｉｉｉ．配列番号１０１８、１０２０、及び１０１２、
ｘｉｖ．配列番号１０２１、１０２２、及び１０２３、又は
ｘｖ．配列番号１０２４、１０２５、及び１０２３。
（項目１５６）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５７）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５８）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６又は１５７に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５９）
それぞれ、以下のポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６～１５８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１６０）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６１）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６２）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６又は１５７に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６３）
それぞれ、以下のポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６～１５８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６４）
前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ＤＮＡ又はＲＮＡから構成される、項目１５１～１６３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６５）
前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ｍＲＮＡから構成される、項目１５１～１６４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６６）
ヒト細胞における効率的な発現のための、コドンバイアスを含む、項目１５１～１６５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６７）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）を含む、リポプレックス、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
（項目１６８）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）に作動可能に結合された、１つ以上の制御配列を含む、発現カセット又は複数の発現カセット。
（項目１６９）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は項目１６８に記載の発現カセット（複数可）に作動可能に結合された１つ以上の制御配列を含む、発現ベクター又は複数の発現ベクター。
（項目１７０）
前記発現ベクター（複数可）が、プラスミドベクター又はウイルスベクターを含む、項目１６９に記載の発現ベクター（複数可）。
（項目１７１）
前記発現ベクターが、
（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７２）
前記発現ベクターが、５’から３’の順に、
（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７３）
前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７１又は１７２に記載の発現ベクター：
１）配列番号８０２、８０１、及び８００、
２）配列番号８０２、８０３、及び８００、
３）配列番号８０２、８０３、及び８０４、
４）配列番号８０２、８０５、及び８０４、
５）配列番号８０２、８０１、及び８０６、
６）配列番号８０２、８０３、及び８０６、
７）配列番号８０２、８０３、及び８０７、
８）配列番号８０２、８０５、及び８０７、
９）配列番号８０２、８０９、及び８０８、
１０）配列番号８０２、８１０、及び８０８、
１１）配列番号８０２、８０１、及び８１１、
１２）配列番号８０２、８０９、及び８１２、
１３）配列番号８０２、８１０、及び８１２、
１４）配列番号８０２、８０５、及び８１３、
１５）配列番号８０２、８１４、及び８１２、
１６）配列番号８０２、８０１、及び８１５、
１７）配列番号８０２、８０５、及び８１６、
１８）配列番号８０２、８０１、及び８１７、
１９）配列番号８０２、８０５、及び８１８、
２０）配列番号８０２、８１０、及び８１９、
２１）配列番号８０２、８１０、及び８２０、
２２）配列番号８２３、８２２、及び８２１、
２３）配列番号８２３、８２５、及び８２４、
２４）配列番号８２３、８２５、及び８２６、
２５）配列番号８２３、８２７、及び８２６、
２６）配列番号８２３、８２９、及び８２８、
２７）配列番号８２３、８２２、及び８３０、
２８）配列番号８２３、８２５、及び８３０、
２９）配列番号８２３、８２５、及び８３１、
３０）配列番号８２３、８２７、及び８３１、
３１）配列番号８２３、８３３、及び８３２、
３２）配列番号８２３、８２９、及び８３２、
３３）配列番号８２３、８２７、及び８３４、
３４）配列番号８２３、８２９、及び８３５、
３５）配列番号８２３、８２９、及び８３６、
３６）配列番号８２３、８３３、及び８３７、
３７）配列番号８２３、８３８、及び８３７、
３８）配列番号８２３、８４０、及び８３９、
３９）配列番号８２３、８２９、及び８４１、
４０）配列番号８２３、８２９、及び８４２、
４１）配列番号８２３、８２９、及び８４３、
４２）配列番号８２３、８２９、及び８４４、
４３）配列番号８２３、８２９、及び８４５、
４４）配列番号８２３、８２９、及び８４６、
４５）配列番号８２３、８３３、及び８４６、
４６）配列番号８２３、８３８、及び８４６、
４７）配列番号８２３、８２７、及び８４７、
４８）配列番号８２３、８２９、及び８４８、
４９）配列番号８２３、８２９、及び８４９、
５０）配列番号８２３、８２９、及び８５０、
５１）配列番号８２３、８２９、及び８５１、
５２）配列番号８２３、８２９、及び８５２、
５３）配列番号８２３、８２９、及び８５３、
５４）配列番号８２３、８２９、及び８５４、
５５）配列番号８２３、８２９、及び８５５、
５６）配列番号８２３、８２９、及び８５６、
５７）配列番号８２３、８２９、及び８５７、
５８）配列番号８２３、８２９、及び８５８、
５９）配列番号８２３、８２９、及び８５９、
６０）配列番号８２３、８２９、及び８６０、
６１）配列番号８６３、８６２、及び８６１、
６２）配列番号８６３、８６４、及び８６１、
６３）配列番号８６３、８６４、及び８６５、
６４）配列番号８６３、８６６、及び８６５、
６５）配列番号８６３、８６８、及び８６７、
６６）配列番号８６３、８６２、及び８６９、
６７）配列番号８６３、８６４、及び８６９、
６８）配列番号８６３、８６４、及び８７０、
６９）配列番号８６３、８６６、及び８７０、
７０）配列番号８６３、８７２、及び８７１、
７１）配列番号８６３、８６８、及び８７１、
７２）配列番号８６３、８６２、及び８７３、
７３）配列番号８６３、８６６、及び８７４、
７４）配列番号８６３、８７２、及び８７５、
７５）配列番号８６３、８６８、及び８７５、
７６）配列番号８６３、８７６、及び８７５、
７７）配列番号８６３、８６２、及び８７７、
７８）配列番号８６３、８６６、及び８７８、
７９）配列番号８６３、８６２、及び８７９、
８０）配列番号８６３、８６６、及び８８０、
８１）配列番号８８３、８８２、及び８８１、
８２）配列番号８８３、８８４、及び８８１、
８３）配列番号８８３、８８４、及び８８５、
８４）配列番号８８３、８８６、及び８８５、
８５）配列番号８８３、８８８、及び８８７、
８６）配列番号８８３、８８２、及び８８９、
８７）配列番号８８３、８８４、及び８８９、
８８）配列番号８８３、８８４、及び８９０、
８９）配列番号８８３、８８６、及び８９０、
９０）配列番号８８３、８９２、及び８９１、
９１）配列番号８８３、８８８、及び８９１、
９２）配列番号８８３、８８２、及び８８３、
９３）配列番号８８３、８８６、及び８９４、
９４）配列番号８８３、８９２、及び８９５、
９５）配列番号８８３、８８８、及び８９５、
９６）配列番号８８３、８９６、及び８９５、
９７）配列番号８８３、８８２、及び８９７、
９８）配列番号８８３、８８６、及び８９８、
９９）配列番号８８３、８８２、及び８９９、又は
１００）配列番号８８３、８８６、及び９００。
（項目１７４）
前記発現ベクターが、
（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）ＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７５）
前記発現ベクターが、５’から３’の順に、
（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７６）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７４又は１７５に記載の発現ベクター：
１）配列番号７５３、７５２、及び７５１、
２）配列番号７５３、７５２、及び７５４、
３）配列番号７５３、７５６、及び７５５、
４）配列番号７５３、７５７、及び７５５、
５）配列番号７５３、７５７、及び７５８、
６）配列番号７５３、７５６、及び７５９、
７）配列番号７６１、７６０、及び７５４、
８）配列番号７６１、７６０、及び７６２、
９）配列番号７５３、７６３、及び７５１、
１０）配列番号７５３、７５２、及び７６４、
１１）配列番号７５３、７５２、及び７６５、
１２）配列番号７５３、７６７、及び７６６、
１３）配列番号７５３、７６８、及び７６６、
１４）配列番号７５３、７６８、及び７６９、
１５）配列番号７５３、７６７、及び７７０、
１６）配列番号７６１、７７１、及び７６５、
１７）配列番号７６１、７７１、及び７７２、
１８）配列番号７７６、７７５、及び７７４、
１９）配列番号７７６、７７８、及び７７７、
２０）配列番号７７６、７７８、及び７７９、
２１）配列番号７７６、７８０、及び７７９、
２２）配列番号７７６、７８１、及び７７７、
２３）配列番号７５３、７５２、及び７８２、
２４）配列番号７５３、７５２、及び７８３、
２５）配列番号７５３、７８５、及び７８４、
２６）配列番号７５３、７８６、及び７８４、
２７）配列番号７５３、７８６、及び７８７、
２８）配列番号７５３、７８５、及び７８８、
２９）配列番号７６１、７８９、及び７８３、
３０）配列番号７６１、７８９、及び７９０、
３１）配列番号７９４、７９３、及び７９２、
３２）配列番号７９４、７９６、及び７９５、
３３）配列番号７９４、７９６、及び７９７、
３４）配列番号７９４、７９８、及び７９７、又は
３５）配列番号７９４、７９９、及び７９５。
（項目１７７）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７６に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１７８）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７７に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１７９）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７８に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１８０）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む、項目１７９に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１８１）
前記第１、第２、及び第３の発現カセットが各々、同等の転写強度のプロモータ、例えば、構成的プロモータ、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＳＶ４０、ＲＳＶ、ＥＦ１ａ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、及びＣＡＧＧから選択されるプロモータを含む、項目１６９～１８０のいずれか一項に記載の発現ベクター。
（項目１８２）
前記第１の発現カセットの５’側に位置する第４の発現カセットであって、真核生物選択マーカタンパク質、例えば、グルタミン合成酵素（ＧＳ）をコードするポリヌクレオチドを含む、第４の発現カセットを更に含む、項目１６９～１８０のいずれか一項に記載の発現ベクター。
（項目１８３）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、項目１６８に記載の発現カセット若しくは複数の発現カセット、又は項目１６９～１８２のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）を含む、細胞又は細胞集団。
（項目１８４）
前記細胞又は細胞集団が、真核細胞を含む、項目１８３に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８５）
前記細胞又は細胞集団が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は酵母細胞を含む、項目１８３又は１８４に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８６）
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、項目１８３～１８５のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８７）
前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、項目１８３～１８５のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８８）
前記細胞が、ヒト胎児由来腎臓細胞である、項目１８７に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８９）
前記細胞が、発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内のＮ結合型グリコシル化部位を主にシアル化する、項目１８３～１８８のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１９０）
前記発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内の少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている、項目１８９に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１９１）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１９２）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードする項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１９３）
前記組成物が、水性製剤を含む、項目１９１又は１９２に記載の医薬組成物。
（項目１９４）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、項目１９３に記載の医薬組成物。
（項目１９５）
前記組成物が、凍結乾燥される、項目１９１又は１９２に記載の医薬組成物。
（項目１９６）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を更に含む、項目１９１～１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９７）
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストを更に含む、項目１９６に記載の医薬組成物。
（項目１９８）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子と、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む、項目１９７に記載の医薬組成物。
（項目１９９）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目１９７に記載の医薬組成物。
（項目２００）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０１）
前記ＴＬＲ８アゴニストが、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、モトリモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０２）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、カブロトリモド（cavrotolimod）、コビトリモド（cobitolimod）、アガトリモド、レフィトリモド（leftolimod）、リテニモド（litenimod）、及びチルソトリモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０３）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目１９１～２０２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２０３に記載の医薬組成物。
（項目２０５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２０３又は２０４に記載の医薬組成物。
（項目２０６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０３～２０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２０３～２０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２０３に記載の医薬組成物。
（項目２０９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２０８に記載の医薬組成物。
（項目２１０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８又は２０９に記載の医薬組成物。
（項目２１１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８に記載の医薬組成物。
（項目２１２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８又は２１１に記載の医薬組成物。
（項目２１３）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目２０８及び２１１又は２１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１４）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む第２の抗原結合分子を更に含む、項目２０８及び２１１～２１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１５）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む、項目２０８、２１１～２１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１６）
前記ｇｐ１２０の第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１７）
ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１８）
前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１９）
ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２０）
膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２１）
１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２２）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含み、前記追加の抗原結合分子又は抗原結合断片が、ｇｐ１２０への結合について前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子と競合しない、項目１９１～２２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２３）
静脈内、筋肉内、又は皮下投与用に製剤化された、項目１９１～２２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２４）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、若しくは項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、項目１６９～１８２のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物、のうちの１つ以上を含む１つ以上の容器を含む、キット。
（項目２２５）
１つ以上の容器に、１つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は前記ポリヌクレオチド（複数可）を含む、項目２２４に記載のキット。
（項目２２６）
１つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子及びＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を、別個の容器に含む、項目２２４又は２２５に記載のキット。
（項目２２７）
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を更に含む、項目２２６に記載のキット。
（項目２２８）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子と、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む、項目２２７に記載のキット。
（項目２２９）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目２２７に記載のキット。
（項目２３０）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２２９に記載のキット。
（項目２３１）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目２２４～２３０のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２３１に記載の医薬組成物。
（項目２３３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２３１又は２３２に記載のキット。
（項目２３４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３１～２３３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２、及びＰＧＴ－１２１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２３１～２３４のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２３１に記載のキット。
（項目２３７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６に記載のキット。
（項目２３８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６又は２３７に記載のキット。
（項目２３９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６に記載のキット。
（項目２４０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６又は２３９に記載のキット。
（項目２４１）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、項目２３６及び２３９又は２４０のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４２）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、項目２３６及び２３９～２４１のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４３）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む、項目２３６及び２３９～２４２のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４４）
２つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が同じである、項目２２４～２４３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４５）
２つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が異なる、項目２２４～２４３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４６）
多重特異性抗原結合分子を産生する方法であって、
ａ）項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は項目１６８に記載の発現カセット又は複数の発現カセットで形質転換された項目１８３～１９０のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団を、前記多重特異性抗原結合分子を発現させるのに十分な条件下、細胞培養物中で培養することと、
ｂ）前記細胞培養物から前記抗原結合分子を単離又は精製することと、を含む、方法。
（項目２４７）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂである、項目２４６に記載の方法。
（項目２４８）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂ又はＣＤ４のＥＣドメインである、項目２４６に記載の方法。
（項目２４９）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインである、項目２４８に記載の方法。
（項目２５０）
前記第１の抗原結合ドメインを含む前記ポリペプチド及び前記第２の抗原結合ドメインを含む前記ポリペプチドが、同じ細胞内で発現され、組み立てられる、項目２４７～２４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５１）
前記単離又は精製工程が、プロテインＡクロマトグラフィを含む、項目２４６～２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される、項目２５１に記載の方法。
（項目２５３）
前記単離又は精製工程が、イオン交換クロマトグラフィを更に含む、項目２５１又は２５２に記載の方法。
（項目２５４）
前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される、項目２４６～２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を使用して決定された場合、前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、非凝集可溶性ヘテロ二量体として単離又は精製される、項目２４６～２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記単離又は精製された多重特異性抗原結合分子が、分析用イオン交換クロマトグラフィによって評価された場合、均一性が増加し、非修飾標的種を表すメインピークの積分面積が、全ての積分タンパク質ピーク面積の合計の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％以上である、項目２４６～２５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５７）
前記単離又は精製された抗原結合分子が、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％未満の酸性夾雑物を有する、項目２４６～２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記細胞又は細胞集団が、少なくとも２Ｌ、例えば、少なくとも５Ｌ、１０Ｌ、５０Ｌ、１００Ｌ、１５０Ｌ、２００Ｌ、２５０Ｌ以上の培養体積で培養される、項目２４６～２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記抗原結合分子を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することを更に含む、項目２４６～２５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２６１）
ＨＩＶ感染症又はＨＩＶ関連疾患を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする患者を特定する工程と、前記患者に、治療有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む第１の治療薬を投与する工程と、を含む、方法。
（項目２６２）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０又は２６１に記載の方法。
（項目２６３）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６４）
ＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６５）
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６６）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０～２６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６７）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目２６６に記載の方法。
（項目２６８）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目２６６に記載の方法。
（項目２６９）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７０）
前記ＴＬＲ８アゴニストが、セルガントリモド、モトリモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７１）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、カブロトリモド、コビトリモド、アガトリモド、レフィトリモド、リテニモド、及びチルソトリモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７２）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目２６０～２６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２７２に記載の方法。
（項目２７４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２又は２７３に記載の方法。
（項目２７５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２～２７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２７２～２７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２７２に記載の方法。
（項目２７８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２又は２７３に記載の方法。
（項目２７９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７８に記載の方法。
（項目２８０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７７に記載の方法。
（項目２８１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７７又は２８０に記載の方法。
（項目２８２）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む、項目２７７及び２８０又は２８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８３）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む、項目２７７及び２８０～２８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８４）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を共投与することを含む、項目２７７及び２８０～２８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８５）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、前記ヒト対象に投与することを更に含む、項目２６０～２８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８６）
Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記ｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、前記位置及び残基が、配列番号６９を基準とする、項目２６０～２８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８７）
前記ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３、
（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、前記位置及び残基が、配列番号７３を基準とする、項目２６０～２８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８８）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目２６０～２８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８９）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストの複数回投与を含み、前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＩＬ－１５受容体アゴニストが、独立して、所定の間隔で投与される、項目２８８に記載の方法。
（項目２９０）
前記対象が、ＨＩＶに慢性感染している、項目２６０～２６９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９１）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、全身又は局所で投与される、項目２６０～２９０のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９２）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される、項目２６０～２９１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９３）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、同じ投与経路によって投与される、項目２６２～２９２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９４）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、異なる投与経路によって投与される、項目２６２～２９２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９５）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、同じスケジュール（例えば、同じ時間間隔で共投与）に従って共投与される、項目２６２～２９４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９６）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、異なるスケジュール（例えば、異なる時間間隔で共投与）に従って共投与される、項目２６２～２９４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９７）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、項目２６０～２９６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９８）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、項目２６０～２９６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９９）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬とともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目２６０～２９８のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３００）
少なくとも約２週間、３週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、１０週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月以上の期間にわたって投与することを含む、項目２６０～２９９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０１）
少なくとも１週間、及び最大少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の間隔を空けた所定の間隔で１回以上回投与することを含む、項目２６０～３００のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０２）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）、４ヶ月毎に１回（Ｑ４Ｍ）、５ヶ月毎に１回（Ｑ５Ｍ）、６ヶ月毎に１回（Ｑ６Ｍ）、又はこれらより少ない頻度で投与される、項目２６０～３０１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０３）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）～３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）の間隔（複数可）で、静脈内又は皮下で、２、３、４、５回以上投与される、項目２６０～３０２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０４）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子が、ヒトにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する、項目２６０～３０３のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０５）
前記対象又は前記哺乳動物が、ヒトである、項目２６０～３０４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０６）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目２６０～２８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０７）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する、項目２６０～３０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０８）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、前記位置及び残基が、配列番号６９を基準とする、特定することと、
ｂ）前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することであって、前記第２の結合ドメインが、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記ｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、投与することと、を含む、方法。
（項目３０９）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８に記載の方法。
（項目３１０）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又は
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８又は３０９に記載の方法。
（項目３１１）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８～３１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１２）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８～３１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１３）
前記第２の抗原結合ドメインが、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３０８～３１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１４）
前記第２の抗原結合ドメインが、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３０８～３１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１５）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３、
（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、前記位置及び残基が、配列番号７３を基準とする、特定することと、
ｂ）前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することであって、前記第２の結合ドメインが、前記ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、投与することと、を含む、方法。
（項目３１６）
前記第２の抗原結合ドメインが、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３１５に記載の方法。
（項目３１７）
前記第２の抗原結合ドメインが、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３１５又は３１６に記載の方法。
（項目３１８）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１９）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２０）
ＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２１）
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２２）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２３）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目３２２に記載の方法。
（項目３２４）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３２２に記載の方法。
（項目３２５）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３２４に記載の方法。
（項目３２６）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目３０８～３２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２７）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目３０８～３２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２８）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する、項目３０８～３２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２９）
ＨＩＶの治療、予防、及び阻害を必要とするヒト対象においてそれらのうちの少なくとも１つを行う方法における、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
（項目３３０）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目３２９に記載の使用。
（項目３３１）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目３２９又は３３０に記載の使用。
（項目３３２）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目３３１に記載の使用。
（項目３３３）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３３１に記載の使用。
（項目３３４）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３３３に記載の使用。
（項目３３５）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する、項目３２９～３３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目３３５に記載の使用。
（項目３３７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３３６に記載の使用。
（項目３３８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５～３３７のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目３３５～３３８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目３３５に記載の使用。
（項目３４１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３４０に記載の使用。
（項目３４２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５、３４０、及び３４１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３４０に記載の使用。
（項目３４４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５、３４０、及び３４３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４５）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目３３５、３４０、及び３４３又は３４４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４６）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目３３５、３４０、及び３４３～３４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４７）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体を共投与することを含む、項目３３５、３４０、及び３４３～３４６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４８）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、前記ヒト対象に投与することを更に含む、項目３３５～３４７のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４９）
前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５、
（ｉｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３、
（ｖ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０、又は
（ｖｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染している、項目３２９～３４８のいずれか一項に記載の使用。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ （配列中、Ｘ １ はＡ又はＤであり、Ｘ ２ はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ Ｘ ５ ＲＡＰ（配列中、Ｘ ４ Ｘ ５ は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ ６ ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目２）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ （配列中、Ｘ １ はＡ又はＤであり、Ｘ ２ はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ Ｘ ５ ＲＡＰ（配列中、Ｘ ４ Ｘ ５ は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ ６ ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目３）
（ｉ）前記第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１が、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２が、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ ２ （Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１が、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、
（ｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２が、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む、項目１又は２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、
（ｉｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、
（ｉｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、
（ｉｖ）配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、
（ｖ）配列番号１、１３、１６、４、１４、及び１５、又は
（ｖｉ）配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０を含む、項目１～３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は
（ｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目９）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｃｈｏｔｈｉａに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１０）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２１、及び２５、
（ｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５、
（ｉｉｉ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２７、
（ｉｖ）配列番号１７、１８、７５、２０、２６、及び２７、又は
（ｖ）配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２５を含む、項目８又は９に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、項目８～１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１２）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１３）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ （配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＩＭＧＴに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１４）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２１、及び１０、
（ｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０、
（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１５、
（ｉｖ）配列番号２８、２９、３３、３１、２６、及び１５、又は
（ｖ）配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１０を含む、項目１２又は１３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、項目１２～１４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１６）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ Ｒ（配列中、Ｘ １ は、Ａ又はＤであり、Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ ＮＲＡＰＸ ７ ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳであり、Ｘ ７ は、Ｇ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＨＩＶ抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１７）
ヒトＣＤ３及び第２の抗原に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合し、
（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ １ ＳＶＫＸ ２ Ｒ（配列中、Ｘ １ は、Ａ又はＤであり、Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ ３ ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ ３ は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｖ）ＧＴＸ ４ ＮＲＡＰＸ ７ ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ ４ は、Ｎ又はＳであり、Ｘ ７ は、Ｇ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ ６ Ｗ（配列中、Ｘ ６ は、Ｌ又はＲである）（配列番号２２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子。
（項目１８）
（ｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１が、ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２が、ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ ２ Ｒ（Ｘ ２ は、Ｇ又はＳである）（配列番号３９）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３が、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１が、ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含み、
（ｖ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２が、ＧＴＳＮＲＡＰＧＶＰＡＲ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、ＷＹＳＮＲＷ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含む、項目１６又は１７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１９）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号３４、３９、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、
（ｉｖ）配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、
（ｖ）配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は
（ｖｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５を含む、項目１６～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２０）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は
（ｉｉ）配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２１）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２２）
前記第１のＶＨ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ２、前記第１のＶＨ－ＣＤＲ３、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ１、前記第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記第１のＶＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ、以下のアミノ酸配列：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、項目１６～２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２３）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
（ｉ）前記第１のＶＨの８１位が、Ｑ又はＥである、
（ｉｉ）前記第１のＶＨの８３位が、Ｋ又はＲである、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨの８９位が、Ｍ又はＶである、
（ｉｖ）前記第１のＶＨの１００位が、Ｈである、
（ｖ）前記第１のＶＬの５７位が、Ｇ又はＷである、及び／又は
（ｖｉ）前記第１のＶＬの７５位が、Ｉ又はＬである、のうちの１つ以上を含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２４）
前記第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、Ｅである、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２５）
前記第１のＶＨの８１位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、Ｑである、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２６）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
（ｉ）前記第１のＶＨの８１位が、Ｑ又はＥである、
（ｉｉ）前記第１のＶＨの８３位が、Ｒである、
（ｉｉｉ）前記第１のＶＨの８９位が、Ｖである、
（ｉｖ）前記第１のＶＨの１００位が、Ｈである、
（ｖ）前記第１のＶＬの５７位が、Ｇである、及び／又は
（ｖｉ）前記第１のＶＬの７５位が、Ｉである、のうちの１つ以上を含む、項目２３に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２７）
前記第１のＶＨが、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２８）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目２９）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３０）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３１）
前記第１のＶＨが、配列番号５０のアミノ酸配列を含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３２）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３３）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３４）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３５）
前記第１のＶＨが、配列番号５１のアミノ酸配列を含む、項目１～３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３６）
前記第１のＶＬが、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３７）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３８）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目３９）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～３８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４０）
前記第１のＶＬが、配列番号５６のアミノ酸配列を含む、項目１～３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４１）
前記第１のＶＨが、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、前記第１のＶＬが、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４２）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：
ｉ．配列番号４８及び５４、
ｉｉ．配列番号４９及び５５、
ｉｉｉ．配列番号５０及び５５、
ｉｖ．配列番号５０及び５６、
ｖ．配列番号５１及び５５、
ｖｉ．配列番号５１及び５６、
ｖｉｉ．配列番号５２及び５６、
ｖｉｉｉ．配列番号５３及び５７、又は
ｉｘ．配列番号５０及び５８と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４３）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：
ｉ．配列番号４９及び５５、
ｉｉ．配列番号５０及び５５、
ｉｉｉ．配列番号５０及び５６、
ｉｖ．配列番号５１及び５５、又は
ｖ．配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４４）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４５）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４６）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４７）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４８）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目４９）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５０）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５１）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む、項目１～５０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５２）
前記第１のＶＨの１００位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）のアミノ酸残基が、Ｈである、項目２３～５１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５３）
前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、独立して、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ） ２ 、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ） ２ 、又はダイアボディを含む、項目１～５２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５４）
ｉ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含むか、
ｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含むか、
ｉｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含むか、又は
ｉｖ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５５）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂを含む、項目１～５４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５６）
ｉ．前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含むか、又は
ｉｉ．前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５７）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂを含み、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４の細胞外ドメインを含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５８）
以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：
ｉ．前記ｓｃＦｖ可変重ドメインの４４位のシステイン（Ｃ）、及び
ｉｉ．前記ｓｃＦｖ可変軽ドメインの１００位のシステイン（Ｃ）を含む、項目５６又は５７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目５９）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６０）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８又は５９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６１）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６２若しくは６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号６２若しくは６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５６及び５８又は５９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６２）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号６２のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６３）
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、前記ｓｃＦｖが、配列番号６３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号若しくは６３のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６４）
前記第２の抗原結合ドメインが、ｇｐ１２０及びｇｐ４１からなる群から選択されるＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する、項目１～５４及び５８～６１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６５）
前記第２の抗原結合ドメインが、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨ及びＶＬ可変ドメインと競合するか、又はそれらを含む、項目１～６４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６６）
前記第２の抗原結合ドメインが、
ｉ．Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
ｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
ｉｉｉ．ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
ｉｖ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、項目１～５４及び５８～６５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６７）
前記第２の抗原結合ドメインが、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６８）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目６９）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７０）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む、項目１～６４及び６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７１）
前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７０に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７２）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７３）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、項目７１又は７２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７４）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む、項目７１～７３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７５）
前記ＣＤ４のＥＣドメインが、配列番号７４６の配列を含む、項目７１～７４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７６）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７７）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７６に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７８）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目７９）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７８に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８０）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８１）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目８０に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８２）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８３）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目８２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８４）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、又は配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む、項目７１～７５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８５）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、それらに示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目７１～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８６）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８５に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８７）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８６に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８８）
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、項目８７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目８９）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９０）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９１）
前記第２の抗原結合ドメインが、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する、項目１～５４及び５８～６９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９２）
前記第２の抗原結合ドメインが、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目９１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９３）
前記第２の抗原結合ドメインが、前記ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～５４及び５８～６６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９４）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：
ａ）配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、
ｂ）配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、
ｃ）配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、
ｄ）配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、
ｅ）配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、
ｆ）配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、
ｇ）配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、
ｈ）配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、
ｉ）配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、
ｊ）配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、
ｋ）配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、
ｌ）配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、
ｍ）配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、
ｎ）配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、
ｏ）配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、
ｐ）配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、
ｑ）配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、
ｒ）配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、
ｓ）配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、
ｔ）配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、
ｕ）配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、
ｖ）配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、
ｗ）配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、
ｘ）配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、
ｙ）配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、
ｚ）配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、
ａａ）配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、
ｂｂ）配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、
ｃｃ）配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、
ｄｄ）配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、
ｅｅ）配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、
ｆｆ）配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、
ｇｇ）配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、
ｈｈ）配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、
ｉｉ）配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、
ｊｊ）配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、
ｋｋ）配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は
ｌｌ）配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９５）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：
ａ）配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、
ｂ）配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、
ｃ）配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、
ｄ）配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、
ｅ）配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、
ｆ）配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、
ｇ）配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、
ｈ）配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、
ｉ）配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、
ｊ）配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、
ｋ）配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、
ｌ）配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、
ｍ）配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、
ｎ）配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、
ｏ）配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、
ｐ）配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、
ｑ）配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、
ｒ）配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、
ｓ）配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、
ｔ）配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、
ｕ）配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、
ｖ）配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、
ｗ）配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、
ｘ）配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、
ｙ）配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、
ｚ）配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、
ａａ）配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、
ｂｂ）配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、
ｃｃ）配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、
ｄｄ）配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、
ｅｅ）配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、
ｆｆ）配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、
ｇｇ）配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５、
ｈｈ）配列番号９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、及び９３１、
ｉｉ）配列番号９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、及び９３７、
ｊｊ）配列番号９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、及び９４３、又は
ｋｋ）配列番号９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、及び９４９を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９６）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：
ａ）配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、
ｂ）配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、
ｃ）配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、
ｄ）配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、
ｅ）配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、
ｆ）配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、
ｇ）配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、
ｈ）配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、
ｉ）配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、
ｊ）配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、
ｋ）配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、
ｌ）配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、
ｍ）配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、
ｎ）配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、
ｏ）配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、
ｐ）配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、
ｑ）配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、
ｒ）配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、
ｓ）配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、
ｔ）配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、
ｕ）配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、
ｖ）配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、
ｗ）配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、
ｘ）配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、
ｙ）配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、
ｚ）配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、
ａａ）列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、
ｂｂ）列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、
ｃｃ）列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、
ｄｄ）列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、
ｅｅ）列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、
ｆｆ）列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、
ｇｇ）列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、
ｈｈ）列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、
ｉｉ）列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、
ｊｊ）列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、
ｋｋ）列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は
ｌｌ）列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９７）
前記第２の抗原結合ドメインが、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：
ａ）配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、
ｂ）配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、
ｃ）配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、
ｄ）配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、
ｅ）配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、
ｆ）配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、
ｇ）配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、
ｈ）配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、
ｉ）配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、
ｊ）配列番号５２８、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、
ｋ）配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、
ｌ）配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、
ｍ）配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、
ｎ）配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、
ｏ）配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、
ｐ）配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、
ｑ）配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、
ｒ）配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、
ｓ）配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、
ｔ）配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、
ｕ）配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、
ｖ）配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、
ｗ）配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、
ｘ）配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、
ｙ）配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、
ｚ）配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、
ａａ）配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、
ｂｂ）配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、
ｃｃ）配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、
ｄｄ）配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、
ｅｅ）配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、
ｆｆ）配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、
ｇｇ）配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、
ｈｈ）配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、
ｉｉ）配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、
ｊｊ）配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、
ｋｋ）配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は
ｌｌ）配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目９８）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
ａ）配列番号６２２及び６２３、
ｂ）配列番号６２４及び６２５、
ｃ）配列番号６２４及び６２６、
ｄ）配列番号６２７及び６２８、
ｅ）配列番号６２９及び６３０、
ｆ）配列番号６３１及び６３２、
ｇ）配列番号６３３及び６３４、
ｈ）配列番号６３５及び６３６、
ｉ）配列番号６３７及び６３８、
ｊ）配列番号６３９及び６４０、
ｋ）配列番号６４１及び６４２、
ｌ）配列番号６４３及び６４４、
ｍ）配列番号６４５及び６４６、
ｎ）配列番号６４７及び６４８、
ｏ）配列番号６４９及び６５０、
ｐ）配列番号６５１及び６５２、
ｑ）配列番号６５３及び６５４、
ｒ）配列番号６５５及び６５６、
ｓ）配列番号６５７及び６５８、
ｔ）配列番号６５９及び６６０、
ｕ）配列番号６６１及び６６２、
ｖ）配列番号６６３及び６６４、
ｗ）配列番号６６５及び６６６、
ｘ）配列番号６６７及び６６８、
ｙ）配列番号６６９及び６７０、
ｚ）配列番号６７１及び６７２、
ａａ）配列番号６７３及び６７０、
ｂｂ）配列番号６７４及び６７５、
ｃｃ）配列番号６７６及び６７７、
ｄｄ）配列番号６７８及び６７９、
ｅｅ）配列番号６８０及び６８１、
ｆｆ）配列番号６８２及び６８３、
ｇｇ）配列番号６８４及び６８５、
ｈｈ）配列番号６８６及び６８７、
ｉｉ）配列番号６８８及び６８９、
ｊｊ）配列番号６９０及び６９１、
ｋｋ）配列番号６９２及び６９３、
ｌｌ）配列番号６９４及び６９５、
ｍｍ）配列番号９８５及び９８６、
ｎｎ）配列番号９８７及び９８８、
ｏｏ）配列番号９８９及び９９０、又は
ｐｐ）配列番号９９１及び９９２。
（項目９９）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：
（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＳｅｒ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ（ＳＳＶ）若しくはＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、３９位のＧｌｎ（Ｑ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）のいずれか１つ、２位のＬｅｕ（Ｌ）、３２位のＡｌａ（Ａ）、及び９５位のＡｌａ（Ａ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、及び１０３位のＬｙｓ（Ｋ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は
（ｉｉ）３位のＨｉｓ（Ｈ）、５位のＳｅｒ（Ｓ）若しくはＶａｌ（Ｖ）、１０位のＧｌｕ（Ｅ）、１２位のＬｙｓ（Ｋ）、２３位のＬｙｓ（Ｋ）、２８位のＡｓｎ（Ｎ）、３０位のＡｒｇ（Ｒ）、３２位のＴｙｒ（Ｙ）、６８位のＴｈｒ（Ｔ）、６９位のＭｅｔ（Ｍ）、７２位のＧｌｎ（Ｑ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４ａ位のＴｙｒ （Ｙ）、Ｐｈｅ （Ｆ）、７６位のＰｈｅ（Ｆ）若しくはＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、７８位のＡｌａ（Ａ）、８２ａ位のＳｅｒ（Ｓ）、８２ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、８２ｃ位のＶａｌ（Ｖ）、８９位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＴｈｒ（Ｔ）、９８位のＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｙｒ（Ｙ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０５位のＧｌｎ（Ｑ）、１０８位のＭｅｔ（Ｍ）、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＰｈｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＦＤＦＤ）（配列番号１０４０）、並びに７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄ位のＴｒｐ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＷＤＦＤ）（配列番号１０４２）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１４位のＡｒｇ（Ｒ）、１８位のＡｒｇ（Ｒ）、１９位のＡｌａ（Ａ）、３９位のＬｙｓ（Ｌ）、４０位のＰｒｏ（Ｐ）、５６位のＴｈｒ（Ｔ）、６０位のＡｌａ（Ａ）、６５位のＳｅｒ（Ｓ）、７２位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＨｉｓ（Ｈ）、７４位のＬｙｓ（Ｋ）、７６位のＳｅｒ（Ｓ）、７７位のＳｅｒ（Ｓ）、８３位のＶａｌ（Ｖ）、９８位のＩｌｅ（Ｉ）若しくはＰｈｅ（Ｆ）、９９位のＴｈｒ（Ｔ）若しくはＧｌｙ（Ｇ）、１０３位のＡｓｎ（Ｎ）、及び１０６位のＩｌｅ（Ｉ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８、を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子
（項目１００）
前記第２のＶＨ及び前記第２のＶＬが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸：
（ｉ）８２ａ～８２ｃ位のＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＴｈｒ（Ｔ）のいずれか１つ、のうちの１つ以上を含む、配列番号６２２、６２４、若しくは６２７、並びに６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）のうちの１つ以上を含む、配列番号６２３、６２５、６２６、若しくは６２８、又は
（ｉｉ）７４ａ位のＰｈｅ（Ｆ）を含む、配列番号６６３、６６５、若しくは６６７、並びに１９位のＡｌａ（Ａ）を含む、配列番号６６４、６６６、若しくは６６８、を含む、項目１～５４、５８～６９、及び８９～９９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０１）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１００のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０２）
前記第１のＦｃ領域及び前記第２のＦｃ領域が、ＩｇＧ１ｍ１７に由来する、項目１０１に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０３）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２３４位のアラニン
（ｉｉ）２３５位のアラニン、及び
（ｉｉｉ）３３１位のセリン、のうちの１つ以上を含む、項目１～１０２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０４）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）、又は
（ｉｉ）４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含む、項目１～１０３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０５）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域の両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のトレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）を含む、項目１～１０４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０６）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｉｉ）第１のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１０５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０７）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１０６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０８）
第１のヒンジ領域及び第２のヒンジ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のヒンジ領域のうちの一方又は両方が、２２０位のセリン（Ｃ２２０Ｓ）（ＥＵナンバリング）を含む、項目１～１０７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１０９）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１のＦｃ領域又は前記第２のＦｃ領域のうちの一方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、又は
（ｉｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む、項目１～１０８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１０）
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、前記第１のＦｃ領域が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む、項目１～１０９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１１）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む；
（ｉｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、４２８位のロイシン（Ｍ４２８Ｌ）、及び４３４位のセリン（Ｎ４３４Ｓ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；又は
（ｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、項目１～１１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１２）
以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１３）
それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
ａ）配列番号６９６及び６９７、
ｂ）配列番号６９７及び６９６、
ｃ）配列番号６９６及び６９８、
ｄ）配列番号６９８及び６９６、
ｅ）配列番号６９９及び７００、
ｆ）配列番号７００及び６９９、
ｇ）配列番号７０１及び６９８、
ｈ）配列番号６９８及び７０１、
ｉ）配列番号７０２及び７０３、
ｊ）配列番号７０３及び７０２、
ｋ）配列番号７０４及び６９８、
ｌ）配列番号６９８及び７０４、
ｍ）配列番号７０５及び７０３、
ｎ）配列番号７０３及び７０５、
ｏ）配列番号７０６及び７０４、
ｐ）配列番号７０４及び７０６、
ｑ）配列番号７０７及び７０３、
ｒ）配列番号７０３及び７０７、
ｓ）配列番号７０８及び７０４、
ｔ）配列番号７０４及び７０８、
ｕ）配列番号７０９及び７１０、又は
ｖ）配列番号７１０及び７０９。
（項目１１４）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１５）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１６）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１７）
それぞれ、配列番号７０３及び７０５に示されるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、項目１～１１６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１１８）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８０６、８０１、及び８０２、
６）配列番号８０６、８０３、及び８０２、
７）配列番号８０７、８０３、及び８０２、
８）配列番号８０７、８０５、及び８０２、
９）配列番号８０８、８０９、及び８０２、
１０）配列番号８０８、８１０、及び８０２、
１１）配列番号８１１、８０１、及び８０２、
１２）配列番号８１２、８０９、及び８０２、
１３）配列番号８１２、８１０、及び８０２、
１４）配列番号８１３、８０５、及び８０２、
１５）配列番号８１２、８１４、及び８０２、
１６）配列番号８１５、８０１、及び８０２、
１７）配列番号８１６、８０５、及び８０２、
１８）配列番号８１７、８０１、及び８０２、
１９）配列番号８１８、８０５、及び８０２、
２０）配列番号８１９、８１０、及び８０２、
２１）配列番号８２０、８１０、及び８０２、
２２）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
２３）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
２４）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
２５）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
２６）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
２７）配列番号８３０、８２２、及び８２３、
２８）配列番号８３０、８２５、及び８２３、
２９）配列番号８３１、８２５、及び８２３、
３０）配列番号８３１、８２７、及び８２３、
３１）配列番号８３２、８３３、及び８２３、
３２）配列番号８３２、８２９、及び８２３、
３３）配列番号８３４、８２７、及び８２３、
３４）配列番号８３５、８２９、及び８２３、
３５）配列番号８３６、８２９、及び８２３、
３６）配列番号８３７、８３３、及び８２３、
３７）配列番号８３７、８３８、及び８２３、
３８）配列番号８３９、８４０、及び８２３、
３９）配列番号８４１、８２９、及び８２３、
４０）配列番号８４２、８２９、及び８２３、
４１）配列番号８４３、８２９、及び８２３、
４２）配列番号８４４、８２９、及び８２３、
４３）配列番号８４５、８２９、及び８２３、
４４）配列番号８４６、８２９、及び８２３、
４５）配列番号８４６、８３３、及び８２３、
４６）配列番号８４６、８３８、及び８２３、
４７）配列番号８４７、８２７、及び８２３、
４８）配列番号８４８、８２９、及び８２３、
４９）配列番号８４９、８２９、及び８２３、
５０）配列番号８５０、８２９、及び８２３、
５１）配列番号８５１、８２９、及び８２３、
５２）配列番号８５２、８２９、及び８２３、
５３）配列番号８５３、８２９、及び８２３、
５４）配列番号８５４、８２９、及び８２３、
５５）配列番号８５５、８２９、及び８２３、
５６）配列番号８５６、８２９、及び８２３、
５７）配列番号８５７、８２９、及び８２３、
５８）配列番号８５８、８２９、及び８２３、
５９）配列番号８５９、８２９、及び８２３、
６０）配列番号８６０、８２９、及び８２３、
６１）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
６２）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
６３）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
６４）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
６５）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
６６）配列番号８６９、８６２、及び８６３、
６７）配列番号８６９、８６４、及び８６３、
６８）配列番号８７０、８６４、及び８６３、
６９）配列番号８７０、８６６、及び８６３、
７０）配列番号８７１、８７２、及び８６３、
７１）配列番号８７１、８６８、及び８６３、
７２）配列番号８７３、８６２、及び８６３、
７３）配列番号８７４、８６６、及び８６３、
７４）配列番号８７５、８７２、及び８６３、
７５）配列番号８７５、８６８、及び８６３、
７６）配列番号８７５、８７６、及び８６３、
７７）配列番号８７７、８６２、及び８６３、
７８）配列番号８７８、８６６、及び８６３、
７９）配列番号８７９、８６２、及び８６３、
８０）配列番号８８０、８６６、及び８６３、
８１）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
８２）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
８３）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
８４）配列番号８８５、８８６、及び８８３、
８５）配列番号８８７、８８８、及び８８３、
８６）配列番号８８９、８８２、及び８８３、
８７）配列番号８８９、８８４、及び８８３、
８８）配列番号８９０、８８４、及び８８３、
８９）配列番号８９０、８８６、及び８８３、
９０）配列番号８９１、８９２、及び８８３、
９１）配列番号８９１、８８８、及び８８３、
９２）配列番号８９３、８８２、及び８８３、
９３）配列番号８９４、８８６、及び８８３、
９４）配列番号８９５、８９２、及び８８３、
９５）配列番号８９５、８８８、及び８８３、
９６）配列番号８９５、８９６、及び８８３、
９７）配列番号８９７、８８２、及び８８３、
９８）配列番号８９８、８８６、及び８８３、
９９）配列番号８９９、８８２、及び８８３、又は
１００）配列番号９００、８８６、及び８８３。
（項目１１９）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８０６、８０１、及び８０２、
６）配列番号８０６、８０３、及び８０２、
７）配列番号８０７、８０３、及び８０２、
８）配列番号８０７、８０５、及び８０２、
９）配列番号８０８、８０９、及び８０２、
１０）配列番号８０８、８１０、及び８０２、
１１）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
１２）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
１３）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
１４）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
１５）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１６）配列番号８３０、８２２、及び８２３、
１７）配列番号８３０、８２５、及び８２３、
１８）配列番号８３１、８２５、及び８２３、
１９）配列番号８３１、８２７、及び８２３、
２０）配列番号８３２、８３３、及び８２３、
２１）配列番号８３２、８２９、及び８２３、
２２）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
２３）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
２４）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
２５）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
２６）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
２７）配列番号８６９、８６２、及び８６３、
２８）配列番号８６９、８６４、及び８６３、
２９）配列番号８７０、８６４、及び８６３、
３０）配列番号８７０、８６６、及び８６３、
３１）配列番号８７１、８７２、及び８６３、
３２）配列番号８７１、８６８、及び８６３、
３３）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
３４）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
３５）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
３６）配列番号８８５、８８６、及び８８３、
３７）配列番号８８７、８８８、及び８８３、
３８）配列番号８８９、８８２、及び８８３、
３９）配列番号８８９、８８４、及び８８３、
４０）配列番号８９０、８８４、及び８８３、
４１）配列番号８９０、８８６、及び８８３、
４２）配列番号８９１、８９２、及び８８３、又は
４３）配列番号８９１、８８８、及び８８３。
（項目１２０）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
６）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
７）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
８）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
９）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１０）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
１１）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
１２）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
１３）配列番号８６５、８６６、及び８６３、
１４）配列番号８６７、８６８、及び８６３、
１５）配列番号８８１、８８２、及び８８３、
１６）配列番号８８１、８８４、及び８８３、
１７）配列番号８８５、８８４、及び８８３、
１８）配列番号８８５、８８６、及び８８３、又は
１９）配列番号８８７、８８８、及び８８３。
（項目１２１）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１の重鎖（ＨＣ）を含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、前記第１のＨＣ、前記第２のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～１２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号８００、８０１、及び８０２、
２）配列番号８００、８０３、及び８０２、
３）配列番号８０４、８０３、及び８０２、
４）配列番号８０４、８０５、及び８０２、
５）配列番号８２１、８２２、及び８２３、
６）配列番号８２４、８２５、及び８２３、
７）配列番号８２６、８２５、及び８２３、
８）配列番号８２６、８２７、及び８２３、
９）配列番号８２８、８２９、及び８２３、
１０）配列番号８６１、８６２、及び８６３、
１１）配列番号８６１、８６４、及び８６３、
１２）配列番号８６５、８６４、及び８６３、
１３）配列番号８６５、８６６、及び８６３、又は
１４）配列番号８６７、８６８、及び８６３。
（項目１２２）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第１の抗原結合ドメインであって、ＣＤ３に結合する、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含むＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列、又は以下からなる群から選択される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性抗原結合分子：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
（項目１２３）
前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、以下に示される配列を含むか、又は以下に示される配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、項目１２２に記載の多重特異性抗原結合分子：配列番号７４６。
（項目１２４）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３、
７）配列番号７５４、７６０、及び７６１、
８）配列番号７６２、７６０、及び７６１、
９）配列番号７５１、７６３、及び７５３、
１０）配列番号７６４、７５２、及び７５３、
１１）配列番号７６５、７５２、及び７５３、
１２）配列番号７６６、７６７、及び７５３、
１３）配列番号７６６、７６８、及び７５３、
１４）配列番号７６９、７６８、及び７５３、
１５）配列番号７７０、７６７、及び７５３、
１６）配列番号７６５、７７１、及び７６１、
１７）配列番号７７２、７７１、及び７６１、
１８）配列番号７７４、７７５、及び７７６、
１９）配列番号７７７、７７８、及び７７６、
２０）配列番号７７９、７７８、及び７７６、
２１）配列番号７７９、７８０、及び７７６、
２２）配列番号７７７、７８１、及び７７６、
２３）配列番号７８２、７５２、及び７５３、
２４）配列番号７８３、７５２、及び７５３、
２５）配列番号７８４、７８５、及び７５３、
２６）配列番号７８４、７８６、及び７５３、
２７）配列番号７８７、７８６、及び７５３、
２８）配列番号７８８、７８５、及び７５３、
２９）配列番号７８３、７８９、及び７６１、
３０）配列番号７９０、７８９、及び７６１、
３１）配列番号７９２、７９３、及び７９４、
３２）配列番号７９５、７９６、及び７９４、
３３）配列番号７９７、７９６、及び７９４、
３４）配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は
３５）配列番号７９５、７９９、及び７９４。
（項目１２５）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３、
７）配列番号７６４、７５２、及び７５３、
８）配列番号７６５、７５２、及び７５３、
９）配列番号７６６、７６７、及び７５３、
１０）配列番号７６６、７６８、及び７５３、
１１）配列番号７６９、７６８、及び７５３、
１２）配列番号７７０、７６７、及び７５３、
１３）配列番号７７７、７７８、及び７７６、
１４）配列番号７７９、７７８、及び７７６、
１５）配列番号７７９、７８０、及び７７６、
１６）配列番号７７７、７８１、及び７７６、
１７）配列番号７８２、７５２、及び７５３、
１８）配列番号７８３、７５２、及び７５３、
１９）配列番号７８４、７８５、及び７５３、
２０）配列番号７８４、７８６、及び７５３、
２１）配列番号７８７、７８６、及び７５３、
２２）配列番号７８８、７８５、及び７５３、
２３）配列番号７９５、７９６、及び７９４、
２４）配列番号７９７、７９６、及び７９４、
２５）配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は
２６）配列番号７９５、７９９、及び７９４。
（項目１２６）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、又は
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３。
（項目１２７）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子：
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、又は
２）配列番号７５５、７５６、及び７５３。
（項目１２８）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１２９）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３０）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１２９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３１）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメインが第２のＨＣを含み、前記第２のＨＣ、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３を含む、項目１～８８、１０１～１１７、及び１２２～１３０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３２）
前記多重特異性抗原結合分子が、二重特異的抗原結合分子である、項目１～１３１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３３）
ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合するか、又はそれを標的とする、項目１３２に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３４）
前記第１のＶＨ及び前記第１のＶＬが、それぞれヒト生殖系列ＶＨ及びヒト生殖系列ＶＬと、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％以上の配列類似性を有する、項目１～１３３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３５）
前記第１の抗原結合ドメインが、プロテインＡへの結合が低減されているか若しくはわずかであるか若しくは実質的にないか、又はプロテインＡに検出可能に結合しない、項目１～１３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３６）
前記第１の抗原結合ドメインが、１０ －６ Ｍを超えるＫ Ｄ でプロテインＡに結合する、項目１～１３４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３７）
前記第１の抗原結合ドメインが、１０ｎＭ未満、例えば、９．５ｎＭ、９．０ｎＭ、８．５ｎＭ、８．０ｎＭ、７．５ｎＭ、７．０ｎＭ、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫ Ｄ でＣＤ３に結合する、項目１～１３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３８）
前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合する、項目１３７に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１３９）
前記第１の抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する、項目１～１３７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４０）
前記第１の抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する、項目１～１３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４１）
前記第１の抗原結合ドメインが、７．０ｎＭ未満、例えば、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫ Ｄ でＣＤ３に結合し、前記抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも少なくとも５日、例えば、少なくとも５．５日、少なくとも６日、少なくとも６．５日、少なくとも７日、少なくとも７．５日、少なくとも８日、少なくとも８．５日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日以上の血清半減期を有する、項目１～１３９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４２）
前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合し、前記抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する、項目１～１４１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４３）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている、項目１～１４２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４４）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける前記Ｎ結合型グリコシル化部位が、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のシアル酸占有率（例えば、１つ又は２つの末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する、項目１～１４３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４５）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける前記シアル化Ｎ結合型グリコシル化部位が、１～５個のシアル酸残基、例えば、１～４個のシアル酸残基、例えば、１～３個のシアル酸残基、例えば、１～２個のシアル酸残基を含む、項目１４３又は１４４に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４６）
前記第１のＶＨ、前記第１のＶＬ、前記第２のＶＨ、及び前記第２のＶＬのうちの少なくとも１つが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、項目１４３～１４５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４７）
前記シアル酸残基が、二分岐構造で存在する、項目１４３～１４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４８）
前記シアル酸残基が、複合Ｎ結合型グリカン構造で存在する、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１４９）
前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ結合型グリカン構造で存在する、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５０）
前記グリカンが、末端シアル化されている、項目１４３～１４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（項目１５１）
項目１～１２４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードする、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチド。
（項目１５２）
項目６４～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の第２のＶＨ及び第２のＶＬをコードする、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを更に含む、項目１５１に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５３）
項目６４～１２１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインのＨＣ、並びにＦａｂである第２の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む、項目１５１又は１５２に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５４）
項目６４～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣ、並びにｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインのＨＣをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含む、項目１５１又は１５２に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１５５）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：
ｉ．配列番号９９５、９９６、及び９９７、
ｉｉ．配列番号９９８、９９９、及び１０００、
ｉｉｉ．配列番号１００１、１００２、及び１００３、
ｉｖ．配列番号１００４、１００５、及び１０００、
ｖ．配列番号１００６、１００２、及び９９７、
ｖｉ．配列番号１００７、１０９３、及び１０００、
ｖｉｉ．配列番号９９８、１００８、及び１０００、
ｖｉｉｉ．配列番号９９８、１００９、及び１０００、
ｉｘ．配列番号１０１０、１０１１、及び１０１２、
ｘ．配列番号１０１３、１０１４、及び１０１５、
ｘｉ．配列番号１０１６、１０１７、及び１０１２、
ｘｉｉ．配列番号１０１８、１０１９、及び１０１２、
ｘｉｉｉ．配列番号１０１８、１０２０、及び１０１２、
ｘｉｖ．配列番号１０２１、１０２２、及び１０２３、又は
ｘｖ．配列番号１０２４、１０２５、及び１０２３。
（項目１５６）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５７）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５８）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６又は１５７に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１５９）
それぞれ、以下のポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６～１５８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
（項目１６０）
以下のポリヌクレオチド配列、又はそれぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１２２～１３２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、項目１５１～１５５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６１）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６２）
それぞれ、以下に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６又は１５７に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６３）
それぞれ、以下のポリヌクレオチド配列を含む、項目１５６～１５８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
（項目１６４）
前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ＤＮＡ又はＲＮＡから構成される、項目１５１～１６３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６５）
前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ｍＲＮＡから構成される、項目１５１～１６４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６６）
ヒト細胞における効率的な発現のための、コドンバイアスを含む、項目１５１～１６５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１６７）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）を含む、リポプレックス、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
（項目１６８）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）に作動可能に結合された、１つ以上の制御配列を含む、発現カセット又は複数の発現カセット。
（項目１６９）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は項目１６８に記載の発現カセット（複数可）に作動可能に結合された１つ以上の制御配列を含む、発現ベクター又は複数の発現ベクター。
（項目１７０）
前記発現ベクター（複数可）が、プラスミドベクター又はウイルスベクターを含む、項目１６９に記載の発現ベクター（複数可）。
（項目１７１）
前記発現ベクターが、
（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７２）
前記発現ベクターが、５’から３’の順に、
（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７３）
前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７１又は１７２に記載の発現ベクター：
１）配列番号８０２、８０１、及び８００、
２）配列番号８０２、８０３、及び８００、
３）配列番号８０２、８０３、及び８０４、
４）配列番号８０２、８０５、及び８０４、
５）配列番号８０２、８０１、及び８０６、
６）配列番号８０２、８０３、及び８０６、
７）配列番号８０２、８０３、及び８０７、
８）配列番号８０２、８０５、及び８０７、
９）配列番号８０２、８０９、及び８０８、
１０）配列番号８０２、８１０、及び８０８、
１１）配列番号８０２、８０１、及び８１１、
１２）配列番号８０２、８０９、及び８１２、
１３）配列番号８０２、８１０、及び８１２、
１４）配列番号８０２、８０５、及び８１３、
１５）配列番号８０２、８１４、及び８１２、
１６）配列番号８０２、８０１、及び８１５、
１７）配列番号８０２、８０５、及び８１６、
１８）配列番号８０２、８０１、及び８１７、
１９）配列番号８０２、８０５、及び８１８、
２０）配列番号８０２、８１０、及び８１９、
２１）配列番号８０２、８１０、及び８２０、
２２）配列番号８２３、８２２、及び８２１、
２３）配列番号８２３、８２５、及び８２４、
２４）配列番号８２３、８２５、及び８２６、
２５）配列番号８２３、８２７、及び８２６、
２６）配列番号８２３、８２９、及び８２８、
２７）配列番号８２３、８２２、及び８３０、
２８）配列番号８２３、８２５、及び８３０、
２９）配列番号８２３、８２５、及び８３１、
３０）配列番号８２３、８２７、及び８３１、
３１）配列番号８２３、８３３、及び８３２、
３２）配列番号８２３、８２９、及び８３２、
３３）配列番号８２３、８２７、及び８３４、
３４）配列番号８２３、８２９、及び８３５、
３５）配列番号８２３、８２９、及び８３６、
３６）配列番号８２３、８３３、及び８３７、
３７）配列番号８２３、８３８、及び８３７、
３８）配列番号８２３、８４０、及び８３９、
３９）配列番号８２３、８２９、及び８４１、
４０）配列番号８２３、８２９、及び８４２、
４１）配列番号８２３、８２９、及び８４３、
４２）配列番号８２３、８２９、及び８４４、
４３）配列番号８２３、８２９、及び８４５、
４４）配列番号８２３、８２９、及び８４６、
４５）配列番号８２３、８３３、及び８４６、
４６）配列番号８２３、８３８、及び８４６、
４７）配列番号８２３、８２７、及び８４７、
４８）配列番号８２３、８２９、及び８４８、
４９）配列番号８２３、８２９、及び８４９、
５０）配列番号８２３、８２９、及び８５０、
５１）配列番号８２３、８２９、及び８５１、
５２）配列番号８２３、８２９、及び８５２、
５３）配列番号８２３、８２９、及び８５３、
５４）配列番号８２３、８２９、及び８５４、
５５）配列番号８２３、８２９、及び８５５、
５６）配列番号８２３、８２９、及び８５６、
５７）配列番号８２３、８２９、及び８５７、
５８）配列番号８２３、８２９、及び８５８、
５９）配列番号８２３、８２９、及び８５９、
６０）配列番号８２３、８２９、及び８６０、
６１）配列番号８６３、８６２、及び８６１、
６２）配列番号８６３、８６４、及び８６１、
６３）配列番号８６３、８６４、及び８６５、
６４）配列番号８６３、８６６、及び８６５、
６５）配列番号８６３、８６８、及び８６７、
６６）配列番号８６３、８６２、及び８６９、
６７）配列番号８６３、８６４、及び８６９、
６８）配列番号８６３、８６４、及び８７０、
６９）配列番号８６３、８６６、及び８７０、
７０）配列番号８６３、８７２、及び８７１、
７１）配列番号８６３、８６８、及び８７１、
７２）配列番号８６３、８６２、及び８７３、
７３）配列番号８６３、８６６、及び８７４、
７４）配列番号８６３、８７２、及び８７５、
７５）配列番号８６３、８６８、及び８７５、
７６）配列番号８６３、８７６、及び８７５、
７７）配列番号８６３、８６２、及び８７７、
７８）配列番号８６３、８６６、及び８７８、
７９）配列番号８６３、８６２、及び８７９、
８０）配列番号８６３、８６６、及び８８０、
８１）配列番号８８３、８８２、及び８８１、
８２）配列番号８８３、８８４、及び８８１、
８３）配列番号８８３、８８４、及び８８５、
８４）配列番号８８３、８８６、及び８８５、
８５）配列番号８８３、８８８、及び８８７、
８６）配列番号８８３、８８２、及び８８９、
８７）配列番号８８３、８８４、及び８８９、
８８）配列番号８８３、８８４、及び８９０、
８９）配列番号８８３、８８６、及び８９０、
９０）配列番号８８３、８９２、及び８９１、
９１）配列番号８８３、８８８、及び８９１、
９２）配列番号８８３、８８２、及び８８３、
９３）配列番号８８３、８８６、及び８９４、
９４）配列番号８８３、８９２、及び８９５、
９５）配列番号８８３、８８８、及び８９５、
９６）配列番号８８３、８９６、及び８９５、
９７）配列番号８８３、８８２、及び８９７、
９８）配列番号８８３、８８６、及び８９８、
９９）配列番号８８３、８８２、及び８９９、又は
１００）配列番号８８３、８８６、及び９００。
（項目１７４）
前記発現ベクターが、
（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）ＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７５）
前記発現ベクターが、５’から３’の順に、
（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、項目１６９又は１７０に記載の発現ベクター。
（項目１７６）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７４又は１７５に記載の発現ベクター：
１）配列番号７５３、７５２、及び７５１、
２）配列番号７５３、７５２、及び７５４、
３）配列番号７５３、７５６、及び７５５、
４）配列番号７５３、７５７、及び７５５、
５）配列番号７５３、７５７、及び７５８、
６）配列番号７５３、７５６、及び７５９、
７）配列番号７６１、７６０、及び７５４、
８）配列番号７６１、７６０、及び７６２、
９）配列番号７５３、７６３、及び７５１、
１０）配列番号７５３、７５２、及び７６４、
１１）配列番号７５３、７５２、及び７６５、
１２）配列番号７５３、７６７、及び７６６、
１３）配列番号７５３、７６８、及び７６６、
１４）配列番号７５３、７６８、及び７６９、
１５）配列番号７５３、７６７、及び７７０、
１６）配列番号７６１、７７１、及び７６５、
１７）配列番号７６１、７７１、及び７７２、
１８）配列番号７７６、７７５、及び７７４、
１９）配列番号７７６、７７８、及び７７７、
２０）配列番号７７６、７７８、及び７７９、
２１）配列番号７７６、７８０、及び７７９、
２２）配列番号７７６、７８１、及び７７７、
２３）配列番号７５３、７５２、及び７８２、
２４）配列番号７５３、７５２、及び７８３、
２５）配列番号７５３、７８５、及び７８４、
２６）配列番号７５３、７８６、及び７８４、
２７）配列番号７５３、７８６、及び７８７、
２８）配列番号７５３、７８５、及び７８８、
２９）配列番号７６１、７８９、及び７８３、
３０）配列番号７６１、７８９、及び７９０、
３１）配列番号７９４、７９３、及び７９２、
３２）配列番号７９４、７９６、及び７９５、
３３）配列番号７９４、７９６、及び７９７、
３４）配列番号７９４、７９８、及び７９７、又は
３５）配列番号７９４、７９９、及び７９５。
（項目１７７）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７６に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１７８）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７７に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１７９）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７８に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１８０）
前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む、項目１７９に記載の発現ベクター：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
（項目１８１）
前記第１、第２、及び第３の発現カセットが各々、同等の転写強度のプロモータ、例えば、構成的プロモータ、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＳＶ４０、ＲＳＶ、ＥＦ１ａ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、及びＣＡＧＧから選択されるプロモータを含む、項目１６９～１８０のいずれか一項に記載の発現ベクター。
（項目１８２）
前記第１の発現カセットの５’側に位置する第４の発現カセットであって、真核生物選択マーカタンパク質、例えば、グルタミン合成酵素（ＧＳ）をコードするポリヌクレオチドを含む、第４の発現カセットを更に含む、項目１６９～１８０のいずれか一項に記載の発現ベクター。
（項目１８３）
項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、項目１６８に記載の発現カセット若しくは複数の発現カセット、又は項目１６９～１８２のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）を含む、細胞又は細胞集団。
（項目１８４）
前記細胞又は細胞集団が、真核細胞を含む、項目１８３に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８５）
前記細胞又は細胞集団が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は酵母細胞を含む、項目１８３又は１８４に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８６）
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、項目１８３～１８５のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８７）
前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、項目１８３～１８５のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８８）
前記細胞が、ヒト胎児由来腎臓細胞である、項目１８７に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１８９）
前記細胞が、発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内のＮ結合型グリコシル化部位を主にシアル化する、項目１８３～１８８のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１９０）
前記発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）内の少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている、項目１８９に記載の細胞又は細胞集団。
（項目１９１）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１９２）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードする項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１９３）
前記組成物が、水性製剤を含む、項目１９１又は１９２に記載の医薬組成物。
（項目１９４）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、項目１９３に記載の医薬組成物。
（項目１９５）
前記組成物が、凍結乾燥される、項目１９１又は１９２に記載の医薬組成物。
（項目１９６）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を更に含む、項目１９１～１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９７）
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストを更に含む、項目１９６に記載の医薬組成物。
（項目１９８）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子と、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む、項目１９７に記載の医薬組成物。
（項目１９９）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目１９７に記載の医薬組成物。
（項目２００）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０１）
前記ＴＬＲ８アゴニストが、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、モトリモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０２）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、カブロトリモド（cavrotolimod）、コビトリモド（cobitolimod）、アガトリモド、レフィトリモド（leftolimod）、リテニモド（litenimod）、及びチルソトリモドからなる群から選択される、項目１９９に記載の医薬組成物。
（項目２０３）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目１９１～２０２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２０３に記載の医薬組成物。
（項目２０５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２０３又は２０４に記載の医薬組成物。
（項目２０６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０３～２０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２０３～２０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２０３に記載の医薬組成物。
（項目２０９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２０８に記載の医薬組成物。
（項目２１０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８又は２０９に記載の医薬組成物。
（項目２１１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８に記載の医薬組成物。
（項目２１２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２０８又は２１１に記載の医薬組成物。
（項目２１３）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目２０８及び２１１又は２１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１４）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む第２の抗原結合分子を更に含む、項目２０８及び２１１～２１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１５）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む、項目２０８、２１１～２１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１６）
前記ｇｐ１２０の第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１７）
ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１８）
前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１９）
ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２０）
膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２１）
１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の多重特異性抗原結合分子を含む、項目１９１～２２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２２）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含み、前記追加の抗原結合分子又は抗原結合断片が、ｇｐ１２０への結合について前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子と競合しない、項目１９１～２２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２３）
静脈内、筋肉内、又は皮下投与用に製剤化された、項目１９１～２２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２４）
項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、若しくは項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、項目１６９～１８２のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物、のうちの１つ以上を含む１つ以上の容器を含む、キット。
（項目２２５）
１つ以上の容器に、１つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は前記ポリヌクレオチド（複数可）を含む、項目２２４に記載のキット。
（項目２２６）
１つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子及びＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を、別個の容器に含む、項目２２４又は２２５に記載のキット。
（項目２２７）
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を更に含む、項目２２６に記載のキット。
（項目２２８）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子と、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む、項目２２７に記載のキット。
（項目２２９）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目２２７に記載のキット。
（項目２３０）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２２９に記載のキット。
（項目２３１）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目２２４～２３０のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２３１に記載の医薬組成物。
（項目２３３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２３１又は２３２に記載のキット。
（項目２３４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３１～２３３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２、及びＰＧＴ－１２１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２３１～２３４のいずれか一項に記載のキット。
（項目２３６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２３１に記載のキット。
（項目２３７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６に記載のキット。
（項目２３８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６又は２３７に記載のキット。
（項目２３９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６に記載のキット。
（項目２４０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の又は追加の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２３６又は２３９に記載のキット。
（項目２４１）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、項目２３６及び２３９又は２４０のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４２）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、項目２３６及び２３９～２４１のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４３）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を含む、項目２３６及び２３９～２４２のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４４）
２つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が同じである、項目２２４～２４３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４５）
２つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が異なる、項目２２４～２４３のいずれか一項に記載のキット。
（項目２４６）
多重特異性抗原結合分子を産生する方法であって、
ａ）項目１５１～１６６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は項目１６８に記載の発現カセット又は複数の発現カセットで形質転換された項目１８３～１９０のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団を、前記多重特異性抗原結合分子を発現させるのに十分な条件下、細胞培養物中で培養することと、
ｂ）前記細胞培養物から前記抗原結合分子を単離又は精製することと、を含む、方法。
（項目２４７）
前記第１の抗原結合ドメインがｓｃＦｖであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂである、項目２４６に記載の方法。
（項目２４８）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＦａｂ又はＣＤ４のＥＣドメインである、項目２４６に記載の方法。
（項目２４９）
前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインである、項目２４８に記載の方法。
（項目２５０）
前記第１の抗原結合ドメインを含む前記ポリペプチド及び前記第２の抗原結合ドメインを含む前記ポリペプチドが、同じ細胞内で発現され、組み立てられる、項目２４７～２４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５１）
前記単離又は精製工程が、プロテインＡクロマトグラフィを含む、項目２４６～２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される、項目２５１に記載の方法。
（項目２５３）
前記単離又は精製工程が、イオン交換クロマトグラフィを更に含む、項目２５１又は２５２に記載の方法。
（項目２５４）
前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、単離又は精製される、項目２４６～２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を使用して決定された場合、前記多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、非凝集可溶性ヘテロ二量体として単離又は精製される、項目２４６～２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記単離又は精製された多重特異性抗原結合分子が、分析用イオン交換クロマトグラフィによって評価された場合、均一性が増加し、非修飾標的種を表すメインピークの積分面積が、全ての積分タンパク質ピーク面積の合計の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％以上である、項目２４６～２５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５７）
前記単離又は精製された抗原結合分子が、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％未満の酸性夾雑物を有する、項目２４６～２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記細胞又は細胞集団が、少なくとも２Ｌ、例えば、少なくとも５Ｌ、１０Ｌ、５０Ｌ、１００Ｌ、１５０Ｌ、２００Ｌ、２５０Ｌ以上の培養体積で培養される、項目２４６～２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記抗原結合分子を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することを更に含む、項目２４６～２５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２６１）
ＨＩＶ感染症又はＨＩＶ関連疾患を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする患者を特定する工程と、前記患者に、治療有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、項目１５１～１６６のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、項目１６７に記載のリポプレックス（例えば、ＬＮＰ）、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む第１の治療薬を投与する工程と、を含む、方法。
（項目２６２）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０又は２６１に記載の方法。
（項目２６３）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６４）
ＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６５）
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６６）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目２６０～２６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６７）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目２６６に記載の方法。
（項目２６８）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目２６６に記載の方法。
（項目２６９）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７０）
前記ＴＬＲ８アゴニストが、セルガントリモド、モトリモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７１）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、カブロトリモド、コビトリモド、アガトリモド、レフィトリモド、リテニモド、及びチルソトリモドからなる群から選択される、項目２６８に記載の方法。
（項目２７２）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なるエピトープ又は領域に結合する、項目２６０～２６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目２７２に記載の方法。
（項目２７４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２又は２７３に記載の方法。
（項目２７５）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２～２７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目２７２～２７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目２７２に記載の方法。
（項目２７８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７２又は２７３に記載の方法。
（項目２７９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７８に記載の方法。
（項目２８０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７７に記載の方法。
（項目２８１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７７又は２８０に記載の方法。
（項目２８２）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む、項目２７７及び２８０又は２８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８３）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、追加の抗原結合分子を更に含む、項目２７７及び２８０～２８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８４）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子を共投与することを含む、項目２７７及び２８０～２８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８５）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、前記ヒト対象に投与することを更に含む、項目２６０～２８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８６）
Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記ｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、前記位置及び残基が、配列番号６９を基準とする、項目２６０～２８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８７）
前記ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又は多特異性抗原結合分子を投与することを含み、前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３、
（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、前記位置及び残基が、配列番号７３を基準とする、項目２６０～２８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８８）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニスト又はＩＬ－１５受容体アゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目２６０～２８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８９）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストの複数回投与を含み、前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＩＬ－１５受容体アゴニストが、独立して、所定の間隔で投与される、項目２８８に記載の方法。
（項目２９０）
前記対象が、ＨＩＶに慢性感染している、項目２６０～２６９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９１）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、全身又は局所で投与される、項目２６０～２９０のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９２）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される、項目２６０～２９１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９３）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、同じ投与経路によって投与される、項目２６２～２９２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９４）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、異なる投与経路によって投与される、項目２６２～２９２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９５）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、同じスケジュール（例えば、同じ時間間隔で共投与）に従って共投与される、項目２６２～２９４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９６）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物、並びに前記１つ以上の追加の治療薬が、異なるスケジュール（例えば、異なる時間間隔で共投与）に従って共投与される、項目２６２～２９４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９７）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、項目２６０～２９６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９８）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、項目２６０～２９６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目２９９）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬とともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目２６０～２９８のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３００）
少なくとも約２週間、３週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、１０週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月以上の期間にわたって投与することを含む、項目２６０～２９９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０１）
少なくとも１週間、及び最大少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の間隔を空けた所定の間隔で１回以上回投与することを含む、項目２６０～３００のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０２）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）、４ヶ月毎に１回（Ｑ４Ｍ）、５ヶ月毎に１回（Ｑ５Ｍ）、６ヶ月毎に１回（Ｑ６Ｍ）、又はこれらより少ない頻度で投与される、項目２６０～３０１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０３）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、前記ポリヌクレオチド、前記ベクター、前記ＬＮＰ、及び／又は前記医薬組成物が、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）～３週に１回（すなわち、３週間毎に１回又はＱ３Ｗ）の間隔（複数可）で、静脈内又は皮下で、２、３、４、５回以上投与される、項目２６０～３０２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０４）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子が、ヒトにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する、項目２６０～３０３のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０５）
前記対象又は前記哺乳動物が、ヒトである、項目２６０～３０４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
（項目３０６）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目２６０～２８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０７）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する、項目２６０～３０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０８）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、前記位置及び残基が、配列番号６９を基準とする、特定することと、
ｂ）前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することであって、前記第２の結合ドメインが、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記ｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、投与することと、を含む、方法。
（項目３０９）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８に記載の方法。
（項目３１０）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又は
（ｖｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８又は３０９に記載の方法。
（項目３１１）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８～３１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１２）
以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｉｖ）Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染した対象を特定することを含む、項目３０８～３１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１３）
前記第２の抗原結合ドメインが、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３０８～３１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１４）
前記第２の抗原結合ドメインが、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３０８～３１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１５）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３、
（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定することであって、前記位置及び残基が、配列番号７３を基準とする、特定することと、
ｂ）前記対象に、有効量の、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することであって、前記第２の結合ドメインが、前記ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、投与することと、を含む、方法。
（項目３１６）
前記第２の抗原結合ドメインが、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３１５に記載の方法。
（項目３１７）
前記第２の抗原結合ドメインが、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３１５又は３１６に記載の方法。
（項目３１８）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１９）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与前に中止される、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２０）
ＡＲＴが、前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子の１回以上の投与後に中止される、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２１）
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２２）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目３０８～３２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２３）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目３２２に記載の方法。
（項目３２４）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３２２に記載の方法。
（項目３２５）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３２４に記載の方法。
（項目３２６）
前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択でＴＬＲアゴニストとともに、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目３０８～３２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２７）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目３０８～３２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２８）
前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する、項目３０８～３２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２９）
ＨＩＶの治療、予防、及び阻害を必要とするヒト対象においてそれらのうちの少なくとも１つを行う方法における、項目１～１４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は項目１９１～２２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
（項目３３０）
ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目３２９に記載の使用。
（項目３３１）
ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することを更に含む、項目３２９又は３３０に記載の使用。
（項目３３２）
項目７０～８４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子及びＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを含む、項目３３１に記載の使用。
（項目３３３）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３３１に記載の使用。
（項目３３４）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３３３に記載の使用。
（項目３３５）
第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の又は追加の抗原結合分子を投与することを含み、前記第１の多重特異性抗原結合分子及び前記第２の又は追加の抗原結合分子が、
（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、
（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する、項目３２９～３３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３６）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する、項目３３５に記載の使用。
（項目３３７）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３３６に記載の使用。
（項目３３８）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５～３３７のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３９）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインを含む、項目３３５～３３８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４０）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合し、前記第２の抗原結合分子が、前記Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する、項目３３５に記載の使用。
（項目３４１）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３４０に記載の使用。
（項目３４２）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５、３４０、及び３４１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４３）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５又は３４０に記載の使用。
（項目３４４）
前記第１の多重特異性抗原結合分子が、ＣＤ４のＥＣドメインと競合するか又はそれを含み、前記第２の抗原結合分子が、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目３３５、３４０、及び３４３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４５）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目３３５、３４０、及び３４３又は３４４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４６）
ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、第２の抗原結合分子を更に含む、項目３３５、３４０、及び３４３～３４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４７）
（ｉ）項目１２２～１２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体を共投与することを含む、項目３３５、３４０、及び３４３～３４６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４８）
ＨＩＶへの結合、それの阻害、及びそれの中和のうちの少なくとも１つを行う追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は前記追加の抗原結合分子若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを、前記ヒト対象に投与することを更に含む、項目３３５～３４７のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４９）
前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５、
（ｉｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３、
（ｖ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０、又は
（ｖｉ）Ｎ３３２／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染している、項目３２９～３４８のいずれか一項に記載の使用。
１． 序論
ＣＤ３及びＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ１２０又はｇｐ４１）を標的とし、製造効率の改善、コストの低減、薬物様特性の改善（例えば、ヒト生殖系列に対する配列同一性の増加、並びに抗薬物抗体（ＡＤＡ）のオフターゲット結合及び誘導の低減）のために設計された多重特異性又は二重特異性抗原結合分子が提供される。本明細書に記載のＦｃ含有多重特異性又は二重特異性分子は、単一の細胞株を使用して、簡略化された精製プロセスで、高収率で効率的に産生され得る。本発明者らは、（１）ヒト及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＣＤ３に対する高い親和性（例えば、前臨床毒性研究を容易にするために）、（２）ヒト生殖系列に対する高い配列類似性（例えば、ヒト患者における免疫原性及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応のリスクを低減又は排除するため）、（３）非ヒト霊長類におけるＡＤＡの証拠のないＩｇＧ様薬物動態（ＰＫ）特性（例えば、前臨床有効性及び毒性研究を容易にするため）、（４）製造を改善するための配列障害（例えば、脱アミド、アスパラギン酸異性化）の除去による産物の不均一性の低減、（５）高い熱力学的安定性（例えば、生成物の安定性を確保するため）、（６）低凝集体含量（例えば、免疫原性のリスクを低減するため）、（７）低い多特異性（免疫原性のリスクを低減し、ＰＫ特性を改善するため）、及び（８）プロテインＡアフィニティクロマトグラフィ樹脂への結合が低いか又は結合がない重鎖可変領域（ＶＨ）（例えば、二重特異性抗体ヘテロ二量体の効率的な精製を容易にするため）を伴う抗ＣＤ３抗体可変ドメインを有する、多重特異性又は二重特異性分子を開発した。更に、抗ＣＤ３抗体可変ドメインは、例えば、軽鎖ミスペアリング又は二重特異性抗体産物の不均一性の他の原因を制限するために、３つ以下のポリペプチド鎖を含有する様々な二重特異性抗体フォーマットに組み込むことができるように、ｓｃＦｖ及びＦａｂフォーマットの両方において前述の望ましい特性全てを有する。
ＣＤ３及びＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ１２０又はｇｐ４１）を標的とし、製造効率の改善、コストの低減、薬物様特性の改善（例えば、ヒト生殖系列に対する配列同一性の増加、並びに抗薬物抗体（ＡＤＡ）のオフターゲット結合及び誘導の低減）のために設計された多重特異性又は二重特異性抗原結合分子が提供される。本明細書に記載のＦｃ含有多重特異性又は二重特異性分子は、単一の細胞株を使用して、簡略化された精製プロセスで、高収率で効率的に産生され得る。本発明者らは、（１）ヒト及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＣＤ３に対する高い親和性（例えば、前臨床毒性研究を容易にするために）、（２）ヒト生殖系列に対する高い配列類似性（例えば、ヒト患者における免疫原性及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応のリスクを低減又は排除するため）、（３）非ヒト霊長類におけるＡＤＡの証拠のないＩｇＧ様薬物動態（ＰＫ）特性（例えば、前臨床有効性及び毒性研究を容易にするため）、（４）製造を改善するための配列障害（例えば、脱アミド、アスパラギン酸異性化）の除去による産物の不均一性の低減、（５）高い熱力学的安定性（例えば、生成物の安定性を確保するため）、（６）低凝集体含量（例えば、免疫原性のリスクを低減するため）、（７）低い多特異性（免疫原性のリスクを低減し、ＰＫ特性を改善するため）、及び（８）プロテインＡアフィニティクロマトグラフィ樹脂への結合が低いか又は結合がない重鎖可変領域（ＶＨ）（例えば、二重特異性抗体ヘテロ二量体の効率的な精製を容易にするため）を伴う抗ＣＤ３抗体可変ドメインを有する、多重特異性又は二重特異性分子を開発した。更に、抗ＣＤ３抗体可変ドメインは、例えば、軽鎖ミスペアリング又は二重特異性抗体産物の不均一性の他の原因を制限するために、３つ以下のポリペプチド鎖を含有する様々な二重特異性抗体フォーマットに組み込むことができるように、ｓｃＦｖ及びＦａｂフォーマットの両方において前述の望ましい特性全てを有する。
いくつかの実施形態では、多重特異性又は二重特異性分子は、Ｆｃに融合した単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、ヒトＣＤ３を標的とする第１の抗原結合ドメインを含み、一方、ＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ１２０又はｇｐ４１）を標的とする第２の抗原結合ドメインは、Ｆｃに融合したＦａｂ抗原結合断片から構成される。得られた分子は、単一の細胞株において共発現される、３つのポリペプチド鎖（すなわち、ｓｃＦｖ重鎖、Ｆａｂ重鎖、Ｆａｂ軽鎖）を有する。所望の二重特異性ヘテロ二量体分子の形成は、いずれかの半分子の望ましくないホモ二量体化を制限するＦｃ領域における変異の使用を介して容易になるが、抗原結合アームのうちの１つとしてのｓｃＦｖ断片の使用により、別様には不正確な軽鎖ペアリングから生じる不均一性をもたらし得る２つの異なる軽鎖を共発現する必要性が排除される。多重特異性抗原結合分子の精製は、可変領域及びＦｃ領域のうちの１つがプロテインＡに結合する能力を排除することによって簡略化及び改善される。この設計戦略を用いて、２つの可能なホモ二量体不純物のうちの１つは、細胞培養培地からの二重特異性のプロテインＡベースの捕捉中に保持されない。
本多重特異性抗原結合分子の様々な実施形態では、天然ヒトＩｇＧ配列の第１及び第２のＦｃ領域は、重鎖ヘテロ二量体化を促進し、簡略化された効率的な精製を可能にし、ＦｃγＲ及びＣ１ｑへの結合を低減又は除去するように修飾することができる。
第１及び第２のＦｃ領域のヘテロ二量体化は、「ノブ・イントゥ・ホール（knobs-into-hole）」変異の導入によって容易にすることができる（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．１９９７．ＪＭＢ ２７０：２６－３５）。「ホール」変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）は一方のＦｃ含有鎖に組み込まれ、Ｔ３６６Ｗ「ノブ」変異は他方の鎖に使用される（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、上記）。加えて、Ｃ２２０Ｓ変異をｓｃＦｖ含有アームのＩｇＧ１ヒンジ領域に組み込んで、さもなければ免疫グロブリン軽鎖中の対応するシステインとジスルフィド結合を形成するであろう遊離システインを、排除することができる。単一の宿主細胞へのそのような構築物の同時形質移入は、低レベルのホモ二量体夾雑物を有する、ヘテロ二量体Ｆｃの形成を促進する。Ｓ３５４Ｃ（「ノブ」変異を含有するＦｃ変異において作製される）及びＹ３４９Ｃ（「ホール」変異を含有するＦｃにおいて作製される）変異は、追加の熱力学的安定性が望まれる場合、任意選択で、ヘテロ二量体Ｆｃの二等分の間に共有結合を生成するために組み込むことができる（Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．１９９８．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：６７７－８１）。本明細書に記載されるように、第１及び第２のＦｃ領域における置換のためのアミノ酸位置のナンバリングは、Ｅｕインデックスに従う。
夾雑ホモ二量体産物からのヘテロ二量体分子の精製は、第１又は第２のＦｃ領域にＨ４３５Ｒ又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ変異を導入して、プロテインＡ結合を低減又は排除することによって容易にすることができ（Ｊｅｎｄｅｂｅｒｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１：２５－３４）、任意選択で、同じ鎖の任意の可変重（ＶＨ）領域における変異と、そのようなＶＨがヒトＶＨ３生殖系列に由来する場合は、組み合わされる。例えば、追加のＶＨ変異は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従ってナンバリングされた位置Ｒ１９、Ｔ５７、Ｇ６５、Ｑ８１、及びＮ８２ａのうちの１つ以上で行うことができる。Ｆｃ領域における、及び任意選択でＶＨ領域におけるそのようなアミノ酸置換の組み込みは、ホモ二量体夾雑物のプロテインＡ結合を低減又は排除することができ、追加のクロマトグラフィ工程（例えば、イオン交換）による残りのホモ二量体夾雑物からの所望のヘテロ二量体の精製を大幅に簡略化することができる。
ある特定の実施形態では、第１及び第２のＦｃドメイン又はＦｃ領域は、エフェクタ機能（抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ））のうちの１つ以上を低減又は排除するためにアミノ酸置換を組み込む。これらの状況において、第１及び第２のＦｃ領域のうちの少なくとも一方は、ＦｃγＲ結合を低減又は排除するために、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異のうちの一方若しくは両方（Ｃｈａｐｐｅｌ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．１９９１ ＰＮＡＳ ８８：９０３６－９０４０）、及び／又はＣ１ｑ結合を低減若しくは排除するためのＰ３３１Ｓ変異を組み込むことができる（Ｘｕ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９４．２６９：３４６９－７４）。
ｓｃＦｖ断片は、最小抗体由来抗原結合単位を表し、可撓性ポリペプチドリンカーを介した可変重及び可変軽ドメインの直接融合によって生成される（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，ＰＮＡＳ ８５：５８７９－５８８３）。このリンカーの配列は、ＧＧＧＧＳモチーフ（配列番号７１２）の３つ又は４つの反復を含有することができる（Ｄｅｓｐｌａｎｃｑ ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ７：１０２７－１０３３）。様々な実施形態では、追加の熱力学的安定性が所望される場合、Ｇ４４Ｃ変異（可変重ドメイン）及びＧ１００Ｃ変異（可変軽ドメイン）は、ｓｃＦｖのＶＨドメインとＶＬドメインとの間に共有ジスルフィド結合を生成するために組み込まれ得る（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｕ ｅｔ ａｌ．，１９９３，ＰＮＡＳ ９０：７５３８－７５４２）。
ｓｃＦｖの形態の第１の抗原結合ドメイン及びＦａｂの形態の第２の抗原結合ドメインを含む実施形態では、３つのポリペプチド鎖は、単一の宿主細胞において共発現され、プロテインＡクロマトグラフィにより精製され得る。所望のＦａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃヘテロ二量体は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析において観察される優勢種である。第１又は第２のＦｃ領域におけるＨ４３５Ｒ又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ変異を使用して、夾雑ホモ二量体種は更に軽減することができる。イオン交換クロマトグラフィ及び標準製剤緩衝液への透析を使用するその後の洗練（polishing）は、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上純粋である、高純度で均一性を有する最終材料を生成する。
２． 抗ＣＤ３エフェクタアーム
２． 抗ＣＤ３エフェクタアーム
表面抗原分類（ＣＤ３）は、４つの異なるポリペプチド鎖：イプシロン（ε）（ＣＤ３Ｅ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１６）、ガンマ（γ）（ＣＤ３Ｇ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１７）、デルタ（δ）（ＣＤ３Ｄ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１５）、及びゼータ（ζ）（ＣＤ２４７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１９）で構成される多量体タンパク質複合体であり、こらは、３対の二量体（εγ、εδ、ζζ）として集合し、機能する。ＣＤ３タンパク質は、Ｎ末端細胞外領域、膜貫通ドメイン、及び免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）が位置する細胞質尾部を有する。ＣＤ３ε、γ、及びδの細胞外ドメインは、免疫グロブリン様ドメインを含み、したがって、免疫グロブリンスーパーファミリーの一部と考えられる。ＣＤ３／Ｔ細胞共受容体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞の両方を活性化するのに役立つ。
ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列は、ＵＮｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０７７６６に見出すことができ、以下に提供される（シグナル配列を下線で示す）。
ヒトＣＤ３δのアミノ酸配列は、ＵＮｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０４２３４に見出すことができ、以下に提供される（シグナル配列を下線で示す）。
ヒトＣＤ３に結合する抗体は、例えば、Ｋｕｈｎ ＆ Ｗｅｉｎｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，８（８）：８８９－９０６（２０１６）、国際公開第２０１５／００１０８５号、国際公開第２０１５／１０４３４６号に記載されている。ＣＤ３εに対して指向された抗ＣＤ３抗体であるＯＫＴ３（ムロモナブ－ＣＤ３）は、拒絶反応の予防及び治療のための実質臓器移植における免疫抑制の誘導のための、ヒトにおける使用が臨床的に承認されている（Ｎｏｒｍａｎ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，１７，６１５－６２０（１９９５））。ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ－Ａｌａ）及びＭＧＡ０３１の名称でも知られているテプリズマブは、ＯＫＴ３の相補性決定領域をヒトＩｇＧ１骨格に移植することによって開発されたヒト化ＩｇＧ１抗体である。そのＦｃ部分における２つの点変異の導入は、ＦｃＲへの結合を減少させる。オテリキシズマブ（ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、ＧＳＫ２１３６５２５）は、ラット抗体ＹＴＨ１２．５に由来した。このヒト化ＩｇＧ１は、グリコシル化を回避し、したがってＦｃＲ結合を阻害するために、γ１ Ｆｃ部分に単一変異を有する。ビジリズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ、ＨｕＭ２９１）は、そのＦｃ領域における２つの点変異によって非分裂促進性にされたヒト化ＩｇＧ２抗体である。フォラルマブ（２８Ｆ１１－ＡＥ；（ＮＩ－０４０１）は、完全ヒト抗ＣＤ３ ｍＡｂであり、このヒトＩｇＧ１のＦｃ部分は、ｍＡｂがインビトロで非ＦｃＲ結合性であり、ＣＤ３／ＴＣＲ及びＴ細胞枯渇の調節を維持しながら、インビボでわずかなサイトカイン放出しか示さないように変異された。抗ＣＤ３抗体の非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１６／０３３３０９５Ａ１号にも開示されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ３に結合する。いくつかの例では、本明細書に記載の抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ３εに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ３δに結合する。
例示的な抗ＣＤ３抗原結合ドメイン配列
様々な実施形態では、ヒトＣＤ３を標的とするか、又はそれに結合するか、又はそれに特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１はＡ又はＤであり、Ｘ２はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔに従う。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１は、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、かつ（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、配列番号１、１３、１６、４、１４、及び１５、又は配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。
様々な実施形態では、ヒトＣＤ３を標的とするか、又はそれに結合するか、又はそれに特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２（配列中、Ｘ１はＡ又はＤであり、Ｘ２はＧ又はＳである）（配列番号２）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４Ｘ５ＲＡＰ（配列中、Ｘ４Ｘ５は、ＳＮ又はＮＫである）（配列番号５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔに従う。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１は、ＴＹＡＭＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号７）のアミノ酸を含み、（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹＡＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、かつ（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＡＬＷＹＳＮＲＷＶ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、５、及び１０、配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、配列番号１、１３、１６、４、１４、及び１５、又は配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。
様々な実施形態では、ヒトＣＤ３を標的とするか、又はそれに結合するか、又はそれに特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＳＫＹＮＮＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）のアミノ酸配列（配列番号２２）を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、Ｃｈｏｔｈｉａに従う。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１７、１８、２３、２０、２１、及び２５、配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５、配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２７、配列番号１７、１８、７５、２０、２６、及び２７、又は配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５。
様々な実施形態では、ヒトＣＤ３を標的とするか、又はそれに結合するか、又はそれに特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＶＲＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列中、Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３０）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４（配列中、Ｘ４は、Ｎ又はＳである）（配列番号２１）のアミノ酸を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）ＡＬＷＹＳＮＸ６ＷＶ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）（配列番号６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＩＭＧＴに従う。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号２８、２９、３２、３１、２１、及び１０、配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０、配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１５、配列番号２８、２９、３３、３１、２６、及び１５、又は配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１０。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０。
様々な実施形態では、ヒトＣＤ３を標的とするか、又はそれに結合するか、又はそれに特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、（ｉｉ）ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＸ１ＳＶＫＸ２Ｒ（配列中、Ｘ１はＡ又はＤであり、Ｘ２はＧ又はＳである）（配列番号３５）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）ＨＧＮＦＧＸ３ＳＹＶＳＷＦＡ（Ｘ３は、Ｈ又はＮである）（配列番号３６）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、（ｉｖ）ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、（ｖ）ＧＴＸ４ＮＲＡＰＸ７ＶＰＡＲ（配列中、Ｘ４はＮ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＷである）（配列番号３８）のアミノ酸配列を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、（ｖｉ）ＷＹＳＮＸ６Ｗ（配列中、Ｘ６は、Ｌ又はＲである）のアミノ酸配列（配列番号２２）を含む、第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う。いくつかの実施形態では、（ｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ１は、ＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ２は、ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＸ２Ｒ（Ｘ２は、Ｇ又はＳである）（配列番号３９）のアミノ酸を含み、
（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰＧＶＰＡＲ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含み、（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＷＹＳＮＲＷ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、３９、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。
（ｉｉｉ）第１のＶＨ－ＣＤＲ３は、ＨＧＮＦＧＨＳＹＶＳＷＦＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ１は、ＳＳＴＧＡＶＴＴＧＨＹ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含み、（ｖ）第１のＶＬ－ＣＤＲ２は、ＧＴＳＮＲＡＰＧＶＰＡＲ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含み、（ｖｉ）第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、ＷＹＳＮＲＷ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、３９、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列を含む：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。
Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＩＭＧＴ定義、及びＨｏｎｅｇｇｅｒ定義に従う、ヒトＣＤ３を標的とする多重特異性抗原結合分子の例示的な第１の抗原結合ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）の例示的な配列を、それぞれ、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４に提供する。本明細書において同定されるＣＤＲを含む多重特異性抗原結合分子は、本出願によって包含される。本開示はまた、本明細書に開示される抗ＣＤ３／抗ＨＩＶ多重特異性抗原結合分子の任意の他のＣＤＲ定義（例えば、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ定義、拡張Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ｍａｒｔｉｎ定義、Ｇｅｌｆａｎｄ定義、ＡｂＭ定義、ｃｏｎｔａｃｔ定義、例えば、ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／＃ｃｄｒｄｅｆ ａｎｄ Ｄｏｎｄｅｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）９：２２７８を参照）に従うＣＤＲを含む、多重特異性抗原結合分子（例えば、抗ＣＤ３／抗ＨＩＶ抗原二重特異性抗体）を包含することが理解される。
加えて、ＶＨ３ファミリー生殖系列に由来する重鎖可変ドメインは、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィ樹脂への直接結合を示し得ることが報告されている（Ｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．（２０１５）１４０９：６０－９）。したがって、ある特定の実施形態では、多重特異性又は二重特異性抗原結合分子の１つの重鎖含有サブユニットによるプロテインＡへの結合を低減するか、又は実質的に若しくは完全に排除するために、第１又は第２の重鎖のＦｃ領域におけるＨ４３５Ｒ又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ変異を、同じ重鎖のＶＨにおける１つ以上のアミノ酸置換と、そのＶＨ領域がヒトＶＨ３ファミリー生殖系列に由来する場合は、組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ（及び／又はヒトＶＨ３ファミリー生殖系列に由来する第２のＶＨ）は、以下に示される位置（本明細書に記載されるように、第１及び第２のＶＨ及びＶＬ領域における置換のためのアミノ酸位置のナンバリングは、Ｋａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸のうちの１つ以上を含む：１９に対応する位置は、Ａ、Ｓ、Ｔ、又はＫである、５７に対応する位置は、Ａ、Ｅ、又はＴである、６５に対応する位置は、Ｇ、Ｓ、又はＴである、８１に対応する位置は、Ｅ、Ｋ、又はＴである、そして８２ａに対応する位置は、Ｓ、Ｔ、又はＲである。いくつかの実施形態では、第１（及び／又はヒトＶＨ３ファミリー生殖系列に由来する第２のＶＨ）のＶＨは、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸のうちの１つ以上を含む：１９に対応する位置は、Ａ又はＳである、５７に対応する位置は、Ａ又はＥである、６５に対応する位置は、Ｓである、そして８１に対応する位置は、Ｅである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ（及び／又はヒトＶＨ３ファミリー生殖系列に由来する第２のＶＨ）は、以下に示される位置（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）に以下のアミノ酸のうちの１つ以上を含む：１９に対応する位置は、Ｓであり、５７に対応する位置は、Ａである、１９に対応する位置は、Ａ又はＳであり、５７に対応する位置は、Ｅである、１９に対応する位置は、Ａであり、５７に対応する位置は、Ｅである、１９に対応する位置は、Ｓであり、５７に対応する位置は、Ｅである、１９に対応する位置は、Ｓであり、６５に対応する位置は、Ｓである、１９に対応する位置は、Ｓであり、８１に対応する位置は、Ｅである、１９に対応する位置は、Ｋであり、８１に対応する位置は、Ｅである、５７に対応する位置は、Ａであり、８１に対応する位置は、Ｅである、５７に対応する位置は、Ａであり、６５に対応する位置は、Ｓである、５７に対応する位置は、Ｅであり、６５に対応する位置は、Ｓである、５７に対応する位置は、Ｅであり、８１に対応する位置は、Ｅである、６５に対応する位置は、Ｓであり、８１に対応する位置は、Ｅであるか、又は８１に対応する位置は、Ｅであり、８２ａに対応する位置は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、プロテインＡへの結合が低減されているか若しくはわずかであるか若しくは実質的にないか、又はプロテインＡに検出可能に結合しない。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、１０－６Ｍを超えるＫＤでプロテインＡに結合する。タンパク質結合親和性は、当技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって、例えば、本明細書に記載のＯｃｔｅｔを使用して決定することができる。
本明細書で使用する場合、所与のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリングは、任意の所与のポリマー構成成分（例えば、一般に「残基」とも呼ばれる、アミノ酸、ヌクレオチド）の位置が、所与のポリマー中の構成成分の実際の数値位置ではなく、選択されたアミノ酸又は核酸ポリマー中の同じ又は同等の位置（例えば、最適なアラインメント又はコンセンサス配列に基づく）を参照することによって指定される場合、選択された又は参照されるアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリング、「に対応する（corresponds to）」、「に対応している（corresponding to）」、又は「関連する（relative to）」。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）のうちの１つ以上を含む：第１のＶＨの８１位は、Ｑ又はＥである、第１のＶＨの８３位は、Ｋ又はＲである、第１のＶＨの８９位は、Ｍ又はＶである、第１のＶＨの１００位は、Ｈである、第１のＶＬの５７位は、Ｇ又はＷである、かつ／あるいは第１のＶＬの７５位は、Ｉ又はＬである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの位置８１は、Ｑ又はＥである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの８１位は、Ｅである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの８１位は、Ｑである。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの８１位のうちの１つ以上は、Ｑ又はＥである、第１のＶＨの８３位は、Ｒである、第１のＶＨの８９位は、Ｖである、第１のＶＨの１００位は、Ｈである、第１のＶＬの５７位は、Ｇである、かつ／あるいは第１のＶＬの７５位は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５４～５８のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５４～５８のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４８及び５４、配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、配列番号５１及び５６、配列番号５２及び５６、配列番号５３及び５７、又は配列番号５０及び５８。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、又は配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６、又は配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨの１００位（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）は、ヒスチジン（Ｈ）である。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含み、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
ヒトＣＤ３を標的とする多重特異性抗原結合分子の第１の抗原結合ドメインのＶＨ及びＶＬの例示的な配列を、表Ｂ１及びＢ２に提供する。
核酸及びポリペプチドの文脈において本明細書で使用する場合、「相同性」又は「同一性」又は「類似性」は、それぞれ、アミノ酸配列又は核酸配列のアラインメントに基づく２つのポリペプチド間又は２つの核酸分子間の関係を指す。相同性及び同一性は各々、比較の目的でアラインメントされ得る各配列中の位置を比較することによって決定され得る。比較される配列中の同等の位置が同じ塩基又はアミノ酸によって占有されている場合、分子はその位置で同一である。等価な部位が同じ又は類似のアミノ酸残基（例えば、立体的及び／又は電子的性質において類似する）によって占有される場合、分子は、その位置において相同（類似）であると称され得る。相同性／類似性又は同一性のパーセンテージとしての表現は、比較される配列によって共有される位置での同一又は類似のアミノ酸の数の関数を指す。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸又は核酸）の非存在又は余分な残基の存在もまた、同一性及び相同性／類似性を減少させる。
本明細書で使用する場合、「同一性」は、配列の一致を最大化するように、すなわち、ギャップ及び挿入を考慮して配列をアライメントさせた場合の、２つ以上の配列における対応する位置での同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基のパーセンテージを意味する。配列は、概して、指定された領域、例えば、長さが少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５以上のアミノ酸又はヌクレオチドの領域にわたって対応を最大にするようにアライメントされ、最長で参照ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列の全長であり得る。配列比較のために、典型的には、１つの配列が参照配列として作用し、その配列が試験配列と比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験及び参照配列がコンピュータプログラムに入力され、必要に応じて、サブシーケンス座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。別様には、標準パラメータを使用することができる。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列の配列同一性パーセントを計算する。
ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように対応を最大にするようにアラインメントされた場合、２つの配列中のヌクレオチド又はアミノ酸の配列が同一である場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を同定及び比較するために、比較ウインドウにわたって比較することによって行われる。本明細書で使用する場合、「比較ウインドウ」とは、少なくとも２０個の連続する位置、通常は３０～７５、４０～５０、又は配列の全長のセグメントを指し、配列は、２つの配列が最適にアラインメントされた後の同数の連続位置の参照配列と比較され得る。
比較のための最適な配列のアラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ ２：４８２の局所同一性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（例えば、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＰａｃｋａｇｅにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のコンピュータ化実装によって、又は検査によって行われてもよい。
配列同一性パーセントを決定するのに好適であるアルゴリズムの一例は、Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、ＢＬＡＳＴ ２．０、及びＰＳＩ－ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）２１５：４０３－４１０，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９７７）２５：３３８９－３４０２、及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９７）２５（１７）：３３８９－４０２に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを介して公的に入手可能である（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ）。
例示的な一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータＭ（一対の一致する残基の報酬スコア（reward score；常に＞０）及びＮ（ミスマッチ残基についてのペナルティスコア；常に＜０）を用いて計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０をデフォルトとして使用し、ＢＬＯＳＵＭ６２は、スコアリングマトリックス（以下を参照されたい：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５）アラインメント、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴＰアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。
１つのアプローチでは、「配列同一性の百分率」は、少なくとも２０の位置の比較ウインドウにわたって最適にアラインメントされた２つの配列を比較することによって決定される。比較ウインドウにおけるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのための参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、２０％以下、通常は５～１５％、又は１０～１２％の付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。この百分率は、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して一致した位置の数を得ることによって、計算され、この一致した位置の数を参照配列内の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、結果に１００を乗じることによって、配列同一性の百分率が得られる。
同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって異なり得る。保存的アミノ酸置換とは、類似の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及びイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）及びスレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）であり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）及びグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、及びトリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）であり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸群は、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）及びメチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）である。更に、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及びアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）は保存的アミノ酸置換である。
様々な実施形態では、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインの一方又は両方は、独立して、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、又はダイアボディを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはＦａｂを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインはＦａｂを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはＦａｂを含み、第２の抗原結合ドメインは、例えば、本明細書に示されるＣＤ４の１つ以上の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖを含み、第２の抗原結合ドメインは、例えば、本明細書に示されるＣＤ４の１つ以上の細胞外ドメインを含む。ｓｃＦｖを含む実施形態は、以下のアミノ酸置換（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）：（ｉ）ｓｃＦｖ可変重ドメインの４４位のシステイン（Ｃ）及び（ｉｉ）ｓｃＦｖ可変軽ドメインの１００位のシステイン（Ｃ）の一方又は両方を有し得る。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６６から選択されるか、又は配列番号５９～６６から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６３から選択されるか、又は配列番号５９～６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６６、例えば、配列番号５９～６３、例えば、配列番号６１、６２、又は６３、例えば、配列番号６２又は６３から選択されるアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ３を標的とする多重特異性抗原結合分子の第１の抗原結合ドメインのｓｃＦｖの例示的な配列を、表Ｃに提供する。
いくつかの実施形態では、例えば、ｓｃＦｖ又はＦａｂフォーマットの第１の抗原結合ドメインは、１０ｎＭ未満、例えば、９．５ｎＭ、９．０ｎＭ、８．５ｎＭ、８．０ｎＭ、７．５ｎＭ、７．０ｎＭ、６．５ｎＭ、６．０ｎＭ、５．５ｎＭ、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫｄＤでＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、１０ｎＭ未満、例えば、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫＤでＣＤ３に結合する。タンパク質結合親和性は、当技術分野で既知の任意の方法、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって、例えば、本明細書に記載されるＯｃｔｅｔを使用して決定することができる。
３． 抗ＨＩＶ抗原アーム
３． 抗ＨＩＶ抗原アーム
ＨＩＶ－１は、ＨＩＶの主要なファミリーであり、世界中の全感染の９５％を占める。ＨＩＶ－２は、主にいくつかの西アフリカ諸国で見られる。
ＨＩＶウイルスは特定の群、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰに分類され、そのうちＭは「主要な」群であり、世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分の原因である。それらの遺伝子配列に基づいて、Ｍ群は、異なる地理的位置における有病率によりサブタイプ（クレードとも呼ばれる）に更に細分される。
グループＭ「サブタイプ」又は「クレード」は、遺伝子配列データによって定義されるＨＩＶ－１グループＭのサブタイプである。グループＭサブタイプの例としては、サブタイプＡ～Ｋが挙げられる。サブタイプのうちのいくつかは、より毒性であるか、又は異なる薬物に対して耐性であることが知られている。異なるサブタイプのウイルス間の組換えに由来する「循環組換え型」又はＣＲＦも存在し、各々に番号が与えられている。ＣＲＦ１２＿ＢＦは、例えば、サブタイプＢとＦとの間の組換えである。サブタイプＡは、西アフリカにおいて一般的である。サブタイプＢは、欧州、アメリカ、日本、タイ、及びオーストラリアにおいて優勢な形態である。サブタイプＣは、南アフリカ、東アフリカ、インド、ネパール、及び中国の一部において優勢な形態である。サブタイプＤは、概して、東部及び中央アフリカにおいてのみ見られる。サブタイプＥは、非組換え体として同定されたことはなく、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡと組換えられただけである。サブタイプＦは、中央アフリカ、南アメリカ、及び東ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＧ（及びＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカ及び中央ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＨは、中央アフリカに限定される。サブタイプＩは、元来、ＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして現在説明されている株を説明するために使用され、ｃｐｘは、いくつかのサブタイプの「複雑な」組換えを表す。サブタイプＪは、主に北アフリカ、中央アフリカ、及び西アフリカにおいて見出され、カリブ海サブタイプＫは、コンゴ民主共和国及びカメルーンに限定される。これらのサブタイプは、Ａ１及びＡ２、又はＦ１及びＦ２などの下位サブタイプ（sub-subtype）に更に分割されることもある。２０１５年に、サブタイプＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ、及びサブタイプＧの組換え体であるＣＲＦ１９株が、キューバにおいてＡＩＤＳへの急速な進行と強く関連していることが見出された。
本開示は、とりわけ、ＨＩＶ感染細胞の表面上のｇｐ１２０ポリペプチドを標的とするヒト抗ＨＩＶ中和抗体（例えば、広域中和Ａｂ）に由来する第２の抗原結合ドメインを含む、多重特異性抗原結合分子を提供する。ウイルスエンベロープタンパク質に対する中和抗体は、感受性細胞の感染を遮断することによって、ＨＩＶ－１曝露に対する適応免疫防御を提供する。広域の中和は、抗体が異なるクレードからのＨＩＶ－１分離株を中和し得ることを示す。したがって、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、交差クレード結合活性を有する。
ｇｐ１２０
ｇｐ１２０
エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０（又はｇｐ１２０）は、ＨＩＶの外層の一部である１２０ｋＤａの糖タンパク質である。それは、一緒に結合し、ｇｐ４１タンパク質によって膜に固定されたｇｐ１２０の３つの分子からなるウイルス膜スパイクとしてそれ自体を提示する。Ｇｐ１２０は、細胞表面受容体との相互作用を介して宿主細胞へのＨＩＶの侵入を容易にするため、ウイルス感染に必須である。これらの受容体には、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、及びＣＤ４受容体が含まれる。ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４への結合は、ｇｐ１２０及びｇｐ４１における高次構造変化のカスケードの開始を誘導し、これはウイルスと宿主細胞膜との融合をもたらす。
Ｇｐ１２０は、ＨＩＶｅｎｖ遺伝子によってコードされる。ｅｎｖ遺伝子は、約８５０アミノ酸の遺伝子産物をコードする。初代ｅｎｖ産物はタンパク質ｇｐ１６０であり、これは小胞体中で細胞プロテアーゼフリンによってｇｐ１２０（約４８０アミノ酸）及びｇｐ４１（約３４５アミノ酸）に切断される。
ＨＩＶクローンＷＩＴＯの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字で示し、Ｎ３３２の可能なＮ結合グリコシル化部位を太字及び下線で示す）。
ＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０５７８５６．１において同定されたＨＩＶクローンの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字で示し、Ｎ３３２の可能なＮ結合グリコシル化部位を太字及び下線で示す）。
ＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株の例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｋ０３４５；ＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応する）を以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字で示し、Ｎ３３２の可能なＮ結合型グリコシル化部位を太字及び下線で示す；シグナルペプチドを下線で示す）。
例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する：
別の例示的なｇｐ１２０ポリペプチド（ｂｉｏａｆｒｉｃａ．ｎｅｔ／ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ／ＥＮＶ－ＧＰ１２０ｐｒｏｔ．ｈｔｍｌを参照）のアミノ酸を以下に提供する。
ＴＥＫＬＷＶＴＶＹＹ ＧＶＰＶＷＫＥＡＴＴ ＴＬＦＣＡＳＤＡＫＡ ＹＤＴＥＶＨＮＶＷＡ ＴＨＡＣＶＰＴＤＰＮ ＰＱＥＶＶＬＶＮＶＴ ＥＮＦＮＭＷＫＮＤＭ ＶＥＱＭＨＥＤＩＩＳ ＬＷＤＱＳＬＫＰＣＶ ＫＬＴＰＬＣＶＳＬＫ ＣＴＤＬＫＮＤＴＮＴ ＮＳＳＳＧＲＭＩＭＥ ＫＧＥＩＫＮＣＳＦＮ ＩＳＴＳＩＲＧＫＶＱ ＫＥＹＡＦＦＹＫＬＤ ＩＩＰＩＤＮＤＴＴＳ ＹＫＬＴＳＣＮＴＳＶ ＩＴＱＡＣＰＫＶＳＦ ＥＰＩＰＩＨＹＣＡＰ ＡＧＦＡＩＬＫＣＮＮ ＫＴＦＮＧＴＧＰＣＴ ＮＶＳＴＶＱＣＴＨＧ ＩＲＰＶＶＳＴＱＬＬ ＬＮＧＳＬＡＥＥＥＶ ＶＩＲＳＶＮＦＴＤＮ ＡＫＴＩＩＶＱＬＮＴ ＳＶＥＩＮＣＴＲＰＮ ＮＮＴＲＫＲＩＲＩＱ ＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩ ＧＫＩＧＮＭＲＱＡＨ ＣＮＩＳＲＡＫＷＮＮ ＴＬＫＱＩＡＳＫＬＲ ＥＱＦＧＮＮＫＴＩＩ ＦＫＱＳＳＧＧＤＰＥ ＩＶＴＨＳＦＮＣＧＧ ＥＦＦＹＣＮＳＴＱＬ ＦＮＳＴＷＦＮＳＴＷ ＳＴＥＧＳＮＮＴＥＧ ＳＤＴＩＴＬＰＣＲＩ ＫＱＩＩＮＭＷＱＫＶ ＧＫＡＭＹＡＰＰＩＳ ＧＱＩＲＣＳＳＮＩＴ ＧＬＬＬＴＲＤＧＧＮ ＳＮＮＥＳＥＩＦＲＰ ＧＧＧＤＭＲＤＮＷＲ ＳＥＬＹＫＹＫＶＶＫ ＩＥＰＬＧＶＡＰＴＫ ＡＫＲＲＶＶＱＲＥＫ Ｒ（配列番号７１）
ＴＥＫＬＷＶＴＶＹＹ ＧＶＰＶＷＫＥＡＴＴ ＴＬＦＣＡＳＤＡＫＡ ＹＤＴＥＶＨＮＶＷＡ ＴＨＡＣＶＰＴＤＰＮ ＰＱＥＶＶＬＶＮＶＴ ＥＮＦＮＭＷＫＮＤＭ ＶＥＱＭＨＥＤＩＩＳ ＬＷＤＱＳＬＫＰＣＶ ＫＬＴＰＬＣＶＳＬＫ ＣＴＤＬＫＮＤＴＮＴ ＮＳＳＳＧＲＭＩＭＥ ＫＧＥＩＫＮＣＳＦＮ ＩＳＴＳＩＲＧＫＶＱ ＫＥＹＡＦＦＹＫＬＤ ＩＩＰＩＤＮＤＴＴＳ ＹＫＬＴＳＣＮＴＳＶ ＩＴＱＡＣＰＫＶＳＦ ＥＰＩＰＩＨＹＣＡＰ ＡＧＦＡＩＬＫＣＮＮ ＫＴＦＮＧＴＧＰＣＴ ＮＶＳＴＶＱＣＴＨＧ ＩＲＰＶＶＳＴＱＬＬ ＬＮＧＳＬＡＥＥＥＶ ＶＩＲＳＶＮＦＴＤＮ ＡＫＴＩＩＶＱＬＮＴ ＳＶＥＩＮＣＴＲＰＮ ＮＮＴＲＫＲＩＲＩＱ ＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩ ＧＫＩＧＮＭＲＱＡＨ ＣＮＩＳＲＡＫＷＮＮ ＴＬＫＱＩＡＳＫＬＲ ＥＱＦＧＮＮＫＴＩＩ ＦＫＱＳＳＧＧＤＰＥ ＩＶＴＨＳＦＮＣＧＧ ＥＦＦＹＣＮＳＴＱＬ ＦＮＳＴＷＦＮＳＴＷ ＳＴＥＧＳＮＮＴＥＧ ＳＤＴＩＴＬＰＣＲＩ ＫＱＩＩＮＭＷＱＫＶ ＧＫＡＭＹＡＰＰＩＳ ＧＱＩＲＣＳＳＮＩＴ ＧＬＬＬＴＲＤＧＧＮ ＳＮＮＥＳＥＩＦＲＰ ＧＧＧＤＭＲＤＮＷＲ ＳＥＬＹＫＹＫＶＶＫ ＩＥＰＬＧＶＡＰＴＫ ＡＫＲＲＶＶＱＲＥＫ Ｒ（配列番号７１）
独立したヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）分離株間のゲノム多様性は、同じ患者由来の連続的な分離株間ではより程度が低く、単一の患者分離株内でさえも、ＨＩＶ－１の良く知られた特徴である。この配列不均一性はゲノム全体に分布しているが、不均一性の大部分はｅｎｖ遺伝子に位置する。いくつかの異なる単離株由来の推定アミノ酸配列の比較は、配列不均一性が、表面糖タンパク質ｇｐ１２０の５つの可変領域（Ｖ１～Ｖ５と命名される）においてクラスター化されることを示した。Ｖ３領域は、わずか３５アミノ酸長であるが、かなりの配列可変性を示す。興味深いことに、この可変性にもかかわらず、Ｖ３領域は、ＣＤ４＋細胞との相互作用を媒介する決定因子を含む。ｇｐ１２０可変性の増加により、ウイルス複製のレベルがより高くなり、多様なＨＩＶ－１バリアントに感染した個体におけるウイルス適応性の増加を示唆する。可能なＮ結合型グリコシル化部位（ＰＮＧＳ）における可変性もまた、ウイルス適応性の増加をもたらす。ＰＮＧＳは、ｇｐ１２０の高可変領域への長鎖炭水化物の結合を可能にする。したがって、ｅｎｖにおけるＰＮＧＳの数は、中和抗体に対して多かれ少なかれ感受性を提供することによって、ウイルスの適合性に影響を及ぼし得る。
ｇｐ１２０のＶ３領域のコンセンサス配列（Ｍｉｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，（１９９３）６７（９）：５６２３－５６３４）を以下に提供する：
ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ（配列番号７２）。
抗ｇｐ１２０及び抗ｇｐ４１抗原結合ドメイン
ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ（配列番号７２）。
抗ｇｐ１２０及び抗ｇｐ４１抗原結合ドメイン
本開示は、それぞれ、ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とし、それに結合する第２の抗原結合ドメインを含む抗ｇｐ１２０又は抗ｇｐ４１多重特異性抗原結合分子を特徴とする。ある特定の実施形態では、これらの多重特異性抗原結合分子は、細胞表面上に発現されるＨＩＶ－１抗原に結合し、感染細胞を排除するか又は死滅させる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子中の第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ－１を標的とするヒト中和抗体（例えば、モノクローナル）に由来する。「中和抗体」は、インビボの宿主及び／又はインビトロの標的細胞のうちの少なくとも１つにおける感染を開始及び持続するＨＩＶの能力を中和することができるものである。本開示は、抗体がＨＩＶからの抗原、例えば、ｇｐ１２０ポリペプチドを認識する中和モノクローナルヒト抗体を提供する。ある特定の実施形態では、「中和抗体」は、ＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ１６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を、＞１．５又は＞２．０の中和指数で阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０（１）：４４５－４５８（１９９６））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子中の第２の抗原結合ドメインは、ＨＩＶ－１を標的とするヒト広域中和抗体（例えば、モノクローナル）に由来する。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて、２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（クレード内の多様なクレード及び異なる株から）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又はそれ以上の異なる株のＨＩＶ－１を中和してもよく、株は、同じ又は異なるクレードに属する株である。特定の実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、又は６つの異なるクレードに属する複数のＨＩＶ－１種を中和し得る。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子の阻害濃度は、中和アッセイにおいて投入ウイルスの５０％を中和するために、０．０００１μｇ／ｍｌ未満、０．００１μｇ／ｍｌ未満、０．０１μｇ／ｍｌ未満、０．１μｇ／ｍｌ未満、０．５μｇ／ｍｌ未満、１．０μｇ／ｍｌ未満、５μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、２５μｇ／ｍｌ未満、５０μｇ／ｍｌ未満、又は１００μｇ／ｍｌ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインは、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する。広域中和抗体によって結合された前述のエピトープ又はｇｐ１２０の領域は、例えば、ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０、Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８；Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１５６０、及びＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）内のｇｐ１２０（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１２／０３０９０４号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、国際公開第２０１６／１４９６９８号、国際公開第２０１７／１０６３４６号、国際公開第２０１８／０７５５６４号、国際公開第２０１８／１２５８１３号；国際公開第２０１８／２３７１４８号、国際公開第２０１９／２２６８２９号、国際公開第２０２０／０２３８２７号、国際公開第２０２０／０５６１４５号、及びＫｅｒｗｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０２０ Ｊａｎ；１０９（１）：２３３－２４６に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０に結合し、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１０／１０７９３９号、国際公開第２０１２／０３０９０４号、国際公開第２０１８／０７５５６４号、及び国際公開第２０１８／１２５８１３号に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位
ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位
本明細書に記載の抗体バリアントは、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）は、ＣＤ４結合を決定し、ＣＤ４ｂｓに指向された抗体のエピトープに関与する、ｇｐ１２０のβ１－α１、ループＤ、β２０－β２１（架橋シート）、及びβ２４－α５内に位置する構造的に保存された部位を含む（Ｑｉａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１６ Ａｕｇ；１３２：２５２－６１）。ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓは、Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｇｌｕ４６０、Ｓｅｒ４６１、Ｇｌｕ４６２、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、及びＡｒｇ４７６から選択される１つ以上のアミノ酸残基を伴う抗ＣＤ４ｂｓ抗体によって認識される高次構造エピトープを形成する。アミノ酸残基及び位置ナンバリングは、以下に提供されるＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応するＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株を基準としている。ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与し得る残基Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｓｎ２８０、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、Ｇｌｙ４５９、Ｇｌｕ４６４、Ｓｅｒ４６５、Ｇｌｕ４６６、Ｉｌｅ４６７、Ｇｌｙ４７２、Ｇｌｙ４７３、及びＡｒｇ４７６を太字及び下線で示す：
ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与するアミノ酸残基を示す三次元モデルは、例えば、Ｃａｎｄｕｃｃｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００９ Ｊａｎ １５；６：４、Ｆａｌｋｏｗｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ２０１２ Ａｐｒ；８６（８）：４３９４－４０３、及びＬｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１２ Ｏｃｔ；８６（２０）：１１２３１－４１、Ｇｒｉｓｔｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１６ Ｏｃｔ；２３（１０）：９０６－９１５、Ｋｗｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１５ Ｊｕｌ；２２（７）：５２２－３１、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ；２４（４）：３７０－３７８、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９ Ｎｏｖ ２０；３２６（５９５６）：１１２３－７、並びにＬｙｕｍｋｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３ Ｄｅｃ ２０；３４２（６１６５）：１４８４－９０に提供されている。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに結合するための３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、ＮＩＨ４５－４６、及びＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体バリアントは、抗ＣＤ４ｂｓ抗体３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、ＮＩＨ４５－４６、及びＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）のうちの１つ以上によって結合されるエピトープと重複する又は同一のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０に結合し、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０３８２９０号、国際公開第２０１２／１５８９４８号、国際公開第２０１３／０１６４６８号、国際公開第２０１３／１９２５８９号、国際公開第２０１３／０８６５３３号、国際公開第２０１５／１２８８４６号、国際公開第２０１６／１４９６９８号、国際公開第２０１６／１４９６９５号、国際公開第２０１８／０７５５６４号、国際公開第２０１８／１２５８１３号、国際公開第２０１８／２３７３５７号、国際公開第２０２０／０１０１０７号、国際公開第２０２０／０８６４４６号、並びに米国特許第９，４９３，５４９号、及び同第９，８７９，０６８号に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、３ＢＮＣ１１７由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、ＶＨの７４ａ位、７４ｂ位、７４ｃ位、及び７４ｄ位（位置のナンバリングはＫａｂａｔに従う）にＰｈｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｐ（ＦＤＦＤ）（配列番号１０４０）を含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、３ＢＮＣ１１７由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、以下のアミノ酸ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号７４）を含むＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む。結晶学的研究は、ＶＨ Ｋａｂａｔ位置番号７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、及び７４ｄのフレームワーク領域３が、抗原標的ｇｐ１２０に直接接触する３ＢＮＣ１１７バリアントのパラトープの一部を形成することを示した。例えば、Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１７）４６（４）：６９０－７０２（図１Ｇ、残基Ｗ７１ｄを同定）、Ｋｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１３）１５３（１）：１２６－３８（図４及び５）、及びＺｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１３）３９ ２４５－２５８（表１）を参照されたく、５Ｖ８Ｌ、５Ｖ８Ｍ、４ＪＰＶ、及び４ＬＳＶの結晶化構造のリボン図は、ｒｃｓｂ．ｏｒｇで見ることができる。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるＮ結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のシアル酸占有率（例えば、１つ又は２つの末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する。いくつかの実施形態では、Ｋａｂａｔナンバリングに従うＶＬアスパラギンアミノ酸７２位（Ｎ７２）におけるＮ結合型グリコシル化部位は、シアル化されている。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるシアル化Ｎ結合型グリコシル化部位は、１～５個のシアル酸残基、例えば、１～４個のシアル酸残基、例えば、１～３個のシアル酸残基、例えば、１～２個のシアル酸残基を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、二分岐構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、複合Ｎ結合型グリカン構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ結合型グリカン構造で存在する。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４のＥＣドメイン（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１－Ｄ１（タンデム）、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ１－Ｄ２－Ｄ３－Ｄ３、又はＤ１－Ｄ２－Ｄ３－Ｄ４）を含む。本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子において使用することができる例示的なＣＤ４細胞外ドメインは、例えば、国際公開第２０１１／１４６８９１号、国際公開第２０１４／１５０７４８号、及び国際公開第２０１６／１５３５７２号に記載されている。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、以下から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６；例えば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１４ Ｊａｎ；８８（２）：１１２５－３９を参照）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６；例えば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１４ Ｊａｎ；８８（２）：１１２５－３９を参照）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、又は
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、多重特異性抗原結合分子が提供され、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０：又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、多重特異性抗原結合分子が提供され、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、多重特異性抗原結合分子が提供され、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、多重特異性抗原結合分子が提供され、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、多重特異性抗原結合分子が提供され、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群、例えば、配列番号７４６から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５０及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０に結合し、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０３８２９０号、同第２０１２／０３０９０４号及び同第２０１７／０７９４７９号に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。例えば、Ｓｃｈｏｏｆｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２０１９）５０（６）：１５１３－１５２９を参照されたい。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する。ＭＰＥＲのｇｐ４１に結合し、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０３４５８２号、国際公開第２０１１／０３８２９０号、同第２０１１／０４６６２３号及び同第２０１３／０７０７７６号に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインにおいて使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、米国特許第８，６７３，３０７号、同第９，４９３，５４９号、同第９，７８３，５９４号、同第１０，２３９，９３５号、及び米国特許出願公開第２０１８３７１０８６号、米国特許出願公開第２０２０／２２３９０７号、国際公開第２０１２／１５４３１２号、国際公開第２０１２／１５８９４８号、国際公開第２０１３／０８６５３３号、国際公開第２０１３／１４２３２４号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、国際公開第２０１４／０８９１５２号、国際公開第２０１５／０４８４６２号、国際公開第２０１５／１０３５４９号、国際公開第２０１５／１１７００８号、国際公開第２０１６／０１４４８４号、国際公開第２０１６／１５４００３号、国際公開第２０１６／１９６９７５号、国際公開第２０１６／１４９７１０号、国際公開第第２０１７／０９６２２１号、国際公開第２０１７／１３３６３９号、及び国際公開第２０１７／１３３６４０号に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。追加の例としては、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１８）１７３（７）：１７８３－１７９５、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１６）２１３（１）：１５６－６４、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）に記載されているもの、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、及びＬＮ０１など（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＣＨ０１－０４（これらは全てＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５（これらは全てＣＤ４結合部位に結合する）が挙げられ、これらは全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、若しくは配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５を含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５、配列番号９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、及び９３１、配列番号９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、及び９３７、配列番号９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、及び９４３、又は配列番号９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、及び９４９を含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、配列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、配列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、配列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、配列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、配列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、配列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、配列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、配列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は配列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５を含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＨと、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含む、第２のＶＬと、を含み、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、配列番号５２８、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９を含む。
いくつかの実施形態では、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号６２２及び６２３、配列番号６２４及び６２５、配列番号６２４及び６２６、配列番号６２７及び６２８、配列番号６２９及び６３０、配列番号６３１及び６３２、配列番号６３３及び６３４、配列番号６３５及び６３６、配列番号６３７及び６３８、配列番号６３９及び６４０、配列番号６４１及び６４２、配列番号６４３及び６４４、配列番号６４５及び６４６、配列番号６４７及び６４８、配列番号６４９及び６５０、配列番号６５１及び６５２、配列番号６５３及び６５４、配列番号６５５及び６５６、配列番号６５７及び６５８、配列番号６５９及び６６０、配列番号６６１及び６６２、配列番号６６３及び６６４、配列番号６６５及び６６６、配列番号６６７及び６６８、配列番号６６９及び６７０、配列番号６７１及び６７２、配列番号６７３及び６７０、配列番号６７４及び６７５、配列番号６７６及び６７７、配列番号６７８及び６７９、配列番号６８０及び６８１、配列番号６８２及び６８３、配列番号６８４及び６８５、配列番号６８６及び６８７、配列番号６８８及び６８９、配列番号６９０及び６９１、配列番号６９２及び６９３、配列番号６９４及び６９５、配列番号９８５及び９８６、配列番号９８７及び９８８、配列番号９８９及び９９０、又は配列番号９９１及び９９２。
ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的とする多重特異性抗原結合分子の第１の抗原結合ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）の例示的な配列を、表Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４に提供する。ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的とする多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインのＶＨ及びＶＬの例示的な配列を、表Ｅに提供する。
４． Ｆｃドメイン又はＦｃ領域
ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧからである。一実施形態では、多重特異性抗原結合分子のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、又はそれらのキメラである。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ重鎖定常領域を有する（例えば、ＩｇＧ４のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２領域、及びＩｇＧ１のＣＨ３領域を有する）。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４からである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１からである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４からである。
ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）のアミノ酸置換を伴うヒトＩｇＧ１（例えば、野生型又は変異体ＩｇＧ１ｍ３配列）、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に直接結合されるか、又は介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して結合される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ修飾は、分子の血清半減期の増加又は抗体エフェクタ機能の減少のうち１つ以上を促進することができる。他の実施形態では、特定のこれらの修飾は、抗体エフェクタ機能を低下させ、抗体の半減期を増加させる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個の修飾Ｆｃアミノ酸残基を含む。必要に応じて、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個の修飾Ｆｃアミノ酸残基を含み得る。例示的なアミノ酸置換を以下に記載する。
ＩｇＧ１アイソタイプＦｃ
ＩｇＧ１アイソタイプＦｃ
一実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１を含むか、又はヒトＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ重鎖定常領域を有する（例えば、ＩｇＧ４のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２領域、及びＩｇＧ１のＣＨ３領域を有する）。
ＩｇＧ１抗体は、様々なアロタイプ及び同型アロタイプで存在する。様々な実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインの一方又は両方は、Ｇ１ｍ１、ｎＧ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１７，１、Ｇ１ｍ１７，１，２、Ｇ１ｍ３，１、又はＧ１ｍ１７のアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を含む。これらのアロタイプ又は同型アロタイプの各々は、ＩｇＧ１重鎖定常領域（Ｆｃ）内の指示位置にある以下のアミノ酸残基によって、特徴付けられる（ＥＵナンバリング）：
Ｇ１ｍ１：Ｄ３５６、Ｌ３５８；
ｎＧ１ｍ１：Ｅ３５６、Ｍ３５８；
Ｇ１ｍ３：Ｒ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１；
Ｇ１ｍ１７，１：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；
Ｇ１ｍ１７，１．２：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ｇ４３１；
Ｇ１ｍ３，１：Ｒ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；及び
Ｇ１ｍ１７：Ｋ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１。
Ｇ１ｍ１：Ｄ３５６、Ｌ３５８；
ｎＧ１ｍ１：Ｅ３５６、Ｍ３５８；
Ｇ１ｍ３：Ｒ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１；
Ｇ１ｍ１７，１：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；
Ｇ１ｍ１７，１．２：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ｇ４３１；
Ｇ１ｍ３，１：Ｒ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；及び
Ｇ１ｍ１７：Ｋ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子のＦｃ領域又はＦｃドメインは、以下に提供される、野生型ＩｇＧ１ｍ３配列（例えば、配列番号１０８９）を含むか、又は野生型ＩｇＧ１ｍ３配列（例えば、配列番号１０８９）と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一を有する。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０８９）。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０８９）。
ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ＩｇＧ１アイソタイプからである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ．１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４－２２１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｒ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１－６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚａｒｅｈ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７５，１２１６１－１２１６８、Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０４）、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ ５（３）：４０６－４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング協定に従う。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリング協定に従って、グリシン２３６に対応する位置にアミノ酸欠失を更に含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ＥＵナンバリング協定に従うＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常領域を有するＩｇＧ１アイソタイプを有する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、かつＮ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７Ｇ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｐ３２９Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、かつＬ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ａ３３０Ｌ、Ｐ３３１Ｓ、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｆｃ領域内にＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｆｃ領域内にＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｆｃ領域内にＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖのアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｆｃ領域内にＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｆｃ領域内にＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅを含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。
ＩｇＧ４アイソタイプＦｃ
ＩｇＧ４アイソタイプＦｃ
エフェクタ機能を完全に回避すべき使用の場合、例えば、抗原結合のみで所望の治療上の利益を生じさせるのに充分であり、かつエフェクタ機能が望ましくない副作用をもたらす（又はそのリスクを増大させる）だけである場合、ＩｇＧ４抗体が使用されてもよく、又はＦｃ領域若しくはその実質的な部分を欠く抗体若しくは断片が考案され得るか、又はＦｃを変異させてグリコシル化を完全に排除してもよい（例えば、Ｎ２９７Ａ）。あるいは、エフェクタ機能を欠き、ＦｃγＲに結合する能力を欠き（ＩｇＧ２のように）、かつ補体を活性化することができない（ＩｇＧ４のように）、ヒトＩｇＧ２（ＣＨ１ドメイン及びヒンジ領域）とヒトＩｇＧ４（ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメイン）とのハイブリッド構築物が作製されている。（Ｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５：１２５６、Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：４４１、及びＬａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４７９（概して、エフェクタ機能を低減するためのＦｃ修飾を論じている）を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ、及びこれらの任意の組合せから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング協定に従う。例えばＨｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３３、Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５－８、米国特許第８，６１４，２９９（Ｂ２）号、Ｖａｆａ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１１４－１２６、及びＪａｃｏｂｓｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１７）２９２（５）：１８６５－１８７５を参照されたい。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含み、かつＦ２３４Ｖ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２２８Ｐ、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。
いくつかの実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、ＥＵナンバリング協定（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）に従うＳ２２８Ｐのうちの少なくとも１つ、及びＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５－３３）に記載される１つ以上の変異を組み合わせて、抗体安定化を増強してもよい。
ＩｇＧ２アイソタイプＦｃ
ＩｇＧ２アイソタイプＦｃ
ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング協定に従う（Ｖａｆａ，ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１１４－１２６）。
血清半減期を増加させるＦｃ変異
血清半減期を増加させるＦｃ変異
いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、多重特異性抗原結合分子の血清半減期の増加を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位でのメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵナンバリング）、２５４位でのセリンからトレオニンへの置換（ＥＵナンバリング）、及び２５６位でのトレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵナンバリング）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と命名されたこのタイプの変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、４倍増加した半減期を呈する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２４（２００６）；Ｒｏｂｂｉｅｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．，５７（１２）：６１４７－６１５３（２０１３））。特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６位でのアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む（ＥＵナンバリング）。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態（ＰＫ）半減期を増加させることができる。他の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵナンバリング）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵナンバリング）変異を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵナンバリング）変異を含む。
エフェクタ活性を低減又は排除するＦｃ変異
エフェクタ活性を低減又は排除するＦｃ変異
いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃエフェクタ機能（例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含む）を低減又は排除するアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換して、抗体のエフェクタ機能を低減又は排除することによって変更される。例えば、多重特異性抗原結合分子がエフェクタリガンドに対して低減された親和性を有するように、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０、及び３２２（ＥＵナンバリング）から選択される１つ以上のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変更されるエフェクタリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体（例えば、残基位置２３４、２３５、２３６、２３７、２９７（ＥＵナンバリング））、又はＣ１補体成分（例えば、残基位置２９７、３１８、３２０、３２２（ＥＵナンバリング））であり得る。米国特許第５，６２４，８２１号及び同第５，６４８，２６０号は、どちらもＷｉｎｔｅｒらによる。
エフェクタ機能を低減又は排除するＦｃ修飾としては、例えば、２３４、２３５、２３６、２３７、２６７、２６９、３２５、及び３２８を含む１つ以上の位置、例えば、２３４Ｇ、２３５Ｇ、２３６Ｒ、２３７Ｋ、２６７Ｒ、２６９Ｒ、３２５Ｌ、及び３２８Ｒ（ＥＵナンバリング）における、置換、挿入、及び欠失が挙げられる。更に、Ｆｃバリアントは、２３６Ｒ／３２８Ｒを含み得る。ＦｃγＲ及び補体相互作用を減少させるための他の修飾としては２９７Ａ、２３４Ａ、２３５Ａ、３１８Ａ、２２８Ｐ、２３６Ｅ、２６８Ｑ、３０９Ｌ、３３０Ｓ、３３１Ｓ、２２０Ｓ、２２６Ｓ、２２９Ｓ、２３８Ｓ、２３３Ｐ、及び２３４Ｖ（ＥＵナンバリング）の位置での置換が挙げられる。これらの修飾及び他の修飾は、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：６８５－６９１に概説されている。エフェクタ機能（ＡＤＣＣ及び補体活性化の両方）は、新生児ＦｃＲ結合を維持しながら（半減期を維持しながら）、２３３～２３６位及び３２７～３３１位の１つ以上の位置（ＩｇＧ１において、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、任意選択的に、Ｇ２３６Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ；ＩｇＧ４において、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、任意選択的にＧ２３６Ａ；ＩｇＧ２においてＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリング）など）で、ＩｇＧ残基を変異させることによって、低下させることができる。Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９：２６１３、国際公開第９９／５８５７２号を参照されたい。エフェクタ機能を低下させる他の変異としては、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（「ＬＡＬＡ」）（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７）、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：３６１３、また、米国特許第５，８３４，５９７号参照）；並びに、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５）が挙げられる。ヒトＩｇＧ１におけるエフェクタ機能を低下させるための変異の別の組合せとしては、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓが挙げられる。Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．６４：７００。全般的には、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ｇａｌ．（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４７９を参照されたい。Ｆｃ（ＩｇＧ１）融合タンパク質（アバタセプト）に関連してエフェクタ機能を低下させることが見出された追加の変異としては、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、及びＰ２３８Ｓ（ＥＵナンバリング）が挙げられる。Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２２０４。
ＡＤＣＣ活性は、Ｆｃ領域を修飾することによって低減され得る。ある特定の実施形態では、Ｆｃ受容体への結合に影響を及ぼす部位、例えばサルベージ受容体結合部位以外の部位を、除去してもよい。他の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣ部位を除去するように修飾されてもよい。例示的なＡＤＣＣ部位は、ＩｇＧ１のＡＤＣＣ部位に関して記載されている（Ｓａｒｍａｙ，ｅｔ ａｌ，（１９９２）Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（５）：６３３－９）。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１のＧ２３６Ｒ及びＬ３２８Ｒバリアントは、ＦｃγＲ結合を効果的に排除するＨｏｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：４２２３、及びＣｈｕ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：３９２６）。他の実施形態では、ＦｃγＲへの結合が減少したＦｃとしては、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、及びＧ２３７Ａが挙げられる。Ｇｒｏｓｓ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １５：２８９。国際公開第８８／００７０８９号で同定された、ＡＤＣＣが減少するようにＦｃγＲＩへの結合を減少させるためのＩｇＧＦｃ領域における修飾（例えば、２３４Ａ、２３５Ｅ、２３６Ａ、Ｇ２３７Ａ）を、本発明の融合タンパク質に使用することができる。また、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：５６３、Ｃｈａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８８：９０３６、及びＳｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ ４０６：２６７（ＦｃγＲＩＩＩ結合に対するこれらの変異の効果を議論している）も参照されたい。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへの結合が低減したＦｃとしては、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａが挙げられる。
ＣＤＣ活性はまた、Ｆｃ領域を修飾することによって低減され得る。ＩｇＧ１位置Ｄ２７０、Ｋ３２２、Ｐ３２９、及びＰ３３１における変異、具体的にはアラニン変異Ｄ２７０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ、及びＰ３３１Ａは、対応する抗体がＣ１ｑに結合し補体を活性化する能力を、有意に低下させる（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８、国際公開第９９／５１６４２号。ＩｇＧ１の３３１位の修飾（例えば、Ｐ３３１Ｓ）は、補体結合を低減することが示されている（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７８：６６１、Ｘｕ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９４．２６９：３４６９－７４、及びＣａｎｆｉｅｌｄ ＆ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３）。別の例では、アミノ酸２３１～２３９位内の１つ以上のアミノ酸残基を変更して、それにより、抗体が補体を固定する能力を低下させる（国際公開第９４／２９３５１号）。補体成分Ｃ１ｑへの結合を低減又は排除し、ひいてはＣＤＣ（例えば、Ｅ３１８Ａ又はＶ／Ｋ３２０Ａ及びＫ３２２Ａ／Ｑ）を低減又は排除する、国際公開第８８／００７０８９号で同定されているＩｇＧ Ｆｃ領域の修飾を、本発明の融合タンパク質に使用することができる。
いくつかの実施形態では、補体固定が低下したＦｃは、アミノ酸置換Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓを有する。Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １５：２８９。いくつかの実施形態では、補体固定が低下したＦｃは、アミノ酸置換Ｐ３３１Ｓを有する。
ある特定の実施態様では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、本質的にエフェクタ機能を有さず、例えば、Ｆｃドメインの一方又は両方は、ＦｃγＲへの結合が低減又は排除され、補体固定が低減又は排除され、例えば、エフェクタを有しない。エフェクタを有しない例示的なＩｇＧ１ Ｆｃは、以下の５つの変異を含む：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｇ２３７Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリング）（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １５：２８９）。これら５つの置換をＮ２９７Ａと組み合わせて、グリコシル化もまた排除してもよい。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ変異を含み、これらはまとめて「ＦＥＡ」と称される。ＦＥＡ変異は、エフェクタ機能を減少させるか又は消失させる。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ、及びＦ４０５Ｌ変異を含み、これらはまとめて「ＦＥＡＬ」と称される。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａと、Ｆ４０５Ｌ、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｄ、Ｆ４０５Ｅ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｉ、Ｆ４０５Ｋ、Ｆ４０５Ｍ、Ｆ４０５Ｎ、Ｆ４０５Ｑ、Ｆ４０５Ｓ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｗ、及びＦ４０５Ｙからなる群から選択される変異と、を含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ、及びＫ４０９Ｒ変異を含み、これらはまとめて「ＦＥＡＲ」と称される。ある特定の実施形態では、ＦＥＡＬ及びＦＥＡＲは、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子に含まれる。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ変異を含み、これらはまとめてＬＳと称される。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ、Ｆ４０５Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、及びＮ４３４Ｓ変異を含み、これらはまとめて「ＦＥＡＬＬＳ」と称される。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ、Ｍ４２８Ｌ、及びＮ４３４Ｓ変異を、Ｆ４０５Ｌ、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｄ、Ｆ４０５Ｅ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｉ、Ｆ４０５Ｋ、Ｆ４０５Ｍ、Ｆ４０５Ｎ、Ｆ４０５Ｑ、Ｆ４０５Ｓ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｗ、及びＦ４０５Ｙからなる群から選択される１つの更なる変異とともに含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６４Ａ、Ｋ４０９Ｒ、Ｍ４２８Ｌ、及びＮ４３４Ｓ変異を含み、これらはまとめて「ＦＥＡＲＬＳ」と称される。ある特定の実施形態では、ＦＥＡＬＬＳ及びＦＥＡＲＬＳは、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子に含まれる。
低減されたＡＤＣＣ及び低減されたＣＤＣの一方又は両方を有する他のＦｃバリアントは、Ｇｌａｅｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２６：２８７（ＩｇＧ４におけるＡＤＣＣ及びＡＤＣＰを減少させるためのＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９２：１１９８０（ＩｇＧ４におけるＦ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ）、Ａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）ＭＡｂｓ １：５７２、及び米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７号（ＩｇＧ２におけるＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ）；ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｂｌｏｏｄ １０９：１１８５（ＩｇＧ１におけるＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ）、Ｖａｆａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ（ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ）（ＥＵナンバリング）にて開示されている。
ＣＤ３ Ｘ ｇｐ１２０多重特異性／二重特異性抗原結合分子のＦｃドメイン上のエフェクタ機能を低減するか又は消失させることによって、（ｉ）ＨＩＶに感染していないものを含む、分子によって結合されたＴ細胞は、自然エフェクタ細胞、例えば、ＮＫ細胞、マクロファージにより死滅ない、かつ（ｉｉ）Ｔ細胞は、自然エフェクタ細胞上のＦｃγＲへの結合の低減に起因して、標的細胞の非存在下で活性化されない。標的細胞の非存在下でのＴ細胞の活性化は、許容できないサイトカイン応答をもたらし得る。自然エフェクタ細胞上のＦｃγＲへの二重特異性分子の結合は、Ｔ細胞上のＣＤ３分子のクラスター化をもたらし、抗原非依存性Ｔ細胞活性化をもたらし得る。
ヘテロ二量体化を容易にするＦｃ変異
ヘテロ二量体化を容易にするＦｃ変異
いくつかの実施形態では、第１及び第２のＦｃドメインは、ヘテロ二量体化を容易にする変異を有する。ヘテロ二量体化を容易にするか又は促進するＦｃドメイン対における変異は、Ｈａ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１６）７：３９４に概説されている。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸置換（ＥＵナンバリング）：Ｔ３６６Ｗ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ、Ｓ３６４Ｈ／Ｆ４０５Ａ及びＹ３４９Ｔ／Ｔ３９４、Ｔ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗ、Ｋ３６０Ｄ／Ｄ３９９Ｍ／Ｙ４０７Ａ及びＥ３４５Ｒ／Ｑ３４７Ｒ／Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｖ、Ｋ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄ及びＤ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ、Ｋ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ及びＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ、Ｋ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ／Ｙ３４９Ｃ及びＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ／Ｓ３５４Ｃ、又はＫ３７０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ及びＥ３５７Ｎ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔを含む（又はその逆）。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸置換（ＥＵナンバリング）：Ｔ３６６Ｗ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖを含む。
いくつかの実施形態では、２つの異なる重鎖含有種のＦｃ領域ヘテロ二量体化は、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」変異によって容易にされ得る（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．１９９７．ＪＭＢ ２７０：２６－３５）。「ホール」変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ（「ＳＡＶ」））は一方のＦｃ含有鎖に組み込まれ、Ｔ３６６Ｗ「ノブ」（「Ｗ」）変異は他方の鎖に組み込まれる。加えて、Ｃ２２０Ｓ変異をｓｃＦｖ含有アームのＩｇＧ１ヒンジ領域に組み込んで、別法では野生型ＩｇＧ１の軽鎖中の対応するシステインとジスルフィド結合を形成する遊離システインを、排除することができる。そのような構築物の同時形質移入は、低レベルのホモ二量体夾雑物を有する、ヘテロ二量体Ｆｃの優先的形成をもたらす。加えて、Ｓ３５４Ｃ変異の組込みは「ノブ」変異を含有するＦｃに組み込むことができ、追加の熱力学的安定性が望まれる場合、「ホール」変異を含有するＦｃへのＹ３４９Ｃ変異の組込みを任意選択的に使用して、ヘテロ二量体Ｆｃの二等分の間に共有結合を生成することができる（Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．１９９８．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：６７７－８１）。
夾雑ホモ二量体産物からのヘテロ二量体分子の精製を容易にするために、プロテインＡ結合を低減又は排除するためのＨ４３５Ｒ（「Ｒ」）又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ（「ＲＦ」）変異を、Ｆｃ含有鎖の両方ではなく一方に導入することができる（Ｊｅｎｄｅｂｅｒｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１：２５－３４）。これにより、これらの変異を含有するホモ二量体夾雑物のプロテインＡ結合が低減又は排除され、追加のクロマトグラフィ工程（例えば、イオン交換）を介した残りのホモ二量体夾雑物からの所望のヘテロ二量体の精製が、大幅に簡略化される。重鎖の第１又は第２のＦｃ領域にＨ４３５Ｒ（又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ）変異を組み込んだ実施形態では、同じ重鎖のＶＨ領域がＶＨ３ファミリー可変領域に由来する場合、このＶＨ領域はまた、重鎖全体のプロテインＡ結合を低減又は排除するために、本明細書に記載のアミノ酸置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｈ４３５Ｒは、Ｆｃ含有鎖のうちの１つに導入される。
特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、次のＦｃアミノ酸置換（ＥＵナンバリング）又はこれらの組合せから選択される：Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ；Ｇ２３６Ａ；Ｓ２３９Ｄ；Ｆ２４３Ｌ；Ｄ２６５Ｅ；Ｄ２６５Ａ；Ｓ２６７Ｅ；Ｈ２６８Ｆ；Ｒ２９２Ｐ；Ｎ２９７Ｑ；Ｎ２９７Ａ；Ｓ２９８Ａ；Ｓ３２４Ｔ；Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ；Ａ３３０Ｌ；Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ；Ｐ３３１Ｓ；Ｆ２４３Ｌ；Ｙ３００Ｌ；Ｖ３０５Ｉ；Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２９８Ａ；Ｅ３３３Ａ；Ｋ３３４Ａ；Ｅ３４５Ｒ；Ｌ２３５Ｖ；Ｆ２４３Ｌ；Ｒ２９２Ｐ；Ｙ３００Ｌ；Ｐ３９６Ｌ；Ｍ４２８Ｌ；Ｅ４３０Ｇ；Ｎ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２６７Ｅ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、及びＩ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、及びＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ；Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓ；Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌ；Ｇ２３６Ａ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、及びＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、及びＩ３３２Ｅ；Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａ；Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、及びＰ３９６Ｌ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２９８Ａ、及びＩ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、及びＮ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、及びＮ４３４Ｓ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、及びＡ３３０Ｌ；Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４３Ｓ；Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、及びＩ３３２Ｅ；並びに、Ｇ２３６Ａ及びＩ３３２Ｅ。特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、及びＰ３３１Ｓからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｎ２９７Ａ又はＤ２６５Ａである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｌ２３４Ｆ及びＬ２３５Ｅである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３４Ｅ、及びＤ２６５Ａである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３４Ｅ、及びＮ２９７Ｑである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｄ２６５Ａ及びＮ２９７Ｑである。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びＰ３３１Ｓである。いくつかの実施形態では、修飾は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＨ４３５Ｒである。いくつかの実施形態では、修飾は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３６６Ｗ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅである。
Ｆｃ受容体結合を低減し、本抗原結合分子における使用を見出す組み合わされた変異としては、例えば、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ｑ、並びにＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３３１Ｓ（全てＥＵナンバリング）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ及びＬ２３５Ｅ変異を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＤ２６５Ａ変異を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＮ２９７Ｑ変異を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ２９７Ａ又はＮ２９７Ｑ変異を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ２９７Ａ又はＮ２９７Ｑ変異、並びにＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＤ２６５Ａ変異を含む。ある特定の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上のアミノ酸置換が、抗原結合分子のエフェクタ機能を変化させるためにＦｃ領域に導入される。例えば、これらの置換は、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２６５、２９７、３１８、３２０、及び３２２からなる群から選択される位置に配置される（ＥＵナンバリングによる）。抗原結合分子がエフェクタリガンド（例えば、補体のＦｃ受容体又はＣ１成分）に対して変化した（例えば、低減した）親和性を有するが、親抗体の抗原結合能力を保持するように、これらの位置を異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３６Ａ変異（ＥＵナンバリング）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ変異（ＥＵナンバリング）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｋ３２２Ａ変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ、及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）変異を含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｌ２３５Ｅ（ＥＵナンバリング）変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒンジ領域を含まないか、又はヒンジ領域は、全体的又は部分的に切断又は削除される。ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４抗体の構造的ヒンジ領域は、２個～４個のシステイン残基を含有する１９個～２３個のアミノ酸のペプチドリンカーであり、ＣＨ２エクソンの５’末端とともにヒンジエクソン上に遺伝的にコードされ、第１及び第２のＦｃドメイン間のジスルフィド架橋を可能にする（Ｒｏｕｘ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８）１６１：４０８３）。構造的ヒンジ領域は、アミノ酸残基位置２１６～２３８（ＥＵナンバリング）又は２２６～２５１（Ｋａｂａｔナンバリング）（ｉｍｇｔ．ｏｒｇで同定）から構成される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含むか又はそれに由来し、アミノ酸配列ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ（配列番号５０４）を含まない。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含むか又はそれに由来し、アミノ酸配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号９９３）又はＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬ（配列番号９９４）を含まない。必要に応じて、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃドメインのヒンジ領域は、同じであっても異なっていてもよい。
様々な実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号６９６及び６９７：配列番号６９７及び６９６、配列番号６９６及び６９８、配列番号６９８及び６９６、配列番号６９９及び７００、配列番号７００及び６９９、配列番号７０１及び６９８、配列番号６９８及び７０１、配列番号７０２及び７０３、配列番号７０３及び７０２、配列番号７０４及び６９８、配列番号６９８及び７０４、配列番号７０５及び７０３、配列番号７０３及び７０５、配列番号７０６及び７０４、配列番号７０４及び７０６、配列番号７０７及び７０３、配列番号７０３及び７０７、配列番号７０８及び７０４、配列番号７０４及び７０８、配列番号７０９及び７１０、又は配列番号７１０及び７０９。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖のＦｃ領域又はＦｃドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む：配列番号７０３及び７０５。
ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的とする多重特異性抗原結合分子の相補性の第１及び第２のＦｃドメイン対の例示的な配列を、表Ｆに提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン対内の第１のＦｃドメインは、ＣＤ３を標的とする第１の抗原結合ドメインに融合される。そのような実施形態では、Ｆｃドメイン対内の第２のＦｃドメインは、ＨＩＶ抗原を標的とする第２の抗原結合ドメインに融合される。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン対内の第２のＦｃドメインは、ＣＤ３を標的とする第１の抗原結合ドメインに融合される。そのような実施形態では、Ｆｃドメイン対内の第１のＦｃドメインは、ＨＩＶ抗原を標的とする第２の抗原結合ドメインに融合される。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインと、Ｆａｂである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８０６、８０１、及び８０２、配列番号８０６、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０５、及び８０２、配列番号８０８、８０９、及び８０２、配列番号８０８、８１０、及び８０２、配列番号８１１、８０１、及び８０２、配列番号８１２、８０９、及び８０２、配列番号８１２、８１０、及び８０２、配列番号８１３、８０５、及び８０２、配列番号８１２、８１４、及び８０２、配列番号８１５、８０１、及び８０２、配列番号８１６、８０５、及び８０２、配列番号８１７、８０１、及び８０２、配列番号８１８、８０５、８０２、配列番号８１９、８１０、及び８０２配列番号８２０、８１０、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８３０、８２２、及び８２３、配列番号８３０、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２７、及び８２３、配列番号８３２、８３３、及び８２３、配列番号８３２、８２９、及び８２３、配列番号８３４、８２７、及び８２３、配列番号８３５、８２９、及び８２３、配列番号８３６、８２９、及び８２３、配列番号８３７、８３３、及び８２３、配列番号８３７、８３８、及び８２３、配列番号８３９、８４０、及び８２３、配列番号８４１、８２９、及び８２３、配列番号８４２、８２９、及び８２３、配列番号８４３、８２９、及び８２３、配列番号８４４、８２９、及び８２３、配列番号８４５、８２９、及び８２３、配列番号８４６、８２９、及び８２３、配列番号８４６、８３３、及び８２３、配列番号８４６、８３８、及び８２３、配列番号８４７、８２７、及び８２３、配列番号８４８、８２９、及び８２３、配列番号８４９、８２９、及び８２３、配列番号８５０、８２９、及び８２３、配列番号８５１、８２９、及び８２３、配列番号８５２、８２９、及び８２３、配列番号８５３、８２９、及び８２３、配列番号８５４、８２９、及び８２３、配列番号８５５、８２９、及び８２３、配列番号８５６、８２９、及び８２３、配列番号８５７、８２９、及び８２３、配列番号８５８、８２９、及び８２３、配列番号８５９、８２９、及び８２３、配列番号８６０、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８６９、８６２、及び８６３、配列番号８６９、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６６、及び８６３、配列番号８７１、８７２、及び８６３、配列番号８７１、８６８、及び８６３、配列番号８７３、８６２、及び８６３、配列番号８７４、８６６、及び８６３、配列番号８７５、８７２、及び８６３、配列番号８７５、８６８、及び８６３、配列番号８７５、８７６、及び８６３、配列番号８７７、８６２、及び８６３、配列番号８７８、８６６、及び８６３、配列番号８７９、８６２、及び８６３、配列番号８８０、８６６、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、配列番号８８７、８８８、及び８８３、配列番号８８９、８８２、及び８８３、配列番号８８９、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８６、及び８８３、配列番号８９１、８９２、及び８８３、配列番号８９１、８８８、及び８８３、配列番号８９３、８８２、及び８８３、配列番号８９４、８８６、及び８８３、配列番号８９５、８９２、及び８８３、配列番号８９５、８８８、及び８８３、配列番号８９５、８９６、及び８８３、配列番号８９７、８８２、及び８８３、配列番号８９８、８８６、及び８８３、配列番号８９９、８８２、及び８８３、又は配列番号９００、８８６、及び８８３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインと、Ｆａｂである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８０６、８０１、及び８０２、配列番号８０６、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０３、及び８０２、配列番号８０７、８０５、及び８０２、配列番号８０８、８０９、及び８０２、配列番号８０８、８１０、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８３０、８２２、及び８２３、配列番号８３０、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２５、及び８２３、配列番号８３１、８２７、及び８２３、配列番号８３２、８３３、及び８２３、配列番号８３２、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８６９、８６２、及び８６３、配列番号８６９、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６４、及び８６３、配列番号８７０、８６６、及び８６３、配列番号８７１、８７２、及び８６３、配列番号８７１、８６８、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、配列番号８８７、８８８、及び８８３、配列番号８８９、８８２、及び８８３、配列番号８８９、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８４、及び８８３、配列番号８９０、８８６、及び８８３、配列番号８９１、８９２、及び８８３、又は配列番号８９１、８８８、及び８８３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインと、Ｆａｂである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、配列番号８６７、８６８、及び８６３、配列番号８８１、８８２、及び８８３、配列番号８８１、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８４、及び８８３、配列番号８８５、８８６、及び８８３、又は配列番号８８７、８８８、及び８８３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ｓｃＦｖである第１の抗原結合ドメインと、Ｆａｂである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１の重鎖（ＨＣ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣ及び軽鎖（ＬＣ）を含み、第１のＨＣ、第２のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８００、８０１、及び８０２、配列番号８００、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０３、及び８０２、配列番号８０４、８０５、及び８０２、配列番号８２１、８２２、及び８２３、配列番号８２４、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２５、及び８２３、配列番号８２６、８２７、及び８２３、配列番号８２８、８２９、及び８２３、配列番号８６１、８６２、及び８６３、配列番号８６１、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６４、及び８６３、配列番号８６５、８６６、及び８６３、又は配列番号８６７、８６８、及び８６３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７５４、７６０、及び７６１、配列番号７６２、７６０、及び７６１、配列番号７５１、７６３、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７６５、７７１、及び７６１、配列番号７７２、７７１、及び７６１、配列番号７７４、７７５、及び７７６、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７８３、７８９、及び７６１、配列番号７９０、７８９、及び７６１、配列番号７９２、７９３、及び７９４、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、配列番号７５９、７５６、及び７５３、配列番号７６４、７５２、及び７５３、配列番号７６５、７５２、及び７５３、配列番号７６６、７６７、及び７５３、配列番号７６６、７６８、及び７５３、配列番号７６９、７６８、及び７５３、配列番号７７０、７６７、及び７５３、配列番号７７７、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７７８、及び７７６、配列番号７７９、７８０、及び７７６、配列番号７７７、７８１、及び７７６、配列番号７８２、７５２、及び７５３、配列番号７８３、７５２、及び７５３、配列番号７８４、７８５、及び７５３、配列番号７８４、７８６、及び７５３、配列番号７８７、７８６、及び７５３、配列番号７８８、７８５、及び７５３、配列番号７９５、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９６、及び７９４、配列番号７９７、７９８、及び７９４、又は配列番号７９５、７９９、及び７９４。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、配列番号７５４、７５２、及び７５３、配列番号７５５、７５６、及び７５３、配列番号７５５、７５７、及び７５３、配列番号７５８、７５７、及び７５３、又は配列番号７５９、７５６、及び７５３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３、又は配列番号７５５、７５６、及び７５３。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ｓｃＦｖ又はＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５５、７５６、及び７５３。様々な実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、少なくとも３０の異なるＨＩＶ分離株に対して、ＥＣ５０によって測定された場合、０．１５μｇ／ｍＬ未満、例えば、０．１４μｇ／ｍＬ、０．１３μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、又は０．１１μｇ／ｍＬ未満の効力を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、少なくとも３０の異なるＨＩＶ分離株に対して、ＥＣ５０で測定された場合、０．１１μｇ／ｍＬ未満の効力を有する。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５１、７５２、及び７５３。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣ及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５５（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５２及び７５３。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣは、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、ＬＣは、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣは、配列番号７５２のアミノ酸配列を含み、ＬＣは、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣは、配列番号７５２のアミノ酸配列を含み、ＬＣは、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣは、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、ＬＣは、配列番号７５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは、第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは、第２のＨＣを含み、第２のＨＣは、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＨＣは、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＬＣは、配列番号７５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインとを含み、第１の抗原結合ドメインは第１のＨＣ及びＬＣを含み、第２の抗原結合ドメインは第２のＨＣを含み、第２のＨＣ、第１のＨＣ、及びＬＣは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３を含む。
本明細書に記載の、ＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０を標的とする二重特異性分子の例示的な配列を、表Ｇに提供する。本明細書に記載の二重特異性分子を、表５３に要約する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多特異性抗原結合分子を含むポリペプチドのうちの１つ以上は、Ｎ末端シグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、内因性シグナルペプチド（例えば、天然又は野生型免疫グロブリン又はＣＤ４ ＥＣＤタンパク質から）、又は異種ポリペプチドからであり得る。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、血清タンパク質、免疫グロブリン、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に指向するタンパク質から選択されるソースタンパク質に由来する。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、免疫グロブリンカッパ、Ｉａ－ＧＡＭＭＡ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ＳＰＡＲＣ（オステオネクチン）、ｃｗｃｖ及びｋａｚａｌ様ドメインプロテオグリカン１（ＳＰＯＣＫ１）、ＳＰＡＲＣ（オステオネクチン）、ｃｗｃｖ及びｋａｚａｌ様ドメインプロテオグリカン２（ＳＰＯＣＫ２）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）、並びにリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）から選択されるソースタンパク質に由来する。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、血清アルブミンシグナルペプチド（例えば、アミノ酸配列ＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ（配列番号１０２６）を含む）からである。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、配列番号１０２６～１０３９のうちのうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号１０２６～１０３９のうちのいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一である配列から選択される。本多重特異性結合タンパク質で使用することができる例示的なシグナル配列を、表Ｈに提供する。
シグナルペプチドは、例えば細胞からの分泌後に切断されて、成熟融合タンパク質を形成するように設計することができる。本融合タンパク質の発現における使用が見出され得る細胞においてタンパク質を分泌するための修飾ヒト血清アルブミンシグナルペプチドは、例えば、Ａｔｔａｌｌａｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ．（２０１７）１３２：２７－３３に記載されている。本明細書に記載の融合タンパク質の発現に使用するための追加のシグナルペプチド配列は、例えば、Ｋｏｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．（２０１３）１１０（４）：１１６４－７３に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子、及び／又はそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、単離された形態で提供される。これは、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドが、その産生又は精製から生じる干渉タンパク質、細胞及び他の夾雑物の純度が少なくとも５０％ｗ／ｗであるが、その薬剤が、その使用を容易にすることを目的とした薬学的に許容される過剰の担体又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しないことを意味する。「単離された」という用語は、本明細書に記載されるポリペプチド又はポリヌクレオチドに適用される場合、ポリペプチド又はポリヌクレオチドが、天然の状態で結合している細胞成分を本質的に含まないことを示す。それは、例えば、均一な状態であってもよく、乾燥又は水溶液のいずれかであってもよい。純度及び均一性は、既知の方法、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析などの分析化学技術を使用して決定することができる。調製物中に存在する主要な種であるタンパク質は、実質的に精製されている。「単離された」又は「精製された」ポリペプチド又はポリヌクレオチドは、他の細胞物質、又は組換え技法によって産生される場合には培養培地、又は化学的に合成される場合には化学的前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない。様々な実施形態では、精製されたポリペプチド及び／又はポリヌクレオチドは、少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％（ｗ／ｗ）、産生又は精製からの干渉タンパク質及び夾雑物から分離されるか、精製されるか、又はそれらを含まれない。多くの場合、多重特異性抗原結合分子は、その精製後に残る主要な巨大分子種である。
５． コンジュゲートされた多重特異性抗原結合分子
５． コンジュゲートされた多重特異性抗原結合分子
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のいずれかは、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ＰＥＧで修飾されたポリエチレンイミン（polyethylenimine、ＰＥＩ）（ＰＥＩ－ＰＥＧ）、ポリグルタミン酸（polyglutamic acid、ＰＧＡ）（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）コポリマー）、ヒアルロン酸、放射性物質（例えば、９０Ｙ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、３５Ｓ、３Ｈ、１２１Ｉｎ、９９Ｔｃ）、蛍光物質（例えば、フルオレセイン及びローダミン）、発光物質（例えば、ルミノール）、ハプテン、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）、金属キレート、ビオチン、アビジン、及び薬物などの、巨大分子物質を含むが、これらに限定されない、様々な分子（例えば、標識）に結合するコンジュゲートされた抗原結合分子質であり得る。
上述のコンジュゲートされた多重特異性抗原結合分子は、例えば、本明細書に記載の抗原結合分子又はその低分子量形態に化学修飾を行う既知の方法により調製することができる。抗体を修飾するための方法は当技術分野で周知である（例えば、米国特許出願公開第５，０５７，３１３号及び米国特許出願公開第５，１５６，８４０号）。
６． 多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド
６． 多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチドを含むベクター、及びそのようなポリヌクレオチド又は発現ベクターを含む宿主細胞（例えば、哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞、Ｅ．ｃｏｌｉを含む細菌細胞）が提供される。本明細書では、本明細書に提供される多重特異性抗原結合分子のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにそのようなポリヌクレオチド配列を含む発現カセット及びベクター、例えば、宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが提供される。
本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド又は核酸分子が更に提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ３結合ドメイン及び抗ＨＩＶ抗原（例えば、抗ｇｐ１２０、抗ｇｐ４１）の一方又は両方の免疫グロブリン重鎖可変領域（又はその断片）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（又はその断片）をコードする。他の実施形態では、ポリヌクレオチド又は核酸分子は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡである。いくつかの他の実施形態では、ポリヌクレオチド又は核酸分子は、所望の宿主細胞における発現を増強するためにコドンバイアスされる。
いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０に結合する多重特異性抗原結合分子又は抗原結合断片の第１及び第２の結合ドメインの一方又は両方のＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬをコードするポリヌクレオチドが提供される。ある特定の例では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される表Ａ１～Ａ４、Ｂ１～Ｂ２、Ｃ、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ、Ｆ、及びＧのうちの１つ以上に示される多重特異性抗原結合分子のアミノ酸配列を含むＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、ＬＣ、及びＦｃ領域のうちの１つ以上をコードする。
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、軽鎖、又は重鎖をコードするポリヌクレオチドが、本明細書に提供される。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗体のＶＨ ＣＤＲを含む、ＣＤ３を標的とする重鎖又は重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含むことができる（例えば、本明細書の表Ａ１～Ａ４、Ｂ１、Ｃ、及びＧを参照）。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のＶＬ ＣＤＲを含む、ＣＤ３を標的とする軽鎖又は軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含むことができる（例えば、本明細書の表Ａ１～Ａ４、Ｂ１、Ｃ、及びＧを参照）。一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、それぞれ、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、又はＡ４に示されるアミノ酸配列を含む、ＣＤ３を標的とするＶＨ－ＣＤＲを含む重鎖可変領域又は重鎖をコードする。一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、それぞれ、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、又はＡ４に示されるアミノ酸配列を含む、ＣＤ３を標的とするＶＬ－ＣＤＲを含む軽鎖可変領域又は軽鎖をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、配列番号１、１２、８、４、９、及び１０、配列番号１、１３、８、４、１４、及び１５、配列番号１、１３、１６、４、１４、及び１５、又は配列番号１、１１、８、４、１４、及び１０。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５、配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２７、配列番号１７、１８、７５、２０、２６、及び２７、又は配列番号１７、１８、２３、２０、２６、及び２５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０、配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１５、配列番号２８、２９、３３、３１、２６、及び１５、又は配列番号２８、２９、３２、３１、２６、及び１０。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５、配列番号３４、４４、４０、３７、４５、及び２７、配列番号３４、４４、４６、３７、４５、及び２７、又は配列番号３４、４２、４０、３７、４７、及び２５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＣＤ３を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５。
一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、表Ｂ１に示されるアミノ酸配列を含む、ＣＤ３を標的とする、重鎖可変領域又は重鎖をコードする。一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、表Ｂ２に記載されるアミノ酸配列を含む、ＣＤ３を標的とする、軽鎖可変領域又は軽鎖をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号５４～５８のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＬをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＬをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨをコードし、配列番号５４～５８のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＬをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号５１のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨをコードし、配列番号５６のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＬをコードする。
様々な実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４８及び５４、配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、配列番号５１及び５６、配列番号５２及び５６、配列番号５３及び５７、又は配列番号５０及び５８。様々な実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、又は配列番号５１及び５６。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５０及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨ及び第１のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号５１及び５６。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９６％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第１のＶＨ及び第１のＶＬをコードし、第１のＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、第１のＶＬは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＶＨ及びＶＬを含むｓｃＦｖをコードし、ｓｃＦｖは、配列番号５９～６６、例えば、配列番号５９～６６、例えば、配列番号５９～６３、例えば、配列番号６１、６２、又は６３、例えば、配列番号６２又は６３から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、軽鎖、又は重鎖をコードするポリヌクレオチドが、本明細書に提供される。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗体のＶＨ ＣＤＲを含むＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする重鎖又は重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含むことができる（例えば、本明細書の表Ｄ１～Ｄ４、Ｅ、及びＧを参照）。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のＶＬ ＣＤＲを含むＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする軽鎖又は軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含むことができる（例えば、本明細書の表Ｄ１～Ｄ４、Ｅ、及びＧを参照）。一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、それぞれ、表Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、又はＤ４に示されるアミノ酸配列を含むＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とするＶＨ－ＣＤＲを含む重鎖可変領域又は重鎖をコードする。一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、それぞれ、表Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、又はＤ４に示されるアミノ酸配列を含むＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とするＶＬ－ＣＤＲを含む軽鎖可変領域又は軽鎖をコードする。
一実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）を含む、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、第２のＶＨ－ＣＤＲ３、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号７６、７７、７８、７９、８０、及び８１、配列番号７６、８２、７８、７９、８０、及び８１、配列番号８３、８４、８５、８６、８０、及び８７、配列番号８３、８８、８５、８６、８０、及び８７、配列番号９０、９１、９２、９３、９４、及び９５、配列番号９０、９１、９６、９３、９４、及び９５、配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、及び１０２、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、９４、及び１０７、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、及び１１３、配列番号１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、及び１１９、配列番号１１４、１２０、１２１、１２２、１１８、及び１２３、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、及び１１３、配列番号１２９、１１５、１３１、１２７、１１８、及び１１３、配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び１３７、配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、及び１４３、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４３、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１４３、配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、及び１５９、配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６６、１６１、１６７、１６３、１６４、及び１６５、配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１６８、１７４、１７０、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７５、１７６、１７７、１７１、１７２、及び１７３、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、及び１８３、配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９、配列番号１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、及び１９５、配列番号１９６、１９７、１９８、１９９、２００、及び２０１、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、及び２０７、配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３、配列番号２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２１６、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２１４、２２０、２２２、２２１、２１８、及び２１９、配列番号２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、及び２２８、配列番号２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、及び２３４、配列番号９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、及び９０７、配列番号９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、及び９１３、配列番号９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、及び９１９、又は配列番号９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、及び９２５。
一実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）を含む、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、第２のＶＨ－ＣＤＲ３、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、及び２４０、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４６、２４２、２４７、２４４、２３９、及び２４５、配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２４８、２４９、２５３、２５１、２３９、及び２５２、配列番号２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、及び２５９、配列番号２６０、２６１、２６２、２６３、２３９、及び２６４、配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、及び２７０、配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、及び２７０、配列番号２７１、２７６、２７７、２７８、２７５、及び２７９、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２７０、配列番号２８５、２７２、２８６、２８３、２７５、及び２７０、配列番号２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２９２、配列番号２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、及び２９８、配列番号２９９、３００、３０１、３０２、３０３、及び２９８、配列番号３０４、３００、３０５、４０６、３０７、及び２９８、配列番号３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、及び３１３、配列番号３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２０、３１５、３２１、３１７、３１８、及び１６５、配列番号３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２２、３２８、３２４、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３２９、３２３、３３０、３２５、３２６、及び３２７、配列番号３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、及び３３６、配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、及び３４２、配列番号３４３、３４４、３４５、３４６、３４１、及び３４７、配列番号３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、及び３５３、配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、及び３５９、配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５、配列番号３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３６６、３６１、３６８、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７２、３６１、３７３、３６９、３７０、及び３７１、配列番号３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、及び３７９、又は配列番号３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、及び３８５。
一実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）を含む、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、第２のＶＨ－ＣＤＲ３、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号３８６、３８７、３８８、３８９、２３９、及び８１、配列番号３９０、３９１、３９２、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９０、３９１、３９４、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９５、３９６、３９７、３９３、２３９、及び８７、配列番号３９８、３９９、４００、４０１、２３９、及び９５、配列番号３９８、３９９、４０２、４０１、２３９、及び９５、配列番号４０３、４０４、４０５、４０６、２５８、及び１０２、配列番号４０７、４０８、４０９、４１０、２３９、及び１０７、配列番号４１１、４１２、４１３、４１４、２６９、及び１１３、配列番号４１５、４１６、４１７、４１８、２７５、及び１１９、配列番号４１５、４１９、４２０、４２１、２７５、及び１２３、配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２６、４１６、４２７、４２５、２７５、及び１１３、配列番号４２８、４２９、４３０、４３１、２９１、及び１３７、配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、２９７、及び１４３、配列番号４３６、４３７、４３８、４３９、３０３、及び１４３、配列番号４４０、４３７、４４１、４４２、３０７、及び１４３、配列番号４４３、４４４、４４５、４４６、３１２、及び１５９、配列番号４４７、４４８、４４９、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５１、４４８、４５２、４５０、３１８、及び１６５、配列番号４５３、４５４、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５３、４５７、４５５、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４５８、４５９、４６０、４５６、３２６、及び１７３、配列番号４６１、４６２、４６３、４６４、３３５、及び１８３、配列番号４６５、４６６、４６７、４６８、３４１、及び１８９、配列番号４６９、４７０、４７１、４７２、３４１、及び１９５、配列番号４７３、４７４、４７５、４７６、３５２、及び２０１、配列番号４７７、４７８、４７９、４８０、３５８、及び２０７、配列番号４８１、４８２、４８３、４８４、３６４、及び２１３、配列番号４８５、４８６、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８５、４８２、４８７、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４８９、４８２、４９０、４８８、３７０、及び２１９、配列番号４９１、４９２、４９３、４９４、３７８、及び２２８、配列番号４９５、４９６、４９７、４９８、３８４、及び２３４、配列番号９５０、９５１、９５２、９５３、９３０、及び９０７、配列番号９５４、９５５、９５６、９５７、９３６、及び９１３、配列番号９５８、９５９、９６０、９６１、９４２、及び９１９、又は配列番号９６２、９６３、９６４、９６５、９４８、及び９２５。
一実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）を含む、第２のＶＨ－ＣＤＲ１、第２のＶＨ－ＣＤＲ２、第２のＶＨ－ＣＤＲ３、第２のＶＬ－ＣＤＲ１、第２のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＬ－ＣＤＲ３を含む、ＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする、それに結合する、又はそれに特異的に結合する、第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする：配列番号４９９、５００、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号４９９、５０３、５０１、２３８、５０２、及び２４０、配列番号５０５、５０６、５０７、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５０８、５０９、５１０、２４４、５０２、及び２４５、配列番号５１１、５１２、５１３、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１１、５１２、５１５、２５１、５１４、及び２５２、配列番号５１６、５１７、５１８、２５７、５１９、及び２５９、配列番号５２０、５２１、５２２、２６４、５２３、及び２６４、配列番号５２４、５２５、５２６、２６８、５２７、及び２７０、配列番号５２８、５２９、５３０、２７４、５３１、及び２７０、配列番号５２８、５３２、５３３、２７８、５３１、及び２７９、配列番号５３４、５３５、５３６、２８３、５３７、及び２７０、配列番号１０９０、５２９、５３８、２８３、５３１、及び２７０、配列番号５３９、５４０、５４１、２９０、５４２、及び２９２、配列番号５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、及び２９８、配列番号５４８、５４９、５５０、１０９１、５５１、及び２９８、配列番号５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、及び２９８、配列番号５５７、５５８、５５９、３１１、５６０、及び３１３、配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、及び１６５、配列番号５６６、５６２、１０９２、５６４、５６７、及び１６５、配列番号５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５６８、５７３、５７０、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７４、５７５、５７６、５７１、５７２、及び３２７、配列番号５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、及び３３６、配列番号５８２、５８３、５８４、３４０、５８５、及び３４２、配列番号５８６、５８７、５８８、３４６、５８９、及び３４７、配列番号５９０、５９１、５９２、３５１、５９３、及び３５３、配列番号５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、及び３５９、配列番号５９９、６００、６０１、６０２、６０３、及び３６５、配列番号６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６０４、６０９、６０６、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１０、６０９、６１１、６０７、６０８、及び３７１、配列番号６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、及び３７９、配列番号６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、及び３８５、配列番号９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、及び９３１、配列番号９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、及び９３７、配列番号９７６、９７７、９７８、９４１、９７９、及び９４３、又は配列番号９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、及び９４９。
一実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、表Ｅに示されるアミノ酸配列を含む、ＨＩＶ抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）を標的とする、重鎖可変領域及び重鎖をコードする。様々な実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、第２のＶＨ及び第２のＶＬをコードし、第２のＶＨ及び第２のＶＬは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号６２２及び６２３、配列番号６２４及び６２５、配列番号６２４及び６２６、配列番号６２７及び６２８、配列番号６２９及び６３０、配列番号６３１及び６３２、配列番号６３３及び６３４、配列番号６３５及び６３６、配列番号６３７及び６３８、配列番号６３９及び６４０、配列番号６４１及び６４２、配列番号６４３及び６４４、配列番号６４５及び６４６、配列番号６４７及び６４８、配列番号６４９及び６５０、配列番号６５１及び６５２、配列番号６５３及び６５４、配列番号６５５及び６５６、配列番号６５７及び６５８、配列番号６５９及び６６０、配列番号６６１及び６６２、配列番号６６３及び６６４、配列番号６６５及び６６６、配列番号６６７及び６６８、配列番号６６９及び６７０、配列番号６７１及び６７２、配列番号６７３及び６７０、配列番号６７４及び６７５、配列番号６７６及び６７７、配列番号６７８及び６７９、配列番号６８０及び６８１、配列番号６８２及び６８３、配列番号６８４及び６８５、配列番号６８６及び６８７、配列番号６８８及び６８９、配列番号６９０及び６９１、配列番号６９２及び６９３、配列番号６９４及び６９５、配列番号９８５及び９８６、配列番号９８７及び９８８、配列番号９８９及び９９０、又は配列番号９９１及び９９２。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、表Ｆに示される第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする：配列番号６９６及び６９７、配列番号６９７及び６９６、配列番号６９６及び６９８、配列番号６９８及び６９６、配列番号６９９及び７００、配列番号７００及び６９９、配列番号７０１及び６９８、配列番号６９８及び７０１、配列番号７０２及び７０３、配列番号７０３及び７０２、配列番号７０４及び６９８、配列番号６９８及び７０４、配列番号７０５及び７０３、配列番号７０３及び７０５、配列番号７０６及び７０４、配列番号７０４及び７０６、配列番号７０７及び７０３、配列番号７０３及び７０７、配列番号７０８及び７０４、配列番号７０４及び７０８、配列番号７０９及び７１０、又は配列番号７１０及び７０９。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする：配列番号７０３及び７０５。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、示されるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域をコードする：配列番号７０３及び７０５。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、表Ｇに示される対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする。例示的なポリヌクレオチド配列を表Ｊに提供する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７、配列番号９９８、９９９、及び１０００、配列番号１００１、１００２、及び１００３、配列番号１００４、１００５、及び１０００、配列番号１００６、１００２、及び９９７、配列番号１００７、１０９３、及び１０００、配列番号９９８、１００８、及び１０００、配列番号９９８、１００９、及び１０００、配列番号１０１０、１０１１、及び１０１２、配列番号１０１３、１０１４、及び１０１５、配列番号１０１６、１０１７、及び１０１２、配列番号１０１８、１０１９、及び１０１２、配列番号１０１８、１０２０、及び１０１２、配列番号１０２１、１０２２、及び１０２３、又は配列番号１０２４、１０２５、及び１０２３。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７。いくつかの実施態様では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９５、９９６、及び９９７。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるか、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。いくつかの実施態様では、ポリヌクレオチド（複数可）は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列を含む、対応のない重鎖、Ｆａｂアーム重鎖、及びＦａｂアーム軽鎖をコードする：配列番号９９８、９９９、及び１０００。
所望の宿主細胞における改善された発現のためのコドンバイアス配列、置換異種シグナル配列、及び低減又は排除されたｍＲＮＡ不安定性エレメントのうちの少なくとも１つを有する、抗ｇｐ１２０抗原結合分子若しくはその抗原結合断片、又は抗ＣＤ３抗原結合ドメイン若しくはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドも本開示によって包含される。コドンバイアスされた核酸を作製するための方法は、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号、同第６，１７４，６６６号、同第６，２９１，６６４号、同第６，４１４，１３２号、及び同第６，７９４，４９８号に記載の方法を適応することによって行うことができる。所望の宿主細胞における多重特異性抗原結合分子の発現のための好ましいコドン使用は、例えば、ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｏｄｏｎ／、及びｇｅｎｓｃｒｉｐｔ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／ｃｏｄｏｎ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ－ｔａｂｌｅに提供されている。
必要に応じて、ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドの３’末端は、１つ以上のタンデム停止コドン、例えば、２つ以上のタンデムＴＡＧ（「アンバー」）、ＴＡＡ（「オーカー」）、又はＴＧＡ（「オパール」又は「アンバー」）停止コドンを含む。複数のタンデム停止コドンは同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合性断片をコードする１つ以上のポリヌクレオチドは、リポプレックス、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に製剤化又は封入される。本明細書で使用する場合、「リポプレックス」は、ＤＮＡの非ウイルス性（合成）脂質キャリアである、カチオン性リポソームを指す。いくつかの実施形態では、リポプレックスは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）である。本明細書で使用する場合、「脂質ナノ粒子」という用語は、１０～１０００ナノメートルの平均直径を有し、親油性分子を可溶化することができる固体脂質コアマトリックスを含む、１つ以上の球状ナノ粒子を指す。ある特定の実施形態では、脂質コアは、界面活性剤（例えば、乳化剤）によって安定化され、トリグリセリド（例えば、トリステアリン）、ジグリセリド（例えば、ベヘン酸グリセリル）、モノグリセリド（例えば、モノステアリン酸グリセロール）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びこれらの組合せを含むワックス（例えば、パルミチン酸セチル）のうち、１つ以上を含むことができる。脂質ナノ粒子は、例えば、Ｐｅｔｒｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：８４７－５５，２０１４、並びに米国特許第６，２１７，９１２号、同第６，８８１，４２１号、同第７，４０２，５７３号、同第７，４０４，９６９号、同第７，５５０，４４１号、同第７，７２７，９６９号、同第８，００３，６２１号、同第８，６９１，７５０号、同第８，８７１，５０９号、同第９，０１７，７２６号、同第９，１７３，８５３号、同第９，２２０，７７９号、同第９，２２７，９１７号、及び同第９，２７８，１３０号に記載されており、その各々は、参照によりその全体が組み込まれる。広域中和抗体をコードするＬＮＰ封入ｍＲＮＡ分子は、例えば、Ｐａｒｄｉ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１７）８：１４６３０に記載されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合性断片をコードする１つ以上のポリヌクレオチドは、例えば、イオン化可能なカチオン性脂質／ホスファチジルコリン／コレステロール／ＰＥＧ－脂質から構成されるＬＮＰに、それぞれ、約５０：１０：３８．５：１．５ｍｏｌ ｍｏｌ－１のモル比で製剤化又は封入される。
７． ベクター及び宿主細胞
７． ベクター及び宿主細胞
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上をコードする、１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターが、更に提供される。ベクターは、任意のタイプ、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであり得る。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体（bacterial artificial chromosome、ＢＡＣ）、及び酵母人工染色体（yeast artificial chromosome、ＹＡＣ）、並びにバクテリオファージ、又は植物若しくは動物（ヒト含む）ウイルスに由来するベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、提案される宿主細胞（例えば、原核及び真核宿主細胞を含む）によって認識される複製起点、並びに発現ベクターの場合、プロモータ、及び宿主細胞によって認識される他の制御領域を含むことができる。追加の実施形態では、ベクターは、プロモータ及び任意選択的な追加の制御性要素に作動可能に結合された、本開示の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主において自律複製することができる（例えば、細菌複製起点を有するベクターは、細菌内で複製することができる）。他のベクターは、宿主への導入時に宿主のゲノムに組み込むことができ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。ベクターとしては、本明細書に開示される抗体の組換え産生に好適なベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
ベクターの選択は、従う組換え手順及び使用する宿主に依存する。宿主細胞へのベクターの導入は、とりわけ、リン酸カルシウム形質移入、ウイルス感染、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介形質移入、リポフェクタミン形質移入、又は電気穿孔によって行われ得る。ベクターは、自律的に複製され得るか、又はそれらが組み込まれた染色体と一緒に複製され得る。ある特定の実施形態では、ベクターは、１つ以上の選択マーカを含有する。マーカの選択は、選択される宿主細胞に依存してもよい。これらとしては、カナマイシン、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ゼオシン、アンピシリン（ＡｍｐＲ）、単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）、哺乳動物グルタミン合成酵素（ＧＳ）、及びマウス由来ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子（ｄｈｆｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗体を単離するために使用することができるタンパク質又はペプチドをコードする１つ以上の核酸分子に作動可能に連結された、本明細書に記載の抗体をコードする１つ以上の核酸分子を含むベクターもまた、本開示によって網羅される。これらのタンパク質又はペプチドとしては、グルタチオン－Ｓ－転移酵素、マルトース結合タンパク質、金属結合ポリヒスチジン、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、及びβ－ガラクトシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、使用されるベクターは、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１＋（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＭＡ）又はｐＣＧＳ３である。様々な実施形態では、ベクターは、１、２、３、４、若しくは５つのオープンリーディングフレーム又は発現カセットを有し得る。様々な実施形態では、ベクターは、１、２、３、４、若しくは５つのシストロンを有し得る。いくつかの実施形態では、第１、第２、及び第３の発現カセット（例えば、以下に示されるような）は各々、同一又は同等の転写強度のプロモータを含む。様々な実施形態では、プロモータは構成的プロモータである。いくつかの実施形態では、第１、第２、及び第３の発現カセット（例えば、以下に示されるような）は、異なる転写強度の１つ以上のプロモータを含む。有用な例示的なプロモータとしては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＳＶ４０、ＲＳＶ、ＥＦ１ａ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、及びＣＡＧＧが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｑｉｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．（２０１０）５（５）：ｅ１０６１１を参照）。実施形態では、発現ベクターは、真核生物選択マーカタンパク質、例えば、グルタミン合成酵素（ＧＳ）をコードするポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセットの５’側に位置する第４の発現カセットを更に含む。概して、真核生物選択マーカタンパク質をコードするポリヌクレオチドの発現を駆動するプロモータ（第４の発現カセット）は、第１、第２、及び第３の発現カセット中のポリヌクレオチドの発現を駆動するプロモータと比較して、比較的弱い転写強度を有する。
いくつかの実施形態では、発現ベクター（複数可）には、プラスミドベクター又はウイルスベクターが含まれる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、３、４、又は５つの発現カセット又はシストロンを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、任意選択で、５’から３’の順に、（ｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、（ｉｉ）抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号８０２、８０１、及び８００、配列番号８０２、８０３、及び８００、配列番号８０２、８０３、及び８０４、配列番号８０２、８０５、及び８０４、配列番号８０２、８０１、及び８０６、配列番号８０２、８０３、及び８０６、配列番号８０２、８０３、及び８０７、配列番号８０２、８０５、及び８０７、配列番号８０２、８０９、及び８０８、配列番号８０２、８１０、及び８０８、配列番号８０２、８０１、及び８１１、配列番号８０２、８０９、及び８１２、配列番号８０２、８１０、及び８１２、配列番号８０２、８０５、及び８１３、配列番号８０２、８１４、及び８１２、配列番号８０２、８０１、及び８１５、配列番号８０２、８０５、及び８１６、配列番号８０２、８０１、及び８１７、配列番号８０２、８０５、及び８１８、配列番号８０２、８１０、及び８１９、配列番号８０２、８１０、及び８２０、配列番号８２３、８２２、及び８２１、配列番号８２３、８２５、及び８２４、配列番号８２３、８２５、及び８２６、配列番号８２３、８２７、及び８２６、配列番号８２３、８２９、及び８２８、配列番号８２３、８２２、及び８３０、配列番号８２３、８２５、及び８３０、配列番号８２３、８２５、及び８３１、配列番号８２３、８２７、及び８３１、配列番号８２３、８３３、及び８３２、配列番号８２３、８２９、及び８３２、配列番号８２３、８２７、及び８３４、配列番号８２３、８２９、及び８３５、配列番号８２３、８２９、及び８３６、配列番号８２３、８３３、及び８３７、配列番号８２３、８３８、及び８３７、配列番号８２３、８４０、及び８３９、配列番号８２３、８２９、及び８４１、配列番号８２３、８２９、及び８４２、配列番号８２３、８２９、及び８４３、配列番号８２３、８２９、及び８４４、配列番号８２３、８２９、及び８４５、配列番号８２３、８２９、及び８４６、配列番号８２３、８３３、及び８４６、配列番号８２３、８３８、及び８４６、配列番号８２３、８２７、及び８４７、配列番号８２３、８２９、及び８４８、配列番号８２３、８２９、及び８４９、配列番号８２３、８２９、及び８５０、配列番号８２３、８２９、及び８５１、配列番号８２３、８２９、及び８５２、配列番号８２３、８２９、及び８５３、配列番号８２３、８２９、及び８５４、配列番号８２３、８２９、及び８５５、配列番号８２３、８２９、及び８５６、配列番号８２３、８２９、及び８５７、配列番号８２３、８２９、及び８５８、配列番号８２３、８２９、及び８５９、配列番号８２３、８２９、及び８６０、配列番号８６３、８６２、及び８６１、配列番号８６３、８６４、及び８６１、配列番号８６３、８６４、及び８６５、配列番号８６３、８６６、及び８６５、配列番号８６３、８６８、及び８６７、配列番号８６３、８６２、及び８６９、配列番号８６３、８６４、及び８６９、配列番号８６３、８６４、及び８７０、配列番号８６３、８６６、及び８７０、配列番号８６３、８７２、及び８７１、配列番号８６３、８６８、及び８７１、配列番号８６３、８６２、及び８７３、配列番号８６３、８６６、及び８７４、配列番号８６３、８７２、及び８７５、配列番号８６３、８６８、及び８７５、配列番号８６３、８７６、及び８７５、配列番号８６３、８６２、及び８７７、配列番号８６３、８６６、及び８７８、配列番号８６３、８６２、及び８７９、配列番号８６３、８６６、及び８８０、配列番号８８３、８８２、及び８８１、配列番号８８３、８８４、及び８８１、配列番号８８３、８８４、及び８８５、配列番号８８３、８８６、及び８８５、配列番号８８３、８８８、及び８８７、配列番号８８３、８８２、及び８８９、配列番号８８３、８８４、及び８８９、配列番号８８３、８８４、及び８９０、配列番号８８３、８８６、及び８９０、配列番号８８３、８９２、及び８９１、配列番号８８３、８８８、及び８９１、配列番号８８３、８８２、及び８８３、配列番号８８３、８８６、及び８９４、配列番号８８３、８９２、及び８９５、配列番号８８３、８８８、及び８９５、配列番号８８３、８９６、及び８９５、配列番号８８３、８８２、及び８９７、配列番号８８３、８８６、及び８９８、配列番号８８３、８８２、及び８９９、又は配列番号８８６及び９００。
いくつかの実施形態では、発現ベクターは、任意選択で、５’から３’の順に、（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び（ｉｉｉ）ＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号：７５３、７５２、及び７５１、配列番号７５３、７５２、及び７５４、配列番号７５３、７５６、及び７５５、配列番号７５３、７５７、及び７５５、配列番号７５３、７５７、及び７５８、配列番号７５３、７５６、及び７５９、配列番号７６１、７６０、及び７５４、配列番号７６１、７６０、及び７６２、配列番号７５３、７６３、及び７５１、配列番号７５３、７５２、及び７６４、配列番号７５３、７５２、及び７６５、配列番号７５３、７６７、及び７６６、配列番号７５３、７６８、及び７６６、配列番号７５３、７６８、及び７６９、配列番号７５３、７６７、及び７７０、配列番号７６１、７７１、及び７６５、配列番号７６１、７７１、及び７７２、配列番号７７６、７７５、及び７７４、配列番号７７６、７７８、及び７７７、配列番号７７６、７７８、及び７７９、配列番号７７６、７８０、及び７７９、配列番号７７６、７８１、及び７７７、配列番号７５３、７５２、及び７８２、配列番号７５３、７５２、及び７８３、配列番号７５３、７８５、及び７８４、配列番号７５３、７８６、及び７８４、配列番号７５３、７８６、及び７８７、配列番号７５３、７８５、及び７８８、配列番号７６１、７８９、及び７８３、配列番号７６１、７８９、及び７９０、配列番号７９４、７９３、及び７９２、配列番号７９４、７９６、及び７９５、配列番号７９４、７９６、及び７９７、配列番号７９４、７９８、及び７９７、又は配列番号７９４、７９９、及び７９５。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及びＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び抗ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及びＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及びＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質は、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質は、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５２のアミノ酸配列を含み、ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質は、配列番号７５３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５２のアミノ酸配列を含み、ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質は、配列番号７５３のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質は、配列番号７５３のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号７５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％（例えば、９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及びＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質は、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含む：配列番号７５３、７５２、及び７５１。
本開示はまた、本明細書に記載される１つ以上の組換えポリヌクレオチド又は１つ以上のベクターを含む宿主細胞を提供する。様々な宿主細胞のいずれを使用することもできる。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えばＥ．ｃｏｌｉである。別の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）ベース若しくはＣＨＯ起源の細胞（例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）ＺＦＮ修飾ＧＳ－／－ＣＨＯ細胞株、又はＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ細胞）、ＣＯＳ細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳＯ細胞、又はＢｏｗｅｓメラノーマ細胞である。ヒト宿主細胞の例は、とりわけ、ＨｅＬａ、９１１、ＡＴ１０８０、Ａ５４９、２９３、Ｅｘｐｉ２９３（商標）、及びＨＥＫ２９３Ｔ細胞である。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、互換的にヌクレオチドのポリマー形態を指し、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、並びに上記の合成形態及び混合ポリマーの、センス鎖及びアンチセンス鎖の両方を含む。本明細書で使用する場合、核酸分子という用語は、ポリヌクレオチドという用語と互換的であり得る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、又はヌクレオチドのいずれかの種類の修飾された形態、及びこれらの組合せを指す。この用語はまた、ＤＮＡの一本鎖及び二本鎖形態も含むが、これらに限定されない。加えて、ポリヌクレオチド、例えば、ｃＤＮＡ又はｍＲＮＡは、自然発生及び非自然発生ヌクレオチド結合の一方又は両方によって一緒に結合された自然発生及び修飾ヌクレオチドの一方又は両方を含み得る。核酸分子は、化学的又は生化学的に修飾されてもよく、又は当業者に容易に理解されるように、非天然又は誘導体化ヌクレオチド塩基を含有してもよい。そのような修飾としては、例えば、標識、メチル化、類似体による自然発生ヌクレオチドの１つ以上の置換、ヌクレオチド間修飾、例として、非荷電結合（uncharged linkage）（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメート等）、荷電結合（charged linkage）（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）、懸垂部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレータ（例えば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合（例えば、αアノマー核酸等）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的な二本鎖型（duplexed）、三重鎖、ヘアピン型（hairpinned）、円形、及びパドロック高次構造（padlocked conformation）を含む、任意のトポロジカル高次構造（topological conformation）を含むことも意図される。核酸配列への参照は、別段明記されない限り、その相補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子の参照は、その相補的配列を有する相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、所望の宿主細胞における改善された発現のためのコドンバイアスポリヌクレオチドも含む。
「作動可能に連結された」という用語は、通常、物理的に連結され、互いに機能的に関係している２つ以上の核酸配列要素を指す。例として、プロモータは、プロモータがコード配列の転写又は発現を開始又は調節することができる場合、コード配列に作動可能に結合され、この場合、コード配列は、「プロモータの制御下」にある理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「置換」は、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる、１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置換を示す。
「単離された」核酸は、その自然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常は含有する細胞中に含有される核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外、又はその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。「多重特異性抗原結合ドメイン又はその断片をコードする単離された核酸」は、第１の抗原結合ドメイン、並びに任意選択で第２の抗原結合ドメイン、抗体の重鎖及び軽鎖（又はその断片）をコードする１つ以上の核酸分子（単一のベクター又は別個のベクター内のそのような核酸分子（複数可）、及び宿主細胞内の１つ以上の位置に存在するそのような核酸分子（複数可））を指す。
本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、それが結合される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターと、導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターとを含む。いくつかのベクターは、本出願の核酸分子又はポリヌクレオチドを送達するのに適している。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合された核酸の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書では、発現ベクターと呼ばれる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞、及び継代数を問わずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、親細胞と核酸含有量が完全に同一でない場合があるが、変異を含有する場合がある。最初に形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
「ポリヌクレオチドバリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリヌクレオチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び挿入が典型的に異なるポリヌクレオチドである。そのようなバリアントは、自然発生であり得るか、又は例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を修飾し、本明細書に記載のコードされたポリペプチドのうちの１つ以上の生物学的活性を評価することによって、例えば、当技術分野で周知のいくつかの技法のいずれかを使用して、合成的に生成され得る。
ポリペプチド「バリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリペプチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び挿入が、典型的に異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、自然発生であり得るか、又は例えば、本明細書に記載の上記のポリペプチド配列のうちの１つ以上を修飾し、本明細書に記載のポリペプチドの１つ以上の生物学的活性を評価することによって、例えば、当技術分野で周知のいくつかの技法のいずれかを使用して、合成的に生成され得る。
「バリアント」という用語はまた、１つ以上のヌクレオチド又はアミノ酸変異を含む、任意の自然発生又は遺伝子操作された分子を指してもよい。一実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗原結合分子である。一実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗体である。例えば、体細胞バリアントは、同じＢ細胞系統の一部であるか又は同じＢ細胞系統に由来する、全ての関連する自然発生抗体を包含し得る。遺伝子操作されたバリアントは、抗体に対して作製された全ての単一の変異又はコンビナトリアル変異を包含し得る。
８． 多重特異性抗原結合分子を産生する方法
８． 多重特異性抗原結合分子を産生する方法
ＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ１２０、ｇｐ４１）及びヒトＣＤ３（例えば、ヒトＣＤ３ε又はヒトＣＤ３δ）に結合する多重特異性及び二重特異性抗原結合分子は、多重特異性抗体の合成のための当技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、化学合成によって、又は組換え発現技法によって産生することができる。
単一特異性抗体を作製する方法は既知である。二重特異性抗体を作製する方法は既知であり、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０３８２９０号，同第ＷＯ２０１２／１５８８１８号、同第ＷＯ２０１２／１６２０６７号、同ＷＯ２０１５／１０４３４６号、同第ＷＯ２０１６／０８６１８９号、同第ＷＯ２０１６／１８２７５１号、同第ＷＯ２０１７／００９４４２号、同第ＷＯ２０１７／１２５８９７号、同第ＷＯ２０１７／１３６６５９号、同第ＷＯ２０１７／１５７３０５号、同第ＷＯ２０１７／２０１４９３号、同第ＷＯ２０１８／１８３１３９号、同第ＷＯ２０１８／１９１４３８号、同第ＷＯ２０１９／０３４５８０号、同第ＷＯ２０１９／０７８６９７号、及び同第ＷＯ２０１９／１４３６３６号、米国特許第５，７３１，１６８号、同第５，８０７，７０６号、同第５，８２１，３３３号、並びに米国出願公開第２００３／０２０７３４号、同第２００２／０１５５５３７号、同第２０１４／２４２０７９号、同第２０１５／１３３６４０号、同第２０１６／２９７８８５号、及び同第２０１７／０３７１３０号に記載されている。二重特異性四価抗体、及びそれらを作製する方法は、例えば、国際公開第０２／０９６９４８号及び国際公開第００／４４７８８号に記載されており、これらの両方の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。加えて、二重特異性抗体の作製に関する他の刊行物としては、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／０８８０２号、国際公開第９２／０５７９３号、及び国際公開第９３／１７７１５号、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０－６９（１９９１）、米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、同第５，６０１，８１９号、同第９，２１２，２３０号、及び同第９，７０１，７５９号、並びにＫｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３（１９９２）に記載されている。ｓｃＦｖ第１抗原結合ドメイン及びＦａｂ第２抗原結合ドメインを有するヘテロ二量体二重特異性抗体は、例えば、国際公開第２０１３／１６３４２７号及び米国特許第９，７０１，７５９号に記載されている。
本明細書に記載の二重特異性抗体及び多重特異性抗原結合分子を作製する１つの方法は、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」技術を用いる（Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９：６１７－６２１（１９９６）、国際公開第２００６／０２８９３６号）。二重特異性抗体を作製するための主な欠点であるＩｇ重鎖のミスペアリング問題は、ＩｇＧ中のＣＨ３ドメインの界面を形成する選択されたアミノ酸を変異させることによって、この技術において低減される。２つの重鎖が直接相互作用するＣＨ３ドメイン内の位置で、小さい側鎖（ホール）を有するアミノ酸を一方の重鎖の配列に導入し、大きい側鎖（ノブ）を有するアミノ酸を他方の重鎖上の対応する相互作用残基位置に導入する。場合によっては、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、ＣＨ３ドメインが、二重特異性抗原結合分子を優先的に形成するように、２つのポリペプチド間の界面で相互作用する選択されたアミノ酸を変異させることによって修飾されている免疫グロブリン鎖を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、同じサブクラス又は異なるサブクラスの免疫グロブリン鎖から構成され得る。一例では、ｇｐ１２０及びＣＤ３に結合する多重特異性抗原結合分子は、「ノブ鎖」にＴ３６６Ｗ（ＥＵナンバリング）変異を含み、「ホール鎖」にＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ（ＥＵナンバリング）変異を含む。ある特定の実施形態では、例えば、Ｙ３４９Ｃ変異を「ノブ鎖」に導入し、Ｅ３５６Ｃ変異又はＳ３５４Ｃ変異を「ホール鎖」に導入することによって、追加の鎖間ジスルフィド架橋がＣＨ３ドメイン間に導入される。ある特定の実施形態では、Ｒ４０９Ｄ、Ｋ３７０Ｅ変異が「ノブ鎖」に導入され、Ｄ３９９Ｋ、Ｅ３５７Ｋ変異が「ホール鎖」に導入される。他の実施形態では、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ変異が鎖の１つに導入され、Ｅ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異が対応鎖に導入される。いくつかの実施形態では、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ変異が１つの鎖に導入され、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異が対応鎖に導入される。いくつかの実施形態では、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ変異が１つの鎖に導入され、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異が対応鎖に導入される。更に他の実施形態では、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ変異が１つの鎖に導入され、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異が対応鎖に導入される（全てＥＵナンバリング）。
二重特異性抗体を作製する別の例示的な方法は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））プラットフォームを使用することによるものである。ＢｉＴＥは、柔軟なペプチドリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳ（配列番号１０８８））を介して第１のｓｃＦｖ（例えば、ｇｐ１２０に結合するｓｃＦｖ）を第２のｓｃＦｖ（例えば、ヒトＣＤ３に結合するｓｃＦｖ）に遺伝的に融合させることによって作製される。例えば、Ｓｔａｅｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：６２８－６３１（１９８５）、Ｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９２：７０２１－７０２５（１９９５）、Ｈｕｅｈｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，９３：２９０－２９６（２０１５）を参照されたい。
二重特異性抗体を作製する別の例示的な方法は、Ｄｕａｌ－Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ（ＤＡＲＴ）プラットフォームを使用することによるものである。この技術は、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（ＰＮＡＳ，９０：６４４４－６４４８（１９９３））のダイアボディフォーマットに基づいており、ＶＨ鎖及びＶＬ鎖の安定性及び最適なペアリングのために更に改善されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３９９：４３６－４４９（２０１０）、Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１２５（１１）：４０７７－４０９０（２０１５））。
二重特異性抗体を作製する更に別の例示的な方法は、三官能性ハイブリッド抗体プラットフォーム、Ｔｒｉｏｍａｂ（登録商標）を用いることによるものである。このプラットフォームは、異なるアイソタイプの２つの全長抗体、マウスＩｇＧ２ａ及びラットＩｇＧ２ｂの半分で構成される、キメラ構築物を使用する。この技術は種優先的な重鎖／軽鎖ペアリング会合に依存する。Ｌｉｎｄｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：２１９－２２５（１９９５）を参照されたい。
二重特異性抗体を作製する更なる例示的な方法は、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）プラットフォームを使用することによるものである。この技術は、ダイアボディ概念に基づくが、鎖内ペアリングを防止するための短いリンカーを含む単一ポリペプチド鎖ＶＨ１－ＶＬ２－ＶＨ２－ＶＬ１として設計される。この単鎖の頭－尾二量体化は、四価ホモ二量体の形成をもたらす（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２９３：４１－５６（１９９９））。
二重特異性抗体を作製するための更に別の方法は、ＣｒｏｓｓＭａｂ技術である。ＣｒｏｓｓＭａｂとは、２つの全長抗体の半分によって構成されるキメラ抗体である。正しい鎖のペアリングのために、２つの技術（ｉ）２つの重鎖間の正しいペアリングを有利にする、ノブ・イントゥ・ホールと、（ｉｉ）軽鎖のミスペアリングを回避する非対称性を導入するための２つのＦａｂのうちの１つの重鎖と軽鎖との間の交換とが組み合わされ。Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９：６１７－６２１（１９９６）、Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０８：１１１８７－１１１９２（２０１１）を参照されたい。ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つ以上の標的を標的化するために、又は２：１フォーマットなどの１つの標的に対して二価性を導入するために、２つ以上の抗原結合ドメインを組み合わせることができる。
様々な実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、細菌又は真核細胞において産生され得る。多重特異性抗原結合分子はまた、形質転換細胞株（例えば、ＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｓ、２９３Ｅ、２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標）、ＣＯＳ、ＮＩＨ３Ｔ３）などの真核細胞において産生され得る。加えて、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ）は、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５（２００１））、Ｈａｎｓｅｕｌａ、又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓなどの酵母細胞で発現させることができる。一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗体は、ＣＨＯベース又はＣＨＯ起源の細胞株（例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）ＺＦＮ修飾ＧＳ－／－ＣＨＯ細胞株、又はＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ）又はＨＥＫ２９３（例えば、Ｅｘｐｉ２９３（商標））細胞株において産生される。目的の多重特異性抗原結合分子を産生するために、多重特異性抗原結合分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドが構築され、発現ベクターに導入され、次いで１つ以上の好適な宿主細胞において発現される。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインを含むｓｃＦｖ重鎖、Ｆａｂ重鎖、及び第２の抗原結合ドメインを含むＦａｂ軽鎖をコードする３つのポリヌクレオチドが、単一の宿主細胞において共発現される。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインを含むＦａｂ重鎖及びＦａｂ軽鎖、並びに第２の抗原結合ドメインを含むＥＣドメインをコードする３つのポリヌクレオチドは、単一の宿主細胞において共発現される。標準的な分子生物学技法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞に形質移入し、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、多重特異性抗原結合分子を回収する。
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、免疫グロブリン抗原結合ドメインの可変領域内のＮ結合型グリコシル化部位を主にシアル化する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドは、発現された抗原結合分子の可変ドメイン（Ｆｖ）における、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％以上のＮ結合型グリコシル化部位をシアル化する宿主細胞において発現される。様々な実施形態では、そのような宿主細胞から発現される多重特異性抗原結合分子において、多重特異性抗原結合分子の第１のＶＨ、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおける、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のＮ結合型グリコシル化部位がシアル化されている。様々な実施形態では、そのような宿主細胞から発現される多重特異性抗原結合分子において、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるＮ結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％以上のシアル酸占有率（例えば、１つ又は２つの末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子の第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つにおけるシアル化Ｎ結合型グリコシル化部位は、１～５個のシアル酸残基、例えば、１～４個のシアル酸残基、例えば、１～３個のシアル酸残基、例えば、１～２個のシアル酸残基を含む。いくつかの実施形態では、第１のＶＬ、第２のＶＨ、及び第２のＶＬのうちの少なくとも１つは、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化される。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、二分岐構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、複合Ｎ結合型グリカン構造で存在する。いくつかの実施形態では、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ結合型グリカン構造で存在する。いくつかの実施形態では、グリカンは、末端シアル化されている。
多重特異性抗原結合分子を細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させる場合、発現ベクターは、細菌細胞におけるベクターの増幅を可能にする特徴を有するべきである。加えて、ＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、又はＸＬ１－ＢｌｕｅなどのＥ．ｃｏｌｉを宿主として使用する場合、ベクターは、Ｅ．ｃｏｌｉでの効率的な発現を可能にすることができるプロモータ、例えば、ｌａｃＺプロモータ（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，３４１：５４４－５４６（１９８９）、ａｒａＢプロモータ（Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１－１０４３（１９８８））、又はＴ７プロモータを有する必要がある。そのようなベクターの例としては、例えば、Ｍ１３シリーズベクター、ｐＵＣシリーズベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ－Ｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ－５Ｘ－１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍ」（ＱＩＡＧＥＮ）、ｐＥＧＦＰ、及びｐＥＴ（この発現ベクターを使用する場合、宿主は、好ましくはＢＬ２１発現Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼである）が挙げられる。発現ベクターは、多重特異性抗原結合分子の分泌のためのシグナル配列を含有してもよい。Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズムへの産生のために、ｐｅｌＢシグナル配列（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９：４３７９（１９８７））を、多重特異性抗原結合分子の分泌のためのシグナル配列として使用してもよい。細菌発現のために、塩化カルシウム法又は電気穿孔法を使用して、発現ベクターを細菌細胞に導入してもよい。
多重特異性抗原結合分子が、例えば、ＣＨＯベース又はＣＨＯ起源の細胞、ＣＯＳ、及びＮＩＨ３Ｔ３細胞などの動物細胞において発現される場合、発現ベクターは、これらの細胞における発現に有用なプロモータを含む。様々な実施形態では、哺乳動物細胞における多重特異性抗原結合分子の発現のためのプロモータは、構成的プロモータ又は誘導性プロモータである。哺乳動物細胞における多重特異性抗原結合分子の発現のための例示的なプロモータとしては、ＳＶ４０プロモータ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：１０８ （１９７９））、ＭＭＬＶ－ＬＴＲプロモータ、ＥＦ１αプロモータ（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１８：５３２２（１９９０））、又はＣＭＶプロモータが挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリン又はそのドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞（例えば、複製起点）及び選択性マーカ遺伝子におけるベクターの複製を調節する配列などの、追加の配列を有し得る。選択性マーカ遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、及び同第５，１７９，０１７号）の選択を容易にする。例えば、典型的には、選択性マーカ遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞上の、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、又はメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。選択性マーカを有するベクターの例としては、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ－ＲＳＶ、ｐＢＫ－ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、及びｐＯＰ１３が挙げられる。
一実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、哺乳動物細胞において産生される。多重特異性抗原結合分子を発現させるための例示的な哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞（例えば、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載されている）（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１ ６２１に記載されているＤＨＦＲ選択可能マーカとともに使用される）、及びＧＳ選択可能マーカとともに使用される細胞であるグルタミン合成酵素（ＧＳ）（例えば、Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．（２０１９）１１（５）：９６５－９７６、及びＮｏｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．（２０１８）８（１）：５３６１）を含む）、ヒト胎児由来腎臓２９３細胞（例えば、２９３、２９３Ｅ、２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標））、ＣＯＳ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞、並びにトランスジェニック動物、例えば、トランスジェニック哺乳動物由来の細胞が挙げられる。例えば、細胞は、乳腺上皮細胞である。組換え抗体産生のためのＣＨＯ及びＮＳ０細胞株は、Ｄｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＤｒｕｇｓ．（２０１８）３２（６）：５７１－５８４によって概説されている。
多重特異性抗原結合分子の発現のための例示的な系では、第１及び第２の結合ドメイン（例えば、抗ＣＤ３標的化アームのＶＨ及びＶＬ、並びに抗ｇｐ１２０標的化アームのＶＨ及びＶＬ）をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウム媒介形質移入によってｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。具体的な実施形態では、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞は、ＤＧ４４ｉなどのＤＧ４４細胞株の細胞である（例えば、Ｄｅｒｏｕａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００６）３４０（４）：１０６９－７７を参照）。組換え発現ベクター内で、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子は、増強剤／プロモータ制御要素（例えば、ＣＭＶ増強剤／ＡｄＭＬＰプロモータ制御要素、又はＳＶ４０増強剤／ＡｄＭＬＰプロモータ制御要素などのＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスに由来）に各々作動可能に結合されて、遺伝子の高レベルな転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子も有し、これにより、メトトレキサート選択／増幅を用いてベクターで形質移入されているＣＨＯ細胞の選択が可能になる。選択された形質転換体宿主細胞は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の発現を可能にするように培養され、多重特異性抗原結合分子が培養培地から回収される。一実施形態では、本明細書に記載される二重特異性抗原結合分子の３つ全てのポリペプチドは、単一細胞において発現される。一実施形態では、本明細書に記載される二重特異性抗原結合分子の３つ全てのポリペプチドは、単一ベクターから単一細胞において発現される。
多重特異性抗原結合分子は、トランスジェニック動物によって産生することもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号には、トランスジェニック哺乳動物の乳腺において抗体を発現させる方法が記載されている。乳特異的プロモータと、目的の多重特異性抗原結合分子及び分泌のためのシグナル配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチドとを含む、導入遺伝子が構築される。そのようなトランスジェニック哺乳動物の雌によって生成される乳には、そこで分泌された、目的の多重特異性抗原結合分子が含まれる。多重特異性抗原結合分子は、乳から精製され得るか、又はいくつかの適用のために、直接使用され得る。本明細書に記載される核酸のうちの１つ以上を含む動物もまた、提供される。
多重特異性抗原結合分子は、宿主細胞の内部又は外部（培地など）から単離し、実質的に純粋かつ均一な非凝集多重特異性抗原結合分子（例えば、ヘテロ二量体性二重特異性抗原結合分子）として精製することができる。必要に応じて、又は所望により、細胞又は細胞集団は、少なくとも２Ｌ、例えば、少なくとも５Ｌ、１０Ｌ、５０Ｌ、１００Ｌ、１５０Ｌ、２００Ｌ、２５０Ｌ以上の培養体積で培養される。抗体精製のために一般的に使用される単離及び精製のための方法は、本明細書に記載される多重特異性抗原結合分子の単離及び精製のために使用されてもよく、いかなる特定の方法にも限定されない。多重特異性抗原結合分子は、例えば、カラムクロマトグラフィ、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、透析、及び再結晶を適切に選択し組み合わせることにより、単離及び精製することができる。クロマトグラフィとしては、例えば、アフィニティクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、疎水性クロマトグラフィ、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィ、及び吸着クロマトグラフィが挙げられる（Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ．Ｅｄ Ｄａｎｉｅｌ Ｒ．Ｍａｒｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）。クロマトグラフィは、ＨＰＬＣ及びＦＰＬＣなどの液相クロマトグラフィを用いて行うことができる。アフィニティクロマトグラフィに使用されるカラムとしては、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが挙げられる。プロテインＡカラムを使用したカラムの例としては、Ｈｙｐｅｒ Ｄ、ＰＯＲＯＳ、及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。本開示には、これらの精製方法を使用して高度に精製される多重特異性抗原結合分子も含まれる。様々な実施形態では、単離又は精製工程はプロテインＡクロマトグラフィを含み、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上が単離又は精製される。様々な実施形態では、単離又は精製工程は、プロテインＡクロマトグラフィ、続いてイオン交換クロマトグラフィを含み、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上が単離又は精製される。様々な実施形態では、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を使用して決定された場合、多重特異性抗原結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、非凝集可溶性ヘテロ二量体として単離又は精製される。いくつかの実施形態では、単離又は精製された多重特異性抗原結合分子は、分析用イオン交換クロマトグラフィによって評価された場合、均一性が増加し、非修飾標的種を表すメインピークの積分面積が、全ての積分タンパク質ピーク面積の合計の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％以上である。いくつかの実施形態では、単離又は精製された抗原結合分子は、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％未満の酸性夾雑物を有する。
９． ＨＩＶを治療及び予防する方法
９． ＨＩＶを治療及び予防する方法
ＨＩＶ感染症又は関連する疾患若しくは障害の治療又は予防を必要とする対象（例えば、ヒト対象）においてそれを行うための方法が提供され、本方法には、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子（例えば、二重特異性抗原結合分子、二重特異性抗体）のうちの１つ以上、又は多重特異性抗原結合分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを提供することが含まれる。
いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子、並びに任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストを投与することを伴う。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９
１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
疾患又は状態に関して、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患又は状態が発生するのを予防すること、疾患又は状態を阻害すること、疾患又は状態を排除すること、及び疾患又は状態の１つ以上の症状を緩和すること、のうちの１つ以上を含む。本明細書で使用する場合、「治療すること」及び「治療」という用語は、ＨＩＶ感染症の症状を軽減若しくは排除するため、及び患者におけるウイルス量を低減するため、のうちの少なくとも１つのために、本明細書に開示される実施形態による化合物又は組成物を投与することを意味するように意図される。本明細書で使用される場合、対象への治療の投与の文脈における「有効量」という用語は、所望の予防効果又は治療効果を達成する療法の量を指す。様々な実施形態では、ポリヌクレオチド（複数可）は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）又はベクター、例えば、プラスミドベクター若しくはウイルスベクター中に存在し得る。一部の実施形態では、関連する疾患又は障害は、ＨＩＶでの感染によって引き起こされる。他の実施形態では、それは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）である。ある特定の実施形態では、対象は、ウイルスの観点から抑制されたＨＩＶ感染哺乳動物であり、他の実施形態では、対象は、治療未経験のＨＩＶ感染哺乳動物である。ある特定の実施形態では、治療未経験の対象は、１０３～１０５コピー／ｍＬのウイルス量を有し、ある特定の実施形態では、ウイルスの観点から抑制された対象は、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満の血液中のコピー／ｍＬのウイルス量を有する。別の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、ＨＩＶと診断されており、例えば、ＨＩＶ－１若しくはＨＩＶ－２、感染、又は関連する疾患若しくは障害、例えば、ＡＩＤＳと診断されているか、又はＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ－１若しくはＨＩＶ－２、感染、又は関連する疾患若しくは障害、例えば、ＡＩＤＳを発症するリスクがあると考えられる。ＨＩＶ関連疾患又は障害のリスクがある対象には、感染した人と接触した患者、又はいくつかの他の方法でＨＩＶに曝露された患者が含まれる。予防剤の投与は、疾患又は障害が予防されるか、あるいはその進行において遅延するように、ＨＩＶ関連疾患又は障害に特徴的な症状の発現の前に起こり得る。
また、対象（例えば、ヒト対象）におけるＨＩＶウイルス力価、ウイルス複製、ウイルス増殖、又はＨＩＶウイルスＤＮＡ、ＨＩＶプロウイルスＤＮＡ、又はＨＩＶウイルスタンパク質の量の増加を予防又は阻害するための方法も提供される。一実施形態では、方法は、対象におけるＨＩＶ力価、ウイルス複製、ウイルス増殖、又は１つ以上のＨＩＶ株若しくは分離株のＨＩＶタンパク質の量の増加を予防、低減、又は阻害するのに有効な、ある量の本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は１つ以上の多重特異性抗原結合分子（若しくはそれらの抗原結合断片）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に提供することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、例えば、対象に本開示の抗体（複数可）を提供する前後の１つ以上の時点で、ＨＩＶウイルス又はプロウイルスＤＮＡ若しくはタンパク質の量を測定することを更に含む。対象におけるＨＩＶウイルス又はプロウイルスＤＮＡ又はタンパク質の量を決定するための方法及びバイオマーカは、当該技術分野において既知であり、利用可能であり、例えば、Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ，５（６）：４９１－７（２０１０）、及びＲｏｕｚｉｏｕｘ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ，８（３）：１７０－５（２０１３）に記載されている。様々な実施形態では、ヒト対象は、成人、若年者、又は乳児である。対象は、症候性（例えば、ウイルス血症）であっても無症候性（例えば、急性感染又はＡＲＴ抑制）であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＨＩＶに急性感染しているか、又は最近感染した。ある特定の実施形態では、対象は、血清転換されていない。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性感染している。対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）のレジメンを受けていても受けていなくてもよい。
患者は、陽性ＨＩＶ－１臨床診断アッセイ（ＰＣＲによって測定されたウイルスＲＮＡ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定されたｐ２４及びｐ３１ウイルス抗原）における連続的獲得に基づくＦｉｅｂｉｇステージＩ～ＶＩに分類することができる。ｐ２４抗原は、ＨＩＶ－１ ＲＮＡレベルが１０，０００コピー／ｍＬを超えて上昇した後、検出可能なＨＩＶ抗体が発生する前の上昇期の間に血液中に一時的に出現するウイルスコアタンパク質である。ＦｉｅｂｉｇステージＩでは、上昇ウイルス血症の間、血液中のＨＩＶ－１ ＲＮＡのみを検出することができる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩは、ｐ２４抗原を検出する試験の結果が陽性になった約７日後に始まる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩでは、ｐ２４抗原試験結果が陽性になった後約５日以内に、ＩｇＭ抗ＨＩＶ－１抗体を、十分に感度の高い酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）（例えば、第３世代ＥＩＡ）を用いて検出することができる。ステージＩＩＩは、典型的には、急性レトロウイルス症状の発症の１～２週間後に起こる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＶは、ウェスタンブロット試験が不確定の進行を表し、ＥＩＡ試験が陽性結果を示した約３日後に起こる。明らかに陽性のウェスタンブロット試験、ＦｉｅｂｉｇステージＶへの転換は、概して、最初の感染から更に７日後、又は約１ヶ月後に起こる。ＨＩＶ感染症のＦｉｅｂｉｇステージは、例えば、Ｆｉｅｂｉｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ．（２００３）１７（１３）：１８７１－９、Ｃｏｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１０）２０２ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２７０－７、及びＭｃＭｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１０）１０：１１－２３に記載されており、これらは、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（又はそれらの抗原結合断片）は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ若しくはそれより前、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩ、又はＦｉｅｂｉｇステージＩＶのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、評価される生体試料は、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症のＨＩＶ感染症を有するヒト対象からのものである。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む第２のＶＨ及びＶＬ領域を含む、第２の結合ドメインを含むか、又は抗体若しくはその抗原結合断片と共投与され、例えば、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを阻害する方法、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスの感染症を予防的に阻害若しくは予防する方法、試料中の本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを検出する方法、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを阻害する方法、又は本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを診断する方法において使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、ａ）以下のアミノ酸残基：アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置のアスパラギン酸（Ｄ３２５）、並びにアミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているヒト対象を特定すること（アミノ酸位置は、配列番号６９（すなわち、ＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１）を参照している）と、ｂ）上述の及び本明細書に記載される、有効量の、１つ以上の多重特異性抗原結合分子、１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド（複数可）、又は１つ以上の多重特異性抗原結合分子若しくは１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド（複数可）を含むＬＮＰ又は医薬組成物を対象に投与すること（少なくとも１つの多重特異性抗原結合分子の第２の結合ドメインは、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合する第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む）とを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：ｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、ｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、ｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、ｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０、ｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、ｖｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、ｖｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、ｖｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、ｉｘ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、ｘ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、ｘｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、ｘｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、ｘｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、ｘｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はｘｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号６９を基準としている。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：ｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ６３、ｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＬ１７９、ｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又はｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号６９を基準としている。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：ｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、ｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、ｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、ｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、ｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又はｖｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号６９を基準としている。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：ｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、ｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、ｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、又はｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号６９を基準としている。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：ｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、ｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、ｉｉｉ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はｉｖ．Ｎ３３２ｇｌｙｃａｎ、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０のうちの少なくとも１つを含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号６９を基準としている。いくつかの実施形態では、対象は、以下のアミノ酸残基：アミノ酸残基３０１のグリカン（ｇｌｙｃａｎ３０１）、アミノ酸残基６７７のリジン（Ｋ６７７）、１７位のトリプトファン以外のアミノ酸残基（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、又はＹ）（＿Ｗ１７ではない）、位置７４７のアルギニン以外のアミノ酸残基（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）（＿Ｒ７４７ではない）、挿入＿３２１．０１（例えば、位置Ｇ３２１とＫ３２２との間の任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）の挿入）、４２９位のグルタミン酸（Ｅ４２９）、４４２位のグルタミン（Ｑ４４２）、３３５位のアルギニン（Ｒ３３５）、１６５位のイソロイシン（Ｉ１６５）、３９３位のセリン（Ｓ３９３）、３０７位のイソロイシン（Ｉ３０７）、２９５位のグリカン（２９５グリカン）、及び３００位のアスパラギン（Ｎ３００）（アミノ酸位置は配列番号６９を基準としている）のうちの１つ以上を更に含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。国際公開第２０２０／２３６７５３号として公開された、共同及び同時係属中の国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０２０／０３３４７０号、表題「ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＩＤＥＮＴＩＦＹＩＮＧ ＨＩＶ ＰＡＴＩＥＮＴＳ ＳＥＮＳＩＴＩＶＥ ＴＯ ＴＨＥＲＡＰＹ ＷＩＴＨ ＧＰ１２０ Ｖ３ ＧＬＹＣＡＮ－ＤＩＲＥＣＴＥＤ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ」を参照されたく、これは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む第２のＶＨ及びＶＬ領域を含む、第２の結合ドメインを含むか、又は抗体若しくはその抗原結合断片と共投与され、例えば、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを阻害する方法、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスの感染を予防的に阻害若しくは予防する方法、試料中の本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを検出する方法、本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを阻害する方法、又は本明細書に記載のＨＩＶ分離株などのある特定のウイルスを診断する方法において使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１、並びにＥ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染しているヒト対象を特定すること（アミノ酸位置は、配列７３を基準としている）と、（ｂ）有効量の、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）を含むｇｐ１２０のエピトープに結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又はその抗原結合断片を対象に投与することとを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又はＩ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又はＩ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又はＩ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、投与される抗体又はその抗原結合ドメインは、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、投与される抗体又はその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。共同及び同時係属中の仮出願第６３／１１２，５１２号、表題「ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＩＤＥＮＴＩＦＹＩＮＧ ＨＩＶ ＰＡＴＩＥＮＴＳ ＳＥＮＳＩＴＩＶＥ ＴＯ ＴＨＥＲＡＰＹ ＷＩＴＨ ｇｐ１２０ ＣＤ４ ＢＩＮＤＩＮＧ ＳＩＴＥ－ＤＩＲＥＣＴＥＤ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ」を参照されたく、これは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
哺乳動物対象、例えば、ヒトのインビボ治療について、対象は、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と、任意選択で、追加の抗ＨＩＶ治療薬（例えば、抗ＨＩＶ広域中和抗体（ｂＮＡｂ）、ＴＬＲアゴニスト）とを含む医薬組成物を投与又は提供され得る。インビボ療法のために使用される場合、本明細書に記載の抗体（複数可）は、典型的には、治療有効量（すなわち、患者のウイルス負荷及びウイルスリザーバのうちの少なくとも１つを排除又は低減する量）で患者に投与又は提供される。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ体重、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子の投与は、第２の治療薬、例えば、第２の抗原結合分子及びＴＬＲアゴニストのうちの少なくとも一方と組み合わせる場合、低減又は減少させることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、≦０．１μｇ／ｍＬ、≦０．５μｇ／ｍＬ、≦１μｇ／ｍＬ、≦１０μｇ／ｍＬ、≦２０μｇ／ｍＬ、≦２５μｇ／ｍＬ、≦３０μｇ／ｍＬ、≦４０μｇ／ｍＬ、≦５０μｇ／ｍＬ、≦７５μｇ／ｍＬ、≦１００μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈレベルを達成するのに十分な量で、例えば、２週間間隔（Ｑ２Ｗ）で２～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与レジメンで対象に提供され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、０．００２５μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬ、例えば、０．１μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬ、例えば、０．１μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬの範囲のＣｔｒｏｕｇｈレベルを達成するのに十分な量で対象に提供され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、０．２５μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬの範囲、例えば、５０μｇ／ｍＬ～２５０μｇ／ｍＬの範囲、例えば、＞０．２５μｇ／ｍＬ、＞０．５μｇ／ｍＬ、＞０．７５μｇ／ｍＬ、＞１μｇ／ｍＬ、＞５μｇ／ｍＬ、＞１０μｇ／ｍＬ、＞５０μｇ／ｍＬ、＞１００μｇ／ｍＬ、＞２００μｇ／ｍＬ、＞３００μｇ／ｍＬ、＞４００μｇ／ｍＬ、＞５００μｇ／ｍＬ、又は≧１０００μｇ／ｍＬのＣｍａｘレベルを達成するのに十分な量で対象に提供され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子は、１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬ、例えば、５０μｇ／ｍＬ～２５０μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘレベルを達成するのに十分な量で、例えば、２週間間隔（Ｑ２Ｗ）で２～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与レジメンで対象に提供され得る。より低い用量の投与及び／又はより少ない頻度の間隔での反復投与は、より低いＣｔｒｏｕｇｈレベル及びより低いＣｍａｘレベルをもたらす。より高い用量の投与及び／又はより頻繁な間隔での反復投与は、より高いＣｔｒｏｕｇｈレベル及びより高いＣｍａｘレベルをもたらす。
様々な実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも３日、例えば、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する。様々な実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも少なくとも５日、例えば、少なくとも５．５日、少なくとも６日、少なくとも６．５日、少なくとも７日、少なくとも７．５日、少なくとも８日、少なくとも８．５日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、１０ｎＭ未満、例えば、５．０ｎＭ、４．５ｎＭ、４．０ｎＭ、３．５ｎＭ、３．０ｎＭ未満のＫＤでＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインを有し、抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも少なくとも５日、例えば、少なくとも５．５日、少なくとも６日、少なくとも６．５日、少なくとも７日、少なくとも７．５日、少なくとも８日、少なくとも８．５日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日以上の血清半減期を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、３．０ｎＭ未満（例えば、２．５ｎＭ）のＫＤでＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインを有し、抗原結合分子は、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する。
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１回又は複数回投与される。複数回投与レジメンを用いる実施形態では、必要に応じて、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）投与又は投与間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、隔月１回（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月に１回（すなわち、Ｑ３Ｍ）、４ヶ月に１回（すなわち、Ｑ４Ｍ）、５ヶ月に１回（すなわち、Ｑ５Ｍ）、又は６ヶ月に１回（すなわち、Ｑ６Ｍ）投与で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、隔週で（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、毎月（例えば、４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）又は毎月１回（Ｑ１Ｍ））、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。必要に応じて、複数回投与レジメンで投与される用量は、第１の多重特異性抗原結合分子の初回用量とその後の用量とで同じであっても異なっていてもよい。必要に応じて、複数回投与レジメンで投与される用量は、第１の多重特異性抗原結合分子と第２の治療薬（例えば、第２の抗原結合分子又は抗ＨＩＶ広域中和抗体（ｂＮＡｂ））とで同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、哺乳動物対象、例えば、ヒトに、静脈内投与、例えば、ボーラスとして、又は一定期間にわたる連続注入により、筋肉内、皮下、腹腔内、脳脊髄内、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、又は吸入経路などであるがこれらに限定されない、既知の方法に従って投与又は提供される。必要に応じて、多重特異性抗原結合分子は、可能であれば非経口的に、標的細胞部位に、又は静脈内に投与することができる。一実施形態では、対象への１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与は、静脈内経路を介する。別の実施形態では、対象への１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与は、皮下経路を介する。別の実施形態では、対象への１つ以上の多重特異性抗原結合分子の投与は、筋肉内経路を介する。様々な実施形態では、多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドは、例えば、経皮送達のために電気穿孔され得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象に全身的に、非経口的に、又は局所的に投与される。
治療有効量の、本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、ＨＩＶ感染症の治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染症を治療するための方法が更に提供される。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の、本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、ＨＩＶ感染症の予防を必要とするヒト対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染症を予防するための方法が提供される。
一実施形態では、感染症を有するか、又はそれを有するリスクのあるヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、方法は、ヒト対象に、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のコピー／ｍＬ血液のウイルス量を有する。
１０． 併用療法
１０． 併用療法
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を有するか、又はそれを有するリスクがあるヒト対象においてＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法を提供する。方法は、ヒト対象に、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子又はその医薬組成物を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、感染症を有するか、又はそれを有するリスクのあるヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、方法は、ヒト対象に、治療有効量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に開示される多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、これには、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染症を治療するのに好適な１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその医薬組成物は、１、２、３、４つ以上の追加の治療薬と組み合わせられるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその医薬組成物は、２つの追加の治療薬と組み合わせられるか、又は共投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその医薬組成物は、３つの追加の治療薬と組み合わせられるか、又は共投与される。更なる実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上又はその医薬組成物は、４つの追加の治療薬と組み合わせられるか、又は共投与される。１、２、３、４つ以上の追加の治療薬は、同じクラスの治療薬（例えば、１つ以上の抗ＨＩＶ広域中和抗体）から選択される異なる治療薬であり得る、及び／又はそれらは、異なるクラスの治療薬（例えば、１つ以上の抗ＨＩＶ広域中和抗体及び１つ以上のＴＬＲアゴニスト）から選択され得る。
ＨＩＶ併用療法の投与
ＨＩＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上は、１つ以上の追加の治療薬と共投与される。本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子及び１つ以上の追加の治療薬が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と１つ以上の追加の治療薬とを同時又は連続投与することを指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
共投与は、単位投与量の１つ以上の追加の治療薬の投与の前又は後の、単位投与量の本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上の同時投与及び連続投与を含む。例えば、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、数時間、又は数日以内に投与され得る。いくつかの実施形態では、単位用量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を最初に投与し、続いて数秒、数分、数時間、又は数日以内に単位用量の１つ以上の追加の治療薬を投与する。あるいは、単位用量の１つ以上の追加の治療薬を最初に投与し、続いて単位用量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を数秒、数分、数時間、又は数日以内に投与する。他の実施形態では、単位用量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に、単位用量の１つ以上の追加の治療薬を投与する。更に他の実施形態では、単位用量の１つ以上の追加の治療薬を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に、単位用量の本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子を投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下投与のために、例えば、液体又は懸濁液剤形として患者への同時投与のための単位剤形において、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。
ある特定の実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶを治療するのに有用な１つ以上の他の追加の治療薬を任意選択で含有し得る液体溶液又は懸濁液として製剤化される。ある特定の実施形態では、液体溶液又は懸濁液は、別の抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、及びこれらの組み合わせとして、ＨＩＶを治療するための別の活性成分を含むことができる。
ある特定の実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、複数の投与レジメンで投与することができる、すなわち、第１の時点及びその後の時点で２回以上投与される。ある特定の実施形態では、そのような液体溶液又は懸濁液は、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）投与又は投与間隔に好適である。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、隔月１回（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月に１回（すなわち、Ｑ３Ｍ）、４ヶ月に１回（すなわち、Ｑ４Ｍ）、５ヶ月に１回（すなわち、Ｑ５Ｍ）、又は６ヶ月に１回（すなわち、Ｑ６Ｍ）投与で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、隔週で（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、毎月（例えば、４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）又は毎月１回（Ｑ１Ｍ））、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。
ａ． １つ以上の追加の広域中和抗体との併用療法
ａ． １つ以上の追加の広域中和抗体との併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性抗原結合分子は、１つ以上の追加の抗ＨＩＶ広域中和抗体（ｂＮＡｂ）又はその断片と組み合わされるか、又は共投与される。１つ以上の追加のｂＮＡｂは、任意のフォーマット（例えば、単一特異性、多特異性、ＩｇＧ、ｓｃＦｖ）であり得る。概して、１つ以上の追加のｂＮＡｂは、第１の多重特異性抗原結合分子と競合しないＨＩＶの異なる抗原、又は領域若しくはエピトープに結合する。現在、複数の臨床研究により、単一の広域中和抗体（ｂＮＡｂ）によるＨＩＶ感染個体の治療が、感受性ウイルスの一時的な抑制、その後の耐性ウイルスの急速な増殖をもたらすことが示されている（これらの多くは、稀な既存のウイルスバリアントであると思われる）。
Ｓｃｈｅｉｄらは、ＶＲＣ０１（Ｖ３－グリカン結合ｂＮＡｂ）及び３ＢＮＣ１１７（ｂＮＡｂを結合するＣＤ４結合部位）が、インビトロで試験された１１８種の交差クレードウイルスの９６％を中和したことを報告した（Ｓｃｈｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１））。更に、臨床試験は、抗体治療を受けている多くのＨＩＶ感染患者が、彼らの血漿ＨＩＶ分離株が抗体に対して感受性であるように見えた場合であっても、稀な既存の耐性クローンを示すことを示した（Ｃａｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５２２：４８７－４９１（２０１６）、Ｓｃｈｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５３５：５５６－５６０（２０１６））。これらの結果は、３ＢＮＣ１１７が、異なる患者（患者間のブレッド）から収集されたＨＩＶ分離株に対して試験された場合、広域であり得るが、個々の患者内（患者内の幅）のウイルス分離株の１００％を中和し得ないことを示唆した。
ＰＧＴ１２１系統の一部であり、同じドナーから採取され、同様の中和幅を有する、１０－１０７４として知られる抗体もまた、臨床試験において試験されている（Ｍｏｕｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０９：Ｅ３２６８－３２７７（２０１２）、Ｃａｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２３：１８５－１９１（２０１７））。１０－１０７４は当初、５０μｇ／ｍＬ未満のＩＣ５０で試験した６０種のウイルスのおよそ６６％を中和することが示された（Ｍｏｕｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（上記））。１０－１０７４試験は、１０－１０７４療法を受けた多くの患者において、血漿ＨＩＶ分離株が抗体に対して感受性であるように見えた場合であっても、耐性クローンが存在することを示した（Ｃａｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（上記））。このデータは、ほとんどの患者が、１０－１０７４に対して耐性である稀な既存ウイルスバリアントを保有し得ることを示唆する。これらの１０－１０７４耐性バリアントは、１０－１０７４とＰＧＴ１２１との間の密接な進化的関係と一致して、ＰＧＴ１２１に対する相関交差耐性を示した。しかしながら、１０－１０７４年の臨床試験中に単離された耐性ウイルスのほぼ全てが、３ＢＮＣ１１７による中和に対して感受性であった（Ｃａｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（上記））。このデータは、ｇｐ１２０の異なる領域に結合する相補的ｂＮＡｂを使用する併用抗体療法が、より完全な患者内ウイルス適用範囲を可能にするという結論と一致する。
ある特定の実施形態では、ｂＮＡｂの組み合わせは、完全な患者内ウイルス適用範囲を達成することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、第１及び第２の抗原結合分子を含み、第１及び第２の抗原結合分子は、ｇｐ１２０、又はｇｐ１２０及びｇｐ４１の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、併用療法は、多重特異性抗原結合分子及び抗ＨＩＶ広域中和抗体（ｂＮＡｂ）を含み、多重特異性抗原結合分子及びｂＮＡｂは、ｇｐ１２０、又はｇｐ１２０及びｇｐ４１の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の第１の多重特異性抗原結合分子と、別の抗ＨＩＶ広域中和抗体又はｂＮＡｂ（すなわち、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する中和抗体）とを含む。様々なｂＮＡｂが当技術分野で既知であり、併用治療薬の一方又は両方として、及び本明細書で同定される本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の抗ＨＩＶ抗原標的化アーム又は第２の抗原結合ドメインにおいて使用され得る。有用な更なる例示的なｂＮＡｂとしては、限定するものではないが、米国特許第８，６７３，３０７号、同第９，４９３，５４９号、米国特許第９，７８３，５９４号、及び国際公開第２０１２／１５４３１２号、国際公開第２０１２／１５８９４８号、国際公開第２０１３／０８６５３３号、国際公開第２０１３／１４２３２４号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、国際公開第２０１４／０８９１５２号、国際公開第２０１５／０４８４６２号、国際公開第２０１５／１０３５４９号、国際公開第２０１５／１１７００８号、国際公開第２０１６／０１４４８４号、国際公開第２０１６／１５４００３号、国際公開第２０１６／１９６９７５号、国際公開第２０１６／１４９７１０号、国際公開第第２０１７／０９６２２１号、国際公開第２０１７／１３３６３９号、国際公開第２０１７／１３３６４０号、国際公開第２０１８／１２５８１３号（抗体１２Ａ１２、１２Ａ２１、ＮＩＨ４５－４６、ｂＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、ＩＢ２５３０、ＩＮＣ９、８ＡＮＣ１９５、８ＡＮＣ１９６、１０－２５９、１０－３０３、１０－４１０、１０－８４７、１０－９９６、１０－１０７４、１０－１１２１、１０－１１３０、１０－１１４６、１０－１３４１、１０－１３６９、１０－１０７４ＧＭ、及びＢＧ１８を含む）に記載されているものが挙げられる。追加の例としては、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１８）１７３（７）： １７８３－１７９５、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１６）２１３（１）：１５６－６４、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２ （２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）： Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４ （２０１３）に記載されているもの、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、及びＬＮ０１など（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（全てＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５（これらは全てＣＤ４結合部位に結合する）が挙げられるが、それらに限られない。
いくつかの実施形態では、併用療法は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域のうちの１つ以上と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＶＲＣ０８、３ＢＮＣ６０、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、（ｉ）本明細書に記載される、ＣＤ３を標的とし、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ１－Ｄ３、Ｄ１－Ｄを含む、多重特異性抗原結合分子、（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体、並びに（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、抗体を共投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域のうちの１つ以上と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群より選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子及び／又はｂＮＡｂは、増強された薬物様特性、低減された免疫原性、増強されたＡＤＣＣ、及び好適な薬物動態特性を有するように改善され得る。そのような抗体は、ビリオン又は感染細胞の表面上に発現されるＨＩＶエンベロープ糖タンパク質に結合し、ウイルスの直接的な中和並びにこれらの細胞の強力なＮＫ、単球、及びＰＢＭＣ死滅の両方を媒介することが示された。この特性は、抗体がウイルスを中和することによってＨＩＶ感染症を治療することを可能にし、感染した個体における潜伏ＨＩＶ感染細胞を死滅させ排除することも可能にし、ＨＩＶの滅菌治癒をもたらす可能性がある。
ｂ．１つ以上の追加の抗ＨＩＶ治療薬との併用療法
ＨＩＶの併用療法
ｂ．１つ以上の追加の抗ＨＩＶ治療薬との併用療法
ＨＩＶの併用療法
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、潜伏感染再活性化剤（latency reversing agent、ＬＲＡ）である。例示的なＬＲＡとしては、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６））、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））、及びｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及びＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のうちの１つ以上のアゴニストが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＬＲＡ阻害剤は、ＴＬＲ７アゴニストである。他の実施形態では、追加の治療薬は、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）、例えば、ＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモドが挙げられるが、これに限定されない。更なる例としては、米国特許第８，３６７，６７０号に記載の化合物及び米国特許出願公開第２０１６／０２８９２２９号に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ベサトリモドなどのＴＬＲ７アゴニストと組み合わされ得る。別の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＴＬＲ８アゴニスト、例えば、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）と組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＬＲモジュレーターである。ＴＬＲモジュレーターとしては、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３のモジュレーターを挙げることができる。ＴＬＲ３モジュレーターの例としては、リンタトリモド（rintatolimod）、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ７モジュレーターの例としては、ＧＳ－９６２０、ＧＳＫ－２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、及び米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。ＴＬＲ８モジュレーターの例としては、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられる。ＴＬＲ９モジュレーター（例えば、アゴニスト）の例としては、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＣＹＴ－００３、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、ＡＳＴ－００８（カブロトリモド）、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、リテニモド、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられる。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）のアゴニストである。例示的なＲＩＧ－Ｉアゴニストは、Ｈｅｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ １，２０１６，１９６（１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）７６．１．によって記載されているＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）７８（２１）：６１８３－６１９５、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１６）９０（２０）：９４０６－１９に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ある特定の実施形態では、そのような製剤は、１日１回、週１回、隔週１回、月１回、２ヶ月に１回、又は３ヶ月に１回の投与に好適である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗ＨＩＶ剤であってもよい。場合によっては、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤）、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレーター、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１ （ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレーター、ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、抗ＨＩＶペプチド、並びにこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療薬、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、Ｎｅｆ阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のアゴニスト、ＨＩＶワクチン、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、ＦＬＴ３リガンド、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を動員する二重特異性抗体、ＨＩＶ抗原標的化キメラＴ細胞受容体、薬物動態増強剤、及びＨＩＶを治療するための他の薬物、並びにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ドルテグラビル、カボテグラビル、イスラトラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビル、並びにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ドルテグラビル、カボテグラビル、イスラトラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビルから選択される。
ＨＩＶ長時間作用療法
ＨＩＶ長時間作用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ長時間作用型抗ＨＩＶレジメンと組み合わせられるか、又は共投与される。組み合わされ得る又は共投与され得る長時間作用型レジメンとしての例としては、カボテグラビル、リルピビリン、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、イスラトラビルインプラント、ドラビリン、ラルテグラビル、及び長時間作用型ドルテグラビルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ併用薬
ＨＩＶ併用薬
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ併用薬と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子とともに用いることができる併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）、ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）、ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びコビシスタット、エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート、ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビル及びラミブジン、テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル、テノホビル類似体、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）、ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ（登録商標）（ドルテグラビル＋ラミブジン）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アタザナビル及びコビシスタット、アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット、アタザナビル硫酸塩及びリトナビル、ダルナビル及びコビシスタット、ドルテグラビル及びリルピビリン、ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩、ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン、ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン、ラルテグラビル及びラミブジン、ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート、ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル、ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ラミブジン、及びラミブジン、カボテグラビル＋リルピビリン、３ＢＮＣ１１７＋アルブビルチド、エルピダ（エルスルファビリン；ＶＭ－１５００）、ＶＭ－１５００Ａ、レナカパビル＋イスラトラビル（経口、注射剤）、並びに二重標的ＨＩＶ－１逆転写酵素／ヌクレオカプシドタンパク質７阻害剤が挙げられる。
他のＨＩＶ薬
他のＨＩＶ薬
本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる、ＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アスペルニグリンＣ、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ウイルス性、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ベビリマット誘導体、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ブリオスタチン類似体、ＢＩＴ－２２５、ＢＲＩＩ－７３２、ＢＲＩＩ－７７８、ＣＹＴ－１０７、ＣＳ－ＴＡＴＩ－１、フルオロ－β－Ｄ－アラビノース核酸（ＦＡＮＡ）－修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＦＸ－１０１、ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）（フィンゴリモド）、グリフィフィスシン、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ヒドロキシクロロキン、ＩＭＢ－１００３５、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＪＬ－１８００８、ＬＡＤＡＶＲＵ、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５５８、イスラトラビル（ＭＫ－８５９１）、ＮＯＶ－２０５、ＯＢ－００２Ｈ、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＣ－７０７、ＰＧＮ－００７、ＱＦ－０３６、Ｓ－６４８４１４、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＤＩＡＣＣ－１０１０、Ｆａｓｎａｌｌ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、２－ＣＬＩＰＳペプチド、ＨＲＦ－４４６７、トロンボスポンジン類似体、ＴＢＬ－１００４ＨＩ、ＶＧ－１１７７、ｘｌ－０８１、ＡＶＩ－ＣＯ－００４、ｒｆｈＳＰ－Ｄ、［１８Ｆ］－ＭＣ－２２５、ＵＲＭＣ－０９９－Ｃ、ＲＥＳ－５２９、ベルジネクソル（Verdinexor）、ＩＭＣ－Ｍ１１３Ｖ、ＩＭＬ－１０６、抗ウイルスｆｃコンジュゲート（ＡＶＣ）、ＶＩＲ－５７６、及びニパモビル（nipamovir）、Ｃｏｖｉｍｒｏ、及びＡＢＢＶ－１８８２が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＡＳＣ－０９＋リトナビル、ＡＥＢＬ－２、ＤＧ－１７、ＧＳ－１１５６、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＧＲＬ－０２０３１、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。組み合わされ得る又は共投与され得るプロテアーゼ阻害剤の追加の例は、米国特許第１０，２９４，２３４号、米国特許出願公開第２０２０／０３０３２７号、及び米国特許出願公開第２０１９／２１０９７８号に開示されている。
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤の例としては、ＮＳＣ－７２７４４７が挙げられる。
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤の例としては、ＦＰ－１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＣＣ－００８、ＡＩＣ－２９２、Ｆ－１８、ＫＭ－０２３、ＰＩ－１００５、Ｍ１－ＴＦＶ、Ｍ２－ＴＦＶ、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＰＦ－３４５００７４、エルスルファビリン（徐放性経口、ＨＩＶ感染症）、ドラビリン＋イスラトラビル（一定用量併用／経口錠剤製剤、ＨＩＶ－１感染症）、エルスルファビリン（長時間作用型注射可能ナノ懸濁液、ＨＩＶ感染症）、及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、長時間作用型抗ＨＩＶレジメンと組み合わせられるか、又は共投与される。共投与され得る長時間作用型抗ＨＩＶレジメンとして開発されている薬物の例としては、カボテグラビルＬＡ、リルピビリンＬＡ、カボテグラビルＬＡ＋リルピビリンＬＡ、エルビテグラビル（徐放性）、レナカパビル長時間作用型、ラルテグラビル長時間作用型、ダルナビル長時間作用型、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＶＭ－３５００、マラビロク（ＬＡＩ）、Ｔ－１１４４、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、ＣＰ－１１２、Ｓ－６４８４１４、テノホビルインプラント、テノホビル長時間作用型、テノホビルプロドラッグ長時間作用型、イスラトラビル（ＭＫ－８５９１）皮下インプラント、長時間作用型ドルテグラビル、長時間作用型ラルテグラビル＋ラミブジン、経皮テノホビル（国際公開第２０２０／０９２９９０号）などのＨＩＶ薬物を送達することができる経皮デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル（ＡＧＸ－１００９）、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、イスラトラビル（ＭＫ－８５９１）、ＭＫ－８５８３、ＶＭ－２５００、及びＫＰ－１４６１が挙げられる。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の追加の例としては、米国特許出願公開第２００７／０４９７５４号、米国特許出願公開第２０１６／２５０２１５号、米国特許出願公開第２０１６／２３７０６２号、米国特許出願公開第２０１６／２５１３４７号、米国特許出願公開第２００２／１１９４４３号、米国特許出願公開第２０１３／０６５８５６号、米国特許出願公開第２０１３／０９０４７３号、米国特許出願公開第２０１４／２２１３５６号、及び国際公開第０４／０９６２８６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせられ得るＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、エルビテグラビル（持続放出性マイクロカプセル）、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、ラルテグラビル、ペグ化ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル、カボテグラビル（長時間作用性注射剤）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＭＫ－０５３６、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＳＴＰ－０４０４、ＶＭ－３５００、ＸＶＩＲ－１１０、及びＡＣＣ－０１が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が挙げられる。組み合わされ得る又は共投与され得るＨＩＶカプシド阻害剤の追加の例としては、米国特許の米国特許出願公開第２０１４／２２１３５６号及び米国特許出願公開第２０１６／０１６９７３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤の例としては、２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－６－（（４－ニトロフェニル）チオ）ベンザミド誘導体、及びＩｒｉｎｏ－Ｌが挙げられる。
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、ＡＡＲ－５０１、ＬＢＴ－５００１、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ１６０阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、及びＤ－ペプチドＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、コレステロール－ＰＩＥ１２－三量体（ＣＰＴ３１））が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３４）阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク、ＭＫ－７６９０（ビクリビロク）、マラビロク、マラビロク（長時間作用型注射可能ナノエマルジョン）、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、チオラビロク（thioraviroc）、ｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２二重阻害剤、例えば、セニクリビロク、ＢＭＳ－８１３１６０が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、ｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）、ＢＬ－８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサフォル（burixafor）（ＴＧＯ－００５４）、Ｘ４Ｐ－００２、及びＸ４Ｐ－００１－ＩＯが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、エンフビルチド、グリフィフィスシン（ｇｐ４１／ｇｐ１２０／ｇｐ１６０阻害剤）、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＣＰＴ－３１、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、リプビルチド（lipuvirtide）、ＰＩＥ－１２三量体、及びシフビルチドが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４付着阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＣＤ４付着阻害剤の例としては、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるｇｐ１２０阻害剤の例としては、抗ＨＩＶ殺菌剤、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢＭＳ８１８２５１、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、ＶＶＸ－００４、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ｇｐ１６０阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるｇｐ１６０阻害剤の例としては、ファングキノリンが挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、カプシド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカルボンアミド、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク阻害剤、レナカパビル（ＧＳ－６２０７）、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、ＰＦ－３４５００７４、ＨＩＶ－１カプシド阻害剤（ＨＩＶ－１感染症、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、並びに国際特許公開第２０１９／０８７０１６号に記載の化合物が挙げられる。組み合わされ得る又は共投与され得るカプシド阻害剤の追加の例としては、米国特許公開の米国特許出願公開第２０１４／２２１３５６号及び米国特許出願公開第２０１６／０１６９７３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。組み合わされ得る又は共投与され得るシトクロムＰ４５０ ３阻害剤の例としては、米国特許第７，９３９，５５３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター
ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター（例えば、阻害剤）と組み合わされるか、又は共投与される。ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター（例えば、阻害剤）の例としては、米国特許第１０，０６５，９５８号及び同第８，００８，２６４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性化剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤と組み合わされるか、又は共投与される。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる潜伏感染再活性化剤の例としては、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））、ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＧＳ－９６２０及びＴＬＲ８アゴニスト、例えば、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）を含む）、ＴＬＲ９アゴニスト、例えば、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３））、ヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase、ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、プロテインキナーゼＣ（protein kinase C、ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤（ＺＬ－０５８０、アパベタロン）、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣミメティック（シアパビル（ciapavir）、ＢＩ－８９１０６５、ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６、ＡＰＧ－１３８７、ＬＣＬ－１６１（ＮＶＰ－ＬＣＬ１６１）を含むを含む）、Ｄｅｂｉｏ－１１４３）、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質、及びＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えば、ＡＬＴ－８０３を含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、及びユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが挙げられる。ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。組み合わされ得る又は共投与され得るＴＬＲ７アゴニストの追加の例としては、米国特許公開の米国特許出願公開第２０１０／１４３３０１号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得るＴＬＲ８アゴニストの追加の例としては、米国特許公開の米国特許出願公開第２０１７／０７１９４４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ１（ＨＤＡＣ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０６５）、ヒストンデアセチラーゼ２（ＨＤＡＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０６６）、ヒストンデアセチラーゼ３（ＨＤＡＣ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８４１）、ヒストンデアセチラーゼ４（ＨＤＡＣ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７５９）、ヒストンデアセチラーゼ５（ＨＤＡＣ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００１４）、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００１３）、ヒストンデアセチラーゼ７（ＨＤＡＣ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１５６４）、ヒストンデアセチラーゼ８（ＨＤＡＣ８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５８６９）、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７３４）、ヒストンデアセチラーゼ１１（ＨＤＡＣ１１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９８８５）の阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わされ得る又は共投与され得るＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＴ－１０１、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ＳＨＰ－１４１、ＴＭＢ－ＡＤＣ、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、及びエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫系療法
免疫系療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、免疫系療法と組み合わされるか、又は共投与される。免疫系治療薬の例としては、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及びＴＬＲ１０のちの１つ以上）のアゴニスト又は刺激因子、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）モジュレーター、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）モジュレーター、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））、ＤｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン－７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）、インターフェロンα、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロンα、インターフェロンγ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）、リバビリン、ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）、ｇｅｐｏｎ、ＩＬ－１２、ＷＦ－１０、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＹＴ－１０７、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ－Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３が挙げられる。
トール様受容体（Toll-Like Receptor、ＴＬＲ）アゴニスト
トール様受容体（Toll-Like Receptor、ＴＬＲ）アゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及びＴＬＲ１０のうちの１つ以上）のアゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与するか又は組み合わせることができる例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ベサトリモド類似体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与するか又は組み合わせることができるＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、Ｓ－５４０９５６、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
ＣＤＫ阻害剤又はアンタゴニスト
ＣＤＫ阻害剤又はアンタゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１、ＣＤＣ２；ＣＤＣ２８Ａ；Ｐ３４ＣＤＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３）、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２、ＣＤＫＮ２；ｐ３３（ＣＤＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１７）、サイクリン依存性キナーゼ３（ＣＤＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１８）、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４、ＣＭＭ３；ＰＳＫ－Ｊ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６、ＭＣＰＨ１２；ＰＬＳＴＩＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７、ＣＡＫ；ＣＡＫ１；ＨＣＡＫ；ＭＯ１５；ＳＴＫ１；ＣＤＫＮ７；ｐ３９ＭＯ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９、ＴＡＫ；Ｃ－２ｋ；ＣＴＫ１；ＣＤＣ２Ｌ４；ＰＩＴＡＬＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）の阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。組み合わされる、又は共投与され得るＣＤＫ１、２、３、４、６、７、及び／又は９のうちの１つ以上の阻害剤としては、アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ－１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ－７５１９、ジナシクリブ、イブランセ、ＦＬＸ－９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソル、ＵＣＮ－０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ－７００１、ＳＹ－１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＡＺＤ４５７３、及びＴＧ－０２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ９阻害剤又はアンタゴニストは、ＶＳ２－３７０からなる群から選択される。
インターフェロン遺伝子刺激因子（Stimulator of Interferon Genes、ＳＴＩＮＧ）
インターフェロン遺伝子刺激因子（Stimulator of Interferon Genes、ＳＴＩＮＧ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、インターフェロン応答の刺激因子ｃＧＡＭＰ相互作用物質１（ＳＴＩＮＧ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４００６１）のアゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化因子は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、ＳＴＩＮＧアゴニスト（潜伏ＨＩＶ）、ＧＳＫ３７４５４１７、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。
ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８のアゴニスト（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）のアゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉモジュレーター、又はＳＢ－９２００（別名、ＧＳ ９９９２；イナリギビルソプロキシル）、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２モジュレーターと組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＲＩＧ－Ｉアゴニストは、Ｈｅｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ １，２０１６，１９６（１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）７６．１によって記載されているＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）７８（２１）：６１８３－６１９５、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１６）９０（２０）：９４０６－１９に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、抗ＴＩＭ－３（別名、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２抗体（ＨＡＶＣＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）、例えば、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０と組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、抗リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、別名、ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）リラリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗体と組み合わされるか、又は共投与される。
サイトカイン受容体アゴニスト
サイトカイン受容体アゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のサイトカイン受容体又はケモカイン受容体アゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。共投与され得る例示的なサイトカイン又はケモカイン受容体アゴニストとしては、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、γ鎖依存性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１）、及びｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得る又は共投与され得るＩＬ－２受容体アゴニストの例としては、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；ＢＣ－ＩＬ（Ｃｅｌ－Ｓｃｉ）、ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４（ベンペガルドスルキン））、ＩＬ－２の修飾されたバリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、及びＮｅｏ－２／１５が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得る又は共投与され得るＩＬ－１５受容体アゴニストの例としては、ＰＲＧＮ－３００６、ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５、Ｓｙｎｔｈｏｒｉｎ）、ｈｅｔＩＬ－１５、ＳＯ－Ｃ１０１、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合蛋白質Ｎ－８０９が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得る又は共投与され得るＩＬ－１２受容体アゴニストの例としては、ＩＬ－１２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５９２）＋ＩＬ－１２Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５９３）ｍＲＮＡ、例えば、ＭＥＤＩ１１９１、ＩＬ－１２遺伝子刺激因子、例えば、ＥＧＥＮ－００１、タボキノゲンテルセプラスミド、ＤＣ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２などの、ＩＬ－１２を発現するように形質導入された樹状細胞、ＩＬ－１２を分泌し、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６、別名、ＣＡ１２５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４０２５）、例えば、ＪＣＡＲ－０２０を標的とするように遺伝子操作された自家Ｔ細胞、並びにサイトカインインターロイキン－１２単鎖（ＩＬ－１２ｓｃ）、インターロイキン－１５＋ＩＬ１５ＲＡスシドメイン（ＩＬ－１５スシ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、例えば、ＳＡＲ４４１０００（ＢＮＴ１３１）をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
共投与され得る例示的なＩＬ－７受容体アゴニストとしては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。
組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ）アゴニストとしては、ＧＳ－３５８３及びＣＤＸ－３０１が挙げられる。
インターフェロン受容体リガンド
インターフェロン受容体リガンド
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のインターフェロン受容体（例えば、インターフェロンα及びβ受容体サブユニット１（ＩＦＮＡＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４５４）、インターフェロンα及びβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４５５）、インターフェロンγ受容体１（ＩＦＮＧＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４５９）、インターフェロンγ受容体２（ＩＦＮＧＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４６０）リガンド（組換え、ＰＥＧ化、融合タンパク質、及びコンジュゲートのうちの１つ以上であり得る）と組み合わされるか、又は共投与される。組み合わされ得る又は共投与され得るインターフェロン受容体リガンドの例としては、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ－１ａ、及びインターフェロンγが挙げられる。組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なインターフェロンα－１ｂとしては、組換えヒトインターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα１ｂ、ＰＥＧ化インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なインターフェロンα－２ａとしては、組換えヒトインターフェロンα－２ａ、インターフェロンα２ａ、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α、ペグ化インターフェロンα－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＹＰＥＧ－インターフェロンα－２ａ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ａ）、インターフェロンα－２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮα－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα２ａ融合蛋白質）、インターフェロンα－２ａ後続生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ ２Ａ）が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なインターフェロンα－２ｂとしては、組換えヒトインターフェロンα－２ｂ、α－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、インターフェロンα－２ｂ（例えば、Ａｍｅｇａ、Ａｘｘｏ、ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ、Ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ、ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ、Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓを含む多数の供給源からのもの）、ロペグインターフェロンα－２ｂ（ＡＯＰ－２０１４、Ｐ－１１０１、ＰＥＧ ＩＦＮα－２ｂ）、ペグインターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｙｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎα－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ｂ）、ペグインターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ｒＨＳＡ－ＩＦＮα２ｂ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα２ｂ融合蛋白質）、ベルツズマブ－ＩＦＮα２ｂコンジュゲート、インターフェロンα－２ｂ後続生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ－Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋａｗｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－Ｋａｆｅｒｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得る追加の例示的なインターフェロンα及びβ受容体リガンドとしては、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュレ（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフェロン－Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ）、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ）、インガロン（Ｉｎｇａｒｏｎ）（インターフェロンγ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換え超複合インターフェロン）、ＭＯＲ－２２、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンα－ｎ １（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標）、ＳＭ－１０５００、スミフェロン（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ））、シャフェロン（Ｓｈａｆｅｒｏｎ）、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンα２（ＣＪ）、ラフェロナム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ｂ、ダイナバックス（Ｄｙｎａｖａｘ）（ＳＤ－１０１）、インターマックスアルファ（Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ＰｅｇｉＨｅｐ、オプティペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ）、レリフェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、レアフェロン－Ｃ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ－Ｃ）、ロフェロン－Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ）（カンフェロン（Ｃａｎｆｅｒｏｎ）、Ｒｏ－２５－３０３６）、プロキフェロン（Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフェロン（Ｕｒｉｆｒｏｎ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ）、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ＳＦＲ－９２１６、インテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）、ＧＥＰＯＮ（登録商標）、ＮＯＲＭＦＥＲＯＮ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なインターフェロンベータ－１ａとしては、インターフェロンベータ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。組み合わされ得る又は共投与され得る例示的なインターフェロンγ受容体リガンドとしては、インターフェロンγ（ＯＨ－６０００、オーガンマ１００）及びＲＰＩ－ＭＮ（修飾されたコブラトキシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の、１つ以上の遮断薬若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の、１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。
本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＣＤ７０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７０）、ＣＤ４０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＣＤ４０ＬＧ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５９）、ＣＤ４７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６２）、膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２６２５９）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８３２）、ＣＤ９６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２５）、ＣＤ１６０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１２６）、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１７４４）、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８１）、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９６７９）、Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１１５）、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５２４０４）、ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７４３８３）、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１４８）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８５１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３０８）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４３）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４０）、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１８８８）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６７３）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８９９５）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００５０７４３６）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２７７）、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９３）、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４１）、ＣＤ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４０）、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１９）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６６６）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１７）、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９０３７）、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４； ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１９３７）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３；ＴＩＭ－３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９６５）、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６５０４）、リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７）；ｐ７５；ＱＡ７９；ＡＩＲＭ１；ＣＤ３２８；ＣＤｗ３２８；Ｄ－シグレック；ＳＩＧＬＥＣ－７；ＳＩＧＬＥＣＰ２；ＳＩＧＬＥＣ１９Ｐ；ｐ７５／ＡＩＲＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７０３６）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９；ＣＤ３２９；ＣＤｗ３２９；ＦＯＡＰ－９；ｓｉｇｌｅｃ－９；ＯＢＢＰ－ＬＩＫＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７１８０）、ＳＬＡＭＦ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６３）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１４８３６）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８２３）、ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２９）、ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２８）、ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４６５）、レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３５２５０）、レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５３０９１）、レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５４０６４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９１４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３０２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１；２Ｆ１；ＭＡＦＡ；ＭＡＦＡ－Ｌ；ＣＬＥＣ１５Ａ；ＭＡＦＡ－２Ｆ１；ＭＡＦＡ－ＬＩＫＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１９）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０３）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０４）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１１）（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５）、ＩＰＨ－４１０２）、及び造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１、ＭＡＰ４Ｋ１）。
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の、１つ以上の遮断薬又は阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、並びにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。様々な実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の、１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の、１つ以上の遮断薬又は阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＮＫ細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）、及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の、１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性阻害剤（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）を含む。いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。
共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１（ブディジャリマブ（ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ））、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤
Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載される免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及びそのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む免疫原性組成物は、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２０１６３３）の１つ以上の阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。組み合わせられ得る又は共投与され得る抗ＴＩＧＩＴ抗体の例としては、エチジリマブ（ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６２０７、チラゴルマブ（ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）（別名、ＭＴＩＧ－７１９２Ａ；ＲＧ－６０５８；ＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）（ＭＫ－７６８４）、オシペルリマブ（ｏｃｉｐｅｒｌｉｍａｂ）（ＢＧＢ－Ａ１２１７）、ドムバナリマブ（ｄｏｍｖａｎａｌｉｍａｂ）（ＡＢ１５４）、ＡＧＥＮ１３０７、ＡＧＥＮ１３２７、ＡＧＥＮ１７７７、ＣＯＭ－９０２、ＩＢＩ－９３９、ＡＢ１５４、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＭＧ１１３１、及びＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）が挙げられる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと組み合わされる。
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、限定されるものではないが、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられる。
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時に標的とする抗体又はその断片が共投与される。かかる抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び同第２０１８／０８９６２８号に記載されている。
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャー
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャー
様々な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢ）に対する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（bi-specific NK-cell engager、ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（tri-specific NK-cell engager、ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされるか、又は共投与される。共投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴＲｉＫＥ）の例としては、ＯＸＳ－３５５０、ＨＩＶ－ＴｒｉＫＥ、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ ＴｒｉＫｅが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＬＡＰＯ、ＣＬＯＶＥ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＭＣＭ、ＭＣＭＴＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ－α、ｐ１１０－α；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０）、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ触媒サブユニットβ（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｐ１１０ＢＥＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫＢＥＴＡ、ＰＩＫ３Ｃ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ触媒サブユニットγ（ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩ３ＣＧ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩＫ３、ｐ１１０γ、ｐ１２０－ＰＩ３Ｋ；遺伝子ＩＤ：５４９４）、及びホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ触媒サブユニットδ（ＰＩＫ３ＣＤ、ＡＰＤＳ、ＩＭＤ１４、Ｐ１１０δ、ＰＩ３Ｋ、ｐ１１０Ｄ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）のうちの少なくとも１つの阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤である。組み合わされ得る又は共投与され得るＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定するものではないが、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ １０８２４３９、ＢＥＺ２３５、ビミラリシブ（ＰＱＲ３０９）、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、カルボキシアミドトリアゾールオロチン酸（ＣＴＯ）、ＣＨ５１３２７９９、ＣＬＲ－４５７、ＣＬＲ－１４０１、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＤＳ－７４２３、ドゥベリシブ（ＩＰＩ－１４５）、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＧＤＣ－００７７、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５７７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ０４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標）（ネラチニブ）、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＸＹ１１１Ａ、パヌリシブ（Ｐ７１７０、ＡＫ１５１７６１）、ＰＡ７９９、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ピララリシブ（ＳＡＲ２４５４０８；ＸＬ１４７）、プキチニブメシラート（ＸＣ－３０２）、ＳＡＲ２６０３０１、セレタリシブ（ＵＣＢ－５８５７）、セラベリシブ（ＩＮＫ－１１１７、ＭＬＮ－１１１７、ＴＡＫ－１１７）、ＳＦ１１２６、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＲＧ７６０４、リゴセルチブナトリウム（ＯＮ－０１９１０ナトリウム）、ＲＰ５０９０、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ＲＶ－１７２９、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ウンブラリシブ（ＴＧＲ－１２０２）、ＴＧＸ２２１、ボックスタリシブ（ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ－５５８４、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、並びに国際公開第２００５／１１３５５６号（ＩＣＯＳ）、同第２０１３／０５２６９９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１３／１１６５６２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及び同第２０１４／２０１４０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
α－４／β－７アンタゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、アルファ－４／ベータ－７アンタゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。
ＨＰＫ１阻害剤
ＨＰＫ１阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４、別名、造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１））と組み合わされるか、又は共投与される。ＨＰＫ１モジュレーターの例としては、ＺＹＦ－０２７２及びＺＹＦ－００５７が挙げられるが、これらに限定されない。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、薬物動態増強剤と組み合わされるか、又は共投与される。薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。
追加の治療薬
追加の治療薬
追加の治療薬の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；、こう際ｋ公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示されている化合物が挙げられる。
長時間作用型ＨＩＶ阻害剤
長時間作用型ＨＩＶ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、長時間作用型ＨＩＶ阻害剤と組み合わせられ得るか、又は共投与され得る。長時間作用型ＨＩＶ阻害剤として開発されている薬物の例としては、カボテグラビルＬＡ、リルピビリンＬＡ、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、イスラトラビル（ＭＫ－８５９１）インプラント、長時間作用型ドルテグラビルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＨＩＶワクチンと組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせられ得るＨＩＶワクチンの実例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン併用、アデノウイルスベクターワクチン（Ａｄ５、Ａｄ２６、又はＡｄ３５などのアデノウイルスベクター）、サルアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡｄ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸管系ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクター系ワクチン、アレナウイルスワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、Ｐｉｃｈｉｎｄｅ）、二分割型又は三分割型アレナウイルス系ワクチン、三量体系ＨＩＶ－１ワクチン、はしかウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクター系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクター系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（変異ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、オルソポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ、及びアビポックスウイルス由来ＡＬＶＡＣ（カナリアポックスウイルス）株）；鶏痘ウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えば、ＶＳＶ及びマラバウイルス；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイルス系ワクチン、例えば、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及びシンドビスウイルスなど（例えば、Ｌａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１７）２４（１）：ｅ００２９８－１６；ＬＮＰ配合ｍＲＮＡ系治療用ワクチン；ＬＮＰ配合自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチンが挙げられる。
ワクチンの例としては、ＡＡＶＬＰ－ＨＩＶワクチン、抗ＣＤ４０．Ｅｎｖ－ｇｐ１４０ワクチン、Ａｄ４－ＥｎｖＣ１５０、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．ＧＴ１．１ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＣｈＡｄＯｘ１．ｔＨＩＶｃｏｎｓｖ１ワクチン、ＣＭＶ－ＭＶＡ三種ワクチン、ＣｈＡｄＯｘ１．ＨＴＩ、Ｃｈｉｍｉｇｅｎ ＨＩＶワクチン、ｃＣｏｎＭ ＳＯＳＩＰ．ｖ７ ｇｐ１４０、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、ＭＰＥＲ－６５６リポソームサブユニットワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－ＥｎｖＦ、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、Ｎ１２３－ＶＲＣ－３４．０１（エピトープ系ＨＩＶワクチンを含む）、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＧＯＶＸ－Ｃ５５、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１１、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＭａｇａＶａｘ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ＳＣａＶＩＩを発現するＤＮＡ及びＳｅｖベクターワクチン、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＶＩＲ－１１１１、ＩＨＶ－００１、及び擬似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０、ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ、ｇｐ１２０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント化）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ１２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激抗ＣＤ４ワクチン、アレナウイルスベクター系ワクチン（Ｖａｘｗａｖｅ，ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、並びにＴＢＬ－１２０３ＨＩ、ＣＨ５０５ ＴＦ ｃｈＴｒｉｍｅｒ、ＣＤ４０．ＨＩＶＲＩ．Ｅｎｖワクチン、Ｄｒｅｐ－ＨＩＶ－ＰＴ－１、ｍＲＮＡ－１６４４、及びｍＲＮＡ－１５７４が挙げられる。
受胎調節（避妊）併用療法
受胎調節（避妊）併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は受胎調節又は避妊レジメンと組み合わされるか、又は共投与される。受胎調節（避妊）に使用される治療薬には、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノルレゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルチノドレル、ノルゲスチマート、オルメロキシフェン、酢酸セゲステルソン、酢酸ウリプリスタル酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
遺伝子療法及び細胞療法
遺伝子療法及び細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされるか、又は共投与される。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチと；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。細胞療法の例としては、ＬＢ－１９０３、ＥＮＯＢ－ＨＶ－０１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－２１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－３１、ＧＯＶＸ－Ｂ０１、ＨＳＰＣ過剰発現ＡＬＤＨ１（ＬＶ－８００、ＨＩＶ感染症）、ＡＧＴ１０３－Ｔ、及びＳｕｐＴ１細胞ベースの療法が挙げられる。樹状細胞療法の例には、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤には、ＳＢ－７２８Ｔが含まれる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤には、Ｃａｌ－１、及びレンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５α／ＴＡＲデコイ形質導入自家ＣＤ３４陽性造血前駆細胞（ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ関連リンパ腫）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＡＧＴ－１０３形質導入自家Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と共投与される。
遺伝子エディタ
遺伝子エディタ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、遺伝子エディタ、例えば、ＨＩＶ標的化遺伝子エディタと組み合わされるか、又は共投与される。様々な実施形態では、ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を標的とする例示的なＨＩＶは、ＥＢＴ－１０１を含むが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクタ細胞の集団と共投与することができ、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクタ細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、転換可能ＣＡＲ－Ｔ、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４＋ＣＣＲ５ ＺＦＮ Ｔ細胞、デュアル抗－ＣＤ４ ＣＡＲＴ－Ｔ細胞療法（ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４ Ｔ細胞）、抗ＣＤ４ ＭｉｃＡｂｏｄｙ抗体＋抗ＭｉｃＡｂｏｄｙ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ｉＮＫＧ２Ｄ ＣＡＲ、ＨＩＶ感染症）、ＧＰ－１２０ ＣＡＲ－Ｔ療法、ＣＤ４ ＣＡＲを発現するように遺伝子操作された自家造血幹細胞、及びＣ４６ペプチドが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ＴＣＲ－Ｔ細胞集団と組み合わされるか、又は共投与される。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞、例えばＩｍｍＴＡＶの表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするよう遺伝子操作される。
Ｂ細胞療法
Ｂ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７などの広域中和抗体を発現するように遺伝子操作されたＢ細胞集団と組み合わされるか、又は共投与される（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２０１９）１３０１、Ｍｏｆｆｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，ｅａａｘ０６４４（２０１９）１７ Ｍａｙ ２０１９）。
例示的な併用療法
例示的な併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、以下から選択される１つ、２つ、３つ、４つ以上の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される：ＡＴＲＰＩＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）、ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）、ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド及びエルビテグラビル、テノホビルアラフェナミド＋エルビテグラビル（直腸製剤、ＨＩＶ感染症）、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）、ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン、ラルテグラル、ペグ化ラルテグラビル、ラルテグラビル及びラミブジン、マラビロク、テノホビル＋エムトリシタビン＋マラビロク、エンフビルチド、ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット、アタザナビル及びコビシスタット、ダルナビル及びコビシスタット、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、リトナビル、アタザナビル硫酸塩及びリトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホサンプレナビル、ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル及びラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート、エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート、ホスファジド、ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン、アバカビル、及びアバカビル硫酸塩。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされるか、又は共投与される。追加の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされるか、又は共投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに第２の追加の治療薬がエムトリシタビンである、第２の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、ドルテグラビル、カボテグラビル、イスラトラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビルから選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンから選択される第２の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、酢酸セゲステロン、酢酸ウリプリスタル、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、第１の追加の治療薬（避妊薬）と組み合わされるか、又は共投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、例えば、多重特異性抗原結合分子の１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり０．０５ｍｇ～０．３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり２５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１回の投与当たり３０ｍｇ～３５ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり１００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり少なくとも０．０５ｍｇ～最大０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの範囲の量で治療有効量で、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与され、多重特異性抗原結合分子は、例えば、１回の投与当たり１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇの範囲で、例えば、３５０μｇ／ｋｇ～５５０μｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～最大２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４１０μｇ／ｋｇ、４２０μｇ／ｋｇ、４３０μｇ／ｋｇ、４４０μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４６０μｇ／ｋｇ、４７０μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇ、４９０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で治療有効量で投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、投与量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、１つ以上の多重特異性抗原結合分子の任意の投与量（例えば、本明細書に記載されるように、１ｍｇ～５００ｍｇの１つ以上の多重特異性抗原結合分子）で、本明細書に提供される薬剤と組み合わされるか、又は共投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、又は２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされるか、又は共投与される。１つ以上の多重特異性抗原結合分子は、投与量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの１つ以上の多重特異性抗原結合分子）で本明細書に提供される薬剤と組み合わされてもよい。
１１． 医薬組成物
１１． 医薬組成物
本明細書に記載される、１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の多重特異性抗原結合分子、又は本明細書に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチド、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物が更に提供される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は１つ以上の多重特異性抗原結合分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
様々な薬学的に許容される希釈剤、キャリア、及び賦形剤、並びに医薬組成物の調製及び使用のための技術は、本開示に照らして当業者に公知である。例示的な医薬組成物、並びに薬学的に許容される希釈剤、担体、及び賦形剤はまた、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００３）、Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ（Ｅｄｉｔｏｒ），「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，」２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｋｎｏｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｈｉｌａｌ－Ｄａｎｄａｎ，「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１７，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ／Ｍｅｄｉｃａｌ、ＭｃＮａｌｌｙ ａｎｄ Ｈａｓｔｅｄｔ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｎｇａ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１５，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｒｓ Ｈｏｖｇａａｒｄ，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｅｒｔ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ及びＭａｎｎｉｎｇ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｔａｂｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，」２００２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｏｏｋ １３））、Ｍｅｙｅｒ（Ｅｄｉｔｏｒ），「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃ，２０１２，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、及びＳｈｉｒｅ，」Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｆｉｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ，２０１５，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇに記載されている。
いくつかの実施形態では、各キャリア、希釈剤、又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性であり、対象に有害ではないという意味で、「許容される（acceptable）」。多くの場合、薬学的に許容されるキャリアは、ｐＨ緩衝水溶液である。薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：水；緩衝液、例えば、リン酸緩衝食塩水；ラクトース、トレハロース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液、エチルアルコール；リン酸緩衝液；２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；Ｔｒｉｓ）緩衝液、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンを含むが、これらに限定されない、荷電アミノ酸）、並びに、医薬製剤に使用される、他の非毒性適合性物質。ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。一実施形態では、医薬組成物は、生理学的に許容される緩衝液、ｐＨ５．５～８．５、例えば、ｐＨ ５．５～６．５、スクロース、及びポリソルベート８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム、スクロース、及びポリソルベート８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、Ｔｒｉｓ緩衝液、スクロース、及びポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、無菌である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、４．５～８．５、５．５～７．４、４．５～６．５、６．４～７．０、６．５～８．５、７．２～７．８の範囲のｐＨ、又は５．０、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、若しくは８．５のｐＨを有する。一実施形態では、医薬組成物は、２４０～２６０又は２５０～３３０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲のモル浸透圧濃度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、等張性又はほぼ等張性である。
医薬組成物の製剤化及び送達方法は、概して、治療される部位及び疾患に従って適合される。例示的な製剤としては、非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与に好適なもの（ミセル、リポソーム又は薬物放出カプセル（徐放のために設計された生体適合性コーティング内に組み込まれた活性薬剤）に封入された製剤を含む）、摂取可能な製剤；クリーム、軟膏、及びゲルなどの局所使用のための製剤；並びに、吸入剤、エアロゾル、及びスプレーなどの他の製剤が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）のために製剤化される。特定の実施形態では、非経口投与のために、抗体又はその抗原結合性断片は、薬学的に許容される非経口ビヒクルとともに単位投与量注射可能形態（溶液、懸濁液、エマルジョン）で製剤化される。そのようなビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。固定油及びオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームを担体として使用してもよい。ビヒクルは、等張性及び化学的安定性を増強する物質、例えば、緩衝剤及び防腐剤などの少量の添加剤を含有してもよい。ある特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、０．１０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、又は１５０ｍｇ／ｍＬの濃度でそのようなビヒクル中に製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子と、任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少
なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１及び第２の抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１、第２、及び第３の抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の多重特異性抗原結合分子と、第２及び第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその断片とを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
１２． キット
１２． キット
本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子のうちの１つ以上（そのポリヌクレオチド、医薬組成物、及びコンジュゲートを含む）を含むキットが更に提供される。
いくつかの実施形態では、キットは、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含む第２の抗原結合ドメインを有する多重特異性抗原結合分子と、任意選択で、ＩＬ－１５受容体アゴニストと、を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインは、配列番号７４６～７４９に示される配列、又は配列番号７４６～７４９（例えば、配列番号７４６）のアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＣドメインは、配列番号７４６の配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列と少なくとも９９％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４のＥＣドメインは、配列番号７４６の配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｃｈｏｔｈｉａに従う）：配列番号１７、１８、２３、２０、２４及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（ＩＭＧＴに従う）：配列番号２８、２９、３２、３１、２４及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４２、４０、３７、４１、及び２５、又は配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１、及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｈｏｎｅｇｇｅｒに従う）：配列番号３４、４３、４０、３７、４１及び２５を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号４９及び５５、配列番号５０及び５５、配列番号５０及び５６、配列番号５１及び５５、若しくは配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６～７４９からなる群（例えば、配列番号７４６）から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むか、又はそれと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なく
とも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
とも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のＶＨと、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第１のＶＬとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号５１及び５６を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子、そのような多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド、そのような多重特異性抗原結合分子を含有するＬＮＰ又は医薬組成物のうちの１つ以上を含む、１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル）を含む。
一実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子を、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の容器に、１つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又はポリヌクレオチド（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子及びＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を、別個の容器に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の単位用量のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ８アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、キットは、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片を含み、第１の多重特異性抗原結合分子及び第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）（例えば、Ｅｎｖ三量体頂点）、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）に結合し、第２の抗原結合分子は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。
いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第２の抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、第１の多重特異性抗原結合分子と、第２及び第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその断片とを含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（別名、ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、多重特異性抗原結合分子又は抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ４の可溶性細胞外領域（例えば、ドメイン１（Ｄ１）、Ｄ１～Ｄ２、Ｄ１～Ｄ３、Ｄ１～Ｄ４）を含み、第２の原結合分子又は抗体若しくはその断片は、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ１２１．４１４、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含み、第３の多重特異性抗原結合分子又は抗体若しくはその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＶＲＣ０７、又はＶＲＣ０７－５２３からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、及び任意選択で、１つ以上の抗ＨＩＶ ｂＮＡｂを含み、単位用量は同じである。いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の単位用量の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、及び任意選択で、１つ以上の抗ＨＩＶ ｂＮＡｂを含み、単位用量は異なる。
一実施形態では、キットの追加の治療薬（複数可）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法など）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、広域中和ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及びこれらの組み合わせから選択される抗ＨＩＶ剤である。
いくつかの実施形態では、キットの追加の治療薬又は追加の複数の治療薬は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療薬、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせから選択される。
特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤とを含む。別の特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物とを含む。追加の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と、薬物動態増強剤とを含む。ある特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤と、インテグラーゼ阻害剤と、薬物動態増強剤とを含む。別の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、ＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤と、ＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、ＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、１つ、２つ、３つ、又は４つのＨＩＶ ｂＮＡｂとを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、１つ、２つ、３つ、又は４つのＨＩＶ ｂＮＡｂと、ＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、多重特異性抗原結合分子と、それをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む医薬組成物と、１つ、２つ、３つ、又は４つのＨＩＶ ｂＮＡｂと、ＨＩＶカプシド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤とを含む。
一実施形態では、キットは、本明細書で提供される１つ以上の多重特異性（例えば、二重特異性抗体）などの、本明細書に記載の医薬組成物の成分のうちの１つ以上を含有する１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル）を含む１つ以上の医薬パックを含む。いくつかの例では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される多重特異性抗原結合分子又はその約組成物を、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて含むキットが提供される。
任意選択的に、このような容器（複数可）に関連するものは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映する。
以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために提供されるが、これを限定するものではない。
実施例１
マウスＳＰ３４可変ドメインのヒト化
実施例１
マウスＳＰ３４可変ドメインのヒト化
抗原結合ドメインのうちの１つがヒトＣＤ３細胞外ドメインと相互作用する二重特異性抗体（以下、「ＣＤ３二重特異性抗体」と称する）は、第２の抗原を発現する標的細胞を死滅させるようにＣＤ３＋Ｔ細胞を再指向することができる（例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞を死滅させるためのＣＤ３＋Ｔ細胞のブリナツモマブ動員）。抗ＣＤ３結合ドメインは、目的の任意の標的抗原（例えば、腫瘍抗原又はウイルス抗原）を発現する細胞を攻撃するようにＴ細胞を再指向するためにモジュール様式で使用することができる。ほとんどの場合、抗ＣＤ３抗体は、非ヒト霊長類（non-human primate：ＮＨＰ）ＣＤ３に対して交差反応性であるように選択され、したがって、動物有効性及び毒性研究を容易にする。これらの動物研究は、ＣＤ３結合二重特異性抗体に関連する毒性の可能性を考えると、非常に重要である。しかしながら、文献の概説は、現世代の抗ＣＤ３二重特異性抗体が前臨床研究において多数の課題を抱えていることを示唆している。
臨床段階のＣＤ３二重特異性抗体のための治験薬（investigational new drug：ＩＮＤ）適用の２０１７年のＦＤＡ分析は、抗薬物抗体（anti-drug-antibodies：ＡＤＡ）が、分析された１０種のＩＮＤ全てについて重要な前臨床課題を提示したことを見出した（Ｓａｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１７）９０：１４４－１５２）。これらの高い前臨床ＡＤＡ率は、前臨床有効性及び毒性研究の実施及び／又は解釈を困難にする可能性がある。臨床データも利用可能であったＳａｂｅｒらによって分析された例のうちの少なくとも１つにおいて、患者のおよそ６０％がＡＤＡを発症した。このデータは決して決定的なものではないが、ＮＨＰにおける高いＡＤＡ率はヒトにおける高いＡＤＡ率と相関しないことが一般的に受け入れられており（ｖａｎ Ｍｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．ｍＡｂｓ（２０１３）５：８１０－８１６）、これらの結果は、本開示の前に、ヒト疾患の治療のためのＣＤ３二重特異性抗体の前臨床及び臨床研究の両方を容易にするために、ＮＨＰ及びヒトの両方において低い免疫原性を有する抗ＣＤ３抗体が存在しなかったことを示唆する。これは、標的細胞型（例えば、Ｂ細胞）の排除が宿主免疫応答を制限し、ＡＤＡの悪影響を低減又は排除し得ることもあるヘム悪性腫瘍（例えば、固形腫瘍、感染性疾患）以外で特に重要であり得る。更に、高用量が用量関連毒性に起因してＡＤＡを克服する（例えば、ＡＤＡ「を介した投与」）場合、ＡＤＡが観察されるＮＨＰにおける免疫活性化生物製剤の毒性試験において高用量戦略を実施することは実現可能ではない。
マウスＳＰ３４（ｍＳＰ３４）は、ヒトＣＤ３に結合し、類似の親和性で多くの霊長類ＣＤ３タンパク質と交差反応する（Ｐｅｓｓａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．（１９８５）４：３３７－３４４，Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ．（２００７）７１：９２５－９３３）。この理由から、ｍＳＰ３４（ｈｕＳＰ３４）のヒト化バリアントは、臨床段階の二重特異性抗体において最も一般的に使用される抗ＣＤ３ドメインの１つである。免疫原性の可能性のある供給源をよりよく理解するために、本発明者らは、ｍＳＰ３４及び６つの臨床段階のｈｕＳＰ３４バリアントのパネルの一次配列分析を行った。配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ＩＮＮリスト（ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｒｕｇｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｉｎｎｌｉｓｔｓ／ｅｎ／）から入手し、ＣＤＲ Ｈ３及びＣＤＲ Ｌ３の両方にわたってｍＳＰ３４に対して２以下のアミノ酸ミスマッチを有する全ての抗体を編集した。ＩＭＧＴ ｄｏｍａｉｎ－ｇａｐ－ａｌｉｇｎサーバー（ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／３Ｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ＤＢ／ｃｇｉ／ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎ．ｃｇｉ）を使用して、これらの抗体の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）配列を、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ ２）の配列とともに、最も近いヒト生殖系列と比較した。この分析結果（表１）は、ｍＳＰ３４及び分析された全ての臨床段階の比較例が、低い臨床ＡＤＡ率を有するヒト化抗体であるトラスツズマブ（８２％ＩＤ）と比較した場合に、ヒト生殖系列に対してより低い可変（Ｆｖ）同一性（≦８０％ＩＤ）を示すことを実証する（Ｊａｃｋｉｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）２６：３２０－３２５）。
一次配列に加えて、酸化、脱アミド化、及びアスパラギン酸異性化などの抗体への翻訳後修飾もまた、生物学的治療薬の免疫原性に関与している（ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，」ｂｙ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），Ａｕｇｕｓｔ ２０１４，Ｃｌｉｎｉｃａｌ／Ｍｅｄｉｃａｌ；ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／８５０１７／ｄｏｗｎｌｏａｄで入手可能）。生物学的治療薬の一次配列は、これらの修飾のリスクに寄与し、したがって、それらはしばしば「配列障害（sequence liabilities）」と呼ばれる。配列障害の修飾はまた、製造及び産物安定性を複雑にし得る最終精製産物における構造的及び機能的不均一性をもたらし得る（Ｌｕ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１９）１１：４５－５７）。ｍＳＰ３４及び臨床段階のｈｕＳＰ３４バリアントが溶媒曝露配列障害を有するかどうかをよりよく理解するために、本発明者らは、ｍＳＰ３４相同性モデルを作製し、ｍＳＰ３４及び臨床段階の比較例Ｆｖドメインにおける全ての溶媒曝露配列障害の一次配列分析を行った（図１～２）。これらの結果は、ｍＳＰ３４及び多くのｈｕＳＰ３４バリアントが、産物の不均一性、製造困難、及び免疫原性リスクの増加をもたらす可能性があるいくつかの理論的配列障害を含むことを示唆する。
凝集傾向はまた、生物学的製剤の免疫原性と関連付けられている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ＡＡＰＳ Ｊ．（２００６）８：Ｅ５０１－５０７、Ｓｅｉｄｌ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．（２０１２）２９：１４５４－１４６７）。ヒト化及びｓｃＦｖ形式への変換を含む抗体の操作は、凝集傾向の意図されない増加をもたらし得る（Ｇｌｏｃｋｓｈｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）２９：１３６２－１３６７、Ｗｏｒｎ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２００１）３０５：９８９－１０１０）。ｍＳＰ３４又は他の抗ＣＤ３結合ドメインのヒト化が、ＣＤ３結合二重特異性抗体の凝集傾向及び／又は免疫原性リスクに影響を及ぼし得るかどうかは分かっていない。
抗ＣＤ３抗体の親和性は、標的化細胞死滅効力及び薬物動態（ＰＫ）の両方に影響を与えることが報告されている（Ｅｌｌｅｒｍａｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１９）１５４：１０２－１１７）。交差反応性ＣＤ３抗原を含有する動物モデルにおいて、より高い親和性（＜１０ｎＭ）を有する抗ＣＤ３抗体は、抗体半減期の低減と関連し、一方、より低い親和性（＞１０ｎＭ）を有する抗ＣＤ３抗体は、交差反応性ＣＤ３抗原を有さない同じ動物モデルにおいて観察されるものと同様の抗体半減期の改善と関連する（Ｌｅｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１７）１２９：６０９－６１８）。これは、ＣＤ３標的媒介性薬物動態（ＴＭＤＤ）が、高親和性抗ＣＤ３ ｍＡｂのＰＫ半減期を制限する役割を果たし得ることを示唆する。しかしながら、抗体の多特異性又は多反応性は、抗体のＰＫ半減期にも影響を及ぼす可能性があり（Ｈｏｔｚｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１２）４：７５３－７６０）、抗体の親和性を増加させる変異は、抗体の特異性の低減と関連することがある（Ｒａｂｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｅｎｇ．Ｊ．（２０１８）１３７：３６５－３７４）。高いＣＤ３親和性及び典型的なＩｇＧのＰＫ特徴を有する対応する高い標的化死滅効力の両方を有する抗ＣＤ３抗体を同定することが可能であるかどうかは明らかではない。
これらの課題及び考察に基づいて、本発明者らは、（ｉ）ヒト及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＣＤ３に対する高い親和性（例えば、前臨床毒性研究を容易にするため）、（ｉｉ）ヒト生殖系列に対する高い配列類似性（例えば、ヒト患者における免疫原性及びＡＤＡ反応のリスクを低減又は排除するため）、（ｉｉｉ）非ヒト霊長類におけるＡＤＡの証拠のないＩｇＧ様ＰＫ特性（例えば、前臨床有効性及び毒性研究を容易にするため）、（ｉｖ）製造の容易さを改善するための配列障害（例えば、脱アミド化、アスパラギン酸異性化）の除去による産物の不均一性の低減、（ｖ）高い熱力学的安定性（産物の安定性を確実にするため）、（ｖｉ）低凝集体含量（免疫原性のリスクを低減するため）、及び（ｖｉｉ）低い多特異性（免疫原性のリスクを低減し、ＰＫ特性を改善するため）を伴う、抗ＣＤ３抗体可変ドメインを開発しようとした。本発明者らはまた、二重特異性抗体ヘテロ二量体の精製を容易にするために、（ｖｉｉｉ）プロテインＡアフィニティクロマトグラフィ樹脂への結合が低いか又はそれに結合しない重鎖可変領域（ＶＨ）を有するそのような抗ＣＤ３抗体を開発しようとした。最後に、本発明者らは、軽鎖ミスペアリング又は二重特異性抗体産物の不均一性の他の原因を制限するために、３つ以下のポリペプチド鎖を含有する様々な二重特異性抗体フォーマットに組み込むことができるように、ｓｃＦｖ又はＦａｂとしてのこれらの特性の全てを有する抗ＣＤ３抗体可変ドメインを開発しようとした（実施例２）。
本発明者らは、ヒトＣＤ３に結合し、多くの霊長類ＣＤ３タンパク質と交差反応するため（Ｐｅｓｓａｎｏ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．（１９８５）４：３３７－３４４、Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ（２００７）７１：９２５－９３３）、マウスＳＰ３４抗体を選択した。
マウスＳＰ３４（ｍＳＰ３４）可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ドメインの配列を以下に示す。
ｍＳＰ３４ ＶＨ
ＥＶＫＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７１３）
ｍＳＰ３４ ＶＬ
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ（配列番号７１４）
ｍＳＰ３４ ＶＨ
ＥＶＫＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７１３）
ｍＳＰ３４ ＶＬ
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ（配列番号７１４）
ｍＳＰ３４ ＶＨ及びＶＬ配列をＩＭＧＴデータベース（ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）と比較し、ヒト化に好適な標的ヒト生殖系列を同定した。同定された最も近い重鎖可変（Ｖ）及び結合（Ｊ）セグメントマッチは、それぞれ、ＩＧＨＶ３－７２及びＩＧＨＪ６であった。同定された最も近い軽鎖可変（Ｖ）及び結合（Ｊ）セグメントマッチは、それぞれ、ＩＧＬＶ７－４６及びＩＧＬＪ３であった。次に、本発明者らは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ ２０１７ｒ２（Ｂｉｏｖｉａ）においてデフォルト相同性モデリングプロトコルを使用して、相同性モデリングのための鋳型として二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ（登録商標））二重特異性分子を使用して、ｍＳＰ３４の構造モデルを生成した（Ｒｏｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｂａｓｅｌ）（２０１６）５（１）：６；ＲＣＳＢ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）ＩＤ：５ＦＣＳ；ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／５ＦＣＳ）。本発明者らは更に、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ ２０１７ｒ２におけるデフォルト抗体モデリングカスケードプロトコルを使用して、標的ヒト生殖系列抗体の構造モデルを生成した。これらの２つの相同性モデルを重ね合わせることによって（図３）、本発明者らは、ｈｕＳＰ３４において保持されるＣＤＲグラフト点及びｍＳＰ３４由来のフレームワーク残基を同定した。上記で説明した目標と一致して、本発明者らはまた、ｍＳＰ３４ ＣＤＲ残基が、ヒト生殖系列に対する同一性を増加させ、免疫原性のリスクを更に低減するためにヒト生殖系列残基に変異され得るかどうか、生殖系列コンセンサス残基及び構造誘導塩架橋が、構造又は機能特性を安定化及び／又は改善するために使用され得るかどうか、そしてまた、産物の不均一性におけるそれらの役割を評価するために、推定配列障害に関与する変異残基を調査した。
ｍＳＰ３４についての第１ラウンドの構造ベースのヒト化は、６つのＶＬバリアント及び１０つのＶＨバリアントの設計をもたらした。これらのバリアントの配列は、図４Ａ～４Ｂにおいて、ｍＳＰ３４並びにヒト生殖系列標的ＶＨ及びＶＬ配列に対してアライメントさせて示す。６０の全ての可能なｈｕＳＰ３４の組み合わせのヒト生殖系列同一性を表２に示す。ＨＣ１～ＨＣ１０の可変領域配列のアミノ酸配列を表３に提供する。ＬＣ１～ＬＣ６の可変領域配列のアミノ酸配列を表４に提供する。
次いで、ｈｕＳＰ３４重鎖及び軽鎖バリアント（第１ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアント）、並びにｍＳＰ３４親抗体及び比較例ｈｕＳＰ３４分子（比較例＃６）の６０全ての可能な組み合わせを、ヒトＣＨ１ドメイン及びヒトλ軽鎖定常ドメインを組み込んだＦａｂとしてＨＥＫ２９３細胞において発現させた。重鎖Ｆａｂポリペプチドは、標準的なニッケルアフィニティクロマトグラフィ法を使用した精製を容易にするために、Ｃ末端Ｈｉｓ８－Ｆｌａｇタグ（配列番号１０４１として開示されるＨｉｓ８又はＨＨＨＨＨＨＨＨ）を組み込んだ（Ｐｏｒａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５８：５９８－５９９）。実施例４、５、７、及び８に概説されるように、得られたＦａｂを、以下の方法を使用する分析に供した：発現力価評価、構造不均一性を評価するための分析的サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）、電荷不均一性を評価するための分析的ＣＸ－１イオン交換クロマトグラフィ、融解温度（Ｔｍ）及び凝集温度（Ｔａｇｇ）を決定するための熱変性、ｍＳＰ３４と比較した相対的Ｔ細胞結合を評価するための初代Ｔ細胞への競合フローサイトメトリー結合、相対的結合動態（ｋｏｎ及びｋｏｆｆ）及び解離定数（ＫＤ）を評価するためのＯｃｔｅｔを使用する親和性分析、並びにヒトＴ細胞への相対的結合親和性を評価するための競合フローサイトメトリーアッセイ。
得られたデータは、いくつかの予想外の観察を明らかにした。ラウンド１からのヒト化Ｆａｂバリアントの大部分は、ヒト定常ドメインに融合したｍＳＰ３４可変領域を含有するキメラｍＳＰ３４ Ｆａｂよりも著しく高い融解温度を有した。これは、構造誘導ヒト化がこの分子の熱力学的安定性を改善したことを示唆した（実施例４）。しかしながら、競合フローサイトメトリー及びＯｃｔｅｔバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイの両方は、ラウンド１のｈｕＳＰ３４バリアントがｍＳＰ３４キメラＦａｂと比較してＣＤ３結合親和性を低減したことを示唆した（実施例５及び８）。更に、精製されたラウンド１のｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアントの大部分は、強陽イオン交換クロマトグラフィを使用して分析した場合、より多くの電荷に基づく不均一性、及びｍＳＰ３４キメラＦａｂと比較した場合、サイズ排除クロマトグラフィによって測定される凝集体レベルの増加を実証した（実施例４）。ｈｕＳＰ３４バリアントの配列とそれらの機能的及び生物物理学的特性との間の関係（配列－活性関係（sequence-activity relationship）又はＳＡＲ）を分析することによって、本発明者らは、改善された特性と関連する複数のアミノ酸を同定した（実施例４及び５）。これにより、アッセイされる様々な機能的及び生物物理学的特性を最適化するように設計された変異を組み込んだ新しいバリアント（第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアント）の合理的設計が可能になった（実施例４、５、７、及び８）。第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントで使用した重鎖及び軽鎖可変ドメインの配列を図５Ａ～５Ｂに示す。
第２ラウンドのｈｕＳＰ３４重鎖及び軽鎖バリアントの１６全ての可能な組み合わせを、ヒトＣＨ１ドメイン及びヒトλ軽鎖定常ドメインを組み込んだＦａｂとしてＨＥＫ２９３細胞において発現させた。第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントのヒト生殖系列同一性を表５に示す。ＨＣ１１～ＨＣ１３の可変領域配列のアミノ酸配列を表６に提供する。ＬＣ７～ＬＣ１０の可変領域配列のアミノ酸配列を表７に提供する。重鎖Ｆａｂポリペプチドは、標準的なニッケルアフィニティクロマトグラフィ法を使用した精製を容易にするために、Ｃ末端Ｈｉｓ８－Ｆｌａｇタグ（配列番号１０４１として開示されるＨｉｓ８又はＨＨＨＨＨＨＨＨ）を組み込んだ（Ｐｏｒａｔｈ，ｅｔ ａｌ．、上記）。実施例４、５、及び８に概説されるように、精製後、得られたＦａｂを、以下の方法を使用する分析に供した：分析的サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）、分析的ＣＸ－１イオン交換クロマトグラフィ、Ｏｃｔｅｔを使用する親和性分析、及びヒトＴ細胞に対する競合フローサイトメトリー。分析の結果は、第１ラウンドのバリアント、ｍＳＰ３４キメラＦａｂ、及び比較例分子と比較した場合、ヒト生殖系列との高い一致を維持しながら、第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントの多くが改善された親和性、改善されたＣＸ－１プロファイル（例えば、不均一性の低減）、及び改善されたＳＥＣプロファイル（例えば、凝集レベルの低減）の全てを有したため、本発明者らのＳＡＲ誘導アプローチが成功したことを明らかにした（図６）。
次に、選択された第１及び第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアントを、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０二重特異性抗体として再フォーマットした（実施例２）。これらの抗体を、ＨＩＶ感染細胞を標的とするＴ細胞結合アッセイ（実施例９）及びＴ細胞媒介死滅アッセイ（実施例１０～１１）においてインビトロで評価した。結果は、ｈｕＳＰ３４抗ＣＤ３結合アームを組み込んだ二重特異性抗体がＨＩＶ感染細胞を強力に死滅させることを実証し、死滅効力が抗ＣＤ３親和性と直接相関することも示した。
次に、第１及び第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントを含有する選択された二重特異性抗体を、非ヒト霊長類ＰＫアッセイにおいて試験した（実施例１３）。プロテインＡ結合に影響を与え、ＦｃＲｎ結合を増強することが知られている、２つのＦｃドメインのうちの１つのみにおいて各々作製された、Ｆｃ変異の存在下及び非存在下で、抗体を試験した。驚くべきことに、より低い親和性の第１ラウンドのｈｕＳＰ３４．１．３ ｓｃＦｖを組み込んだ二重特異性抗体は、理想的なＩｇＧ様ＰＫ特性を示し、本発明者らの設計目標と一致するＡＤＡの証拠がなかったが、より高い親和性の第２ラウンドのｈｕＳＰ３４．１３．１０ ｓｃＦｖを組み込んだ二重特異性抗体は、クリアランスの増加、半減期の低減、及びＡＤＡ誘導の高い見かけの速度を実証した。プロテインＡ結合を排除した変異（例えば、Ｈ４３５Ｒ、Ｈ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ、Ｊｅｎｄｅｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９７）２０１：２５－３４）は、ＰＫに著しく影響を与えるようには見えなかったが、ｐＨ依存ＦｃＲｎ結合（ＹＴＥ）を改善したある特定の変異は、高親和性ｈｕＳＰ３４．１３．８バリアントによって導入された望ましくないＰＫ特性の一部を軽減するように見えた。残念ながら、これらのＦｃＲｎ結合変異は、より高い親和性の第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ ｓｃＦｖドメインを組み込んだ二重特異性抗体について観察された見かけ上の高いＡＤＡ率を排除するようには見えなかった。ｈｕＳＰ３４．１．３バリアントは、本発明者らの死滅アッセイにおいて最高の効力を示さず、産物の不均一性の増加と関連すると思われるＣＤＲ Ｈ３にＮ１００残基も含有した。したがって、本発明者らは、ＣＤＲＨ３にＮ１００Ｈ変異を含有し、理想的なＩｇＧ様ＰＫ特性を実証し、非ヒト霊長類においてＡＤＡ誘導の証拠がない高親和性ｈｕＳＰ３４バリアントを同定しようとする第３ラウンドのヒト化を行うことに着手した。
ＣＤ３親和性は、二重特異性抗体のＰＫ特性に直接関与しているが（Ｅｌｌｅｒｍａｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１９）１５４：１０２－１１７）、抗体多特異性もＰＫに影響を及ぼす可能性があり（Ｈｏｔｚｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１２）４：７５３－７６０）、第１ラウンド及び第２ラウンドのヒト化の間に試験されなかった。したがって、本発明者らは、ヒトＩｇＧ１抗体としてラウンド１及び２から最も高い親和性のｈｕＳＰ３４バリアントのパネルを作製し、したがって、バキュロウイルス粒子（ＢＶＰ）アッセイ（実施例７）を使用する多特異性分析を含む追加の生物物理学的評価（実施例４）を可能にした。ＢＶＰの結果は、ｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ１パネル内の多特異性における著しい差を明らかにした。ｈｕＳＰ３４．１．３及びｈｕＳＰ３４．１３．１０ ｓｃＦｖを含有するものを含む選択された二重特異性抗体もまた、ＢＶＰアッセイにおいて試験し、中程度から高いＢＶＰスコアと不十分なＰＫパラメータとの間の直接相関を明らかにした。
次に、本発明者らは、ＢＶＰデータを使用して、第３ラウンドのヒト化の出発点として使用される３つの異なるｈｕＳＰ３４バリアントの選択を導いた。ｈｕＳＰ３４．１．３バリアントを、その低いＢＶＰスコア及び理想的なＰＫ特性に基づいて選択した。ｈｕＳＰ３４．３．８バリアントは、その低いＢＶＰスコア、高い親和性、及び全ての生物物理学的スクリーニングアッセイにわたる優れた結果に基づいて選択された。ｈｕＳＰ３４．１．１０バリアントは、いかなる形態においてもまだ産生又は試験されていなかったが、ＨＣ１及びＬＣ１０周辺のＳＡＲの観察（これらの両方は、最も低いＢＶＰスコアと関連した）に基づいて選択された。多特異性又は親和性属性がｈｕＳＰ３４含有二重特異性抗体のインビボＰＫ特性に寄与したかどうかを決定するために、本発明者らは、第１ラウンド及び第２ラウンドのヒト化からのＳＡＲデータを使用して、ある範囲の親和性を有するバリアントを生成した。本発明者らは更に、ＨＣ ＣＤＲ Ｈ３脱アミド化モチーフを排除し、分析的ＣＸ－１分析において観察されるような産物の不均一性を低減するために、Ｎ１００Ｈ変異を全ての試験したバリアント（３つのリードバリアントのいずれにもまだ存在しない場合）に組み込んだ。ヒト生殖系列と比較した第３ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントの同一性を表８に示す。ＨＣ３４～ＨＣ３８の可変領域配列のアミノ酸配列を表９に提供する。ＬＣ１１～ＬＣ２０の可変領域配列のアミノ酸配列を表１０に提供する。
次に、第３ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントをＦａｂとして生成するか、又は抗ＨＩＶ ｇｐ１２０標的化二重特異性抗体に組み込んだ。次いで、これらの分子を、ＢＬＩ（実施例５）及びＳＰＲ（実施例６）親和性アッセイ、ＢＶＰ多特異性アッセイ（実施例７）、Ｔ細胞結合アッセイ（実施例９）、並びに非ヒト霊長類ＰＫ分析（実施例１３）において特徴付けた。Ｔ細胞結合アッセイにより、ヒト及びＮＨＰ Ｔ細胞への結合が、試験した全てのバリアントの間でほぼ同一であることが確認された（実施例９）。驚くべきことに、以前の文献報告（Ｌｅｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１７）１２９：６０９－６１８）とは対照的に、本明細書に示される結果は、ＣＤ３親和性と抗体クリアランスとの間に関係がないことを実証している。より具体的には、ｈｕＳＰ３４．３．８及びその変異体ｈｕＳＰ３４．３．１３は、試験した全ての分子の中で最も高い抗ＣＤ３親和性（実施例６）及び最も長い血清半減期（実施例１３）の両方を有した。ｈｕＳＰ３４．３．１３バリアントは、最も低い多特異性リスク及び最も低いクリアランスの両方を有し、ＢＶＰスコアが抗ＣＤ３親和性よりも抗ＣＤ３二重特異性ｍＡｂ ＰＫ特性のより良い予測因子であり得ることを示唆している。
実施例２
ｈｕＳＰ３４抗ＣＤ３結合ドメインを含有する抗ＨＩＶ－ｇｐ１２０二重特異性抗体及びＦｃ融合タンパク質の設計、発現、及び精製
実施例２
ｈｕＳＰ３４抗ＣＤ３結合ドメインを含有する抗ＨＩＶ－ｇｐ１２０二重特異性抗体及びＦｃ融合タンパク質の設計、発現、及び精製
多くの異なる二重特異性抗体フォーマットが記載されており、これらの多くは治療用分子を開発するために使用されている（Ｓｐｉｅｓｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２０１５）６７：９５－１０６，Ｌａｂｒｉｊｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１９）１８，５８５－６０８に概説されている）。１つ又は２つのポリペプチド鎖の周囲に構築され、ＩｇＧ Ｆｃを欠く初期世代の断片ベースのフォーマットは容易に製造することができるが、それらはＰＫが低いという欠点がある。短い半減期は、ＣＤ３指向性二重特異性抗体のＣｍａｘ駆動毒性を増加させ得、複雑な投与（例えば、ブリナツモマブによる連続注入）を必要とする。Ｆｃドメインのヘテロ二量化を容易にするために多くの技術が開発されているが、重鎖と軽鎖との固有のペアリングを容易にする強固な技術は存在せず、したがって、一般的な軽鎖抗体の使用（Ｓｈｉｒａｉｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１９）１５４：１０－２０）、又は複数の安定した細胞株の生成とそれに続く複雑な酸化還元化学、又は軽鎖ミスペアリングを伴わずに二重特異性抗体を産生するための共培養法（Ｇｒａｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１３）５：９６２－９７３、Ｓｐｉｅｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１３）３１：７５３－７５８、Ｓｈａｔｚ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１６）８：１４８７－１４９７）のいずれかが必要である。最後に、Ｆｃヘテロ二量体化及び適切な軽鎖ペアリングが達成され得る場合であっても、ホモ二量体夾雑物は、製造中に除去することが困難であり得、最終収率を低減し、かつ／又は安全性リスクを提示する。したがって、本発明者らは、ＩｇＧ様製造特性、ＩｇＧ様ＰＫ特性、及び精製を簡略化するための組み込み技術を有する二重特異性抗体を設計及び産生しようとした。これらの課題に対処し得る二重特異性抗体設計の例を、図７Ａ～７Ｄに図示する。これらの設計に組み込むことができる技術を以下に説明する。
２つの抗原標的化抗体可変ドメインを組み込んだ二重特異性抗体において、単鎖断片可変（ｓｃＦｖ）ドメインの使用は、構築物から１つの軽鎖ポリペプチドを除去することによって、軽鎖のミスペアリングを直接排除することができる。ｓｃＦｖ断片は、最小抗体由来抗原結合単位を表し、柔軟なポリペプチドリンカーを介した可変重鎖及び可変軽鎖ドメインの直接融合によって生成される（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（１９８８）８５（１６）：５８７９－８３）。このリンカーの配列は、ＧＧＧＧＳモチーフ（配列番号７１２）の３つ又は好ましくは４つの反復を含有し得る（Ｄｅｓｐｌａｎｃｑ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（１９９４）７：１０２７－１０３３）。追加の熱力学的安定性が必要とされる場合、Ｇ４４Ｃ変異（可変重ドメイン）及びＧ１００Ｃ変異（可変軽ドメイン）を使用して、ｓｃＦｖのＶＨドメインとＶＬドメインとの間に共有ジスルフィド結合を生成することもできる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（１９９３）９０（１６）：７５３８－４２）。
２つの異なる重鎖含有種のヘテロ二量体化を最大にするために、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」変異をＦｃ領域に導入することができる（Ａｔｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（１９９７）２７０（１）：２６－３５）。「ホール」変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）は一方のＦｃ含有鎖に組み込まれるが、Ｔ３６６Ｗ「ノブ」変異は他方の鎖に使用される（Ａｔｗｅｌｌら、上記）。これらの変異はまた、本明細書において、それぞれ、「ＳＡＶ」及び「Ｗ」と称される。加えて、Ｃ２２０Ｓ変異をｓｃＦｖ含有アームのＩｇＧ１ヒンジ領域に組み込んで、遊離システインを排除する（天然ＩｇＧの状況では、このシステインは、軽鎖中の対応するシステインとのジスルフィド結合の形成に関与する）。そのような構築物の同時形質移入は、低レベルのホモ二量体夾雑物を有する、ヘテロ二量体Ｆｃの優先的形成をもたらす。Ｓ３５４Ｃ（「ノブ」変異を含有するＦｃ変異において作製される）及びＹ３４９Ｃ（「ホール」変異を含有するＦｃにおいて作製される）変異は、追加の熱力学的安定性が望まれる場合、任意選択で、ヘテロ二量体Ｆｃの二等分の間に共有結合を生成するために使用することができる（Ｍｅｒｃｈａｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９８）１６：６７７－８１）。
夾雑ホモ二量体産物からのヘテロ二量体分子の精製を容易にするために、ＩｇＧ３アロタイプにおいて見出されるＨ４３５Ｒ又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ変異を、Ｆｃ含有鎖のいずれかに導入することができる（Ｊｅｎｄｅｂｅｒｇら、上記）。それぞれ「Ｒ」又は「ＲＦ」と称されるこれらの変異は、ＩｇＧ１ Ｆｃに導入された場合、プロテインＡ及びＦｃＲｎ結合を排除する。二重特異性抗体構築物の状況において単一のＦｃドメインのみに組み込まれる場合、これらの変異は、これらの変異を含有する任意のホモ二量体夾雑物のプロテインＡ結合を排除することができ、追加のクロマトグラフィ工程（例えば、イオン交換）を介した単一の残りのホモ二量体夾雑物からの所望のヘテロ二量体の精製を大幅に簡略化する。抗体可変ドメインの１つがＶＨ３ファミリーメンバー（Ｆｃに加えてプロテインＡに結合することが知られている）である場合、更なる操作を行って、残りのＶＨ３プロテインＡ結合を除去することができる（実施例３）。
ＩｇＧ抗体のＰＫ半減期を増強するための技術は、ＦｃＲｎへのｐＨ依存性結合を改善し、抗体半減期を著しく改善することが示されているＭ４２８Ｌ＋Ｎ４３４Ｓ（ＬＳ）又はＭ２５２Ｙ＋Ｓ２５４Ｔ＋Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）などのＦｃ変異を含む二重特異性抗体に導入することができる（Ｚａｌｅｖｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１０）２８：１５７－１５９；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１：２３５１４－２３５２４）。二重特異性抗体、特に、ＦｃプロテインＡ結合をノックアウトする（ＦｃＲｎ結合も低減する）ための変異を含有する二重特異性抗体の状況において、ＬＳ又はＹＴＥ変異は、プロテインＡ結合ノックアウト変異を欠くＦｃポリペプチドにのみ導入され得る。
二重特異性抗体の多くの適用は、Ｆｃドメインがエフェクタ機能（ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ）を欠いていることを必要とする。これらの状況において、ＦｃγＲ結合を低減又は排除するためのＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異（Ｃｈａｐｐｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（１９９１）８８（２０）：９０３６－４０）、及びＣ１ｑ結合を低減又は排除するためのＰ３３１Ｓ変異（Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．（１９９４）２６９：３４６９－７４）が使用されもよい。この変異のセットは、本明細書で「ＡＡＳ」と称される。
本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０二重特異性抗体を発現させるために（図７Ａ）、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０広域中和抗体バリアントのＶＨコード配列を、改善されたＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ発現のためにコドンバイアスし、様々な組み合わせでＡＡＳ、ＳＡＶ、Ｗ、Ｒ、又はＲＦ変異（ＨＣ１）を有する免疫グロブリンＦｃ（ＣＨ１－ＣＨ３）を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。使用される広域中和抗体可変ドメインには、ＰＧＴ１２１．６６及びＰＧＴ１２１．４２（国際公開第２０１８／２３７１４８号に記載）、並びに３ＢＮＣ１１７ １．５２．６４－１（国際公開第２０２０／０１０１０７号に記載）が含まれる。コドンバイアスＶＬ配列を、ヒト軽鎖定常領域（ＬＣ）を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。Ｇ４Ｓリンカー（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号７５０）の４つの反復によって連結された様々なｈｕＳＰ３４バリアントのＶＨ及びＶＬコード配列を、様々な組み合わせでＡＡＳ、ＳＡＶ、Ｗ、Ｒ、又はＲＦ変異（ＨＣ２）を含有する免疫グロブリンＦｃ（ＣＨ２－ＣＨ３）を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。Ｅｘｐｉ２９３細胞の形質移入は、製造業者のプロトコルに従って行った。１ｍＬの形質移入当たり１マイクログラムの全ＤＮＡを使用した。プラスミドは、Ｅｘｐｉ２９３細胞に同時形質移入する場合、２５％ＨＣｌ：５０％ＬＣ：２５％ＨＣ２（ｗ／ｗ）の比で組み合わせた。形質移入の４日後、無細胞培養培地を採取した。２００μＬの清澄した上清を使用して、２０μＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）樹脂を有するＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）を使用することによって、発現力価を決定した。ヘテロ二量体の形成を、ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲル電気泳動でのサイズ分画によって監視した。
ヒトＣＤ４タンパク質の細胞外ドメイン１及び２（Ｄ１Ｄ２）は、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合し、Ｆｃドメインに融合されるか、又は操作されたＴ細胞に組み込まれると、ＨＩＶを中和し、かつ／又はＨＩＶ感染細胞を死滅させる能力も有する（例えば、Ｃａｐｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８９）３３７（６２０７）：５２５－３１、Ｚｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ（２０１７）１３（１２）：ｅ１００６７５３、Ｌｅｉｂｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．（２０１７）１３（１０）：ｅ１００６６１３；Ｃａｒｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ．（２０１７）１８７：８３－９２、Ｋａｍａｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１５）４６３（３）：２１６－２１、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１５）８９（１３）：６６８５－９４、Ｓａｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．（２０１３）４４６（１－２）：２６８－７５、Ｓｃｈｏｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１２）４（１３２）：１３２ｒａ５３）を参照）。ＣＤ４の誘導体は、広範な抗ウイルス活性を示した。例えば、ＰＲＯ５４２は、ＣＤ４の細胞外ドメイン１及び２を含有する四価ＣＤ４－ＩｇＧ２融合物である。ＰＲＯ５４２は、インビトロで異なるＨＩＶクレード（Ａ～Ｆ）にわたって強力で広範な抗ウイルス活性を示し（Ｔｒｋｏｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２（３）：１８７６－８５、Ｔｒｋｏｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）６９（１１）：６６０９－１７）、臨床において抗ウイルス活性を実証した（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＪＭ，２０００）。しかしながら、ＣＤ４ Ｄ１Ｄ２を組み込んだタンパク質治療薬はまた、ＭＨＣＩＩ結合又は多特異性のいずれかの結果であると仮定された不十分なＰＫ特性を実証した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１４）８８（２）：１１２５－３９）。最近の研究は、より高いｇｐ１２０結合親和性及び低減された多特異性について改善された、ＣＤ４ Ｄ１．２２として知られる操作されたＣＤ４ドメインを同定した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１１）８５（１８）：９３９５－４０５、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１４）８８（２）：１１２５－３９、Ｍｙｓｚｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０００）９７（１６）：９０２６－３１）。ＨＩＶ ｇｐ１２０結合親和性における１０倍超の増加が野生型２ドメインＣＤ４（Ｄ１Ｄ２）と比較して、ＣＤ４ Ｄ１．２２に関して報告された（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１１）上記）。加えて、ＣＤ４ Ｄ１．２２は、野生型ＣＤ４（Ｄ１Ｄ２）と比較して、ＭＨＣクラスＩＩ発現Ｂ細胞への非特異的結合の低減を示した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１４）上記）。ＣＤ４ Ｄ１Ｄ２又はＣＤ４ Ｄ１．２２がＨＩＶ標的化ドメインとして機能し得るかどうかを理解するために、次に、本発明者らは、第１のＦｃドメインに融合したｈｕＳＰ３４ ｓｃＦｖ又はＦａｂバリアント、及び第２のＦｃドメインに融合したＣＤ４ Ｄ１Ｄ２又はＣＤ４ Ｄ１．２２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を組み込んだ二重特異性融合タンパク質のパネルを設計し、発現させ、精製した。一価、二価、及びタンデムのＣＤ４ ＥＣＤドメインを有するバージョン（図７Ｂ～７Ｄ）を、ＣＤ３結合アッセイ（実施例６）、感染Ｔ細胞死滅及び結合アッセイ（実施例１０及び１１）においてスクリーニングし、それらのＰＫをＮＨＰにおいて評価した（実施例１３）。
本明細書に記載の抗ＨＩＶ－ｇｐ１２０ ＥＣＤ－Ｆｃ二重特異性融合構築物（図７Ｂ～７Ｄ）を発現させるために、ＣＤ４ Ｄ１．２２又はＣＤ４ Ｄ１－Ｄ２コード配列を、様々な組み合わせでＡＡＳ、ＳＡＶ、Ｗ、Ｒ、又はＲＦ変異（ＨＣ１）を有する免疫グロブリンＦｃ（ＣＨ２－ＣＨ３）を有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターにクローニングした。ヒト化ＳＰ３４バリアントのＶＨコード配列を、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ発現のためにコドンバイアスし、様々な組み合わせでＡＡＳ、ＳＡＶ、Ｗ、Ｒ、又はＲＦ変異（ＨＣ２）を有する免疫グロブリンＦｃ（ＣＨ１－ＣＨ３）を含有するｐｃＤＮＡ３．１にクローニングした。ヒト化ＳＰ３４バリアントＶＬ配列のコドンバイアスを、ヒトλ軽鎖（ＬＣ）を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。場合によっては、Ｇ４Ｓリンカー（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号７５０）の４回の反復によって連結されたＶＨ及びＶＬコード配列を、ＡＡＳ、ＳＡＶ、Ｗ、Ｒ、又はＲＦ変異（ＨＣ２’）を有する免疫グロブリンＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃを含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。Ｅｘｐｉ２９３細胞の形質移入は、製造業者のプロトコルに従って行った。１ｍＬの形質移入当たり１マイクログラムの全ＤＮＡを使用した。プラスミドは、Ｅｘｐｉ２９３細胞に同時形質移入する場合、２５％ＨＣ１：５０％ＬＣ：２５％ＨＣ２（ｗ／ｗ）又は５０％ＨＣ１：５０％ＨＣ２’（ｗ／ｗ）の比で組み合わせた。形質移入の４日後、無細胞培養培地を採取した。２００μＬの清澄した上清を使用して、２０μＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）樹脂を有するＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）を使用することによって、発現力価を決定した。ヘテロ二量体の形成を、ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲル電気泳動でのサイズ分画によって監視する。
本明細書に記載の二重特異性抗体及びタンパク質融合構築物を精製するために、培養上清をＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）親和性精製に供し、続いてイオン交換クロマトグラフィに供して、４．０℃のクロマトグラフィチャンバー内に封入されたＡＫＴＡ ＦＰＬＣ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して純粋なヘテロ二量体を単離した。細胞培養培地をＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに充填した。カラムを、１０カラム体積（ＣＶ）の２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌの低塩緩衝液で洗浄し、次いで、５ＣＶの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌの高塩緩衝液で洗浄して、非特異的結合を除去し、最後に１０ＣＶの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌの低塩洗浄液で洗浄した。抗体を溶出するために、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．７（ｈｕＳＰ３４ ＶＨ及びＦｃ中のプロテインＡノックアウト変異とともに使用）又は１００ｍＭグリシンｐＨ２．８（ｈｕＳＰ３４ ＶＨ及びＦｃ中にプロテインＡノックアウト変異が存在しない場合に使用）の定組成溶出工程を使用した。溶出したプールを１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ９．０でｐＨ６．０に中和し、陽イオン精製、ＨｉＴｒａｐ（登録商標）ＳＰ ＨＰ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に供して不純物を更に除去した。陽イオン捕捉タンパク質を、１０ＣＶの１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０で洗浄し、次いで、５０ＣＶの１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、１Ｍ ＮａＣｌの０～３０％勾配で溶出して、所望の二重特異性抗体又は融合タンパク質Ｆｃヘテロ二量体を、Ｆｃホモ二量体又は低等電点（ｐＩ）を有する他の夾雑物から分離した。次いで、カチオン捕捉タンパク質を、１０ＣＶの、３０～１００％の１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、１Ｍ ＮａＣｌの勾配溶出に供して、所望の二重特異性抗体又は融合タンパク質Ｆｃヘテロ二量体を、高等電点（ｐＩ）を有するＦｃホモ二量体夾雑物から、又は凝集体から分離した。次いで、所望の抗体ヘテロ二量体を表す画分をプールし、スクロース／ｔｗｅｅｎ－８０を補充した２０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８中で透析し、滅菌濾過し、４℃で保存した。製剤化タンパク質の濃度を、２８０ｎＭ（Ａ２８０）でのＵＶ吸光度を使用して決定した。純度は、分析的サイズ排除クロマトグラフィ及びＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動によって評価した。二重特異性抗体の同一性を質量分析（ＭＳ）によって確認した。
抗ｇｐ１２０二重特異性抗体及び抗ｇｐ１２０二重特異性Ｆｃ融合タンパク質についてのＨｉＴｒａｐ（登録商標）ＳＰ ＨＰ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）陽イオン交換クロマトグラフィプロファイル及びＳＤＳ－ＰＡＧＥ純度分析の例を図８Ａ～８Ｂに示す。これらの結果は、純粋な二重特異性抗体及びＦｃ融合タンパク質が、本明細書に記載の設計及び方法を使用して発現及び精製され得ることを実証する（例えば、陽イオン交換クロマトグラフィが、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０中０～３０％１Ｍ ＮａＣｌの勾配を使用して、所望の二重特異性抗体又は融合タンパク質Ｆｃヘテロ二量体を、低等電点（ｐＩ）を有するＦｃホモ二量体又は他の夾雑物から単離するのに成功した、ＨｉＴｒａｐ（登録商標）ＳＰ ＨＰ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））。
実施例３
プロテインＡに結合しないヒト化ＳＰ３４抗体可変ドメインの操作
実施例３
プロテインＡに結合しないヒト化ＳＰ３４抗体可変ドメインの操作
プロテインＡアフィニティクロマトグラフィは、研究用途及び治療用途の両方のためにヒトＩｇＧを精製するために一般的に使用される（Ｓｈｕｋｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ Ａｎａｌｙｔ． Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（２００７）８４８：２９－３９）。この方法は、中性ｐＨでＩｇＧ１ Ｆｃドメインに高い親和性で結合するが、酸性ｐＨでは結合せず、したがって細胞上清からのＩｇＧの捕捉、及び酸性緩衝液を使用した精製されたＩｇＧの溶出を可能にする、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓプロテインＡを利用する。ＩｇＧのＦｃドメインとのその相互作用に加えて、プロテインＡは、ＶＨ３由来ヒト可変ドメインのサブセットに結合することができる。場合によっては、ＶＨ３由来抗体は、プロテインＡから溶出されるために、より過酷でより酸性の溶出緩衝液を必要とする場合があり、これは、抗体の構造を不安定化させ、凝集及び／又は沈殿、並びに全収率の低減をもたらし得る。ＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｓｕｒｅ（商標）樹脂で使用されるものなどのプロテインＡの操作されたバリアントは、ＶＨ３ドメインに対する親和性が低減しているが、いくつかのＶＨ３ドメインは依然としてこの樹脂に結合することができる（Ｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ．（２０１５）１４０９：６０－６９）。
本明細書に記載の二重特異性抗原結合分子のある特定の実施態様では、Ｈ４３５Ｒ（Ｒ）又はＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ（ＲＦ）変異は、一方の重鎖のＣＨ３ドメインに組み込まれるが、他方には組み込まれない。結果として、二重特異性ヘテロ二量体はプロテインＡへの結合を保持するが、２つの可能なホモ二量体夾雑物のうちの１つはプロテインＡに結合せず、したがって精製中に排除される。しかしながら、Ｈ４３５Ｒ含有ＣＨ３ドメインに融合されたＶＨ３ドメイン中に存在する残留プロテインＡ結合は、そのようなホモ二量体夾雑物をプロテインＡに結合させ、Ｈ４３５Ｒ変異の有用性を除去する可能性がある。
プロテインＡへのヒト化抗ＣＤ３ ＶＨ３ドメインの残留結合を最小にする又は排除するために、本発明者らは、構造モデリングを使用して、プロテインＡ結合を低減又は排除すると予測される一連の一点及び二点変異体を設計した。ｈｕＳＰ３４．１３．１８の相同性モデル（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ ２０１７ｒ２におけるデフォルト抗体相同性モデリングプロトコルを使用して作製）、ＶＨ３ドメインに結合したプロテインＡの構造（ＰＤＢ：１ ＤＥＥ）、及びＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｓｕｒｅ（商標）に見出される操作されたプロテインＡ Ｚドメインの配列（Ｎｉｌｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（１９８７）１：１０７－１１３）を使用して、プロテインＡ Ｚドメインに結合したｈｕＳＰ３４．１３．８のモデルを生成した。次に、本発明者らは、プロテインＡ結合に寄与する可能性がある残基を同定するために、ＺドメインとｈｕＳＰ３４．１３．８との間の界面を調べた。この分析に基づいて、本発明者らは、更なる分析のために、残基Ｓ１７、Ｒ１９、Ｔ５７、Ｙ５９、Ｇ６５、Ｔ６８、Ｓ７０、Ｑ８１、Ｎ８２ａ、及びＳ８２ｂを選択した。最初に、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ ２０１７ｒ２におけるデフォルトプロトコルを使用して、インシリコでプロテインＡへの結合を破壊する能力について、各位置における様々な変異を試験した。更なる実験分析のために選択された変異は、ＺドメインとｈｕＳＰ３４．１３．８ Ｆｖとの間の結合自由エネルギーを増加させることが予測された。
次に、本発明者らは、ｈｕＳＰ３４．１３．８及び設計されたバリアント（全てＨ４３５Ｒ変異を含有するＦｃに融合されている）に対して小規模プロテインＡ精製を行った。５μｇのｓｃＦｖ－Ｆｃ構築物をコードするＤＮＡを、製造業者のプロトコールに従って５ｍＬのＥｘｐｉ２９３細胞に形質移入した。各形質移入の清澄した上清を形質移入の４日後に収集した。１５μＬの上清をゲル充填のために保存した。Ｂｒａｖｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇプラットフォーム上でＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）において２０μＬプロテインＡ樹脂を使用して、２００μＬの上清からｓｃＦｖ－Ｆｃプロテインを精製した。ＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）上に捕捉されたタンパク質を１×ＰＢＳで３回洗浄した後、６０μＬの１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．７を使用して溶出した。３０μＬの各溶出液を１２ウェル４～２０％Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸ Ｓｔａｉｎ－ｆｒｅｅゲルウェル上で分画し、画像化した。様々なｓｃＦｖ－Ｆｃバリアントのホモ二量体バンドの相対強度を、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ（商標）６．０ソフトウェアを使用して定量化した。プロテインＡに対する各バリアントの相対的結合を、親ｓｃＦｖ（ｈｕＳＰ３４．１３．８ ｓｃＦｖ－ＡＡＳ＋ＳＡＶ＋Ｒ）のバンド強度に対して正規化し、表１１に示す。
全てのバリアントはプロテインＡへの結合の低減を実証したが、いくつかははるかに有効であり、プロテインＡクロマトグラフィ中の保持のほぼ完全な喪失をもたらした。これらのデータに基づいて、一連の二重変異体、例えば、Ｒ１９Ｓ及びＴ５７Ａ、Ｒ１９Ｓ及びＴ５７Ｅ；Ｒ１９Ｓ及びＧ６５Ｓ；Ｒ１９Ｓ及びＱ８１Ｅ；Ｔ５７Ａ及びＱ８１Ｅ；Ｔ５７Ｅ及びＧ６５Ｓ；Ｔ５７Ｅ及びＱ８１Ｅ、並びにＧ６５Ｓ及びＱ８１Ｅを、プロテインＡへの抗ＣＤ３結合ＶＨドメインの結合を更に低減又は排除するために生成した。結果を表１２に提供する。
次に、プロテインＡ樹脂上の相対的充填濃度を増加させ、したがってプロテインＡノックアウトスクリーニングのストリンジェンシーを増加させるために、１つ又は２つのＶＨ領域変異を非変異対照とともに含有するバリアントｈｕＳＰ３４ ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質の選択物をより大規模に発現させた。５００ｍＬのＥｘｐｉ２９３細胞を、製造業者のプロトコルに従って、選択されたｈｕＳＰ３４ ｓｃＦｖ－ＦｃプロテインＡノックアウトバリアントをコードする０．５ｍｇのＤＮＡで形質移入した。形質移入の４日後、無細胞清澄した上清を収集し、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに充填した。カラムを、１０カラム体積（ＣＶ）の２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌの低塩緩衝液で洗浄し、次いで、５ＣＶの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌの高塩洗浄液で洗浄して、非特異的結合を除去し、最後に１０ＣＶの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌの低塩洗浄液で洗浄した。抗体を溶出するために、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．７の定組成溶出工程を実施した。溶出したプールを１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ９．０でｐＨ６．０に中和し、陽イオン精製、ＨｉＴｒａｐ ＳＰ ＨＰ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に供して不純物を更に除去した。陽イオン捕捉タンパク質を、１０ＣＶの１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０で洗浄し、次いで、５０ＣＶの１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、１Ｍ ＮａＣｌの０～３０％勾配で溶出して、所望の２標的化アーム抗体（ヘテロ二量体）を、１つの標的化アーム抗体（ホモ二量体）から分離した。続いて、１０ＣＶの３０～１００％の１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、１Ｍ ＮａＣｌの勾配溶出を行って、より高い等電点（ｐＩ）における凝集又はホモ二量体を除去した。全てのタンパク質を透析によって２０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８に製剤化し、スクロース／ｔｗｅｅｎ－８０の添加剤を添加し、滅菌濾過し、４℃で保存した。製剤化したタンパク質の濃度をＡ２８０によって測定した。純度は、分析用サイズ排除クロマトグラフィによって単分散パーセントとして評価した。二重特異性抗体の同一性を質量分析（ＭＳ）によって決定した。最も低い残留プロテインＡ結合を有する３つのＶＨ領域バリアントを、親構築物とともに、抗ｇｐ１２０二重特異性抗体として更にスケールアップし、最終収率を評価した。この研究の結果を以下の表１３に示す。
＊ｎ．ｄ．－決定せず
上位３つの変異体を抗ｇｐ１２０二重特異性抗体のバックグラウンドに組み込み、ＣＤ４ ＥＣＤ－Ｆｃ融合体をｈｕＳＰ３４．３．１３バリアントの周囲に構築した。ＢＬＩ及びＳＰＲ分析は、これらの変異が抗ＣＤ３親和性に影響を及ぼさなかったことを確認したが（実施例６）、ＢＶＰ（実施例７）及びＰＫ分析は、試験された様々な二重特異性抗体間の明確な差を明らかにした（実施例１３）。
実施例４
ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及びＩｇＧバリアントの発現、精製、及び生物物理学的評価
実施例４
ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及びＩｇＧバリアントの発現、精製、及び生物物理学的評価
Ｆａｂ産生のために、ｍＳＰ３４、ｈｕＳＰ３４バリアント、及び比較例分子のＶＨコード配列を、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ発現のためにコドン最適化し、ヒトＩｇＧ１のＣＨ１ドメイン、続いてＣ末端Ｈｉｓ８－ＦＬＡＧタグ（配列番号１０４１として開示されるＨｉｓ８又はＨＨＨＨＨＨＨＨ）を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。コドン最適化ＶＬ配列を、ヒトλ軽鎖のＣＬドメインを有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。Ｅｘｐｉ２９３細胞の形質移入は、製造業者のプロトコルに従って行った。１ｍＬの形質移入当たり１マイクログラムの全ＤＮＡを使用した。重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを、それぞれ、２：３（ｗ：ｗ）のＤＮＡ比で混合した後、希釈したＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬に添加した。室温で２０分間インキュベートした後、ＤＮＡ形質移入複合体を、１ｍＬ当たり３００万でＥｘｐｉ２９３細胞に添加した。形質移入の４日後、清澄した上清を採取した。Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇプラットフォーム上でＮｉ－ＩＭＡＣ ＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）を使用してＦａｂを精製した。結合したＦａｂを、２５０ｍＭイミダゾール含有２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８及び３００ｍＭ ＮａＣｌを用いてＮｉ－ＩＭＡＣ樹脂から溶出し、溶出緩衝液でブランキングした後にＮａｎｏｄｒｏｐを使用してＡ２８０での吸光度測定によって定量化した。回収された各Ｆａｂの濃度を、Ａ２８０読み取り値をそれぞれの吸光係数で割ることによって決定した。発現力価（ｍｇ／Ｌ）を以下のように計算した：［（濃度（ｍｇ／ｍＬ）×溶出液の体積（ｍＬ）＊１０００］／３０ｍＬ。ｍＳＰ３４及び比較例＃６の発現力価は、それぞれ、５８ｍｇ／Ｌ及び１２８ｍｇ／Ｌであったが、第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの値は表１４に示される。重鎖６及び８は、最高レベルの発現を有するｈｕＳＰ３４バリアントと関連した。
一部これらの結果に基づいて、第２ラウンドのヒト化ＳＰ３４バリアントを設計した。比較例＃１及び比較例＃５のＦａｂの発現力価は、それぞれ、８０ｍｇ／ｍＬ及び１８４ｍｇ／ｍＬであったが、第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの値は表１５に示される。重鎖１２及び１３は、最も高い発現力価と関連したが、重鎖３は、最も低い発現力価と関連した。
ヒトＩｇＧ１抗体としてのｈｕＳＰ３４バリアントの産生のために、ヒト化ＳＰ３４バリアントのＶＨ及びＶＬコード配列を、それぞれ、免疫グロブリンアイソタイプ１ Ｆｃ及びヒトλ定常領域配列を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにクローニングした。Ｅｘｐｉ２９３細胞の形質移入は、製造業者のプロトコルに従って実施した。１ｍＬの形質移入当たり１マイクログラムの全ＤＮＡを使用した。ＤＮＡを、細胞に添加する前に、希釈したＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）試薬と６０％ＬＣ対４０％ＨＣの比で合わせた。形質移入の４日後、無細胞培養培地を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇプラットフォーム上でＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）樹脂包埋ＰｈｙＴｉｐｓ（登録商標）を使用して精製した。結合したＩｇＧを、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．７を使用してチップから溶出し、１／１０体積の１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ９．０を添加することによって中和した。溶出したＩｇＧを、溶出緩衝液でブランキングした後、Ｎａｎｏｄｒｏｐを使用してＡ２８０での吸光度測定によって定量化した。回収された各ＩｇＧの濃度を、Ａ２８０読み取り値をそれぞれの吸光係数で割ることによって決定した。発現力価（ｍｇ／Ｌ）を以下のように計算した：［（濃度（ｍｇ／ｍＬ）×溶出液の体積（ｍＬ）＊１０００］／３０ｍＬ（形質移入体積）。
ｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ１バリアント（ｎ＝１）の発現力価を表１６に示す。全てのｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ１バリアントは、比較例＃１（１２１ｍｇ／Ｌ、ｎ＝２）に対して発現力価の低下を示す。
＊ｎ．ｄ．測定せず
精製したｈｕＳＰ３４バリアント試料を、分析的サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって分析して、凝集体レベルを決定した。全ての分析は、Ｓｈｏｄｅｘ ＬＷ－８０３、８×３００ｍｍ、３ミクロンカラムを使用してＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムで行った。カラム内の樹脂は、特定のサイズ分布の孔を含有する球状ビーズを有する。分離は、異なるサイズの分子がマトリックス内の孔に含まれるか又は孔から排除される場合に生じる。移動相は、２００ｍＭ ＫＰＯ４、２５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ６．０であり、カラムは０．５ｍＬ／分の流速で流した。タンパク質検出は、ＯＤ２８０検出を介して達成され、較正実行は、異なる分子量を有するタンパク質の正確な分離を確実にするために、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＳＥＣ標準を使用して実施された。公称注入量を２０μｇの試験タンパク質に設定し、各溶出タンパク質含有ピークの総面積を計算した。これらのデータから、各試料のＳＥＣ純度を単量体Ｆａｂ材料のパーセンテージとして定義し、これは、単量体含有ピークの面積を、このピークと任意の先に溶出する凝集体含有ピークとを合わせた面積で割ることによって計算した（タンパク質を含有する後に溶出するピークは観察されなかった）。
ｍＳＰ３４及び比較例＃６についての平均（ｎ＝２）ＳＥＣ純度は、それぞれ、８１％及び８４％であったが、各ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂについての値（ｎ＝１）は表１７に示される。第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ ＦａｂのＳＥＣ純度は、７５％～９２％の範囲であった。重鎖１、２、４、５、及び８は最も低いレベルの凝集と関連し、軽鎖６は最も高いレベルの凝集と関連した。興味深いことに、重鎖２（ＨＣ２）は、試験した全ての軽鎖バリアントと対にした場合、最も低いレベルの凝集と関連した。
＊ｎ．ｄ．＝決定せず
第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ ＦａｂのＳＥＣ結果を表１８に示す。全ての第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂは、第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂと比較した場合、改善された単分散％値を示し、比較例＃５（９７．４％）Ｆａｂと類似した。
ｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ１分子のＳＥＣ結果を表１９に示す。全てのｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ１抗体は、凝集レベル＜６％の高純度の精製を示した。重鎖３（ＨＣ３）は、最低レベルの凝集と関連している。
＊ｎ．ｄ．＝決定せず
精製されたｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの電荷不均一性を決定し、可能な配列障害に関連する任意の変異を同定するために、本発明者らは強陽イオン交換クロマトグラフィを行った。全ての分析は、ＭａｂＰａｃ（商標）ＳＣＸ ４×５０ｍｍ、５μｍ強陽イオン交換カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を３０℃で使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムで行った。線形ｐＨを生成するように設計された「ＣＸ－１ ｐＨ勾配緩衝液」としてとして既知の独自の移動相を使用して、製造者のガイドラインに従って短い分析スケールＣＸ－１法を実行した。緩衝液を１０倍濃縮物として提供し、使用時に脱イオン滅菌水で希釈した。緩衝液ＡはｐＨ５．６である。緩衝液ＢはｐＨ１０．２である。公称注入量を２０μｇの試験タンパク質に設定した。
以下の勾配を使用した：０．５ｍＬ／分で０～１分０％Ｂ、１～１６分０～１００％Ｂ、１８．７～１９．５分０％Ｂ、２３分０％Ｂ。得られたＯＤ２８０対体積クロマトグラフが正確に描かれたベースラインを有する場合、タンパク質ピークは正確にアノテートされ得る。各試料のクロマトグラフィプロファイルから、各ピークの総面積を計算し、総面積に対するメインピークのパーセンテージ（メインピーク％）を決定した。ヒト化ＳＰ３４試料中の不純物は、主にメインピークよりも早く溶出し、したがって、本質的に酸性であると考えられた。
分析的ＣＸ－１分析から得られた各ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂのメインピークパーセントを表２０に示す。第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの値は６６．８％～９０．６％の範囲であったが、ｍＳＰ３４ Ｆａｂは９０．９％の値を与え、比較例＃６は８３．１％の値を与えた。重鎖６（ＨＣ６）を有するＦａｂは、他の重鎖よりも実質的に低いメインピークパーセントを有したが、重鎖４（ＨＣ４）を含有するＦａｂは、最も高いメインピークパーセントを有した。低減した酸性種（メインピークにおいてより高いパーセンテージ）に関連する変異を同定するために、次に、本発明者らは、表２０のデータセットを、図４Ｂに示される重鎖可変ドメイン配列と比較した。ペアワイズ比較、配列障害分析、及び構造分析を使用して、ｈｕＳＰ３４電荷不均一性において役割を果たす変異を同定した。より高いメインピークパーセント値と強い関連を示す重鎖残基には、Ｓ３０、Ｄ７３、Ｖ８９、及びＨ１００が含まれるが、Ｎ３０、Ｎ７３、Ｍ８９、及びＮ１００は、メインピーク値の低減及び酸性バリアントの増加と関連した。これらの残基の中で、Ｈ１００は、酸性バリアントのレベルの低減と最も強く関連しているように思われ（図９）、重鎖ＣＤＲ３の先端で溶媒に曝露された脱アミド化モチーフを除去するという予測と一致した（図１～２）。この分析に基づいて、Ｄ７３及びＨ１００は、第２ラウンドのヒト化の間、一定に保たれた。
＊ｎ．ｄ．＝決定せず
第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの分析スケールＣＸ－１の結果を表２１に示す。第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの多くは、第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂと比較した場合、改善されたメインピーク％値を示し、比較例＃５（９９．３％）Ｆａｂとより類似した。重鎖３は、最も低いものであったＨＣ３＋ＬＣ７対を除いて、最も高いメインピークパーセント値と関連した。
分析スケールＣＸ－１イオン交換を使用してｈｕＳＰ３４ ＩｇＧ分子も分析し、結果を表２２に示す。結果は、ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの結果と一致し、第２ラウンドのヒト化のからのバリアント（ＨＣ３、ＨＣ１１－１３、及びＬＣ７－１０）が、第１ラウンドのヒト化からのバリアント（ＨＣ１～４及びＬＣ１～６）と比較した場合、産物の均一性において著しい改善を示すことを実証する。
＊ｎ．ｄ．＝決定せず
ｈｕＳＰ３４バリアントの熱力学的安定性を特徴付けるために、本発明者らは、単一の分析プロセスにおいてＵＮｃｌｅシステム（Ｕｎｃｈａｉｎｅｄ Ｌａｂｓ）を使用して、精製されたＦａｂの実験的融点及び凝集の開始を評価した。９μＬのタンパク質試料を、０．１～１５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で、製剤緩衝液（９５ｍＭ酢酸ナトリウム５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ６．０）において三つ組で調製した。この分析に使用されるプロトコルは、０．４℃／分に設定された熱勾配を有する。Ｔｍの決定は蛍光検出によって達成され、Ｔａｇｇは静的光散乱検出によって達成される。温度変化に対するアンフォールディング蛍光シフト及び静的光散乱の得られたクロマトグラフは、アルゴリズム分析によって定義され、Ｔｍ変曲点をもたらし、凝集の開始はＴａｇｇである。
第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ ＦａｂバリアントについてのＴｍ分析の結果を表２３に示す。全ての第１ラウンドのＦａｂは、ｍＳＰ３４ Ｆａｂ（６０．１℃）及び比較例＃６（５８．８℃）と比較して改善された熱力学的安定性を示し、構造誘導ヒト化アプローチが、本明細書で試験されたｈｕＳＰ３４バリアントについて熱力学的安定性の著しい改善をもたらしたことを示唆した。
＊ｎ．ｄ．＝決定せず
第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ ＦａｂバリアントについてのＴａｇｇ分析の結果を表２４に示す。第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの多くは、ｍＳＰ３４ Ｆａｂ（５７．７℃）及び比較例＃６（５４．３℃）と比較して凝集傾向の低減を示し、構造誘導ヒト化アプローチが、本明細書で試験されたｈｕＳＰ３４バリアントについて熱力学的安定性の改善をもたらしたことを示唆した。驚くべきことに、ＳＥＣ分析において比較的高レベルの凝集物含有量を示したＨＣ３（表１７）は、表２４に提示されるＴａｇｇ分析において最も低い凝集傾向を示した。
実施例５
バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用したＣＤ３親和性スクリーニング
バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用したＣＤ３親和性スクリーニング
精製されたｈｕＳＰ３４ ＦａｂのＣＤ３結合動態を、ＯｃｔｅｔＲｅｄ３８４（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ，ＣＡ）バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して決定した。試料又は緩衝液をポリプロピレン３８４ウェル黒色平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ ７８１２０９）にウェル当たり１００μＬの体積で分注し、全ての測定を１０００ｒｐｍで撹拌しながら３０℃で実施した。ストレプトアビジン（ＳＡ）コーティングバイオセンサーチップ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ，ＣＡ）を使用してビオチン化ＣＤ３ε：δヘテロ二量体を捕捉し、ＳＡセンサー上に捕捉された典型的な固定化レベルは１ｎｍであり、これはおよそ３００ｎｇ／ｍＬの捕捉タンパク質に換算される。動態測定のために、バイオセンサーをまずアッセイ緩衝液で１０分間予備湿潤させて保護スクロースコーティングを除去し、続いて、実験のためのバイオセンサー表面の標準化のために推奨される再生条件を行った。バイオセンサーに抗原を充填するために、３００ｎｇ／ｍＬのビオチン化ＣＤ３ε：δヘテロ二量体タンパク質（Ａｍｓｂｉｏ ＡＭＳ．ＣＤＤ－Ｈ５２ＷＯ）をＳＡセンサー上に９００秒間固定した。次いで、ＣＤ３を充填したバイオセンサーを、２０μｇ／ｍＬのビオシチン（ｓｉｇｍａ）で２００秒間遮断し、次いで、アッセイ緩衝液含有ウェルに２００秒間浸漬して、任意の非特異的タンパク質又は非結合ＣＤ３ヘテロ二量体を除去した。
次いで、ＣＤ３を充填し、ビオシチンで遮断したバイオセンサーを新鮮なアッセイ緩衝液に２００秒間移して、ベースライン読み取り値を収集した。抗ＣＤ３ Ｆａｂ及び二重特異性抗体結合についての動態測定を、ＣＤ３コーティングバイオセンサーを複数の濃度のＦａｂ又はＡｂ（０～３００ｎＭ）を含有するウェルに１００秒間浸漬することにより行い、続いて、３００秒の解離時間の動態測定を、バイオセンサーをアッセイ緩衝液含有ウェルに移すことにより行った。次いで、ＣＤ３を充填したセンサーを、次の動態測定のために再生した。バイオセンサーは、ＳＡバイオセンサー上の固定化ＣＤ３から結合したＦａｂ又はＡｂを除去することによって生成した。使用した再生条件は、再生緩衝液（１０ｍＭグリシンＨＣｌ、ｐＨ１．５）、続いてアッセイ緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．２％ＢＳＡを含む０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０）中にバイオセンサーを５秒間浸漬する３サイクルからなった。
全てのセンサーグラムを緩衝効果について参照し、Ｏｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖ．１１（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ，ＣＡ）を使用して１部位結合モデルに適合させ、会合（ｋｏｎ）、解離（ｋｏｆｆ）速度定数、及び平衡解離定数（ＫＤ）についての親和性値を生成した。
第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及び関連する比較例についての結果を表２５に示す。全ての第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂは、ｍＳＰ３４ Ｆａｂ及び比較例＃６に対して低減した親和性を示す。しかしながら、このデータセットを図３に示される配列と比較することにより、ｈｕＳＰ３４の親和性を改善すると予測される残基、及び機能特性に悪影響を及ぼすことなくｍＳＰ３４ ＣＤＲに組み込まれ得るか又は直接隣接し得るヒト残基を含む、多数のＳＡＲ関係が明らかになった。重鎖残基Ｔ３１、Ｉ５１、Ｄ７３、及びＹ１０２は全て、より高い親和性を有するバリアントと関連した。重鎖残基Ｓ３０（ＣＤＲ１）及びＧ４９（ＣＤＲ２に隣接する）は、ｈｕＳＰ３４バリアントに組み込まれた場合に親和性に影響を及ぼさないようであったが、両方ともヒト生殖系列に対するｈｕＳＰ３４バリアントの一致を増加させた。残基Ｓ３０は、分析ＣＸ－１パーセントメインピーク値に対する改善にも関連した。驚くべきことに、改善された電荷不均一性と強く関連した重鎖残基Ｈ１００（図９）は、ＣＤＲ Ｈ３の中心にあるにもかかわらず、ＣＤ３親和性に対して悪影響を有しなかった（図１）。軽鎖残基は親和性に対して最も顕著な影響を有し、Ｎ５２、Ｋ５３、Ｇ５７、Ｖ５８、及びＮ９４は、改善された親和性を有するｈｕＳＰ３４バリアントと関連した。
＊結果は、２回の独立した実行の平均を表す。
＊＊ＮＢＤ＝結合が検出されなかった。
＊＊ＮＢＤ＝結合が検出されなかった。
第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及び関連する比較例についての結果を表２６に示す。第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂの多くは、第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及び比較例分子に対して改善された親和性を示す。重鎖１３（ＨＣ１３）及び軽鎖１０（ＬＣ１０）は、最も高い親和性の第２ラウンドのｈｕＳＰ３４バリアントと関連した。
＊結果は、２回の独立した実行の平均を表す。
＊＊ＮＢＤ＝結合が検出されなかった。
＊＊ＮＢＤ＝結合が検出されなかった。
第３ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂ及び関連する比較例についての結果を表２７に示す。親和性バリアントの範囲を調査した。
＊結果は、２回の独立した実行の平均を表す。
次に、選択したhuSP34 Fabを二重特異性抗体に再フォーマットし（実施例2）、Octetによって評価されたそれらのCD3親和性を表28に示す。
＊結果は、２回の独立した実行の平均を表す。
二重特異性抗体の精製を容易にするために、ｈｕＳＰ３４ ＶＨ３ドメインへのプロテインＡ結合を低減又は除去するように設計された変異を組み込んだ一連のｈｕＳＰ３４バリアントを設計した。プロテインＡノックアウトは、ｈｕＳＰ３４．１３．８バリアントのバックグラウンドにおいて生成した。これらのｈｕＳＰ３４プロテインＡノックアウトバリアント及びｈｕＳＰ３４．１３．８バリアントを組み込んだ二重特異性抗体のＣＤ３親和性（Ｏｃｔｅｔ）を表２９に示す。結果は、プロテインＡノックアウト変異がＣＤ３結合親和性に最小限の影響しか及ぼさなかったことを示唆する。
＊結果は、２回の独立した実行の平均を表す。
実施例６
表面プラズモン共鳴を使用したＣＤ３親和性スクリーニング
実施例６
表面プラズモン共鳴を使用したＣＤ３親和性スクリーニング
選択されたＦａｂ又は二重特異性抗体のＣＤ３結合動態を決定するために、次に、本発明者らは表面プラズモン共鳴バイオセンサー研究を行った。実験はＢｉａｃｏｒｅ ４０００装置で実施した。ストレプトアビジンをＣ１チップ上に化学的に固定化した。ビオチン化ＣＤ３（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ビオチン化ヒトＣＤ３Ｅ及びＣＤ３Ｄ Ｃａｔ ＣＤＤ－Ｈ８２Ｗ１、ロットＢＶＧ５１－９３ＴＦ１－ＮＹ）を様々な密度で捕捉した。次いで、ｈｕＳＰ３４抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ又はＦａｂドメインを含有する様々な二重特異性融合タンパク質を、ＣＤ３表面上に様々な濃度で注入した。次いで、動態データを単純な動態モデルに当てはめて、会合相及び解離相の速度定数ｋｏｎ及びｋｏｆｆ、並びに平衡解離定数ＫＤを得た。図１０は、この研究から得られたデータの例を示す。ｈＰＧＴ１２１．６６ ＡＡＳ Ｗ／ｈｕＳＰ３４．３９．１３ ｓｃＦｖ ＡＡＳ＋ＳＡＶ＋Ｒの相互作用から得られた応答を示し、全て１２０秒の接触時間にわたって、ＣＤ３表面上に様々な濃度で注入され、次いで、様々な解離時間にわたって監視される。データを単純な動態モデルに当てはめた。この例では、黒線はデータを示し、灰色線はデータへの適合を示す。ｋｏｎ、ｋｏｆｆ、及びＫＤの値を表３０にまとめた。
実施例７
ｈｕＳＰ３４バリアント抗体の多特異性評価
ｈｕＳＰ３４バリアント抗体の多特異性評価
治療用抗体の多特異性は、ＰＫ特性に悪影響を及ぼし、安全性の懸念の可能性を提示し得る。この実施例では、本発明者らは、抗バキュロウイルス粒子（ＢＶＰ）ＥＬＩＳＡアッセイにおいて抗体の多特異性リスクを評価した（ＢＶＰ）ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙ（Ｈｏｔｚｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１２）４：７５３－７６０）。各実験において７５μｇ／ｍＬ濃度で試験品を二つ組でアッセイし、ＢＶＰスコアをＯＤ４５０対非ｍＡｂバックグラウンドの比として計算した。次いで、二価ＩｇＧの多特異性についてのリスクを、多特異性のリスクなし、低リスク、中リスク、及び高リスクの４つのベンチマーク抗体によって設定された閾値とＢＶＰスコアを比較することによって決定した（Ｊａｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１７）１１４：９４４－９４９）。
異なる抗ＣＤ３親和性を有するｈｕＳＰ３４バリアントの多特異性を比較するために、２８個のＩｇＧ１のパネルをＢＶＰアッセイにおいて試験した。計算されたＢＶＰスコア及びベンチマーク対照によって決定された閾値に基づいて分類された多特異性リスクを含む、ＢＶＰアッセイの結果を表３１に示す。多特異性リスクにおける著しい差が、試験したバリアント間で観察された。
様々な二重特異性抗体フォーマットにおける選択された抗ＣＤ３ ＳＰ３４バリアントの多特異性リスクを更に評価するために、選択されたｈｕＳＰ３４重鎖及び軽鎖変バリアント対を選択して抗ＨＩＶ ｇｐ１２０二重特異性抗体を産生し、いくつかの関連ヒトＩｇＧ１及びエフェクタ増強ヒトＩｇＧ１抗体とともに試験した。このＢＶＰ分析の結果を以下の表３２に示す。結果は、これらの研究に使用されたＰＧＴ１２１．６６抗ｇｐ１２０結合アームが、エフェクタ機能増強ヒトＩｇＧ１としてフォーマットされた場合、低いＢＶＰスコアを有することを示唆する。結果はまた、ＩｇＧ１として低いＢＶＰスコアを有するｈｕＳＰ３４バリアントもまた、二重特異性抗体としてフォーマットされた場合に低いＢＶＰスコアを有することを示唆する。最後に、結果は、「ホール」ＦｃドメインにおけるプロテインＡ結合を排除するために導入されたＨ４３５Ｒ＋Ｙ４３６Ｆ Ｆｃ変異が、多特異性に影響を及ぼさないことを示唆する。
ｈｕＳＰ３４の可変ドメインに作製された抗ＣＤ３親和性及び抗ＣＤ３プロテインＡノックアウト変異の両方の役割を評価するために（実施例３を参照）、本発明者らは、異なる抗ＣＤ３ ｈｕＳＰ３４バリアントアームを有するが、同じＰＧＴ１２１．６６標的化アーム及びＨ４３５Ｒ ＦｃプロテインＡノックアウト変異を組み込んだ同一のノブ・イン・ホール二重特異性Ｆｃドメインを含有するＨＩＶ抗ｇｐ１２０二重特異性抗体のパネルを産生した。これらの抗体について行ったＢＶＰ分析の結果を表３３に示す。結果は、プロテインＡノックアウトバリアントがｈｕＳＰ３４．１３．８と比較して多特異性においてわずかな増加しか示さず、更に、ｈｕＳＰ３４．３．１３バリアントを最も低い多特異性を有する分子として同定することを示唆する。
次に、本発明者は、ｈｕＳＰ３４．３．１３ ｓｃＦｖバックグラウンド中に３つの最も有効なプロテインＡノックアウトバリアントを含有する抗ＨＩＶ－ｇｐ１２０二重特異性抗体のパネルに対して、関連対照とともにＢＶＰアッセイを行った。この評価の結果を表３４に示し、ｈｕＳＰ３４プロテインＡノックアウトバリアントｈｕＳＰ３４．３９．１３がｈｕＳＰ３４．３．１３と非常に類似した多特異性リスクを有することを実証する。対照的に、ｈｕＳＰ３４．４０．１３及びｈｕＳＰ３４．４１．１３は、ｈｕＳＰ３４．３４．１０により近い高いＢＶＰスコアを示す。
実施例８
フローサイトメトリーによるｈｕＳＰ３４バリアントＦａｂ及び抗ＨＩＶ ｇｐ１２０二重特異性抗体のＴ細胞結合の特徴付け
フローサイトメトリーによるｈｕＳＰ３４バリアントＦａｂ及び抗ＨＩＶ ｇｐ１２０二重特異性抗体のＴ細胞結合の特徴付け
初代ヒトＴ細胞の細胞表面上に発現させたＣＤ３へのヒト化ＳＰ３４ Ｆａｂバリアントの結合を、フローサイトメトリーに基づく競合アッセイにおいて評価した。異なる濃度のｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアント及びｍＳＰ３４を、０．２μＬのマウスＳＰ３４－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎカタログ番号５５７７０５）、０．５μＬの抗ＣＤ４－ＢＶ７１１ ｍＡｂ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号５６３０２８）、及び０．５μＬの抗ＣＤ８－ＡＰＣ／Ｃｙ７ ｍＡｂ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号５６０１７９）を含有するＲＰＭＩ中で１×１０６５Ｔ細胞とともに室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、固定し、細胞表面ＣＤ３へのマウスＳＰ３４－ＡＦ４８８結合をフローサイトメーター（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ）で測定した。細胞表面ＣＤ３へのマウスＳＰ３４－ＡＦ４８８結合の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらした各ｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアント又は対照の濃度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。
ラウンド１のｈｕＳＰ３４バリアント
ラウンド１のｈｕＳＰ３４バリアント
表３５に要約されるように、試験した第１ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアントは全て、１．３μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ超の範囲の平均ＩＣ５０値を示し、ｍＳＰ３４（０．７０μｇ／ｍＬ）よりも高かった（すなわち、より弱い結合）。
ラウンド２のｈｕＳＰ３４バリアント
第２ラウンドのｈｕＳＰ３４ Ｆａｂバリアントを、上記と同じフローサイトメトリーに基づく競合アッセイを使用して特徴付けた。表３６に要約されるように、このラウンドからの全てのバリアントは、０．１５～０．７３μｇ／ｍＬの範囲の幾何平均ＩＣ５０値を示し、その多くは、ｍＳＰ３４（ＩＣ５０ ０．６８μｇ／ｍＬ）に対して改善された。
実施例９
Ｔ細胞結合アッセイにおけるＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子の特徴付け
Ｔ細胞結合アッセイにおけるＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子の特徴付け
本発明者らは、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）及びフローサイトメトリーに基づく競合アッセイによって以前に決定されたＣＤ３結合親和性の範囲を網羅するように選択されたｈｕＳＰ３４バリアント（ｓｃＦｖフォーマット）と対になった共通のａ－ＨＩＶエンベロープ結合アーム、ＰＧＴ１２１．６６を保有する５つのＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子のパネルのＴ細胞結合活性を特徴付けた。簡潔に述べると、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、異なる濃度のＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子とともに室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０９－１３６－０９８）、α－ＣＤ４－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３０２８）、及びα－ＣＤ８－ＡＰＣ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０１７９）を用いて室温で２０分間染色した。次いで、細胞を洗浄し、固定／透過処理し、製造業者のプロトコルに従ってＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａを使用して分析した。α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ陽性ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージ、並びにＣＤ４＋及びＣＤ８＋細胞のα－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣの平均蛍光強度を収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。
２人の健康なヒトドナーからのＰＢＭＣを使用して結合実験を実施した。全体として、ＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子のこのパネルについてのＥＣ５０順位を、ＦａｂフォーマットのｈｕＳＰ３４バリアントについてＢＬＩによって以前に決定されたＫＤ順位と十分に比較し、これは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞集団の両方において観察された。データを図１１及び１２に示し、表３７に要約する。
ヒト化ＳＰ３４バリアントが類似の親和性で非ヒト霊長類ＣＤ３と交差反応するかどうかを評価するために、本発明者らは、ＢＬＩ又はフローサイトメトリーに基づく競合アッセイによって以前に決定されたＣＤ３結合親和性の範囲を網羅するｈｕＳＰ３４バリアント（ｓｃＦｖ又はＦａｂ形式）と対になった、共通のα－ＨＩＶエンベロープ結合アーム、ＰＧＴ１２１．６６、又はＣＤ４ Ｄ１．２２ドメインを保有する８つのＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子のパネルのヒト及びアカゲザルＴ細胞結合活性を特徴付けた。簡潔には、健康なヒトドナー及び健康なアカゲザル又はカニクイザルドナー由来のＰＢＭＣを、異なる濃度のＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子とともに室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０９－１３６－０９８）、α－ＣＤ４－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３０２８）、及びα－ＣＤ８－ＡＰＣ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０１７９）を用いて室温で２０分間染色した。次いで、細胞を洗浄し、固定／透過処理し、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで分析した。α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ陽性ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージ、並びにＣＤ４＋及びＣＤ８＋細胞のα－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣのｍＦＩを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。
図１３～１８は、代表的な結合濃度反応曲線を示す。このパネルで試験した８つ全ての二重特異性分子について、ヒト及びアカゲザルＴ細胞結合について決定されたＥＣ５０値は、互いの２倍以内であり、ｈｕＳＰ３４バリアントアームがヒト及びサルＴ細胞に類似の親和性で結合したことを示唆した。データを表３８～３９に要約する）。これは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞集団の両方において観察された。
実施例１０
ＨＩＶ感染ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣｒ５－ＬｕｃＲ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ死滅
ＨＩＶ感染ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣｒ５－ＬｕｃＲ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ死滅
ＣＤ３二重特異性体死滅活性に対するＣＤ３親和性の影響を、Ｅｎｖ標的化アームとしてＰＧＴ１２１．６６及びｈｕＳＰ３４（ｓｃＦｖフォーマット）を使用して作製したＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子を使用して、ＢＬＩによって以前に決定されたＣＤ３親和性の範囲で評価した。ＨＩＶ×ＣＤ３分子を作製するために使用したＣＤ３ Ｆａｂの平衡解離定数（ＫＤ）を表４０に示す。
標的細胞として５つの異なるＨＩＶ－１初代分離株又は分子クローンに感染させたＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋リンパ芽球様レポーター細胞株、及びエフェクタ細胞として２人の健康なドナーからのＰＢＭＣ又は単離したＴ細胞を使用して、ＨＩＶ感染細胞死滅活性を評価した。ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞を３日間感染させ、洗浄し、ＰＧＴ１２１．６６×ＣＤ３二重特異性分子及びＰＢＭＣ（２５：１のエフェクタ：標的細胞比）又は単離したＴ細胞（２０：１エフェクタ：標的細胞比）と２日間共培養し、ｔａｔ駆動ルシフェラーゼの発現を、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。感染細胞死滅パーセントを、以下の式を使用して計算した：
１００－（（処理されたウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ／未処理のウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ）＊１００）。
見かけのＥｍａｘ＜２０％を有する濃度応答曲線について、Ｅｍａｘ値は＜２０％として報告され、ＥＣ５０値は＞１００μｇ／ｍＬとして報告された（試験した最大濃度）。
結果を表４１～４２に示す。図１９は、代表的な死滅濃度応答曲線を示す（ＢａＬ感染ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞、ＰＢＭＣエフェクタ細胞、ドナー４４０８）。より高いＣＤ３親和性は、エフェクタ細胞として全ＰＢＭＣ（図２０；ｒ２＝０．８４０３、Ｐ＝０．０２８５）又は単離したＴ細胞（図２１；ｒ２＝０．９６１８、Ｐ＝０．００３２）のいずれかを使用して、より低い（すなわち、より強力な）死滅ＥＣ５０値と有意に相関した。したがって、ＣＤ３親和性の増加は、ＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子媒介性死滅効力の増加をもたらした。
ＣＤ３二重特異性体死滅活性に対するＣＤ３親和性の影響を、Ｅｎｖ標的化アームとしてｈ３ＢＮＣ１１７．５２．６４及びｈｕＳＰ３４（ｓｃＦｖフォーマット）を使用して作製したＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子を使用して、ＢＬＩによって以前に決定されたＣＤ３親和性の範囲で評価した。ＨＩＶ×ＣＤ３分子を作製するために使用したＣＤ３ Ｆａｂの平衡解離定数（ＫＤ）を表４３に示す。
標的細胞として５つの異なるＨＩＶ－１初代分離株に感染させたＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋リンパ芽球様レポーター細胞株、及びエフェクタ細胞として２人の健康なドナーからのＰＢＭＣを使用して、ＨＩＶ感染細胞死滅活性を評価した。ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞を３日間感染させ、洗浄し、３ＢＮＣ１１７×ＣＤ３二重特異性分子及びＰＢＭＣ（２５：１のエフェクタ：標的細胞比）と２日間共培養し、ｔａｔ駆動ルシフェラーゼの発現を、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。感染細胞死滅パーセントを、以下の式を使用して計算した：
１００－（（処理されたウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ／未処理のウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ）＊１００）。
見かけのＥｍａｘ＜２０％を有する濃度応答曲線について、Ｅｍａｘ値は＜２０％として報告され、ＥＣ５０値は＞１００μｇ／ｍＬとして報告された（試験した最大濃度）。
結果を表４４に示す。図２２は、代表的な死滅濃度応答曲線を示す（ＰＶ＿１２感染細胞、ドナー４６２２）。より高いＣＤ３親和性は、より低い死滅ＥＣ５０値と有意に相関した（図２３；ｒ２＝０．９９６８、Ｐ＝０．０３６２）。したがって、ＣＤ３親和性の増加は、ＨＩＶ×ＣＤ３二重特異性分子媒介性死滅効力の増加をもたらした。
実施例１１
ＨＩＶ感染初代細胞又はＣＥＭ細胞のインビトロ死滅
ＨＩＶ感染初代細胞又はＣＥＭ細胞のインビトロ死滅
ＰＢＭＣを健康なドナー（ＨＩＶ－／ＨＢＶ－／ＨＣＶ－）由来のｌｅｕｋｏｐａｋからフィコール分離によって単離し、一晩休ませた。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（カタログ番号１９０５２）を使用して単離した。単離したＣＤ４＋Ｔ細胞を、１２００×ｇで２時間、ＨＩＶ単離株とともにスピンフェクション（ｓｐｉｎｆｅｃｔ）し、次いで５日間培養してデノボ発現を可能にした。標的細胞を洗浄し、２００，０００細胞／ウェルを播種し、ＣＤ３－ｂｓＡｂ及び６００，０００ ＦＩＴＣ膜染色（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＰＫＨ６７ＧＬ）ＰＢＭＣ／ウェルと共培養し、２日間インキュベートした。細胞を洗浄し、生／死膜染色（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｌ３４９６６）及びａ－ＣＤ４－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３０２８）で染色した。次いで、細胞を固定／透過処理し、α－ｐ２４－ＰＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カタログ番号６６０４６６７）で染色し、フローサイトメーター（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ）で読み取った。ｐ２４＋ＣＤ４－生標的細胞の低減パーセントを測定し、以下の式を用いて定量化した：
１００－（（処理されたウェル中のｐ２４＋ＣＤ４－生標的細胞％／未処理のウェル中のｐ２４＋ＣＤ－生標的細胞％）＊１００）。
二重特異性分子のパネルを、ＳＰＲ及び競合ＦＡＣアッセイによって測定されたある範囲の親和性及び共通のａ－ＨＩＶエンベロープ配列を有するａ－ＣＤ３ ＳＰ３４由来配列を用いて生成した。α－ＣＤ３ ＳＰ３４由来配列の最初に誘導された親和性と抗体媒介細胞傷害性との間に相関があるかどうかを決定するために、二重特異性分子を、２つの異なるＨＩＶ分離株に感染させたＣＤ４細胞及び単一のドナーから得られた自家ＰＢＭＣを用いた初代細胞殺傷アッセイにおいて実行した。結果を図２４及び２５に示し、表４５に要約する。
ＰＧＴ１２１．６６×ＣＤ３二重特異性抗体－一次死滅に対するＣＤ３親和性相関
ＣＤ４ ＥＣＤｘＣＤ３二重特異性分子評価－インビトロでのＨＩＶ感染ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣｒ５－ＬｕｃＲ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅。
ＰＧＴ１２１．６６×ＣＤ３二重特異性抗体－一次死滅に対するＣＤ３親和性相関
最適な再指向された殺滅活性を付与するＣＤ４×α－ＣＤ３二重特異性フォーマットを同定するために、本発明者らは、ｓｃＦｖ又はＦａｂフォーマットのｈｕＳＰ３４と対になった、ドメイン組成又は価数が異なるＣＤ４アームを有する分子のパネルを生成した（表４６、図７Ｂ～７Ｄ）。
標的細胞として３つの異なるＨＩＶ－１初代分離株に感染させたＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋リンパ芽球様レポーター細胞株、及びエフェクタ細胞として２人の健康なドナーからのＰＢＭＣを使用して、ＨＩＶ感染細胞死滅活性を評価した。ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞を３日間感染させ、洗浄し、ＣＤ４×α－ＣＤ３二重特異性分子及びＰＢＭＣ（２５：１のエフェクタ：標的細胞比）と２日間共培養し、ｔａｔ駆動ルシフェラーゼの発現を、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。感染細胞死滅パーセントを、以下の式を使用して計算した：
１００－（（処理ウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ／未処理ウェル中のＨＩＶ感染標的細胞のＲＬＵ）＊１００）。
見かけのＥｍａｘ＜２０％を有する濃度応答曲線について、Ｅｍａｘ値は＜２０％として報告され、ＥＣ５０値は＞１００μｇ／ｍＬとして報告された（試験した最大濃度）。
表４７及び図２６は、２つのドナーＰＢＭＣによる３つ全てのウイルス分離株に対する各二重特異性試験品の死滅曲線から計算されたＥＣ５０値を要約する。このパネルの平均ＥＣ５０値は、０．０２６～０．６８４μｇ／ｍＬの範囲である。異なるＣＤ４標的化ドメインを、さもなければ同一の分子、すなわち、Ｄ１．２２対Ｄ１Ｄ２（例えば、１８７対２１１、１９９対２１３）において用いた場合、ＥＣ５０値は、Ｄ１．２２含有分子について約４～５倍低く、Ｄ１．２２が、それらの２ドメイン対応物よりも、ＨＩＶ感染細胞についてより有効な標的化アームであることを示唆した。２１２のＥＣ５０値は、２１１の値よりも約３倍高く、これらの２つの分子は、同一のＣＤ４標的化アームを用いたが、それらのｈｕＳＰ３４ドメインフォーマット（ｓｃＦｖ対Ｆａｂ）が異なり、ｈｕＳＰ３４が、これらの２つの分子の状況において、ＦａｂフォーマットよりもｓｃＦｖフォーマットにおいてより強力な死滅活性を付与したことを示す。価数及び空間的配置が異なるＣＤ４ドメインを保有する分子のＥＣ５０値を比較すると、結果は、二価ＣＤ４ドメインがそれらの一価対応物よりもＨＩＶ感染細胞の標的化においてより有効であり（例えば、２１３対２１２）、ＣＤ４ドメインの２つのコピーを有する分子については、「二価」配置が「タンデム」配置よりも強力な死滅活性を付与する（例えば、１９９対１９８）ことを示唆した（図７Ｄに定義される；実施例２）。
異なるＨＩＶ分離株に感染させた初代ＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ４ ＥＣＤ×ＣＤ３二重特異性分子媒介死滅
二重特異性分子１８０によるＨＩＶ感染細胞の死滅を、ＨＩＶ分離株のパネルに感染させた初代ＣＤ４＋Ｔ細胞及びエフェクタ細胞として自家ＰＢＭＣを使用した初代細胞死滅アッセイにおいて評価及び実証した。二重特異性分子１８０を単独で、又はｂＮＡｂ ＰＧＴ１２１．４２（国際公開第２０１７／１０６３４６号に記載）若しくはｈ３ＢＮＣ１１７．５２．６４（国際公開第２０２０／０１０１０７号に記載）と組み合わせて試験した。アッセイを実施するために、ＰＢＭＣを健康なドナー（ＨＩＶ－／ＨＢＶ－／ＨＣＶ－）由来のｌｅｕｋｏｐａｋからフィコール分離によって単離し、一晩休ませた。次いで、ＣＤ４細胞を、Ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（カタログ番号１９０５２）を使用して単離した。単離したＣＤ４細胞を、１２００×ｇで２時間、ＨＩＶ単離株とともにスピンフェクションし、次いで、５日間培養してデノボ発現を可能にした。標的細胞を洗浄し、２００，０００細胞／ウェルを播種し、異なる濃度の示された抗体の存在下又は非存在下で、６００，０００ ＦＩＴＣ膜染色（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＰＫＨ６７ＧＬ）ＰＢＭＣ／ウェルと２日間共培養した。細胞を洗浄し、生／死膜染色（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｌ３４９６６）及び抗ＣＤ４－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３０２８）で染色した。次いで、細胞を固定／透過処理し、抗ｐ２４－ＰＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カタログ番号６６０４６６７）で染色し、フローサイトメーター（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ）で分析した。ｐ２４＋ＣＤ４－生標的細胞を各条件について定量化し、対照（抗体なし）に対するｐ２４＋ＣＤ４－生標的細胞の低減パーセントを、以下の式を使用して決定した：
１００－（（処理されたウェル中のｐ２４＋ＣＤ４－生標的細胞％／未処理のウェル中のｐ２４＋ＣＤ－生標的細胞％）＊１００）。
これらの結果を使用して、各抗体又は抗体の組み合わせについての死滅ＥＣ５０値を決定した。有効な死滅を、５０μｇ／ｍＬ未満のＥＣ５０値として定義した。図２７及び表４８に示すように、ＰＧＴ１２１．４２及びｈ３ＢＮＣ１１７．５２．６４は、それぞれ、試験したＨＩＶ分離株の２３／３２及び２６／３２に感染させたＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅を媒介し、ＥＣ５０中央値は、それぞれ、０．２１及び０．４１μｇ／ｍＬであった。二重特異性分子１８０は、試験したＨＩＶ分離株の２９／３２に感染させたＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅を媒介し、ＥＣ５０中央値は、０．１２μｇ／ｍＬであった。アッセイにおけるｂＮＡｂ ＰＧＴ１２１．４２及びｈ３ＢＮＣ１１７．５２．６４の組み合わせは、試験したＨＩＶ分離株の２８／３２に感染させたＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅を媒介し、ＥＣ５０中央値は、０．１４μｇ／ｍＬであった。３つ全ての二重特異性分子をアッセイにおいて組み合わせた場合、ＰＧＴ１２１．４２、ｈ３ＢＮＣ１１７．５２．６４、及び二重特異性１８０は、試験した３２全てのＨＩＶ分離株に感染させたＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅を媒介し、ＥＣ５０中央値は、０．０６９μｇ／ｍＬであった（図２７、表４８）。これらのデータに基づいて、三剤併用は、改善されたＨＩＶ分離株適用範囲及び死滅効力によって実証されるように、インビトロ死滅アッセイにおいて試験された最も有効なレジメンであった。
実施例１２
インビトロでの感染ＣＥＭ細胞結合の特徴付け
インビトロでの感染ＣＥＭ細胞結合の特徴付け
本発明者らは、異なるＥｎｖ標的化特異性を保有する３つのＨＩＶ×α－ＣＤ３二重特異性分子の、ＨＩＶ感染細胞上の表面発現Ｅｎｖへの結合を評価した（表４９）。
ＨＩＶ感染細胞結合活性を、２４の異なるＨＩＶ－１初代分離株に感染させたＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋リンパ芽球様レポーター細胞株を使用して評価した。ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞を３日間感染させ、洗浄し、異なる濃度のＨＩＶ×α－ＣＤ３二重特異性分子とともに１時間共インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０９－１３６－０９８）、α－ＣＤ４－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３０２８）、及びａ－ＣＤ８－ＡＰＣ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０１７９）を用いて染色した。次いで、細胞を洗浄し、固定／透過処理し、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ装置を使用して分析した。α－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣ陽性であった細胞のパーセンテージ及び全ての試料のα－ｈｕＩｇＧ－ＡＰＣの平均蛍光強度（ｍＦＩ）値を収集した。結合曲線を生成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してＥＣ５０値を分析した。
図２８及び表５０に要約されるように、ＣＤ４ Ｄ１．２２ Ｅｎｖ標的化アームを有する二重特異性分子１８６及び１８０は、ＨＩＶ－１感染ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－ＬｕｃＲ＋細胞に対して最も高い結合効力を示し、試験した全ての分離株のＥＣ５０値の幾何平均は、それぞれ、７．２ｎＭ及び２１．３９であったが、二重特異性分子２５５及び２３０のＥＣ５０値の幾何平均は、それぞれ、６８．８ｎＭ及び９９．１ｎＭであった。この結果は、４つ全てのＥｎｖ結合特異性がＨＩＶ Ｅｎｖ発現細胞に結合し、ＣＤ４ Ｄ１．２２ドメインが、ＨＩＶ分離株のこのパネルを評価した場合に最も強力な結合親和性を示すことを実証した。
＊ｎ／ｄ＝決定せず
実施例１３
ＨＩＶ標的化ＣＤ３二重特異性分子の薬物動態
実施例１３
ＨＩＶ標的化ＣＤ３二重特異性分子の薬物動態
選択された抗ｇｐ１２０及びＣＤ４ Ｄ１．２２標的化抗ＣＤ３二重特異性抗体を、静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によりナイーブ雄カニクイザル又はアカゲザルサル（Ｃｏｖａｎｃｅ，ＴＸ）に投与して、単回又は反復投与後のそれらのＰＫ及びＡＤＡプロファイルを特徴付けた。サルから収集した血清試料を、非コンパートメント分析（ＮＣＡ）によって血清濃度－時間プロファイル及び平均血清ＰＫパラメータを決定するのに十分な感度の選択的生物分析法を使用して分析した。生物分析法は、ＳＵＬＦＯＴＡＧ標識ストレプトアビジン（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＭＤ）とともに、捕捉試薬としてクレードＢ ｇｐ１２０抗原（Ｉｍｍｕｎｅ－ｔｅｃｈ，ＣＡ）、及び二次試薬としてビオチンコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＡＬ）を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑｕｉｃｋｐｌｅｘ ＳＱ １２０プレートリーダーでの電気化学的検出に利用した。抗ｇｐ１２０×ＣＤ３二重特異性分子の血清濃度時間プロファイルを、図２９～３２に示す。ＣＤ４ Ｄ１．２２×ＣＤ３二重特異性分子の血清濃度時間プロファイルを、図３３に示す。定量限界未満のレベルへの曝露の異常な低下は、ＡＤＡの形成に起因し、ある特定の例では、異常な濃度時点をＰＫ分析から除外した。抗ｇｐ１２０及びＣＤ４ Ｄ１．２２標的化ＣＤ３二重特異性抗体について計算されたＮＣＡ ＰＫパラメータを、それぞれ、表５１及び５２に提示する。
抗ｇｐ１２０抗体、ＰＧＴ１２１．６６を、比較例＃６のｈｕＳＰ３４可変ドメインを含有する比較例二重特異性プラットフォーム（比較例６の二重特異性抗体）との関連で評価した。比較例＃６の二重特異性抗体は、カニクイザルにおいてＩｇＧ様ＰＫ（Ｃｌ≒１２．５ｍＬ／日／ｋｇ）を有するが、試験したほぼ全ての動物及び状況において高ＡＤＡ率も有することが見出された。高ＡＤＡ率は、反復負荷（３０ｍｇ／ｋｇまで）、免疫抑制剤メトトレキサートとの同時皮下投与、又はサルＩｇＧ１ Ｆｃとのキメラ化などの様々な一般的な戦略によって軽減されず、ＡＤＡはカニクイザル及びアカゲザルの両方で観察された。ＦｃＲｎ増強突変異（ＬＳ及びＹＴＥ）の導入もまた、ＡＤＡ発生率を低減せず、曝露を改善しなかった。そのような高率のＮＨＰ ＡＤＡは、非臨床的薬理学的評価を制限し、臨床転帰を予測してもしなくてもよい望ましくない免疫原性関連毒性を導入し、したがって開発経路を複雑にする可能性がある。
第１及び第２ラウンドのｈｕＳＰ３４操作から選択されたＰＧＴ１２１ ｓｃＦｖ－Ｆｃ／Ｆａｂ－Ｆｃ二重特異性抗体を、カニクイザルにおけるＰＫ及びＡＤＡについて評価した（表５１）。全ての場合において、抗ｇｐ１２０結合ドメインをＦａｂとしてフォーマットし、一方、ｈｕＳＰ３４抗ＣＤ３ε結合ドメインをｓｃＦｖとしてフォーマットした。同一のＰＧＴ１２１．６６抗ｇｐ１２０結合ドメインを使用して生成され、全ての動物がＡＤＡを発達させた代表的な比較例６の二重特異性（図２９）とは対照的に、ｈｕＳＰ３４．１．３ ｓｃＦｖ二重特異性体２５０、２５２、及び２５１は、同等のＩｇＧ様ＰＫを有し、ＡＤＡの発生がないことが見出された。２５０（１０．４ｍＬ／日／ｋｇ）のＣｌは、ＦｃプロテインＡ結合を除去するＦｃ変異を有する２５２（１４．１ｍＬ／日／ｋｇ）及び２５１（１８．１ｍＬ／日／ｋｇ）よりもわずかに改善されたが、ｈｕＳＰ３４．１．３治療動物（ｎ＝９）のいずれも観察可能なＡＤＡを有さなかった。効力を増加させるための修飾（図３０）は、場合によっては、ＡＤＡ発生率を増加させ、曝露を低減することが見出された（２６４、２６５、及び２６１）。ＬＳなどのＰＫを改善するためのＦｃ変異は影響を及ぼさないか（２６３）、又はＹＴＥの場合には、中程度の２倍の改善があったが（２６２）、より高い効力のバリアントは概して、より低い曝露及びより高いＡＤＡ率を有した。次に、第３ラウンドのｈｕＳＰ３４最適化からのＣＤ３親和性及びＢＶＰ ＥＬＩＳＡ結果に基づいて選択された二重特異性体を、カニクイザルにおいて評価した（図３１）。以前の文献報告（Ｌｅｏｎｇ ｅｔ．ａｌ，２０１７）とは対照的に、最も低い効力の二重特異性２５７（Ｃｌ＝１０．５ｍＬ／日／ｋｇ）は、２つの最も高いＣＤ３親和性二重特異性体２５６（１０．７ｍＬ／日／ｋｇ）及び２４３（Ｃｌ＝８．２３ｍＬ／日／ｋｇ）と同等のクリアランスを有したため、ＣＤ３親和性と抗体クリアランスとの関係はなかった。ＰＫ転帰の最良の相関はＢＶＰスコアとの相関であることが観察された（実施例７）。
最も長い血清半減期を有し、検出可能なＡＤＡを有さないｈｕＳＰ３４バリアント３．１３（２４３）を更に操作して、ＣＤ３可変ドメインにおけるプロテインＡ結合を除去し、次に、これらのバリアントを含有するｓｃＦｖ－Ｆｃ／Ｆａｂ－Ｆｃ二重特異性抗体を、カニクイザルにおいて評価した（図３２）。評価されたプロテインＡノックアウト二重特異性バリアントのうち、２４９は、最も長い血清半減期（Ｃｌ＝３４．４ｍＬ／日／ｋｇ）を有したが、２４３に対して曝露が低減した（約４倍）。ｈｕＳＰ３４．３．１３バリアントの優れたＰＫ特性を確認するために、ｂＮＡｂ（１８５）を標的とする第２の抗ｇｐ１２０との関連で評価した。二重特異性１８５ａｓは、優れたＩｇＧ様ＰＫ特性（Ｃｌ＝８．７ｍＬ／日／ｋｇ）を保持することが見出された。
ａ ０日目及び７日目に投与
＊ＰＫ分析はＡＤＡの証拠によって影響を受けた
＊ＰＫ分析はＡＤＡの証拠によって影響を受けた
次に、ＣＤ４ Ｄ１．２２ ＥＣＤ及びｈｕＳＰ３４バリアントＦａｂを組み込んだＥＣＤ－Ｆｃ／Ｆａｂ－Ｆｃ二重特異性抗体を、ＮＨＰ ＰＫ研究において試験した。これらの分子は、ｐＨ依存性ＦｃＲｎ結合を増強するように設計されたＦｃ変異を伴って、及び伴わずに、並びにｈｕＳＰ３４．１．３若しくはｈｕＳＰ３４．３．１３抗ＣＤ３結合アーム、又は可変ドメインプロテインＡノックアウト変異を含有するそのバリアントを伴って生成された（表５２及び図３３）。ＦｃＲｎ変異を有する（１８７）又は有さない（１８６）バリアントは、同等のＩｇＧ様ＰＫを有し、Ｃｌは、それぞれ、１２．０及び１３．３ｍＬ／日／ｋｇであった。ＰＧＴ１２１由来抗ｇｐ１２０標的化ドメインを組み込んだｓｃＦｖ－Ｆｃ／Ｆａｂ－Ｆｃ二重特異性抗体を用いて得られた結果とは対照的に、ｈｕＳＰ３４可変ドメインプロテインＡノックアウト変異を有する（１８０）又は有さない（１８５）ＥＣＤ－Ｆｃ／Ｆａｂ－Ｆｃバリアントは、同等のＩｇＧ様ＰＫを示し、Ｃｌは、それぞれ、１４．４及び１７．０ｍＬ／日／ｋｇであった。
ａ ０日目及び１４日目に投与
＊ＰＫ分析はＡＤＡの証拠によって影響を受けた
実施例１４
３つのポリペプチド鎖を有する非対称二重特異性分子の産生のための発現ベクター構成
＊ＰＫ分析はＡＤＡの証拠によって影響を受けた
実施例１４
３つのポリペプチド鎖を有する非対称二重特異性分子の産生のための発現ベクター構成
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｆａｂ及び抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを有する二重特異性分子。本明細書に記載されるように、ＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合し、３つのポリペプチド鎖、すなわち、ｇｐ１２０に結合するＦａｂの重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）、並びにＣＤ３に結合する単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を有する二重特異性分子を、単一のトリシストロンプラスミドベクター（真核生物選択マーカ及び原核生物選択マーカを発現させるための２つの追加のシストロンを含む）から発現させた。各ポリペプチドの発現は、それ自体のプロモータによって駆動され、各プロモータは等しい転写強度であった（例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータ）。ベクターの構成を図３４に図示する。シストロン又は発現カセットは、複製起点から５’から３’に、以下のように配置される：（１）リバース又はマイナス鎖上で翻訳された、及びフォワード鎖又はプラス鎖上で翻訳された原核生物選択マーカ、（２）真核生物選択マーカ（例えば、グルタミン合成酵素（ＧＳ）、（３）Ｆａｂ軽鎖、（４）Ｆａｂ重鎖、及び（５）ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質。発現ベクターを、内因性グルタミン合成酵素（ＧＳ）遺伝子が除去されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳動物細胞株に導入した。導入したベクターからのグルタミン合成酵素の発現は、Ｌ－グルタミンを含まない培地を使用して細胞を培養する際の選択マーカとして利用した。二重特異性分子の発現をプロテインＡ（ＰｒｏＡ）バイオセンサーによって測定し、一方、二重特異性分子の所望のフォーマット（すなわち、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖、並びにｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質のアセンブリ）を、サイズ分離を使用して更に選択した。図３５に示されるように、様々なクローンを３０日間増殖させ（老齢集団、Ｄ３０）、流加産生発現性能を評価し、親クローン（Ｄ０）と比較した。結果は、このプラットフォームが、この分子の安定かつ高い発現（ＰｒｏＡバイオセンサーを介して検出された全二重特異性分子の量によって計算され、次いでヘテロ三量体％を掛ける、特異的力価＞１ｇ／Ｌ）を可能にしたことを実証する。
抗ＣＤ３ Ｆａｂ及びＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質を有する二重特異性分子。本明細書に記載される、ＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合し、３つのポリペプチド鎖、すなわち、ＣＤ３に結合するＦａｂの重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）、並びにＣＤ４細胞外ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質を有する二重特異性分子を、単一のトリシストロンプラスミドベクター（真核生物選択マーカ及び原核生物選択マーカを発現させるための２つの追加のシストロンを含む）から発現させた。各ポリペプチドの発現は、それ自体のプロモータによって駆動され、各プロモータは等しい転写強度であった（例えば、ＣＭＶプロモータ）。ベクターの構成を図３６に図示する。シストロン又は発現カセットは、複製起点から５’から３’に、以下のように配置される：（１）リバース又はマイナス鎖上で翻訳された、及びフォワード鎖又はプラス鎖上で翻訳された原核生物選択マーカ、（２）真核生物選択マーカ（例えば、ＧＳ、（３）Ｆａｂ軽鎖、（４）Ｆａｂ重鎖、及び（５）ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質。発現ベクターを、内因性ＧＳ遺伝子が除去されたＣＨＯ哺乳動物細胞株に導入した。導入したベクターからのグルタミン合成酵素の発現は、Ｌ－グルタミンを含まない培地を使用して細胞を培養する際の選択マーカとして利用した。二重特異性分子の発現をＰｒｏＡバイオセンサーによって測定し、一方、二重特異性分子の所望のフォーマット（すなわち、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖、並びにＣＤ４ ＥＣ－Ｆｃ融合タンパク質のアセンブリ）を、サイズ分離を使用して更に選択した。図３７に示すように、様々なクローンを評価し、結果は、この分子の高発現（特異的力価＞１ｇ／Ｌ）を実証する。
実施例１５
二重特異性抗体とＴＬＲ７アゴニストとの組み合わせは、慢性的にＳＨＩＶに感染したサルにおけるウイルスリバウンドを予防することができる。
実施例１５
二重特異性抗体とＴＬＲ７アゴニストとの組み合わせは、慢性的にＳＨＩＶに感染したサルにおけるウイルスリバウンドを予防することができる。
ウイルス複製は、ＨＩＶ－１感染個体においてＡＲＴによって効率的に抑制することができるが、潜伏感染したＣＤ４＋Ｔリンパ球におけるウイルスリザーバは、感染中の非常に初期に形成される（Ｃｏｌｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２０１８）２４（７）：９２３－６、Ｆｉｎｚｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７８（５３４１）：１２９５－３００、Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２００３）９（６）：７２７－８、及びＷｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７８（５３４１）：１２９１－５）。このウイルスリザーバは、ＨＩＶ－１に対する治療法の開発のための課題であり、ウイルスリザーバを標的とする様々な戦略が研究されており、これには、抗ＨＩＶ抗体及び免疫調節因子のペアリングが含まれる（Ｂａｒｏｕｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４）３４５（６１９３）：１６９－７４、Ｄｅｅｋｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１６；２２（８）：８３９－５０）。ベサトリモド（ＶＥＳ）とＨＩＶ－１ ｂＮＡｂ ＰＧＴ１２１との組み合わせは、ＡＲＴ中止後のＳＨＩＶに感染したアカゲザルにおけるウイルスリバウンドを遅延又は予防することが示されている｛Ｂｏｒｄｕｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１８）５６３（７７３１）：３６０－４、Ｔｓａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１７）９１（８）：ｅ０２１６６－１６、及びＷａｌｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）４７７（７３６５）：４６６－７０）。
ＰＧＴ１２１ Ｆｖ（ＳＨＩＶエンベロープ認識のため）、抗ＣＤ３ Ｆｖ（Ｔ細胞エフェクタ細胞動員のため）、及びアカゲザルＦｃドメインを含有するＤＵＯＢＯＤＹ（登録商標）プラットフォームで生成された二重特異性ＰＧＴ １２１／抗ＣＤ３（Ｌａｂｒｉｊｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．（２０１３）１１０（１３）：５１４５－５０）を、ＡＲＴ中のＳＨＩＶ ＳＨＩＶ感染アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）にＶＥＳと組み合わせて投与した。投与前に、アカゲザルを１年間感染させ、続いて２．５年間ＡＲＴを行った。動物は、２隔週用量のＣＤ３不活性二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３ＫＯ（５ｍｇ／ｋｇの静脈内注入）、続いて１０隔週用量の二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３（５ｍｇ／ｋｇの静脈内注入）を受けた。ＶＥＳ（０．１５ｍｇ／ｋｇの経口投与）を、最初の二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ ３投与の日に、最初の投与と同時に１０用量与えた。以前に記載されたように、二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３ＫＯを含めて、動物を二重特異性抗体に対して寛容化した（Ｓｏｍｅｒｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１０）Ｊｕｌ １；１８５（１）：７６３－８）。７匹のＡＲＴ抑制ＳＨＩＶ感染アカゲザルの偽群（生理食塩水プラセボ投与）を、対照として含めた。
二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３ＫＯ抗体の投与にもかかわらず、動物は、計画された投与期間中に広範な抗薬物抗体（ＡＤＡ）を発達させた。曝露の喪失に起因して、二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３抗体の４回目、５回目、及び６回目の投与後に、３匹の動物において投与を時期尚早に停止した。ＡＤＡの出現前に、抗体血清濃度は、投与の３０分後に７０～１８０μｇ／ｍＬに達し、投与の２週間後に１．７～１１μｇ／ｍＬに低下した（図３８）。最後の二重特異性ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３投与の２週間後、２．３μｇ／ｍＬの血清濃度を有する１匹の動物を除いて、全ての動物が１μｇ／ｍＬ未満の血清濃度を有した。
最終抗体投与の２０週間後、ＡＲＴを中止し、動物を２４週間（１６８日間）監視して、ウイルスリバウンドについて評価した（図３９）。偽群では、７匹の動物のうち７匹がリバウンドし、２４週間の監視においてウイルス血症のままであった。対照的に、二重特異性－ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３／ＶＥＳ群では、９匹の動物のうち１匹がリバウンドせず、最初にリバウンドした３匹の動物が再抑制した。ＡＲＴ中止後にリバウンドしなかった二重特異性－ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３／ＶＥＳ治療動物は非ウイルス血症のままであったため、ＣＤ８＋Ｔ及びＮＫ細胞枯渇（抗ＣＤ８αＣＤＲ移植アカゲザルＩｇＧ１抗体の静脈内注入）は、いかなる残留複製コンピテントウイルスも同定しなかった（図４０）。対照的に、ＡＲＴ中止後にリバウンドした動物のうち４匹におけるＣＤ８＋Ｔ及びＮＫ細胞枯渇は、枯渇時に非ウイルス血症であった３匹の動物を含む全ての動物において血漿ウイルススパイクをもたらし、これらの動物において、ウイルス制御がＣＤ８＋Ｔ又はＮＫ細胞媒介性であったことを実証した（図４０）。
結果は、免疫調節因子ＶＥＳと組み合わせた二重特異性－ＰＧＴ１２１／抗ＣＤ３抗体による、慢性感染症中にＡＲＴを開始するＳＨＩＶ感染動物の治療が、ＡＲＴ中止後の動物のサブセットにおいてウイルスリバウンドの抑制及び／又はウイルス制御をもたらしたという結論と一致する。
本明細書に記載された実施例及び実施形態は例示のみを目的としており、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (55)
- ヒトＣＤ３及びＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する多重特異性抗原結合分子であって、前記抗原結合分子が、
（ａ）第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に結合し、
前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、（Ｋａｂａｔに従う）
（ｉ）配列番号１、１１、８、４、５及び１０；
（ｉｉ）配列番号１、１１、８、４、９及び１０；
（ｉｉｉ）配列番号１、１２、８、４、９及び１０；
（ｉｖ）配列番号１、１３、８、４、１４及び１５；又は、
（ｖ）配列番号１、１１、８、４、１４及び１０
のアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１（ＶＨ－ＣＤＲ１）、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、
前記第１のＶＨが、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号４８～５３からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、
前記第１のＶＬが、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号５４～５８からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満のＫ Ｄ でＣＤ３に結合する、第１の抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＣＤ４の１つ以上の細胞外（ＥＣ）ドメインを含むＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、
（ｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４６）、
（ｉｉ）ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ（配列番号７４７）、
（ｉｉｉ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４８）、若しくは
（ｉｖ）ＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧＧＧＧＳＧＫＫＶＶＬＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＳＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＡＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＩＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＬＶＦＧ（配列番号７４９）
に示される配列を含むか、又はこれらの配列からなる群から選択される配列と少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、第２の抗原結合ドメインと
を含む、多重特異性抗原結合分子。 - 前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、配列番号７４６に示される配列を含むか、又は配列番号７４６に示される配列と少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、請求項１に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１１、８、４、９、及び１０、又は配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１（ＶＨ－ＣＤＲ１）、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、
ｂ）第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含み、ここで、前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、
配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は、
配列番号７４６～７４９からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むアミノ酸配列を含む、
請求項１～２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、以下のアミノ酸配列（Ｋａｂａｔに従う）：配列番号１、１２、８、４、９、及び１０を含む、第１のＶＨ－ＣＤＲ１、第１のＶＨ－ＣＤＲ２、第１のＶＨ－ＣＤＲ３、第１のＶＬ－ＣＤＲ１、第１のＶＬ－ＣＤＲ２、及び第１のＶＬ－ＣＤＲ３を含み、
前記第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインを含み、ここで、前記ＣＤ４の１つ以上のＥＣドメインが、
配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は、
配列番号７４６からなる群から選択されるＣＤ４ ＥＣドメインを含むアミノ酸配列を含む、
請求項１～３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、それらに示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、
前記第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ４の１つのＥＣドメインを含み、ここで、前記ＣＤ４の１つのＥＣドメインが、
配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインと少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は、
配列番号７４６のＣＤ４ ＥＣドメインを含むアミノ酸配列を含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインが、それぞれ、配列番号５１及び５６に示されるアミノ酸配列を含む第１のＶＨ及び第１のＶＬを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４６のアミノ酸配列を含むＣＤ４の１つのＥＣドメインを含む、請求項５に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２３４位のアラニン
（ｉｉ）２３５位のアラニン、及び
（ｉｉｉ）３３１位のセリン、のうちの１つ以上を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域のうちの一方又は両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）、又は
（ｉｉ）４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含み、前記第１及び第２のＦｃ領域の両方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：２５２位のチロシン、２５４位のトレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｉｉ）第１のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含む；又は、
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、３４９位のシステイン（Ｙ３４９Ｃ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３５４位のシステイン（Ｓ３５４Ｃ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、前記第１のＦｃ領域が、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含み、前記第１のＦｃ領域又は前記第２のＦｃ領域のうちの一方が、以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸：
（ｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、又は
（ｉｉ）４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 以下に示される位置（ＥＵナンバリング）に以下のアミノ酸を含む第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域であって、
（ｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；
（ｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）、及び４３６位のフェニルアラニン（Ｙ４３６Ｆ）を含む；
（ｉｉｉ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、及び４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、及び３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）を含む；
（ｉｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、４２８位のロイシン（Ｍ４２８Ｌ）、及び４３４位のセリン（Ｎ４３４Ｓ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む；又は
（ｖ）前記第１のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のトリプトファン（Ｔ３６６Ｗ）、２５２位のチロシン（Ｍ２５２Ｙ）、２５４位のスレオニン（Ｓ２５４Ｔ）、及び２５６位のグルタミン酸（Ｔ２５６Ｅ）を含み、前記第２のＦｃ領域が、２３４位のアラニン（Ｌ２３４）、２３５位のアラニン（Ｌ２３５Ａ）、３３１位のセリン（Ｐ３３１Ｓ）、３６６位のセリン（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のアラニン（Ｌ３６８Ａ）、４０７位のバリン（Ｙ４０７Ｖ）、及び４３５位のアルギニン（Ｈ４３５Ｒ）を含む、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む、
ヘテロ二量体ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメイン、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、
２）配列番号７５４、７５２、及び７５３、
３）配列番号７５５、７５６、及び７５３、
４）配列番号７５５、７５７、及び７５３、
５）配列番号７５８、７５７、及び７５３、若しくは、
６）配列番号７５９、７５６、及び７５３
に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、これらの配列番号に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメイン、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、
１）配列番号７５１、７５２、及び７５３、若しくは、
２）配列番号７５５、７５６、及び７５３
に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、これらの配列番号に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。 - 前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメイン、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、配列番号７５１、７５２、及び７５３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記第１の抗原結合ドメインがＦａｂであり、前記第２の抗原結合ドメインがＣＤ４のＥＣドメインであり、前記第１の抗原結合ドメインが第１のＨＣ及びＬＣを含み、前記第２の抗原結合ドメイン、前記第１のＨＣ、及び前記ＬＣが、それぞれ、以下に示されるアミノ酸配列：配列番号７５１、７５２、及び７５３を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記多重特異性抗原結合分子が、二重特異的抗原結合分子である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記第１の抗原結合ドメインが、３．０ｎＭ未満のＫＤでＣＤ３に結合し、前記抗原結合分子が、ヒト又はカニクイザルにおいて、少なくとも７日の血清半減期を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子の、Ｆａｂである第１の抗原結合ドメインのＨＣ及びＬＣ、並びにＣＤ４のＥＣドメインである第２の抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチド。
- それぞれ、ｉ．配列番号９９５、９９６、及び９９７、
ｉｉ．配列番号９９８、９９９、及び１０００、
ｉｉｉ．配列番号１００１、１００２、及び１００３、
ｉｖ．配列番号１００４、１００５、及び１０００、
ｖ．配列番号１００６、１００２、及び９９７、
ｖｉ．配列番号１００７、１０９３、及び１０００、
ｖｉｉ．配列番号９９８、１００８、及び１０００、若しくは
ｖｉｉｉ．配列番号９９８、１００９、及び１０００
に示されるポリヌクレオチド配列を含むか、又は、
それぞれ、これらの配列番号に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、請求項２０に記載のポリヌクレオチド（複数可）。 - それぞれ、配列番号９９５、９９６、及び９９７に示されるポリヌクレオチド配列を含むか、又は、それぞれ、これらの配列番号に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、請求項２０～２１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- それぞれ、配列番号９９５、９９６、及び９９７に示されるポリヌクレオチド配列を含む、請求項２２に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- それぞれ、配列番号９９８、９９９、及び１０００に示されるポリヌクレオチド配列を含むか、又は、それぞれ、これらの配列番号に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるポリヌクレオチド配列を含む、請求項２０～２１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- それぞれ、配列番号９９８、９９９、及び１０００に示されるポリヌクレオチド配列を含む、請求項２４に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- 前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ＤＮＡ又はＲＮＡから構成される、請求項２０～２５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- 前記ポリヌクレオチド（複数可）が、ｍＲＮＡから構成される、請求項２０～２６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）。
- 請求項２０～２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）に作動可能に結合された、１つ以上の制御配列を含む、発現カセット又は複数の発現カセット。
- 請求項２０～２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は請求項２８に記載の発現カセット（複数可）に作動可能に結合された１つ以上の制御配列を含む、発現ベクター又は複数の発現ベクター。
- 前記発現ベクター（複数可）が、プラスミドベクター又はウイルスベクターを含む、請求項２９に記載の発現ベクター（複数可）。
- 前記発現ベクターが、
（ｉ）抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを含む、第１の発現カセット、
（ｉｉ）抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを含む、第２の発現カセット、及び
（ｉｉｉ）ＣＤ４細胞外（ＥＣ）ドメイン－Ｆｃ融合タンパク質をコードする第３のポリヌクレオチドを含む、第３の発現カセットを含む、請求項２９～３０のいずれか一項に記載の発現ベクター。 - 前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、配列番号７５３、７５２、及び７５１に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ、これらの配列番号に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の発現ベクター。
- 前記抗ＣＤ３ ＶＬ－ＣＬ融合タンパク質、前記抗ＣＤ３ ＶＨ－Ｆｃ融合タンパク質、及び前記ＣＤ４ ＥＣドメイン－Ｆｃ融合タンパク質が、それぞれ、配列番号７５３、７５２、及び７５１に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の発現ベクター。
- 前記第１、第２、及び第３の発現カセットが各々、同等の転写強度のプロモータ、例えば、構成的プロモータ、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＳＶ４０、ＲＳＶ、ＥＦ１ａ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、及びＣＡＧＧから選択されるプロモータを含む、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の発現ベクター。
- 請求項２０～２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、請求項２８に記載の発現カセット若しくは複数の発現カセット、又は請求項２９～３４のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）を含む、細胞又は細胞集団。
- 前記細胞又は細胞集団が、真核細胞を含む、請求項３５に記載の細胞又は細胞集団。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、水性製剤を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
- ０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項３７～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、又は皮下投与用に製剤化された、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒト対象においてＨＩＶにより引き起こされた感染症を治療又は防止するためのキットであって、
請求項１～１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子、請求項２０～２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の発現ベクター（複数可）、又は請求項３７～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物、のうちの１つ以上を含む１つ以上の容器を含む、キット。 - １つ以上の容器に、１つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子、又は前記ポリヌクレオチド（複数可）を含む、請求項４１に記載のキット。
- １つ以上の単位用量の前記１つ以上の多重特異性抗原結合分子及びＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤を、別個の容器に含む、請求項４１～４２のいずれか一項に記載のキット。
- ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方を更に含む、請求項４３に記載のキット。
- ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択されるＴＬＲ７アゴニストを含む、請求項４４に記載のキット。
- １０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、請求項４１～４５のいずれか一項に記載のキット。
- ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、第２の又は追加の抗原結合分子を更に含む、請求項４１～４６のいずれか一項に記載のキット。
- （ｉ）請求項１～１９のいずれか一項に記載のＣＤ４のＥＣドメインを含む、多重特異性抗原結合分子、
（ｉｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子
を含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載のキット。 - 多重特異性抗原結合分子を産生する方法であって、
ａ）請求項２０～２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）、又は請求項２８に記載の発現カセット又は複数の発現カセットで形質転換された請求項３５～３６のいずれか一項に記載の細胞又は細胞集団を、前記多重特異性抗原結合分子を発現させるのに十分な条件下、細胞培養物中で培養することと、
ｂ）前記細胞培養物から前記抗原結合分子を単離又は精製することと、を含む、方法。 - ＨＩＶにより引き起こされた感染症の治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行うための組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項３７～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- ＨＩＶ感染症を治療するための第２の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５０に記載の組成物。
- ＴＬＲアゴニスト及びＩＬ－１５受容体アゴニストのうちの少なくとも一方と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５０～５１のいずれか一項に記載の組成物。
- １０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、第２の抗原結合分子を更に含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の組成物。
- ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、追加の抗原結合分子を更に含む、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の組成物。
- （ｉ）１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子、並びに
（ｉｉ）ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０７、及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域を含む、抗体又は多重特異性抗原結合分子
と共投与されることを特徴とする、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063070141P | 2020-08-25 | 2020-08-25 | |
| US63/070,141 | 2020-08-25 | ||
| US202163163713P | 2021-03-19 | 2021-03-19 | |
| US63/163,713 | 2021-03-19 | ||
| PCT/US2021/047165 WO2022046644A1 (en) | 2020-08-25 | 2021-08-23 | Multi-specific antigen binding molecules targeting hiv and methods of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023539196A JP2023539196A (ja) | 2023-09-13 |
| JP7518286B2 true JP7518286B2 (ja) | 2024-07-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004690A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004690A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Journal of Virology，2014年，Vol.88, No.2，pp.1125-1139，doi:10.1128/JVI.02566-13 |
| Journal of Virology，2018年，Vol.92, Issue 14，e00491-18 (pp.1-13)，https://doi.org/10.1128/JVI .00491-18 |
| Scientific Reports，2017年，Vol.7，9130 (pp.1-12)，DOI:10.1038/s41598-017-07966-3 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11987617B2 (en) | Antibodies that target HIV GP120 and methods of use | |
| US11597759B2 (en) | Multispecific antibodies that target HIV GP120 and CD3 | |
| US20230056252A1 (en) | Multi-specific antigen binding molecules targeting hiv and methods of use | |
| JP7518286B2 (ja) | Ｈｉｖを標的とする多重特異性抗原結合分子及び使用方法 | |
| US20220289829A1 (en) | Anti-hiv vaccine antibodies with reduced polyreactivity | |
| TWI846233B (zh) | 靶向hiv gp120之抗體及使用方法 |