KR20230054456A - Hiv를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자 및 이의 사용 방법 - Google Patents
Hiv를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
CD3와, HIV 엔벨로프(envelope) 단백질 gp120을 포함한 HIV 항원에 결합하는 이중특이적 항체를 포함한 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다. 또한 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이러한 항원 결합 분자를 사용하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 그 전체가 본원에 참조로 원용되는, 2020년 8월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/070,141호 및 2021년 3월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/163,713호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 및 예방 중 하나 또는 둘 다를 위한 다중특이적 항원 결합 분자 및 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 원용된다. 2021년 6월 25일자로 작성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 1337-WO-PCT_SL.txt이며, 크기가 1,167,237 바이트이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 현재 승인된 대부분의 HIV 감염 치료법은 바이러스 역전사 효소, 프로테아제 효소 및 인테그라제를 표적으로 한다. 그러나, 이러한 기존 약물에 대한 HIV의 내성, 장기 독성, 일일 투약 계획에 대한 환자의 순응도 부족은 이러한 치료법과 관련이 있다. 따라서, 치료적 사용에 적합한 유리한 특성을 가진 새로운 항 HIV 항체를 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
WO 2005/058963; WO 2010/107939; WO 2012/030904; WO 2012/158948; WO 2013/090644; WO 2013/016468; WO 2013/192589; WO 2014/063059 및 WO 2018/125813에는 HIV에 감염된 공여자의 기억 B 세포에서 유래한 인간 항 HIV 항체가 기재되어 있는데, 이는 다수의 클레이드에서 HIV-1 종에 의한 감염을 억제할 수 있다. 그러나, 항체의 치료적 사용은 이의 환자내 바이러스 커버리지, 약물 동태, 항약물 항체 유도, 표적외 결합(즉, 다중특이성), 및 효율적인 제조 및 보관을 방해하는 기타 특성으로 인해 제한적이다.
다중특이적 항원 결합 분자는 적어도 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있는 단일 분자이다. 이중특이적 항원 결합 분자는 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있는 단일 분자이다. 이러한 특성은 예를 들어, 하나가 아닌 2개의 질환 매개체의 활성을 중화시키거나, 정상 조직보다 질환에 대한 선택적 결합을 향상시키거나, 새로운 기능(예를 들어, 에미시주맙(Emicizumab)의 인자 VIII 의태)을 생성하거나, 표적 살해를 위해 면역 세포를 직접 모집(예를 들어, CD19+ B 세포를 살해하기 위해 CD3+ T 세포의 블리나투모맙(Blinatumomab) 모집)함으로써, 생물치료제의 효능 및/또는 선택성을 개선하기 위해 여러 가지 방법으로 활용될 수 있다. 이와 같이, 이중특이적 항체 분야는 거의 모든 치료 영역에서 잠재적인 용도로 빠르게 성장하고 있다. 현재 3개의 승인된 이중특이적 제품(블리나투모맙, 에미시주맙(Emicizumab) 및 카투막소맙(Catumaxomab))이 있으며, 50개 이상의 임상 시험이 진행 중이다(antibodysociety.org).
다수의 상이한 이중특이적 항체 포맷이 설명되었으며, 이들 중 다수는 치료용 분자를 개발하는 데 사용되고 있다(예를 들어, 문헌[Spiess and Carter, 2015, Mol. Immunol, 67: 95-106]에서 검토됨). 이중특이적 항체의 생산은 일반적으로 통상적인 항체보다 더 복잡하다. 예를 들어, 젠맵 듀오바디(Genmab Duobody) 플랫폼(문헌[Labrijn et. al., 2013, PNAS, 110: 5145-5150])과 같은 Fab-아암(arm) 교환된 이중특이적 항체를 생성하려면, 각각의 하프 항체(IgG로서)를 별도로 생산한 다음에, 두 하프 항체의 Fab 아암 교환을 가능하게 하는 특별한 조건 하에서 함께 혼합하여 원하는 이중특이적 분자를 생성해야 한다. 각각의 하프 항체(또는 부모 미반응 환원 항체) IgG를 생산하기 위한 별도의 세포주, 이러한 중간체의 정제, 잔류 하프 항체 IgG로부터 표적 이중특이적 항체를 정제하기 위한 Fab 아암 교환 반응 및 프로세스의 최적화에 대한 필요성은 연구 개발에 상당한 시간과 복잡성을 가중시킨다.
scFv 융합 단백질을 Fab-Fc 융합 단백질과 쌍을 이루는 것과 같은 다른 이중특이적 포맷 전략(예를 들어, WO 2016/086196; WO 2016/071004)은 Fab 아암 교환을 피하기 위한 전략으로서 단일 경쇄만이 존재하는 것을 보장한다. scFv를 포함하는 이중특이적 포맷에 대한 문제는 scFv 부분이 종종 원하는 친화도로 표적 항원에 결합하지 않고, 바람직하지 않은 표적외 결합을 가질 수 있으며, 잘 발현되지 않고, 정제하기 어렵고, 대상으로 하는 적응증에 있어서의 유효성을 허용하기에 불충분한 혈청 반감기를 갖는 이중특이적 분자에 기여할 수 있기 때문에 발생한다.
한 측면에서, 인간 CD3 및 HIV 항원에 결합하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는(a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1; (ii) RIRSKYNNYATYYAX1SVKX2(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 3)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4X5RAP(여기서, X4X5는 SN 또는 NK임)의 아미노산 서열(서열 번호 5)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 카밧(Kabat)에 따름 -; 및 (b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 CD3 및 제2 항원에 결합하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1; (ii) RIRSKYNNYATYYAX1SVKX2(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 3)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4X5RAP(여기서, X4X5는 SN 또는 NK임)의 아미노산 서열(서열 번호 5)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 카밧에 따름 -; 및 (b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, (i) 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1은 TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하고; (ii) 제1 VH-CDR2는 RIRSKYNNYATYYADSVKX2(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 7)을 포함하며; (iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFAY의 아미노산 서열(서열 번호 8)을 포함하고; (iv) 제1 VL-CDR1은 GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하며; (v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAP의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 포함하고; (vi) 제1 VL-CDR3는 ALWYSNRWV의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 5 및 10; (ii) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; (iii) 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10; (iv) 서열 번호 1, 13, 8, 4, 14 및 15; (v) 서열 번호 1, 13, 16, 4, 14 및 15; 또는 (vi) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 14 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 (ii) 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다: 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10.
일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열 번호 17)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) SKYNNY의 아미노산 서열(서열 번호 18)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) GNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 19)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 20)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 초티아(Chothia)에 따름 -; 및 (b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열 번호 17)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) SKYNNY의 아미노산 서열(서열 번호 18)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) GNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 19)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 20)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 초티아에 따름 -; 및 (b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 21 및 25; (ii) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25; (iii) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 27; (iv) 서열 번호 17, 18, 75, 20, 26 및 27; 또는 (v) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함한다: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25.
일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) GFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 28)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYAT의 아미노산 서열(서열 번호 29)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) VRHGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 30)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) TGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 31)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 IMGT에 따름 -; 및 (b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) GFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 28)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYAT의 아미노산 서열(서열 번호 29)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) VRHGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 30)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) TGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 31)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 IMGT에 따름 -; 및 (b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 21 및 10; (ii) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10; (iii) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 15; (iv) 서열 번호 28, 29, 33, 31, 26 및 15; 또는 (v) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함한다: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10.
일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYATYYAX1SVKX2R(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4NRAPX7VPAR(여기서, X4는 N 또는 S이고, X7은 G 또는 W임)의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 호네거(Honegger)에 따름 -; 및 (b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며, (i) ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYATYYAX1SVKX2R(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4NRAPX7VPAR(여기서, X4는 N 또는 S이고, X7은 G 또는 W임)의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 호네거에 따름 -; 및 (b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, (i) 제1 VH-CDR1은 ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하고; (ii) 제1 VH-CDR2는 IRSKYNNYATYYADSVKX2R(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 포함하며; (iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFA의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 포함하고; (iv) 제1 VL-CDR1은 SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하며; (v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAPGVPAR의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 포함하고; (vi) 제1 VL-CDR3는 WYSNRW의 아미노산 서열(서열 번호 25)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 34, 39, 40, 37, 41 및 25; (ii) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; (iii) 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25; (iv) 서열 번호 34, 44, 40, 37, 45 및 27; (v) 서열 번호 34, 44, 46, 37, 45 및 27; 또는 (vi) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 47 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: (i) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 (ii) 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다: 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25.
CD3를 표적으로 하거나 CD3에 결합하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 제1 항원 결합 영역의 추가의 실시 형태에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 하나 이상의 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함한다: 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E임; 제1 VH의 위치 83은 K 또는 R임; 제1 VH의 위치 89는 M 또는 V임; 제1 VH의 위치 100은 H임; 제1 VL의 위치 57은 G 또는 W임; 및/또는 제1 VL의 위치 75는 I 또는 L임. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 하나 이상의 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함한다: (i) 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E임; (ii) 제1 VH의 위치 83은 R임; (iii) 제1 VH의 위치 89는 V임; (iv) 제1 VH의 위치 100은 H임; (v) 제1 VL의 위치 57은 G임; 및/또는 (vi) 제1 VL의 위치 75는 I임. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81(카밧에 따른 넘버링)은 E이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81(카밧에 따른 넘버링)은 Q이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 100(카밧에 따른 넘버링)은 H이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 48 및 54; 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 서열 번호 51 및 56; 서열 번호 52 및 56; 서열 번호 53 및 57; 또는 서열 번호 50 및 58. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역 중 적어도 하나는 독립적으로 Fab, F(ab)2, Fv, scFv, sc(Fv)2 또는 디아바디(diabody)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함하며, 여기서 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함하며, 여기서 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv 가변 중쇄 영역의 위치 44의 시스테인(C); 및 scFv 가변 경쇄 영역의 위치 100의 시스테인(C)을 포함하는 scFv이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 62 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 62 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
HIV 항원을 표적으로 하거나 HIV 항원에 결합하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역의 추가의 실시 형태에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp120 및 gp41으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 엔벨로프(envelope) 단백질에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 HIV 항원에 결합하는 광범위 중화 항체(bNAb)의 VH 및 VL 가변 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점(trimer apex)); CD4 결합 부위(CD4bs); gp120/gp41 인터페이스; 또는 gp120의 사일런트 면(silent face)으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, GS-9722(엘리포비맙(elipovimab)), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04), CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기에 기재된 서열 또는 하기에 기재된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다:
(i) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 746);
(ii) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 747);
(iii)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 748); 또는
(iv)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGGGGSGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 749).
일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp120/gp41 인터페이스의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp120 사일런트 면의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC-PG05 및 SF12로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(membrane proximal region, MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 76, 77, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 76, 82, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 83, 84, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 83, 88, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 90, 91, 92, 93, 94 및 95; 서열 번호 90, 91, 96, 93, 94 및 95; 서열 번호 97, 98, 99, 100, 101 및 102; 서열 번호 103, 104, 105, 106, 94 및 107; 서열 번호 108, 109, 110, 111, 112 및 113; 서열 번호 114, 115, 116, 117, 118 및 119; 서열 번호 114, 120, 121, 122, 118 및 123; 서열 번호 124, 125, 126, 127, 128 및 113; 서열 번호 129, 115, 131, 127, 118 및 113; 서열 번호 132, 133, 134, 135, 136 및 137; 서열 번호 138, 139, 140, 141, 142 및 143; 서열 번호 144, 145, 146, 147, 148 및 143; 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153 및 143; 서열 번호 154, 155, 156, 157, 158 및 159; 서열 번호 160, 161, 162, 163, 164 및 165; 서열 번호 166, 161, 167, 163, 164 및 165; 서열 번호 168, 169, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 168, 174, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 175, 176, 177, 171, 172 및 173; 서열 번호 178, 179, 180, 181, 182 및 183; 서열 번호 184, 185, 186, 187, 188 및 189; 서열 번호 190, 191, 192, 193, 194 및 195; 서열 번호 196, 197, 198, 199, 200 및 201; 서열 번호 202, 203, 204, 205, 206 및 207; 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212 및 213; 서열 번호 214, 215, 216, 217, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 216, 221, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 222, 221, 218 및 219; 서열 번호 223, 224, 225, 226, 227 및 228; 서열 번호 229, 230, 231, 232, 233 및 234; 서열 번호 902, 903, 904, 905, 906 및 907; 서열 번호 908, 909, 910, 911, 912 및 913; 서열 번호 914, 915, 916, 917, 918 및 919; 또는 서열 번호 920, 921, 922, 923, 924 및 925에 기재된 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 235, 236, 237, 238, 239 및 240; 서열 번호 241, 242, 243, 244, 239 및 245; 서열 번호 246, 242, 247, 244, 239 및 245; 서열 번호 248, 249, 250, 251, 239 및 252; 서열 번호 248, 249, 253, 251, 239 및 252; 서열 번호 254, 255, 256, 257, 258 및 259; 서열 번호 260, 261, 262, 263, 239 및 264; 서열 번호 265, 266, 267, 268, 269 및 270; 서열 번호 271, 272, 273, 274, 275 및 270; 서열 번호 271, 276, 277, 278, 275 및 279; 서열 번호 280, 281, 282, 283, 284 및 270; 서열 번호 285, 272, 286, 283, 275 및 270; 서열 번호 287, 288, 289, 290, 291 및 292; 서열 번호 293, 294, 295, 296, 297 및 298; 서열 번호 299, 300, 301, 302, 303 및 298; 서열 번호 304, 300, 305, 406, 307 및 298; 서열 번호 308, 309, 310, 311, 312 및 313; 서열 번호 314, 315, 316, 317, 318 및 165; 서열 번호 320, 315, 321, 317, 318 및 165; 서열 번호 322, 323, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 322, 328, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 329, 323, 330, 325, 326 및 327; 서열 번호 331, 332, 333, 334, 335 및 336; 서열 번호 337, 338, 339, 340, 341 및 342; 서열 번호 343, 344, 345, 346, 341 및 347; 서열 번호 348, 349, 350, 351, 352 및 353; 서열 번호 354, 355, 356, 357, 358 및 359; 서열 번호 360, 361, 362, 363, 364 및 365; 서열 번호 366, 367, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 366, 361, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 372, 361, 373, 369, 370 및 371; 서열 번호 374, 375, 376, 377, 378 및 379; 서열 번호 380, 381, 382, 383, 384 및 385; 서열 번호 926, 927, 928, 929, 930 및 931; 서열 번호 932, 933, 934, 935, 936 및 937; 서열 번호 938, 939, 940, 941, 942 및 943; 또는 서열 번호 944, 945, 946, 947, 948 및 949에 기재된 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 386, 387, 388, 389, 239 및 81; 서열 번호 390, 391, 392, 393, 239 및 87; 서열 번호 390, 391, 394, 393, 239 및 87; 서열 번호 395, 396, 397, 393, 239 및 87; 서열 번호 398, 399, 400, 401, 239 및 95; 서열 번호 398, 399, 402, 401, 239 및 95; 서열 번호 403, 404, 405, 406, 258 및 102; 서열 번호 407, 408, 409, 410, 239 및 107; 서열 번호 411, 412, 413, 414, 269 및 113; 서열 번호 415, 416, 417, 418, 275 및 119; 서열 번호 415, 419, 420, 421, 275 및 123; 서열 번호 422, 423, 424, 425, 275 및 113; 서열 번호 426, 416, 427, 425, 275 및 113; 서열 번호 428, 429, 430, 431, 291 및 137; 서열 번호 432, 433, 434, 435, 297 및 143; 서열 번호 436, 437, 438, 439, 303 및 143; 서열 번호 440, 437, 441, 442, 307 및 143; 서열 번호 443, 444, 445, 446, 312 및 159; 서열 번호 447, 448, 449, 450, 318 및 165; 서열 번호 451, 448, 452, 450, 318 및 165; 서열 번호 453, 454, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 453, 457, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 458, 459, 460, 456, 326 및 173; 서열 번호 461, 462, 463, 464, 335 및 183; 서열 번호 465, 466, 467, 468, 341 및 189; 서열 번호 469, 470, 471, 472, 341 및 195; 서열 번호 473, 474, 475, 476, 352 및 201; 서열 번호 477, 478, 479, 480, 358 및 207; 서열 번호 481, 482, 483, 484, 364 및 213; 서열 번호 485, 486, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 485, 482, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 489, 482, 490, 488, 370 및 219; 서열 번호 491, 492, 493, 494, 378 및 228; 서열 번호 495, 496, 497, 498, 384 및 234; 서열 번호 950, 951, 952, 953, 930 및 907; 서열 번호 954, 955, 956, 957, 936 및 913; 서열 번호 958, 959, 960, 961, 942 및 919; 또는 서열 번호 962, 963, 964, 965, 948 및 925에 기재된 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 499, 500, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 499, 503, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 505, 506, 507, 244, 502 및 245; 서열 번호 508, 509, 510, 244, 502 및 245; 서열 번호 511, 512, 513, 251, 514 및 252; 서열 번호 511, 512, 515, 251, 514 및 252; 서열 번호 516, 517, 518, 257, 519 및 259; 서열 번호 520, 521, 522, 264, 523 및 264; 서열 번호 524, 525, 526, 268, 527 및 270; 서열 번호 528, 529, 530, 274, 531 및 270; 서열 번호 528, 532, 533, 278, 531 및 279; 서열 번호 534, 535, 536, 283, 537 및 270; 서열 번호 1090, 529, 538, 283, 531 및 270; 서열 번호 539, 540, 541, 290, 542 및 292; 서열 번호 543, 544, 545, 546, 547 및 298; 서열 번호 548, 549, 550, 1091, 551 및 298; 서열 번호 552, 553, 554, 555, 556 및 298; 서열 번호 557, 558, 559, 311, 560 및 313; 서열 번호 561, 562, 563, 564, 565 및 165; 서열 번호 566, 562, 1092, 564, 567 및 165; 서열 번호 568, 569, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 568, 573, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 574, 575, 576, 571, 572 및 327; 서열 번호 577, 578, 579, 580, 581 및 336; 서열 번호 582, 583, 584, 340, 585 및 342; 서열 번호 586, 587, 588, 346, 589 및 347; 서열 번호 590, 591, 592, 351, 593 및 353; 서열 번호 594, 595, 596, 597, 598 및 359; 서열 번호 599, 600, 601, 602, 603 및 365; 서열 번호 604, 605, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 604, 609, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 610, 609, 611, 607, 608 및 371; 서열 번호 612, 613, 614, 615, 616 및 379; 서열 번호 617, 618, 619, 620, 621 및 385; 서열 번호 966, 967, 968, 969, 970 및 931; 서열 번호 971, 972, 973, 974, 975 및 937; 서열 번호 976, 977, 978, 941, 979 및 943; 또는 서열 번호 980, 981, 982, 983, 984 및 949에 기재된 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 622 및 623; 서열 번호 624 및 625; 서열 번호 624 및 626; 서열 번호 627 및 628; 서열 번호 629 및 630; 서열 번호 631 및 632; 서열 번호 633 및 634; 서열 번호 635 및 636; 서열 번호 637 및 638; 서열 번호 639 및 640; 서열 번호 641 및 642; 서열 번호 643 및 644; 서열 번호 645 및 646; 서열 번호 647 및 648; 서열 번호 649 및 650; 서열 번호 651 및 652; 서열 번호 653 및 654; 서열 번호 655 및 656; 서열 번호 657 및 658; 서열 번호 659 및 660; 서열 번호 661 및 662; 서열 번호 663 및 664; 서열 번호 665 및 666; 서열 번호 667 및 668; 서열 번호 669 및 670; 서열 번호 671 및 672; 서열 번호 673 및 670; 서열 번호 674 및 675; 서열 번호 676 및 677; 서열 번호 678 및 679; 서열 번호 680 및 681; 서열 번호 682 및 683; 서열 번호 684 및 685; 서열 번호 686 및 687; 서열 번호 688 및 689; 서열 번호 690 및 691; 서열 번호 692 및 693; 서열 번호 694 및 695; 서열 번호 985 및 986; 서열 번호 987 및 988; 서열 번호 989 및 990; 또는 서열 번호 991 및 992. 일부 실시 형태에서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일하며, 표시된 위치(카밧에 따른 위치 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다: (i) 위치 82a 내지 82c의 Ser-Ser-Val (SSV) 또는 Thr-Gly-Val (TGV), 위치 39의 Gln (Q), 위치 60의 Asn (N), 위치 68의 His (H), 위치 105의 Lys (K), His (H) 또는 Thr (T) 중 어느 하나, 위치 2의 Leu (L), 위치 32의 Ala (A), 및 위치 95의 Ala (A) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 622, 624 또는 627; 및 위치 67의 Gly (G), 위치 67a의 Tyr (Y), Phe (F) 또는 Thr (T), 위치 67b의 Arg (R), 위치 67c의 Pro (P), 및 위치 103의 Lys (K) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 623, 625, 626 또는 628; 또는 (ii) 위치 3의 His (H), 위치 5의 Ser (S) 또는 Val (V), 위치 10의 Glu (E), 위치 12의 Lys (K), 위치 23의 Lys (K), 위치 28의 Asn (N), 위치 30의 Arg (R), 위치 32의 Tyr (Y), 위치 68의 Thr (T), 위치 69의 Met (M), 위치 72의 Gln (Q) 또는 His (H), Tyr (Y), 위치 74a의 Phe (F), 위치 76의 Phe (F) 또는 Ser (S), 위치 77의 Ser (S), 위치 78의 Ala (A), 위치 82a의 Ser (S), 위치 82b의 Arg (R), 위치 82c의 Val (V), 위치 89의 Ile (I) 또는 Thr (T), 위치 98의 Phe (F), 위치 99의 Tyr (Y) 또는 Gly (G), 위치 105의 Gln (Q), 위치 108의 Met (M), 위치 74a, 74b, 74c 및 74d의 Phe-Asp-Phe-Asp (FDFD) (서열 번호 1040) 및 위치 74a, 74b, 74c 및 74d의 Trp-Asp-Phe-Asp (WDFD) (서열 번호 1042) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 663, 665 또는 667; 및 위치 14의 Arg (R), 위치 18의 Arg (R), 위치 19의 Ala (A), 위치 39의 Lys (L), 위치 40의 Pro (P), 위치 56의 Thr (T), 위치 60의 Ala (A), 위치 65의 Ser (S), 위치 72의 Thr (T) 또는 His (H), 위치 74의 Lys (K), 위치 76의 Ser (S), 위치 77의 Ser (S), 위치 83의 Val (V), 위치 98의 Ile (I) 또는 Phe (F), 위치 99의 Thr (T) 또는 Gly (G), 위치 103의 Asn (N), 및 위치 106의 Ile (I) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 664, 666 또는 668. 일부 실시 형태에서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일하며, 표시된 위치(카밧에 따른 위치 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다: (i) 위치 82a 내지 82c의 Thr-Gly-Val (TGV), 위치 60의 Asn (N), 위치 68의 His (H), 위치 105의 Lys (K), His (H) 및 Thr (T) 중 어느 하나 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 622, 624 또는 627; 및 위치 67의 Gly (G), 위치 67a의 Tyr (Y), Phe (F) 또는 Thr (T), 위치 67b의 Arg (R), 위치 67c의 Pro (P) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 623, 625, 626 또는 628; 또는 (ii) 위치 74a의 Phe (F)를 포함하는 서열 번호 663, 665 또는 667; 및 위치 19의 Ala (A)를 포함하는 서열 번호 664, 666 또는 668.
다중특이적 항원 결합 분자의 제1 및 제2 Fc 영역 또는 도메인에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역은 IgG1m17로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산 중 하나 이상을 포함한다: 위치 234의 알라닌, 위치 235의 알라닌; 및 위치 331의 세린. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산 중 하나 이상을 포함한다: 위치 234의 알라닌, 위치 235의 알라닌; 및 위치 331의 세린. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 234의 알라닌, 위치 235의 알라닌; 및 위치 331의 세린. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 252의 티로신, 위치 254의 트레오닌 및 위치 256의 글루탐산 (YTE); 또는 위치 428의 류신 및 위치 434의 세린 (LS). 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 252의 티로신, 위치 254의 트레오닌 및 위치 256의 글루탐산 (YTE). 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제2 Fc 영역은 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 252의 티로신, 위치 254의 트레오닌 및 위치 256의 글루탐산 (YTE). 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함한다: 제1 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하며; 제1 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하며; 제1 Fc 영역은 위치 354의 시스테인 (S354C), 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 349의 시스테인 (Y349C), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하며; 제1 Fc 영역은 위치 349의 시스테인 (Y349C), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 354의 시스테인 (S354C), 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 제1 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하거나; 제1 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 제1 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 힌지 영역 및 제2 힌지 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 힌지 영역 중 하나 또는 둘 다는 위치 220의 세린 (C220S) (EU 넘버링)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 435의 아르기닌 (H435R); 또는 위치 435의 아르기닌 (H435R) 및 위치 436의 페닐알라닌 (Y436F). 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 Fc 영역 또는 제2 Fc 영역 중 하나는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함한다: 위치 435의 아르기닌 (H435R). 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 Fc 영역은 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함한다: 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하거나; 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V), 위치 435의 아르기닌 (H435R) 및 위치 436의 페닐알라닌 (Y436F)을 포함하거나; 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하거나; 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 428의 류신 (M428L) 및 위치 434의 세린 (N434S)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하거나; 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 252의 티로신 (M252Y), 위치 254의 트레오닌 (S254T) 및 위치 256의 글루탐산 (T256E)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 252의 티로신 (M252Y), 위치 254의 트레오닌 (S254T) 및 위치 256의 글루탐산 (T256E)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 696 및 697; 서열 번호 697 및 696; 서열 번호 696 및 698; 서열 번호 698 및 696; 서열 번호 699 및 700; 서열 번호 700 및 699; 서열 번호 701 및 698; 서열 번호 698 및 701; 서열 번호 702 및 703; 서열 번호 703 및 702; 서열 번호 704 및 698; 서열 번호 698 및 704; 서열 번호 705 및 703; 서열 번호 703 및 705; 서열 번호 706 및 704; 서열 번호 704 및 706; 서열 번호 707 및 703; 서열 번호 703 및 707; 서열 번호 708 및 704; 서열 번호 704 및 708; 서열 번호 709 및 710; 또는 서열 번호 710 및 709. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705.
다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 추가의 실시 형태에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 806, 801 및 802; 서열 번호 806, 803 및 802; 서열 번호 807, 803 및 802; 서열 번호 807, 805 및 802; 서열 번호 808, 809 및 802; 서열 번호 808, 810 및 802; 서열 번호 811, 801 및 802; 서열 번호 812, 809 및 802; 서열 번호 812, 810 및 802; 서열 번호 813, 805 및 802; 서열 번호 812, 814 및 802; 서열 번호 815, 801 및 802; 서열 번호 816, 805 및 802; 서열 번호 817, 801 및 802; 서열 번호 818, 805 및 802; 서열 번호 819, 810 및 802; 서열 번호 820, 810 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 830, 822 및 823; 서열 번호 830, 825 및 823; 서열 번호 831, 825 및 823; 서열 번호 831, 827 및 823; 서열 번호 832, 833 및 823; 서열 번호 832, 829 및 823; 서열 번호 834, 827 및 823; 서열 번호 835, 829 및 823; 서열 번호 836, 829 및 823; 서열 번호 837, 833 및 823; 서열 번호 837, 838 및 823; 서열 번호 839, 840 및 823; 서열 번호 841, 829 및 823; 서열 번호 842, 829 및 823; 서열 번호 843, 829 및 823; 서열 번호 844, 829 및 823; 서열 번호 845, 829 및 823; 서열 번호 846, 829 및 823; 서열 번호 846, 833 및 823; 서열 번호 846, 838 및 823; 서열 번호 847, 827 및 823; 서열 번호 848, 829 및 823; 서열 번호 849, 829 및 823; 서열 번호 850, 829 및 823; 서열 번호 851, 829 및 823; 서열 번호 852, 829 및 823; 서열 번호 853, 829 및 823; 서열 번호 854, 829 및 823; 서열 번호 855, 829 및 823; 서열 번호 856, 829 및 823; 서열 번호 857, 829 및 823; 서열 번호 858, 829 및 823; 서열 번호 859, 829 및 823; 서열 번호 860, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 869, 862 및 863; 서열 번호 869, 864 및 863; 서열 번호 870, 864 및 863; 서열 번호 870, 866 및 863; 서열 번호 871, 872 및 863; 서열 번호 871, 868 및 863; 서열 번호 873, 862 및 863; 서열 번호 874, 866 및 863; 서열 번호 875, 872 및 863; 서열 번호 875, 868 및 863; 서열 번호 875, 876 및 863; 서열 번호 877, 862 및 863; 서열 번호 878, 866 및 863; 서열 번호 879, 862 및 863; 서열 번호 880, 866 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 서열 번호 887, 888 및 883; 서열 번호 889, 882 및 883; 서열 번호 889, 884 및 883; 서열 번호 890, 884 및 883; 서열 번호 890, 886 및 883; 서열 번호 891, 892 및 883; 서열 번호 891, 888 및 883; 서열 번호 893, 882 및 883; 서열 번호 894, 886 및 883; 서열 번호 895, 892 및 883; 서열 번호 895, 888 및 883; 서열 번호 895, 896 및 883; 서열 번호 897, 882 및 883; 서열 번호 898, 886 및 883; 서열 번호 899, 882 및 883; 또는 서열 번호 900, 886 및 883. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 806, 801 및 802; 서열 번호 806, 803 및 802; 서열 번호 807, 803 및 802; 서열 번호 807, 805 및 802; 서열 번호 808, 809 및 802; 서열 번호 808, 810 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 830, 822 및 823; 서열 번호 830, 825 및 823; 서열 번호 831, 825 및 823; 서열 번호 831, 827 및 823; 서열 번호 832, 833 및 823; 서열 번호 832, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 869, 862 및 863; 서열 번호 869, 864 및 863; 서열 번호 870, 864 및 863; 서열 번호 870, 866 및 863; 서열 번호 871, 872 및 863; 서열 번호 871, 868 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 서열 번호 887, 888 및 883; 서열 번호 889, 882 및 883; 서열 번호 889, 884 및 883; 서열 번호 890, 884 및 883; 서열 번호 890, 886 및 883; 서열 번호 891, 892 및 883; 또는 서열 번호 891, 888 및 883. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 또는 서열 번호 887, 888 및 883. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 또는 서열 번호 867, 868 및 863.
다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 추가의 실시 형태에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역; 및 (b) CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기에 기재된 서열 또는 하기에 기재된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함함 - 을 포함한다:
(i)
KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 746);
(ii)
KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 747);
(iii)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 748); 또는
(iv)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGGGGSGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG(서열 번호 749).
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 서열 번호 759, 756 및 753; 서열 번호 754, 760 및 761; 서열 번호 762, 760 및 761; 서열 번호 751, 763 및 753; 서열 번호 764, 752 및 753; 서열 번호 765, 752 및 753; 서열 번호 766, 767 및 753; 서열 번호 766, 768 및 753; 서열 번호 769, 768 및 753; 서열 번호 770, 767 및 753; 서열 번호 765, 771 및 761; 서열 번호 772, 771 및 761; 서열 번호 774, 775 및 776; 서열 번호 777, 778 및 776; 서열 번호 779, 778 및 776; 서열 번호 779, 780 및 776; 서열 번호 777, 781 및 776; 서열 번호 782, 752 및 753; 서열 번호 783, 752 및 753; 서열 번호 784, 785 및 753; 서열 번호 784, 786 및 753; 서열 번호 787, 786 및 753; 서열 번호 788, 785 및 753; 서열 번호 783, 789 및 761; 서열 번호 790, 789 및 761; 서열 번호 792, 793 및 794; 서열 번호 795, 796 및 794; 서열 번호 797, 796 및 794; 서열 번호 797, 798 및 794; 또는 서열 번호 795, 799 및 794. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 서열 번호 759, 756 및 753; 서열 번호 764, 752 및 753; 서열 번호 765, 752 및 753; 서열 번호 766, 767 및 753; 서열 번호 766, 768 및 753; 서열 번호 769, 768 및 753; 서열 번호 770, 767 및 753; 서열 번호 777, 778 및 776; 서열 번호 779, 778 및 776; 서열 번호 779, 780 및 776; 서열 번호 777, 781 및 776; 서열 번호 782, 752 및 753; 서열 번호 783, 752 및 753; 서열 번호 784, 785 및 753; 서열 번호 784, 786 및 753; 서열 번호 787, 786 및 753; 서열 번호 788, 785 및 753; 서열 번호 795, 796 및 794; 서열 번호 797, 796 및 794; 서열 번호 797, 798 및 794; 또는 서열 번호 795, 799 및 794. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 또는 서열 번호 759, 756 및 753. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 또는 서열 번호 755, 756 및 753. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하는 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 HIV gp120에 결합하는 CD4의 EC 영역 또는 scFv이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 755, 756 및 753.
다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 추가의 실시 형태에 관해서는, 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 이중특이적 항원 결합 분자이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 CD3 및 HIV gp120에 결합하거나 이들을 표적으로 한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 인간 생식세포계열 VH 및 인간 생식세포계열 VL과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85% 또는 그 이상의 서열 유사성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 단백질 A에 대한 결합이 감소되거나 미미하거나 실질적으로 없거나, 단백질 A에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 10-6 M보다 큰 결합 평형 해리 상수(KD)로 단백질 A에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 10 nM 미만, 예를 들어 9.5 nM, 9.0 nM, 8.5 nM, 8.0 nM, 7.5 nM, 7.0 nM, 6.5 nM, 6.0 nM, 5.5 nM, 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서의 혈중 반감기가 적어도 3일, 예를 들어 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 7.0 nM 미만, 예를 들어 6.5 nM, 6.0 nM, 5.5 nM, 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합하며, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 5일, 예를 들어 적어도 5.5일, 적어도 6일, 적어도 6.5일, 적어도 7일, 적어도 7.5일, 적어도 8일, 적어도 8.5일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합하며, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합하며, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자는 인간에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알산 점유율(예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)이 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 시알릴화된 N 결합형 글리코실화 부위는 1개 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나는 N-아세틸뉴라민산(NANA)으로 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 바이안테너리(biantennary) 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 복합형 N 결합형(complex N-linked) 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 하이브리드 N 결합형 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 글리칸은 말단 시알릴화된다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 적어도 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 제2 VH 및 제2 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 scFv인 제1 항원 결합 영역의 HC, 및 Fab인 제2 항원 결합 영역의 HC 및 LC를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 Fab인 제1 항원 결합 영역의 HC 및 LC, 및 CD4의 EC 영역 또는 scFv인 제2 항원 결합 영역의 HC를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 Fab인 제1 항원 결합 영역의 HC 및 LC, 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역의 HC를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 각각 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997; 서열 번호 998, 999 및 1000; 서열 번호 1001, 1002 및 1003; 서열 번호 1004, 1005 및 1000; 서열 번호 1006, 1002 및 997; 서열 번호 1007, 1093 및 1000; 서열 번호 998, 1008 및 1000; 서열 번호 998, 1009 및 1000; 서열 번호 1010, 1011 및 1012; 서열 번호 1013, 1014 및 1015; 서열 번호 1016, 1017 및 1012; 서열 번호 1018, 1019 및 1012; 서열 번호 1018, 1020 및 1012; 서열 번호 1021, 1022 및 1023; 또는 서열 번호 1024, 1025 및 1023. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 DNA 또는 RNA로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 mRNA로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 인간 세포에서의 효율적인 발현을 위해 코돈 편향(codon bias)을 포함한다. 추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 리포플렉스(lipoplex), 예를 들어 지질 나노입자(LNP)가 제공된다. 추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함하는 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트가 제공된다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 또는 발현 카세트 또는 발현 카세트들에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 다수의 발현 벡터가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터 또는 발현 벡터들은 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 3개, 4개 또는 5개의 발현 카세트 또는 시스트론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 임의로 5'에서 3'으로 순차적으로, (i) 항 HIV gp120 VL-경쇄 불변 영역(CL) 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트 또는 시스트론; (ii) 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트 또는 시스트론; 및 (iii) 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트 또는 시스트론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 HIV gp120 VL-CL 융합 단백질, 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질 및 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 802, 801 및 800; 서열 번호 802, 803 및 800; 서열 번호 802, 803 및 804; 서열 번호 802, 805 및 804; 서열 번호 802, 801 및 806; 서열 번호 802, 803 및 806; 서열 번호 802, 803 및 807; 서열 번호 802, 805 및 807; 서열 번호 802, 809 및 808; 서열 번호 802, 810 및 808; 서열 번호 802, 801 및 811; 서열 번호 802, 809 및 812; 서열 번호 802, 810 및 812; 서열 번호 802, 805 및 813; 서열 번호 802, 814 및 812; 서열 번호 802, 801 및 815; 서열 번호 802, 805 및 816; 서열 번호 802, 801 및 817; 서열 번호 802, 805 및 818; 서열 번호 802, 810 및 819; 서열 번호 802, 810 및 820; 서열 번호 823, 822 및 821; 서열 번호 823, 825 및 824; 서열 번호 823, 825 및 826; 서열 번호 823, 827 및 826; 서열 번호 823, 829 및 828; 서열 번호 823, 822 및 830; 서열 번호 823, 825 및 830; 서열 번호 823, 825 및 831; 서열 번호 823, 827 및 831; 서열 번호 823, 833 및 832; 서열 번호 823, 829 및 832; 서열 번호 823, 827 및 834; 서열 번호 823, 829 및 835; 서열 번호 823, 829 및 836; 서열 번호 823, 833 및 837; 서열 번호 823, 838 및 837; 서열 번호 823, 840 및 839; 서열 번호 823, 829 및 841; 서열 번호 823, 829 및 842; 서열 번호 823, 829 및 843; 서열 번호 823, 829 및 844; 서열 번호 823, 829 및 845; 서열 번호 823, 829 및 846; 서열 번호 823, 833 및 846; 서열 번호 823, 838 및 846; 서열 번호 823, 827 및 847; 서열 번호 823, 829 및 848; 서열 번호 823, 829 및 849; 서열 번호 823, 829 및 850; 서열 번호 823, 829 및 851; 서열 번호 823, 829 및 852; 서열 번호 823, 829 및 853; 서열 번호 823, 829 및 854; 서열 번호 823, 829 및 855; 서열 번호 823, 829 및 856; 서열 번호 823, 829 및 857; 서열 번호 823, 829 및 858; 서열 번호 823, 829 및 859; 서열 번호 823, 829 및 860; 서열 번호 863, 862 및 861; 서열 번호 863, 864 및 861; 서열 번호 863, 864 및 865; 서열 번호 863, 866 및 865; 서열 번호 863, 868 및 867; 서열 번호 863, 862 및 869; 서열 번호 863, 864 및 869; 서열 번호 863, 864 및 870; 서열 번호 863, 866 및 870; 서열 번호 863, 872 및 871; 서열 번호 863, 868 및 871; 서열 번호 863, 862 및 873; 서열 번호 863, 866 및 874; 서열 번호 863, 872 및 875; 서열 번호 863, 868 및 875; 서열 번호 863, 876 및 875; 서열 번호 863, 862 및 877; 서열 번호 863, 866 및 878; 서열 번호 863, 862 및 879; 서열 번호 863, 866 및 880; 서열 번호 883, 882 및 881; 서열 번호 883, 884 및 881; 서열 번호 883, 884 및 885; 서열 번호 883, 886 및 885; 서열 번호 883, 888 및 887; 서열 번호 883, 882 및 889; 서열 번호 883, 884 및 889; 서열 번호 883, 884 및 890; 서열 번호 883, 886 및 890; 서열 번호 883, 892 및 891; 서열 번호 883, 888 및 891; 서열 번호 883, 882 및 883; 서열 번호 883, 886 및 894; 서열 번호 883, 892 및 895; 서열 번호 883, 888 및 895; 서열 번호 883, 896 및 895; 서열 번호 883, 882 및 897; 서열 번호 883, 886 및 898; 서열 번호 883, 882 및 899; 또는 서열 번호 883, 886 및 900. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 임의로 5'에서 3'으로 순차적으로, (i) 항 CD3 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트 또는 시스트론; (ii) 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트 또는 시스트론; 및 (iii) CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트 또는 시스트론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751; 서열 번호 753, 752 및 754; 서열 번호 753, 756 및 755; 서열 번호 753, 757 및 755; 서열 번호 753, 757 및 758; 서열 번호 753, 756 및 759; 서열 번호 761, 760 및 754; 서열 번호 761, 760 및 762; 서열 번호 753, 763 및 751; 서열 번호 753, 752 및 764; 서열 번호 753, 752 및 765; 서열 번호 753, 767 및 766; 서열 번호 753, 768 및 766; 서열 번호 753, 768 및 769; 서열 번호 753, 767 및 770; 서열 번호 761, 771 및 765; 서열 번호 761, 771 및 772; 서열 번호 776, 775 및 774; 서열 번호 776, 778 및 777; 서열 번호 776, 778 및 779; 서열 번호 776, 780 및 779; 서열 번호 776, 781 및 777; 서열 번호 753, 752 및 782; 서열 번호 753, 752 및 783; 서열 번호 753, 785 및 784; 서열 번호 753, 786 및 784; 서열 번호 753, 786 및 787; 서열 번호 753, 785 및 788; 서열 번호 761, 789 및 783; 서열 번호 761, 789 및 790; 서열 번호 794, 793 및 792; 서열 번호 794, 796 및 795; 서열 번호 794, 796 및 797; 서열 번호 794, 798 및 797; 또는 서열 번호 794, 799 및 795. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 제1, 제2 및 제3 발현 카세트 또는 시스트론은 각각 동일하거나 동등한 전사 강도의 프로모터, 예를 들어 구성적 프로모터, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV), SV40, RSV, EF1a, UBC, PGK 및 CAGG로부터 선택되는 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1, 제2 및 제3 발현 카세트 또는 시스트론은 상이한 전사 강도의 하나 이상의 프로모터를 포함한다. 실시 형태에서, 발현 벡터는 진핵세포 선택 마커 단백질, 예를 들어 글루타민 합성효소(GS)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트 또는 시스트론에 대해 5'에 위치한 제4 발현 카세트 또는 시스트론을 추가로 포함한다. 일반적으로, 제1 발현 카세트에 대해 5'에 위치하고, 진핵세포 선택 마커 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제4 발현 카세트 또는 시스트론은 제1, 제2 및 제3 발현 카세트 또는 시스트론과 동일한 가닥으로부터 번역된다.
추가의 측면에서, 세포 또는 세포 집단이 제공된다. 다양한 실시 형태에서, 세포 또는 세포 집단은 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트들, 또는 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포 또는 세포 집단은 진핵세포를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포 또는 세포의 집단은 포유류 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 효모 세포를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 포유류 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 일부 실시 형태에서, 포유류 세포는 인간 세포이다. 일부 실시 형태에서, 인간 세포는 인간 배아 신장 세포이다. 일부 실시 형태에서, 상기 세포는 발현된 항원 결합 분자의 가변 영역(Fv)의 N 결합형 글리코실화 부위를 주로 시알릴화한다. 일부 실시 형태에서, 발현된 항원 결합 분자의 가변 영역(Fv)의 N 결합형 글리코실화 부위가 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95% 또는 그 이상 시알릴화된다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 관련 측면에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 본 명세서에 기재된 리포플렉스(예를 들어, LNP), 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 수성 제제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 0.1 mg/ml 내지 150 mg/ml, 예를 들어 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 5 mg/ml 내지 60 mg/ml, 예를 들어 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 또는 10 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 동결건조된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 제제화된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 톨 유사 수용체(TLR) 작용제 또는 IL-15 수용체 작용제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 베사톨리모드(vesatolimod), 이미퀴모드(imiquimod) 및 레시퀴모드(resiquimod)로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR7 작용제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 (i) 본 명세서에 기재된 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자; (ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및 (iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 gp120 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 gp120/gp41 인터페이스에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 GT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편은 gp120에 대한 결합에 대해 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 경쟁하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 리포플렉스(예를 들어, LNP) 또는 약제학적 조성물 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 용기(예를 들어, 하나 이상의 바이알, 앰풀, 주사기)에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 또는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 별도의 용기에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 및 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 톨 유사 수용체(TLR) 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722 및 PGT-121로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 (i) 본 명세서에 기재된 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자; (ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및 (iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 2개 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 단일 용량은 동일하거나 상이하다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제조 방법은 (a) 다중특이적 항원 결합 분자를 발현하기에 충분한 조건 하에 세포 배양물에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 또는 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트들로 형질전환된 본 명세서에 기재된 세포 또는 세포 집단을 배양하는 단계; 및 (b) 상기 항원 결합 분자를 세포 배양물로부터 분리 또는 정제하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab 또는 CD4의 EC 영역이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 제2 항원 결합 영역을 포함하는 폴리펩티드는 동일한 세포에서 발현되고 어셈블리된다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제 단계는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제된다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제 단계는 이온 교환 크로마토그래피를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 측정된 비응집 가용성 이종이량체로서 분리 또는 정제된다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제된 다중특이적 항원 결합 분자는 분석 이온 교환 크로마토그래피로 평가된 것으로 증가된 균질성을 나타내며, 여기서 비변형된 표적 종을 나타내는 주요 피크의 통합 면적은 모든 통합 단백질 피크 면적의 합계의 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제된 항원 결합 분자는 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7% 미만 또는 그 이하의 산성 오염물질을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 세포 또는 세포 집단은 적어도 2L, 예를 들어 적어도 5L, 10L, 50L, 100L, 150L, 200L, 250L 또는 그 이상의 배양 부피에서 배양된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 항원 결합 분자를 인간 대상에게 투여하기에 적합한 무균 약제학적 조성물로 제제화하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 측면에서, HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 측면에서, HIV 감염 또는 HIV 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 이러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계 및 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 제1 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있지 않거나, ART가 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여 전에 중지된다. 일부 실시 형태에서, ART는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 1회 이상의 투여 후에 중지된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 기재된 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자; (ii) 10-1074, 10 1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및 (iii) GS-9723, GS 5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 병용투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 인간 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 gp120 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염되고, 위치 및 잔기는 서열 번호 69에 관한 것이다: N332글리칸, D325 및 T63; N332글리칸, D325 및 L179; N332글리칸, D325 및 T320; N332글리칸, D325 및 H330; N332글리칸, D325, T63 및 L179; N332글리칸, D325, T63 및 T320; N332글리칸, D325, T63 및 H330; N332글리칸, D325, L179 및 T320; N332글리칸, D325, L179 및 H330; N332글리칸, D325, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330; N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 gp120 CD4 결합 부위에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염되고, 여기서 위치 및 잔기는 서열 번호 73에 관한 것이다: I201 및 F353; I201, I108 및 F353; I201, I108, A281, 및 F353; I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는 I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 소정 간격으로, 임의로 TLR 작용제 또는 IL-15 수용체 작용제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 반복 투여를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제는 소정 간격으로 독립적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 HIV에 만성적으로 감염되어 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 전신 또는 국소 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 정맥내, 피하, 근육내, 피내 및 점막(예를 들어 구강, 비강내, 직장내, 질내)으로부터 선택된 경로를 통해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동일한 투여 경로에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 상이한 투여 경로에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동일한 스케줄에 따라 병용투여된다(예를 들어, 동일한 시간 간격으로 병용투여됨). 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 상이한 스케줄에 따라 병용투여된다(예를 들어, 상이한 시간 간격으로 병용투여됨). 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 투여당 1 ㎍/㎏ 내지 5 ㎍/㎏, 예를 들어 350 ㎍/㎏ 내지 550 ㎍/㎏, 예를 들어 0.3 mg/㎏ 내지 30 mg/㎏, 예를 들어 2 mg/㎏ 내지 10 mg/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ 내지 2 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 410 ㎍/㎏, 420 ㎍/㎏, 430 ㎍/㎏, 440 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 460 ㎍/㎏, 470 ㎍/㎏, 480 ㎍/㎏, 490 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 4.5 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 또는 50 mg/㎏(체중) 이하의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 투여당 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 150 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 0.35 mg, 예를 들어 투여당 25 mg 내지 50 mg, 예를 들어 투여당 30 mg 내지 35 mg, 예를 들어 투여당 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 100 mg 내지 700 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 이상 내지 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 1.0 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg 이하의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 소정 간격으로, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물의 반복 투여를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적어도 약 2주, 3주, 1개월, 6주, 2개월, 10주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월 또는 그 이상의 기간에 걸친 투여를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적어도 1주 및 최대 적어도 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 간격의 소정 간격으로 1회 이상 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 3주 1회(즉, 3주마다 1회 또는 Q3W), 월 1회(즉, QM) 또는 2개월에 1회 투여(즉, 격월로 1회 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M), 3개월에 1회(Q3M), 4개월에 1회(Q4M), 5개월에 1회(Q5M), 6개월에 1회(Q6M) 또는 이보다 덜 빈번하게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W) 내지 3주 1회(즉, 3주마다 1회 또는 Q3W)의 간격으로 또는 주기적으로 정맥내 또는 피하로 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자가 적어도 3일, 예를 들어 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상의 인간에서의 혈중 반감기를 갖는 것을 수반한다. 일부 실시 형태에서, 대상 또는 포유동물은 인간이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상의 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)는 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만이다.
관련 측면에서, HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 (a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 위치 및 잔기는 서열 번호 69에 관한 것임: N332글리칸, D325 및 T63; N332글리칸, D325 및 L179; N332글리칸, D325 및 T320; N332글리칸, D325 및 H330; N332글리칸, D325, T63 및 L179; N332글리칸, D325, T63 및 T320; N332글리칸, D325, T63 및 H330; N332글리칸, D325, L179 및 T320; N332글리칸, D325, L179 및 H330; N332글리칸, D325, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330; N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330 -; 및 (b) 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계 - 여기서, 제2 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함함 - 를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함한다: N332글리칸, D325 및 T63; N332글리칸, D325 및 L179; N332글리칸, D325 및 T320; 또는 N332글리칸, D325 및 H330. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함한다: N332글리칸, D325, T63 및 L179; N332글리칸, D325, T63 및 T320; N332글리칸, D325, T63 및 H330; N332글리칸, D325, L179 및 T320; N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는 N332글리칸, D325, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함한다: N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는 N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함한다: N332글리칸, D325, T63 및 H330; N332글리칸, D325, T320 및 H330; N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법을 수반하며, 상기 방법은 (a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 위치 및 잔기는 서열 번호 73에 관한 것임: (i) I201 및 F353; (ii) I201, I108 및 F353; (iii) I201, I108, A281 및 F353; (iv) I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는 (v) I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353 -; 및 (b) 제123항 내지 제154항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계 - 여기서, 제2 결합 영역은 gp120 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함함 - 를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, VRC01, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있지 않거나, ART가 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여 전에 중지된다. 일부 실시 형태에서, ART는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 1회 이상의 투여 후에 중지된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 소정 간격으로, 임의로 TLR 작용제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 반복 투여를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상의 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)는 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만이다.
추가의 측면에서, HIV의 치료, 예방 및 억제 중 적어도 하나를 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료, 예방 및 억제하는 것 중 적어도 하나의 방법에서의 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 추가의 측면에서, HIV의 치료, 예방 및 억제 중 적어도 하나를 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료, 예방 및 억제하는 것 중 적어도 하나의 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 제1 및 제2 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 (i) 본 명세서에 기재된 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자; (ii) 10-1074, 10 1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체; 및 (iii) GS-9723, GS 5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 병용투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 인간 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된다: N332/D325; N332/D325/H330; N332/D325/H330/T320; N332/D325/H330/T63; N332/D325/H330/T63/T320; 또는 N332/D325/H330/T63/T320/L179.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 명세서에 기재된 본 발명의 이중특이적 분자의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이하에 기재되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 출원이 우선하게 된다. 재료, 방법 및 예들은 단지 예시적으로, 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a 및 도 1b는 mSP34의 상동성 모델을 예시한다. 잠재적인 용매 노출 서열 책임(potential solvent exposed sequence liability)의 측쇄는 구체로 표시되고, 단일 문자 아미노산 명명법을 사용하여 표지되며, 카밧에 따라 넘버링된다.
도 2a 및 도 2b. 도 2a는 임상 단계 항체에서 발견되는 mSP34 중쇄 가변 영역 및 5개의 비교자(comparator)의 서열 정렬을 예시한다. 잠재적인 용매 노출 서열 책임(도 1)은 밑줄이 그어져 있다. 도 2a는 각각, 서열 번호 1044 내지 1049를 등장 순으로 도시한다. 도 2b는 임상 단계 항체에서 발견되는 mSP34 경쇄 가변 영역 및 5개의 비교자의 서열 정렬을 예시한다. 도 2b는 각각, 서열 번호 1050 내지 1055를 등장 순으로 도시한다.
도 3은 IMGT 도메인 갭 정렬 서버를 사용하여 발견된 mSP34(백색) 및 가장 가까운 인간 생식세포계열(흑색)의 상동성 모델의 구조적 중첩을 예시한다. 모델은 Discovery Studio 2017r2 (Biovia)를 사용하여 생성되고, PyMOL(
)을 사용하여 중첩되었다. Cα 주쇄 트레이스(backbone trace)가 도시되어 있다.
도 4a 및 도 4b. 도 4a는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 중쇄 변이체의 제1 라운드의 중쇄(HC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1064 내지 1075). 도 4b는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 경쇄 변이체의 제1 라운드의 경쇄(LC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1056 내지 1063).
도 5a 및 도 5b. 도 5a는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 중쇄 변이체의 제2 라운드의 중쇄(HC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1082 내지 1087). 도 5b는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 경쇄 변이체의 제2 라운드의 경쇄(LC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1076 내지 1081).
도 6a 내지 도 6d는 제1 및 제2 라운드 huSP34 Fab 변이체, mSP34 인간 키메라 Fab 및 비교자 huSP34 Fab 분자에 대한 항 CD3 친화성(Octet BLI)(도 6a), 전하 균질성(CX-1)(도 6b), 응집 경향(크기 배제 컬럼(SEC))(도 6c) 및 인간 생식세포계열 매칭(도 6d)의 분석을 예시한다.
도 7a 내지 도 7d. 도 7a는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 scFv-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체의 예를 예시한다. 도 7b는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/Fab-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 도 7c는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/scFv-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 도 7d는 2가 또는 탠덤 CD4 ECD를 포함하고, 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/scFv-Fc 또는 CD4 ECD-Fc/Fab-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 예시된 모든 기술은 선택 사항이며, 생략되거나 이들 도면에 표시된 것 이상으로 조합하여 사용될 수 있다. 키: ΔEF = 이펙터 기능 제거(예를 들어, FcγR 결합은 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이 중 하나 이상으로 감소되거나 제거됨); C1q 결합은 P331S 돌연변이로 감소되거나 제거됨; 집합적으로, "AAS"); 노브 및 홀 = 조작된 Fc 이종이량체(예를 들어, "홀"(H) 돌연변이에는 T366S, L368A 및 Y407V("SAV")가 포함됨); "노브"(K) 돌연변이는 T366W("W")를 포함함; HLE = 반감기 연장(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E("YTE") 또는 M428L 및 N434S("LS")); ΔProA = 단백질 A 결합 감소 또는 제거(예를 들어, H435R 또는 H435R+Y436F("RF")); 링커 = scFv 링커(예를 들어, (GGGS)4(서열 번호 711) 또는 (GGGGS)4(서열 번호 750)).
도 8a 및 도 8b. 도 8a는 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 원하는 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 분리하기 위한 대표적인 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences) 양이온 교환 크로마토그래피(20 mM 인산나트륨 pH 7.0 중의 0 내지 30% 1M NaCl 구배를 사용하여 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 분리하기 위해 사용됨) 및 hPGT121.66(예를 들어, WO 2018/237148 참조) AAS+W/huSP34.13.10scFv AAS+SAV+RF Fab-scFv-Fc 이중특이적 항체(Ab 265; 서열 번호 848, 829 및 823) (본 명세서에 기재된 이중특이적 분자는 표 53에 요약되어 있음)의 정제를 위한 SDS-PAGE 분석을 예시한다. 도 8b는 대표적인 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences) 양이온 교환 크로마토그래피 결과 및 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE Fab-Fc-융합 이중특이적 분자 185의 정제를 위한 SDS-PAGE 분석을 예시한다.
도 9는 모든 라운드 1 huSP34 Fab 변이체에 대한 분석적 CX-1% 주요 피크 값을 예시한다. 중쇄(HC) 위치 100에 아스파라긴(N)을 포함하는 변이체를 쌍을 이루지 않은 t 검정을 사용하여 중쇄 위치 100에 히스티딘을 포함하는 변이체와 비교하였다. 결과는 H100이 전하 균질성 개선에 유의하게 기여하였음을 시사한다.
도 10은 SPR 실험으로부터 얻은 고정화된 CD3에 대한 이중특이적 분자의 대표적인 결합을 예시한다. 흑색 선은 120초간 다양한 농도로 이중특이적 분자 249를 주입한 것을 나타낸다. 이어서, 해리가 10.5분간 모니터링되는 가장 높은 농도를 제외하고, 해리를 80초간 모니터링하였다. 평활한 회색 선은 간단한 동태 모델로부터 얻어진 이러한 데이터에 대한 피팅을 나타낸다. 이러한 모델을 사용하여, 이러한 상호작용에 대한 k on , k off . 및 KD를 유도하였다.
도 11은 CD4+ T 세포(공여자 4574로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(원형), 251(정사각형), 259(직립 삼각형; 점선), 258(역삼각형; 실선) 및 260(다이아몬드)의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다. 본 명세서에 기재된 이중특이적 분자는 표 53에 요약되어 있다.
도 12는 CD8+ T 세포(공여자 4574로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(원형), 251(정사각형), 259(직립 삼각형; 점선), 258(역삼각형; 실선) 및 260(다이아몬드)의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 13a 및 도 13b는 (A) PBMC의 인간 CD4+ T 세포(공여자 hu 151로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 인간 CD4+ T 세포(공여자 hu 921로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 14a 및 도 14b는 (A) PBMC의 원숭이 CD4+ T 세포(붉은털원숭이 공여자 rh 3563으로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 원숭이 CD4+ T 세포(시노몰구스 원숭이 공여자 cy 2177로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 15a 및 도 15b는 (A) PBMC의 인간 CD8+ T 세포(공여자 hu 151로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 인간 CD8+ T 세포(공여자 hu 921로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 16a 및 도 16b는 (A) 붉은털원숭이 CD8+ PBMC(공여자 rh 3563으로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 원숭이 CD8+ T 세포(시노몰구스 원숭이 공여자 cy 2177로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 17은 인간(hu) 및 붉은털원숭이(rh) CD4+ PBMC에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(빈 원형), 251(빈 정사각형) 및 261(빈 직립 삼각형) 결합의 농도-반응 곡선으로부터 유도된 EC50 값을 예시한다.
도 18은 인간(hu) 및 붉은털원숭이(rh) CD8+ PBMC에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(빈 원형), 251(빈 정사각형) 및 261(빈 직립 삼각형) 결합의 농도-반응 곡선으로부터 유도된 EC50 값을 예시한다.
도 19는 PBMC 이펙터 세포를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(꽉 채워진 원형), 259(직립 삼각형), 258(역삼각형), 251(정사각형) 및 260(반만 채워진 원형)에 의한 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 20은 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체(최고 내지 최저 PBMC 사멸 EC50 값) 258, 260, 259, 251 및 265의 피어슨 상관관계(Pearson correlation)를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 PBMC 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 21은 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체(최고 내지 최저 T 세포 사멸 EC50 값) 260, 258, 259, 251 및 265의 피어슨 상관관계를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 단리된 T 세포 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 22는 PBMC 이펙터 세포를 사용한 3BNC117.52.64 x huSP34 이중특이적 항체 237(원형), 230(정사각형) 및 238(삼각형)에 의한 사멸의 대표적인 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 23은 3BNC117.52.64 x CD3 이중특이적 항체(최고 내지 최저 PBMC 세포 사멸 EC50 값) 238, 230 및 237의 피어슨 상관관계를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 PBMC 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 24는 PBMC 이펙터 세포(E:T = 3:1)를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 265(원형), 251(정사각형) 및 259(삼각형)에 의한 일차 HIV 감염(바이러스 657) CD4+ 세포의 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 25는 PBMC 이펙터 세포(E:T = 3:1)를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 265(원형), 251(정사각형) 및 259(삼각형)에 의한 일차 HIV 감염(바이러스 7552) CD4+ 세포의 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 26은 CD4 ECD x α-CD3 이중특이적 분자(오른쪽에서 왼쪽으로: 212, 211, 213, 198, 187, 199 및 186)에 걸쳐 플로팅된 사멸 곡선의 EC50 값을 예시한다. 모든 바이러스/공여자로부터 계산된 각 분자(―)의 기하 평균 EC50 값을 나타낸다.
도 27은 다양한 HIV 분리주에 감염된 일차 CD4+ T 세포의 항체- 및 이중특이적 분자 매개 사멸을 예시한다. 일차 CD4+ T 세포를 32개의 HIV 분리주 패널에 감염시키고, 표시된 항체 또는 항체 결합체 및 이펙터 세포로서의 자가 PBMC와 함께 인큐베이션하였다. 그래프의 데이터는 각각의 HIV 분리주 및 항체, 이중특이적 분자 또는 항체/이중특이적 분자 결합체에 대한 사멸 분석에서 측정된 EC50 값을 나타낸다(왼쪽에서 오른쪽으로: PGT121.42, h3BNC117.52.64, 이중특이적 분자 180, PGT121.42 + h3BNC117.52.64 결합체, PGT121.42 + h3BNC117.52.64 + 이중특이적 분자 180 결합체). 수평 막대는 중앙값 및 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 28은 시험용 이중특이적 분자 186, 255 및 230에 걸쳐 플로팅된 24개의 바이러스 분리주 감염 세포에 대한 결합 곡선의 EC50 값을 예시한다.
도 29는 실험에 사용되지 않은(
) 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 1 mg/㎏ IV로 투여된 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 250(원형), 252(정사각형) 및 251(삼각형)에 대한 약물동태(PK) 프로파일을 예시한다. 대조용으로, 0일째 및 7일째에 30 mg/㎏ IV로 투여된 비교자 #7 이중특이적 분자(점선)에 대한 용량 정규화된 개별 원숭이 PK 프로파일. 각 기호는 측정된 평균 ± 표준 편차(SD) 혈청 농도이다.
도 30은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 264(꽉 채워진 원형), 265(꽉 채워진 정사각형), 261(꽉 채워진 삼각형), 262(빈 원형) 및 263(빈 정사각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 31은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=2)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 257(꽉 채워진 원형), 274(빈 원형), 273(꽉 채워진 정사각형), 275(빈 정사각형), 256(꽉 채워진 삼각형) 및 243(빈 삼각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 32는 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=2 또는 3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 249(꽉 채워진 원형), 276(꽉 채워진 정사각형), 277(꽉 채워진 삼각형) 및 218(빈 원형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 33은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 CD4 ECD x huSP34 이중특이적 분자 186(꽉 채워진 원형), 187(꽉 채워진 정사각형), 180(빈 원형), 182(빈 정사각형) 및 185(빈 정사각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 이중특이적 분자 186 및 187을 0일째 및 14일째에 투여하였다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 34는 항 HIV gp120 Fab 및 항 CD3 scFv를 갖는 비대칭 이중특이적 분자의 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 벡터의 구성을 예시한다. 벡터는 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 유도하도록 설계되었다: 3개의 별개의 발현 카세트로부터의 항 gp120 Fab 및 항 CD3 scFv의 중쇄 및 경쇄(각각 동일한 전사 강도의 자체 프로모터에 의해 유도됨)(예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터). 상대적으로 약한 전사 강도의 프로모터(예를 들어, SV40 프로모터)를 사용하여 진핵세포 선택 마커(예를 들어, 글루타민 합성효소(GS))를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 갖는 추가의 DNA 카세트가 발현 벡터에 포함되었다. 박테리아 복제 기점(예를 들어, Ori)을 인코딩하는 DNA 및 항생제 선택 마커(예를 들어, 암피실린(AmpR))를 대장균에서의 발현 벡터 생산에 사용하였다.
도 35는 항 HIV gp120 Fab 및 항 CD3 scFv를 갖는 비대칭 이중특이적 분자를 발현하는 세포주의 발현 성능 평가를 예시한다. 이중특이적 분자를 발현하는 세포를 유가식단회배양(fed-batch) 프로세스에서 배양하고, 이의 베이스라인(D0) 및 에이징(D30) 시의 성능을 평가하여, 발현 성능을 평가하였다. 관심 이중특이적 분자를 포함하는 다수의 종의 발현을 ProA 기반 바이오 층 간섭법을 사용하여 측정하고, 비대칭 이중특이적 분자를 포함하는 이종삼량체(Het%, 이종삼량체%)의 상대적 레벨을 크기 분리 방법(비환원 모세관 전기영동)을 사용하여 모니터링하였다.
도 36은 항 CD3 Fab 및 CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 갖는 비대칭 이중특이적 분자의 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 벡터의 구성을 예시한다. 벡터는 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 유도하도록 설계되었다: 3개의 별개의 발현 카세트로부터의 항 CD3 Fab 및 CD4-Fc 융합 단백질의 중쇄 및 경쇄(각각 동일한 전사 강도의 자체 프로모터에 의해 유도됨)(예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터). 상대적으로 약한 전사 강도의 프로모터(예를 들어, SV40 프로모터)를 사용하여 진핵세포 선택 마커(예를 들어, 글루타민 합성효소(GS))를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 갖는 추가의 DNA 카세트가 발현 벡터에 포함되었다. 박테리아 복제 기점(예를 들어, Ori)을 인코딩하는 DNA 및 항생제 선택 마커(예를 들어, 암피실린(AmpR))를 대장균에서의 발현 벡터 생산에 사용하였다.
도 37은 항 CD3 Fab 및 CD4-Fc 융합 단백질을 갖는 비대칭 이중특이적 분자를 발현하는 세포주의 발현 성능 평가를 예시한다. 생산 모드(유가식단회배양 프로세스) 하에서 세포를 배양하여, 발현 성능을 평가하였다. 각 점은 선택된 클론을 나타내며, 여기서 원하는 종의 비율(Het %, 이종삼량체%)을 크기 분리 방법(비환원 모세관 전기영동)으로 모니터링하였다. 비대칭 이중특이적 분자를 포함하는 원하는 이종삼량체의 양을 총 이중특이적 분자의 양(ProA 바이오센서를 통해 검출됨)으로 계산한 다음에, 이종삼량체%(g/L의 특이적 역가)를 곱하였다.
도 38은 ART 중지 전의 혈청 중에서의 PGT121/항 CD3 이중특이적 항체 약물동태를 예시한다. 피고 혈청 항체 레벨은 항체의 12회의 각 주입(먼저, 항 CD3KO 버전으로 2회 주입 후에, 항 CD3 버전으로 10회 주입) 후 및 워시아웃 기간(washout period) 동안 표시된다. 점선은 검출 한계를 나타낸다. 점선은 검출 한계를 나타낸다.
도 39는 ART 중지 후의 SHIV 바이러스 부하를 예시한다. ART 중지 후의 168일간의 혈장 바이러스 부하. 바이러스 리바운드(viral rebound)를 나타내지 않은 동물의 수 및 비율을 나타낸다. 검출 한계는 ml당 1.7 log RNA 카피이다.
도 40은 ART 중지 후 바이러스 리바운드가 없는 동물(n=1) 및 바이러스 리바운드가 있는 동물(n=4)에서의 CD8+ 세포 고갈 전후의 혈장 바이러스 부하를 예시한다. 무바이러스혈증(aviremic) 상태로 남아있는 동물의 수와 총 동물수를 나타낸다. 화살표는 ART 중지 후 245일째(77주)의 CD8+ 세포 고갈을 나타낸다. 검출 한계는 ml당 1.7 log RNA 카피이다.
도 2a 및 도 2b. 도 2a는 임상 단계 항체에서 발견되는 mSP34 중쇄 가변 영역 및 5개의 비교자(comparator)의 서열 정렬을 예시한다. 잠재적인 용매 노출 서열 책임(도 1)은 밑줄이 그어져 있다. 도 2a는 각각, 서열 번호 1044 내지 1049를 등장 순으로 도시한다. 도 2b는 임상 단계 항체에서 발견되는 mSP34 경쇄 가변 영역 및 5개의 비교자의 서열 정렬을 예시한다. 도 2b는 각각, 서열 번호 1050 내지 1055를 등장 순으로 도시한다.
도 3은 IMGT 도메인 갭 정렬 서버를 사용하여 발견된 mSP34(백색) 및 가장 가까운 인간 생식세포계열(흑색)의 상동성 모델의 구조적 중첩을 예시한다. 모델은 Discovery Studio 2017r2 (Biovia)를 사용하여 생성되고, PyMOL(
도 4a 및 도 4b. 도 4a는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 중쇄 변이체의 제1 라운드의 중쇄(HC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1064 내지 1075). 도 4b는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 경쇄 변이체의 제1 라운드의 경쇄(LC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1056 내지 1063).
도 5a 및 도 5b. 도 5a는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 중쇄 변이체의 제2 라운드의 중쇄(HC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1082 내지 1087). 도 5b는 mSP34, 가장 가까운 인간 생식세포계열 및 huSP34 경쇄 변이체의 제2 라운드의 경쇄(LC) 서열 정렬을 예시한다(각각, 등장 순으로 서열 번호 1076 내지 1081).
도 6a 내지 도 6d는 제1 및 제2 라운드 huSP34 Fab 변이체, mSP34 인간 키메라 Fab 및 비교자 huSP34 Fab 분자에 대한 항 CD3 친화성(Octet BLI)(도 6a), 전하 균질성(CX-1)(도 6b), 응집 경향(크기 배제 컬럼(SEC))(도 6c) 및 인간 생식세포계열 매칭(도 6d)의 분석을 예시한다.
도 7a 내지 도 7d. 도 7a는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 scFv-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체의 예를 예시한다. 도 7b는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/Fab-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 도 7c는 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/scFv-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 도 7d는 2가 또는 탠덤 CD4 ECD를 포함하고, 본 발명의 이중특이적 분자의 일부로서 설계된 CD4 ECD-Fc/scFv-Fc 또는 CD4 ECD-Fc/Fab-Fc 이중특이적 융합 단백질의 예를 예시한다. 예시된 모든 기술은 선택 사항이며, 생략되거나 이들 도면에 표시된 것 이상으로 조합하여 사용될 수 있다. 키: ΔEF = 이펙터 기능 제거(예를 들어, FcγR 결합은 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이 중 하나 이상으로 감소되거나 제거됨); C1q 결합은 P331S 돌연변이로 감소되거나 제거됨; 집합적으로, "AAS"); 노브 및 홀 = 조작된 Fc 이종이량체(예를 들어, "홀"(H) 돌연변이에는 T366S, L368A 및 Y407V("SAV")가 포함됨); "노브"(K) 돌연변이는 T366W("W")를 포함함; HLE = 반감기 연장(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E("YTE") 또는 M428L 및 N434S("LS")); ΔProA = 단백질 A 결합 감소 또는 제거(예를 들어, H435R 또는 H435R+Y436F("RF")); 링커 = scFv 링커(예를 들어, (GGGS)4(서열 번호 711) 또는 (GGGGS)4(서열 번호 750)).
도 8a 및 도 8b. 도 8a는 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 원하는 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 분리하기 위한 대표적인 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences) 양이온 교환 크로마토그래피(20 mM 인산나트륨 pH 7.0 중의 0 내지 30% 1M NaCl 구배를 사용하여 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 분리하기 위해 사용됨) 및 hPGT121.66(예를 들어, WO 2018/237148 참조) AAS+W/huSP34.13.10scFv AAS+SAV+RF Fab-scFv-Fc 이중특이적 항체(Ab 265; 서열 번호 848, 829 및 823) (본 명세서에 기재된 이중특이적 분자는 표 53에 요약되어 있음)의 정제를 위한 SDS-PAGE 분석을 예시한다. 도 8b는 대표적인 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences) 양이온 교환 크로마토그래피 결과 및 hCD4 D1.22 Fc AAS+SAV+YTE/huSP34.3.13 AAS+W+YTE Fab-Fc-융합 이중특이적 분자 185의 정제를 위한 SDS-PAGE 분석을 예시한다.
도 9는 모든 라운드 1 huSP34 Fab 변이체에 대한 분석적 CX-1% 주요 피크 값을 예시한다. 중쇄(HC) 위치 100에 아스파라긴(N)을 포함하는 변이체를 쌍을 이루지 않은 t 검정을 사용하여 중쇄 위치 100에 히스티딘을 포함하는 변이체와 비교하였다. 결과는 H100이 전하 균질성 개선에 유의하게 기여하였음을 시사한다.
도 10은 SPR 실험으로부터 얻은 고정화된 CD3에 대한 이중특이적 분자의 대표적인 결합을 예시한다. 흑색 선은 120초간 다양한 농도로 이중특이적 분자 249를 주입한 것을 나타낸다. 이어서, 해리가 10.5분간 모니터링되는 가장 높은 농도를 제외하고, 해리를 80초간 모니터링하였다. 평활한 회색 선은 간단한 동태 모델로부터 얻어진 이러한 데이터에 대한 피팅을 나타낸다. 이러한 모델을 사용하여, 이러한 상호작용에 대한 k on , k off . 및 KD를 유도하였다.
도 11은 CD4+ T 세포(공여자 4574로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(원형), 251(정사각형), 259(직립 삼각형; 점선), 258(역삼각형; 실선) 및 260(다이아몬드)의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다. 본 명세서에 기재된 이중특이적 분자는 표 53에 요약되어 있다.
도 12는 CD8+ T 세포(공여자 4574로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(원형), 251(정사각형), 259(직립 삼각형; 점선), 258(역삼각형; 실선) 및 260(다이아몬드)의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 13a 및 도 13b는 (A) PBMC의 인간 CD4+ T 세포(공여자 hu 151로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 인간 CD4+ T 세포(공여자 hu 921로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 14a 및 도 14b는 (A) PBMC의 원숭이 CD4+ T 세포(붉은털원숭이 공여자 rh 3563으로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 원숭이 CD4+ T 세포(시노몰구스 원숭이 공여자 cy 2177로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 15a 및 도 15b는 (A) PBMC의 인간 CD8+ T 세포(공여자 hu 151로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 인간 CD8+ T 세포(공여자 hu 921로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 16a 및 도 16b는 (A) 붉은털원숭이 CD8+ PBMC(공여자 rh 3563으로부터)에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(반만 채워진 원형), 251(반만 채워진 정사각형) 및 261(반만 채워진 직립 삼각형) 및 (B) PBMC의 원숭이 CD8+ T 세포(시노몰구스 원숭이 공여자 cy 2177로부터)에 대한 CD4 x huSP34 이중특이적 분자 180의 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 17은 인간(hu) 및 붉은털원숭이(rh) CD4+ PBMC에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(빈 원형), 251(빈 정사각형) 및 261(빈 직립 삼각형) 결합의 농도-반응 곡선으로부터 유도된 EC50 값을 예시한다.
도 18은 인간(hu) 및 붉은털원숭이(rh) CD8+ PBMC에 대한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 257(꽉 채워진 원형), 274(꽉 채워진 정사각형), 273(꽉 채워진 직립 삼각형), 275(꽉 채워진 역삼각형), 256(꽉 채워진 다이아몬드), 243(빈 원형), 251(빈 정사각형) 및 261(빈 직립 삼각형) 결합의 농도-반응 곡선으로부터 유도된 EC50 값을 예시한다.
도 19는 PBMC 이펙터 세포를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체 265(꽉 채워진 원형), 259(직립 삼각형), 258(역삼각형), 251(정사각형) 및 260(반만 채워진 원형)에 의한 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 20은 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체(최고 내지 최저 PBMC 사멸 EC50 값) 258, 260, 259, 251 및 265의 피어슨 상관관계(Pearson correlation)를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 PBMC 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 21은 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 항체(최고 내지 최저 T 세포 사멸 EC50 값) 260, 258, 259, 251 및 265의 피어슨 상관관계를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 단리된 T 세포 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 22는 PBMC 이펙터 세포를 사용한 3BNC117.52.64 x huSP34 이중특이적 항체 237(원형), 230(정사각형) 및 238(삼각형)에 의한 사멸의 대표적인 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 23은 3BNC117.52.64 x CD3 이중특이적 항체(최고 내지 최저 PBMC 세포 사멸 EC50 값) 238, 230 및 237의 피어슨 상관관계를 예시한다. huSP34 변이체 CD3 결합 친화성 대 PBMC 사멸 EC50 값. 사멸 EC50 값은 2명의 공여자로 시험된 5개 바이러스의 기하 평균 EC50 값이다.
도 24는 PBMC 이펙터 세포(E:T = 3:1)를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 265(원형), 251(정사각형) 및 259(삼각형)에 의한 일차 HIV 감염(바이러스 657) CD4+ 세포의 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 25는 PBMC 이펙터 세포(E:T = 3:1)를 사용한 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 265(원형), 251(정사각형) 및 259(삼각형)에 의한 일차 HIV 감염(바이러스 7552) CD4+ 세포의 대표적인 사멸 농도-반응 곡선을 예시한다.
도 26은 CD4 ECD x α-CD3 이중특이적 분자(오른쪽에서 왼쪽으로: 212, 211, 213, 198, 187, 199 및 186)에 걸쳐 플로팅된 사멸 곡선의 EC50 값을 예시한다. 모든 바이러스/공여자로부터 계산된 각 분자(―)의 기하 평균 EC50 값을 나타낸다.
도 27은 다양한 HIV 분리주에 감염된 일차 CD4+ T 세포의 항체- 및 이중특이적 분자 매개 사멸을 예시한다. 일차 CD4+ T 세포를 32개의 HIV 분리주 패널에 감염시키고, 표시된 항체 또는 항체 결합체 및 이펙터 세포로서의 자가 PBMC와 함께 인큐베이션하였다. 그래프의 데이터는 각각의 HIV 분리주 및 항체, 이중특이적 분자 또는 항체/이중특이적 분자 결합체에 대한 사멸 분석에서 측정된 EC50 값을 나타낸다(왼쪽에서 오른쪽으로: PGT121.42, h3BNC117.52.64, 이중특이적 분자 180, PGT121.42 + h3BNC117.52.64 결합체, PGT121.42 + h3BNC117.52.64 + 이중특이적 분자 180 결합체). 수평 막대는 중앙값 및 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 28은 시험용 이중특이적 분자 186, 255 및 230에 걸쳐 플로팅된 24개의 바이러스 분리주 감염 세포에 대한 결합 곡선의 EC50 값을 예시한다.
도 29는 실험에 사용되지 않은(
도 30은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 264(꽉 채워진 원형), 265(꽉 채워진 정사각형), 261(꽉 채워진 삼각형), 262(빈 원형) 및 263(빈 정사각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 31은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=2)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 257(꽉 채워진 원형), 274(빈 원형), 273(꽉 채워진 정사각형), 275(빈 정사각형), 256(꽉 채워진 삼각형) 및 243(빈 삼각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 32는 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=2 또는 3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 PGT121.66 x huSP34 이중특이적 분자 249(꽉 채워진 원형), 276(꽉 채워진 정사각형), 277(꽉 채워진 삼각형) 및 218(빈 원형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 33은 실험에 사용되지 않은 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 1 mg/㎏ IV 투여 후에 CD4 ECD x huSP34 이중특이적 분자 186(꽉 채워진 원형), 187(꽉 채워진 정사각형), 180(빈 원형), 182(빈 정사각형) 및 185(빈 정사각형)에 대한 PK 프로파일을 예시한다. 이중특이적 분자 186 및 187을 0일째 및 14일째에 투여하였다. 각 기호는 측정된 평균 ± SD 혈청 농도이다.
도 34는 항 HIV gp120 Fab 및 항 CD3 scFv를 갖는 비대칭 이중특이적 분자의 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 벡터의 구성을 예시한다. 벡터는 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 유도하도록 설계되었다: 3개의 별개의 발현 카세트로부터의 항 gp120 Fab 및 항 CD3 scFv의 중쇄 및 경쇄(각각 동일한 전사 강도의 자체 프로모터에 의해 유도됨)(예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터). 상대적으로 약한 전사 강도의 프로모터(예를 들어, SV40 프로모터)를 사용하여 진핵세포 선택 마커(예를 들어, 글루타민 합성효소(GS))를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 갖는 추가의 DNA 카세트가 발현 벡터에 포함되었다. 박테리아 복제 기점(예를 들어, Ori)을 인코딩하는 DNA 및 항생제 선택 마커(예를 들어, 암피실린(AmpR))를 대장균에서의 발현 벡터 생산에 사용하였다.
도 35는 항 HIV gp120 Fab 및 항 CD3 scFv를 갖는 비대칭 이중특이적 분자를 발현하는 세포주의 발현 성능 평가를 예시한다. 이중특이적 분자를 발현하는 세포를 유가식단회배양(fed-batch) 프로세스에서 배양하고, 이의 베이스라인(D0) 및 에이징(D30) 시의 성능을 평가하여, 발현 성능을 평가하였다. 관심 이중특이적 분자를 포함하는 다수의 종의 발현을 ProA 기반 바이오 층 간섭법을 사용하여 측정하고, 비대칭 이중특이적 분자를 포함하는 이종삼량체(Het%, 이종삼량체%)의 상대적 레벨을 크기 분리 방법(비환원 모세관 전기영동)을 사용하여 모니터링하였다.
도 36은 항 CD3 Fab 및 CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 갖는 비대칭 이중특이적 분자의 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 벡터의 구성을 예시한다. 벡터는 3개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 유도하도록 설계되었다: 3개의 별개의 발현 카세트로부터의 항 CD3 Fab 및 CD4-Fc 융합 단백질의 중쇄 및 경쇄(각각 동일한 전사 강도의 자체 프로모터에 의해 유도됨)(예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터). 상대적으로 약한 전사 강도의 프로모터(예를 들어, SV40 프로모터)를 사용하여 진핵세포 선택 마커(예를 들어, 글루타민 합성효소(GS))를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 갖는 추가의 DNA 카세트가 발현 벡터에 포함되었다. 박테리아 복제 기점(예를 들어, Ori)을 인코딩하는 DNA 및 항생제 선택 마커(예를 들어, 암피실린(AmpR))를 대장균에서의 발현 벡터 생산에 사용하였다.
도 37은 항 CD3 Fab 및 CD4-Fc 융합 단백질을 갖는 비대칭 이중특이적 분자를 발현하는 세포주의 발현 성능 평가를 예시한다. 생산 모드(유가식단회배양 프로세스) 하에서 세포를 배양하여, 발현 성능을 평가하였다. 각 점은 선택된 클론을 나타내며, 여기서 원하는 종의 비율(Het %, 이종삼량체%)을 크기 분리 방법(비환원 모세관 전기영동)으로 모니터링하였다. 비대칭 이중특이적 분자를 포함하는 원하는 이종삼량체의 양을 총 이중특이적 분자의 양(ProA 바이오센서를 통해 검출됨)으로 계산한 다음에, 이종삼량체%(g/L의 특이적 역가)를 곱하였다.
도 38은 ART 중지 전의 혈청 중에서의 PGT121/항 CD3 이중특이적 항체 약물동태를 예시한다. 피고 혈청 항체 레벨은 항체의 12회의 각 주입(먼저, 항 CD3KO 버전으로 2회 주입 후에, 항 CD3 버전으로 10회 주입) 후 및 워시아웃 기간(washout period) 동안 표시된다. 점선은 검출 한계를 나타낸다. 점선은 검출 한계를 나타낸다.
도 39는 ART 중지 후의 SHIV 바이러스 부하를 예시한다. ART 중지 후의 168일간의 혈장 바이러스 부하. 바이러스 리바운드(viral rebound)를 나타내지 않은 동물의 수 및 비율을 나타낸다. 검출 한계는 ml당 1.7 log RNA 카피이다.
도 40은 ART 중지 후 바이러스 리바운드가 없는 동물(n=1) 및 바이러스 리바운드가 있는 동물(n=4)에서의 CD8+ 세포 고갈 전후의 혈장 바이러스 부하를 예시한다. 무바이러스혈증(aviremic) 상태로 남아있는 동물의 수와 총 동물수를 나타낸다. 화살표는 ART 중지 후 245일째(77주)의 CD8+ 세포 고갈을 나타낸다. 검출 한계는 ml당 1.7 log RNA 카피이다.
1.
도입
제조 효율성 개선, 비용 절감, 약물 유사성 개선(예를 들어, 인간 생식세포계열에 대한 서열 동일성 증가, 표적외 결합 감소 및 항약물 항체(ADA)의 유도)을 위해 설계된, CD3 및 HIV 항원(예를 들어, gp120 또는 gp41)을 표적으로 하는 다중특이적 또는 이중특이적 항원 결합 분자가 제공된다. 본 명세서에 기재된 Fc 함유 다중특이적 또는 이중특이적 분자는 간소화된 정제 공정을 통해 단일 세포주를 사용하여 고수율로 효율적으로 생산될 수 있다. 본 발명자들은 (1) 인간 및 비인간 영장류(NHP) CD3에 대한 고 친화성(예를 들어, 전임상 독성 연구를 용이하게 하기 위해), (2) 인간 생식세포계열과 높은 서열 유사성(예를 들어, 인간 환자에서 면역원성 및 항약물 항체(ADA) 반응의 위험을 낮추거나 제거하기 위해), (3) 비인간 영장류에서 ADA의 소견이 없는 IgG 유사 약물동태(PK) 특성(예를 들어, 전임상 효능 및 독성 연구를 용이하게 하기 위해), (4) 제조 개선을 위한 서열 책임 제거(예를 들어, 탈아미드화, 아스파르테이트 이성질화)를 통한 제품 이질성 감소, (5) 높은 열역학적 안정성(예를 들어, 제품 안정성을 보장하기 위해), (6) 낮은 응집체 함량(예를 들어, 면역원성의 위험을 감소하기 위해), (7) 낮은 다중특이성(면역원성의 위험을 감소시키고, PK 특성을 개선하기 위해) 및 (8) 단백질 A 친화성 크로마토그래피 수지에 대한 결합이 낮거나 없는 중쇄 가변 영역(VH)(예를 들어, 이중특이적 항체 이종이량체의 효율적 정제를 용이하게 하기 위해)을 가진 항 CD3 항체 가변 영역을 갖는 다중특이적 또는 이중특이적 분자를 개발하였다. 또한, 항 CD3 항체 가변 영역은 scFv 및 Fab 포맷 둘 다에서 전술한 모든 바람직한 특성을 가지므로, 예를 들어 경쇄 미스페어링 또는 기타 이중특이적 항체 제품 이질성의 원인을 제한하기 위해 3개 이하의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다양한 이중특이적 항체 포맷에 통합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 또는 이중특이적 분자는 인간 CD3를 표적으로 하는 제1 항원 결합 영역을 포함하며, 이는 Fc에 융합된 단일 사슬 가변 단편(scFv)이고, HIV 항원(예를 들어, gp120 또는 gp41)을 표적으로 하는 제2 항원 결합 영역은 Fc에 융합된 Fab 항원 결합 단편으로 구성된다. 얻어진 분자는 단일 세포주에서 공발현되는 3개의 폴리펩티드 사슬(즉, scFv 중쇄, fab 중쇄, fab 경쇄)을 갖는다. 원하는 이중특이적 이종이량체 분자의 형성은 반 분자의 원하지 않는 동종이량체화를 제한하는 Fc 영역에서의 돌연변이의 사용을 통해 촉진되는 반면, 항원 결합 아암 중 하나로서 scFv 단편의 사용은 그렇지 않으면 부정확한 경쇄 쌍으로 인한 이질성을 초래할 수 있는 2개의 상이한 경쇄를 공발현할 필요가 없어진다. 다중특이적 항원 결합 분자의 정제는 가변 영역과 Fc 영역 중 하나가 단백질 A와 결합하는 능력을 제거함으로써 단순화되고 개선된다. 이 설계 전략을 사용하면, 2개의 가능한 동종이량체 불순물 중 하나가 세포 배지로부터의 이중특이적 항체의 단백질 A 기반 포획 동안 유지되지 않는다.
본 발명의 다중특이적 항원 결합 분자의 다양한 실시 형태에서, 천연 인간 IgG 서열의 제1 및 제2 Fc 영역은 중쇄 이종이량체화를 촉진하고, 단순화되고 효율적인 정제를 가능하게 하며, FcγR 및 C1q에 대한 결합을 감소시키거나 제거하도록 변형될 수 있다
제1 Fc 영역과 제2 Fc 영역의 이종이량체화는 '노브-인투-홀(knob-into-hole)' 돌연변이의 도입에 의해 촉진될 수 있다(문헌[Atwell et al. 1997. JMB 270:26-35]). '홀' 돌연변이(T366S, L368A 및 Y407V)가 하나의 Fc 함유 사슬에 혼입되고, T366W '노브' 돌연변이가 다른 사슬에 혼입된다. 또한, C220S 돌연변이는 scFv 함유 아암의 IgG1 힌지 영역에 혼입되어, 그렇지 않다면 면역글로불린 경쇄의 상응하는 시스테인과 다이설파이드 결합을 형성하는 유리 시스테인을 제거할 수 있다. 이러한 작제물을 단일 숙주 세포에 공트랜스펙션(co-transfection)하면, 낮은 레벨의 동종이량체 오염물질이 포함된 이종이량체성 Fc의 형성이 촉진된다. 추가의 열역학적 안정성을 원하는 경우, S354C('노브' 돌연변이를 포함하는 Fc에서 생성됨) 및 Y349C('홀' 돌연변이를 포함하는 Fc에서 생성됨) 돌연변이를 임의로 혼입하여, 이종이량체성 Fc의 두 반쪽 사이에 공유결합을 생성할 수 있다(문헌[Merchant et al. 1998. Nat. Biotechnol. 16: 677-81]). 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제1 및 제2 Fc 영역의 치환에 대한 아미노산 위치의 넘버링은 Eu 지수에 따른 것이다.
동종이량체 생성물을 오염시키지 않고 이종이량체 분자를 정제하는 것은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하기 위해 제1 또는 제2 Fc 영역에 H435R 또는 H435R+Y436F 돌연변이를 도입함으로써 촉진될 수 있으며(문헌[Jendeberg, L. et al. 1997 J. Immunol. Methods 201:25-34]), 임의로 이러한 VH가 인간 VH3 생식세포계열에서 유래한 경우 동일한 사슬의 가변 중쇄(VH) 영역의 돌연변이와 결합될 수 있다. 예를 들어, 추가의 VH 돌연변이가 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 위치 R19, T57, G65, Q81 및 N82a 중 하나 이상에서 형성될 수 있다. 이러한 아미노산 치환을 Fc 영역 및 임의로, VH 영역에 도입하면, 동종이량체 오염물질의 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거할 수 있으며, 추가의 크로마토그래피 단계(예를 들어, 이온 교환)를 통해 남아있는 동종이량체 오염물질로부터 원하는 이종이량체의 정제를 크게 단순화할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 또는 Fc 영역은 아미노산 치환을 도입하여, 하나 이상의 이펙터 기능(항체 의존성 세포 독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포 독성(CDC))을 감소시키거나 제거한다. 이러한 맥락에서, 제1 및 제2 Fc 영역 중 적어도 하나는 FcγR 결합을 감소시키거나 제거하기 위한 L234A 및 L235A 돌연변이 중 하나 또는 둘 다(문헌[Chappel, M. S et al. 1991 PNAS 88:9036-9040]), 및/또는 C1q 결합을 감소시키거나 제거하기 위한 P331S 돌연변이(문헌[Xu Y, et al. J Biol Chem. 1994. 269:3469-74])를 포함할 수 있다.
scFv 단편은 최소 항체 유래 항원 결합 단위를 나타내며, 유연한 폴리펩티드 링커를 통해 가변 중쇄 영역과 가변 경쇄 영역의 직접 융합에 의해 생성된다(문헌[Huston et al., 1988, PNAS 85:5879-5883]). 이러한 링커의 서열은 GGGS 모티프(서열 번호 712)의 3개 또는 4개의 반복체를 포함할 수 있다(문헌[Desplancq et al. 1994, Protein Engineering 7:1027-1033]). 다양한 실시 형태에서, 추가의 열역학적 안정성이 요구되는 경우, G44C 돌연변이(가변 중쇄 영역) 및 G100C 돌연변이(가변 경쇄 영역)를 도입하여, scFv의 VH와 VL 영역 사이에 공유 다이설파이드 결합을 생성할 수 있다(문헌[Brinkmann, U et al., 1993, PNAS 90: 7538-7542]).
scFv 형태의 제1 항원 결합 영역 및 Fab 형태의 제2 항원 결합 영역을 포함하는 실시 형태에서, 3개의 폴리펩티드 사슬은 단일 숙주 세포에서 공발현되고, 단백질 A 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 원하는 Fab-scFv-Fc 이종이량체는 비환원 SDS-PAGE 분석에서 관찰된 우점종이다. 동종이량체 종의 오염은 제1 또는 제2 Fc 영역에서 H435R 또는 H435R+Y436F 돌연변이를 사용하여 더욱 완화될 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피 및 표준 제제 완충액 내로의 투석을 사용한 후속 폴리싱(polishing)은 고순도 및 균질성, 예를 들어 순도가 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상인 최종 물질을 생성한다.
2.
항 CD3 이펙터 아암
분화 클러스터(CD3)는 4개의 별개의 폴리펩티드 사슬로 구성된 다량체 단백질 복합체이다: 엡실론(ε)(CD3E; NCBI 유전자 번호 916), 감마(γ)(CD3G; NCBI 유전자 번호 917), 델타(δ)(CD3D; NCBI 유전자 번호 915) 및 제타(ζ)(CD247; NCBI 유전자 번호 919) - 3쌍의 이량체(εγ, εδ, ζζ)로 조립되고 기능함. CD3 단백질은 면역수용체 티로신 활성화 모티프(ITAM)가 위치하는 N 말단 세포외 영역, 막관통 영역 및 세포질 꼬리를 갖는다. CD3 ε, γ 및 δ의 세포외 영역은 면역글로불린 유사 도메인을 포함하므로, 면역글로불린 수퍼패밀리의 일부로 간주된다. CD3/T 세포 공수용체는 CD8+ T 세포와 CD4+ T 세포를 모두 활성화시키는데 도움이 된다.
인간 CD3ε의 아미노산 서열은 UNiProtKB-P07766에서 찾을 수 있으며, 하기에 제공된다(신호 서열은 밑줄이 그어져 있음):
MQSGTHWRVL GLCLLSVGVW GQDGNEEMGG ITQTPYKVSI SGTTVILTCP QYPGSEILWQ HNDKNIGGDE DDKNIGSDED HLSLKEFSEL EQSGYYVCYP RGSKPEDANF YLYLRARVCE NCMEMDVMSV ATIVIVDICI TGGLLLLVYY WSKNRKAKAK PVTRGAGAGG RQRGQNKERP PPVPNPDYEP IRKGQRDLYS GLNQRRI (서열 번호 130)
인간 CD3δ의 아미노산 서열은 UNiProtKB-P04234에서 찾을 수 있으며, 하기에 제공된다(신호 서열은 밑줄이 그어져 있음):
MEHSTFLSGL VLATLLSQVS PFKIPIEELE DRVFVNCNTS ITWVEGTVGT
LLSDITRLDL GKRILDPRGI YRCNGTDIYK DKESTVQVHY RMCQSCVELD
PATVAGIIVT DVIATLLLAL GVFCFAGHET GRLSGAADTQ ALLRNDQVYQ
PLRDRDDAQY SHLGGNWARN K (서열 번호 319)
인간 CD3에 결합하는 항체는 예를 들어, 문헌[Kuhn & Weiner, Immunotherapy, 8(8):889-906 (2016)]; WO 2015/001085; WO 2015/104346에 기재되어 있다. CD3ε에 대한 항 CD3 항체인 OKT3(무로모납(Muromonab)-CD3)는 거부반응의 예방 및 치료를 위해 고형 장기 이식 시에 면역억제 유도를 위해 인간에게 사용하도록 임상적으로 승인되었다(문헌[Norman, Therapeutic Drug Monitoring, 17, 615-620 (1995)]). hOKT3γ1(Ala-Ala) 및 MGA031의 명칭으로도 알려진 테플리주맙은 OKT3의 상보성 결정 영역을 인간 IgG1 주쇄에 그래프팅하여 개발된 인간화 IgG1 항체이다. Fc 부분에 2개의 점 돌연변이를 도입하면, FcR에 대한 결합이 감소된다. 오텔릭시주맙(otelixizumab; ChAglyCD3, TRX4, GSK2136525)은 래트 항체 YTH12.5로부터 유래되었다. 이러한 인간화 IgG1은 글리코실화를 피하기 위해 γ1 Fc 부분에 단일 돌연변이를 가지므로, FcR 결합을 억제한다. 비실리주맙(visilizumab; Nuvion, HuM291)은 Fc 영역의 2개의 점 돌연변이에 의해 비분열촉진성(non-mitogenic)으로 된 인간화 IgG2 항체이다 포랄루맙(foralumab, 28F11-AE; NI-0401)은 완전한 인간 항 CD3 mAb이고; 이러한 인간 IgG1의 Fc 부분은 mAb가 시험관 내에서 FcR에 결합하지 않고 CD3/TCR 및 T 세포 고갈의 조절을 유지하면서 생체 내에서 약간의 사이토카인 방출만 나타내도록 돌연변이되었다. 항 CD3 항체의 비제한적인 예는 또한 US 2016/0333095 A1에 개시되어 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항 CD3 항원 결합 영역은 인간 CD3에 결합한다. 경우에 따라서는, 본 명세서에 기재된 항 CD3 항원 결합 영역은 인간 CD3ε에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항 CD3 항원 결합 영역은 인간 CD3δ에 결합한다.
예시적인 항 CD3 항원 결합 영역 서열
다양한 실시 형태에서, 인간 CD3를 표적으로 하거나 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 영역은 (i) TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1; (ii) RIRSKYNNYATYYAX1SVKX2(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 3)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4X5RAP(여기서, X4X5는 SN 또는 NK임)의 아미노산 서열(서열 번호 5)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3 - 여기서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 카밧에 따름 - 를 포함하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, (i) 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1은 TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하고; (ii) 제1 VH-CDR2는 RIRSKYNNYATYYADSVKX2(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 7)을 포함하며; (iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFAY의 아미노산 서열(서열 번호 8)을 포함하고; (iv) 제1 VL-CDR1은 GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하며; (v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAP의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 포함하고; (vi) 제1 VL-CDR3는 ALWYSNRWV의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 5 및 10; 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10; 서열 번호 1, 13, 8, 4, 14 및 15; 서열 번호 1, 13, 16, 4, 14 및 15; 또는 서열 번호 1, 11, 8, 4, 14 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10.
다양한 실시 형태에서, 인간 CD3를 표적으로 하거나 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 영역은 (i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열 번호 17)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) SKYNNY의 아미노산 서열(서열 번호 18)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) GNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 19)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 20)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3 - 여기서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 초티아에 따름 - 를 포함하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 21 및 25; 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25; 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 27; 서열 번호 17, 18, 75, 20, 26 및 27; 또는 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25.
다양한 실시 형태에서, 인간 CD3를 표적으로 하거나 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 영역은 (i) GFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 28)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYAT의 아미노산 서열(서열 번호 29)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) VRHGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 30)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) TGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 31)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3 - 여기서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 IMGT에 따름 - 를 포함하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 21 및 10; 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10; 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 15; 서열 번호 28, 29, 33, 31, 26 및 15; 또는 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 10. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10.
다양한 실시 형태에서, 인간 CD3를 표적으로 하거나 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 영역은 (i) ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하는 제1 VH-CDR1; (ii) IRSKYNNYATYYAX1SVKX2R(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 포함하는 제1 VH-CDR2; (iii) HGNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 포함하는 제1 VH-CDR3; (iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하는 제1 VL-CDR1; (v) GTX4NRAPX7VPAR(여기서, X4는 N 또는 S이고, X7은 G 또는 W임)의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및 (vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3 - 여기서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 호네거에 따름 - 를 포함하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, (i) 제1 VH-CDR1은 ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하고; (ii) 제1 VH-CDR2는 IRSKYNNYATYYADSVKX2R(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 포함하며;
(iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFA의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 포함하고; (iv) 제1 VL-CDR1은 SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하며; (v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAPGVPAR의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 포함하고; (vi) 제1 VL-CDR3는 WYSNRW의 아미노산 서열(서열 번호 25)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 34, 39, 40, 37, 41 및 25; 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25; 서열 번호 34, 44, 40, 37, 45 및 27; 서열 번호 34, 44, 46, 37, 45 및 27; 또는 서열 번호 34, 42, 40, 37, 47 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25.
카밧 정의, 초티아 정의, IMGT 정의 및 호네거 정의에 따라, 인간 CD3를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 예시적인 제1 항원 결합 영역의 상보성 결정 영역(CDR)의 예시적인 서열은 각각, 표 A1, 표 A2, 표 A3 및 표 A4에 제공된다. 본 발명에서 동정된 CDR을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자는 본 출원에 포함된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 항 CD3/항 HIV 다중특이적 항원 결합 분자의 어떤 다른 CDR 정의(예를 들어, 호네거 정의, 강화된 초티아 정의, 마틴(Martin) 정의, 겔판트(Gelfand) 정의, AbM 정의, 접촉 정의(contact definition), 예를 들어 문헌[bioinf.org.uk/abs/#cdrdef and Dondelinger, et al., Front Immunol. (2018) 9:2278] 참조)에 따라 CDR을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자(예를 들어, 항 CD3/항 HIV 항원 이중특이적 항체)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
[표 A1]
[표 A2]
[표 A3]
[표 A4]
또한, VH3 패밀리 생식세포계열로부터 유래된 중쇄 가변 영역은 단백질 A 친화성 크로마토그래피 수지에 대한 직접 결합을 나타낼 수 있는 것으로 보고되었다(문헌[Bach, et al., J Chromatogr A. (2015) 1409:60-9]). 따라서, 특정 실시 형태에서, 다중특이적 또는 이중특이적 항원 결합 분자의 하나의 중쇄 함유 서브유닛에 의한 단백질 A와의 결합을 감소시키거나, 실질적으로 또는 완전히 제거하기 위해, 제1 또는 제2 중쇄의 Fc 영역의 H435R 또는 H435R+Y436F 돌연변이는 동일한 중쇄의 VH에서의 하나 이상의 아미노산 치환과 결합될 수 있으며, 그 VH 영역이 인간 VH3 패밀리 생식세포계열로부터 유래되어야 한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH (및/또는 인간 VH3 패밀리 생식세포계열로부터 유래된 제2 VH)는 표시된 위치에서 하나 이상의 하기 아미노산을 포함한다(본 명에서에 기재된 바와 같이, 제1 및 제2 VH 및 VL 영역에서의 치환에 대한 아미노산 위치의 넘버링은 카밧에 따름): 19에 상응하는 위치는 A, S, T 또는 K이고; 57에 상응하는 위치는 A, E 또는 T이며; 65에 상응하는 위치는 G, S 또는 T이고; 81에 상응하는 위치는 E, K 또는 T이며; 82a에 상응하는 위치는 S, T 또는 R이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH (및/또는 인간 VH3 패밀리 생식세포계열로부터 유래된 제2 VH)는 표시된 위치에서 하나 이상의 하기 아미노산을 포함한다(카밧에 따른 위치 넘버링): 19에 상응하는 위치는 A 또는 S이고; 57에 상응하는 위치는 A 또는 E이며; 65에 상응하는 위치는 S이고; 81에 상응하는 위치는 E이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH (및/또는 인간 VH3 패밀리 생식세포계열로부터 유래된 제2 VH)는 표시된 위치에서 하나 이상의 하기 아미노산을 포함한다(카밧에 따른 위치 넘버링): 19에 상응하는 위치는 S이고, 57에 상응하는 위치는 A이거나; 19에 상응하는 위치는 A 또는 S이고, 57에 상응하는 위치는 E이거나; 19에 상응하는 위치는 A이고, 57에 상응하는 위치는 E이거나; 19에 상응하는 위치는 S이고, 57에 상응하는 위치는 E이거나; 19에 상응하는 위치는 S이고, 65에 상응하는 위치는 S이거나; 19에 상응하는 위치는 S이고, 81에 상응하는 위치는 E이거나; 19에 상응하는 위치는 K이고, 81에 상응하는 위치는 E이거나; 57에 상응하는 위치는 A이고, 81에 상응하는 위치는 E이거나; 57에 상응하는 위치는 A이고, 65에 상응하는 위치는 S이거나; 57에 상응하는 위치는 E이고, 65에 상응하는 위치는 S이거나; 57에 상응하는 위치는 E이고, 81에 상응하는 위치는 E이거나; 65에 상응하는 위치는 S이고, 81에 상응하는 위치는 E이거나; 81에 상응하는 위치는 E이고, 82a에 상응하는 위치는 S이다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 단백질 A에 대한 결합이 감소되거나 미미하거나 실질적으로 없거나, 단백질 A에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 10-6 M보다 큰 KD로 단백질 A에 결합한다. 단백질 결합 친화도는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 Octet을 사용하여 측정될 수 있다
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 주어진 아미노산 폴리머 또는 핵산 폴리머의 넘버링은, 주어진 폴리머 내의 성분의 실제 수치적 위치에 의한 것이 아니라, 선택된 아미노산 또는 핵산 폴리머 내의 임의의 주어진 폴리머 성분(예를 들어, 아미노산, 뉴클레오티드, 일반적으로 "잔기"로도 지칭됨)의 위치가 동일한 위치 또는 등가의 위치를 참조하여(예를 들어, 최적 정렬 또는 공통 서열을 기준으로) 지정되는 경우에 선택된 또는 기준 아미노산 폴리머 또는 핵산 폴리머의 넘버링에 "상응하거나", "상응하고 있거나", "이에 대한" 것이다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 하나 이상의 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함한다: 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E이고; 제1 VH의 위치 83은 K 또는 R이며; 제1 VH의 위치 89는 M 또는 V이고; 제1 VH의 위치 100은 H이며; 제1 VL의 위치 57은 G 또는 W이고/이거나; 제1 VL의 위치 75는 I 또는 L이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81은 E이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81은 Q이다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 81 중 하나 이상은 Q 또는 E이고; 제1 VH의 위치 83은 R이며; 제1 VH의 위치 89는 V이고; 제1 VH의 위치 100은 H이며; 제1 VL의 위치 57은 G이고/이거나; 제1 VL의 위치 75는 I이다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 48 및 54; 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 서열 번호 51 및 56; 서열 번호 52 및 56; 서열 번호 53 및 57; 또는 서열 번호 50 및 58. 다양한 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56. 다양한 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56; 또는 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH의 위치 100(카밧에 따른 넘버링)은 히스티딘(H)이다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56.
일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25), 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56.
인간 CD3를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 항원 결합 영역의 VH 및 VL의 예시적인 서열은 표 B1 및 B2에 제공된다.
[표 B1]
[표 B2]
핵산 및 폴리펩티드와 관련하여 본 명세서에 사용되는 "상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 각각, 아미노산 서열 또는 핵산 서열의 정렬에 기반한 2개의 폴리펩티드 또는 2개의 핵산 분자 간의 관계를 지칭한다. 상동성 및 동일성은 각각 비교를 위해 정렬될 수 있는 각각의 서열의 위치를 비교하여 결정될 수 있다. 비교 서열에서의 동등한 위치가 동일한 염기 또는 아미노산에 의해 점유되면, 분자는 해당 위치에서 동일하고; 등등한 부위가 동일하거나 유사한 아미노산 잔기(예를 들어, 입체적 및/또는 전자적 성질이 유사함)에 의해 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 상동성(유사함)이라고 할 수 있다. 상동성/유사성 또는 동일성의 백분율로 표현하는 것은 비교 서열이 공유하는 위치에서 동일하거나 유사한 아미노산의 수에 대한 함수를 나타낸다. 두 서열을 비교할 때, 잔기(아미노산 또는 핵산)의 부재 또는 추가의 잔기의 존재도 동일성 및 상동성/유사성을 감소시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "동일성"은 서열 매칭을 최대화하도록, 즉, 갭 및 삽입을 고려하여, 서열들이 정렬될 때 2개 이상의 서열의 상응하는 위치에 있는 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 백분율을 의미한다. 서열들은 대체로 지정된 영역, 예를 들어, 적어도 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65개 또는 그 초과의 아미노산 또는 뉴클레오티드 길이의 영역에 걸쳐 최대 일치를 위해 정렬되고, 기준 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 전장까지일 수 있다. 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열과 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용할 때, 시험 및 참조 서열이 컴퓨터 프로그램에 입력되고, 필요한 경우 하위서열(subsequence) 좌표가 지정되고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 그렇지 않으면, 표준 파라미터가 사용될 수 있다. 이후, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수에 기초하여 참조 서열에 대한 시험 서열(들)에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
폴리뉴클레오티드 서열과 폴리펩티드 서열을 비교할 경우, 하기 기재된 바와 같이 최대 상응성을 위해 정렬될 경우에 2개의 서열에서 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 동일하다면 2개의 서열은 "동일한" 것으로 언급된다. 2개의 서열 사이의 비교는 전형적으로 서열 유사성의 국소 영역을 식별하고 비교하기 위해 비교 윈도우에 걸쳐 서열을 비교함으로써 수행된다. 본 명세서에 사용되는 "비교 윈도우"는 적어도 20개의 인접 위치, 통상 30 내지 75개, 40 내지 50개, 또는 서열의 전장에 걸친 세그먼트를 지칭하며, 여기서 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 서열이 동일한 개수의 인접 위치의 참조 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 문헌[Smith and Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482]의 국소 동일성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 전산화 구현(예를 들어, Wisconsin Genetics Software Package 내의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group(GCG), 미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 Dr 575 소재)에 의해, 또는 조사에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 비율을 측정하는데 적합한 알고리즘의 일례로는 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool), BLAST 2.0 및 PSI-BLAST 알고리즘이 있으며, 이들은 각각, 문헌[Altschul, et al., J. Mol . Biol. (1990) 215: 403-410], 문헌[Altschul, et al., Nucleic Acids Res.(1977) 25: 3389-3402] 및 문헌[Altschul, et al., Nucleic Acids Res. (1997) 25(17):3389-402]에 기술되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생물공학 정보 센터(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)를 통해 공개적으로 입수가능하다.
예시적인 일례에서, 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해 파라미터 M(매칭된 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(미스매칭된 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산될 수 있다. 각각의 방향에서 단어 히트의 연장은, 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성된 값으로부터 양 X 만큼 하락하거나; 하나 이상의 음성-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 이동하거나; 어느 하나의 서열의 단부에 도달하는 경우에 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 11의 단어 길이(W), 및 10의 예상치(E), 및 50의 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌[Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915] 참조) 정렬 (B), 10의 예상치 (E), M=5, N=-4, 및 둘 모두의 가닥의 비교를 사용한다.
아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산할 수 있다. 각각의 방향에서 단어 히트의 연장은, 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성된 값으로부터 양 X 만큼 하락하거나; 하나 이상의 음성-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 이동하거나; 어느 하나의 서열의 단부에 도달하는 경우에 중단된다. BLASTP 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다.
하나의 접근법에서, "서열 동일성 비율(%)"은 적어도 20개의 위치의 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하는 방식으로 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 일부는, 2개 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열(이는 부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교 시, 20% 이하, 통상적으로 5% 내지 15%, 또는 10% 내지 12%의 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 둘 모두의 서열에서 발생하는 위치의 개수를 결정하여 매칭된 위치의 개수를 산출하고, 매칭된 위치의 개수를 참조 서열 내의 위치의 총 개수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 비율을 산출함으로써 백분율이 계산된다.
동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 따라 다를 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 호환성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 글리신(Gly, G), 알라닌(Ala, A), 발린(Val, V), 류신(Leu, L) 및 아이소류신(Ile, I)이고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 세린(Ser, S) 및 트레오닌(Thr, T)이며; 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 아스파라긴(Asn, N) 및 글루타민(Gln, Q)이고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 페닐알라닌(Phe, F), 티로신(Tyr, Y) 및 트립토판(Trp, W)이며; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 라이신(Lys, K), 아르기닌(Arg, R) 및 히스티딘(His, H)이고; 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 시스테인(Cys, C) 및 메티오닌(Met, M)이다. 또한, 글루탐산(Glu, E) 및 아스파르트산(Asp, D)은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역 중 하나 또는 둘 다는 독립적으로 Fab, F(ab)2, Fv, scFv, sc(Fv)2 또는 디아바디를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, CD4의 하나 이상의 세포외 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, CD4의 하나 이상의 세포외 영역을 포함한다. scFv를 포함하는 실시 형태는 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링) 중 하나 또는 둘 다를 가질 수 있다: (i) scFv 가변 중쇄 영역의 위치 44의 시스테인(C); 및 (ii) scFv 가변 경쇄 영역의 위치 100의 시스테인(C).
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 66, 예를 들어 서열 번호 59 내지 63, 예를 들어 서열 번호 61, 62 또는 63, 예를 들어 서열 번호 62 또는 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 인간 CD3를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 항원 결합 영역의 scFv의 예시적인 서열은 표 C에 제공된다.
[표 C]
일부 실시 형태에서, 예를 들어, scFv 또는 Fab 포맷의 제1 항원 결합 영역은 10 nM 미만, 예를 들어 9.5 nM, 9.0 nM, 8.5 nM, 8.0 nM, 7.5 nM, 7.0 nM, 6.5 nM, 6.0 nM, 5.5 nM, 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 10 nM 미만, 예를 들어 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합한다. 단백질 결합 친화도는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 Octet을 사용하여 측정될 수 있다.
3.
항 HIV 항원 아암
HIV-1은 HIV의 주요 패밀리이며, 전세계적으로 모든 감염의 95%를 차지한다. HIV-2는 주로 몇몇 서부 아프리카 국가에서 볼 수 있다.
HIV 바이러스는 M, N, O 및 P의 특정 그룹으로 분류되며, 그 중 M이 "주요" 그룹으로 전세계적으로 HIV/AIDS의 대부분의 원인이다. 이들의 유전자 서열에 기초하여, 그룹 M은 별개의 지리적 위치에 퍼져 있는 서브타입(클레이드로도 일컬어짐)으로 추가로 세분된다.
그룹 M "서브타입" 또는 "클레이드"는 유전자 서열 데이터에 의해 규정되는 HIV-1 그룹 M의 서브타입이다. 그룹 M 서브타입의 예에는 서브타입 A 내지 K가 포함된다. 서브타입 중 일부는 더 독성인 것으로 알려져 있거나, 다양한 약제에 대해 내성을 갖는다. 각각 숫자가 부여된 상이한 서브타입의 바이러스들 사이의 재조합으로부터 유래된 "순환 재조합 형태(circulating recombinant form)" 또는 CRF가 또한 존재한다. 예를 들어, CRF12_BF는 서브타입 B와 F 사이의 재조합이다. 서브타입 A는 서아프리카에서 흔하다. 서브타입 B는 유럽, 미주, 일본, 태국, 및 호주에서 우성형이다. 서브타입 C는 남부 아프리카, 동부 아프리카, 인도, 네팔, 및 중국 일부에서 우성형이다. 서브타입 D는 대체로 동부 및 중앙 아프리카에서만 나타난다. 서브타입 E는 비재조합체로 확인된 적이 없으며, 단지 CRF01_AE로서 서브타입 A와 재조합된다. 서브타입 F는 중앙 아프리카, 남부 아메리카 및 동부 유럽에서 발견되었다. 서브타입 G(및 CRF02_AG)는 아프리카 및 중앙 유럽에서 발견되었다. 서브타입 H는 중앙 아프리카로 제한된다. 서브타입 I는 원래 CRF04_cpx로서 현재 간주되는 균주를 설명하기 위해 사용되었으며, cpx는 몇몇 서브타입의 "복합" 재조합에 관한 것이다. 서브타입 J는 주로 북부, 중앙 및 서부 아프리카에서 발견되고, 캐리비안 서브타입 K는 콩고민주공화국과 카메룬으로 제한된다. 이들 서브타입은 때때로 A1 및 A2 또는 F1 및 F2와 같은 서브-서브타입으로 더욱 세분화된다. 2015년에, 서브타입 A, 서브타입 D 및 서브타입 G와 서브타입 D 프로테아제의 재조합체인 CRF19 균주는 쿠바에서 AIDS로의 급속 진행과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 그 중에서도 특히, HIV 감염 세포 표면의 gp120 폴리펩티드를 표적으로 하는 인간 항 HIV 중화 항체(예를 들어, 광범위 중화 Ab)로부터 유래된 제2 항원 결합 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자를 제공한다. 바이러스 엔벨로프 단백질에 대한 중화 항체는 감수성 세포의 감염을 차단하여 HIV-1 노출에 대한 적응 면역 방어를 제공한다. 광범위 중화는 항체가 다양한 클레이드로부터의 HIV-1 분리주를 중화시킬 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 크로스-클레이드 결합 활성을 갖는다.
gp120
엔벨로프 당단백질 gp120(또는 gp120)은 HIV의 외층의 일부인 120 kDa 당단백질이다. 이는 그 자체가 결합되고 gp41 단백질에 의해 막에 고정된 3개의 gp120 분자로 이루어진 바이러스 막 스파이크로서 제시된다. gp120 은 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해 숙주 세포로의 HIV 침입을 촉진하므로 바이러스 감염에 필수적이다. 이러한 수용체는 DC-SIGN, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 및 CD4 수용체를 포함한다. 헬퍼 T 세포의 CD4에 결합하면, gp120과 gp41에서 일련의 구조적 변화가 시작되어 바이러스가 숙주 세포막과 융합하게 된다.
gp120은 HIV env 유전자에 의해 인코딩된다. env 유전자는 약 850개의 아미노산의 유전자 산물을 인코딩한다. 주요 env 산물은 단백질 gp160 이며, 이는 세포 프로테아제 퓨린에 의해 소포체에서 gp120(약 480개의 아미노산) 및 gp41(약 345개의 아미노산)로 분해된다.
HIV 클론 WITO의 예시적인 gp160 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 볼드체로 표시되고, N332 잠재적 N 결합형 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄이 그어져 있음):
MKVMGTKKNYQHLWRWGIMLLGMLMMSSAAEQLWVTVYYGVPVWREANTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVMGNVTEDFNMWKNNMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVTLHCTNVTISSTNGSTANVTMREEMKNCSFNTTTVIRDKIQKEYALFYKLDIVPIEGKNTNTSYRLINCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGKGPCRNVSTVQCTHGIKPVVSTQLLLNGSLAEEDIIIRSENFTNNGKNIIVQLKEPVKINCTRPGNNTRRSINIGPGRAFYATGAIIGDIRKAHC N ISTEQWNNTLTQIVDKLREQFGNKTIIFNQSSGGDPEVVMHTFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNNGTSTWNSTADNITLPCRIKQVINMWQEVGKAMYAPPIRGQIDCSSNITGLILTRDGGSNSSQNETFRPGGGNMKDNWRSELYKYKVVKIEPLGIAPTRAKRRVVQREKRAVTLGAVFLGFLGAAGSTMGAASLTLTVQARLLLSGIVQQQSNLLRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQARVLAIERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTTVPWNTSWSNKSYDYIWNNMTWMQWEREIDNYTGFIYTLIEESQNQQEKNELELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKLFIMIIGGLVGLRIVCAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTRLPNPRGPDRPEETEGEGGERDRDRSARLVNGFLAIIWDDLRSLCLFSYHRLRDLLLIVARVVEILGRRGWEILKYWWNLLKYWSQELKNSAVSLLNVTAIAVAEGTDRVIEIVQRAVRAILHIPTRIRQGFERALL (서열 번호 67)
NCBI 참조 서열 번호(NCBI Ref Seq No.) NP_057856.1에서 확인된 HIV 클론의 예시적인 gp160 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 볼드체로 표시되고, N332 잠재적 N 결합형 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄이 그어져 있음):
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFNISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTQLLLNGSLAEEEVVIRSVNFTDNAKTIIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAHC N ISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINMWQKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTRDGGNSNNESEIFRPGGGDMRDNWRSELYKYKVVKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKRAVGIGALFLGFLGAAGSTMGAASMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNHTTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKLFIMIVGGLVGLRIVFAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTHLPTPRGPDRPEGIEEEGGERDRDRSIRLVNGSLALIWDDLRSLCLFSYHRLRDLLLIVTRIVELLGRRGWEALKYWWNLLQYWSQELKNSAVSLLNATAIAVAEGTDRVIEVVQGACRAIRHIPRRIRQGLERILL (서열 번호 68)
HXB2 서브타입 B HIV-1 분리주의 예시적인 gp120 폴리펩티드의 아미노산 서열(젠뱅크 수탁번호(Genbank Accession No.) K0345; NCBI 참조 서열 번호 NP_057856.1의 잔기 1 내지 511에 상응함)이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 볼드체로 표시되고, N332 잠재적 N 결합형 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄이 그어져 있음; 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있음):
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFNISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTQLLLNGSLAEEEVVIRSVNFTDNAKTIIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAHC N ISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINMWQKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTRDGGNSNNESEIFRPGGGDMRDNWRSELYKYKVVKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKR (서열 번호 69)
예시적인 gp120 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다:
AEQLWVTVYYGVPVWREANTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVMGNVTEDFNMWKNNMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVTLHCTNVTISSTNGSTANVTMREEMKNCSFNTTTVIRDKIQKEYALFYKLDIVPIEGKNTNTSYRLINCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGKGPCRNVSTVQCTHGIKPVVSTQLLLNGSLAEEDIIIRSENFTNNGKNIIVQLKEPVKINCTRPGNNTRRSINIGPGRAFYATGAIIGDIRKAHC N ISTEQWNNTLTQIVDKLREQFGNKTIIFNQSSGGDPEVVMHTFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNNGTSTWNSTADNITLPCRIKQVINMWQEVGKAMYAPPIRGQIDCSSNITGLILTRDGGSNSSQNETFRPGGGNMKDNWRSELYKYKVVKIEPLGIAPTRAKRRVVQREKR (서열 번호 70).
다른 예시적인 gp120 폴리펩티드의 아미노산 서열(bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html 참조)이 하기에 제공된다:
TEKLWVTVYY GVPVWKEATT TLFCASDAKA YDTEVHNVWA THACVPTDPN PQEVVLVNVT ENFNMWKNDM VEQMHEDIIS LWDQSLKPCV KLTPLCVSLK CTDLKNDTNT NSSSGRMIME KGEIKNCSFN ISTSIRGKVQ KEYAFFYKLD IIPIDNDTTS YKLTSCNTSV ITQACPKVSF EPIPIHYCAP AGFAILKCNN KTFNGTGPCT NVSTVQCTHG IRPVVSTQLL LNGSLAEEEV VIRSVNFTDN AKTIIVQLNT SVEINCTRPN NNTRKRIRIQ RGPGRAFVTI GKIGNMRQAH CNISRAKWNN TLKQIASKLR EQFGNNKTII FKQSSGGDPE IVTHSFNCGG EFFYCNSTQL FNSTWFNSTW STEGSNNTEG SDTITLPCRI KQIINMWQKV GKAMYAPPIS GQIRCSSNIT GLLLTRDGGN SNNESEIFRP GGGDMRDNWR SELYKYKVVK IEPLGVAPTK AKRRVVQREK R (서열 번호 71)
독립적인 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1) 분리주 사이의 게놈 다양성은 동일한 환자의 순차적 분리주 사이, 심지어 단일 환자 분리주 내에서도 정도는 덜하지만 HIV-1의 잘 알려진 특징이다. 이러한 서열 불균일성이 게놈 전체에 걸쳐 분포되어 있지만, 대부분의 불균일성은 env 유전자에 위치한다. 몇몇 상이한 분리주로부터의 예측된 아미노산 서열의 비교는 서열 다양성이 표면 당단백질인 gp120의 5개의 가변 영역(V1 내지 V5로 표기됨)에 클러스터링됨을 나타냈다. V3 영역은 아미노산 길이가 35개에 불과하지만, 상당한 서열 변화를 나타낸다. 흥미롭게도, 이러한 가변성에도 불구하고, V3 영역은 CD4+ 세포와의 상호작용을 매개하는 결정인자를 포함한다. gp120 가변성의 증가는 더 높은 수준의 바이러스 복제를 가져오며, 이는 다양한 HIV-1 변이체에 의해 감염된 개체에서 바이러스 적응도(viral fitness)의 증가를 시사한다. 잠재적 N 결합형 글라이코실화 부위(PNGS)에서의 가변성은 또한 증가된 바이러스 적응도를 가져온다. PNGS는 gp120의 고 가변 영역으로의 장쇄 탄수화물의 결합을 가능하게 한다. 따라서, env 내의 PNGS의 수는 중화 항체에 대한 감수성을 어느 정도 제공함으로써 바이러스 적응도에 영향을 줄 수 있다.
gp120의 V3 영역의 공통 서열(문헌[Milich et al., J Virol., (1993) 67(9):5623-5634])이 하기에 제공된다:
CTRPNNNTRKSIHIGPGRAFYTTGEIIGDIRQAHC (서열 번호 72).
항 gp120 및 항 gp41 항원 결합 영역
본 발명은 각각, gp120 또는 gp41을 표적으로 하고 이에 결합하는 제 2 항원 결합 영역을 포함하는 항 gp120 또는 항 gp41 다중특이적 항원 결합 분자를 특징으로 한다. 특정 실시 형태에서, 이러한 다중특이적 항원 결합 분자는 세포 표면에 발현된 HIV-1 항원에 결합하여, 감염 세포를 제거하거나 사멸시킨다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역은 HIV-1을 표적으로 하는 인간 중화 항체(예를 들어, 단클론)로부터 유래된다. "중화 항체"는 생체내 숙주 및 시험관내 표적 세포 중 적어도 하나에서 감염을 개시하고/하거나 지속시키는 HIV의 능력을 중화시킬 수 있는 항체이다. 본 발명은 HIV로부터의 항원, 예를 들어 gp120 폴리펩티드를 인식하는 중화 단클론 인간 항체를 제공한다. 특정 실시 형태에서, "중화 항체"는 중화 지수 >1.5 또는 >2.0으로 HIV-1 바이러스, 예를 들어 SF162 및/또는 JR-CSF의 침입을 억제할 수 있다(문헌[Kostrikis LG et al., J. Virol.,70(1): 445-458 (1996)]).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역은 HIV-1을 표적으로 하는 인간 광범위 중화 항체(예를 들어, 단클론)로부터 유래된다. "광범위 중화 항체"는, 중화 검정에서 (다양한 클레이드 및 클레이드 내 상이한 균주 유래의) 하나 초과의 HIV-1 바이러스 종을 중화시키는 항체를 의미한다. 광범위 중화 항체는 적어도 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종, 9종 또는 그 이상의 상이한 HIV-1 균주(동일하거나 상이한 클레이드에 속하는 균주)를 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 광범위 중화 항체는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 다양한 클레이드에 속하는 다수의 HIV-1 종을 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 억제 농도는 중화 검정에서 유입 바이러스의 50%를 중화시키기 위해 0.0001 ㎍/ml 미만, 0.001 ㎍/ml 미만, 0.01 ㎍/ml 미만, 0.1 ㎍/ml 미만, 0.5 ㎍/ml 미만, 1.0 ㎍/ml 미만, 5 ㎍/ml 미만, 10 ㎍/ml 미만, 25 ㎍/ml 미만, 50 ㎍/ml 미만 또는 100 ㎍/ml 미만일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 광범위 중화 항체가 결합하는 전술한 gp120의 에피토프 또는 영역은, 예를 들어, 문헌[McCoy, Retrovirology (2018)15:70]; 문헌[Sok and Burton, Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188]; 문헌[Possas, et al., Expert Opin Ther Pat. 2018 Jul;28(7):551-560]; 및 문헌[Stephenson and Barouch, Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)의 gp120에 결합하고, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, WO 2012/030904; WO 2014/063059; WO 2016/149698; WO 2017/106346; WO 2018/075564, WO 2018/125813; WO 2018/237148, WO 2019/226829, WO 2020/023827, WO2020/056145 및 문헌[Kerwin, et al., J Pharm Sci. 2020 Jan;109(1):233-246]에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)의 gp120에 결합하고, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, WO 2010/107939; WO 2012/030904; WO 2018/075564 및 WO 2018/125813에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
gp120 CD4 결합 부위
본 명세서에 기재된 항체 변이체는 HIV gp120의 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다. CD4 결합 부위(CD4bs)는 gp120의 β1-α1, 루프 D, β20-β21(가교 시트) 및 β24-α5 내에 위치한 구조보존성 부위를 포함하며, 이는 CD4 결합을 결정하고 CD4bs 지향성(CD4bs-directed) 항체의 에피토프에 관여한다(문헌[Qiao, et al., Antiviral Res. 2016 Aug;132:252-61]). gp120의 CD4bs는 Thr278, Asp279, Ala281, Thr283, Asp368, Trp427, Glu460, Ser461, Glu462, Leu452, Leu453 및 Arg476으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 항 CD4bs 항체에 의해 인식되는 입체구조 에피토프를 형성한다. 아미노산 잔기 및 위치 넘버링은 하기에 제공된 NCBI 참조 서열 번호 NP_057856.1의 잔기 1 내지 511에 상응하는 HXB2 서브타입 B HIV-1 분리주를 참조한다. gp120 CD4bs에 관여할 수 있는 잔기 Thr278, Asp279, Asn280, Ala281, Thr283, Asp368, Trp427, Leu452, Leu453, Gly459, Glu464, Ser465, Glu466, Ile467, Gly472, Gly473 및 Arg476은 볼드체로 밑줄이 그어져 있음:
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFNISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTQLLLNGSLAEEEVVIRSVNF TDNA K T IIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAHCNISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGG D PEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINM W QKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITG LL LTRDG G NSNN ESEI FRPG GG DM R DNWRSELYKYKVVKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKR (서열 번호 73).
gp120 CD4bs에 관여하는 아미노산 잔기를 나타내는 3차원 모델이 예를 들어, 문헌[Canducci, et al., Retrovirology. 2009 Jan 15;6:4]; 문헌[Falkowska, et al., J Virol. 2012 Apr;86(8):4394-403]; 및 문헌[Li, et al., J. Virol. 2012 Oct;86(20):11231-41]; 문헌[Gristick, et al., Nat Struct Mol Biol. 2016 Oct;23(10):906-915]; 문헌[Kwon, et al., Nat Struct Mol Biol. 2015 Jul;22(7):522-31]; 문헌[Liu, et al., Nat Struct Mol Biol. 2017 Apr;24(4):370-378]; 문헌[Chen, et al., Science. 2009 Nov 20;326(5956):1123-7] 및 문헌[Lyumkis, et al., Science. 2013 Dec 20;342(6165):1484-90]에 제공되어 있다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, gp120 CD4bs에 결합하기 위해 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, CH103, 1NC9, 12A12, VRC01, VRC07, VRC07-523, N6, NIH45-46 및 PGV04(일명, VRC-PG04)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 변이체는 항 CD4bs 항체 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, CH103, 1NC9, 12A12, VRC01, VRC07, VRC07-523, N6, NIH45-46 및 PGV04(일명, VRC-PG04) 중 하나 이상이 결합된 에피토프와 중첩되거나 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 면역글로불린 VH 및 VL(예를 들어, Fab 또는 scFv 포맷에서)을 포함한다. CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120에 결합하며, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, WO 2011/038290; WO 2012/158948; WO 2013/016468; WO 2013/192589; WO 2013/086533; WO 2015/128846; WO 2016/149698; WO 2016/149695; WO 2018/075564; WO 2018/125813; WO 2018/237357, WO 2020/010107, WO 2020/086446 및 미국 특허 제9,493,549호 및 제9,879,068호에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 3BNC117의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하고, VH의 위치 74a, 74b, 74c, 및 74d(카밧에 따른 위치 넘버링)의 Phe-Asp-Phe-Asp(FDFD)(서열 번호 1040)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 3BNC117의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하고, 하기 아미노산 서열 RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(서열 번호 74)을 포함하는 VH의 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함한다. 결정학적 연구에 따르면, VH 카밧 위치 번호 74a, 74b, 74c 및 74d의 프레임워크 영역 3은 항원 표적인 gp120과 직접 접촉하는 3BNC117 변이체의 파라토프의 일부를 형성하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Lee, et al., Immunity (2017) 46(4): 690-702] (도 1G, 잔기 W71d 확인); 문헌[Klein, et al., Cell. (2013) 153(1):126-38] (도 4 및 도 5); 및 문헌[Zhou, et al., (2013) Immunity (2013) 39 245-258] (표 1)을 참조하며; 5V8L, 5V8M, 4JPV 및 4LSV의 결정화 구조의 리본 다이어그램은 rcsb.org에서 볼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상의 N 결합형 글리코실화 부위가 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알산 점유율(예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)이 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 카밧 넘버링에 따른 VL 아스파라긴 아미노산 위치 72 (N72)의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 시알릴화된 N 결합형 글리코실화 부위는 1개 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나는 N-아세틸뉴라민산(NANA)으로 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 바이안테너리 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 복합형 N 결합형 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 하이브리드 N 결합형 글리칸 구조로 존재한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 EC 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D1(탠덤), D1-D2, D1-D2-D3-D3 또는 D1-D2-D3-D4)을 포함한다. 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자에 사용될 수 있는 예시적인 CD4 세포외 영역은 예를 들어, WO2011146891, WO2014150748 및 WO2016153572에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기로부터 선택된 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다:
(i)
KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 746; 예를 들어, 문헌[Chen, et al., J Virol. 2014 Jan;88(2):1125-39] 참조);
(ii)
KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 747);
(iii)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 748); 또는
(iv)
KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGGGGSGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG(서열 번호 749).
일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함함 - 을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함함 - 을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함함 - 을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함함 - 을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749, 예를 들어 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함함 - 을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 50 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp120/gp41 인터페이스의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. gp120/gp41 인터페이스의 gp120에 결합하며, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, WO 2011/038290; WO 2012/030904 및 WO2017/079479에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp120 사일런트 면의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC-PG05 및 SF12로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Schoofs, et al., Immunity. (2019) 50(6):1513-1529]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합한다. MPER의 gp41에 결합하며, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, WO 2011/034582; WO 2011/038290; WO 2011/046623 및 WO 2013/070776에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역에 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체가 예를 들어, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 제10,239,935호; 및 특허 공개 제US2018371086호, 제US2020223907호, WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152; WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; 및 WO 2017/133640에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예로는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CAP256, CAP256-VRC26, CAP256-VRC26.25, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)를 포함하며, 이들 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 76, 77, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 76, 82, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 83, 84, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 83, 88, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 90, 91, 92, 93, 94 및 95; 서열 번호 90, 91, 96, 93, 94 및 95; 서열 번호 97, 98, 99, 100, 101 및 102; 서열 번호 103, 104, 105, 106, 94 및 107; 서열 번호 108, 109, 110, 111, 112 및 113; 서열 번호 114, 115, 116, 117, 118 및 119; 서열 번호 114, 120, 121, 122, 118 및 123; 서열 번호 124, 125, 126, 127, 128 및 113; 서열 번호 129, 115, 131, 127, 118 및 113; 서열 번호 132, 133, 134, 135, 136 및 137; 서열 번호 138, 139, 140, 141, 142 및 143; 서열 번호 144, 145, 146, 147, 148 및 143; 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153 및 143; 서열 번호 154, 155, 156, 157, 158 및 159; 서열 번호 160, 161, 162, 163, 164 및 165; 서열 번호 166, 161, 167, 163, 164 및 165; 서열 번호 168, 169, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 168, 174, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 175, 176, 177, 171, 172 및 173; 서열 번호 178, 179, 180, 181, 182 및 183; 서열 번호 184, 185, 186, 187, 188 및 189; 서열 번호 190, 191, 192, 193, 194 및 195; 서열 번호 196, 197, 198, 199, 200 및 201; 서열 번호 202, 203, 204, 205, 206 및 207; 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212 및 213; 서열 번호 214, 215, 216, 217, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 216, 221, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 222, 221, 218 및 219; 서열 번호 223, 224, 225, 226, 227 및 228; 서열 번호 229, 230, 231, 232, 233 및 234; 서열 번호 902, 903, 904, 905, 906 및 907; 서열 번호 908, 909, 910, 911, 912 및 913; 서열 번호 914, 915, 916, 917, 918 및 919; 또는 서열 번호 920, 921, 922, 923, 924 및 925에 기재된 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 235, 236, 237, 238, 239 및 240; 서열 번호 241, 242, 243, 244, 239 및 245; 서열 번호 246, 242, 247, 244, 239 및 245; 서열 번호 248, 249, 250, 251, 239 및 252; 서열 번호 248, 249, 253, 251, 239 및 252; 서열 번호 254, 255, 256, 257, 258 및 259; 서열 번호 260, 261, 262, 263, 239 및 264; 서열 번호 265, 266, 267, 268, 269 및 270; 서열 번호 271, 272, 273, 274, 275 및 270; 서열 번호 271, 276, 277, 278, 275 및 279; 서열 번호 280, 281, 282, 283, 284 및 270; 서열 번호 285, 272, 286, 283, 275 및 270; 서열 번호 287, 288, 289, 290, 291 및 292; 서열 번호 293, 294, 295, 296, 297 및 298; 서열 번호 299, 300, 301, 302, 303 및 298; 서열 번호 304, 300, 305, 406, 307 및 298; 서열 번호 308, 309, 310, 311, 312 및 313; 서열 번호 314, 315, 316, 317, 318 및 165; 서열 번호 320, 315, 321, 317, 318 및 165; 서열 번호 322, 323, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 322, 328, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 329, 323, 330, 325, 326 및 327; 서열 번호 331, 332, 333, 334, 335 및 336; 서열 번호 337, 338, 339, 340, 341 및 342; 서열 번호 343, 344, 345, 346, 341 및 347; 서열 번호 348, 349, 350, 351, 352 및 353; 서열 번호 354, 355, 356, 357, 358 및 359; 서열 번호 360, 361, 362, 363, 364 및 365; 서열 번호 366, 367, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 366, 361, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 372, 361, 373, 369, 370 및 371; 서열 번호 374, 375, 376, 377, 378 및 379; 서열 번호 380, 381, 382, 383, 384 및 385; 서열 번호 926, 927, 928, 929, 930 및 931; 서열 번호 932, 933, 934, 935, 936 및 937; 서열 번호 938, 939, 940, 941, 942 및 943; 또는 서열 번호 944, 945, 946, 947, 948 및 949에 기재된 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 386, 387, 388, 389, 239 및 81; 서열 번호 390, 391, 392, 393, 239 및 87; 서열 번호 390, 391, 394, 393, 239 및 87; 서열 번호 395, 396, 397, 393, 239 및 87; 서열 번호 398, 399, 400, 401, 239 및 95; 서열 번호 398, 399, 402, 401, 239 및 95; 서열 번호 403, 404, 405, 406, 258 및 102; 서열 번호 407, 408, 409, 410, 239 및 107; 서열 번호 411, 412, 413, 414, 269 및 113; 서열 번호 415, 416, 417, 418, 275 및 119; 서열 번호 415, 419, 420, 421, 275 및 123; 서열 번호 422, 423, 424, 425, 275 및 113; 서열 번호 426, 416, 427, 425, 275 및 113; 서열 번호 428, 429, 430, 431, 291 및 137; 서열 번호 432, 433, 434, 435, 297 및 143; 서열 번호 436, 437, 438, 439, 303 및 143; 서열 번호 440, 437, 441, 442, 307 및 143; 서열 번호 443, 444, 445, 446, 312 및 159; 서열 번호 447, 448, 449, 450, 318 및 165; 서열 번호 451, 448, 452, 450, 318 및 165; 서열 번호 453, 454, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 453, 457, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 458, 459, 460, 456, 326 및 173; 서열 번호 461, 462, 463, 464, 335 및 183; 서열 번호 465, 466, 467, 468, 341 및 189; 서열 번호 469, 470, 471, 472, 341 및 195; 서열 번호 473, 474, 475, 476, 352 및 201; 서열 번호 477, 478, 479, 480, 358 및 207; 서열 번호 481, 482, 483, 484, 364 및 213; 서열 번호 485, 486, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 485, 482, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 489, 482, 490, 488, 370 및 219; 서열 번호 491, 492, 493, 494, 378 및 228; 서열 번호 495, 496, 497, 498, 384 및 234; 서열 번호 950, 951, 952, 953, 930 및 907; 서열 번호 954, 955, 956, 957, 936 및 913; 서열 번호 958, 959, 960, 961, 942 및 919; 또는 서열 번호 962, 963, 964, 965, 948 및 925에 기재된 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각, 서열 번호 499, 500, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 499, 503, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 505, 506, 507, 244, 502 및 245; 서열 번호 508, 509, 510, 244, 502 및 245; 서열 번호 511, 512, 513, 251, 514 및 252; 서열 번호 511, 512, 515, 251, 514 및 252; 서열 번호 516, 517, 518, 257, 519 및 259; 서열 번호 520, 521, 522, 264, 523 및 264; 서열 번호 524, 525, 526, 268, 527 및 270; 서열 번호 528, 529, 530, 274, 531 및 270; 서열 번호 528, 532, 533, 278, 531 및 279; 서열 번호 534, 535, 536, 283, 537 및 270; 서열 번호 1090, 529, 538, 283, 531 및 270; 서열 번호 539, 540, 541, 290, 542 및 292; 서열 번호 543, 544, 545, 546, 547 및 298; 서열 번호 548, 549, 550, 1091, 551 및 298; 서열 번호 552, 553, 554, 555, 556 및 298; 서열 번호 557, 558, 559, 311, 560 및 313; 서열 번호 561, 562, 563, 564, 565 및 165; 서열 번호 566, 562, 1092, 564, 567 및 165; 서열 번호 568, 569, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 568, 573, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 574, 575, 576, 571, 572 및 327; 서열 번호 577, 578, 579, 580, 581 및 336; 서열 번호 582, 583, 584, 340, 585 및 342; 서열 번호 586, 587, 588, 346, 589 및 347; 서열 번호 590, 591, 592, 351, 593 및 353; 서열 번호 594, 595, 596, 597, 598 및 359; 서열 번호 599, 600, 601, 602, 603 및 365; 서열 번호 604, 605, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 604, 609, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 610, 609, 611, 607, 608 및 371; 서열 번호 612, 613, 614, 615, 616 및 379; 서열 번호 617, 618, 619, 620, 621 및 385; 서열 번호 966, 967, 968, 969, 970 및 931; 서열 번호 971, 972, 973, 974, 975 및 937; 서열 번호 976, 977, 978, 941, 979 및 943; 또는 서열 번호 980, 981, 982, 983, 984 및 949에 기재된 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 622 및 623; 서열 번호 624 및 625; 서열 번호 624 및 626; 서열 번호 627 및 628; 서열 번호 629 및 630; 서열 번호 631 및 632; 서열 번호 633 및 634; 서열 번호 635 및 636; 서열 번호 637 및 638; 서열 번호 639 및 640; 서열 번호 641 및 642; 서열 번호 643 및 644; 서열 번호 645 및 646; 서열 번호 647 및 648; 서열 번호 649 및 650; 서열 번호 651 및 652; 서열 번호 653 및 654; 서열 번호 655 및 656; 서열 번호 657 및 658; 서열 번호 659 및 660; 서열 번호 661 및 662; 서열 번호 663 및 664; 서열 번호 665 및 666; 서열 번호 667 및 668; 서열 번호 669 및 670; 서열 번호 671 및 672; 서열 번호 673 및 670; 서열 번호 674 및 675; 서열 번호 676 및 677; 서열 번호 678 및 679; 서열 번호 680 및 681; 서열 번호 682 및 683; 서열 번호 684 및 685; 서열 번호 686 및 687; 서열 번호 688 및 689; 서열 번호 690 및 691; 서열 번호 692 및 693; 서열 번호 694 및 695; 서열 번호 985 및 986; 서열 번호 987 및 988; 서열 번호 989 및 990; 또는 서열 번호 991 및 992.
HIV gp120을 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 항원 결합 영역의 상보성 결정 영역(CDR)의 예시적인 서열은 표 D1, 표 D2, 표 D3 및 표 D4에 제공된다. HIV gp120을 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 항원 결합 영역의 VH 및 VL의 예시적인 서열은 표 E에 제공된다.
[표 D1]
[표 D2]
[표 D3]
[표 D4]
[표 E]
4.
Fc 도메인 또는 Fc 영역
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG로부터 유래된다. 일 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG4 또는 이의 키메라이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 키메라 중쇄 불변 영역을 갖는다(예를 들어, IgG4의 CH1, 힌지 및 CH2 영역, 및 IgG1의 CH3 영역을 가짐). 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG4로부터 유래된다.
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 1개 내지10개(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개)의 아미노산 치환을 갖는 인간 IgG1(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 IgG1 ㎥ 서열), IgG2, IgG3, 또는 IgG4에 직접 연결되거나 개재 아미노산 서열(예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다. 일부 실시 형태에서, Fc 변형은 분자의 증가된 혈청 반감기 또는 감소된 항체 이펙터 기능 중 하나 이상을 촉진할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이들 특정 변형은 항체 이펙터 기능을 감소시키고, 항체의 반감기를 증가시킨다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개의 변형된 Fc 아미노산 잔기(들)를 포함한다. 필요에 따라, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 독립적으로 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개의 변형된 Fc 아미노산 잔기(들)를 포함한다. 예시적인 아미노산 치환은 하기에 기재되어 있다.
IgG1 아이소타입 Fc
일 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1을 포함하거나 이로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 키메라 중쇄 불변 영역을 갖는다(예를 들어, IgG4의 CH1, 힌지, CH2 영역 및 IgG1의 CH3 영역을 가짐).
IgG1 항체는 다양한 알로타입 및 아이소알로타입으로 존재한다. 다양한 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 다는 G1m1; nG1m2; G1m3; G1m17,1; G1m17,1,2; G1m3,1; 또는 G1m17의 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 포함한다. 각각의 이들 알로타입 또는 아이소알로타입은 IgG1 중쇄 불변 영역(Fc) 내의 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산 잔기를 특징으로 한다:
G1m1: D356, L358;
nG1m1: E356, M358;
G1m3: R214, E356, M358, A431;
G1m17,1: K214, D356, L358, A431;
G1m17,1.2: K214, D356, L358, G431;
G1m3,1: R214, D356, L358, A431; 및
G1m17: K214, E356, M358, A431.
특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 하기에 제공된 바와 같은 야생형 IgG1m3 서열(예를 들어, 서열 번호 1089)을 포함하거나, 야생형 IgG1m3 서열(예를 들어, 서열 번호 1089)과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일하다.
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호 1089).
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 IgG1 아이소타입으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다(예를 들어, 동일한 아이소타입의 야생형 Fc 영역과 비교하여). 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 N297A, N297Q(문헌[Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411]), D265A, L234A, L235A(문헌[McEarchem et al., (2007) Blood, 109:1185-1192]), C226S, C229S(문헌[McEarchem et al., (2007) Blood. 109:1185-1192]), P238S(문헌[Davis et al., (2007) J Rheumatol, 34:2204-2210]), E233P, L234V(문헌[McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192]), P238A, A327Q, A327G, P329A(문헌[Shields R L. et al., (2001) J Biol Chem. 276(9):6591-604]), K322A, L234F, L235E(문헌[Hezareh, et al., (2001) J Virol 75, 12161-12168]; 문헌[Oganesyan et al., (2008). Acta Crystallographica 64, 700-704]), P331S(문헌[Oganesyan et al., (2008) Acta Crystallographica 64, 700-704]), T394D(문헌[Wilkinson et al. (2013) Mabs 5(3): 406-417]), A330L, M252Y, S254T 및 T256E로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 넘버링 규칙에 따른다. 특정 실시 형태에서, Fc 영역은 EU 넘버링 규칙에 따라 글리신 236에 상응하는 위치에 아미노산 결실을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 EU 넘버링 규칙에 따른 C220S 아미노산 치환을 포함하는 중쇄 불변 영역을 갖는 IgG1 아이소타입을 갖는다.
일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, N297A, N297G, N297Q, N297G, D265A, L234A, L235A, C226S, C229S, P238S, E233P, L234V, P238A, A327Q, A327G, P329A, P329G, K322A, L234F, L235E, P331S, T394D, A330L, M252Y, S254T, T256E, M428L, N434S, T366W, T366S, L368A, Y407V, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 위치에 Fc 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, L234A, L234V, L234F, L235A, L235E, A330L, P331S, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 위치에 Fc 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, L234A, L235A 및 P331S의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, M252Y, S254T, T256E의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, T366S, L368A, Y407V의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, L234A, L235A, P331S, T366S, L368A 및 Y407V의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하고, L234A, L235A, P331S, M252Y, S254T 및 T256E의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
IgG4 아이소타입 Fc
이펙터 기능을 완전히 피해야 하는 용도의 경우, 예를 들어, 항원 결합 단독이 원하는 치료 효과를 얻기에 충분하고, 이펙터 기능이 원하지 않는 부작용만 유발(또는 이의 위험을 증가)시키는 경우, IgG4 항체가 사용될 수 있거나, Fc 영역 또는 이의 상당한 부분이 결여된 항체 또는 단편이 고안될 수 있거나, 글리코실화를 완전히 제거하기 위해 Fc가 돌연변이될 수 있다(예를 들어, N297A). 대안적으로, 이펙터 기능이 없고, FcγR에 결합하는 능력이 결여되고(예컨대 IgG2), 보체를 활성화할 수 없는(예컨대 IgG4) 인간 IgG2(CH1 도메인 및 힌지 영역) 및 인간 IgG4(CH2 및 CH3 도메인)의 하이브리드 작제물이 생성되었다. (일반적으로 이펙터 기능을 감소시키기 위한 Fc 변형을 논의하는, 문헌[Rother et al. (2007) Nat. Biotechnol. 25:1256]; 문헌[Mueller et al. (1997) Mol. Immunol. 34:441]; 및 문헌[Labrijn et al. (2008) Curr. Op. Immunol. 20:479]을 참조함).
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 IgG4 아이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG4 불변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG4 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 변형을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다(예를 들어, 동일한 아이소타입의 야생형 Fc 영역과 비교하여). 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 E233P, F234V, F234A, L235A, G237A, E318A, S228P, L235E, T394D, M252Y, S254T, T256E, N297A, N297G, N297Q, T366W, T366S, L368A, Y407V, M428L, N434S, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 넘버링 규칙에 따른다. 예를 들어, 문헌[Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984]; 문헌[Reddy et al., (2000) J Immunol, 164:1925-1933]; 문헌[Angal et al., (1993) Mol Immunol. 30(1):105-8]; 미국 특허 제8,614,299 B2호; 문헌[Vafa O. et al., (2014) Methods 65:114-126]; 및 문헌[Jacobsen et. al., J. Biol . Chem.(2017) 292(5):1865-1875]을 참조한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 인간 IgG4 아이소타입을 포함하고, F234V, F234A, L235A, L235E, S228P, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 위치에 Fc 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서 잔기의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시 형태에서, 항체 안정화를 향상시키기 위해, 본 발명의 IgG4 변이체를 EU 넘버링 규칙에 따른 적어도 하나의 S228P 돌연변이(문헌[Angal et al., (1993) Mol Immunol, 30:105-108]) 및 문헌[Peters et al., (2012) J Biol Chem. 13; 287(29):24525-33])에 기재된 하나 이상의 돌연변이와 조합할 수 있다.
IgG2 아이소타입 Fc
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 IgG2 아이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG2 불변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG2 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 변형을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다(예를 들어, 동일한 아이소타입의 야생형 Fc 영역과 비교하여). 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 P238S, V234A, G237A, H268A, H268Q, H268E, V309L, N297A, N297G, N297Q, V309L, A330S, P331 S, C232S, C233S, M252Y, S254T, 및 T256E로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 넘버링 규칙에 따른다(문헌[Vafa, et al., (2014) Methods 65:114-126]).
혈청 반감기를 증가시키는 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 다중특이적 항원 결합 분자의 혈청 반감기 증가를 촉진하는 아미노산 변형을 포함한다. 항체의 반감기를 증가시키는 돌연변이가 기재되어 있다. 일 실시형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 위치 252(EU 넘버링)에서의 메티오닌에서 티로신으로의 치환, 위치254(EU 넘버링)에서의 세린에서 트레오닌으로의 치환 및 위치 256(EU 넘버링)에서의 트레오닌에서 글루탐산으로의 치환을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지정된 이러한 타입의 돌연변이체는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4배 증가된 반감기를 나타낸다(문헌[Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)]; 문헌[Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)]). 특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 위치 251 내지 257, 285 내지 290, 308 내지 314, 385 내지 389 및 428 내지 436(EU 넘버링)의 아미노산 잔기의 1, 2, 3개 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 영역을 포함한다. 대안적으로, M428L 및 N434S("LS") 치환은 다중특이적 항원 결합 분자의 약물동태학적(PK) 반감기를 증가시킬 수 있다. 다른 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 M428L 및 N434S 치환(EU 넘버링)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 T250Q 및 M428L(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 H433K 및 N434F(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다.
이펙터 활성을 감소시키거나 제거하는 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 이펙터 기능(예를 들어, 항체 의존성 세포 독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식작용(ADCP) 및 보체의존성 세포 독성(CDC) 포함)을 감소시키거나 제거하는 아미노산 치환을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 Fc 영역을 변경하여 항체의 이펙터 기능(들)을 감소시키거나 제거한다. 예를 들어, 다중특이적 항원 결합 분자가 이펙터 리간드에 대한 친화성이 감소되도록 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320, 및 322(EU 넘버링)로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 대체할 수 있다. 친화성이 변경되는 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체(예를 들어, 잔기 위치 234, 235, 236, 237, 297(EU 넘버링)에서) 또는 보체의 C1 성분(예를 들어, 잔기 위치 297, 318, 320, 322(EU 넘버링)에서)일 수 있다. 모두 윈터(Winter) 등의 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호.
이펙터 기능을 감소시키거나 제거하는 Fc 변형은, 예를 들어, 234, 235, 236, 237, 267, 269, 325, 및 328, 예를 들어, 234G, 235G, 236R, 237K, 267R, 269R, 325L, 및 328R(EU 넘버링)을 포함하는 하나 이상의 위치에서의 치환, 삽입, 및 결실을 포함한다. 추가로, Fc 변이체는 236R/328R을 포함할 수 있다. FcγR 및 보체 상호작용을 감소시키기 위한 다른 변형은 위치 297A, 234A, 235A, 318A, 228P, 236E, 268Q, 309L, 330S, 331S, 220S, 226S, 229S, 238S, 233P, 및 234V(EU 넘버링)에서의 치환을 포함한다. 이들 및 다른 변형은 문헌[Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에 검토되어 있다. IgG1 내의 E233P, L234V, L235A, 임의로 G236A, A327G, A330S 및 P331S; IgG4 내의 E233P, F234V, L235A, 임의로 G236A; 및 IgG2 내의 A330S 및 P331S(EU 넘버링)와 같은 위치 233 내지 236 및 327 내지 331 중 하나 이상에서 IgG 잔기를 돌연변이화함으로써, 신생아 FcR 결합을 유지하면서(반감기를 유지함), 이펙터 기능(ADCC 및 보체 활성화 둘 다)을 감소시킬 수 있다. 문헌[Armour et al. (1999) Eur. J. Immunol. 29:2613]; 제WO 99/58572호를 참조한다. 이펙터 기능을 감소시키는 다른 돌연변이는 IgG1 내의 L234A 및 L235A("LALA")(문헌[Alegre et al. (1994) Transplantation 57:1537]); IgG2 내의 V234A 및 G237A(문헌[Cole et al. (1997) J. Immunol. 159:3613]; 또한 미국 특허 제5,834,597호 참조); 및 IgG4에 대한 S228P 및 L235E(문헌[Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925])를 포함한다. 인간 IgG1에서 이펙터 기능을 감소시키기 위한 돌연변이의 다른 조합은 L234F, L235E, 및 P331S를 포함한다. 문헌[Oganesyan et al. (2008) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 64:700]. 일반적으로 문헌[Labrijn et al. (2008) Curr. Op. Immunol. 20:479]을 참조한다. Fc(IgG1) 융합 단백질(아바타셉트)과 관련하여 이펙터 기능을 감소시키는 것으로 확인된 추가의 돌연변이는 C226S, C229S, 및 P238S(EU 넘버링)를 포함한다. 문헌[Davis et al. (2007) J. Immunol. 34:2204].
ADCC 활성은 Fc 영역을 변형시킴으로써 감소될 수 있다. 특정 실시 형태에서, Fc 수용체에 대한 결합에 영향을 미치는 부위, 예를 들어, 구제 수용체 결합 부위 이외의 부위는 제거될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Fc 영역을 변형시켜 ADCC 부위를 제거할 수 있다. 예시적인 ADCC 부위는 IgG1 내의 ADCC 부위와 관련하여 기재되어 있다(문헌[Sarmay, et al, (1992) Molec. Immunol. 29 (5): 633-9]). 일 실시 형태에서, 인간 IgG1의 G236R 및 L328R 변이체는 FcγR 결합을 효과적으로 제거한다(문헌[Horton, et al. (2011) J. Immunol. 186:4223] 및 문헌[Chu, et al. (2008) Mol. Immunol. 45:3926]). 다른 실시 형태에서, FcγR에 대한 결합이 감소된 Fc는 아미노산 치환 L234A, L235E 및 G237A를 포함한다. 문헌[Gross, et al. (2001) Immunity 15:289]. WO 88/007089에서 확인된 ADCC를 감소시키기 위해 FcγRI에 대한 결합을 감소시키는 IgG Fc 영역 내의 변형(예를 들어, 234A; 235E; 236 A; G237A)이 본 융합 단백질에 사용될 수 있다. 또한 문헌[Duncan & Winter (1988) Nature 332:563]; 문헌[Chappel et al. (1991) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 88:9036]; 및 문헌[Sondermann et al. (2000) Nature 406:267](FcγRIII 결합에 대한 이들 돌연변이의 효과를 논의함)을 참조한다. 일부 실시 형태에서, FcγR에 대한 결합이 감소된 Fc는 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함한다.
CDC 활성은 또한 Fc 영역을 변형시킴으로써 감소될 수 있다. IgG1 위치 D270, K322, P329, 및 P331에서의 돌연변이, 구체적으로는 알라닌 돌연변이 D270A, K322A, P329A, 및 P331A는 상응하는 항체가 C1q에 결합하고 보체를 활성화하는 능력을 유의하게 감소시킨다(문헌[Idusogie et al. (2000) J. Immunol. 164:4178]; WO 99/51642호). IgG1의 위치 331의 변형(예를 들어, P331S)은 보체 결합을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Tao et al. (1993) J. Exp. Med. 178:661]; 문헌[Xu Y, et al. J Biol Chem. 1994. 269:3469-74]; 및 문헌[Canfield & Morrison (1991) J. Exp. Med. 173:1483]). 다른 예에서, 아미노산 위치 231 내지 239 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경됨으로써 보체를 결합하는 항체의 능력을 감소시킨다(WO 94/29351). 보체 성분 C1q에 대한 결합을 감소시키거나 제거하며, 따라서 CDC를 감소시키거나 제거하는, WO 88/007089에서 확인된 IgG Fc 영역 내의 변형(예를 들어, E318A 또는 V/K320A 및 K322A/Q)이 본 융합 단백질에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 보체 결합이 감소된 Fc는 아미노산 치환 A330S 및 P331S를 갖는다. 문헌[Gross et al. (2001) Immunity 15:289]. 일부 실시 형태에서, 보체 결합이 감소된 Fc는 아미노산 치환 P331S를 갖는다.
특정 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 기본적으로 이펙터 기능이 없으며, 예를 들어 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 다는 FcγR에 대한 결합을 감소시키거나 제거하고 보체 결합을 감소시키거나 제거하며, 예를 들어 이펙터 결여된다. 이펙터 결여인 예시적인 IgG1 Fc는 하기 5개의 돌연변이를 포함한다: L234A, L235E, G237A, A330S, 및 P331S(EU 넘버링)(문헌[Gross et al. (2001) Immunity 15:289]). 이들 5개의 치환은 N297A와 결합하여 글리코실화를 제거할 수도 있다.
특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A 돌연변이를 포함하며, 이는 집합적으로 "FEA"로 지칭된다. FEA 돌연변이는 이펙터 기능을 감소시키거나 제거한다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A 및 F405L 돌연변이를 포함하며, 이는 집합적으로 "FEAL"로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A, 및 F405L, F405A, F405D, F405E, F405H, F405I, F405K, F405M, F405N, F405Q, F405S, F405T, F405V, F405W 및 F405Y로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A 및 K409R 돌연변이를 포함하며, 이는 집합적으로 "FEAR"로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, FEAL 및 FEAR은 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자에 포함된다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 M428L 및 N434S 돌연변이를 추가로 포함하며, 이는 합적으로 "LS"로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A, F405L, M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하며, 이는 합적으로 "FEALLS"로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A, M428L 및 N434S 돌연변이와, F405L, F405A, F405D, F405E, F405H, F405I, F405K, F405M, F405N, F405Q, F405S, F405T, F405V, F405W 및 F405Y로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E, D264A, K409R, M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하며, 이는 집합적으로 "FEARLS"로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, FEALLS 및 FEARLS은 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자에 포함된다.
감소된 ADCC 및 감소된 CDC 중 하나 또는 둘 다를 갖는 다른 Fc 변이체가 문헌[Glaesner et al. (2010) Diabetes Metab. Res. Rev. 26:287](IgG4에서 ADCC 및 ADCP를 감소시키기 위한 F234A 및 L235A); 문헌[Hutchins et al. (1995) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 92:11980](IgG4 내의 F234A, G237A 및 E318A); 문헌[An et al. (2009) Mabs 1:572] 및 미국 특허 출원 공개 제2007/0148167호(IgG2 내의 H268Q, V309L, A330S 및 P331S); 문헌[McEarchern et al. (2007) Blood 109:1185](IgG1 내의 C226S, C229S, E233P, L234V, L235A); 문헌[Vafa et al. (2014) Methods 65:114](IgG2 내의 V234A, G237A, P238S, H268A, V309L, A330S, P331S)(EU 넘버링)에 개시되어 있다.
CD3 X gp120 다중특이적/이중특이적 항원 결합 분자의 Fc 도메인에서 이펙터 기능을 감소시키거나 제거함으로써, (i) HIV에 감염되지 않은 것을 포함하여 분자에 결합된 T 세포는 선천적 이펙터 세포, 예를 들어 NK 세포, 대식세포에 의해 사멸되지 않으며; (ii) T 세포는 선천적 이펙터 세포의 FcγR에 대한 결합 감소로 인해 표적 세포의 부재 하에 활성화되지 않는다. 표적 세포의 부재 하에서의 T 세포의 활성화는 허용 불가능한 사이토카인 반응으로 이어질 수 있다. 선천적 이펙터 세포 상의 FcγR에 대한 이중특이적 분자의 결합은 T 세포 상의 CD3 분자의 클러스터링을 유도하여, 항원 비의존성 T 세포 활성화를 초래할 수 있다.
이종이량체화를 용이하게 하는 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체화를 용이하게 하는 돌연변이를 갖는다. 이종이량체화를 용이하게 하거나 촉진하는 Fc 도메인 쌍에서의 돌연변이는 문헌[Ha, et al., Front. Immunol. (2016) 7:394]에 검토되어 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각, 하기 아미노산 치환(EU 넘버링)을 포함한다(또는 그 반대도 마찬가지임): T366W 및 T366S/L368A/Y407V; T366W/S354C 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C; S364H/F405A및 Y349T/T394; T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W; K360D/D399M/Y407A 및 E345R/Q347R/T366V/K409V; K409D/K392D 및 D399K/E356K; K360E/K409W 및 Q347R/D399V/F405T; K360E/K409W/Y349C 및 Q347R/D399V/F405T/S354C; 또는 K370E/K409W 및 E357N/D399V/F405T. 일부 실시 형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각, 하기 아미노산 치환(EU 넘버링)을 포함한다(또는 그 반대도 마찬가지임): T366W 및 T366S/L368A/Y407V.
일부 실시 형태에서, 2개의 상이한 중쇄 함유 종의 Fc 영역 이종이량체화는 소위 '노브-인투-홀' 돌연변이에 의해 촉진될 수 있다(문헌[Atwell et al. 1997. JMB 270:26-35]). '홀' 돌연변이(T366S, L368A 및 Y407V("SAV"))가 하나의 Fc 함유 사슬에 혼입되고, T366W '노브'("W") 돌연변이가 다른 사슬에 혼입된다. 또한, C220S 돌연변이는 scFv 함유 아암의 IgG1 힌지 영역에 혼입되어, 그렇지 않다면 야생형 IgG1 내의 경쇄의 상응하는 시스테인과 다이설파이드 결합을 형성하는 유리 시스테인을 제거할 수 있다. 이러한 작제물의 공트랜스펙션은 낮은 레벨의 동종이량체 오염물질이 포함된 이종이량체성 Fc의 우선적 형성을 유도한다. 게다가, 추가의 열역학적 안정성을 원하는 경우, '노브' 돌연변이를 포함하는 Fc에 S354C 돌연변이를 혼입시키고, '홀' 돌연변이를 포함하는 Fc에 Y349C 돌연변이를 혼입시키는 단계를 임의로 사용하여 이종이량체성 Fc의 두 반쪽 사이에 공유결합을 생성할 수 있다(문헌[Merchant et al. 1998. Nat. Biotechnol. 16: 677-81]).
동종이량체 생성물을 오염시키지 않고 이종이량체 분자의 정제를 용이하게 하기 위해, 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하기 위한 H435R("R") 또는 H435R+Y436F("RF") 돌연변이를 Fc 함유 사슬 중 하나에 도입할 수 있지만 둘 다에 도입할 수는 없다(문헌[Jendeberg, L. et al. 1997 J. Immunol. Methods 201:25-34]). 이는 이들 돌연변이를 포함하는 동종이량체 오염물질의 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하고, 추가의 크로마토그래피 단계(예를 들어, 이온 교환)를 통한 남아있는 동종이량체 오염물질로부터의 원하는 이종이량체의 정제를 크게 단순화시킨다. 중쇄의 제1 또는 제2 Fc 영역에 H435R(또는 H435R+Y436F) 돌연변이를 혼입시키는 실시 형태에서, 동일한 중쇄 내의 VH 영역이 VH3 패밀리 가변 영역으로부터의 것인 경우, 이 VH 영역은 전체 중쇄의 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하기 위해, 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노산 치환을 또한 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, H435R은 하나의 Fc 함유 사슬에 도입된다.
특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 하기 Fc 아미노산 치환(EU 넘버링) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다: L234F; L235E; G236A; S239D; F243L; D265E; D265A; S267E; H268F; R292P; N297Q; N297A; S298A; S324T; I332E; S239D; A330L; L234F; L235E; P331S; F243L; Y300L; V305I; P396L; S298A; E333A; K334A; E345R; L235V; F243L; R292P; Y300L; P396L; M428L; E430G; N434S; G236A, S267E, H268F, S324T, 및 I332E; G236A, S239D, 및 I332E; S239D, A330L, I332E; L234F, L235E, 및 P331S; F243L, R292P, Y300L, V305I, 및 P396L; G236A, H268F, S324T, 및 I332E; S239D, H268F, S324T, 및 I332E; S298A, E333A, 및 K334A; L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L; S239D, I332E; S239D, S298A, 및 I332E; G236A, S239D, I332E, M428L, 및 N434S; G236A, S239D, A330L, I332E, M428L, 및 N434S; S239D, I332E, G236A, 및 A330L; M428L 및 N4343S; M428L, N434S; G236A, S239D, A330L, 및 I332E; 및 G236A 및 I332E. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 N297A, D265A, L234F, L235E, N297Q 및 P331S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 N297A 또는 D265A이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 L234F 및 L235E이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 L234F, L234E 및 D265A이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 L234F, L234E 및 N297Q이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 L234F, L235E 및 P331S이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 D265A 및 N297Q이다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 변형은 L234F, L235E, D265A, N297Q 및 P331S이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 L234A, L235A, P331S, T366S, L368A, Y407V 및 H435R이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 L234A, L235A, P331S, T366W, M252Y, S254T 및 T256E이다.
Fc-수용체 결합을 감소시키고, 본 발명의 항원 결합 분자에 사용되는 조합된 돌연변이는 예를 들어, N297A; N297Q; D265A; L234F/L235E; L234F/L235E/N297Q; L234F/L235E/P331S; D265A/N297Q; 및 L234F/L235E/ D265A/N297Q/P331S(모두 EU 넘버링)를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F 및 L235E 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E 및 D265A 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E 및 N297Q 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 N297A 또는 N297Q 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 L234F, L235E 및 D265A 돌연변이뿐만 아니라, N297A 또는 N297Q 돌연변이도 포함한다. 특정 실시 형태에서는, 항원 결합 분자의 이펙터 기능을 변경하기 위해 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 아미노산 치환이 Fc 영역에 도입된다. 예를 들어, 이들 치환은 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 265, 297, 318, 320, 및 322(EU 넘버링에 따름)로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에 위치한다. 항원 결합 분자가 이펙터 리간드(예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분)에 대해 변경된(예를 들어, 감소된) 친화성을 갖지만 모 항체의 항원 결합 능력을 유지하도록, 이들 위치를 상이한 아미노산 잔기로 대체할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 E233P, L234V, L235A 및 G236A 돌연변이(EU 넘버링) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 A327G, A330S 및 P331S 돌연변이(EU 넘버링) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 K322A 돌연변이(EU 넘버링)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 E318A, K320A 및 K322A(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 L235E(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 힌지 영역을 포함하지 않거나; 힌지 영역은 전체적으로 또는 부분적으로 절단되거나 결실된다. 인간 IgG1, IgG2 및 IgG4 항체의 구조적 힌지 영역은 2개 내지 4개의 시스테인 잔기를 포함하는 19개 내지 23개의 아미노산으로 된 펩티드 링커이며, CH2 엑손의 5' 말단과 함께 힌지 엑손에 유전적으로 인코딩되고, 제1 Fc 도메인과 제2 Fc 도메인 사이의 다이설파이드 가교를 허용한다(문헌[Roux, et al., J. Immunol . (1998) 161:4083]). 구조적 힌지 영역은 아미노산 잔기 위치 216 내지 238(EU 넘버링) 또는 226 내지 251(카밧 넘버링)(imgt.org 상에서 식별됨)로 구성된다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소타입을 포함하거나 이로부터 유래되고, 아미노산 서열 ESKYGPPCPPCP(서열 번호 504)를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소타입을 포함하거나 이로부터 유래되고, 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 993) 또는 EPKSCDKTHTCPPCPAPELL(서열 번호 994)을 포함하지 않는다. 필요에 따라, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 도메인의 힌지 영역은 동일하거나 상이할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 696 및 697; 서열 번호 697 및 696; 서열 번호 696 및 698; 서열 번호 698 및 696; 서열 번호 699 및 700; 서열 번호 700 및 699; 서열 번호 701 및 698; 서열 번호 698 및 701; 서열 번호 702 및 703; 서열 번호 703 및 702; 서열 번호 704 및 698; 서열 번호 698 및 704; 서열 번호 705 및 703; 서열 번호 703 및 705; 서열 번호 706 및 704; 서열 번호 704 및 706; 서열 번호 707 및 703; 서열 번호 703 및 707; 서열 번호 708 및 704; 서열 번호 704 및 708; 서열 번호 709 및 710; 또는 서열 번호 710 및 709.
일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, CD3 표적화 중쇄 및 HIV 항원 표적화 중쇄의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함한다: 서열 번호 703 및 705.
HIV gp120을 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자의 상보성 제1 및 제2 Fc 도메인 쌍의 예시적인 서열은 표 F에 제공되어 있다. 일부 실시 형태에서, Fc 도메인 쌍의 제1 Fc 도메인은 CD3를 표적으로 하는 제1 항원 결합 영역에 융합된다. 이러한 실시 형태에서, Fc 도메인 쌍의 제2 Fc 도메인은 HIV 항원을 표적으로 하는 제2 항원 결합 영역에 융합된다. 일부 실시 형태에서, Fc 도메인 쌍의 제2 Fc 도메인은 CD3를 표적으로 하는 제1 항원 결합 영역에 융합된다. 이러한 실시 형태에서, Fc 도메인 쌍의 제1 Fc 도메인은 HIV 항원을 표적으로 하는 제2 항원 결합 영역에 융합된다.
[표 F]
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 scFv인 제1 항원 결합 영역 및 Fab인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 806, 801 및 802; 서열 번호 806, 803 및 802; 서열 번호 807, 803 및 802; 서열 번호 807, 805 및 802; 서열 번호 808, 809 및 802; 서열 번호 808, 810 및 802; 서열 번호 811, 801 및 802; 서열 번호 812, 809 및 802; 서열 번호 812, 810 및 802; 서열 번호 813, 805 및 802; 서열 번호 812, 814 및 802; 서열 번호 815, 801 및 802; 서열 번호 816, 805 및 802; 서열 번호 817, 801 및 802; 서열 번호 818, 805 및 802; 서열 번호 819, 810 및 802; 서열 번호 820, 810 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 830, 822 및 823; 서열 번호 830, 825 및 823; 서열 번호 831, 825 및 823; 서열 번호 831, 827 및 823; 서열 번호 832, 833 및 823; 서열 번호 832, 829 및 823; 서열 번호 834, 827 및 823; 서열 번호 835, 829 및 823; 서열 번호 836, 829 및 823; 서열 번호 837, 833 및 823; 서열 번호 837, 838 및 823; 서열 번호 839, 840 및 823; 서열 번호 841, 829 및 823; 서열 번호 842, 829 및 823; 서열 번호 843, 829 및 823; 서열 번호 844, 829 및 823; 서열 번호 845, 829 및 823; 서열 번호 846, 829 및 823; 서열 번호 846, 833 및 823; 서열 번호 846, 838 및 823; 서열 번호 847, 827 및 823; 서열 번호 848, 829 및 823; 서열 번호 849, 829 및 823; 서열 번호 850, 829 및 823; 서열 번호 851, 829 및 823; 서열 번호 852, 829 및 823; 서열 번호 853, 829 및 823; 서열 번호 854, 829 및 823; 서열 번호 855, 829 및 823; 서열 번호 856, 829 및 823; 서열 번호 857, 829 및 823; 서열 번호 858, 829 및 823; 서열 번호 859, 829 및 823; 서열 번호 860, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 869, 862 및 863; 서열 번호 869, 864 및 863; 서열 번호 870, 864 및 863; 서열 번호 870, 866 및 863; 서열 번호 871, 872 및 863; 서열 번호 871, 868 및 863; 서열 번호 873, 862 및 863; 서열 번호 874, 866 및 863; 서열 번호 875, 872 및 863; 서열 번호 875, 868 및 863; 서열 번호 875, 876 및 863; 서열 번호 877, 862 및 863; 서열 번호 878, 866 및 863; 서열 번호 879, 862 및 863; 서열 번호 880, 866 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 서열 번호 887, 888 및 883; 서열 번호 889, 882 및 883; 서열 번호 889, 884 및 883; 서열 번호 890, 884 및 883; 서열 번호 890, 886 및 883; 서열 번호 891, 892 및 883; 서열 번호 891, 888 및 883; 서열 번호 893, 882 및 883; 서열 번호 894, 886 및 883; 서열 번호 895, 892 및 883; 서열 번호 895, 888 및 883; 서열 번호 895, 896 및 883; 서열 번호 897, 882 및 883; 서열 번호 898, 886 및 883; 서열 번호 899, 882 및 883; 또는 서열 번호 900, 886 및 883.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 scFv인 제1 항원 결합 영역 및 Fab인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 806, 801 및 802; 서열 번호 806, 803 및 802; 서열 번호 807, 803 및 802; 서열 번호 807, 805 및 802; 서열 번호 808, 809 및 802; 서열 번호 808, 810 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 830, 822 및 823; 서열 번호 830, 825 및 823; 서열 번호 831, 825 및 823; 서열 번호 831, 827 및 823; 서열 번호 832, 833 및 823; 서열 번호 832, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 869, 862 및 863; 서열 번호 869, 864 및 863; 서열 번호 870, 864 및 863; 서열 번호 870, 866 및 863; 서열 번호 871, 872 및 863; 서열 번호 871, 868 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 서열 번호 887, 888 및 883; 서열 번호 889, 882 및 883; 서열 번호 889, 884 및 883; 서열 번호 890, 884 및 883; 서열 번호 890, 886 및 883; 서열 번호 891, 892 및 883; 또는 서열 번호 891, 888 및 883.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 scFv인 제1 항원 결합 영역 및 Fab인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 서열 번호 867, 868 및 863; 서열 번호 881, 882 및 883; 서열 번호 881, 884 및 883; 서열 번호 885, 884 및 883; 서열 번호 885, 886 및 883; 또는 서열 번호 887, 888 및 883.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 scFv인 제1 항원 결합 영역 및 Fab인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 800, 801 및 802; 서열 번호 800, 803 및 802; 서열 번호 804, 803 및 802; 서열 번호 804, 805 및 802; 서열 번호 821, 822 및 823; 서열 번호 824, 825 및 823; 서열 번호 826, 825 및 823; 서열 번호 826, 827 및 823; 서열 번호 828, 829 및 823; 서열 번호 861, 862 및 863; 서열 번호 861, 864 및 863; 서열 번호 865, 864 및 863; 서열 번호 865, 866 및 863; 또는 서열 번호 867, 868 및 863.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 서열 번호 759, 756 및 753; 서열 번호 754, 760 및 761; 서열 번호 762, 760 및 761; 서열 번호 751, 763 및 753; 서열 번호 764, 752 및 753; 서열 번호 765, 752 및 753; 서열 번호 766, 767 및 753; 서열 번호 766, 768 및 753; 서열 번호 769, 768 및 753; 서열 번호 770, 767 및 753; 서열 번호 765, 771 및 761; 서열 번호 772, 771 및 761; 서열 번호 774, 775 및 776; 서열 번호 777, 778 및 776; 서열 번호 779, 778 및 776; 서열 번호 779, 780 및 776; 서열 번호 777, 781 및 776; 서열 번호 782, 752 및 753; 서열 번호 783, 752 및 753; 서열 번호 784, 785 및 753; 서열 번호 784, 786 및 753; 서열 번호 787, 786 및 753; 서열 번호 788, 785 및 753; 서열 번호 783, 789 및 761; 서열 번호 790, 789 및 761; 서열 번호 792, 793 및 794; 서열 번호 795, 796 및 794; 서열 번호 797, 796 및 794; 서열 번호 797, 798 및 794; 또는 서열 번호 795, 799 및 794.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 서열 번호 759, 756 및 753; 서열 번호 764, 752 및 753; 서열 번호 765, 752 및 753; 서열 번호 766, 767 및 753; 서열 번호 766, 768 및 753; 서열 번호 769, 768 및 753; 서열 번호 770, 767 및 753; 서열 번호 777, 778 및 776; 서열 번호 779, 778 및 776; 서열 번호 779, 780 및 776; 서열 번호 777, 781 및 776; 서열 번호 782, 752 및 753; 서열 번호 783, 752 및 753; 서열 번호 784, 785 및 753; 서열 번호 784, 786 및 753; 서열 번호 787, 786 및 753; 서열 번호 788, 785 및 753; 서열 번호 795, 796 및 794; 서열 번호 797, 796 및 794; 서열 번호 797, 798 및 794; 또는 서열 번호 795, 799 및 794.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 서열 번호 754, 752 및 753; 서열 번호 755, 756 및 753; 서열 번호 755, 757 및 753; 서열 번호 758, 757 및 753; 또는 서열 번호 759, 756 및 753.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753; 또는 서열 번호 755, 756 및 753. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 scFv 또는 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 755, 756 및 753. 다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 적어도 30개의 상이한 HIV 분리주에 대해 EC50으로 측정한 역가가 0.15 ㎍/mL 미만, 예를 들어 0.14 ㎍/mL, 0.13 ㎍/mL, 0.12 ㎍/mL 또는 0.11 ㎍/mL 미만 또는 그 이하이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 적어도 30개의 상이한 HIV 분리주에 대해 EC50으로 측정한 역가가 0.11 ㎍/mL 미만이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 752 및 753.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC는 서열 번호 752의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하며, LC는 서열 번호 753의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC는 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하며, LC는 서열 번호 753의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC는 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하며, LC는 서열 번호 753의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC는 서열 번호 752의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, LC는 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC는 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 HC는 서열 번호 752의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, LC는 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 Fab인 제1 항원 결합 영역 및 CD4의 EC 영역인 제2 항원 결합 영역을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 751, 752 및 753.
본 명세서에 기재된, CD3 및 HIV gp120을 표적으로 하는 이중특이적 분자의 예시적인 서열은 표 G에 제공되어 있다. 본 명세서에 기재된 이중특이적 분자는 표 53에 요약되어 있다.
[표 G]
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드는 N 말단 신호 펩티드를 포함한다. 신호 펩티드는 내인성 신호 펩티드(예를 들어, 천연 또는 야생형 면역글로불린 또는 CD4 ECD 단백질로부터 유래됨) 또는 이종 폴리펩티드로부터 유래될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 신호 펩티드 또는 리더 서열은 혈청 단백질, 면역글로불린, 사이토카인, 케모카인, 샤페론(chaperone) 단백질, 불변(invariant) 단백질, 및 단백질을 리소좀 구획으로 지향시키는 단백질로부터 선택된 소스 단백질로부터 유래된다. 다양한 실시 형태에서, 신호 펩티드 또는 리더 서열은 콜로니 자극 인자 2(CSF2, GM-CSF), 조직형 플라스미노겐 활성화인자(PLAT, t-PA), C-C 모티프 케모카인 리간드 7(CCL7, MCP-3), C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10(CXCL10, IP-10), 카테닌 베타 1(CTNNB1), CD74(p33; DHLAG; HLADG; 면역글로불린 카파; Ia-감마, 불변 사슬), 혈청 알부민(ALB), SPARC(오스테오넥틴), cwcv 및 kazal 유사 도메인 프로테오글리칸 1(SPOCK1); SPARC(오스테오넥틴), cwcv 및 kazal 유사 도메인 프로테오글리칸 2(SPOCK2); 폴리유비퀴틴 B/C(UBB/UBC), 칼레티쿨린(CALR), 수포성 구내염 바이러스 G 단백질(VSV-G), 리소좀 관련 막 단백질 1(LAMP-1) 및 리소좀 관련 막 단백질 2(LAMP-2)로부터 선택된 소스 단백질로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, 신호 펩티드는 혈청 알부민 신호 펩티드(예를 들어, 아미노산 서열 KWVTFISLLFLFSSAYS(서열 번호 1026)를 포함함)로부터 유래된다. 다양한 실시 형태에서, 신호 펩티드 또는 리더 서열은 서열 번호 1026 내지 1039 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 1026 내지 1039 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열로부터 선택된다. 본 발명의 다중특이적 결합 단백질에 사용될 수 있는 예시적인 신호 서열은 표 H에 제공되어 있다.
[표 H]
신호 펩티드는 예를 들어, 세포로부터의 분비 후에 절단되어 성숙 융합 단백질을 형성하도록 설계될 수 있다. 본 발명의 융합 단백질을 발현하는데 사용될 수 있는 세포에서 단백질을 분비하기 위한 변형된 인간 혈청 알부민 신호 펩티드는 예를 들어, 문헌[Attallah, et al., Protein Expr Purif. (2017) 132:27-33]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 융합 단백질을 발현하는데 사용하기 위한 추가의 신호 펩티드 서열은 예를 들어, 문헌[Kober, et al., Biotechnol Bioeng. (2013) 110(4):1164-73]에 기재되어 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자 및/또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 단리된 형태로 제공된다. 이는 그러한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드가 이의 생산 또는 정제로부터 발생하는 간섭 단백질, 세포 및 기타 오염물질의 순도가 적어도 50% w/w임을 의미하지만, 해당 약제가 이의 사용을 용이하게 하도록 의도된 과량의 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 또는 기타 비히클과 조합될 가능성을 배제하지는 않는다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 "단리된"은, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에 적용될 때, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드가 천연 상태에서 이것과 결합된 세포 성분이 본질적으로 없음을 나타낸다. 이는, 예를 들어, 균질한 상태로 존재할 수 있고, 건조 또는 수성 용액 중에 있을 수 있다. 순도 및 균질도는 알려진 방법, 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석과 같은 분석 화학 기법을 이용하여 결정될 수 있다. 제제에 존재하는 우세한 종인 단백질은 실질적으로 정제된 것이다. "단리된" 또는 "정제된" 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 재조합 기법에 의해 생산될 때에는 다른 세포 물질 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성될 때에는 화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없다. 다양한 실시 형태에서, 정제된 폴리펩티드 및/또는 폴리뉴클레오티드는 생산 또는 정제로부터의 간섭 단백질 및 오염물질이 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%(w/w) 분리되거나, 정제되거나, 함유되어 있지 않다. 종종 다중특이적 항원 결합 분자는 이의 정제 후에 남아있는 우세한 고분자종이다.
5.
컨쥬게이트된 다중특이적 항원 결합 분자
본 명세서에 기재된 임의의 다중특이적 항원 결합 분자는 고분자 물질, 예컨대 폴리머(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG로 변형된 폴리에틸렌이민(PEI)(PEI-PEG), 폴리글루탐산(PGA) (N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드(HPMA) 코폴리머), 히알루론산, 방사성 물질(예를 들어, 90Y, 131I, 125I, 35S, 3H, 121In, 99Tc), 형광 물질(예를 들어, 플루오레세인 및 로다민), 발광성 물질(예를 들어, 루미놀), 합텐, 효소(예를 들어, 글루코스 옥시다제), 금속 킬레이트, 비오틴, 아비딘 및 약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 분자(예를 들어, 라벨)에 결합된 컨쥬게이트된 항원 결합 분자일 수 있다.
상술한 컨쥬게이트된 다중특이적 항원 결합 분자는 공지된 방법, 예를 들어 본 명세서에 기재된 항원 결합 분자 또는 이의 저분자량 형태에 화학적 변형을 행하여 제조될 수 있다. 항체를 변형시키는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, US 5,057,313 및 US 5,156,840).
6.
다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 포유류 세포, 식물 세포, 효모 세포, 대장균 세포를 비롯한 박테리아 세포)가 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(들)을 포함하는 폴리뉴클레오티드뿐만 아니라, 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트 및 벡터(들), 예를 들어, 숙주 세포, 예를 들어 포유류 세포에서의 이들의 효율적인 발현을 위한 발현 벡터가 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자가 추가로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 항 CD3 결합 영역 및 항 HIV 항원(예를 들어, 항 gp120, 항 gp41) 중 하나 또는 둘 다의 면역글로불린 중쇄 가변 영역(또는 이의 단편) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역(또는 이의 단편)을 인코딩한다. 다른 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 DNA, cDNA 또는 mRNA이다. 일부 다른 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 원하는 숙주 세포에서 발현을 향상시키기 위해 코돈 편향된다.
일부 실시 형태에서, gp120에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항원 결합 단편의 제1 및 제2 결합 영역 중 하나 또는 둘 다의 VH, VL, 또는 VH 및 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 경우에 따라서는, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표 A1 내지 표 A4, 표 B1 내지 표 B2, 표 C, 표 D1 내지 표 D4, 표 E, 표 F 및 표 G 중 하나 이상에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 아미노산 서열을 포함하는 CDR, VH, VL, HC, LC 및 Fc 영역 중 하나 이상을 인코딩한다.
본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 CDR, VH, VL, 경쇄 또는 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 항체의 VH CDR을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 명세서의 표 A1 내지 표 A4, 표 B1, 표 C 및 표 G 참조). 일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 VL CDR을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 경쇄 또는 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 명세서의 표 A1 내지 표 A4, 표 B2, 표 C 및 표 G 참조). 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 각각, 표 A1, 표 A2, 표 A3 또는 표 A4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 VH-CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 인코딩한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 각각, 표 A1, 표 A2, 표 A3 또는 표 A4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 VL-CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10; 서열 번호 1, 13, 8, 4, 14 및 15; 서열 번호 1, 13, 16, 4, 14 및 15; 또는 서열 번호 1, 11, 8, 4, 14 및 10. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25; 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 27; 서열 번호 17, 18, 75, 20, 26 및 27; 또는 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 25. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10; 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 15; 서열 번호 28, 29, 33, 31, 26 및 15; 또는 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 10. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25; 서열 번호 34, 44, 40, 37, 45 및 27; 서열 번호 34, 44, 46, 37, 45 및 27; 또는 서열 번호 34, 42, 40, 37, 47 및 25. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며, CD3를 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 표 B1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 인코딩한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 표 B2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD3를 표적으로 하는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH를 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH를 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH를 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH를 인코딩하며, 서열 번호 54 내지 58의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH를 인코딩하며, 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 인코딩한다.
다양한 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 48 및 54; 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 서열 번호 51 및 56; 서열 번호 52 및 56; 서열 번호 53 및 57; 또는 서열 번호 50 및 58. 다양한 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 50 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하고, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 51 및 56. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하며, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 VH 및 VL을 포함하는 scFv를 인코딩하며, scFv는 서열 번호 59 내지 66, 예를 들어 서열 번호 59 내지 66, 예를 들어 서열 번호 59 내지 63, 예를 들어 서열 번호 61, 62 또는 63, 예를 들어 서열 번호 62 또는 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 CDR, VH, VL, 경쇄 또는 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 항체의 VH CDR을 포함하는 HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하는 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 명세서의 표 D1 내지 표 D4, 표 E 및 표 G 참조). 일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 VL CDR을 포함하는 HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하는 경쇄 또는 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 명세서의 표 D1 내지 표 D4, 표 E 및 표 G 참조). 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 각각, 표 D1, 표 D2, 표 D3 또는 표 D4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하는 VH-CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 인코딩한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 각각, 표 D1, 표 D2, 표 D3 또는 표 D4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하는 VL-CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 인코딩한다.
일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2, 제2 VH-CDR3, 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하며, HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제2 중쇄 가변 영역(VH) 및 제2 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 76, 77, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 76, 82, 78, 79, 80 및 81; 서열 번호 83, 84, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 83, 88, 85, 86, 80 및 87; 서열 번호 90, 91, 92, 93, 94 및 95; 서열 번호 90, 91, 96, 93, 94 및 95; 서열 번호 97, 98, 99, 100, 101 및 102; 서열 번호 103, 104, 105, 106, 94 및 107; 서열 번호 108, 109, 110, 111, 112 및 113; 서열 번호 114, 115, 116, 117, 118 및 119; 서열 번호 114, 120, 121, 122, 118 및 123; 서열 번호 124, 125, 126, 127, 128 및 113; 서열 번호 129, 115, 131, 127, 118 및 113; 서열 번호 132, 133, 134, 135, 136 및 137; 서열 번호 138, 139, 140, 141, 142 및 143; 서열 번호 144, 145, 146, 147, 148 및 143; 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153 및 143; 서열 번호 154, 155, 156, 157, 158 및 159; 서열 번호 160, 161, 162, 163, 164 및 165; 서열 번호 166, 161, 167, 163, 164 및 165; 서열 번호 168, 169, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 168, 174, 170, 171, 172 및 173; 서열 번호 175, 176, 177, 171, 172 및 173; 서열 번호 178, 179, 180, 181, 182 및 183; 서열 번호 184, 185, 186, 187, 188 및 189; 서열 번호 190, 191, 192, 193, 194 및 195; 서열 번호 196, 197, 198, 199, 200 및 201; 서열 번호 202, 203, 204, 205, 206 및 207; 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212 및 213; 서열 번호 214, 215, 216, 217, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 216, 221, 218 및 219; 서열 번호 214, 220, 222, 221, 218 및 219; 서열 번호 223, 224, 225, 226, 227 및 228; 서열 번호 229, 230, 231, 232, 233 및 234; 서열 번호 902, 903, 904, 905, 906 및 907; 서열 번호 908, 909, 910, 911, 912 및 913; 서열 번호 914, 915, 916, 917, 918 및 919; 또는 서열 번호 920, 921, 922, 923, 924 및 925.
일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2, 제2 VH-CDR3, 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하며, HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제2 중쇄 가변 영역(VH) 및 제2 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 235, 236, 237, 238, 239 및 240; 서열 번호 241, 242, 243, 244, 239 및 245; 서열 번호 246, 242, 247, 244, 239 및 245; 서열 번호 248, 249, 250, 251, 239 및 252; 서열 번호 248, 249, 253, 251, 239 및 252; 서열 번호 254, 255, 256, 257, 258 및 259; 서열 번호 260, 261, 262, 263, 239 및 264; 서열 번호 265, 266, 267, 268, 269 및 270; 서열 번호 271, 272, 273, 274, 275 및 270; 서열 번호 271, 276, 277, 278, 275 및 279; 서열 번호 280, 281, 282, 283, 284 및 270; 서열 번호 285, 272, 286, 283, 275 및 270; 서열 번호 287, 288, 289, 290, 291 및 292; 서열 번호 293, 294, 295, 296, 297 및 298; 서열 번호 299, 300, 301, 302, 303 및 298; 서열 번호 304, 300, 305, 406, 307 및 298; 서열 번호 308, 309, 310, 311, 312 및 313; 서열 번호 314, 315, 316, 317, 318 및 165; 서열 번호 320, 315, 321, 317, 318 및 165; 서열 번호 322, 323, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 322, 328, 324, 325, 326 및 327; 서열 번호 329, 323, 330, 325, 326 및 327; 서열 번호 331, 332, 333, 334, 335 및 336; 서열 번호 337, 338, 339, 340, 341 및 342; 서열 번호 343, 344, 345, 346, 341 및 347; 서열 번호 348, 349, 350, 351, 352 및 353; 서열 번호 354, 355, 356, 357, 358 및 359; 서열 번호 360, 361, 362, 363, 364 및 365; 서열 번호 366, 367, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 366, 361, 368, 369, 370 및 371; 서열 번호 372, 361, 373, 369, 370 및 371; 서열 번호 374, 375, 376, 377, 378 및 379; 또는 서열 번호 380, 381, 382, 383, 384 및 385.
일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2, 제2 VH-CDR3, 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하며, HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제2 중쇄 가변 영역(VH) 및 제2 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 386, 387, 388, 389, 239 및 81; 서열 번호 390, 391, 392, 393, 239 및 87; 서열 번호 390, 391, 394, 393, 239 및 87; 서열 번호 395, 396, 397, 393, 239 및 87; 서열 번호 398, 399, 400, 401, 239 및 95; 서열 번호 398, 399, 402, 401, 239 및 95; 서열 번호 403, 404, 405, 406, 258 및 102; 서열 번호 407, 408, 409, 410, 239 및 107; 서열 번호 411, 412, 413, 414, 269 및 113; 서열 번호 415, 416, 417, 418, 275 및 119; 서열 번호 415, 419, 420, 421, 275 및 123; 서열 번호 422, 423, 424, 425, 275 및 113; 서열 번호 426, 416, 427, 425, 275 및 113; 서열 번호 428, 429, 430, 431, 291 및 137; 서열 번호 432, 433, 434, 435, 297 및 143; 서열 번호 436, 437, 438, 439, 303 및 143; 서열 번호 440, 437, 441, 442, 307 및 143; 서열 번호 443, 444, 445, 446, 312 및 159; 서열 번호 447, 448, 449, 450, 318 및 165; 서열 번호 451, 448, 452, 450, 318 및 165; 서열 번호 453, 454, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 453, 457, 455, 456, 326 및 173; 서열 번호 458, 459, 460, 456, 326 및 173; 서열 번호 461, 462, 463, 464, 335 및 183; 서열 번호 465, 466, 467, 468, 341 및 189; 서열 번호 469, 470, 471, 472, 341 및 195; 서열 번호 473, 474, 475, 476, 352 및 201; 서열 번호 477, 478, 479, 480, 358 및 207; 서열 번호 481, 482, 483, 484, 364 및 213; 서열 번호 485, 486, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 485, 482, 487, 488, 370 및 219; 서열 번호 489, 482, 490, 488, 370 및 219; 서열 번호 491, 492, 493, 494, 378 및 228; 서열 번호 495, 496, 497, 498, 384 및 234; 서열 번호 950, 951, 952, 953, 930 및 907; 서열 번호 954, 955, 956, 957, 936 및 913; 서열 번호 958, 959, 960, 961, 942 및 919; 또는 서열 번호 962, 963, 964, 965, 948 및 925.
일 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2, 제2 VH-CDR3, 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하며, HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하거나, 이에 결합하거나 이에 특이적으로 결합하는 제2 중쇄 가변 영역(VH) 및 제2 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩한다: 서열 번호 499, 500, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 499, 503, 501, 238, 502 및 240; 서열 번호 505, 506, 507, 244, 502 및 245; 서열 번호 508, 509, 510, 244, 502 및 245; 서열 번호 511, 512, 513, 251, 514 및 252; 서열 번호 511, 512, 515, 251, 514 및 252; 서열 번호 516, 517, 518, 257, 519 및 259; 서열 번호 520, 521, 522, 264, 523 및 264; 서열 번호 524, 525, 526, 268, 527 및 270; 서열 번호 528, 529, 530, 274, 531 및 270; 서열 번호 528, 532, 533, 278, 531 및 279; 서열 번호 534, 535, 536, 283, 537 및 270; 서열 번호 1090, 529, 538, 283, 531 및 270; 서열 번호 539, 540, 541, 290, 542 및 292; 서열 번호 543, 544, 545, 546, 547 및 298; 서열 번호 548, 549, 550, 1091, 551 및 298; 서열 번호 552, 553, 554, 555, 556 및 298; 서열 번호 557, 558, 559, 311, 560 및 313; 서열 번호 561, 562, 563, 564, 565 및 165; 서열 번호 566, 562, 1092, 564, 567 및 165; 서열 번호 568, 569, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 568, 573, 570, 571, 572 및 327; 서열 번호 574, 575, 576, 571, 572 및 327; 서열 번호 577, 578, 579, 580, 581 및 336; 서열 번호 582, 583, 584, 340, 585 및 342; 서열 번호 586, 587, 588, 346, 589 및 347; 서열 번호 590, 591, 592, 351, 593 및 353; 서열 번호 594, 595, 596, 597, 598 및 359; 서열 번호 599, 600, 601, 602, 603 및 365; 서열 번호 604, 605, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 604, 609, 606, 607, 608 및 371; 서열 번호 610, 609, 611, 607, 608 및 371; 서열 번호 612, 613, 614, 615, 616 및 379; 서열 번호 617, 618, 619, 620, 621 및 385; 서열 번호 966, 967, 968, 969, 970 및 931; 서열 번호 971, 972, 973, 974, 975 및 937; 서열 번호 976, 977, 978, 941, 979 및 943; 또는 서열 번호 980, 981, 982, 983, 984 및 949.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드는 표 E에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원(예를 들어, HIV gp120)을 표적으로 하는 중쇄 가변 영역 및 중쇄를 인코딩한다. 다양한 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 제2 VH 및 제2 VL을 인코딩하며, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 622 및 623; 서열 번호 624 및 625; 서열 번호 624 및 626; 서열 번호 627 및 628; 서열 번호 629 및 630; 서열 번호 631 및 632; 서열 번호 633 및 634; 서열 번호 635 및 636; 서열 번호 637 및 638; 서열 번호 639 및 640; 서열 번호 641 및 642; 서열 번호 643 및 644; 서열 번호 645 및 646; 서열 번호 647 및 648; 서열 번호 649 및 650; 서열 번호 651 및 652; 서열 번호 653 및 654; 서열 번호 655 및 656; 서열 번호 657 및 658; 서열 번호 659 및 660; 서열 번호 661 및 662; 서열 번호 663 및 664; 서열 번호 665 및 666; 서열 번호 667 및 668; 서열 번호 669 및 670; 서열 번호 671 및 672; 서열 번호 673 및 670; 서열 번호 674 및 675; 서열 번호 676 및 677; 서열 번호 678 및 679; 서열 번호 680 및 681; 서열 번호 682 및 683; 서열 번호 684 및 685; 서열 번호 686 및 687; 서열 번호 688 및 689; 서열 번호 690 및 691; 서열 번호 692 및 693; 서열 번호 694 및 695; 서열 번호 985 및 986; 서열 번호 987 및 988; 서열 번호 989 및 990; 또는 서열 번호 991 및 992.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 표 F에 기재된 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다: 서열 번호 696 및 697; 서열 번호 697 및 696; 서열 번호 696 및 698; 서열 번호 698 및 696; 서열 번호 699 및 700; 서열 번호 700 및 699; 서열 번호 701 및 698; 서열 번호 698 및 701; 서열 번호 702 및 703; 서열 번호 703 및 702; 서열 번호 704 및 698; 서열 번호 698 및 704; 서열 번호 705 및 703; 서열 번호 703 및 705; 서열 번호 706 및 704; 서열 번호 704 및 706; 서열 번호 707 및 703; 서열 번호 703 및 707; 서열 번호 708 및 704; 서열 번호 704 및 708; 서열 번호 709 및 710; 또는 서열 번호 710 및 709. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다: 서열 번호 703 및 705. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 인코딩한다: 서열 번호 703 및 705.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 표 G에 기재된 바와 같은 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다. 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열은 표 J에 제공되어 있다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997; 서열 번호 998, 999 및 1000; 서열 번호 1001, 1002 및 1003; 서열 번호 1004, 1005 및 1000; 서열 번호 1006, 1002 및 997; 서열 번호 1007, 1093 및 1000; 서열 번호 998, 1008 및 1000; 서열 번호 998, 1009 및 1000; 서열 번호 1010, 1011 및 1012; 서열 번호 1013, 1014 및 1015; 서열 번호 1016, 1017 및 1012; 서열 번호 1018, 1019 및 1012; 서열 번호 1018, 1020 및 1012; 서열 번호 1021, 1022 및 1023; 또는 서열 번호 1024, 1025 및 1023.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 995, 996 및 997.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 각각, 기재된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 페어링되지 않은 중쇄, Fab 아암 중쇄 및 Fab 아암 경쇄를 인코딩한다: 서열 번호 998, 999 및 1000.
또한, 원하는 숙주 세포에서의 발현 개선을 위한 코돈 편향 서열, 대체 이종 신호 서열, 및 감소 또는 제거된 mRNA 불안정 요소 중 적어도 하나를 갖는 항 gp120 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항 CD3 항원 결합 영역 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에 포함된다. 코돈 편향 핵산을 생성하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,965,726호; 제6,174,666호; 제6,291,664호; 제6,414,132호; 및 제6,794,498호에 기재되어 있는 방법을 채택하여 수행될 수 있다. 원하는 숙주 세포에서의 다중특이적 항원 결합 분자의 발현을 위한 바람직한 코돈 사용빈도는 예를 들어, kazusa.or.jp/codon/; 및 genscript.com/tools/codon-frequency-table에 제공된다.
필요에 따라, 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 3' 말단은 하나 또는 다수의 탠덤 정지 코돈, 예를 들어 둘 이상의 탠덤 TAG("앰버(amber)"), TAA("오커(ochre)") 또는 TGA("오팔(opal)" 또는 "엄버(umber)") 정지 코돈을 포함한다. 다수의 탠덤 정지 코돈은 동일하거나 상이할 수 있다.
[표 J]
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 리포플렉스(lipoplex), 예를 들어 지질 나노입자(LNP)로 제형화되거나 캡슐화된다. 본 명세서에 사용되는 "리포플렉스"는 DNA의 비바이러스성(합성) 지질 담체인 양이온성 리포좀을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 리포플렉스는 지질 나노입자(LNP)이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "지질 나노입자"는 평균 직경이 10 내지 1000 나노미터이고, 친유성 분자를 가용화할 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스를 포함하는 1종 이상의 구형 나노입자를 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 지질 코어는 계면활성제(예를 들어, 유화제)에 의해 안정화되며, 트라이글리세라이드(예를 들어, 트라이스테아린), 다이글리세라이드(예를 들어, 글리세롤 바헤네이트), 모노글리세라이드(예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트), 지방산(예를 들어, 스테아르산), 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤), 및 왁스(예를 들어, 팔미트산세틸)(이들의 조합을 포함함) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는, 예를 들어, 문헌[Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014]; 및 미국 특허 제6,217,912호; 제6,881,421호; 제7,402,573호; 제7,404,969호; 제7,550,441호; 제7,727,969호; 제8,003,621호; 제8,691,750호; 제8,871,509호; 제9,017,726호; 제9,173,853호; 제9,220,779호; 제9,227,917호; 및 제9,278,130호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 참고로 포함된다. 광범위 중화 항체를 인코딩하는 LNP 캡슐화 mRNA 분자는 예를 들어, 문헌[Pardi, et al., Nat Commun. (2017) 8:14630]에 기재되어 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 각각, 약 50:10:38.5:1.5 mol mol-1의 몰비로, 이온화가능한 양이온성 지질/포스파티딜콜린/콜레스테롤/PEG 지질로 구성된 LNP로 제형화되거나 캡슐화된다.
7.
벡터 및 숙주 세포
본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 추가로 제공된다. 벡터는 임의의 타입의 것, 예를 들어, 발현 벡터와 같은 재조합 벡터일 수 있다. 벡터는 플라스미드, 코스미드, 박테리아 인공 염색체(BAC) 및 효모 인공 염색체(YAC), 및 박테리오파지 또는 식물 또는 동물(인간을 포함함) 바이러스로부터 유래된 벡터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 벡터는 제안된 숙주 세포(예를 들어, 원핵 및 진핵 숙주 세포 포함)에 의해 인식되는 복제 기점, 및 발현 벡터의 경우, 숙주 세포에 의해 인식되는 프로모터 및 다른 조절 영역을 포함할 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 벡터는 프로모터 및 임의로 추가의 조절 요소에 작동가능하게 연결된 본 발명의 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 내에서 자기 복제가 가능하다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 벡터는 박테리아 내에서 복제할 수 있다). 다른 벡터는 숙주에 도입 시에 숙주의 게놈에 통합됨으로써, 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다. 벡터는 본 명세서에 개시된 항체의 재조합 생성에 적합한 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
벡터의 선택은 따르는 재조합 절차 및 사용되는 숙주에 따라 달라진다. 숙주 세포로의 벡터의 도입은 특히 인산칼슘 트랜스펙션, 바이러스 감염, DEAE-덱스트란 매개 트랜스펙션, 리포펙타민 트랜스펙션 또는 전기천공에 의해 달성될 수 있다. 벡터는 자율적으로 복제될 수 있거나, 이들이 통합된 염색체와 함께 복제될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 벡터는 하나 이상의 선택 마커를 포함한다. 마커의 선택은 선택된 숙주 세포에 따라 달라질 수 있다. 이들은 카나마이신, 네오마이신, 푸로마이신, 하이그로마이신, 제오신, 암피실린(AmpR), 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나제 유전자(HSV-TK), 포유류 글루타민 합성효소(GS), 마우스의 다이하이드로폴레이트 환원효소 유전자(dhfr) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함하고, 항체를 분리하는데 사용될 수 있는 단백질 또는 펩티드를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자에 작동가능하게 연결된 벡터도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 단백질 또는 펩티드에는 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 말토스 결합 단백질, 금속 결합 폴리히스티딘, 녹색 형광 단백질, 루시퍼라제 및 베타 갈락토시다제 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 사용되는 벡터는 pcDNA™3.1+(ThermoFisher, MA) 또는 pCGS3이거나 이를 기반으로 한다. 다양한 실시 형태에서, 벡터는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 오픈 리딩 프레임 또는 발현 카세트를 가질 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 벡터는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 시스트론을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1, 제2 및 제3 발현 카세트(예를 들어, 하기에 기재됨)는 각각, 동일하거나 동등한 전사 강도의 프로모터를 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 상기 프로모터는 구성적 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 제1, 제2 및 제3 발현 카세트(예를 들어, 하기에 기재됨)는 상이한 전사 강도의 하나 이상의 프로모터를 포함한다. 사용되는 예시적인 프로모터에는 사이토메갈로바이러스(CMV), SV40, RSV, EF1a, UBC, PGK 및 CAGG가 포함되지만 이에 한정되지 않는다(예를 들어, 문헌[Qin, et al., PLoS One. (2010) 5(5):e10611] 참조). 실시 형태에서, 발현 벡터는 진핵세포 선택 마커 단백질, 예를 들어 글루타민 합성효소(GS)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트에 대해 5'에 위치한 제4 발현 카세트를 추가로 포함한다. 일반적으로, 진핵세포 선택 마커 단백질(제4 발현 카세트)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 유도하는 프로모터는 제1, 제2 및 제3 발현 카세트에서 폴리뉴클레오티드의 발현을 유도하는 프로모터에 비해 상대적으로 더 약한 전사 강도를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 발현 벡터 또는 발현 벡터들은 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 3개, 4개 또는 5개의 발현 카세트 또는 시스트론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 임의로 5'에서 3'으로 순차적으로, (i) 항 HIV gp120 VL-경쇄 불변 영역(CL) 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트; (ii) 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및 (iii) 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 HIV gp120 VL-CL 융합 단백질, 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질 및 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 802, 801 및 800; 서열 번호 802, 803 및 800; 서열 번호 802, 803 및 804; 서열 번호 802, 805 및 804; 서열 번호 802, 801 및 806; 서열 번호 802, 803 및 806; 서열 번호 802, 803 및 807; 서열 번호 802, 805 및 807; 서열 번호 802, 809 및 808; 서열 번호 802, 810 및 808; 서열 번호 802, 801 및 811; 서열 번호 802, 809 및 812; 서열 번호 802, 810 및 812; 서열 번호 802, 805 및 813; 서열 번호 802, 814 및 812; 서열 번호 802, 801 및 815; 서열 번호 802, 805 및 816; 서열 번호 802, 801 및 817; 서열 번호 802, 805 및 818; 서열 번호 802, 810 및 819; 서열 번호 802, 810 및 820; 서열 번호 823, 822 및 821; 서열 번호 823, 825 및 824; 서열 번호 823, 825 및 826; 서열 번호 823, 827 및 826; 서열 번호 823, 829 및 828; 서열 번호 823, 822 및 830; 서열 번호 823, 825 및 830; 서열 번호 823, 825 및 831; 서열 번호 823, 827 및 831; 서열 번호 823, 833 및 832; 서열 번호 823, 829 및 832; 서열 번호 823, 827 및 834; 서열 번호 823, 829 및 835; 서열 번호 823, 829 및 836; 서열 번호 823, 833 및 837; 서열 번호 823, 838 및 837; 서열 번호 823, 840 및 839; 서열 번호 823, 829 및 841; 서열 번호 823, 829 및 842; 서열 번호 823, 829 및 843; 서열 번호 823, 829 및 844; 서열 번호 823, 829 및 845; 서열 번호 823, 829 및 846; 서열 번호 823, 833 및 846; 서열 번호 823, 838 및 846; 서열 번호 823, 827 및 847; 서열 번호 823, 829 및 848; 서열 번호 823, 829 및 849; 서열 번호 823, 829 및 850; 서열 번호 823, 829 및 851; 서열 번호 823, 829 및 852; 서열 번호 823, 829 및 853; 서열 번호 823, 829 및 854; 서열 번호 823, 829 및 855; 서열 번호 823, 829 및 856; 서열 번호 823, 829 및 857; 서열 번호 823, 829 및 858; 서열 번호 823, 829 및 859; 서열 번호 823, 829 및 860; 서열 번호 863, 862 및 861; 서열 번호 863, 864 및 861; 서열 번호 863, 864 및 865; 서열 번호 863, 866 및 865; 서열 번호 863, 868 및 867; 서열 번호 863, 862 및 869; 서열 번호 863, 864 및 869; 서열 번호 863, 864 및 870; 서열 번호 863, 866 및 870; 서열 번호 863, 872 및 871; 서열 번호 863, 868 및 871; 서열 번호 863, 862 및 873; 서열 번호 863, 866 및 874; 서열 번호 863, 872 및 875; 서열 번호 863, 868 및 875; 서열 번호 863, 876 및 875; 서열 번호 863, 862 및 877; 서열 번호 863, 866 및 878; 서열 번호 863, 862 및 879; 서열 번호 863, 866 및 880; 서열 번호 883, 882 및 881; 서열 번호 883, 884 및 881; 서열 번호 883, 884 및 885; 서열 번호 883, 886 및 885; 서열 번호 883, 888 및 887; 서열 번호 883, 882 및 889; 서열 번호 883, 884 및 889; 서열 번호 883, 884 및 890; 서열 번호 883, 886 및 890; 서열 번호 883, 892 및 891; 서열 번호 883, 888 및 891; 서열 번호 883, 882 및 883; 서열 번호 883, 886 및 894; 서열 번호 883, 892 및 895; 서열 번호 883, 888 및 895; 서열 번호 883, 896 및 895; 서열 번호 883, 882 및 897; 서열 번호 883, 886 및 898; 서열 번호 883, 882 및 899; 또는 서열 번호 883, 886 및 900.
일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 임의로 5'에서 3'으로 순차적으로, (i) 항 CD3 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트; (ii) 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및 (iii) CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751; 서열 번호 753, 752 및 754; 서열 번호 753, 756 및 755; 서열 번호 753, 757 및 755; 서열 번호 753, 757 및 758; 서열 번호 753, 756 및 759; 서열 번호 761, 760 및 754; 서열 번호 761, 760 및 762; 서열 번호 753, 763 및 751; 서열 번호 753, 752 및 764; 서열 번호 753, 752 및 765; 서열 번호 753, 767 및 766; 서열 번호 753, 768 및 766; 서열 번호 753, 768 및 769; 서열 번호 753, 767 및 770; 서열 번호 761, 771 및 765; 서열 번호 761, 771 및 772; 서열 번호 776, 775 및 774; 서열 번호 776, 778 및 777; 서열 번호 776, 778 및 779; 서열 번호 776, 780 및 779; 서열 번호 776, 781 및 777; 서열 번호 753, 752 및 782; 서열 번호 753, 752 및 783; 서열 번호 753, 785 및 784; 서열 번호 753, 786 및 784; 서열 번호 753, 786 및 787; 서열 번호 753, 785 및 788; 서열 번호 761, 789 및 783; 서열 번호 761, 789 및 790; 서열 번호 794, 793 및 792; 서열 번호 794, 796 및 795; 서열 번호 794, 796 및 797; 서열 번호 794, 798 및 797; 또는 서열 번호 794, 799 및 795. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751.
일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질은 서열 번호 753의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질은 서열 번호 752의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하며, CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질은 서열 번호 753의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질은 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하며, CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질은 서열 번호 753의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질은 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하며, CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질은 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함하고, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질은 서열 번호 752의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질은 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함하고, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질은 서열 번호 752의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 서열 번호 751의 아미노산 서열과 95% 이상(예를 들어, 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 753, 752 및 751.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 재조합 폴리뉴클레오티드 또는 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 다양한 임의의 숙주 세포가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어, 대장균이다. 다른 실시 형태에서, 숙주 세포는 진핵세포, 예를 들어 효모 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소(CHO) 기반 또는 CHO 기원 세포(예를 들어, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHOTM, CHOZN® ZFN 변형된 GS-/- CHO 세포주, 또는 CHO-K1, CHO-K1a 세포), COS 세포, BHK세포, NSO 세포 또는 Bowes 흑색종 세포이다. 인간 숙주 세포의 예로는 특히, HeLa, 911, AT1080, A549, 293, Expi293™ 및 HEK293T 세포가 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"는 뉴클레오티드의 다량체형을 상호교환적으로 지칭하며, RNA, cDNA, 게놈 DNA, 및 상기의 합성형 및 혼합 폴리머의 센스 및 안티-센스 가닥 둘 다를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "핵산 분자"는 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호교환가능할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시뉴클레오티드, 또는 어느 한 타입의 뉴클레오티드의 변형된 형태, 및 이들의 조합을 지칭한다. 용어는 또한 DNA의 단일- 및 이중-가닥 형태를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 또한, 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 cDNA 또는 mRNA는 자연발생 및 비자연발생 뉴클레오티드 결합 중 어느 하나 또는 둘 다에 의해 함께 결합된 자연발생 및 변형된 뉴클레오티드 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 용이하게 인정될 수 있는 바와 같이, 핵산 분자는 화학적으로 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나 비천연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 함유할 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 표지, 메틸화, 자연발생적 뉴클레오티드 중 하나 이상을 유사체로 치환하는 것, 비하전 결합(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트라이에스테르, 포스포르아미데이트, 카르바메이트 등), 하전 결합(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트 등), 펜던트 부분(예를 들어, 폴리펩티드), 삽입제(intercalator)(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이트제, 알킬화제, 및 변형된 결합(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)과 같은 뉴클레오티드간 변형을 포함한다. 상기 용어는 또한 단일 가닥, 이중 가닥, 부분 듀플렉스형, 트리플렉스형, 헤어핀형, 원형 및 패드록형 입체구조를 비롯한 임의의 위상 입체형태를 포함하도록 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 핵산 서열에 대한 언급은 그의 상보체를 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 그의 상보적 서열을 갖는 그의 상보적 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그 용어는 또한 원하는 숙주 세포에서의 개선된 발현을 위해 코돈 편향된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
"작동가능하게 연결된"이라는 용어는, 통상적으로 물리적으로 연결되어 있으며 서로 기능적 관계에 있는 둘 이상의 핵산 서열 요소를 나타낸다. 예를 들어, 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현을 개시하거나 조절할 수 있는 경우, 프로모터는 코딩서열에 작동가능하게 연결되어 있으며, 이러한 경우 코딩 서열은 프로모터의 "제어 하에" 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치환"은 각각 상이한 아미노산 또는 뉴클레오티드에 의한 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 대체를 나타낸다.
"단리된" 핵산은 그의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 통상적으로 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체외에 존재하거나 그의 천연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재한다. "다중특이적 항원 결합 영역 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 핵산"은 단일 벡터 또는 별도의 벡터 내에 그러한 핵산 분자(들) 및 숙주 세포 내의 하나 이상의 위치에 존재하는 그러한 핵산 분자(들)를 비롯하여, 제1 항원 결합 영역, 및 임의로 제2 항원 결합 영역, 항체 중쇄 및 경쇄(또는 이의 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것이 연결된 다른 핵산을 전파할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 그 용어는 자가 복제 핵산 구조로서의 벡터뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 혼입된 벡터를 포함한다. 일부 벡터는 본 출원의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드를 전달하기에 적합하다. 특정 벡터는 이들이 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 그러한 벡터는 본 명세서에서 발현 벡터로 지칭된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주", 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며, 그러한 세포의 자손을 포함하여, 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 1차 형질전환된 세포 및 계대 수에 무관하게 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함유량이 부모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에 대해 스크리닝되거나 선택된 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어로서, 폴리뉴클레오티드 "변이체"는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및 삽입에 있어서 본 명세서에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 전형적으로 상이한 폴리뉴클레오티드이다. 그러한 변이체는 자연 발생적일 수 있거나, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 변형시키고 본 명세서에 기재된 바와 같은 인코딩된 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써, 예를 들어 당업계에 잘 알려진 다수의 기술 중 임의의 것을 사용하여 합성적으로 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어로서, 폴리펩티드 "변이체"는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및 삽입에 있어서 본 명세서에 구체적으로 개시된 폴리펩티드와 전형적으로 상이한 폴리펩티드이다. 그러한 변이체는 자연 발생적일 수 있거나, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 상기 폴리펩티드 서열 중 하나 이상을 변형시키고 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써, 예를 들어 당업계에 잘 알려진 다수의 기술 중 임의의 것을 사용하여 합성적으로 생성될 수 있다.
용어 "변이체"는 또한 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 자연 발생적 또는 조작된 분자를 지칭할 수 있다. 일 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 이중특이적 항원 결합 분자이다. 일 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 이중특이적 항체이다. 예를 들어, 체세포 변이체는 동일한 B 세포 계통의 일부이거나 이로부터 유래된 모든 관련 천연 발생 항체를 포함할 수 있다. 조작된 변이체는 항체에 실행된 모든 단일 돌연변이 또는 조합 돌연변이를 포함할 수 있다.
8.
다중특이적 항원 결합 분자의 제조 방법
HIV 항원(예를 들어, gp120, gp41) 및 인간 CD3(예를 들어, 인간 CD3ε 또는 인간 CD3δ)에 결합하는 다중특이적 및 이중특이적 항원 결합 분자는 다중특이적 항체의 합성을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 생성될 수 있다.
단일특이적 항체를 제조하는 방법이 공지되어 있다. 이중특이적 항체를 제조하는 방법이 공지되어 있으며, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO2011/038290호; 제WO2012/158818호, 제WO2012/162067호, 제WO2015/104346호, 제WO2016/086189호, 제WO2016/182751호, 제WO2017/009442호, 제WO2017/125897호, 제WO2017/136659호, 제WO2017/157305호, 제WO2017/201493호, 제WO2018/183139호, 제WO2018/191438호, 제WO2019/034580호, 제WO2019/078697호 및 제WO2019/143636호; 미국 특허 제5,731,168호; 제5,807,706호; 제5,821,333호; 및 미국 특허 출원 공개 제2003/020734호, 제2002/0155537호, 제2014/242079호, 제2015/133640호, 제2016/297885호 및 제2017/037130호에 기재되어 있다. 이중특이적 4가 항체 및 그 제조 방법은 예를 들어, WO 02/096948 및 WO 00/44788에 기재되어 있으며, 이들 두 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 이중특이적 항체의 제조에 관한 다른 간행물로는 WO 91/00360; WO 92/08802; WO 92/05793 및 WO 93/17715; 문헌[Tutt et al., J. Immunol. 147:60-69 (1991)]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호, 제9,212,230호 및 제9,701,759호; 및 문헌[Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)]을 들 수 있다. scFv 제1 항원 결합 영역 및 Fab 제2 항원 결합 영역을 갖는 이종이량체 이중특이적 항체는 예를 들어, WO 2013/163427 및 미국 특허 제9,701,759호에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 이중특이적 항체 및 다중특이적 항원 결합 분자를 제조하는 한 가지 방법은 소위 "노브-인투-홀" 기술을 사용한다(문헌[Ridgway et al., Protein Eng., 9:617-621 (1996)]; WO 2006/028936). 이 기술에서는 이중특이적 항체를 제조하는데 있어서 주요 단점인 Ig 중쇄의 미스페어링 문제를 IgG에서 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 감소된다. 2개의 중쇄가 직접 상호작용하는 CH3 도메인 내의 위치에서, 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산은 1개의 중쇄의 서열에 도입되고, 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산은 다른 중쇄 상의 대응하는 상호작용 잔기 위치에 도입된다. 경우에 따라서는, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 이중특이적 항원 결합 분자를 우선적으로 형성하기 위해 2개의 폴리펩티드 사이의 계면에서 상호작용하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 CH3 도메인이 변형된 면역글로불린 사슬을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 동일한 서브클래스 또는 상이한 서브클래스의 면역글로불린 사슬로 구성될 수 있다. 일례로서, gp120 및 CD3에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자는 "노브 사슬"의 T366W(EU 넘버링) 돌연변이 및 "홀 사슬"의 T366S, L368A, Y407V(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 추가의 사슬간 다이설파이드 가교는 예를 들어, Y349C 돌연변이를 "노브 사슬"에 도입하고, E356C 돌연변이 또는 S354C 돌연변이를 "홀 사슬"에 도입함으로써 CH3 도메인 사이에 도입된다. 특정 실시 형태에서, "노브 사슬"에는 R409D, K370E 돌연변이가 도입되고, "홀 사슬"에는 D399K, E357K 돌연변이가 도입된다. 다른 실시 형태에서, 사슬 중 하나에는 Y349C, T366W 돌연변이가 도입되고, 대응 사슬에는 E356C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 도입된다. 일부 실시 형태에서, 하나의 사슬에는 Y349C, T366W 돌연변이가 도입되고, 대응 사슬에는 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 도입된다. 일부 실시 형태에서, 하나의 사슬에는 Y349C, T366W 돌연변이가 도입되고, 대응 사슬에는 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 도입된다. 또 다른 실시 형태에서, 하나의 사슬에는 Y349C, T366W 돌연변이가 도입되고, 대응 사슬에는 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 도입된다(모두 EU 넘버링).
이중특이적 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTEs(Bispecific T-cell Engagers)®) 플랫폼을 사용하는 것이다. BiTEs는 유연한 펩티드 링커(예를 들어, GGGGS (서열 번호 1088))에 의해 제1 scFv(예를 들어, gp120에 결합하는 scFv)를 제2 scFv(인간 CD3에 결합하는 scFv)에 유전자 융합하여 만들어진다. 예를 들어, 문헌[Staerz et al., Nature, 314:628-631 (1985)]; 문헌[Mack et al., PNAS, 92:7021-7025 (1995)]; 문헌[Huehls et al., Immunol. Cell Biol., 93:290-296 (2015)]을 참조한다.
이중특이적 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 DART(Dual-Affinity Re-targeting) 플랫폼을 사용하는 것이다. 이 기술은 문헌[Holliger et al., PNAS, 90:6444-6448 (1993)]의 디아바디 포맷을 기반으로 하며, VH 및 VL 사슬의 안정성과 최적 페어링을 위해 더욱 개선된다(문헌[Johnson et al., J Mol. Biol., 399: 436-449 (2010)]; 문헌[Sung et al., J Clin Invest., 125(11): 4077-4090 (2015)]).
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 예시적인 방법은 삼작용성 하이브리드 항체 플랫폼 - 트리오맙(Triomab)®을 사용하는 것이다. 이 플랫폼은 다양한 아이소타입, 마우스 IgG2a 및 래트 IgG2b의 2개의 전장 항체의 절반으로 구성된 키메라 구조를 사용한다. 이 기술은 종 선택적 중쇄/경쇄 페어링 결합(species-preferential heavy/light chain pairing association)에 의존한다. 문헌[Lindhofer et al., J Immunol., 155:219-225 (1995)]을 참조한다.
이중특이적 항체를 제조하는 추가의 예시적인 방법은 TandAb® 플랫폼을 사용하는 것이다. 이 기술은 디아바디 개념을 기반으로 하지만, 사슬간 페어링을 방지하기 위해 짧은 링커를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬 VH1-VL2-VH2-VL1로 설계되어 있다. 이러한 단일 사슬의 헤드-투-테일(Head-to-tail) 이량체화는 4가 동종이량체의 형성을 가져온다(문헌[Kipriyanov et al., J Mol. Biol., 293: 41-56 (1999)]).
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 방법은 CrossMab 기술이다. CrossMab은 2개의 전장 항체의 절반으로 구성된 키메라 항체이다. 정확한 사슬 페어링을 위해, 그것은 2개의 기술, (i) 2개의 중쇄 사이의 정확한 페어링을 촉진하는 노브-인투-홀; 및 (ii) 경쇄 미스페어링을 회피하는 비대칭을 도입하기 위한 2개의 Fab 중 하나의 중쇄와 경쇄 사이의 교환을 조합한다. 문헌[Ridgway et al., Protein Eng., 9:617-621 (1996)]; 문헌[Schaefer et al., PNAS, 108:11187-11192 (2011)]을 참조한다. CrossMab은 2개 이상의 표적을 표적화하거나 2:1 포맷과 같은 하나의 표적에 대해 2가성(bivalency)을 도입하기 위한 2개 이상의 항원 결합 도메인을 조합할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 박테리아 또는 진핵세포에서 생성될 수 있다. 다중특이적 항원 결합 분자는 또한 형질전환된 세포주(예를 들어, CHO, CHO-S, 293E, 293T, Expi293™, COS, NIH3T3)와 같은 진핵세포에서 생성될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자(예를 들어, Fabs, Fab-scFv, scFv's)는 효모 세포, 예컨대 피키아(Pichia)(예를 들어, 문헌[Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)] 참조), 한세울라(Hanseula) 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)에서 발현될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 이중특이적 항체는 CHO 기반 또는 CHO 유래 세포주(예를 들어, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHOTM, CHOZN® ZFN 변형된 GS-/- CHO 세포주 또는 CHO-K1, CHO-K1a) 또는 HEK293(예를 들어, Expi293™) 세포주에서 생성된다. 관심 다중특이적 항원 결합 분자를 생성하기 위해, 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 구성되고, 발현 벡터에 도입된 다음에, 하나 이상의 적절한 숙주 세포에서 발현된다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역을 포함하는 scFv 중쇄, 제2 항원 결합 영역을 포함하는 Fab 경쇄 및 Fab 중쇄를 인코딩하는 3개의 폴리뉴클레오티드가 단일 숙주 세포에서 공발현된다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역을 포함하는 Fab 경쇄 및 Fab 중쇄, 및 제2 항원 결합 영역을 포함하는 EC 영역을 인코딩하는 3개의 폴리뉴클레오티드가 단일 숙주 세포에서 공발현된다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 트랜스펙션시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 다중특이적 항원 결합 분자를 회수한다.
일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 면역글로불린 항원 결합 영역의 가변 영역 내의 N 결합형 글리코실화 부위를 주로 시알릴화한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현된 항원 결합 분자의 가변 영역(Fv) 내의 N 결합형 글리코실화 부위가 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95% 또는 그 이상 시알릴화하는 숙주 세포에서 발현된다. 다양한 실시 형태에서, 이러한 숙주 세포로부터 발현된 다중특이적 항원 결합 분자에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상의 N 결합형 글리코실화 부위가 시알릴화된다. 다양한 실시 형태에서, 이러한 숙주 세포로부터 발현된 다중특이적 항원 결합 분자에서, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알산 점유율(예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)이 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 시알릴화된 N 결합형 글리코실화 부위는 1개 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나는 N-아세틸뉴라민산(NANA)으로 시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 바이안테너리 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 복합형 N 결합형 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 시알산 잔기는 하이브리드 N 결합형 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 글리칸은 말단 시알릴화된다.
다중특이적 항원 결합 분자를 박테리아 세포(예를 들어, 대장균)에서 발현시키고자 하는 경우, 발현 벡터는 박테리아 세포에서 벡터의 증폭을 허용할 수 있는 특징을 가져야 한다. 추가로, 대장균, 예컨대 JM109, DH5α, HB101, 또는 XL1-Blue가 숙주로서 사용되는 경우, 벡터는 대장균에서 효율적인 발현을 허용할 수 있는 프로모터, 예를 들어, lacZ 프로모터(문헌[Ward et al., 341:544-546 (1989)], araB 프로모터(문헌[Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)]), 또는 T7 프로모터를 가져야 한다. 그러한 벡터의 예는, 예를 들어, M13-시리즈 벡터, pUC-시리즈 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1(Pharmacia), "QIAexpress 시스템"(QIAGEN), pEGFP, 및 pET(이 발현 벡터가 사용되는 경우, 숙주는 바람직하게는 T7 RNA 중합효소를 발현하는 BL21임)를 포함한다. 발현 벡터는 다중특이적 항원 결합 분자의 분비를 위한 신호 서열을 포함할 수 있다. 대장균의 페리플라즘에 생성하는 경우, 다중특이적 항원 결합 분자의 분비를 위한 신호 서열로서 pelB 신호 서열(문헌[Lei et al., J. Bacteriol., 169: 4379 (1987)])이 사용될 수 있다. 박테리아 발현의 경우, 염화칼슘법 또는 전기천공법을 사용하여 발현 벡터를 박테리아 세포에 도입할 수 있다.
다중특이적 항원 결합 분자를 예를 들어, CHO 기반 또는 CHO 유래 세포주, COS 및 NIH3T3 세포와 같은 동물 세포에서 발현시키는 경우, 발현 벡터는 이들 세포에서의 발현에 유용한 프로포터를 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 포유류 세포에서의 다중특이적 항원 결합 분자의 발현을 위한 프로모터는 구성적 프로모터 또는 유도 프로모터이다. 포유류 세포에서의 다중특이적 항원 결합 분자의 발현을 위한 예시적인 프로모터는 SV40 프로모터(문헌[Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)]), MMLV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(문헌[Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)]) 또는 CMV 프로모터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 면역글로불린 또는 이의 도메인을 인코딩하는 핵산 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점)과 같은 추가의 서열 및 선택가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호, 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 전형적으로 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에 G418, 하이그로마이신, 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 선택가능한 마커를 갖는 벡터의 예는 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, 및 pOP13을 포함한다.
일 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 포유류 세포에 생성된다. 다중특이적 항원 결합 분자를 발현하기 위한 예시적인 포유류 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601 621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용되는 문헌[Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220]에 기재된 dhfr-CHO 세포 및 예를 들어, 문헌[Lin, et al., MAbs. (2019) 11(5):965-976]; 및 문헌[Noh, et al., Sci Rep. (2018) 8(1):5361]에 기재된 GS 선택가능한 마커와 함께 사용되는 글루타민 합성효소(GS)-세포를 포함함), 인간 배아 신장 293 세포(예를 들어, 293, 293E, 293T, Expi293™), COS 세포, NIH3T3 세포, 림프구 세포주, 예를 들어 NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, 및 트랜스제닉 동물, 예를 들어 트랜스제닉 포유동물 유래의 세포를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 세포는 유방 상피 세포이다. 재조합 항체 생산을 위한 CHO 및 NS0 세포주는 문헌[Dhara, et al., BioDrugs. (2018) 32(6):571-584]에 검토되어 있다.
다중특이적 항원 결합 분자의 발현을 위한 예시적인 시스템에서, 제1 및 제2 결합 영역(예를 들어, 항 CD3 표적화 아암의 VH 및 VL 및 항 gp120 표적화 아암의 VH 및 VL)을 인코딩하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개 트랜스펙션에 의해 dhfr-CHO 세포에 도입된다. 구체적인 실시 형태에서, dhfr-CHO 세포는 DG44i와 같은 DG44 세포주의 세포이다(예를 들어, 문헌[Derouaz et al., Biochem Biophys Res Commun., (2006) 340(4):1069-77] 참조). 재조합 발현 벡터 내에서, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 인핸서/프로모터 조절 요소(예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소)에 작동가능하게 연결되어 높은 수준의 유전자 전사를 유도한다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 보유하며, 이는 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 트랜스펙션된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환 숙주 세포는 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되고, 다중특이적 항원 결합 분자는 배지로부터 회수된다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이중특이적 항원 결합 분자의 3개의 모든 폴리펩티드는 단일 세포에서 발현된다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이중특이적 항원 결합 분자의 3개의 모든 폴리펩티드는 단일 벡터의 단일 세포에서 발현된다.
다중특이적 항원 결합 분자는 또한 트랜스제닉 동물에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,849,992호는 트랜스제닉 포유동물의 유선에서 항체를 발현하는 방법을 기재한다. 밀크 특이적(milk-specific) 프로모터, 및 관심 다중특이적 항원 결합 분자 및 분비를 위한 신호 서열을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 도입유전자가 구성된다. 이러한 트랜스제닉 포유동물의 암컷에 의해 생성된 밀크는 그 안에 분비된 관심 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 다중특이적 항원 결합 분자는 밀크로부터 정제되거나, 일부 응용의 경우에는 직접 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하는 동물이 또한 제공된다.
다중특이적 항원 결합 분자는 숙주 세포의 내부 또는 외부(배지와 같은)로부터 단리될 수 있고, 실질적으로 순수하고 균질한 비응집 다중특이적 항원 결합 분자(예를 들어, 이종이량체 이중특이적 항원 결합 분자)로서 정제될 수 있다. 필요 또는 요구에 따라, 세포 또는 세포 집단은 적어도 2L, 예를 들어 적어도 5L, 10L, 50L, 100L, 150L, 200L, 250L 또는 그 이상의 배양 부피에서 배양된다. 항체 정제에 일반적으로 사용되는 단리 및 정제를 위한 방법이 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 단리 및 정제에 사용될 수 있으며, 임의의 특정 방법으로 제한되지 않는다. 다중특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역침강, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 등전점 전기영동법, 투석 및 재결정을 적절하게 선택하고 조합함으로써 단리되고 정제될 수 있다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 및 흡착 크로마토그래피를 포함한다(문헌[Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996]). 크로마토그래피는 HPLC 및 FPLC와 같은 액상 크로마토그래피를 사용하여 실행할 수 있다. 친화성 크로마토그래피에 사용되는 컬럼은 단백질 A 컬럼 및 단백질 G 컬럼을 포함한다. 단백질 A 컬럼을 사용하는 컬럼의 예는 Hyper D, POROS, 및 Sepharose FF(GE Healthcare Biosciences)를 포함한다. 본 발명은 또한 이들 정제 방법을 사용하여 고도로 정제된다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 단리 또는 정제 단계는 단백질 A 크로마토그래피를 포함하며, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제된다. 다양한 실시 형태에서, 단리 또는 정제 단계는 단백질 A 크로마토그래피에 이어서, 이온 교환 크로마토그래피를 포함하며, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제된다. 다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 측정된 비응집 가용성 이종이량체로서 분리 또는 정제된다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제된 다중특이적 항원 결합 분자는 분석 이온 교환 크로마토그래피로 평가된 것으로 증가된 균질성을 나타내며, 여기서 비변형된 표적 종을 나타내는 주요 피크의 통합 면적은 모든 통합 단백질 피크 면적의 합계의 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 분리 또는 정제된 항원 결합 분자는 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7% 미만 또는 그 이하의 산성 오염물질을 갖는다.
9.
HIV의 치료 및 예방 방법
HIV 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상(예를 들어, 인간 대상)에게 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항원 결합 분자, 이중특이적 항체), 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 유효량을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 감염 또는 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병태와 관련되어 있는 범위에서, 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 질환 또는 병태를 제거하는 것 및 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것 중 하나 이상을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고, 환자의 바이러스 부하를 감소시키는 것 중 적어도 하나를 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 대상에게 치료제를 투여하는 것과 관련하여 "유효량"이라는 용어는 원하는 예방 또는 치료 효과를 달성하는 치료제의 양을 나타낸다. 다양한 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들은 지질 나노입자(LNP) 또는 벡터, 예를 들어 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 관련 질환 또는 장애는 HIV 감염으로 인해 발생한다. 다른 실시 형태에서, 이는 후천면역결핍증후군(AIDS)이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 바이러스학적으로 억제된 HIV 감염 포유동물인 반면에, 다른 실시 형태에서 대상은 치료 미경험 HIV 감염 포유동물이다. 특정 실시 형태에서, 치료 미경험 대상은 바이러스 부하가 103 내지 105 카피/ml이고, 특정 실시 형태에서 바이러스학적으로 억제된 대상은 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)가 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상은 포유동물, 예를 들어 인간이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 HIV, 예를 들어 HIV-1 또는 HIV-2 감염, 또는 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 AIDS로 진단되었거나, HIV, 예를 들어 HIV-1 또는 HIV-2 감염, 또는 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 AIDS의 발병 위험이 있는 것으로 간주된다. HIV 관련 질환 또는 장애의 위험이 있는 대상에는, 감염된 사람과 접촉한 환자 또는 일부 다른 방식으로 HIV에 노출된 환자가 포함된다. 예방제의 투여는, 질환 또는 장애가 예방되거나, 대안적으로 이의 진행이 지연되도록, HIV 관련 질환 또는 장애의 특징적인 증상이 나타나기 전에 이루어질 수 있다.
대상(예를 들어, 인간 대상)에서 HIV 바이러스 역가, 바이러스 복제, 바이러스 증식, 또는 HIV 바이러스 DNA, HIV 프로바이러스 DNA 또는 HIV 바이러스 단백질의 양의 증가를 예방 또는 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 예방 또는 억제하는 것을 필요로 하는 대상에서 HIV 역가, 바이러스 복제, 바이러스 증식, 또는 하나 이상의 HIV 균주 또는 분리주의 HIV 단백질의 양의 증가를 예방, 감소 또는 억제하는데 효과적인, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 또는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자(또는 이의 항원 결합 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 양을 상기 대상에게 제공하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 시점, 예를 들어 본 발명의 항체 또는 항체들을 대상에게 제공하기 전후에 HIV 바이러스 또는 프로바이러스 DNA 또는 단백질의 양을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 대상에서의 HIV 바이러스 또는 프로바이러스 DNA 또는 단백질의 양을 측정하는 방법 및 바이오마커는 당업계에 공지되어 있고 이용가능하며, 예를 들어 문헌[Siliciano, J.D. et al., Curr Opin. HIV AIDS, 5(6): 491-7 (2010)] 및 문헌[Rouzioux, C. et al., Curr Opin HIV AIDS, 8(3):170-5 (2013)]에 기재되어 있다. 다양한 실시 형태에서, 인간 대상은 성인, 청소년 또는 영유아이다. 대상은 증상이 있거나(예를 들어, 바이러스혈증) 또는 무증상(예를 들어, 급성 감염되거나 ART 억제됨)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상은 급성 감염되거나 최근에 HIV에 감염된 대상이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 혈청전환되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상은 HIV에 만성 감염된 대상이다. 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)의 처방을 받고 있거나 받고 있지 않을 수 있다.
환자는 양성 HIV-1 임상 진단 검사(PCR로 측정한 바이러스 RNA, 효소 결합 면역흡착 검사법(ELISA)으로 측정한 p24 및 p31 바이러스 항원)에서의 순차적 증가(sequential gain)를 기반으로 하는 Fiebig 단계 I 내지 VI로 분류될 수 있다. p24 항원은 HIV-1 RNA 레벨이 10,000 카피/mL 이상으로 상승하는 램프업 단계(ramp-up phase) 시에, 검출가능한 HIV 항체가 생성되기 전에 혈액 중에 일시적으로 나타나는 바이러스 코어 단백질이다. Fiebig 단계 I에서, 램프업 바이러스혈증 동안, 혈액에서 HIV-1 RNA 만이 검출될 수 있다. Fiebig 단계 II는, p24 항원 검출 시험 결과가 양성으로 될 때, 약 7일 후에 시작된다. Fiebig 단계 III 에서, p24 항원 시험 결과가 양성으로 된 후 약 5일 이내에, IgM 항 HIV-1 항체는 감도가 충분히 높은 효소 면역측정법(EIA)(예를 들어, 제3세대 EIA)으로 검출될 수 있다. 단계 III은 전형적으로 급성 레트로바이러스 증상의 개시 후 1 내지 2주째에 발생한다. Fiebig 단계 IV는 불확정 웨스턴 블롯 시험의 전개를 나타내며, EIA 시험이 양성 결과를 나타낸 후 약 3일째에 발생한다. 명확하게 양성인 웨스턴 블롯 시험으로의 전환인 Fiebig 단계 V는 통상 또 7일이 지난 후에, 또는 초기 감염 후 약 1개월째에 발생한다. HIV 감염의 Fiebig 단계는 예를 들어, 문헌[Fiebig, et al., AIDS. (2003) 17(13):1871-9]; 문헌[Cohen, et al., J Infect Dis. (2010) 202 Suppl 2:S270-7]; 및 문헌[McMichael, et al., Nature Reviews Immunology (2010) 10:11-23]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 또는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자(또는 이의 항원 결합 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 Fiebig 단계 IV 또는 그 이전, 예를 들어 Fiebig 단계 I, Fiebig 단계 II, Fiebig 단계 III 또는 Fiebig 단계 IV의 HIV 감염을 앓고 있는 인간 대상에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 평가된 생물학적 샘플은 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 앓고 있는 인간 대상의 것이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 제2 결합 영역을 포함하거나, N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 VH 및 VL 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 병용투여되며, 예를 들어 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 억제하는 방법, 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스의 감염을 예방적으로 억제하거나 예방하는 방법, 샘플에서 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 검출하는 방법, 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 억제하는 방법 또는 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 진단하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 a) 하기 아미노산 잔기: 아미노산 잔기 위치 332에 상응하는 위치의 글리코실화 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 위치 325에 상응하는 위치의 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 위치 63에 상응하는 위치의 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 위치 179에 상응하는 위치의 류신(L179), 아미노산 잔기 위치 320에 상응하는 위치의 트레오닌(T320) 및 아미노산 잔기 위치 330에 상응하는 위치의 히스티딘(H330)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69(즉, NCBI 참조 서열 번호 NP_057856.1의 잔기 1 내지 511)에 관한 것임 -; 및 b) 본 명세서에서 상술한 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 또는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 LNP 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계 - 여기서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함함 - 를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; iv. N332글리칸, D325 및 H330; v. N332글리칸, D325, T63 및 L179; vi. N332글리칸, D325, T63 및 T320; vii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; viii. N332글리칸, D325, L179 및 T320; ix. N332글리칸, D325, L179 및 H330; x. N332글리칸, D325, T320 및 H330; xi. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; xii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; xiii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330; xiv. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 xv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325 및 H330 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 L179; ii. N332글리칸, D325, T63 및 T320; iii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; iv. N332글리칸, D325, L179 및 T320; v. N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는 vi. N332글리칸, D325, T320 및 H330 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 상기 대상은 하나 이상의 하기 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염되어 있다: 아미노산 잔기 301의 글리칸(글리칸301); 아미노산 잔기 677의 라이신(K677); 위치 17의 트립토판 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 Y)(not_W17); 위치 747의 아르기닌 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y)(not_R747); 삽입_321.01(예를 들어, 위치 G321과 K322 사이의 임의의 아미노산(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y)의 삽입); 위치 429의 글루탐산(E429); 위치 442의 글루타민(Q442); 위치 335의 아르기닌(R335); 위치 165의 아이소류신(I165); 위치 393의 세린(S393); 위치 307의 아이소류신(I307); 위치 295의 글리칸(295 글리칸); 및 위치 300의 아스파라긴(N300) - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 69에 관한 것임 -. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원 결합 영역은 GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121.66, PGT-121, PGT-121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. WO 2020/236753으로 공개된, "GP120 V3 글리칸 유도 항체를 이용한 치료에 민감한 HIV 환자를 확인하는 방법(METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH GP120 V3 글리칸-DIRECTED ANTIBODIES)"이라는 명칭의 공동 소유의 동시계류 중인 국제 특허 출원 제PCT/US2020/033470호를 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 제2 결합 영역을 포함하거나, CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 VH 및 VL 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 병용투여되며, 예를 들어 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 억제하는 방법, 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스의 감염을 예방적으로 억제하거나 예방하는 방법, 샘플에서 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 검출하는 방법, 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 억제하는 방법 또는 본 명세서에 기재된 HIV 분리주와 같은 특정 바이러스를 진단하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 (a) 하기 아미노산 잔기: I201, 및 E102, I108, A281, Y318 및 F353으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 아미노산 위치는 서열 번호 73에 관한 것임 -; 및 (b) CD4 결합 부위(CD4bs)를 포함하는 gp120의 에피토프에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: I201 및 F353; I201, I108 및 F353; I201, I108, A281 및 F353; I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는 I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: I201, I108 및 F353; I201, I108, A281 및 F353; I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는 I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 수반한다: I201, I108, A281 및 F353; I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는 I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353. 일부 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, VRC01, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. "gp120 CD4 결합 부위 유도 항체를 이용한 치료에 민감한 HIV 환자를 확인하는 방법(METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES)"이라는 명칭의 공동 소유의 동시계류 중인 가출원 제63/112,512호를 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
포유동물 대상, 예를 들어 인간의 생체내 치료를 위해, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물 및 임의로, 추가의 항 HIV 치료제(예를 들어, 항 HIV 광범위 중화 항체(bNAb), TLR 작용제)를 대상에게 투여하거나 제공할 수 있다. 생체내 치료에 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체들은 전형적으로 치료적 유효량(즉, 환자의 바이러스 부하 및 바이러스 저장소 중 적어도 하나를 제거하거나 감소시키는 양)으로 환자에게 투여되거나 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 투여당 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 150 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 0.35 mg, 예를 들어 투여당 25 mg 내지 50 mg, 예를 들어 투여당 30 mg 내지 35 mg, 예를 들어 투여당 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 100 mg 내지 700 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 이상 내지 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 1.0 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg 이하의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 투여당 1 ㎍/㎏ 내지 50 mg/㎏(체중), 예를 들어 1 ㎍/㎏ 내지 5 ㎍/㎏, 예를 들어 350 ㎍/㎏ 내지 550 ㎍/㎏, 예를 들어 0.3 mg/㎏ 내지 30 mg/㎏, 예를 들어 2 mg/㎏ 내지 10 mg/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ 내지 2 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 410 ㎍/㎏, 420 ㎍/㎏, 430 ㎍/㎏, 440 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 460 ㎍/㎏, 470 ㎍/㎏, 480 ㎍/㎏, 490 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 4.5 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 또는 50 mg/㎏(체중) 이하의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자의 투여량은 제2 치료제, 예를 들어 제2 항원 결합 분자 및 TLR 작용제 중 적어도 하나와 병용할 때 감소되거나 감소될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 2주 간격(Q2W)으로 2 내지 10 mg/㎏ 범위의 투여 계획을 사용하여, ≤ 0.1 ㎍/mL, ≤ 0.5 ㎍/ml, ≤ 1 ㎍/ml, ≤ 10 ㎍/ml, ≤ 20 ㎍/ml, ≤ 25 ㎍/ml, ≤ 30 ㎍/ml, ≤ 40 ㎍/ml, ≤ 50 ㎍/ml, ≤ 75 ㎍/ml, ≤ 100 ㎍/ml의 C최저(trough) 레벨을 달성하기에 충분한 양으로 대상에게 제공될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 0.0025 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml, 예를 들어 0.1 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml, 예를 들어 0.1 ㎍/ml 내지 25 ㎍/ml 범위의 C최저 레벨을 달성하기에 충분한 양으로 대상에게 제공될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 0.25 ㎍/ml 내지 1000 ㎍/ml 범위, 예를 들어 50 ㎍/ml 내지 250 ㎍/ml, 예를 들어 > 0.25 ㎍/ml, > 0.5 ㎍/ml, > 0.75 ㎍/ml, > 1 ㎍/ml, > 5 ㎍/ml, > 10 ㎍/ml, > 50 ㎍/ml, > 100 ㎍/ml, > 200 ㎍/ml, > 300 ㎍/ml, > 400 ㎍/ml, > 500 ㎍/ml 또는 ≥ 1000 ㎍/mL 범위의 C최대(max) 레벨을 달성하기에 충분한 양으로 대상에게 제공될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 2주 간격(Q2W)으로 2 내지 10 mg/㎏ 범위의 투여 계획을 사용하여, 1 ㎍/ml 내지 1000 ㎍/ml, 예를 들어 50 ㎍/ml 내지 250 ㎍/ml 범위의 C최대 레벨을 달성하기에 충분한 양으로 대상에게 제공될 수 있다. 더 낮은 용량의 투여 및/또는 덜 빈번한 간격의 반복 투여는 더 낮은 C최저 레벨 및 더 낮은 C최대 레벨을 가져올 것이다. 더 높은 용량의 투여 및/또는 더 빈번한 간격의 반복 투여는 더 높은 C최저 레벨 및 더 높은 C최대 레벨을 가져올 것이다.
다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 3일, 예를 들어 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상이다. 다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 5일, 예를 들어 적어도 5.5일, 적어도 6일, 적어도 6.5일, 적어도 7일, 적어도 7.5일, 적어도 8일, 적어도 8.5일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다. 다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 10 nM 미만, 예를 들어 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역을 가지며, 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 5일, 예를 들어 적어도 5.5일, 적어도 6일, 적어도 6.5일, 적어도 7일, 적어도 7.5일, 적어도 8일, 적어도 8.5일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역을 가지며, 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일이다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1회 또는 다수회 투여된다. 반복 투여 계획을 사용하는 실시 형태에서, 필요에 따라, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1일 1회, 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 월 1회(즉, QM) 또는 2개월에 1회(즉, 격월로 1회, 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M) 투여 또는 투여 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1일 1회, 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 월 1회(즉, QM), 2개월에 1회(즉, 격월로 1회, 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M), 3개월에 1회(즉, Q3M), 4개월에 1회(즉, Q4M), 5개월에 1회(즉, Q5M) 또는 6개월에 1회(즉, Q6M) 투여로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 격주로(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W) 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 매월(예를 들어, 4주마다 1회(Q4W) 또는 월 1회(Q1M)) 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 필요에 따라, 반복 투여 계획으로 투여되는 용량은 제1 다중특이적 항원 결합 분자의 첫 번째 용량과 후속 용량 사이에서 동일하거나 상이할 수 있다. 필요에 따라, 반복 투여 계획으로 투여되는 용량은 제1 다중특이적 항원 결합 분자와 제2 치료제(예를 들어, 제2 항원 결합 분자 또는 항 HIV 광범위 중화 항체(bNAb)) 사이에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 비제한적으로, 예를 들어 볼루스로서의 정맥내 투여, 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입, 근육내, 피하, 복강내, 뇌척수내, 관절내, 활막내, 경막내, 경구, 국소 또는 흡입 경로와 같은 공지된 방법에 따라, 포유동물 대상, 예를 들어 인간에게 투여되거나 제공된다. 필요에 따라, 다중특이적 항원 결합 분자는 가능한 경우, 표적 세포 부위에 비경구적으로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 대상에 대한 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여는 정맥내 경로를 통해 이루어진다. 일 실시 형태에서, 대상에 대한 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여는 피하 경로를 통해 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 대상에 대한 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여는 근육내 경로를 통해 이루어진다. 다양한 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 경피 전달을 위해 전기천공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상에게 전신적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다.
또한, 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 치료적 유효량을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 치료적 유효량을 HIV 감염의 예방을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 대상에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 치료적 유효량을 임의로 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 1회 이상 투여한 후에, 상기 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 1회 이상 투여한 후에, 상기 대상은 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)가 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만이다.
10.
병용 요법
특정 실시 형태에 있어서, 본 발명은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 인간 대상에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여, 상기 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 대상에게 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합된 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시 형태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 2종의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 3종의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 4종의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제(예를 들어, 1종 이상의 항 HIV 광범위 중화 항체)로부터 선택된 다양한 치료제일 수 있고/있거나, 이들은 상이한 부류의 치료제(예를 들어, 하나 이상의 항 HIV 광범위 중화 항체 및 하나 이상의 TLR 작용제)로부터 선택될 수 있다.
HIV 병용 요법의 투여
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용투여된다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 1종 이상의 추가의 치료제의 병용투여는 일반적으로, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 1종 이상의 추가의 치료제의 치료적 유효량이 모두 환자의 체내에 존재하도록, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 1종 이상의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여될 때, 복합제는 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
병용투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량 투여 전후에 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 단위 용량의 순차적 투여뿐만 아니라 동시투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 후 수초, 수분, 수시간 또는 수일 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초, 수분, 수시간 또는 수일 이내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초, 수분, 수시간 또는 수일 이내에 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간, 1 내지 24시간, 1 내지 36시간, 1 내지 48시간, 1 내지 60시간, 1 내지 72시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간, 1 내지 24시간, 1 내지 36시간, 1 내지 48시간, 1 내지 60시간, 1 내지 72시간) 후에 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 환자에게 동시투여를 위한 단위 제형으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 액체 또는 현탁액 제형으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다.
특정 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 치료에 유용한 1종 이상의 다른 추가의 치료제를 임의로 함유할 수 있는 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 특정 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 다른 항 HIV 항체 또는 이의 항원 결합 단편, HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, 약동학적 인핸서 및 이들의 조합과 같은, HIV를 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 반복 투여 계획으로 투여될 수 있으며, 즉, 첫 번째 및 후속 시점에서 2회 이상 투여된다. 특정 실시 형태에서, 이러한 용액 또는 현탁액은 1일 1회, 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 월 1회(즉, QM) 또는 2개월에 1회(즉, 격월로 1회, 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M) 투여 또는 투여 간격에 적합하다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 1일 1회, 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 월 1회(즉, QM), 2개월에 1회(즉, 격월로 1회, 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M)월 1회(즉, QM) 또는 격월 1회(즉, 격월에 1회 또는 2개월에 1회 또는 Q2M), 3개월에 1회(즉, Q3M), 4개월에 1회(즉, Q4M), 5개월에 1회(즉, Q5M) 또는 6개월에 1회(즉, Q6M) 투약으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 격주로(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W) 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 매월(예를 들어, 4주마다 1회(Q4W) 또는 월 1회(Q1M)) 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다.
a.
하나 이상의 추가의 광범위 중화 항체를 사용한 병용 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 추가의 항 HIV 광범위 중화 항체(bNAb) 또는 이의 단편과 조합되거나 병용투여된다. 하나 이상의 추가의 bNAb는 임의의 포맷(예를 들어, 단일특이적, 다중특이적, IgG, scFv)으로 될 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 추가의 bNAb는 다른 항원, 또는 제1 다중특이적 항원 결합 분자와 경쟁하지 않는 HIV의 영역 또는 에피토프에 결합한다. 현재 여러 임상 연구에 따르면, HIV 감염자를 단일 광범위 중화 항체(bNAb)로 치료하면, 민감한 바이러스가 일시적으로 억제된 후에, 내성 바이러스가 급속히 증식하는 것으로 나타났는데, 이 중 상당수는 기존에 존재하던 희귀한 바이러스 변종인 것으로 보인다.
Scheid 등은 VRC01(V3-글리칸 결합 bNAb)과 3BNC117(CD4 결합 부위 결합 bNAb)이 시험관내에서 테스트한 118종의 교차-클레이드 바이러스 중 96%를 중화시켰다고 보고하였다(문헌[Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011)]). 또한, 임상 시험에 따르면, 항체 치료를 받는 많은 HIV 감염 환자는 이들의 혈장 HIV 분리주가 항체에 민감한 것으로 나타난 경우에도, 희귀하고 기존에 존재하던 내성 클론을 나타내었다(문헌[Caskey et al., Nature, 522: 487-491 (2016); Scheid et al., Nature, 535:556-560 (2016)]). 이러한 결과는 3BNC117이 다양한 환자(환자간 폭)로부터 채취한 HIV 분리주에 대해 테스트할 때 광범위하게 작용할 수 있지만, 개별 환자(환자내 폭) 내의 바이러스 분리주를 100% 중화시키지는 못할 수 있음을 시사한다.
PGT121 계통의 일부이며 동일한 공여자로부터 채취한 유사한 중화 폭을 가진 10-1074로 알려진 항체도 임상 시험에서 테스트되었다(문헌[Mouquet et al., PNAS, 109:E3268-3277 (2012)]; 문헌[Caskey et al., Nature Medicine, 23:185-191 (2017)]). 10-1074는 원래 50 ㎍/mL 미만의 IC50에서 테스트한 60종의 바이러스 중 약 66%를 중화시키는 것으로 나타났다(문헌[Mouquet et al., PNAS (상기 참조)]). 10-1074 임상시험에 따르면, 10-1074 치료를 받은 많은 환자에서 혈장 HIV 분리주가 항체에 민감한 것으로 나타난 경우에도 내성 클론이 존재함을 보여주었다(문헌[Caskey et al. Nature Medicine (상기 참조)]). 이러한 데이터는 대부분의 환자가 10-1074에 내성이 있는 희귀한 기존에 존재하는 바이러스 변종을 보유할 수 있음을 시사한다. 이러한 10-1074 내성 변종은 PGT121과 상관관계가 있는 교차 저항성을 보였으며, 이는 10-1074와 PGT121 사이의 긴밀한 진화적 관계와 일치한다. 그러나, 10-1074 임상시험에서 분리된 거의 모든 내성 바이러스는 3BNC117에 의한 중화에 민감하였다(문헌[Caskey et al. Nature Medicine (상기 참조)]). 이러한 데이터는 gp120의 상이한 영역에 결합하는 상보적 bNAb를 사용하는 병용 항체 요법이 보다 완전한 환자내 바이러스 커버리지를 허용한다는 결론과 일치한다.
특정 실시 형태에서, bNAb 병용은 완전한 환자내 바이러스 커버리지를 달성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 제1 및 제2 항원 결합 분자를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 항원 결합 분자는 gp120, 또는 gp120 및 gp41의 상이한 제1 및 제2 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 다중특이적 항원 결합 분자 및 항 HIV 광범위 중화 항체(bNAb)를 포함하고, 여기서 다중특이적 항원 결합 분자 및 bNAb는 gp120, 또는 gp120 및 gp41의 상이한 제1 및 제2 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, gp120의 상이한 제1 및 제2 에피토프 또는 영역은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 본 명세서에 기재된 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 다른 항 HIV 광범위 중화 항체 또는 bNAb(즉, 다수의 HIV-1 바이러스주를 중화시키는 중화 항체)를 포함한다. 다양한 bNAb가 당업계에 공지되어 있으며, 병용 치료제 및 본 명세서에서 확인된 본 명세서에 기재된 다중특이적 항원 결합 분자의 항 HIV 항원 표적화 아암 또는 제2 항원 결합 영역 중 하나 또는 둘 다로서 사용될 수 있다. 사용되는 추가의 예시적인 bNAb에는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 10-1074GM 및 BG18을 비롯하여, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO2013/086533; WO2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152; WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640, WO 2018/125813에 기재된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 추가의 예로는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역, 및 CDR 중 하나 이상과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역, 및 CDR 중 하나 이상과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 (i) 본 명세서에 기재된 바와 같이, CD3를 표적으로 하고, CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자; (ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체; 및 (iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 병용투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역, 및 CDR 중 하나 이상과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 gp120/gp41 인터페이스의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 gp120 사일런트 면의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC-PG05 및 SF12로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자 및/또는 bNAb는 향상된 약물 유사 특성, 감소된 면역원성, 향상된 ADCC 및 적절한 약물동태 특성을 갖도록 개선될 수 있다. 그러한 항체는 비리온 또는 감염 세포의 표면 상에서 발현되는 HIV 엔벨로프 당단백질에 결합하여 이러한 세포의 강력한 NK, 단핵구 및 PBMC 사멸뿐만 아니라 바이러스의 직접적인 중화 둘 다를 매개하는 것으로 나타났다. 이러한 특성은 항체가 바이러스를 중화시켜 HIV 감염을 치료할 수 있게 하며, 또한 감염된 개체에서 잠복성으로 HIV 감염된 세포를 사멸시키고 제거할 수 있게 함으로써 잠재적으로 HIV에 대한 멸균 치료(sterilizing cure)를 가져온다.
b.
하나 이상의 추가의 항 HIV 치료제를 사용한 병용 요법
HIV 병용 요법
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 잠복 역전제(LRA)이다. LRA의 예에는 IL-15 수용체 작용제(예를 들어, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페그 IL-15(예를 들어, NKTR-255)) 및 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793) 중 하나 이상의 작용제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, LRA는 TLR7 작용제이다. 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 잠복 역전제(LRA), 예를 들어 TLR8 작용제이다. TLR 작용제의 예에는 베사톨리모드가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 추가의 예로는 미국 특허 제8,367,670호에 기재된 화합물 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0289229호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 TLR7 작용제, 예컨대 베사톨리모드와 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 TLR8 작용제, 예를 들어 셀간톨리모드(GS-9688)와 조합될 수 있다. 일 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TLR 조절제이다. TLR 조절제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13의 조절제를 포함할 수 있다. TLR3 조절제의 예에는 린타톨리모드(rintatolimod), 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)®, 아폭심(Apoxxim), 리복심(RIBOXXIM)®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR7 조절제의 예에는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences) 및 US20090047249(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다. TLR8 조절제의 예에는 셀간톨리모드(GS-9688), 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR9 조절제(예를 들어, 작용제)의 예에는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, AST-008(카브로톨리모드), 코비톨리모드, CMP-001, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(MGN-1703), 리테니모드, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DExD/H-box 헬리카제 58(DDX58; 일명, RIG-I, RIG1, RIGI, RLR-1, SGMRT2; NCBI 유전자 번호 23586)의 작용제이다. 예시적인 RIG-I 작용제는 문헌[Hemann, et al., JImmunol May 1, 2016, 196 (1 Supplement) 76.1]에 기재된 KIN1148이다. 추가의 RIG-I 작용제는 예를 들어, 문헌[Elion, et al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195]; 및 문헌[Liu, et al., J Virol. (2016) 90(20):9406-19]에 기재되어 있다. RIG-I 작용제는 예를 들어, Invivogen(invivogen.com)에서 시판 중이다.
특정 실시 형태에서, 이러한 제제는 1일 1회, 주 1회, 격주 1회, 월 1회, 2개월에 1회 또는 3개월에 1회 투여에 적합하다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항 HIV 치료제일 수 있다. 경우에 따라서는, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해재, 면역조절제(예를 들어, 면역자극제), 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍(homing) 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법제(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법, 조작된 B세포, NK 세포), 잠복 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역 기반 치료제(immune-based therapy), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, 지방산 신타제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 길항제, 레트로사이클린 조절제, CD3 길항제, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 사이토크롬 P450 3 억제제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, mTOR 복합체 1 억제제, mTOR 복합체 2 억제제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라제 조절제, TAT 단백질 억제제, 프롤릴 엔도펩티다제 저해제, 포스포리파제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법제, HIV 백신, 항 HIV 펩티드, 및 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 억제제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 억제제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 억제제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비어, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비어로부터 선택된다.
HIV 장시간 작용형 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 장시간 작용형 항 HIV 요법제와 조합되거나 병용투여된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 장시간 작용형 요법의 예에는 카보테그라비어, 릴피비린, 임의의 인테그라제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(maraviroc, LAI), 테노포비어 임플란트, 이슬라트라비어 임플란트, 도라비린, 랄테그라비어 및 장시간 작용형 돌루테그라비어가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
HIV 복합제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 복합제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 함께 사용될 수 있는 복합제의 예에는 아트리플라(ATRIPLA)®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); 콤플레라(COMPLERA)®(에비플레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 다루나비어(darunavir), 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어; 테노포비어 유사체; 콤비비어(COMBIVIR)®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)®(리벡사(LIVEXA)®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)®(알루비아(ALUVIA)®; 로피나비어 및 리토나비어); 트리멕(TRIUMEQ)®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 빅타비(BIKTARVY)®(빅테그라비어(bictegravir) + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), 도바토(DOVATO)®(돌루테그라비어 + 라미부딘), 트리지비어(TRIZIVIR)®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비어, 라미부딘+ 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘+ 지도부딘+ 네비라핀, 로피나비어+ 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어+ 리토나비어+ 지도부딘+ 라미부딘, 테노포비어+ 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트+ 엠트리시타빈+ 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘, 로피나비어+ 리토나비어+ 아바카비어+ 라미부딘, 및 라미부딘; 카보테그라비어(cabotegravir) + 릴피비린; 3BNC117 + 알부비르티드, 엘피다(엘설파비린; VM-1500), VM-1500A, 레나카파비어 + 이슬라트라비어(경구, 주사제), 및 이중 표적 HIV-1 역전사효소/뉴클레오캡시드 단백질 7 저해제가 포함된다.
다른 HIV 약물
본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 감염의 치료용 다른 약물의 예에는 아스페르니그린 C, 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법제, MazF 유전자 요법제, BlockAide, 베비리마트 유도체, ABX-464, AG-1105, APH-0812, 브리오스타틴 유사체, BIT-225, BRII-732, BRII-778, CYT-107, CS-TATI-1, 플루오로-베타-D-아라비노스 핵산(FANA)-변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드, FX-101, 길레니아(GILENYA)® (핀골리모드(fingolimod)), 그리피트신(griffithsin), HGTV-43, HPH-116, HS-10234, 하이드록시클로로퀸, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, 이슬라트라비어(MK-8591) (이슬라트라비어), NOV-205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040 (PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, 파스날(Fasnall), 임뮤글로(Immuglo), 2-CLIPS 펩티드, HRF-4467, 트롬보스폰딘 유사체, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, 베르디넥소르(Verdinexor), IMC-M113V, IML-106, 항바이러스 fc 복합체(antiviral fc conjugate, AVC), VIR-576, 니파모비어(nipamovir), 코빔로(Covimro) 및 ABBV-1882가 포함된다.
HIV 프로테아제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 프로테아제 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 프로테아제 저해제의 예에는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, ASC-09 + 리토나비어, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 및 TMC-310911이 포함된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 프로테아제 저해제의 추가의 예는 미국 특허 제10,294,234호, US2020030327 및 US2019210978에 개시되어 있다.
HIV 리보뉴클레아제 H 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 리보뉴클레아제 H 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 리보뉴클레아제 H 저해제의 예에는 NSC-727447이 포함된다.
HIV Nef 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV Nef 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV Nef 저해제의 예에는 FP-1이 포함된다.
HIV 역전사효소 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 예에는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, 엘설파비린(서방성 경구, HIV 감염), 도라비린 + 이슬라트라비어(다제혼합약(fixed dose combination)/경구 정제 제형, HIV-1 감염), 엘설파비린(장시간 작용형 주사제 나노 현탁액, HIV 감염) 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 장시간 작용형 항 HIV 요법과 조합되거나 병용투여된다. 병용투여될 수 있는 장시간 작용형 항 HIV 요법으로서 개발되고 있는 약물의 예에는 카보테그라비어 LA, 릴피비린 LA, 카보테그라비어 LA + 릴피비린 LA, 엘비테그라비어(서방성), 레나카파비어 장시간 작용형, 랄테그라비어 장시간 작용형, 다루나비어 장시간 작용형, 임의의 인테그라제 LA, VM-1500A -LAI, VM-3500, 마라비록(LAI), T-1144, ODE-Bn-TFV, CP-112, S-648414, 테노포비어 임플란트, 테노포비어 장시간 작용형, 테노포비어 프로드러그 장시간 작용형, 이슬라트라비어(MK-8591) 피하 임플란트, 장시간 작용형 돌루테그라비어, 장시간 작용형 랄테그라비어 + 라미부딘, HIV 약물을 전달할 수 있는 경피 장치, 예컨대 경피 테노포비어(WO2020092990)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 예에는 아데포비어(adefovir), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 아즈부딘(azvudine), 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르(AGX-1009), 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC®(디다노신(didanosine), ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘(alovudine), 아프리시타빈(apricitabine), 센사부딘(censavudine), 디다노신, 엘부시타빈(elvucitabine), 페스티나비어(festinavir), 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil), CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 라미부딘, 포스파지드(phosphazid), 스타부딘, 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 로바포비어 에탈라페나미드(rovafovir etalafenamide)(GS-9131), GS-9148, MK-8504, 이슬라트라비어(MK-8591), MK-8583, VM-2500 및 KP-1461이 포함된다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2007049754호, 제US2016250215호, 제US2016237062호, US2016251347호, 제US2002119443호, 제US2013065856호, 제US2013090473호, 제US2014221356호; 및 WO04096286에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 인테그라제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 인테그라제 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 인테그라제 저해제의 예에는 엘비테그라비어, 엘비테그라비어(서방성 마이크로캡슐), 커큐민, 커큐민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비어, PEG 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 카보테그라비어, 카보테그라비어(장시간 작용형 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, ledgin, M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, STP-0404, VM-3500, XVIR-110 및 ACC-017이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예에는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442가 포함된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 HIV 캡시드 저해제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2014221356호 및 제US2016016973호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 바이러스 감염 인자 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 바이러스 감염 인자 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 바이러스 감염 인자 저해제의 예로는 2-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((4-니트로페닐)티오)벤즈아미드 유도체 및 이리노-L(Irino-L)을 포함한다.
HIV 침입(융합) 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 침입(융합) 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 침입(융합) 저해제의 예로는 AAR-501, LBT-5001, 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제, gp160 저해제, CXCR4 저해제 및 D-펩티드 HIV 침입 저해제(예를 들어, 콜레스테롤-PIE12-삼량체(CPT31))를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 C-C 모티프 케모카인 수용체 5(CCR5; NCBI 유전자 번호 1234) 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 CCR5 저해제의 예에는 아플라비록(aplaviroc), MK-7690(비크리비록(vicriviroc)), 마라비록, 마라비록(장시간 작용형 주사제 나노에멀젼), 세니크리비록, 레론리맙(leronlimab)(PRO-140), 아답타비어(adaptavir)(RAP-101), 니페비록(nifeviroc)(TD-0232), 항 GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680, 티오라비록(thioraviroc), vMIP(하이미푸(Haimipu)), CCR5 / CCR2 이중 저해제, 예를 들어 세니크리비록, BMS-813160이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 CXCR4 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 CXCR4 저해제의 예에는 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩티드, vMIP(하이미푸), BL-8040, LY2510924, 부릭사포르(burixafor)(TG-0054), X4P-002 및 X4P-001-IO가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 gp41 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 gp41저해제의 예에는 알부비르티드, 엔푸비르티드, 그리피트신((gp41/gp120/gp160 저해제), BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, 리푸비르티드(lipuvirtide), PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 부착 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 CD4 부착 저해제의 예에는 이발리주맙 및 CADA 유사체가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 gp120 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 gp120 저해제의 예에는 항 HIV 살균제, Radha-108(receptol) 3B3-PE38, BMS818251, BanLec, 벤토나이트-기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831, VVX-004 및 BMS-663068이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 gp160 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 gp160 저해제의 예로는 팡키놀린(fangchinoline)이 포함된다.
HIV 성숙 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 성숙 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HIV 성숙 저해제의 예에는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.
캡시드 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 캡시드 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 캡시드 저해제의 예에는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란 화학물질(capsid disrupting compound), HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제(예컨대, 아조다이카본아미드), HIV p24 캡시드 단백질 저해제, 레나카파비어(GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, PF-3450074, HIV-1 캡시드 저해제(HIV-1 감염, Shandong University), 및 국제 특허 공개 제WO2019/087016호에 기재된 화합물이 포함된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 캡시드 저해제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2018051005호 및 제US2016108030호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
사이토크롬 P450 3 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 사이토크롬 P450 3 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 사이토크롬 P450 3 억제제의 예로는 미국 특허 제7,939,553호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
RNA 폴리머라제 조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 RNA 폴리머라제 조절제(예를 들어, 억제제)와 조합되거나 병용투여된다. RNA 폴리머라제 조절제(예를 들어, 억제제)의 예로는 미국 특허 제10,065,958호 및 제8,008,264호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
잠복 역전제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 잠복 역전제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 잠복 역전제의 예에는 IL-15 수용체 작용제(예를 들어, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페그 IL-15(예를 들어, NKTR-255)); 톨 유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어 GS-9620 및 TLR8 작용제, 예를 들어 셀간톨리모드(selgantolimod(GS-9688)), TLR9 작용제, 예를 들어 레피톨리모드(lefitolimod(MGN-1703)) 포함), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨케이드(velcade), 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제(예컨대, ZL-0580, 아파베탈론(apabetalone)), 이오노마이신, IAP 길항제(아폽토시스 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(시아파비어(ciapavir), BI-891065, TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, APG-1387, LCL-161(NVP-LCL161), Debio-1143 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제, 예를 들어 ALT-803 포함), JQ1, 다이설피람(disulfiram), 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸(largazole) 유사체, APH-0812 및 GSK-343가 포함된다. HDAC 저해제의 예에는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트가 포함된다. PKC 활성화제의 예에는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤이 포함된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2010143301호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2017071944호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 1 (HDAC1; NCBI 유전자 번호 3065), 히스톤 데아세틸라제 2 (HDAC2; NCBI 유전자 번호 3066), 히스톤 데아세틸라제 3 (HDAC3; NCBI 유전자 번호 8841), 히스톤 데아세틸라제 4 (HDAC4; NCBI 유전자 번호 9759), 히스톤 데아세틸라제 5 (HDAC5; NCBI 유전자 번호 10014), 히스톤 데아세틸라제 6 (HDAC6; NCBI 유전자 번호 10013), 히스톤 데아세틸라제 7 (HDAC7; NCBI 유전자 번호 51564), 히스톤 데아세틸라제 8 (HDAC8; NCBI 유전자 번호 55869), 히스톤 데아세틸라제 9 (HDAC9; NCBI 유전자 번호 9734), 히스톤 데아세틸라제 11 (HDAC11; NCBI 유전자 번호 79885) 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 HDAC 억제제의 예에는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CT-101, CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, SHP-141, TMB-ADC, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트 및 엔티노스타트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역 기반 치료제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 면역 기반 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 면역 기반 치료제의 예에는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 자극제(예를 들어, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 및 TLR10 중 하나 이상); 프로그램 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그램사 리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 수용체 작용제(예를 들어, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페그 IL-15(예를 들어, NKTR-255)); DermaVir; 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페그인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 폴리머 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200 및 IR-103가 포함된다.
톨 유사 수용체(TLR) 작용제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제(예를 들어 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 및 TLR10 중 하나 이상의 작용제)와 조합되거나 병용투여된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여되거나 조합될 수 있는 TLR7 작용제의 예에는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여되거나 조합될 수 있는 TLR8 작용제의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예에는, 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 작용제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손®, 아폭심, 리복심®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 작용제의 예에는 G-100 및 GSK-1795091이 포함된다.
CDK 억제제 또는 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 사이클린 의존성 키나제 1(CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI 유전자 번호 983); 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI 유전자 번호 1017); 사이클린 의존성 키나제 3(CDK3; NCBI 유전자 번호 1018); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI 유전자 번호 1021); 사이클린 의존성 키나제 7(CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI 유전자 번호 1022); 사이클린 의존성 키나제 9(CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI 유전자 번호 1025) 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 9 중 하나 이상의 저해제는 아베마시클립, 알보시딥(HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란세, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, PF-06873600, AZD4573 및 TG-02를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CDK4/CDK6/CDK9 저해제 또는 길항제는 VS2-370으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 인터페론 반응성 cGAMP 인터액터(interferon response cGAMP interactor) 작용제 또는 자극제 1(STING1; NCBI 유전자 번호 340061)과 조합되거나 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, STING 작용제(잠복 HIV), GSK3745417, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다.
RIG-I 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 DExD/H-box 헬리카제 58(DDX58; 일명, RIG-I, RIG1, RIGI, RLR-1, SGMRT2; NCBI 유전자 번호 23586) 작용제와 조합되거나 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200(일명, GS 9992; 이나리기비어 소프록실(inarigivir soproxil)), 및 IR-103와 조합되거나 병용투여된다. 예시적인 RIG-I 작용제는 문헌[Hemann, et al., J Immunol May 1, 2016, 196 (1 Supplement) 76.1]에 기재된 KIN1148이다. 추가의 RIG-I 작용제는 예를 들어, 문헌[Elion, et al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195]; 및 문헌[Liu, et al., J Virol. (2016) 90(20):9406-19]에 기재되어 있다. RIG-I 작용제는 예를 들어, Invivogen(invivogen.com)에서 시판 중이다.
LAG-3 및 TIM-3 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 항 TIM-3(일명, A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 항체 (HAVCR2; NCBI 유전자 번호 84868), 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390)와 조합되거나 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 항림프구 활성화 3(LAG3, 일명, CD223; NCBI 유전자 번호 3902) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합되거나 병용투여된다.
사이토카인 수용체 작용제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 사이토카인 수용체 또는 케모카인 수용체 작용제와 조합되거나 병용투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 사이토카인 또는 케모카인 수용체 작용제는 IL-12, IL-18, 감마 사슬 의존성 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21) 및 fms 관련 티로신 키나제 3(FLT3) 리간드(FLT3LG)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합되거나 병용투여될 수 있는 IL-2 수용체 작용제의 예에는 프로류킨(알데스류킨, IL-2); BC-IL(Cel-Sci), PEG IL-2(예를 들어, NKTR-214(벰페그알데스류킨(bempegaldesleukin))); L-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), AIC-284, ALKS-4230, CUI-101 및 Neo-2/15이 포함된다.
조합되거나 병용투여될 수 있는 IL-15 수용체 작용제의 예에는 PRGN-3006, ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); PEG IL-15(예를 들어, NKTR-255, 신토린(Synthorin)), hetIL-15, SO-C101, P-22339, 및 IL-15-PD-1 융합 단백질 N-809이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
조합되거나 병용투여될 수 있는 IL-12 수용체 작용제의 예에는 IL-12A(NCBI 유전자 번호 3592) + IL-12B (NCBI 유전자 번호 3593) mRNAs, 예컨대 MEDI1191; IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노진 텔세플라스미드; IL-12를 발현하도록 형질도입된 수지상 세포, 예컨대 DC-RTS-IL-12; IL-12를 분비하고, MUC16(mucin 16, 세포 표면 관련)(일명, CA125; NCBI 유전자 번호 94025)을 표적으로 하도록 유전자 조작된 자가 T 세포, 예컨대 JCAR-020; 및 사이토카인 인터류킨-12 단일 사슬(IL-12sc), 인터류킨-15 + IL15RA 스시 도메인(IL-15sushi), 인터페론 알파(IFNα) 및 과립구 대식세포 콜로니 자극인자 (GM-CSF)를 인코딩하는 mRNA, 예컨대 SAR441000(BNT131)이 포함된다.
병용투여될 수 있는 예시적인 IL-7 수용체 작용제는 CYT-107을 포함한다.
조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 fms 관련 티로신 키나제 3(FLT3) 리간드(FLT3LG) 작용제에는 GS-3583 및 CDX-301이 포함된다.
인터페론 수용체 리간드
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 인터페론 수용체(예를 들어, 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1; NCBI 유전자 번호 3454); 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 2(IFNAR2; NCBI 유전자 번호 3455); 인터페론 감마 수용체 1(IFNGR1; NCBI 유전자 번호 3459); 인터페론 감마 수용체 2 (IFNGR2; NCBI 유전자 번호 3460)) 리간드 - 재조합, PEG, 융합 단백질 및 복합체 중 하나 이상일 수 있음 - 와 조합되거나 병용투여된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 인터페론 수용체 리간드의 예에는 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a 및 인터페론 감마가 포함된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 인터페론 알파-1b는 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b, 페그인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(하프겐(HAPGEN)®)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 인터페론 알파-2a는 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파 2a, PEG-IFN-알파, 페그인터페론 알파-2a(페가시스(PEGASYS)®), YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), 인터페론 알파-2a 바이오시밀러(Biogenomics), rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), 인터페론 알파-2a 바이오 후속품(follow-on biologic, Biosidus)(인뮤태그(Inmutag), Inter 2A)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 인터페론 알파-2b는 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 알파-2b(인트론(INTRON) A®), 인터페론 알파-2b(예를 들어, Amega, Axxo, IFN, Laboratorios Bioprofarma, Virchow, Zydus-Cadila, BioGeneric Pharma, Changchun Institute of Biological Products를 포함한 수많은 공급처로부터), 로페그인터페론 알파-2b(AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-INTRON)®), rHSA-IFN 알파 2b (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2b 융합 단백질), 벨투주맙(veltuzumab)-IFN 알파 2b 복합체, 인터페론 알파-2b 바이오 후속품(Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 추가의 예시적인 인터페론 알파 및 베타 수용체 리간드는 벨도나(Veldona), 인프라듀어(Infradure), 로페론-A(Roferon-A), 알제론(Algeron), 알파로나(Alfarona), 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), MOR-22, 바이오페론(Bioferon), 노바페론(Novaferon), 인뮤태그(Inmutag, 인페론(Inferon)), 멀티페론(MULTIFERON)®(Alfanative, Viragen), 인터페론 알파-n1(휴모페론(HUMOFERON)®, SM-10500, Sumiferon), 샤페론(Shaferon), 알파페론(Alfaferone), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔(Laferonum), VIPEG, 블로페론-A(BLAUFERON-A), 블로페론-B, 다이나박스(Dynavax)(SD-101), 인터맥스(Intermax) 알파, 레알디론(Realdiron), 란스티온(Lanstion), 페가페론(Pegaferon), PDferon-B, 페그나노(Pegnano), 페론슈어(Feronsure), PegiHep, 옵티페그(Optipeg) A, 레알파 2B(Realfa 2B), 렐리페론(Reliferon), 레아페론-EC(Reaferon-EC), 로페론(Roferon)-A (칸페론(Canferon), Ro-25-3036), 프로퀴페론(Proquiferon), 유니페론(Uniferon), 유리프론(Urifron), 안터페론(Anterferon), 샨페론(Shanferon), 레이페론(Layfferon), Shang Sheng Lei Tai, 인테펜(INTEFEN), 시노젠(SINOGEN), 푸캉타이(Fukangtai), 페그스타트(Pegstat), SFR-9216, 인테라포(Interapo, Interapa), 제폰(GEPON)®, 놈페론(NORMFERON)™을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 인터페론 베타-1a는 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX)®)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 예시적인 인터페론 감마 수용체 리간드는 인터페론 감마(OH-6000, Ogamma 100) 및 RPI-MN(변형된 코브라톡신(modified cobratoxin))을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역 체크포인트 수용체 단백질 조절제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합되거나 병용투여된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 억제제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD27(NCBI 유전자 번호 939); CD70(NCBI 유전자 번호 970); CD40(NCBI 유전자 번호 958); CD40LG(NCBI 유전자 번호 959); CD47(NCBI 유전자 번호 961); CD48(SLAMF2; NCBI 유전자 번호 962); 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H; NCBI 유전자 번호 126259); CD84(LY9B, SLAMF5; NCBI 유전자 번호 8832); CD96(NCBI 유전자 번호 10225); CD160(NCBI 유전자 번호 11126); MS4A1(CD20; NCBI 유전자 번호 931); CD244(SLAMF4; NCBI 유전자 번호 51744); CD276(B7H3; NCBI 유전자 번호 80381); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 억제제1(VTCN1, B7H4; NCBI 유전자 번호 79679); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA; NCBI 유전자 번호 64115); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3; NCBI 유전자 번호 152404); 자연 살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6; NCBI 유전자 번호 374383); HERV-H LTR-관련 2(HHLA2, B7H7; NCBI 유전자 번호 11148); 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278; NCBI 유전자 번호 29851); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2; NCBI 유전자 번호 23308); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40; NCBI 유전자 번호 7293); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L; NCBI 유전자 번호 7292); TNFRSF8(CD30; NCBI 유전자 번호 943); TNFSF8(CD30L; NCBI 유전자 번호 944); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1; NCBI 유전자 번호 8797); TNFRSF9(CD137; NCBI 유전자 번호 3604); TNFSF9(CD137L; NCBI 유전자 번호 8744); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2; NCBI 유전자 번호 8795); TNFRSF10(TRAIL; NCBI 유전자 번호 8743); TNFRSF14(HVEM, CD270; NCBI 유전자 번호 8764); TNFSF14(HVEML; NCBI 유전자 번호 8740); CD272(B 및 T 림프구 관련(BTLA); NCBI 유전자 번호 151888); TNFRSF17(BCMA, CD269; NCBI 유전자 번호 608); TNFSF13B(BAFF; NCBI 유전자 번호 10673); TNFRSF18(GITR; NCBI 유전자 번호 8784); TNFSF18(GITRL; NCBI 유전자 번호 8995); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA; NCBI 유전자 번호 100507436); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB; NCBI 유전자 번호 4277); CD274(CD274, PDL1, PD-L1; NCBI 유전자 번호 29126); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1; NCBI 유전자 번호 5133); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152; NCBI 유전자 번호 1493); CD80(B7-1; NCBI 유전자 번호 941); CD28 (NCBI 유전자 번호 940); 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112; NCBI 유전자 번호 5819); CD226(DNAM-1; NCBI 유전자 번호 10666); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155; NCBI 유전자 번호 5817); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R; NCBI 유전자 번호 79037); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4; NCBI 유전자 번호 91937); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3; TIM-3; NCBI 유전자 번호 84868); 갈렉틴 9(LGALS9; NCBI 유전자 번호 3965); 림프구 활성화 3(LAG3, LAG-3; CD223; NCBI 유전자 번호 3902); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150; NCBI 유전자 번호 6504); 림프구 항원 9 (LY9, CD229, 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 7(SIGLEC7; p75; QA79; AIRM1; CD328; CDw328; D-siglec; SIGLEC-7; SIGLECP2; SIGLEC19P; p75/AIRM1; NCBI 유전자 번호 27036); 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 9(SIGLEC9; CD329; CDw329; FOAP-9; siglec-9; OBBP 유사; NCBI 유전자 번호 27180); SLAMF3; NCBI 유전자 번호 4063); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352; NCBI 유전자 번호 114836); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319; NCBI 유전자 번호 57823); UL16 결합 단백질 1(ULBP1; NCBI 유전자 번호 80329); UL16 결합 단백질 2(ULBP2; NCBI 유전자 번호 80328); UL16 결합 단백질 3(ULBP3; NCBI 유전자 번호 79465); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4; NCBI 유전자 번호 135250); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5; NCBI 유전자 번호 353091); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6; NCBI 유전자 번호 154064); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A; NCBI 유전자 번호 3821); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314; NCBI 유전자 번호 22914); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C; NCBI 유전자 번호 3822); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E; NCBI 유전자 번호 3823); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F; NCBI 유전자 번호 8302); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1; NCBI 유전자 번호 3824); 살해세포 렉틴 유사 수용체 G1(KLRG1; 2F1; MAFA; MAFA-L; CLEC15A; MAFA-2F1; MAFA 유사; NCBI 유전자 번호 10219); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1; NCBI 유전자 번호 3802); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2; NCBI 유전자 번호 3803); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3; NCBI 유전자 번호 3804); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1, KIR, CD158E1; NCBI 유전자 번호 3811) (예를 들어, 리릴루맙(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015), IPH-4102) 및 조혈 전구세포 키나제 1(HPK1, MAP4K1)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련 단백질(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합되거나 병용투여된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합되거나 병용투여된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 억제제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 억제제를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 억제제의 예에는 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 억제제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181(부디갈리맙), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 억제제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550, 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 억제제는 BPI-002를 포함한다.
Ig 및
ITIM
도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(
TIGIT
)의 억제제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역원성 폴리펩티드, 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이러한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, LNP 및 면역원성 조성물은 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT)(NCBI 유전자 번호 201633)의 하나 이상의 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 항 TIGIT 항체의 예로는 에티길리맙(etigilimab), BMS-986207, 티라골루맙(tiragolumab) (일명, MTIG-7192A; RG-6058; RO 7092284), 비보스톨리맙(vibostolimab)(MK-7684), 오시펄리맙(ociperlimab) (BGB-A1217), 돔바날리맙(domvanalimab) (AB154), AGEN1307, AGEN1327, AGEN1777, COM-902, IBI-939, AB154, SGN-TGT, MG1131 및 EOS884448(EOS-448)을 포함한다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합되거나 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예로는 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(4-1BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합되거나 병용투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE, 또는 TriKE는 AFM26(BCMA/CD16A) 및 AFM-13(CD16/CD30)을 포함한다. 필요에 따라, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TRiKE)의 예로는 OXS-3550, HIV-TriKE 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe를 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛, 예를 들어, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 알파(PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-알파, p110-알파; NCBI 유전자 번호 5290); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 베타(PIK3CB, P110베타, PI3K, PI3K베타, PIK3C1; NCBI 유전자 번호 5291); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 감마(PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3K감마, PIK3, p110감마, p120-PI3K; 유전자 번호 5494); 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 델타(PIK3CD, APDS, IMD14, P110델타, PI3K, p110D, NCBI 유전자 번호 5293) 중 적어도 하나의 억제제와 조합되거나 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 pan-PI3K 억제제이다. 조합되거나 병용투여될 수 있는 PI3K 억제제의 예에는, 비제한적으로, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 1082439, BEZ235, 비미랄리십(PQR309), 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), 카르복시아미도트리아졸 오로테이트(CTO), CH5132799, CLR-457, CLR-1401, 코판리십(BAY 80-6946), DS-7423, 두벨리십(IPI-145), 피메피노스타트(CUDC-907), 게다톨리십(PF-05212384), GDC-0032, GDC-0084(RG7666), GDC-0077, 픽틸리십(GDC-0941), GDC-0980, GSK2636771, GSK2269577, 이델랄리십(Zydelig®), INCB040093, INCB50465, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, NERLYNX®(네라티닙), 네미랄리십(GSK2269557), 오미팔리십(GSK2126458, GSK458), OXY111A, 파눌리십(P7170, AK151761), PA799, 페리포신(KRX-0401), 필라랄리십(SAR245408; XL147), 푸퀴티닙 메실레이트(XC-302), SAR260301, 셀레탈리십(UCB-5857), 세라벨리십(INK-1117, MLN-1117, TAK-117), SF1126, 소놀리십(PX-866), RG7604, 리고세르팁 나트륨(ON-01910 나트륨), RP5090, 테날리십(RP6530), RV-1729, SRX3177, 타셀리십, TG100115, 움브랄리십(TGR-1202), TGX221, 복스탈리십(SAR245409), VS-5584, WX-037, X-339, X-414, XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699(Gilead Calistoga), WO 2013/116562(Gilead Calistoga), WO 2014/100765(Gilead Calistoga), WO 2014/100767(Gilead Calistoga), 및 WO 2014/201409(Gilead Sciences)에 기재된 화합물들이 포함된다.
알파-4/베타-7 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 알파-4/베타-7 길항제와 조합되거나 병용투여된다. 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙이 포함된다.
HPK1 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1(MAP4K1); NCBI 유전자 번호 11184; 일명, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1)) 저해제와 조합되거나 병용투여된다. HPK1 저해제의 예에는 ZYF-0272 및 ZYF-0057이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
약동학적 인핸서
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 약동학적 인핸서와 조합되거나 병용투여된다. 약동학적 인핸서의 예에는 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
추가의 치료제
추가의 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences); WO 2006/015261(Gilead Sciences); WO 2006/110157(Gilead Sciences); WO 2012/003497(Gilead Sciences); WO 2012/003498(Gilead Sciences); WO 2012/145728(Gilead Sciences); WO 2013/006738(Gilead Sciences); WO 2013/159064(Gilead Sciences); WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco); WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim); WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim); WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물들이 포함된다.
장시간 작용형 HIV 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 장시간 작용형 HIV 저해제와 병용투여될 수 있다. 장시간 작용형 HIV 저해제로서 개발되고 있는 약물의 예에는 카보테그라비어 LA, 릴피비린 LA, 임의의 인테그라제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(LAI), 테노포비어 임플란트, 이슬라트라비어(MK-8591) 임플란트 및 장시간 작용형 돌루테그라비어가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 백신
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 HIV 백신과 조합되거나 병용투여된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 백신의 예에는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, HIV MAG DNA 백신, CD4 유래 펩티드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노연관바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반 백신, 장내 바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, 피킨데), 2분할 또는 3분할 아레나바이러스 기반 백신, 삼량체 기반 HIV-1 백신, 홍역바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배모자이크바이러스 벡터 기반 백신, 대상포진바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아바이러스 안카라(MVA)), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 조류폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스바이러스(canarypox virus)) 균주; 계두바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림열 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염바이러스 및 신드비스바이러스(문헌[Lauer, et al., Clin Vaccine Immunol (2017) 24(1):e00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신이 포함된다.
백신의 예에는 AAVLP-HIV 백신, 항 CD40.Env-gp140 백신, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gp140 보조 백신(adjuvanted vaccine), BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 보조 백신, ChAdOx1.tHIVconsv1 백신, CMV-MVA triplex 백신, ChAdOx1.HTI, Chimigen HIV 백신, ConM SOSIP.v7 gp140, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, MPER-656 리포좀 서브유닛 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-EnvF, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, N123-VRC-34.01 유도성 에피토프 기반 HIV 백신, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1- PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 클레이드C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, SCaVII를 발현하는 DNA 및 Sev 벡터 백신, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상 세포 백신(예컨대, DermaVir), gag 기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 보조 백신), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, HIV-1 iglb12 중화 VRC-01 항체 자극 항 CD4 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방용 백신, VPI-211, TBL-1203HI, CH505 TF chTrimer, CD40.HIVRI.Env 백신, Drep-HIV-PT-1, mRNA-1644 및 mRNA-1574가 포함된다.
산아제한(피임) 병용 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 산아제한 또는 피임 요법과 조합되거나 병용투여된다. 산아제한(피임)에 사용되는 치료제에는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 유전자 또는 세포 요법과 조합되거나 병용투여된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 세포 요법의 예로는 LB-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-21, ENOB-HV-31, GOVX-B01, ALDH1(LV-800, HIV 감염)을 과발현하는 HSPC, AGT103-T 및 SupT1 세포 기반 요법을 포함한다. 수지상 세포 요법의 예에는 AGS-004가 포함된다. CCR5 유전자 편집제에는 SB-728T가 포함된다. CCR5 유전자 억제제에는 Cal-1 및 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 디코이(decoy) 형질도입된 자가 CD34양성 조혈 전구세포(HIV 감염/HIV 관련 림프종)가 포함된다. 일부 실시 형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T 세포는 1종 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 AGT-103 형질도입된 자가 T 세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 병용투여된다.
유전자 편집제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화 유전자 편집제와 조합되거나 병용투여된다. 다양한 실시 형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템에는 EBT-101이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
CAR-T 세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 병용투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 엔벨로프 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 컨버터블(convertible) CAR-T, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항 CD4 CART 세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T 세포, 이중 항 CD4 CART-T 세포 요법(CD4 CAR+C34-CXCR4 T 세포), 항 CD4 MicAbody 항체 + 항 MicAbody CAR T 세포 요법(iNKG2D CAR, HIV 감염), GP-120 CAR-T 요법, CD4 CAR을 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈줄기세포 및 C46 펩티드를 포함한다.
TCR-T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 TCR-T 세포 집단과 조합되거나 병용투여된다. TCR-T 세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드, 예를 들어 ImmTAV를 표적화하도록 조작된 것이다.
B 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합되거나 병용투여된다(문헌[Hartweger, et al, J. Exp . Med . (2019) 1301, Moffett, et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
예시적인 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 아트리플라®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라®(에비플레라®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 빅타비®(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 알라페나미드 및 엘비테그라비어; 테노포비어 알라페나미드 + 엘비테그라비어(직장용 제제, HIV 감염); 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라페나미드; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리멕®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비어; PEG 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 테노포비어 + 엠트리시타빈 + 마라비록, 엔푸비르티드; 알루비아®(칼레트라®; 로피나비어 및 리토나비어); 콤비비어®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤®(리벡사®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비어®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; 라다-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제와 조합되거나 병용투여된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합되거나 병용투여된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합되거나 병용투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물은 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드, 또는 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 또는 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드, 및 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제 및 제2 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여되며, 제2 추가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비어로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제(피임제)와 조합되거나 병용투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 다중특이적 항원 결합 분자의 투여당 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 150 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 0.35 mg, 예를 들어 투여당 25 mg 내지 50 mg, 예를 들어 투여당 30 mg 내지 35 mg, 예를 들어 투여당 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 100 mg 내지 700 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 이상 내지 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 1.0 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg 이하의 범위의 치료적 유효 용량으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 투여당 1 ㎍/㎏ 내지 5 ㎍/㎏, 예를 들어 350 ㎍/㎏ 내지 550 ㎍/㎏, 예를 들어 0.3 mg/㎏ 내지 30 mg/㎏, 예를 들어 2 mg/㎏ 내지 10 mg/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ 내지 2 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 410 ㎍/㎏, 420 ㎍/㎏, 430 ㎍/㎏, 440 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 460 ㎍/㎏, 470 ㎍/㎏, 480 ㎍/㎏, 490 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 4.5 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 또는 50 mg/㎏(체중) 이하의 범위의 치료적 유효 용량으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되거나 병용투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 5 내지 30 mg 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 25 내지 30, 20 내지 30, 15 내지 30, 또는 10 내지 30 mg 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 10 mg 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 25 mg 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 투여량의 각 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 것과 동일한 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 임의의 투여량(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 1 mg 내지 500 mg)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합되거나 병용투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 200 내지 400 mg 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 200 내지 250, 200 내지 300, 200 내지 350, 250 내지 350, 200 내지 400, 350 내지 400, 300 내지 400, 또는 250 내지 400 mg 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 300 mg 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합되거나 병용투여된다. 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 투여량의 각 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 것과 동일한 임의의 투여량(예를 들어, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 1 mg 내지 500 mg)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
11.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 추가로 제공된다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 하나 이상의 단일 용량의 치료적 유효량을 포함한다.
다양한 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 부형제, 및 약제학적 조성물의 제조 및 사용을 위한 기술은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려질 것이다. 예시적인 약제학적 조성물, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 부형제는 또한, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)]; 문헌[Loyd V. Allen Jr (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press]; 문헌[Brunton, Knollman and Hilal-Dandan, "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 13th Edition, 2017, McGraw-Hill Education / Medical]; 문헌[McNally and Hastedt (Editors), "Protein Formulation and Delivery, 2nd Edition, 2007, CRC Press]; 문헌[Banga, "Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems," 3rd Edition, 2015, CRC Press]; 문헌[Lars Hovgaard, Frokjaer and van de Weert (Editors), "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins," 2nd Edition, 2012, CRC Press]; 문헌[Carpenter and Manning (Editors), "Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice," 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (Book 13))]; 문헌[Meyer (Editor), "Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, 2012, Woodhead Publishing]; 및 문헌[Shire, "Monoclonal Antibodies: Meeting the Challenges in Manufacturing, Formulation, Delivery and Stability of Final Drug Product, 2015, Woodhead Publishing]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 담체, 희석제, 또는 부형제는 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이고 대상에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능하다". 종종, 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 pH 완충액이다. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 물; 완충액, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수; 당, 예컨대 락토스, 트레할로스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔스 분말; 맥아; 젤라틴; 탤크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 올레인산에틸 및 라우르산에틸; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성 물질 제거 증류수(pyrogen-free water); 등장식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충액; 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(즉, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; Tris) 완충액, 아미노산(예를 들어, 아스파르테이트, 아스파라긴, 글루타메이트, 글루타민, 히스티딘, 라이신, 아르기닌을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하전 아미노산); 및 약제학적 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80) 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용가능한 완충액, pH 5.5 내지 8.5, 예를 들어 pH 5.5 내지 6.5, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 히스티딘, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 인산나트륨, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 트리스 완충액, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 무균 상태이다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 4.5 내지 8.5, 5.5 내지 7.4, 4.5 내지 6.5, 6.4 내지 7.0, 6.5 내지 8.5, 7.2 내지 7.8 범위의 pH, 또는 5.0, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0 또는 8.5의 pH를 갖는다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 삼투압이 240 내지 260 또는 250 내지 330 mOsmol/L의 범위이다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 등장성이거나 거의 등장성이다.
약제학적 조성물의 제제화 및 전달 방법은 일반적으로 치료될 부위 및 질환에 따라 조정될 것이다. 예시적인 제형은 마이셀, 리포좀 또는 약물 방출 캡슐에 캡슐화된 제형(지속 방출을 위해 설계된 생체적합성 코팅에 혼입된 활성 제제); 섭취가능한 제형; 크림, 연고 및 겔과 같은 국소 사용을 위한 제형; 및 흡입제, 에어로졸 및 스프레이와 같은 기타 제형을 비롯하여, 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용으로 제형화된다. 특정 실시 형태에서, 비경구 투여를 위해, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약제학적으로 허용가능한 비경구 비히클에 결합하여 단위 용량 주사 제형(용액, 현탁액, 에멀젼)으로 제형화된다. 이러한 비히클의 예로는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 고정유 및 올레인산에틸과 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 리포좀은 담체로 사용될 수 있다. 비히클은 등장성 및 화학 안정성을 향상시키는 물질, 예를 들어 완충액 및 방부제와 같은 소량의 첨가제를 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 다중특이적 항원 결합 분자는 0.10 mg/ml 내지 150 mg/ml, 예를 들어 0.11 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 5 mg/ml 내지 60 mg/ml, 예를 들어 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 예를 들어 10 mg/ml 내지 50 mg/ml, 예를 들어 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml 또는 150 mg/ml의 농도로 이러한 비히클에서 제형화된다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 제1 및 제2 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 이의 항원 결합 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 제1, 제2 및 제3 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 및 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하고; 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며; 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하고; 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며; 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
12.
키트
또한, 폴리뉴클레오티드, 약제학적 조성물 및 이들의 복합체를 포함하여, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 키트는 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 제2 항원 결합 영역을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자, 및 임의로 IL-15 수용체 작용제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 서열 번호 746 내지 749에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상(예를 들어, 99% 이상) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749(예를 들어, 서열 번호 746)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제1 VL을 포함하며; 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 이러한 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이러한 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 LNP 또는 약제학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기(예를 들어, 바이알, 앰풀)를 포함한다.
일 실시 형태에서, 키트는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 용기에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 또는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 별도의 용기에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 및 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 톨 유사 수용체(TLR) 작용제의 하나 이상의 단일 용량을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 작용제는 TLR7 작용제 또는 TLR8 작용제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치); (ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점); (iii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는 (v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 제 1 및 제2 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하며, 제2 항원 결합 분자 또는 항체 이의 항원 결합 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 및 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하고; 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며; 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 가용성 세포외 영역(예를 들어, 영역 1(D1), D1-D2, D1-D3, D1-D4)을 포함하고; 제2 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT121.414, 10-1074, 10-1074-J 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며; 제3 다중특이적 항원 결합 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 2개 이상의 단일 용량 및 임의로, 하나 이상의 항 HIV bNAb를 포함하며, 여기서 단일 용량은 동일하다. 일부 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 2개 이상의 단일 용량 및 임의로, 하나 이상의 항 HIV bNAb를 포함하며, 여기서 단일 용량은 상이하다.
일 실시 형태에서, 키트의 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법), HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 잠복 역전제, HIV bNAb, 면역 기반 치료제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 광범위 중화 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 억제제, HIV Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항 HIV 치료제이다.
일부 실시 형태에서, 키트의 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 억제제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제를 포함한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 다중특이적 항원 결합 분자, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, HIV 캡시드 저해제, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제를 포함한다.
일 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분, 예컨대 본 명세서에 제공된 하나 이상의 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 함유하는 하나 이상의 용기(예를 들어, 바이알, 앰풀)를 포함하는 하나 이상의 의약 팩을 포함한다. 경우에 따라서는, 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제(예컨대, 상기에 개시된 것)와 조합하여, 본 명세서에 개시된 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 그러한 용기(들)에 임의로 부착될 수 있으며, 이 통지서는 인간 투여를 위한 제조, 사용, 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1
마우스 SP34 가변 영역의 인간화
항원 결합 영역 중 하나가 인간 CD3 세포외 영역과 상호작용하는 이중특이적 항체(이하에 "CD3 이중특이적 항체"로 지칭됨)는 제2 항원을 발현하는 표적 세포를 사멸시키도록 CD3+ T 세포를 재유도할 수 있다(예를 들어, CD19+ B 세포를 사멸시키기 위한 CD3+ T 세포의 블리나투모맙 동원(Blinatumomab recruitment)). 항 CD3 결합 영역을 모듈 방식으로 사용하여, 관심 표적 항원(예를 들어, 종양 항원 또는 바이러스 항원)을 발현하는 세포를 공격하도록 T 세포를 재유도할 수 있다. 대부분의 경우, 항 CD3 항체는 비인간 영장류(NHP) CD3에 교차 반응하도록 선택되므로, 동물 효능 및 독성 연구가 용이하다. 이러한 동물 연구는 CD3 인게이징 이중특이적 항체와 관련된 독성 가능성을 고려할 때 매우 중요하다. 그러나, 문헌을 검토한 결과, 현세대 항 CD3 이중특이적 항체는 전임상 연구에서 수많은 문제를 겪고 있음을 시사한다.
2017년 FDA가 임상 단계의 CD3 이중특이적 항체에 대한 신약 임상시험(IND) 신청을 분석한 결과, 분석된 10개의 IND 모두에서 항약물 항체(ADA)가 임상전 단계에서 중요한 과제로 대두된 것으로 나타났다(문헌[Saber, et al. Regul. Toxicol. Pharmacol. (2017) 90:144-152]). 이러한 높은 전임상 ADA 비율은 전임상 효능 및 독성 연구를 수행 및/또는 해석하는 데 어려움을 초래할 수 있다. Saber 등이 분석한 사례 중 임상 데이터를 사용할 수 있는 적어도 한 가지 사례에서 약 60%의 환자가 ADA를 발현하였다. 이러한 데이터는 확정적인 것은 아니며, 일반적으로 NHP의 높은 ADA 비율은 인간의 높은 ADA 비율과 상관관계가 없다는 것이 인정되지만(문헌[van Meer, et al. mAbs (2013) 5:810-816]), 이러한 결과는 본 공개 이전에는 인간 질환 치료를 위한 CD3 이중특이적 항체의 전임상 및 임상 연구를 촉진하기 위해 NHP와 인간 모두에서 낮은 면역원성을 가진 항 CD3 항체가 존재하지 않았다는 것을 시사한다. 이는 표적 세포 유형(예를 들어, B 세포)을 제거하면, 종종 숙주 면역반응이 제한되고 ADA의 악영향을 감소시키거나 제거할 수 있는 헴 악성 종양(예를 들어, 고형 종양, 감염성 질환)을 제외하고는 특히 중요할 수 있다. 또한, 용량 관련 독성으로 인해 ADA가 관찰되는 NHP에서 면역 활성화 생물학적 제제에 대한 독성 연구에서 고용량을 투여하여 ADA를 극복하는 고용량 전략(예를 들어, ADA를 "통과하는 투여")을 구현하는 것은 실현가능하지 않다.
뮤린 SP34(mSP34) 항체는 인간 CD3에 결합하고 유사한 친화성을 가진 많은 영장류 CD3 단백질과 교차반응한다(문헌[Pessano, et al., EMBO J. (1985) 4:337-344, Conrad, et al. Cytometry A. (2007) 71:925-933]). 이러한 이유로, 임상 단계 이중특이적 항체에서 가장 일반적으로 사용되는 항 CD3 도메인은 인간화 변이체 mSP34(huSP34)이다. 면역원성의 잠재적 원인을 더 잘 이해하기 위해, mSP34의 일차 서열 분석과 6가지 임상 단계의 huSP34 변이체 패널을 행하였다. 서열은 WHO 의약품 정보 INN 목록(who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/en/)에서 얻었으며, CDR H3 및 CDR L3 둘 다에서 mSP34와 아미노산 미스매치가 2개 이하인 모든 항체를 수집하였다. 이들 항체의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 서열과 트라스투주맙(항 HER2)의 서열을 IMGT 도메인 갭 정렬 서버를 사용하여 가장 가까운 인간 생식세포계열과 비교하였다(imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi). 이 분석 결과(표 1)에 따르면, mSP34와 분석된 모든 임상 단계 비교자는 임상 ADA 비율이 낮은 인간화 항체인 트라스투주맙(82% ID)과 비교할 때 인간 생식세포계열에 대한 가변적(Fv) 동일성이 더 낮은 것으로 보인다(≤ 80% ID)(문헌[Jackisch, et al., Annals of Oncology (2015) 26: 320-325]).
[표 1]
일차 서열 외에도, 산화, 탈아미드화, 아스파르테이트 이성질화 등 항체에 대한 번역 후 변형도 바이오치료제의 면역원성과 관련이 있다(미국 보건복지부 식품의약국, 의약품평가연구센터(CDER), 생물의약품평가연구센터(CBER), 업계용 FDA 지침 "치료용 단백질 제품에 대한 면역원성 평가", 2014년 8월, 임상/의학; fda.gov/media/85017/download에서 이용가능함). 바이오치료제의 일차 서열은 이러한 변형의 위험에 기여하며, 따라서 종종 "서열 책임"으로 지칭된다. 서열 책임의 변형은 또한 최종 정제 제품의 구조적 및 기능적 이질성을 초래하여 제조 및 제품 안정성을 복잡하게 만들 수 있다(문헌[Lu, et al., mAbs (2019) 11:45-57]). mSP34 및 임상 단계 huSP34 변이체가 용매 노출 서열 책임을 포함하는지 더 잘 이해하기 위해, mSP34 상동성 모델을 생성하고 mSP34 및 임상 단계 비교자 Fv 도메인에서 모든 용매 노출 서열 책임의 일차 서열 분석을 행하였다(도 1 내지 도 2). 그 결과, mSP34 및 많은 huSP34 변이체가 잠재적으로 제품 이질성, 제조 어려움 및 면역원성 위험 증가로 이어질 수 있는 몇 가지 이론적 서열 책임을 포함한다는 것을 시사한다.
응집 경향은 바이오치료제의 면역원성과도 관련이 있다(문헌[Rosenberg, AAPS J. (2006) 8:E501-507, Seidl, et al. Pharm Res. (2012) 29:1454-1467]). 인간화 및 scFv 포맷으로의 전환을 포함한 항체 조작은 의도하지 않은 응집 경향 증가로 이어질 수 있다(문헌[Glockshuber, et al., Biochemistry (1990) 29: 1362-1367, 
and 
. J. Mol . Biol. (2001) 305: 989-1010]). mSP34 또는 다른 항 CD3 결합 도메인의 인간화가 CD3 인게이징 이중특이적 항체의 응집 경향 및/또는 면역원성 위험에 영향을 미칠 수 있는지는 알려져 있지 않다.
항 CD3 항체의 친화성은 표적 세포 사멸 효능과 약물동태(PK) 둘 다에 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다(문헌[Ellerman, Methods (2019) 154:102-117]). 교차 반응성 CD3 항원을 포함하는 동물 모델에서, 친화성이 높은(<10 nM) 항 CD3 항체는 항체 반감기 감소와 관련이 있는 반면에, 친화성이 낮은(>10 nM) 항 CD3 항체는 교차 반응성 CD3 항원이 없는 동일한 동물 모델에서 관찰되는 것과 유사한 항체 반감기 개선과 관련이 있다(문헌[Leong, et al., Blood (2017) 129:609-618]). 이는 CD3 표적 매개 약물의 체내동태(target mediated drug disposition, TMDD)가 고친화성 항 CD3 mAb의 PK 반감기를 제한하는데 관여할 수 있음을 시사한다. 그러나, 항체 다중특이성 또는 다중반응성(polyreactivity)은 항체의 PK 반감기에 영향을 미칠 수 있으며(문헌[
, et al., mAbs (2012) 4:753-760]), 항체 친화성을 증가시키는 돌연변이는 때때로 항체 특이성의 감소와 관련이 있다(문헌[Rabia et al., Biochem Eng . J.(2018) 137:365-374]). 높은 CD3 친화성과 그에 상응하는 높은 표적 사멸 효능을 모두 갖춘 항 CD3 항체를 전형적인 IgG의 PK 특성으로 확인할 수 있는지의 여부는 명확하지 않다.
이러한 과제와 고려 사항에 기초하여, 본 발명자들은 (i) 인간 및 비인간 영장류(NHP) CD3에 대한 고 친화성(예를 들어, 전임상 독성 연구를 용이하게 하기 위해), (ii) 인간 생식세포계열과 높은 서열 유사성(예를 들어, 인간 환자에서 면역원성 및 ADA 반응의 위험을 낮추거나 제거하기 위해), (iii) 비인간 영장류에서 ADA의 소견이 없는 IgG 유사 약물동태(PK) 특성(예를 들어, 전임상 효능 및 독성 연구를 용이하게 하기 위해), (iv) 제조 개선을 위한 서열 책임 제거(예를 들어, 탈아미드화, 아스파르테이트 이성질화)를 통한 제품 이질성 감소, (v) 높은 열역학적 안정성(제품 안정성을 보장하기 위해), (vi) 낮은 응집체 함량(면역원성의 위험을 감소하기 위해) 및 (vii) 낮은 다중특이성(면역원성의 위험을 감소시키고, PK 특성을 개선하기 위해)을 가진 항 CD3 항체 가변 영역을 개발하고자 하였다. 본 발명자들은 또한 (viii) 이중특이적 항체 이종이량체의 정제를 용이하게 하기 위해 단백질 A 친화성 크로마토그래피 수지에 대한 결합이 낮거나 없는 중쇄 가변 영역(VH)을 갖는 항 CD3 항체를 개발하고자 하였다. 최종적으로, 본 발명자들은 scFv 또는 Fab로서 이러한 모든 특성을 가지므로, 경쇄 미스페어링 또는 기타 이중특이적 항체 제품 이질성의 원인을 제한하기 위해 3개 이하의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다양한 이중특이적 항체 포맷에 통합될 수 있는 항 CD3 항체 가변 영역을 개발하고자 하였다.
본 발명자들은 인간 CD3에 결합하고 많은 영장류 CD3 단백질과 교차 반응하기 때문에 인간화를 위한 출발점으로 뮤린 SP34 항체를 선택하였다(문헌[Pessano, et al. EMBO J. (1985) 4:337-344], 문헌[Conrad, et al., Cytometry A (2007) 71:925-933]).
뮤린 SP34(mSP34) 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인의 서열은 하기에 나타낸다.
mSP34 VH
EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호 713)
mSP34 VL
QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVLG (서열 번호 714)
mSP34 VH 및 VL 서열을 IMGT 데이터베이스(imgt.org)와 비교하여, 인간화에 적합한 표적 인간 생식세포계열을 확인하였다. 확인된 가장 가까운 중쇄 가변(V) 및 결합(J) 세그먼트 매치는 각각, IGHV3-72 및 IGHJ6이었다. 확인된 가장 가까운 경쇄 가변(V) 및 결합(J) 세그먼트 매치는 각각, IGLV7-46 및 IGLJ3이었다. 다음으로, 본 발명자들은 디스커버리 스튜디오(Discovery Studio) 2017r2(Biovia)의 디폴트 상동성 모델링 프로토콜을 사용하고, 이중 친화성 재표적화(DART®) 이중특이적 분자를 상동성 모델링의 템플릿으로 사용하여 mSP34의 구조 모델을 생성하였다(문헌[Root, et al., Antibodies (Basel) (2016) 5(1):6; RCSB Protein Data Bank (PDB) ID: 5FCS; rcsb.org/structure/5FCS]). 본 발명자들은 또한 디스커버리 스튜디오 2017r2에서 디폴트 항체 모델링 캐스케이드 프로토콜을 사용하여, 표적 인간 생식세포계열 항체의 구조 모델을 생성하였다. 이들 2개의 상동성 모델을 중첩하여(도 3), mSP34로부터의 프레임워크 잔기뿐만 아니라 CDR 그래프트 포인트가 huSP34에서 유지되는 것을 확인하였다. 위에 요약된 목표와 일치하게, 본 발명자들은 또한 인간 생식세포계열에 대한 동일성을 증가시키고 면역원성의 위험을 더욱 줄이기 위해 mSP34 CDR 잔기를 인간 생식세포계열 잔기로 돌연변이시킬 수 있는지 여부, 생식세포계열 컨센서스 잔기 및 구조 유도된 염교(salt-bridge)를 사용하여 구조적 또는 기능적 특성을 안정화 및/또는 개선할 수 있는지 여부, 그리고 제품 이질성에 대한 역할을 평가하기 위해 돌연변이 잔기가 추정 서열 책임에 연관이 있는지 여부도 조사하였다.
mSP34에 대한 구조 기반 인간화의 초기 라운드에서, 6개의 VL 및 10개의 VH 변이체가 설계되었다. 이들 변이체의 서열은 mSP34 및 인간 생식세포계열 표적 VH 및 VL 서열에 정렬된 것으로 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다. 모든 60개의 가능한 huSP34 조합의 인간 생식세포계열 동일성은 표 2에 나타나 있다. HC1-HC10의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 3에 제공된다. LC1-LC6의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 4에 제공된다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
그 다음에, huSP34 중쇄 및 경쇄 변이체(제1 라운드 huSP34 변이체), 및 mSP34 모 항체 및 비교자 huSP34 분자(비교자 #6)의 모든 60개의 가능한 조합을 인간 CH1 영역과 인간 람다 경쇄 불변 영역을 포함하는 Fab로서 HEK293 세포에서 발현시켰다. 중쇄 Fab 폴리펩티드를 표준 니켈 친화성 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제를 용이하게 하기 위해 C-말단 His8-Flag 태그(서열 번호 1041로 개시된 His8 또는 HHHHHHHH)를 통합하였다(문헌[Porath, et al., Nature (1975) 258: 598-599]). 얻어진 Fab를 하기 방법을 사용하여 분석하였다: 발현 역가 평가, 구조적 이질성을 평가하기 위한 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 전하 이질성을 평가하기 위한 분석적 CX-1 이온 교환 크로마토그래피, 용융 온도(Tm) 및 응집 온도(Tagg)를 측정하기 위한 열 변성, mSP34와 비교하여 상대적 T 세포 결합을 평가하기 위한 일차 T 세포 결합의 경쟁 유세포 분석, 상대적 결합 동역학(k on 및 k off ) 및 해리 상수(KD)를 평가하기 위해 Octet을 사용한 친화성 분석, 및 실시예 4, 5, 7 및 8에 개요된 바와 같이 인간 T 세포에 대한 상대적 결합 친화성을 평가하기 위한 경쟁 유세포 분석.
얻어진 데이터는 몇 가지 예상치 못한 관찰 결과를 보여주었다. 라운드 1의 대부분의 인간화 Fab 변이체는 인간 불변 도메인에 융합된 mSP34 가변 영역을 포함하는 키메라 mSP34 Fab보다 현저하게 높은 용융 온도를 나타내었다. 이는 구조 유도된 인간화가 이러한 분자의 열역학적 안정성을 개선했음을 시사한다(실시예 4). 그러나, 경쟁 유세포 분석 및 Octet 생물층 간섭법(BLI) 분석은 모두 라운드 1 huSP34 변이체가 mSP34 키메라 Fab에 비해 감소된 CD3 결합 친화성을 가짐을 시사하였다(실시예 5 및 8). 게다가, 대부분의 정제된 라운드 1 huSP34 Fab 변이체는 mSP34 키메라 Fab에 비해, 강한 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 분석할 때 더 많은 전하 기반 이종성을 나타내었으며, 크기 배제 크로마토그래피로 측정한 회합체 레벨이 증가한 것으로 보였다(실시예 4). huSP34 변이체의 서열과 이들의 기능적 및 생물물리학적 특성(서열-활성 관계 또는 SAR) 사이의 관계를 분석하여, 개선된 특성과 관련된 다수의 아미노산을 확인하였다(실시예 4 및 5). 이것은 분석된 다양한 기능적 및 생물물리학적 특성을 최적화하도록 설계된 돌연변이를 포함하는 새로운 변이체(제2 라운드 huSP34 변이체)의 합리적 설계를 허용하였다(실시예 4, 5, 7 및 8). 제2 라운드 huSP34 변이체에 사용된 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다.
제2 라운드 huSP34 중쇄 및 경쇄 변이체의 모든 16개의 가능한 조합을 인간 CH1 영역 및 인간 람다 경쇄 불변 영역을 포함하는 Fab로서 HEK293 세포에서 발현시켰다.. 제2 라운드 huSP34 변이체의 인간 생식세포계열 동일성은 표 5에 나타나 있다. HC11-HC13의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 6에 제공된다. LC7-LC10의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 7에 제공된다. 중쇄 Fab 폴리펩티드를 표준 니켈 친화성 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제를 용이하게 하기 위해 C-말단 His8-Flag 태그(서열 번호 1041로 개시된 His8 또는 HHHHHHHH)를 통합하였다(문헌[Porath, et al., 상기 참조]). 정제 후에, 얻어진 Fab를 하기 방법을 사용하여 분석하였다: 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 분석적 CX-1 이온 교환 크로마토그래피, Octet을 사용한 친화성 분석, 및 실시예 4, 5 및 8에 개요된 바와 같이 인간 T 세포에 대한 경쟁 유세포 분석. 분석 결과는 많은 제2 라운드 huSP34 변이체가 모두 제1 라운드 변이체인 mSP34 키메라 Fab 및 비교자 분자에 비해, 인간 생식세포계열에 대한 높은 매치를 유지하면서, 친화성 개선, CX-1 프로파일 개선(예를 들어, 이질성 감소) 및 SEC 프로파일 개선(예를 들어, 회합체 레벨 감소)을 나타내었기 때문에, 본 발명자들의 SAR 유도 접근법이 성공적이었음을 알 수 있었다(도 6).
[표 5]
[표 6]
[표 7]
다음으로, 선택된 제1 및 제2 라운드 huSP34 Fab 변이체를 항 HIV gp120 이중특이적 항체로서 재포맷하였다(실시예 2). 이들 항체를 T 세포 결합(실시예 9) 및 HIV 감염 세포를 표적으로 하는 T 세포 매개 사멸 분석(실시예 10-11)에서 시험관내에서 평가하였다. 결과에 따르면, huSP34 항 CD3 결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체가 HIV 감염 세포를 강력하게 사멸시켰고, 또한 사멸 효능이 항 CD3 친화성과 직접적으로 관련이 있음을 보여주었다.
그 다음에, 제1 및 제2 라운드 huSP34 변이체를 포함하는 선택된 이중특이적 항체를 비인간 영장류 PK 분석에서 시험하였다(실시예 13). 단백질 A 결합에 영향을 미치고, FcRn 결합을 향상시키는 것으로 알려진 두 Fc 도메인 중 하나에서만 각각 만들어진 Fc 돌연변이의 존재 및 부재 하에서 항체를 시험하였다. 놀랍게도, 친화성이 낮은 제1 라운드 huSP34.1.3 scFv를 포함하는 이중특이적 항체는 설계 목표에 부합하는 이상적인 IgG 유사 PK 특성과 ADA의 증거가 없었으며, 친화성이 높은 제2 라운드 huSP34.13.10 scFv를 포함하는 이중특이적 항체는 클리어런스 증가, 반감기 감소 및 높은 겉보기 ADA 유도 비율을 보였다. 단백질 A 결합(예를 들어, H435R, H435R+Y436F, 문헌[Jendeberg, et al., J. Immunol . Methods (1997) 201:25-34])을 제거한 돌연변이는 PK에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 보였지만, pH 의존성 FcRn 결합(YTE)을 개선한 특정 돌연변이는 고친화성 huSP34.13.8 변이체에 의해 도입된 일부 바람직하지 않은 PK 특성을 완화하는 것으로 나타났다. 불행하게도, 이들 FcRn 결합 돌연변이는 더 높은 친화성의 제2 라운드 huSP34 scFv 도메인을 포함하는 이중특이적 항체에 대해 관찰된 높은 겉보기 ADA 비율을 제거하지 못하는 것으로 나타났다. huSP34.1.3 변이체는 사멸 분석에서 가장 높은 효능을 나타내지 않았으며, 또한 제품 이질성 증가와 관련이 있는 것으로 보이는 CDR H3의 N100 잔기도 포함하였다. 따라서, 본 발명자들은 CDRH3의 N100H 돌연변이를 포함하고 이상적인 IgG 유사 PK 특성과 비인간 영장류에서 ADA 유도 증거가 없는 고친화성 huSP34 변이체를 확인하기 위해 제3 라운드의 인간화를 수행하기 시작하였다.
CD3 친화성이 이중특이적 항체의 PK 특성에 직접 관여하지만(문헌[Ellerman, Methods (2019) 154:102-117]), 항체 다중특이성도 PK에 영향을 미칠 수 있으며(문헌[
, et al., mAbs (2012) 4:753-760]), 제1 및 제2 라운드의 인간화 시에는 시험되지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 인간 IgG1 항체로서 라운드 1 및 2로부터 친화성이 가장 높은 huSP34 변이체의 패널을 생성하였고, 따라서 바큘로바이러스 입자(BVP) 분석(실시예 7)을 사용하여 다중특이성 분석을 포함한 추가의 생물물리학적 평가(실시예 4)를 가능하게 하였다. BVP 결과는 huSP34 IgG1 패널 내에서 다중특이성의 상당한 차이를 나타내었다. huSP34.1.3 및 huSP34.13.10 scFv를 포함하는 항체를 포함하여, 선택된 이중특이적 항체도 BVP 분석에서 시험한 결과, 중간에서 높은 BVP 스코어와 낮은 PK 파라미터 간에 직접적인 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
그 다음에, 본 발명자들은 BVP 데이터를 사용하여, 제3 라운드의 인간화의 개시점으로 사용할 세 가지 별개의 huSP34 변이체를 선택하였다. huSP34.1.3 변이체를 낮은 BVP 스코어와 이상적인 PK 특성을 기반으로 선택하였다. huSP34.3.8 변이체를 낮은 BVP 스코어, 높은 친화성, 모든 생물물리학적 스크리닝 분석에서 우수한 결과를 기반으로 선택하였다. huSP34.1.10 변이체는 아직 어떤 형태로도 생산되거나 시험되지 않았지만, 가장 낮은 BVP 스코어와 관련된 HC1 및 LC10 주변의 SAR 관찰을 기반으로 선택되었다. 다중특이성 또는 친화성 특성이 이중특이성 항체를 포함하는 huSP34의 생체 내 PK 특성에 기여하는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 제1 및 제2 라운드의 인간화의 SAR 데이터를 사용하여 다양한 친화성을 가진 변이체를 생성하였다. 본 발명자들은 또한 분석적 CX-1 분석에서 관찰된 바와 같이 HC CDR H3 탈아미드화 모티프를 제거하고 제품 이질성을 줄이기 위해 N100H 돌연변이를 시험된 모든 변이체(세 가지 주요 변이체 중 어느 것에도 아직 존재하지 않는 경우)에 추가로 통합하였다. 인간 생식세포계열과 비교한 제3 라운드 huSP34 변이체의 동일성은 표 8에 나타낸다. HC34-HC38의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 9에 제공된다. LC11-LC20의 가변 영역 서열의 아미노산 서열은 표 10에 제공된다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
이어서, 제3 라운드 huSP34 변이체는 Fab로 생성되거나, 이중특이적 항체를 표적으로 하는 항 HIV gp120에 통합되었다. 이어서, 이들 분자를 BLI(실시예 5) 및 SPR(실시예 6) 친화성 분석, BVP 다중특이성 검정(실시예 7), T 세포 결합 분석(실시예 9) 및 비인간 영장류 PK 분석(실시예 13)에서 특성화하였다. T세포 결합 분석에 의해, 인간 및 NHP T 세포에 대한 결합이 시험된 모든 변이체에서 거의 동일함을 확인하였다(실시예 9). 놀랍게도, 이전 문헌 보고서(문헌[Leong, et al., Blood (2017) 129:609-618])와 대조적으로, 여기에 제시된 결과는 CD3 친화성과 항체 클리어런스 사이에 관계가 없음을 입증한다. 보다 구체적으로, huSP34.3.8 및 이의 변이체 huSP34.3.13은 시험된 모든 분자 중에서 가장 높은 항 CD3 친화성(실시예 6) 및 가장 긴 혈청 반감기(실시예 13)를 나타내었다. huSP34.3.13 변이체는 다특이성 위험과 클리어런스가 모두 가장 낮았으며, 이는 BVP 점수가 항 CD3 친화성보다 항 CD3 이중특이적 mAb PK 특성을 더 잘 예측할 수 있음을 시사한다.
실시예 2
huSP34 항 CD3 결합 도메인을 포함하는 항 HIV-gp120 이중특이적 항체 및 Fc 융합 단백질의 설계, 발현 및 정제.
많은 상이한 이중특이성 항체 포맷이 기술되었으며, 이들 중 다수는 치료용 분자를 개발하는데 사용되고 있다(문헌[Spiess and Carter, Mol . Immunol ., (2015) 67: 95-106, Labrijn, et al., Nat. Rev. Drug Disc. (2019) 18, 585-608]에서 검토됨). 1개 또는 2개의 폴리펩티드 사슬을 중심으로 구축된 초기 세대 단편 기반 포맷은 IgG Fc가 없어 쉽게 제조할 수 있지만, PK가 불량하다는 것이다. 짧은 반감기는 CD3 유도 이중특이적 항체의 Cmax 유발 독성을 증가시킬 수 있으며 복잡한 투여(예를 들어, 블리나투모맙 지속 주입)를 필요로 한다. Fc 도메인의 이종이량체화를 촉진하도록 많은 기술이 개발되었지만, 중쇄와 경쇄의 고유한 페어링을 촉진하는 강력한 기술은 존재하지 않으므로, 일반적인 경쇄 항체를 사용하거나(문헌[Shiraiwa, et al., Methods (2019) 154:10-20]), 복잡한 산화환원 화학 또는 경쇄 미스 페어링없이 이중특이적 항체를 생산하기 위한 공배양 방법을 통해 다수의 안정한 세포주를 생성할 필요가 있다(문헌[Gramer, et al., mAbs (2013) 5:962-973], 문헌[Spiess, et al., Nat. Biotechnol. (2013) 31:753-758], 문헌[Shatz, et al., mAbs (2016) 8:1487-1497]). 최종적으로, Fc 이종이량체화 및 적절한 경쇄 페어링이 달성될 수 있더라도, 동종이량체 오염물질은 제조 중에 제거하기가 어려울 수 있어, 최종 수율이 감소하고/하거나 안전성 위험이 나타날 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 IgG 유사 제조 특성, IgG 유사 PK 특성 및 정제 간소화 기술을 통합한 이중특이적 항체를 설계하고 생산하고자 하였다. 이러한 문제를 해결할 수 있는 이중특이적 항체 설계의 예는 도 7a 내지 도 7d에 예시된다. 이러한 설계에 통합될 수 있는 기술은 하기에 설명되어 있다.
2개의 항원 표적화 항체 가변 도메인을 포함하는 이중특이적 항체에서, 단일 사슬 단편 가변(scFv) 영역의 사용은 작제물로부터 하나의 경쇄 폴리펩티드를 제거함으로써 경쇄의 미스페어링을 직접 제거할 수 있다. scFv 단편은 최소 항체 유래 항원 결합 단위를 나타내며, 유연한 폴리펩티드 링커를 통해 가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역의 직접 융합에 의해 생성된다(문헌[Huston et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1988) 85(16):5879-83]). 이러한 링커의 서열은 GGGGS 모티프(서열 번호 712)의 3개 또는 바람직하게는 4개의 반복체를 포함할 수 있다(문헌[Desplancq, et al., Protein Engineering (1994) 7:1027-1033]). 추가의 열역학적 안정성이 요구되는 경우, G44C 돌연변이(가변 중쇄 영역) 및 G100C 돌연변이(가변 경쇄 영역)를 사용하여, scFv의 VH와 VL 영역 사이에 공유 다이설파이드 결합을 생성할 수 있다(문헌[Brinkmann, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1993) 90(16):7538-42]).
2개의 상이한 중쇄 함유 종의 이종이량체화를 최대화하기 위해, 소위 '노브-인투-홀' 돌연변이를 Fc 영역에 도입할 수 있다(문헌[Atwell, et al., J Mol Biol (1997) 270(1):26-35]). '홀' 돌연변이(T366S, L368A 및 Y407V)는 하나의 Fc 함유 사슬에 통합되고, T366W '노브' 돌연변이는 다른 사슬에 사용된다(문헌[Atwell, et al., 상기 참조]). 이러한 돌연변이는 본 명세서에서 각각 "SAV" 및 "W"로도 지칭될 것이다. 또한, C220S 돌연변이는 scFv 함유 아암의 IgG1 힌지 영역에 도입되어, 유리 시스테인을 제거할 수 있다(천연 IgG와 관련하여, 이러한 시스테인은 경쇄의 상응하는 시스테인과 다이설파이드 결합을 형성하는데 관여함). 그러한 작제물의 공트랜스펙션은 낮은 레벨의 동종이량체 오염물질을 갖는 이종이량체 Fc의 우선적인 형성을 유발한다. 추가의 열역학적 안정성이 필요한 경우, S354C('노브' 돌연변이를 포함하는 Fc에서 생성됨) 및 Y349C('홀' 돌연변이를 포함하는 Fc에서 생성됨) 돌연변이를 임의로 사용하여, 이종이량체 Fc의 두 반쪽 사이에 공유결합을 생성할 수 있다(문헌[Merchant, et al., Nat. Biotechnol. (1998) 16: 677-81]).
동종이량체 생성물을 오염시키지 않고 이종이량체 분자의 정제를 용이하게 하기 위해, IgG3 알로타입에서 발견되는 H435R 또는 H435R+Y436F 돌연변이를 Fc 함유 사슬 중 어느 하나에 도입할 수 있다(문헌[Jendeberg, et al., 상기 참조]). 각각, "R" 또는 "RF"로 지칭되는 이러한 돌연변이는 IgG1 Fc에 도입될 때 단백질 A 및 FcRn 결합을 제거한다. 이중특이적 항체 작제물과 관련하여 단일 Fc 도메인에만 통합되는 경우, 이러한 돌연변이는 이러한 돌연변이를 포함하는 모든 동종이량체 오염물질의 단백질 A 결합을 제거할 수 있으며, 추가의 크로마토그래피 단계(예를 들어, 이온 교환)를 통해 단일 잔류 동종이량체 오염물질로부터 원하는 이종이량체를 정제하는 것을 크게 단순화할 수 있다. 항체 가변 영역 중 하나가 VH3 패밀리 구성원(Fc 외에 단백질 A에 결합하는 것으로 알려짐)인 경우, 잔여 VH3 단백질 A 결합을 제거하기 위해 추가의 조작을 행할 수 있다(실시예 3).
IgG 항체의 PK 반감기를 향상시키는 기술은 M428L + N434S(LS) 또는 M252Y + S254T + T256E(YTE)와 같은 Fc 돌연변이를 포함한 이중특이적 항체에 도입할 수 있으며, 이는 FcRn에 대한 pH 의존성 결합을 개선하고 항체 반감기를 크게 향상시키는 것으로 나타났다(문헌[Zalevsky, et al., Nat. Biotechnol. (2010) 28:157-159; Dall'Acqua, et al., J. Biol . Chem. (2006) 281:23514-23524]). 이중특이적 항체, 특히 Fc 단백질 A 결합을 녹아웃시키는 돌연변이를 포함하는 이중특이적 항체(FcRn 결합도 감소시킴)와 관련하여, LS 또는 YTE 돌연변이는 단백질 A 결합 녹아웃 돌연변이가 결여된 Fc 폴리펩티드에만 도입될 수 있다.
많은 이중특이적 항체의 응용은 Fc 도메인에 이펙터 기능(ADCC, ADCP, CDC)이 없음을 요한다. 이러한 맥락에서, FcγR 결합을 줄이거나 제거하는 L234A 및 L235A 돌연변이(문헌[Chappel, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1991) 88(20):9036-40]) 및 C1q 결합을 감소시키거나 제거하기 위한 P331S 돌연변이(문헌[Xu, et al., J Biol Chem. (1994) 269:3469-74])가 사용될 수 있다. 이러한 돌연변이 세트는 본 명세서에서 "AAS"로 지칭될 것이다.
본 명세서에 기재된 항 HIV gp120 이중특이적 항체를 발현하기 위해(도 7a), 항 HIV gp120 광범위 중화 항체 변이체의 VH 코딩 서열을 호모사피엔스 발현 개선을 위해 코돈 편향시키고, 다양한 조합(HC1)에서 AAS, SAV, W, R 또는 RF 돌연변이를 갖는 면역글로불린 Fc(CH1-CH3)를 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. 사용된 광범위 중화 항체 가변 영역은 PGT121.66 및 PGT121.42(WO2018237148에 기재됨) 및 3BNC117 1.52.64-1(WO2020010107에 기재됨)을 포함한다. 코돈 편향된 VL 서열을 인간 경쇄 불변 영역(LC)을 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. G4S 링커의 4개의 반복체(GGGGS)4(서열 번호 750)로 연결된 다양한 huSP34 변이체의 VH 및 VL 코딩 서열을 다양한 조합(HC2)에서 AAS, SAV, W, R 또는 RF 돌연변이를 포함하는 면역글로불린 Fc(CH2-CH3)를 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. Expi293 세포의 트랜스펙션을 제조업체의 프로토콜에 따라 행하였다. 1 ml 트랜스펙션 당 총 1 마이크로그램의 DNA를 사용하였다. 플라스미드는 Expi293 세포에 공트랜스펙션할 때 25% HC1 : 50% LC : 25% HC2 (w/w)의 비율로 배합되었다. 트랜스펙션 4일 후에, 무세포 배지를 채취하였다. 발현 역가는 200 μl의 정제 상청액을 사용하여 20 μl의 MabSelect™ SuRe™ 수지를 포함하는 PhyTips®를 사용하여 측정하였다. 이종이량체의 형성은 SDS/폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 사이즈 분획에 의해 모니터링되었다.
인간 CD4 단백질의 세포외 영역 1 및 2(D1D2)는 HIV gp120에 결합하고, Fc 도메인에 융합되거나 조작된 T 세포에 통합될 때, HIV를 중화하고/하거나 HIV 감염 세포를 사멸시킬 수 있는 능력도 가지고 있다(예를 들어, 문헌[Capon, et al., Nature (1989) 337(6207):525-31]; 문헌[Zhen, et al., PLoS Pathog (2017) 13(12):e1006753: Leibman, et al., PLoS Pathog. (2017) 13(10):e1006613]; 문헌[Carillo, et al, Transl Res. (2017) 187:83-92]; 문헌[Kamata, et al., Biochem Biophys Res Commun. (2015) 463(3):216-21]; 문헌[Liu, et al., J Virol. (2015) 89(13):6685-94]; 문헌[Sahu, et al., Virology. (2013) 446(1-2):268-75]; 문헌[Scholler, et al., Sci Transl Med. (2012) 4(132):132ra53] 참조). CD4 유도체는 광범위한 항바이러스 활성을 입증하였다. 예를 들어, PRO542는 CD4의 세포외 영역 1 및 2를 포함하는 4가 CD4-IgG2 융합체이다. PRO542는 시험관내에서 다양한 HIV 클레이드(A-F)에 걸쳐 강력하고 광범위한 항바이러스 활성을 나타내었으며(문헌[Trkola, et al., J Virol. (1998) 72(3):1876-85]; 문헌[Trkola, et al., J Virol. (1995) 69(11):6609-17]), 임상에서 항바이러스 활성을 입증하였다(문헌[Jacobson JM, 2000]). 그러나, CD4 D1D2를 포함하는 단백질 치료제는 불량한 PK 특성을 보였는데, 이는 MHCII 결합 또는 다중특이성의 결과인 것으로 가정되었다(문헌[Chen, et al., J Virol. (2014) 88(2):1125-39]). 최근 연구에 따르면, 더 높은 gp120 결합 친화성과 감소된 다중특이성을 위해 개선된 CD4 D1.22로 알려진 조작된 CD4 영역이 확인되었다(문헌[Chen, et al., J Virol (2011) 85(18):9395-405]; 문헌[Chen, et al., J Virol. (2014) 88(2):1125-39]; 문헌[Myszka, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2000) 97(16):9026-31]). 야생형 2 영역 CD4(D1D2)에 비해, CD4 D1.22의 경우 HIV gp120 결합 친화성이 10배 이상 증가한 것으로 보고되었다(문헌[Chen, et al., J Virol (2011) 상기 참조]). 또한, CD4 D1.22는 야생형 CD4(D1D2)에 비해, B세포를 발현하는 MHC 클래스 II에 대한 비특이적 결합이 감소한 것으로 나타났다(문헌[Chen, et al., J Virol. (2014) 상기 참조]). CD4 D1D2 또는 CD4 D1.22가 HIV 표적 도메인으로 작용할 수 있는지 알아보기 위해, 본 발명자들은 제1 Fc 영역에 융합된 huSP34 scFv 또는 Fab 변이체와 제2 Fc 영역에 융합된 CD4 D1D2 또는 CD4 D1.22 세포외 영역(ECD)을 포함하는 이중특이적 융합 단백질 패널을 설계, 발현 및 정제하였다. 1가, 2가 및 탠덤 CD4 ECD 영역을 갖는 버전(도 7b 내지 도 7d)을 CD3 결합 분석(실시예 6), 감염된 T 세포 사멸 및 결합 분석(실시예 10 및 11)에서 스크리닝하고, 이들의 PK를 NHP에서 평가하였다(실시예 13).
본 명세서에 기재된 항 HIV-gp120 ECD-Fc 이중특이적 융합 작제물을 발현시키기 위해(도 7b 내지 도 7d), CD4 D1.22 또는 CD4 D1-D2 코딩 서열을 다양한 조합(HC1)에서 AAS, SAV, W, R 또는 RF 돌연변이를 갖는 면역글로불린 Fc(CH1-CH3)를 포함하는 pcDNA3.1 발현 벡터에 클로닝하였다. 인간화 SP34 변이체의 VH 코딩 서열을 호모사피엔스 발현을 위해 코돈 편향시키고, 다양한 조합(HC2)에서 AAS, SAV, W, R 또는 RF 돌연변이를 갖는 면역글로불린 Fc(CH1-CH3)를 포함하는 pcDNA3.1에 클로닝하였다. 인간화 SP34 변이체 VL 서열의 코돈 편항을 인간 람다 경쇄(LC)를 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. 경우에 따라서는, G4S 링커의 4개의 반복체(GGGGS)4(서열 번호 750)로 연결된 VH 및 VL 코딩 서열을 AAS, SAV, W, R 또는 RF 돌연변이(HC2')를 갖는 면역글로불린 CH2-CH3 Fc를 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. Expi293 세포의 트랜스펙션을 제조업체의 프로토콜에 따라 행하였다. 1 ml 트랜스펙션 당 총 1 마이크로그램의 DNA를 사용하였다. 플라스미드는 Expi293 세포에 공트랜스펙션할 때 25% HC1 : 50% LC : 25% HC2 (w/w) 또는 50% HC1 : 50% HC2' (w/w)의 비율로 배합되었다. 트랜스펙션 4일 후에, 무세포 배지를 채취하였다. 발현 역가는 200 μl의 정제 상청액을 사용하여 20 μl의 MabSelect™ SuRe™ 수지를 포함하는 PhyTips®를 사용하여 측정하였다. 이종이량체의 형성은 SDS/폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 사이즈 분획에 의해 모니터링되었다.
본 명세서에 기재된 이중특이적 항체 및 단백질 융합 작제물을 정제하기 위해, 배양 상청액을 MabSelect™Sure™ 친화성 정제에 이어서, 이온 교환 크로마토그래피를 거쳐, 4.0℃ 크로마토그래피 챔버 내에 밀폐된 
FPLC(Cytiva Life Sciences)를 사용하여 순수한 이종이량체를 분리하였다. 세포 배지를 MabSelect™ SuRe™(Cytiva Life Sciences) 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 10 컬럼 체적(CV)에 대해 25mM Tris HCl pH 7.5, 25mM NaCl의 저염 완충액으로 세척한 다음에, 5CV에 대해 25mM Tris HCl pH 7.5, 500mM NaCl의 고염 완충액으로 세척하여 비특이적 결합을 제거하고, 최종적으로 10CV에 대해 25mM Tris HCl pH 7.5, 25mM NaCl의 저염 세척액으로 세척하였다. 항체를 용리하기 위해, 100mM 아세트산나트륨 pH 3.7(huSP34 VH 및 Fc의 단백질 A 녹아웃 돌연변이와 함께 사용됨) 또는 100mM 글리신 pH 2.8(huSP34 VH 및 Fc에 단백질 A 녹아웃 돌연변이가 존재하지 않은 경우에 사용됨)의 등용매 용리 단계를 사용하였다. 용출된 풀을 1M Tris HCl pH 9.0을 사용하여 pH 6.0으로 중화시킨 후에, 양이온 정제인 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences)를 거쳐 불순물을 더욱 제거하였다. 양이온 포획된 단백질을 10CV에 대해 10mM 인산나트륨 pH 7.0으로 세척한 다음에, 50CV에 대해 10mM 인산나트륨 pH 7.0, 1M NaCl의 0 내지 30% 구배로 용리시켜, 원하는 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 분리하였다. 그 다음에, 양이온 포획된 단백질을 10CV에 대해 10mM 인산나트륨 pH 7.0, 1M NaCl의 30 내지 100%로 구배 용리시켜, 원하는 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 고 등전점(pI)을 갖는 Fc 동종이량체 오염물질 또는 응집체로부터 분리하였다. 이어서, 원하는 항체 이종이량체를 나타내는 분획을 풀링하여, 20mM 히스티딘 pH 5.8에서 투석하고, 수크로스/트윈(tween)-80을 보충하고, 멸균 여과하여, 4℃로 보관하였다. 제제화된 단백질의 농도를 280 nM(A280)에서 UV 흡광도를 사용하여 측정하였다. 순도를 분석적 크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE 전기 영동에 의해 평가하였다. 이중특이적 항체의 동일성을 질량분석(MS)에 의해 확인하였다.
항 gp120 이중특이적 항체 및 항 gp120 이중특이적 Fc 융합 단백질에 대한 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences) 양이온 교환 크로마토그래피 프로파일 및 SDS-PAGE 순도 분석의 예는 도 8a 내지 도 8b에 도시되어 있다. 이러한 결과는 본 명세서에 기재된 설계 및 방법(예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피에 의해, 20 mM 인산나트륨 pH 7.0에서 0 내지 30% 1M NaCl의 구배를 사용하여 원하는 이중특이적 항체 또는 융합 단백질 Fc 이종이량체를 Fc 동종이량체 또는 낮은 등전점(pI)을 갖는 기타 오염물질로부터 성공적으로 분리한 HiTrap® SP HP(Cytiva Life Sciences))을 사용하여 순수한 이중특이적 항체 및 Fc 융합 단백질을 발현 및 정제할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 3
단백질 A에 결합하지 않는 인간화 SP34 항체 가변 영역 조작
단백질 A 친화성 크로마토그래피는 일반적으로 연구 및 치료 응용 분야에서 인간 IgG를 정제하는데 사용된다(문헌[Shukla, et al., J, Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed . Life Sci. (2007) 848:29-39]). 본 방법은 산성 pH가 아닌 중성 pH에서 IgG1 Fc 영역에 높은 친화성으로 결합하는 황색포도상구균 단백질 A를 이용하여, 세포 상청액에서 IgG를 포획하고 산성 완충액을 사용하여 정제된 IgG를 용출할 수 있다. IgG의 FC 도메인과의 상호 작용에 더하여, 단백질 A는 VH3 유래 인간 가변 영역의 서브세트에 결합할 수 있다. 경우에 따라서는, VH3 유래 항체는 단백질 A로부터 용출하기 위해 더욱 강하고 산성이 강한 용출 완충액을 필요로 할 수 있으며, 이는 항체의 구조를 불안정하게 하여, 응집 및/또는 침전 및 전체 수율 감소로 이어질 수 있다. Mabselect™ Sure™ 수지에 사용된 것과 같은 단백질 A의 조작된 변이체는 VH3 도메인에 대한 친화성을 감소시켰지만, 일부 VH3 도메인은 여전히 이 수지에 결합할 수 있다(문헌[Bach, et al., Journal of Chromatography A. (2015) 1409:60-69]).
본 명세서에 기재된 이중특이적 항원 결합 분자의 특정 실시 형태에서, H435R(R) 또는 H435R+Y436F(RF) 돌연변이는 하나의 중쇄의 CH3 도메인에 도입되지만, 다른 것에는 도입되지 않는다. 그 결과, 이중특이적 이종이량체는 단백질 A에 대한 결합을 유지하는 반면에, 두 가지 가능한 동종이량체 오염물질 중 하나는 단백질 A와 결합하지 않으므로, 정제 중에 제거된다. 그러나, CH3 도메인을 포함하는 H435R에 융합된 VH3 도메인에 존재하는 잔류 단백질 A 결합은 이러한 동종이량체 오염물질이 단백질 A와 결합하여, H435R 돌연변이의 유용성을 제거할 수 있다.
단백질 A에 대한 인간화 항 CD3 VH3 도메인의 잔류 결합을 최소화하거나 제거하기 위해, 본 발명자들은 구조 모델링을 사용하여 단백질 A 결합을 줄이거나 제거할 것으로 예측되는 일련의 단일 및 이중 점 돌연변이를 설계하였다. huSP34.13.18의 상동성 모델(디스커버리 스튜디오 2017r2의 디폴트 항체 상동성 모델링 프로토콜을 사용하여 제작함), VH3 도메인에 결합된 단백질 A의 구조(PDB: 1DEE) 및 MabSelect™ Sure™에서 발견한 조작된 단백질 A Z 도메인의 서열(문헌[Nilsson, et al., Protein Engineering (1987) 1:107-113])을 사용하여, 단백질 A Z 도메인에 결합된 huSP34.13.8의 모델을 생성하였다. 그 다음에, 본 발명자들은 단백질 A 결합에 잠재적으로 기여하는 잔기를 확인하기 위해 Z 도메인과 huSP34.13.8 사이의 인터페이스를 검사하였다. 이 분석에 기초하여, 추가의 분석을 위해 잔기 S17, R19, T57, Y59, G65, T68, S70, Q81, N82a 및 S82b를 선택하였다. 디스커버리 스튜디오 2017r2의 디폴트 프로토콜을 사용하여, 각 위치의 다양한 돌연변이가 단백질 A 인실리코(in-silico)에 대한 결합을 방해하는 능력에 대해 처음에 시험하였다. 추가의 실험 분석을 위해 선택된 돌연변이는 Z-도메인과 huSP34.13.8 Fv 사이의 결합 자유 에너지를 증가시키는 것으로 예측되었다.
그 다음에, 본 발명자들은 H435R 돌연변이를 포함하는 Fc에 모두 융합된 huSP34.13.8 및 설계된 변이체에 대해 소규모 단백질 A 정제를 행하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라, scFv-Fc 작제물을 인코딩하는 5 ㎍의 DNA를 5 ml의 Expi293 세포에 트랜스펙션하였다. 각 트랜스펙션의 정제 상청액을 트랜스펙션 4일 후에 수집하였다. 겔 로딩을 위해 15 μl의 상청액을 보관하였다. Bravo Liquid Handling 플랫폼을 통해 PhyTips®에서 20 μl 단백질 A 수지를 사용하여, scFv-Fc 단백질을 200 μl의 상청액에서 정제하였다. PhyTips®의 포획된 단백질을 100mM 아세트산나트륨 pH 3.7 60 μl를 사용하여 용리하기 전에 1x PBS로 3회 세척하였다. 각 용출액 30 μl를 12-웰 4 내지 20% 기준 TGX 무색 겔 웰에서 분획하고 이미징하였다. 다양한 scFv-Fc 변이체의 동종이량체 밴드의 상대 강도를 Bio-Rad Image Lab™ 6.0 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 단백질 A에 대한 각 변이체의 상대적 결합은 모 scFv(huSP34.13.8 scFv-AAS+SAV+R)의 밴드 강도로 정규화되었으며, 표 11에 나타나 있다.
[표 11]
모든 변이체는 단백질 A에 대한 결합이 감소한 것으로 나타났지만, 일부는 훨씬 더 효과적이었으며, 단백질 A 크로마토그래피 중에 체류가 거의 완전히 사라졌다. 이러한 데이터에 기초하여, 일련의 이중 돌연변이체, 예를 들어 R19S 및 T57A; R19S 및 T57E; R19S 및 G65S; R19S 및 Q81E; T57A 및 Q81E; T57E 및 G65S; T57E 및 Q81E; 및 G65S 및 Q81E를 생성하여, 단백질 A에 대한 항 CD3 결합 VH 도메인의 결합을 더욱 감소시키거나 제거하였다. 그 결과는 표 12에 제공된다.
[표 12]
그 다음에, 돌연변이가 없는 대조군과 함께 1개 또는 2개의 VH 영역 돌연변이를 포함하는 선택된 변이체 huSP34 scFv-Fc 융합 단백질을 보다 큰 규모로 발현하여, 단백질 A 수지에 대한 상대적 로딩 농도를 증가시켜, 단백질 A 녹아웃 스크린의 엄격성을 증가시켰다. 제조업체의 프로토콜에 따라, 500 ml의 Expi293 세포에 선택된 huSP34 scFv-Fc 단백질 A 녹아웃 변이체를 인코딩하는 0.5 mg DNA를 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 4일 후에, 무세포 정제 상청액을 수집하여, MabSelect™ SuRe™(Cytiva Life Sciences) 컬럼에 로딩하였다. 그 후에, 컬럼을 10 컬럼 체적(CV)에 대해 25 mM Tris HCl pH 7.5, 25 mM NaCl의 저염 완충액으로 세척한 다음에, 5CV에 대해 25 mM Tris HCl pH 7.5, 500 mM NaCl의 고염 세척액으로 세척하여 비특이적 결합을 제거하고, 최종적으로 10CV에 대해 25 mM Tris HCl pH 7.5, 25 mM NaCl의 저염 세척액으로 세척하였다. 항체를 용리하기 위해, 100 mM 아세트산나트륨 pH 3.7의 등용매 용리 단계를 수행하였다. 용출된 풀을 1 M Tris HCl pH 9.0으로 pH 6.0으로 중화시킨 후에, 양이온 정제인 HiTrap SP HP(Cytiva Life Sciences)를 거쳐 불순물을 더욱 제거하였다. 양이온 포획된 단백질을 10CV에 대해 10mM 인산나트륨 pH 7.0으로 세척한 다음에, 50CV에 대해 10mM 인산나트륨 pH 7.0, 1M NaCl의 0 내지 30% 구배로 용리시켜, 원하는 2개의 표적 아암 항체(이종이량체)를 1개의 표적 아암 항체(동종이량체)로부터 분리하였다. 10CV에 대해 10 mM 인산나트륨 pH 7.0, 1M NaCl의 30 내지 100%로 구배 용리를 행하여, 고 등전점(pI)의 응집체 또는 동종이량체를 제거하였다. 모든 단백질을 투석에 의해 20mM 히스티딘 pH 5.8로 제제화하여, 수크로스/트윈-80 첨가제를 첨가하고, 멸균 여과하여, 4℃로 보관하였다. 제제화된 단백질의 농도를 A280으로 측정하였다. 순도를 분석적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 단분산 비율로 평가하였다. 이중특이적 항체의 동일성을 질량분석(MS)에 의해 측정하였다. 모 작제물과 함께 잔류 단백질 A 결합이 가장 낮은 세 가지 VH-영역 변이체를 항 gp120 이중특이적 항체로 더욱 스케일 업하여, 최종 수율을 평가하였다. 이 연구의 결과는 표 13에 나타나 있다.
[표 13]
상위 3개의 돌연변이체는 항 gp120 이중특이적 항체 및 huSP34.3.13 변이체 주위에 구축된 CD4 ECD-Fc 융합체의 배경에 통합되었다. BLI 및 SPR 분석에 따르면, 이러한 돌연변이가 항 CD3 친화성에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었지만(실시예 6), BVP(실시예 7) 및 PK 분석에 의하면, 시험된 다양한 이중특이적 항체 간에 뚜렷한 차이가 있는 것으로 나타났다(실시예 13).
실시예 4
huSP34 Fab 및 IgG 변이체의 발현, 정제 및 생물물리학적 평가
Fab 생산을 위해, mSP34, huSP34 변이체 및 비교자 분자의 VH 코딩 서열을 호모사피엔스 발현용으로 코돈 최적화하고, 인간 IgG1의 CH1 도메인을 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 이어서, C-말단 His8-FLAG 태그(서열 번호 1041로 개시된 His8 또는 HHHHHHHH)에 클로닝하였다. 코돈 최적화된 VL 서열을 인간 람다 경쇄의 CL 도메인을 갖는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. Expi293 세포의 트랜스펙션을 제조업체의 프로토콜에 따라 행하였다. 트랜스펙션 1 ml 당 총 1 마이크로그램의 DNA를 사용하였다. 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터를 각각, 2:3(w:w)의 DNA 비율로 혼합한 후에, 희석된 엑스피펙타민(Expifectamine) 시약에 첨가하였다. 실온에서 20분간 인큐베이션한 후에, DNA 트랜스펙션 복합체를 1 ml 당 3백만개씩 Expi293 세포에 첨가하였다. 트랜스펙션 4일 후에, 정제 상청액을 채취하였다. Fab를 Hamilton Star Liquid Handling 플랫폼에서 Ni-IMAC PhyTips®를 사용하여 정제하였다. 결합된 Fab를 250 mM 이미다졸 함유 25 mM 트리스, pH 8 및 300mM NaCl로 Ni-IMAC 수지로부터 용출하여, 용출 완충액으로 블랭킹한 후에 Nanodrop을 사용하여 A280에서 흡광도 측정에 의해 정량화하였다. A280 리딩을 각각의 흡광 계수로 나누어, 회수된 각 Fab의 농도를 측정하였다. 발현 역가(mg/L)를 다음과 같이 계산하였다: [(농도(mg/ml) x 용출액 부피(ml)) *1000]/30 ml. mSP34 및 비교자 #6의 발현 역가는 각각, 58mg/L 및 128mg/L인 반면, huSP34 Fab의 제1 라운드에 대한 값은 표 14에 나타나 있다. 중쇄 6 및 8은 발현 레벨이 가장 높은 huSP34 변이체와 관련되어 있었다.
[표 14]
부분적으로 이러한 결과에 기초하여, 제2 라운드 인간화 SP34 변이체를 설계하였다. 비교자 #1 Fab 및 비교자 #5 Fab의 발현 역가는 각각, 80 mg/mL 및 184 mg/mL인 반면, huSP34 Fab의 제2 라운드에 대한 값은 표 15에 나타나 있다. 중쇄 12 및 13은 가장 높은 발현 역가와 관련되어 있는 반면에, 중쇄 3은 가장 낮은 발현 역가와 관련되어 있었다.
[표 15]
인간 IgG1 항체로서의 huSP34 변이체를 생산하기 위해, 인간화 SP34 변이체의 VH 및 VL 코딩 서열을 각각, 면역글로불린 아이소타입 1 Fc 및 인간 람다 불변 영역 서열을 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하였다. Expi293 세포의 트랜스펙션을 제조업체의 프로토콜에 따라 행하였다. 트랜스펙션 1 ml 당 총 1 마이크로그램의 DNA를 사용하였다. DNA를 희석된 엑스피펙타민® 시약과 60% LC 대 40% HC의 비율로 배합한 후에, 세포에 첨가하였다. 트랜스펙션 4일 후에, 무세포 배지를 Hamilton Star Liquid Handling 플랫폼에서 MabSelect™ SuRe™ 수지가 임베딩된 PhyTips®를 사용하여 정제하였다. 결합된 IgG를 100mM 아세트산나트륨 pH 3.7을 사용하여 팁으로부터 용출하여, 1/10 부피의 1M Tris pH 9.0을 첨가하여 중화하였다. 용출된 IgG를 용출 완충액으로 블랭킹한 후에 Nanodrop을 사용하여 A280에서 흡광도 측정으로 정량화하였다. A280 리딩을 각각의 흡광 계수로 나누어, 회수된 각 IgG의 농도를 측정하였다. 발현 역가(mg/L)를 다음과 같이 계산하였다: [(농도(mg/ml) x 용출액 부피(ml))*1000]/30 ml(트랜스펙션된 부피).
huSP34 IgG1 변이체(n=1)의 발현 역가는 표 16에 나타나 있다. 모든 huSP34 IgG1 변이체는 비교자 #1(121 mg/L, n=2)에 비해 발현 역가가 감소한 것으로 나타난다.
[표 16]
정제된 huSP34 변이체 샘플을 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 통해 분석하여, 응집체 레벨을 측정하였다. 모든 분석은 Shodex LW-803, 8 x 300 mm, 3-마이크론 컬럼을 사용하여 Agilent 1200 HPLC 시스템에서 실행되었다. 컬럼 내의 수지는 특정 크기 분포의 기공을 포함하는 구형 비드를 갖는다. 분리는 크기가 다른 분자가 매트릭스 내의 기공에 포함되거나 제외될 때 발생한다. 이동상은 200mM KPO4, 25 mM KCl, pH 6.0이고, 컬럼은 0.5 mL/min 유량으로 실행하였다. 단백질 검출은 OD280 검출을 통해 수행되었으며, 분자량이 다른 단백질의 정확한 분리를 보장하기 위해 Bio-Rad SEC 표준을 사용하여 보정 실행을 수행하였다. 공칭 주입량을 20 ㎍의 시험 단백질로 설정하고, 각각의 용출된 단백질 함유 피크의 총 면적을 계산하였다. 이들 데이터로부터, 각 샘플의 SEC 순도는 모노머 함유 피크의 면적을 이 피크와 이전에 용출된 응집체 함유 피크의 합한 면적으로 나누어 계산한 모노머 Fab 물질의 백분율로 정의하였다(단백질이 포함된 나중에 용출된 피크는 관찰되지 않았음).
mSP34 및 비교자 #6의 평균(n=2) SEC 순도는 각각, 81%와 84%였이었으며, 각 huSP34 Fab의 값(n=1)은 표 17에 나타나 있다. 제1 라운드 huSP34 Fab의 SEC 순도는 75% 내지 92%의 범위이었다. 중쇄 1, 2, 4, 5 및 8은 가장 낮은 응집 레벨과 관련되어 있는 반면에, 경쇄 6은 가장 높은 응집 레벨과 관련되어 있었다. 흥미롭게도, 중쇄 2(HC2)는 시험된 모든 경쇄 변이체와 페어링할 때 가장 낮은 응집 레벨과 관련되어 있었다.
[표 17]
제2 라운드 huSP34 Fab의 SEC 결과는 표 18에 나타나 있다. 모든 제2 라운드 huSP34 Fab는 제1 라운드 huSP34 Fab에 비해 향상된 % 단일 분산도 값을 보였으며, 비교자 #5(97.4%) Fab와 유사하였다.
[표 18]
huSP34 IgG1 분자의 SEC 결과는 표 19에 나타나 있다. 모든 huSP34 IgG1 항체는 응집 레벨이 6% 미만으로 고도의 정제도를 나타내었다. 중쇄 3(HC3)은 가장 낮은 응집 레벨과 관련되어 있다.
[표 19]
정제된 huSP34 Fab의 전하 이질성을 측정하고 잠재적인 서열 책임과 관련된 임의의 돌연변이를 확인하기 위해, 본 발명자들은 강력한 양이온 교환 크로마토그래피를 수행하였다. 모든 분석은 30℃에서 MabPac™ SCX 4x50mm, 5μm의 강력한 양이온 교환 컬럼(Thermo Scientific)을 사용하여 Agilent 1200 HPLC 시스템에서 실행되었다. 선형 pH를 생성하도록 설계된 "CX-1 pH 구배 완충액"으로 알려진 제조업체의 전용 이동상을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 짧은 분석 스케일 CX-1 방법을 실행하였다. 완충액을 10 x 농축물로서 제공하여, 사용 시에 멸균 탈이온수로 희석하였다. 완충액 A는 pH 5.6이고; 완충액 B는 pH 10.2이다. 공칭 주입량을 시험 단백질 20 ㎍으로 설정하였다.
하기 구배를 사용하였다: 0.5ml/min으로 0 내지 1min 0% B, 1 내지 16min 0 내지 100% B, 18.7 내지 19.5 min 0% B, 23 min 0% B. 얻어진 OD280 대 체적 크로마토그래프가 올바르게 그려진 기준선을 가질 때, 단백질 피크는 정확하게 주석이 달릴 수 있다. 각 샘플의 크로마토그래프 프로파일로부터, 각 피크의 총 면적을 계산하고, 전체 대비 주요 피크의 백분율(% 주요 피크)을 측정하였다. 인간화 SP34 샘플의 불순물은 주로 주요 피크보다 더 일찍 용출되므로, 본질적으로 산성으로 간주되었다.
분석적 CX-1 분석에서 얻은 각 huSP34 Fab의 % 주요 피크는 표 20에 제시되어 있다. 제1 라운드 huSP34 Fab의 값은 66.8% 내지 90.6%의 범위인 반면에, mSP34 Fab는 90.9%의 값을 제공하고, 비교자 #6은 83.1%의 값을 제공하였다. 중쇄 6(HC6)을 갖는 Fab는 다른 중쇄보다 실질적으로 더 낮은 비율의 주요 피크를 나타내었지만, 중쇄 4(HC4)를 포함하는 Fab는 최고 비율의 주요 피크를 나타내었다. 그 다음에, 감소된 산성 종(주요 피크의 높은 비율)과 관련된 돌연변이를 확인하기 위해, 본 발명자들은 표 20의 데이터세트와 도 4b에 나타낸 중쇄 가변 영역 서열을 비교하였다. 쌍별 비교, 서열 책임 분석 및 구조 분석을 사용하여, huSP34 전하 이질성에 관여하는 돌연변이를 확인하였다. 보다 높은 비율의 주요 피크 값과 강한 관련성을 보이는 중쇄 잔기에는 S30, D73, V89 및 H100이 포함되며, N30, N73, M89 및 N100은 주요 피크 값 감소 및 산성 변이체의 증가와 관련되어 있었다. 이들 잔기 중에서, H100은 산성 변이체의 감소 레벨과 가장 강하게 관련된 것으로 나타났는데(도 9), 이는 중쇄 CDR3의 팁에서 용매 노출된 탈아미드화 모티프를 제거한다는 예측과 일치한다(도 1 내지 도 2). 이러한 분석에 기초하여, D73과 H100은 제2 라운드 인간화 시에 일정하게 유지되었다.
[표 20]
제2 라운드 huSP34 Fab의 분석적 스케일 CX-1 결과는 표 21에 나타나 있다. 많은 제2 라운드 huSP34 Fab는 제1 라운드 huSP34 Fab에 비해 향상된 % 주요 피크 값을 보였으며, 비교자 #5(99.3%) Fab와 더욱 유사하였다. 중쇄 3은 가장 낮은 HC3 + LC7 쌍을 제외하고는, 가장 높은 % 주요 피크 값과 관련되어 있었다.
[표 21]
huSP34 IgG 분자를 또한 분석적 스케일 CX-1 이온 교환을 사용하여 분석하였고, 그 결과를 표 22에 나타낸다. 이 결과는 huSP34 Fab의 결과와 일치하며, 제2 라운드 인간화의 변이체(HC3, HC11-13 및 LC7-10)가 제1 라운드 인간화의 변이체(HC1-4 및 LC1-6)에 비해 제품 동질성이 크게 개선되었음을 보여준다.
[표 22]
huSP34 변이체의 열역학적 안정성을 특성화하기 위해, 본 발명자들은 단일 분석 프로세스에서 UNcle 시스템(Unchained Labs)을 사용하여 실험적 열 융점과 정제된 Fab의 응집 개시를 평가하였다. 9 μl 단백질 샘플을 0.1 내지 150 mg/ml 농도의 제제 완충액(95 mM 아세트산나트륨 50 mM Tris, pH 6.0)에서 3회 제조하였다. 이러한 분석에 사용된 프로토콜은 0.4℃/min으로 설정된 열 램프를 갖는다. Tm은 형광 검출을 통해, Tagg는 정적 광산란 검출을 통해 측정한다. 언폴딩 형광 시프트 및 정적 광산란 대 온도 변화의 얻어진 크로마토그래프는 알고리즘 분석에 의해 정의되며, Tm 변곡점을 산출하고, 응집 개시는 Tagg이다.
제1 라운드 huSP34 Fab 변이체의 Tm 분석 결과는 표 23에 나타나 있다. 모든 제1 라운드 Fab는 mSP34 Fab(60.1℃) 및 비교자 #6(58.8℃)에 비해 향상된 열역학적 안정성을 보였으며, 이는 구조 유도된 인간화 접근법이 여기서 테스트한 huSP34 변이체의 열역학적 안정성을 크게 향상시켰음을 시사한다.
[표 23]
제1 라운드 huSP34 Fab 변이체의 Tagg 분석 결과는 표 24에 나타나 있다. 많은 제1 라운드 huSP34 Fab는 mSP34 Fab(57.7℃) 및 비교자 #6(54.3℃)에 비해 응집 경향이 감소한 것으로 나타났는데, 이는 구조 유도된 인간화 접근법이 여기서 테스트한 huSP34 변이체의 열역학적 안정성을 향상시켰음을 시사한다. 놀랍게도, SEC 분석(표 17)에서 상대적으로 높은 레벨의 응집체 함량을 보였던 HC3가 표 24에 제시된 Tagg 분석에서 가장 낮은 응집 경향을 보였다.
[표 24]
실시예 5
생물층 간섭법(BLI)을 이용한 CD3 친화성 스크리닝
정제된 huSP34 Fab의 CD3 결합 동역학은 OctetRed384(Pall ForteBio, CA)의 생물층 간섭법(BLI)을 이용하여 측정하였다. 샘플 또는 완충액을 폴리프로필렌 384-웰 블랙 평평한 바닥 플레이트(Greiner, Germany 781209)에 웰당 100μl의 부피로 분배하고, 모든 측정은 30℃에서 1000 rpm으로 교반하면서 수행하였다. 스트렙타비딘(SA) 코팅된 바이오센서 팁(Pall ForteBio, CA)을 사용하여 비오틴화 CD3 엡실론: 델타 이종이량체를 포획하였으며, SA 센서에서 포획된 전형적인 고정화 레벨은 1 nm로 대략 포획된 단백질의 300 ng/ml로 해석된다. 동역학 측정을 위해, 먼저 바이오센서를 분석 완충액으로 10분간 미리 습윤시켜, 보호 수크로스 코팅을 제거한 다음에, 실험을 위한 바이오센서 표면의 표준화를 위해 권장 재생 조건을 적용하였다. 바이오센서에 항원을 로딩하기 위해, 300 ng/ml의 비오틴화 CD3 엡실론:델타 이종이량체 단백질(Amsbio AMS.CDD-H52WO)을 SA 센서에 900초간 고정시켰다. 그 다음에, CD3가 로딩된 바이오센서를 20 ug/ml 바이오시틴(sigma)으로 200초간 차단한 다음에, 웰을 포함하는 분석 완충액에 200초간 침지시켜, 모든 비특이적 단백질 또는 비결합 CD3 이종이량체를 제거하였다.
이어서, CD3가 로딩되고 바이오시틴이 차단된 바이오센서를 새로운 분석 완충액으로 200초간 옮겨, 베이스라인 리드를 수집하였다. 항 CD3 Fab 및 이중특이적 항체 결합에 대한 동역학 측정은 CD3 코팅된 바이오센서를 여러 농도의 Fab 또는 Ab(0 내지 300nM)가 포함된 웰에 100초간 침지시킨 후에, 바이오센서를 웰이 포함된 분석 완충액으로 옮겨 300초간 해리함으로써 수행되었다. 이어서, CD3 로딩된 센서를 다음의 동역학 측정을 위해 재생하였다. 결합된 Fab 또는 Ab를 SA 바이오센서에 고정된 CD3로부터 제거하여, 바이오센서를 생성하였다. 사용된 재생 조건은 바이오센서를 재생 완충액(10 mM 글리신 HCl pH 1.5), 이어서 분석 완충액(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 140 mM 염화나트륨, 0.005% 트윈(Tween) 20(0.2% BSA 함유))에 5초간 침지시키는 3회 사이클로 구성되었다.
모든 센서그램은 완충 효과를 위해 참조하고, Octet 데이터 분석 소프트웨어 V.11(Pall ForteBio, CA)을 사용하여 결합속도상수(k on), 해리속도상수(k off) 및 평형해리상수(KD)에 대한 친화성 값을 생성하는 원사이트(one-site) 결합 모델에 피팅하였다.
제1 라운드 huSP34 Fab 및 관련 비교자의 결과는 표 25에 나타나 있다. 모든 제1 라운드 huSP34 Fab는 mSP34 Fab 및 비교자 #6에 비해 감소된 친화성을 나타낸다. 그러나, 이러한 데이터세트를 도 3에 표시된 서열과 비교한 결과, 기능 특성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서도 huSP34의 친화성을 향상시킬 것으로 예측되는 잔기와 mSP34 CDR에 통합되거나 바로 인접할 수 있는 인간 잔기를 포함한 수많은 SAR 관계를 발견할 수 있었다. 중쇄 잔기 T31, I51, D73 및 Y102는 모두 보다 높은 친화성을 가진 변이체와 관련되어 있었다. 중쇄 잔기 S30(CDR1)과 G49(CDR2에 인접함)는 huSP34 변이체에 포함되었을 때 친화성에 영향을 미치지 않는 것으로 보였지만, 둘 다 인간 생식세포계열에 대한 huSP34 변이체의 매치를 증가시켰다. 잔기 S30은 또한 분석적 CX-1% 주요 피크 값의 개선과 관련되어 있었다. 놀랍게도, 전하 이질성 개선과 강하게 관련되어 있는 중쇄 잔기 H100(도 9)는 CDR H3의 중앙에 있음에도 불구하고 CD3 친화성에 부정적인 영향을 미치지 않았다(도 1). 경쇄 잔기는 친화성에 가장 현저한 영향을 미쳤으며, N52, K53, G57, V58 및 N94는 친화성이 개선된 huSP34 변이체와 관련되어 있었다.
[표 25]
제2 라운드 huSP34 Fab 및 관련 비교자의 결과는 표 26에 나타나 있다. 많은 제2 라운드 huSP34 Fab는 제1 라운드 huSP34 Fab 및 비교자 분자에 비해 개선된 친화성을 나타낸다. 중쇄 13(HC13) 및 경쇄 10(LC10)은 가장 높은 친화성의 제2 라운드 huSP34 변이체와 관련되어 있었다.
[표 26]
제3 라운드 huSP34 Fab 및 관련 비교자의 결과는 표 27에 나타나 있다. 다양한 친화성의 변이체를 조사하였다.
[표 27]
다음으로, 선택된 huSP34 Fab를 이중특이적 항체로 재포맷하고(실시예 2), Octet에 의해 평가된 이들의 CD3 친화성을 표 28에 나타낸다.
[표 28]
이중특이적 항체의 정제를 용이하게 하기 위해, huSP34 VH3 도메인에 대한 단백질 A 결합을 줄이거나 제거하도록 설계된 돌연변이를 통합한 일련의 huSP34 변이체를 설계하였다. 단백질 A 녹아웃은 huSP34.13.8 변이체의 백그라운드에서 생성되었다. 이러한 huSP34 단백질 A 녹아웃 변이체와 huSP34.13.8 변이체를 포함하는 이중특이적 항체의 CD3 친화성(Octet)은 표 29에 나타나 있다. 그 결과로부터, 단백질 A 녹아웃 돌연변이가 CD3 결합 친화성에 미치는 영향이 아주 적었음을 시사한다.
[표 29]
실시예 6
표면 플라즈몬 공명을 이용한 CD3 친화성 스크리닝
선택된 Fab 또는 이중특이적 항체의 CD3 결합 동역학을 측정하기 위해, 본 발명자들은 표면 플라즈몬 공명 바이오센서 연구를 수행하였다. 실험을 비아코어(Biacore) 4000 기기에서 행하였다. 스트렙타비딘을 C1 칩에 화학적으로 고정하였다. 비오틴화 CD3(Acro Biosystems, 비오틴화 인간 CD3E 및 CD3D Cat CDD-H82W1, lot BVG51-93TF1-NY)를 다양한 밀도로 포획하였다. 그 다음에, huSP34 항 CD3 scFv 또는 Fab 도메인을 포함하는 다양한 이중특이적 융합 단백질을 CD3 표면 위에 다양한 농도로 주입하였다. 이어서, 동적 데이터를 간단한 동역학 모델에 피팅하여, 결합 및 해리 단계에 대한 속도상수인 k on 및 k off , 평형해리상수인 KD를 산출하였다. 도 10은 본 연구에서 얻은 데이터의 일례를 나타낸다. CD3 표면에서 120초간의 접촉시간 동안 다양한 농도로 주입한 후에, 다양한 해리시간 동안 모니터링한 hPGT121.66 AAS W/huSP34.39.13 scFv AAS+SAV+R의 상호작용으로부터 얻은 반응이 도시되어 있다. 데이터를 간단한 동역학 모델에 피팅하였다. 본 실시예에서, 흑색 선은 데이터를 나타내고, 회색 선은 데이터에 대한 적합도를 나타낸다. k on , k off 및 KD의 값은 표 30에 나타나 있다.
[표 30]
실시예 7
huSP34 변이체 항체의 다중특이성 평가
치료용 항체의 다중특이성은 PK 특성에 악영향을 미치며, 잠재적 안전성 문제를 나타낼 수 있다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 항 바큘로바이러스 입자(BVP) ELISA 분석에서 항체의 다중특이성 위험을 평가하였다(문헌[
, et al., mAbs (2012) 4:753-760]). 피험물질을 각 실험에서 75 ㎍/mL 농도로 중복 분석하였으며, BVP 스코어를 mAb 백그라운드가 없는 경우에 대한 OD450의 비율로 계산하였다. 그 다음에, 2가 IgG의 다중특이성 위험도를 다중특이성 위험도 없음, 낮음, 중간 및 높음으로서, 4개의 벤치마크 항체에 의해 설정된 임계값과 BVP 스코어를 비교하여 측정하였다(문헌[Jain, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (2017) 114:944-949]).
다양한 항 CD3 친화성을 가진 huSP34 변이체의 다중특이성을 비교하기 위해, 28개의 IgG1의 패널을 BVP 분석에서 시험하였다. 벤치마크 대조군에 의해 측정된 임계값에 기초하여 분류된 계산된 BVP 스코어 및 다중특이성 위험도를 포함하는 BVP 분석의 결과를 표 31에 나타낸다. 다중특이성 위험도에 있어서의 유의차가 시험된 변이체 중에서 관찰되었다.
[표 31]
다양한 이중특이적 항체 포맷의 선택된 항 CD3 SP34 변이체의 다중특이성 위험도를 추가로 평가하기 위해, 선택된 huSP34 중쇄 및 경쇄 변이체 쌍을 선택하여 항 HIV gp120 이중특이적 항체를 생성하고, 다수의 관련 인간 IgG1 및 이펙터 강화된 인간 IgG1 항체와 함께 시험하였다. 이러한 BVP 분석의 결과는 표 32에 나타나 있다. 그 결과로부터, 본 연구에 사용된 PGT121.66 항 gp120 결합 아암은 이펙터 기능이 강화된 인간 IgG1으로 포맷했을 때 BVP 스코어가 낮다는 것을 시사한다. 그 결과는 또한 IgG1으로서 BVP 스코어가 낮은 huSP34 변이체도 이중특이적 항체로 포맷할 때 BVP 스코어가 낮다는 것을 시사한다. 최종적으로, 그 결과는 "홀" Fc 도메인에서 단백질 A 결합을 제거하기 위해 도입된 H435R+Y436F Fc 돌연변이는 다중특이성에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
[표 32]
huSP34의 가변 영역에서 만들어진 항 CD3 친화성 및 항 CD3 단백질 A 녹아웃 돌연변이(실시예 3 참조)의 역할을 평가하기 위해, 본 발명자들은 상이한 항 CD3 huSP34 변이체 아암을 갖지만, 동일한 PGT121.66 표적 아암과, H435R Fc 단백질 A 녹아웃 돌연변이를 통합하는 동일한 노브-인투-홀 이중특이적 Fc 도메인을 포함하는 HIV 항 gp120 이중특이적 항체 패널을 생산하였다. 이들 항체에 대해 수행된 BVP 분석 결과는 표 33에 나타나 있다. 그 결과는 단백질 A 녹아웃 변이체가 huSP34.13.8에 비해 다중특이성이 약간만 증가하고, 다특이성이 가장 낮은 분자로 huSP34.3.13 변이체를 추가로 확인함을 시사한다.
[표 33]
그 다음에, 본 발명자들은 관련 대조군과 함께 huSP34.3.13 scFv 백그라운드에서 3개의 가장 효과적인 단백질 A 녹아웃 변이체를 포함하는 항 HIV-gp120 이중특이적 항체의 패널에 대해 BVP 분석을 수행하였다. 이 평가의 결과는 표 34에 나타나 있고, huSP34 단백질 A 녹아웃 변이체 huSP34.39.13이 huSP34.3.13과 매우 유사한 다중특이성 위험도를 갖는다는 것을 입증한다. 대조적으로, huSP34.40.13 및 huSP34.41.13은 huSP34.34.10과 더욱 유사한 높은 BVP 스코어를 나타낸다.
[표 34]
실시예 8
유세포 분석을 통한 huSP34 변이체 Fab 및 항 HIV gp120 이중특이적 항체의 T 세포 결합 특성화
일차 인간 T 세포의 세포 표면에 발현된 CD3에 대한 인간화 SP34 Fab 변이체의 결합을 유세포 분석 기반 경쟁 분석에서 평가하였다. 다양한 농도의 huSP34 Fab 변이체와 mSP34를 0.2 μL의 뮤린 SP34-Alexa Fluor 488(BD Pharmingen Cat#557705), 0.5 μL 항 CD4-BV711 mAb(BD Biosciences Cat#563028) 및 0.5 μL 항 CD8-APC/Cy7 mAb(BD Biosciences Cat#560179)를 함유하는 RPMI에서 1x105개의 T 세포와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 세척하고, 고정하며, 세포 표면 CD3에 대한 뮤린 SP34-AF488 결합을 유세포 분석기(BD LSRFortessa)에서 측정하였다. 세포 표면 CD3에 대한 뮤린 SP34-AF488 결합의 50% 억제(IC50)를 일의킨 각 huSP34 Fab 변이체 또는 대조군의 농도는 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다.
라운드 1 huSP34 변이체
표 35에 요약된 바와 같이, 시험된 모든 제1 라운드 huSP34 Fab 변이체는 평균 IC50 값이 1.3 ㎍/mL에서 20 ㎍/mL 이상이었으며, mSP34(0.70 ㎍/mL)보다 더 높았다(즉, 결합이 덜 강함).
[표 35]
라운드 2 huSP34 변이체
제2 라운드의 huSP34 Fab 변이체를 상술한 바와 같은 동일한 유세포 분석 기반 경쟁 분석을 사용하여 특성화하였다. 표 36에 요약된 바와 같이, 본 라운드의 모든 변이체는 0.15 내지 0.73 ㎍/mL 범위의 기하 평균 IC50 값을 나타냈으며, 이들 중 다수는 mSP34(IC50 0.68 ㎍/mL)에 비해 개선되었다.
[표 36]
실시예 9
T 세포 결합 분석에서의 HIV x CD3 이중특이적 분자의 특성화
본 발명자들은 생물층 간섭법(BLI) 및 유세포 분석 기반 경쟁 분석에 의해 사전에 측정된 다양한 CD3 결합 친화성을 커버하도록 선택된 huSP34 변이체(scFv 포맷)와 페어링된 공통 a-HIV 엔벨로프 결합 아암, PGT121.66을 보유한 5개의 HIV x CD3 이중특이적 분자 패널의 T 세포 결합 활성을 특성화하였다. 간략하게, 말초 혈액 단핵세포 (PBMC)를 다양한 농도의 HIV x CD3 이중특이적 분자와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 세척하고, α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch Cat#109-136-098), α-CD4-BV711 (BD Biosciences Cat# 563028) 및 α-CD8-APC-Cy7 (BD Biosciences Cat# 560179)로 실온에서 20분간 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 고정/투과처리하여, 제조업체의 프로토콜에 따라 BD LSRFortessa를 사용하여 분석하였다. α-huIgG-APC 양성 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율과 CD4+ 및 CD8+ 세포의 α-huIgG-APC의 평균 형광 강도를 수집하고, GraphPad Prism을 사용하여 데이터를 분석하였다.
2명의 건강한 인간 공여자의 PBMC를 사용하여 결합 실험을 수행하였다. 전반적으로, 이러한 HIV x CD3 이중특이적 분자 패널에 대한 EC50 순위는 Fab 포맷의 huSP34 변이체에 대해 BLI로 사전에 측정된 KD 순위와 잘 비교되었으며, 이는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 집단 모두에서 관찰되었다. 데이터는 도 11 및 도 12에 도시되어 있으며, 표 37에 요약되어 있다.
[표 37]
인간화 SP34 변이체가 유사한 친화성으로 비인간 영장류 CD3에 교차 반응하는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자들은 BLI 또는 유세포 분석 기반 경쟁 분석에 의해 이전에 측정된 다양한 CD3 결합 친화성을 커버하는 huSP34 변이체(scFv 또는 Fab 포맷)와 페어링된 공통 α-HIV 엔벨로프 결합 아암, PGT121.66 또는 CD4 D1.22 도메인을 보유한 8개의 HIV x CD3 이중특이적 분자 패널의 인간 및 붉은털원숭이 T 세포 결합 활성을 특성화하였다. 간략하게, 건강한 인간 공여자와 건강한 붉은털원숭이 또는 시노몰구스 원숭이 공여자의 PBMC를 다양한 농도의 HIV x CD3 이중특이적 분자와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 세척하고, α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch Cat#109-136-098), α-CD4-BV711 (BD Biosciences Cat# 563028) 및 α-CD8-APC-Cy7 (BD Biosciences Cat# 560179)로 실온에서 20분간 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 고정/투과처리하여, BD LSRFortessa에서 분석하였다. α-huIgG-APC 양성 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율과 CD4+ 및 CD8+ 세포의 α-huIgG-APC의 mFI를 수집하고, GraphPad Prism을 사용하여 데이터를 분석하였다.
도 13 내지 도 18은 대표적인 결합 농도-반응 곡선을 도시한다. 이 패널에서 시험된 8개의 모든 이중특이적 분자에서, 인간과 붉은털원숭이 T 세포 결합에 대해 측정된 EC50 값은 서로 2배 이내였으며, 이는 huSP34 변이체 아암이 인간과 원숭이 T 세포에 유사한 친화성을 가지고 결합한다는 것을 시사한다. 테이터는 표 38 및 표 39에 요약되어 있다. 이것은 CD4+ 및 CD8+ T 세포 집단 모두에서 관찰되었다.
[표 38]
[표 39]
실시예 10
HIV 감염 CEM-NKr-CCr5-LucR+ CD4+ T 세포의 시험관내 사멸
CD3-이중특이적 분자 사멸 활성에 대한 CD3 친화성의 영향은 BLI에 의해 이전에 측정된 다양한 CD3 친화성을 가진 Env 표적 아암으로서의 PGT121.66 및 huSP34(scFv 포맷)를 사용하여 생성된 HIV x CD3 이중특이적 분자를 사용하여 평가되었다. HIV x CD3 분자를 생성하는데 사용되는 CD3 Fab의 평형해리상수(KD)는 표 40에 나타나 있다.
[표 40]
HIV 감염 세포 사멸 활성은 5개의 상이한 HIV-1 일차 분리주 또는 분자 클론에 감염된 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 림프모구양 리포터 세포주를 표적 세포로, 2명의 건강한 공여자의 PBMC 또는 분리된 T 세포를 이펙터 세포로 사용하여 평가하였다. CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포를 3일간 감염시키고, 세척하고, PGT121.66 x CD3 이중특이적 분자 및 PBMC(이펙터:표적 세포비 25:1) 또는 분리된 T 세포(이펙터:표적 세포비 20:1)와 2일간 공배양하여, One-Glo 루시퍼라제 시약(Promega)을 사용하여 tat 유도 루시퍼라제의 발현을 정량화하였다. 감염 세포 사멸률은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
100 - ((처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU/미처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU) * 100).
겉보기 Emax < 20%인 농도-반응 곡선에서, Emax 값은 < 20%로 보고되었고, EC50 값은 > 100 ㎍/mL로 보고되었다(시험된 최대 농도).
그 결과는 표 41 및 표 42에 나타나 있다. 도 19는 대표적인 사멸 농도-반응 곡선(BaL 감염 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포, PBMC 이펙터 세포, 공여자 4408)을 도시한다. CD3 친화성이 높을수록 전체 PBMC(도 20; r2=0.8403, P=0.0285) 또는 분리된 T 세포(도 21; r2=0.9618, P=0.0032)를 이펙터 세포로 사용했을 때 더 낮은(즉, 더 강력한) 사멸 EC50 값과 유의하게 상관관계가 있었다. 따라서, CD3 친화성을 증가시키면, HIV x CD3 이중특이적 분자 매개 사멸 효능이 증가하였다.
[표 41]
[표 42]
CD3-이중특이적 분자 사멸 활성에 대한 CD3 친화성의 영향은 BLI에 의해 이전에 측정된 다양한 CD3 친화성을 가진 Env 표적 아암으로서의 h3BNC117.52.64 및 huSP34(scFv 포맷)를 사용하여 생성된 HIV x CD3 이중특이적 분자를 사용하여 평가되었다. HIV x CD3 분자를 생성하는데 사용되는 CD3 Fab의 평형해리상수(KD)는 표 43에 나타나 있다.
[표 43]
HIV 감염 세포 사멸 활성은 5개의 상이한 HIV-1 일차 분리주에 감염된 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 림프모구양 리포터 세포주를 표적 세포로, 2명의 건강한 공여자의 PBMC를 이펙터 세포로 사용하여 평가하였다. CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포를 3일간 감염시키고, 세척하고, 3BNC117 x CD3 이중특이적 분자 및 PBMC(이펙터:표적 세포비 25:1)와 2일간 공배양하여, One-Glo 루시퍼라제 시약(Promega)을 사용하여 tat 유도 루시퍼라제의 발현을 정량화하였다. 감염 세포 사멸률은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
100 - ((처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU/미처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU) * 100).
겉보기 Emax < 20%인 농도-반응 곡선에서, Emax 값은 < 20%로 보고되었고, EC50 값은 > 100 ㎍/mL로 보고되었다(시험된 최대 농도).
그 결과는 표 44에 나타나 있다. 도 22는 대표적인 사멸 농도-반응 곡선(PV_12 감염 세포, 공여자 4622)을 도시한다. CD3 친화성이 높을수록 더 낮은 사멸 EC50 값과 유의하게 상관관계가 있었다(도 23; r2=0.9968, P=0.0362). 따라서, CD3 친화성을 증가시키면, HIV x CD3 이중특이적 분자 매개 사멸 효능이 증가하였다.
[표 44]
실시예 11
HIV 감염 일차 세포 또는 CEM 세포의 시험관내 사멸
건강한 공여자(HIV-/HBV-/HCV-)의 류코팩(leukopak)으로부터 피콜(ficoll) 분리를 통해 PBMC를 분리하여, 하룻밤 동안 휴지 상태로 두었다. CD4+ T 세포를 Stemcells EasySep 인간 CD4+ T 세포 농축 키트(Cat#19052)를 사용하여 분리하였다. 분리된 CD4+ T 세포를 1200xg로 2시간 동안 HIV 분리주로 스핀펙션(spinfection)한 다음에, 5일간 배양하여, 드 노보(de novo) 발현이 가능하도록 하였다. 표적 세포를 세척하여, 웰당 200,000개의 세포를 플레이팅하고, CD3-bsAb 및 웰당 600,000개의 FITC 막 염색(Sigma Aldrich Cat# PKH67GL)된 PBMC와 공배양하여, 2일간 인큐베이션하였다. 세포를 세척하여, 생존/사멸(live/dead) 막 염색(Thermo Fisher Cat# L34966) 및 a-CD4-BV711(BD Biosciences Cat# 563028)로 염색하였다. 그 다음에, 세포를 고정/투과처리하여, a-p24-PE(Beckman Coulter Cat# 6604667)로 염색하고, 유세포 분석기(BD LSRFortessa)에서 리딩하였다. p24+CD4- 생존 표적 세포의 감소율을 측정하고, 하기 방정식을 사용하여 정량화하였다:
100 - ((처리 웰의 %p24+CD4- 생존 표적 세포/미처리 웰의 %p24+CD- 생존 표적 세포) * 100).
SPR 및 경쟁 FAC 분석에 의해 측정된 다양한 친화성을 갖는 a-CD3 SP34 유래 서열 및 공통 a-HIV 엔벨로프 서열을 사용하여, 이중특이적 분자의 패널을 생성하였다. α-CD3 SP34 유래 서열의 초기 유래 친화성과 항체 매개 세포독성 사이에 상관관계가 있는지 결정하기 위해, 이중특이적 분자를 2개의 상이한 HIV 분리주에 감염된 CD4 세포 및 단일 공여자로부터 얻은 자가 PBMC를 사용하여 일차 세포 사멸 분석에서 실행하였다. 결과는 도 24 및 도 25에 도시되어 있으며, 표 45에 요약되어 있다.
일차 사멸에 대한 PGT121.66 x CD3 이중특이적 항체 - CD3 친화성 상관관계
[표 45]
CD4 ECD x CD3 이중특이적 분자 평가 - 시험관내에서의 HIV 감염 CEM-NKr-CCr5-LucR+ CD4+ T 세포의 사멸
최적의 재유도된 사멸 활성을 부여하는 CD4 x α-CD3 이중특이적 포맷을 확인하기 위해, 본 발명자들은 scFv 또는 Fab 포맷의 huSP34와 페어링된, 도메인 조성 또는 원자가가 다양한 CD4 아암을 갖는 분자 패널을 생성하였다(표 46, 도 7b 내지 도 7d).
[표 46]
HIV 감염 세포 사멸 활성은 3개의 상이한 HIV-1 일차 분리주에 감염된 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 림프모구양 리포터 세포주를 표적 세포로, 2명의 건강한 공여자의 PBMC를 이펙터 세포로 사용하여 평가하였다. CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포를 3일간 감염시키고, 세척하고, CD4 x α-CD3 이중특이적 분자 및 PBMC(이펙터:표적 세포비 25:1)와 2일간 공배양하여, One-Glo 루시퍼라제 시약(Promega)을 사용하여 tat 유도 루시퍼라제의 발현을 정량화하였다. 감염 세포 사멸률은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
100 - ((처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU/미처리 웰의 HIV 감염 표적 세포의 RLU) * 100).
겉보기 Emax < 20%인 농도-반응 곡선에서, Emax 값은 < 20%로 보고되었고, EC50 값은 > 100 ㎍/mL로 보고되었다(시험된 최대 농도).
표 47과 도 26은 2개의 공여자 PBMC에 의한 모든 3개의 바이러스 분리주에 대한 각 이중특이적 피험물질의 사멸 곡선으로부터 계산된 EC50 값을 요약한 것이다. 이 패널의 평균 EC50 값은 0.026 내지 0.684 ㎍/ml의 범위이다. 상이한 CD4 표적화 도메인, 즉, D1.22 대 D1D2(예를 들어, 187 대 211, 199 대 213)이 사용된 경우(그렇지 않으면, 동일한 분자), EC50 값은 D1.22 함유 분자의 경우 약 4 내지 5배 더 낮았는데, 이는 D1.22가 2개의 도메인을 가진 대응분자(two-domain counterpart)보다 HIV 감염 세포에 대해 더욱 효과적인 표적 아암인 것을 시사한다. 212의 EC50 값은 211보다 약 3배 높았으며; 이들 두 분자는 동일한 CD4 표적화 암을 사용하였지만, huSP34 도메인 포맷(scFv 대 Fab)이 달랐는데, 이는 이들 두 분자와 관련하여 huSP34가 Fab 포맷보다 scFv 포맷에서 더욱 강력한 사멸 활성을 부여하였음을 나타낸다. 원자가 및 공간적 배치가 다양한 CD4 도메인을 보유한 분자의 EC50 값을 비교한 결과, 2가 CD4 도메인이 1가 도메인보다 HIV 감염 세포를 표적으로 하는데 더욱 효과적이며(예를 들어, 213 대 212), CD4 도메인의 2개의 카피를 가진 분자의 경우, '2가' 구성이 '탠덤' 구성보다 더욱 강력한 사멸 활성을 부여한다는 것(예를 들어, 199 대 198)을 시사하였다(도 7d; 실시예 2에 정의됨).
[표 47]
다양한 HIV 분리주에 감염된 일차 CD4+ T 세포의 CD4 ECD x CD3 이중특이적 분자 매개 사멸
이중특이적 분자 180에 의한 HIV 감염 세포 사멸은 HIV 분리주 패널에 감염된 일차 CD4+ T 세포와 자가 PBMC를 이펙터 세포로 사용한 일차 세포 사멸 분석에서 평가 및 입증되었다. 이중특이적 분자 180을 단독으로 또는 bNAb PGT121.42(WO2017/106346에 기재됨) 또는 h3BNC117.52.64(WO2020/010107에 기재됨)와 조합하여 시험하였다. 분석을 행하기 위해, 건강한 공여자(HIV-/HBV-/HCV-)의 류코팩으로부터 피콜 분리를 통해 PBMC를 분리하여, 하룻밤 동안 휴지 상태로 두었다. CD4 세포를 Stemcells EasySep 인간 CD4+ T 세포 농축 키트(Cat#19052)를 사용하여 분리하였다. 분리된 CD4 세포를 1200xg로 2시간 동안 HIV 분리주로 스핀펙션한 다음에, 5일간 배양하여, 드 노보 발현이 가능하도록 하였다. 표적 세포를 세척하여, 웰당 200,000개의 세포를 플레이팅하고, 다양한 농도의 지시된 항체의 존재 또는 부재 하에서 웰당 600,000개의 FITC 막 염색(Sigma Aldrich Cat# PKH67GL)된 PBMC와 2일간 공배양하였다. 세포를 세척하여, 생존/사멸 막 염색(Thermo Fisher Cat# L34966) 및 항 CD4-BV711(BD Biosciences Cat# 563028)로 염색하였다. 그 다음에, 세포를 고정/투과처리하여, 항 p24-PE(Beckman Coulter Cat# 6604667)로 염색하고, 유세포 분석기(BD LSRFortessa)에서 분석하였다. p24+CD4- 생존 표적 세포를 각각의 조건에 대해 정량화하고, 대조군(무항체)에 대한 p24+CD4- 생존 표적 세포의 감소율을 하기 방정식을 사용하여 측정하였다:
100 - ((처리 웰의 %p24+CD4- 생존 표적 세포/미처리 웰의 %p24+CD- 생존 표적 세포) * 100).
이들 결과를 사용하여, 각각의 항체 또는 항체 조합에 대한 사멸 EC50 값을 측정하였다. 유효 사멸을 50 ㎍/mL 미만의 EC50 값으로 정의하였다. 도 27 및 표 48에 나타낸 바와 같이, PGT121.42 및 h3BNC117.52.64는 각각, 시험된 23/32 및 26/32의 HIV 분리주에 감염된 CD4+ T 세포의 사멸을 매개하였으며, 평균 EC50 값은 각각, 0.21 및 0.41 ㎍/mL이었다. 이중특이적 분자 180은 시험된 29/32의 HIV 분리주에 감염된 CD4+ T 세포의 사멸을 매개하였으며, 평균 EC50 값은 0.12 ㎍/mL이었다. 분석에서의 bNAb PGT121.42와 h3BNC117.52.64의 조합은 시험된 28/32의 HIV 분리주에 감염된 CD4+ T 세포의 사멸을 매개하였으며, 평균 EC50 값은 0.14 ㎍/mL이었다. 분석에서 모든 3개의 이중특이적 분자를 조합할 때, PGT121.42, h3BNC117.52.64 및 이중특이적 분자 180은 시험된 모든 32의 HIV 분리주에 감염된 CD4+ T 세포의 사멸을 매개하였으며, 평균 EC50 값은 0.069 ㎍/mL이었다(도 27, 표 48). 이들 데이터에 기초하여, 3제 병용요법은 HIV 분리주 커버리지와 사멸 효능이 개선된 것으로 입증된 바와 같이 시험관내 사멸 분석에서 시험된 가장 효과적인 요법이었다.
[표 48]
실시예 12
시험관내에서의 감염 CEM 세포 결합의 특성화
본 발명자들은 상이한 Env 표적 특이성을 가진 3개의 HIV x α-CD3 이중특이적 분자가 HIV 감염 세포에서 표면 발현된 Env에 결합하는 것을 평가하였다(표 49).
[표 49]
HIV 감염 세포 결합 활성은 24개의 상이한 HIV-1 일차 분리주에 감염된 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 림프모구양 리포터 세포주를 사용하여 평가하였다. CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포를 3일간 감염시키고, 세척하고, 다양한 농도의 HIV x α-CD3 이중특이적 분자와 1시간 동안 공배양하였다. 그 다음에, 세포를 세척하고, α-huIgG-APC (Jackson ImmunoResearch Cat#109-136-098), α-CD4-BV711 (BD Biosciences Cat# 563028) 및 a-CD8-APC-Cy7(BD Biosciences Cat# 560179)로 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 고정/투과처리하여, BD LSRFortessa 기기를 사용하여 분석하였다. 모든 샘플의 α-huIgG-APC의 평균 형광 강도(mFI) 값뿐만 아니라, α-huIgG-APC 양성인 세포의 비율도 수집하였다. 결합 곡선을 생성하고, EC50 값을 GraphPad Prism을 사용하여 분석하였다.
도 28과 표 50에 요약된 바와 같이, CD4 D1.22 Env 표적화 아암을 갖는 이중특이적 분자 186과 180은 HIV-1 감염 CEM-NKr-CCR5-LucR+ 세포에 대해 가장 높은 결합 효능을 나타내었으며, 시험된 모든 분리주의 EC50 값의 기하 평균은 각각, 7.2 nM과 21.39 nM인 반면에, 이중특이적 분자 255와 230의 EC50 값의 기하 평균은 각각, 68.8 nM 및 99.1 nM이었다. 이러한 결과는 네 가지 Env 결합 특이성이 모두 HIV Env 발현 세포에 결합하며, 이 HIV 분리주 패널을 평가할 때 CD4 D1.22 도메인이 가장 강력한 결합 친화성을 나타낸다는 것을 보여주었다.
[표 50]
실시예 13
HIV 표적 CD3 이중특이적 분자의 약물동태
선택된 항 gp120 및 CD4 D1.22 표적 항 CD3 이중특이적 항체를 실험에 사용되지 않은(
) 수컷 시노몰구스 원숭이 또는 붉은털원숭이(Covance, TX)에게 급속 정맥(IV) 주사로 투여하여, 단일 또는 반복 투여 후의 PK 및 ADA 프로파일을 특성화하였다. 원숭이에서 채취한 혈청 샘플을 충분한 감도의 선택적 생물학적 분석법을 사용하여 분석하여, 혈청 농도-시간 프로파일과 평균 혈청 PK 파라미터를 비구획 분석(non-compartmental analysis, NCA)으로 측정하였다. 생물학적 분석법은 Mesoscale Discovery Quickplex SQ 120 플레이트 리더에서의 전기화학적 검출을 위한 SULFOTAG 표지된 스트렙타비딘(MesoScale Discovery, MD)과 함께, 클레이드 B gp120 항원(Immune-tech, CA)을 포획 시약으로, 비오틴 접합 염소 항 인간 IgG 항체(Southern Biotech, AL)를 보조 시약으로 사용하였다. 항 gp120 x CD3 이중특이적 분자에 대한 혈청 농도 시간 프로파일은 도 29 내지 도 32에 도시되어 있다. CD4 D1.22 x CD3 이중특이적 분자 혈청 농도 시간 프로파일은 도 33에 도시되어 있다. 노출 시에 정량 한계 미만의 레벨로 비정상적으로 감소하는 것이 ADA의 형성에 기인하는 것이므로, 경우에 따라서는 비정상적인 농도 시점을 PK 분석에서 제거하였다. 항 gp120 및 CD4 D1.22 표적 CD3 이중특이적 항체의 계산된 NCA PK 파라미터는 각각, 표 51과 표 52에 나타나 있다.
항 gp120 항체인 PGT121.66은 비교자 #6 huSP34 가변 영역을 포함하는 비교자 이중특이적 플랫폼(비교자 6 이중특이적 항체)과 관련하여 평가되었다. 비교자 #6 이중특이적 항체는 시노몰구스 원숭이에서 IgG 유사 PK(Cl 
12.5 mL/일/㎏)를 나타낼 뿐만 아니라, 시험된 거의 모든 동물 및 상황에서 높은 ADA 비율도 나타내었다. 높은 ADA 비율은 반복 로딩(30 mg/㎏ 이하), 면역억제제 메토트렉세이트와의 동시 피하 투여와 같은 다양한 일반적인 전략에 의해, 또는 유인원 IgG1 Fc를 사용한 키메라화(chimerization)에 의해 완화되지 않았으며, 시노몰구스 원숭이와 붉은털원숭이 모두에서 ADA가 관찰되었다. FcRn 강화 돌연변이(LS 및 YTE)의 도입도 ADA 발생률을 감소시키거나 노출을 개선하지 못하였다. 이러한 높은 비율의 NHP ADA는 비임상적 약리학적 평가를 제한하며, 임상 결과를 예측할 수 있거나 예측하지 못할 수도 있는 원치 않는 면역원성 관련 독성을 유발하여 개발 경로를 복잡하게 만들 수 있다.
제1 및 제2 라운드의 huSP34 조작에서의 선택된 PGT121 scFv-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체를 시노몰구스 원숭이의 PK 및 ADA에 대해 평가하였다(표 51). 모든 경우에서, 항 gp120 결합 영역은 Fab로 포맷되었고, huSP34 항 CD3 엡실론 결합 영역은 scFv로 포맷되었다. 동일한 PGT121.66 항 gp120 결합 영역을 사용하여 생성된 대표적인 비교자 6 이중특이적 항체와 대조적으로, 모든 동물은 ADA를 발생시키고(도 29), huSP34.1.3 scFv 이중특이적 항체 250, 252, 및 251은 비슷한 IgG 유사 PK를 나타내며, ADA 발생률이 없는 것으로 밝혀졌다. 250(10.4 mL/일/㎏)의 Cl은 Fc 단백질 A 결합을 제거하는 Fc 돌연변이가 있는 252(14.1 mL/일/㎏) 및 251(18.1 mL/일/㎏)보다 약간 개선되었지만, huSP34.1.3 처리 동물(n=9) 중 어느 것도 관찰가능한 ADA를 갖지 않았다. 역가를 증가시키기 위한 변형(도 30)은 일부 사례에서 ADA 발생률을 증가시키고 노출을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(264, 265 및 261). LS와 같은 PK를 개선하기 위한 Fc 돌연변이는 영향을 미치지 않거나(263), YTE의 경우 적당한 정도로 2배 개선되었지만(262), 보다 높은 역가의 변이체는 일반적으로 노출이 더 낮고 ADA 비율이 더 높았다. 그 다음에, 제3 라운드의 huSP34 최적화로부터의 CD3 친화성 및 BVP ELISA 결과에 기초하여 선택된 이중특이적 항체를 시노몰구스 원숭이에서 평가하였다(도 31). 이전 문헌 보고서(Leong et al, 2017)와 대조적으로, 가장 낮은 역가의 이중특이적 항체 257(Cl = 10.5 mL/일/㎏)은 가장 높은 2개의 CD3 친화성 이중특이적 항체 256(10.7 mL/일/㎏) 및 243(Cl = 8.23 mL/일/㎏)과 비슷한 클리어런스를 나타내었기 때문에, CD3 친화성과 항체 클리어런스 간에는 아무런 관계가 없었다. PK 결과와 가장 높은 상관관계가 있는 것은 BVP 스코어인 것으로 관찰되었다(실시예 7).
혈중 반감기가 가장 길고 ADA가 검출되지 않는 huSP34 변이체 3.13(243)을 추가로 조작하여, CD3 가변 영역에서 단백질 A 결합을 제거한 후에, 이러한 변이체를 포함하는 scFv-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체를 시노몰구스 원숭이에서 평가하였다(도 32). 평가된 단백질 A 녹아웃 이중특이적 변이체 중 249는 혈중 반감기가 가장 길었지만(Cl = 34.4 mL/일/㎏), 243에 비해 노출이 감소하였다(약 4배). huSP34.3.13 변이체의 우수한 PK 특성을 확인하기 위해, 또 하나의 항 gp120 표적 bNAb(185)와 관련하여 평가하였다. 이중특이적 분자 185는 우수한 IgG 유사 PK 특성(Cl = 8.7 mL/일/㎏)을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
[표 51]
그 다음에, CD4 D1.22 ECD 및 huSP34 변이체 Fab를 포함하는 ECD-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체를 NHP PK 연구에서 시험하였다. 이들 분자는 pH 의존성 FcRn 결합을 향상시키도록 설계된 Fc 돌연변이가 있거나 없이, 그리고 huSP34.1.3 또는 huSP34.3.13 항 CD3 결합 아암, 또는 가변 영역 단백질 A 녹아웃 돌연변이를 포함하는 이의 변이체를 사용하여 생성되었다(표 52 및 도 33). FcRn 돌연변이가 있거나(187) 없는(186) 변이체는 비슷한 IgG 유사 PK를 나타내었으며, Cl은 각각, 12.0 및 13.3 mL/일/㎏이었다. PGT121 유래 항 gp120 표적 도메인을 포함하는 scFv-Fc/Fab-Fc 이중특이적 항체로 얻은 결과와 대조적으로, huSP34 가변 영역 단백질 A 녹아웃 돌연변이가 있거나(180) 없는(185) ECD-Fc/Fab-Fc 변이체는 비슷한 IgG 유사 PK를 나타내었으며, Cl은 각각, 14.4 및 17.0 mL/일/㎏이었다.
[표 52]
실시예 14
3개의 폴리펩티드 사슬을 갖는 비대칭 이중특이적 분자의 생산을 위한 발현 벡터 구성
항 HIV gp120 Fab 및 항 CD3 scFv를 갖는 이중특이적 분자. 본 명세서에 기술된 바와 같이, CD3 및 HIV gp120에 결합하고 3개의 폴리펩티드 사슬, 즉, gp120에 결합하는 Fab의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)와 CD3에 결합하는 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 갖는 이중특이적 분자를 단일 트라이시스트론 플라스미드 벡터(진핵생물 선택 마커 및 원핵생물 선택 마커의 발현을 위한 2개의 추가 시스트론 포함)로부터 발현하였다. 각 폴리펩티드의 발현은 그 자체의 프로모터에 의해 유도되었으며, 각 프로모터(예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터)는 동일한 전사 강도를 갖는다. 벡터 구성은 도 34에 예시되어 있다. 시스트론 또는 발현 카세트는 복제 기점으로부터 5'에서 3'으로, (1) 역방향 또는 음성 가닥에서 번역되고; 순방향 또는 양성 가닥에서 번역된 원핵생물 선택 마커; (2) 진핵생물 선택 마커(예를 들어, 글루타민 합성효소(GS)); (3) Fab 경쇄; (4) Fab 중쇄; 및 (5) scFv-Fc 융합 단백질로서 배열된다. 발현 벡터를 내인성 글루타민 합성효소(GS) 유전자가 제거된 중국 햄스터 난소(CHO) 포유류 세포주에 도입하였다. 도입된 벡터로부터의 글루타민 합성효소의 발현은 L-글루타민이 없는 배지를 사용하여 세포를 배양할 때 선택 마커로서 사용되었다. 이중특이적 분자의 발현을 단백질 A(ProA) 바이오센서로 측정하고, 크기 분리를 사용하여 원하는 이중특이적 분자의 포맷(즉, Fab 중쇄 및 경쇄 및 scFv-Fc 융합 단백질의 어셈블리)을 추가로 선택하였다. 도 35에 도시된 바와 같이, 다양한 클론을 30일간 증식시키고(노령 개체군, D30), 유가식(fed-batch) 생산 발현 성능을 평가하고, 모 클론(D0)과 비교하였다. 그 결과로부터, 이러한 플랫폼은 이러한 분자의 안정적이고 높은 발현(특이적 역가 > 1g/L, ProA 바이오센서를 통해 검출된 총 이중특이적 분자의 양으로 계산한 다음에, 이종삼량체 %를 곱한 값)을 가능하게 한다는 것을 입증한다.
항 CD3 Fab 및 CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 갖는 이중특이적 분자. 본 명세서에 기재된, CD3 및 HIV gp120에 결합하고 3개의 폴리펩티드 사슬, 즉, CD3에 결합하는 Fab의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)와 CD4 세포외 영역-Fc 융합 단백질을 갖는 이중특이적 분자를 단일 트라이시스트론 플라스미드 벡터(진핵생물 선택 마커 및 원핵생물 선택 마커의 발현을 위한 2개의 추가 시스트론 포함)로부터 발현하였다. 각 폴리펩티드의 발현은 그 자체의 프로모터에 의해 유도되었으며, 각 프로모터(예를 들어, CMV 프로모터)는 동일한 전사 강도를 갖는다. 벡터 구성은 도 36에 예시되어 있다. 시스트론 또는 발현 카세트는 복제 기점으로부터 5'에서 3'으로, (1) 역방향 또는 음성 가닥에서 번역되고; 순방향 또는 양성 가닥에서 번역된 원핵생물 선택 마커; (2) 진핵생물 선택 마커(예를 들어, GS); (3) Fab 경쇄; (4) Fab 중쇄; 및 (5) CD4 EC-Fc 융합 단백질로서 배열된다. 발현 벡터를 내인성 GS 유전자가 제거된 CHO 포유류 세포주에 도입하였다. 도입된 벡터로부터의 글루타민 합성효소의 발현은 L-글루타민이 없는 배지를 사용하여 세포를 배양할 때 선택 마커로서 사용되었다. 이중특이적 분자의 발현을 ProA 바이오센서로 측정하고, 크기 분리를 사용하여 원하는 이중특이적 분자의 포맷(즉, Fab 중쇄 및 경쇄 CD4 EC-Fc 융합 단백질의 어셈블리)을 추가로 선택하였다. 도 37에 도시된 바와 같이, 다양한 클론을 평가하였으며, 그 결과는 이러한 분자의 높은 발현(특이적 역가 > 1 g/L)을 입증한다.
실시예 15
이중특이적 항체 및 TLR7 작용제 복합체는 만성 SHIV 감염 원숭이의 바이러스 리바운드율을 예방할 수 있음.
HIV-1 감염자의 경우 ART에 의해 바이러스 복제를 효율적으로 억제할 수 있지만, 잠복 감염된 CD4+ T 림프구에는 감염 초기에 바이러스 저장소가 형성된다(문헌[Colb, et al., Nat Med (2018) 24(7):923-6]; 문헌[Finzi, et al., Science (1997) 278(5341):1295-300]; 문헌[Siliciano, et al., Nat Med (2003) 9(6):727-8]; 및 문헌[Wong, et al., Science (1997) 278(5341):1291-5]). 이러한 바이러스 저장소는 HIV-1 치료제의 개발에 있어서의 난제가 되며, 항 HIV 항체와 면역조절제의 페어링을 포함하여 바이러스 저장소를 표적으로 하는 다양한 전략이 연구되고 있다(문헌[Barouch, et al., Science (2014) 345(6193):169-74]; 문헌[Deeks, et al., Nat Med 2016;22 (8):839-50]). 베사톨리모드(VES)와 HIV-1 bNAb PGT121의 조합은 ART 중지 후에 SHIV 감염 붉은털원숭이의 바이러스 리바운드를 지연시키거나 예방하는 것으로 나타났다(문헌[Borducchi, et al., Nature (2018) 563(7731):360-4]; 문헌[Tsa, et al., J Virol (2017) 91(8):e02166-16]; 및 문헌[Walker, et al., Nature (2011) 477 (7365):466-70]).
PGT121 Fv(SHIV 엔벨로프 인식용), 항 CD3 Fv(T 세포 이펙터 세포 동원용) 및 붉은털원숭이 Fc 도메인을 포함하는 듀오바디® 플랫폼(문헌[Labrijn, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(13):5145-50])에서 생성된 이중특이적 PGT121/항 CD3를 ART에서 SHIV에 감염된 붉은털원숭이(히말라야원숭이(Macaca mulatta))에서 VES와 병용하여 투여하였다. 투약 전에, 붉은털원숭이를 1년간 감염시킨 후, 2.5년간 ART를 투여하였다. 동물은 CD3 불활성 이중특이적 PGT121/항 CD3KO(5 mg/㎏의 정맥내 주입)를 격주로 2회 투여받은 후에, 이중특이적 PGT121/항 CD3(5 mg/㎏의 정맥내 주입)를 격주로 10회 투여받았다. VES(0.15 mg/㎏의 경구 투여)를 제1 이중특이적 PGT121/항 CD3의 투여 당일에 첫 번째 투여를 행하여 10회에 걸쳐 동시에 투여하였다. 전술한 바와 같이, 이중특이적 PGT121/항 CD3KO를 포함시켜, 동물을 이중특이적 항체에 대해 내성을 갖도록 하였다(문헌[Somerfield, et al., J Immunol (2010) Jul 1;185(1):763-8]). 7마리의 ART 억제된 SHIV 감염 붉은털원숭이로 구성된 허위군(sham group)(식염수 위약 투여)을 대조군으로 포함하였다.
이중특이적 PGT121/항 CD3KO 항체의 투여에도 불구하고, 동물은 계획된 투여 기간 동안 광범위한 항약물 항체(ADA)를 생성하였다. 노출 손실로 인해, 이중특이적 PGT121/항 CD3 항체의 4차, 5차, 6차 투여 후에 3마리의 동물에서 투약이 조기에 중단되었다. ADA가 출현하기 전에는, 항체 혈청 농도가 투약 30분 후에 70 내지 180 ㎍/mL에 도달했다가, 투약 2주 후에 1.7 내지 11 ㎍/mL로 감소하였다(도 38). 최종 이중특이적 PGT121/항 CD3 투여 2주 후에, 혈청 농도가 2.3 ㎍/mL인 동물 한 마리를 제외한 모든 동물의 혈청 농도는 1 ㎍/mL 미만이었다.
최종 항체 투여 20주 후에, ART를 중지하고, 24주간(168일간) 동물을 모니터링하여 바이러스 리바운드를 평가하였다(도 39). 허위군에서는 7마리 동물 중 7마리가 24주간의 모니터링에서 리바운드하여, 바이러스 혈증을 유지하였다. 대조적으로, 이중특이적 PGT121/항 CD3/VES 군에서는 9마리 동물 중 1마리가 리바운드하지 않았고, 처음에 리바운드했던 3마리가 다시 억제되었다. CD8+ T 및 NK 세포 고갈(항 CD8α CDR 이식된 붉은털원숭이 IgG1 항체의 정맥내 주입)은 ART 중지 후 리바운드하지 않은 이중특이적 PGT121/항 CD3/VES 치료 동물이 무바이러스혈증(aviremic)을 유지했기 때문에, 잔류 복제가능 바이러스를 확인하지 못했다(도 40). 대조적으로, ART 중지 후 리바운드된 동물 중 4마리에서 CD8+ T 및 NK 세포가 고갈되어, 고갈 시에 무바이러스혈증 상태이었던 3마리를 포함하여 모든 동물에서 혈장 바이러스가 급증했으며, 이는 이들 동물에서 바이러스 제어가 CD8+ T 또는 NK 세포로 매개되었다는 것을 입증한다(도 40).
그 결과는 만성 감염 시에 ART를 시작하는 SHIV 감염 동물을 이중특이적 PGT121/항 CD3 항체와 면역조절제 VES를 병용하여 치료하였더니, ART 중지 후에 일부 동물에서 바이러스 리바운드가 억제되고/되거나 바이러스 제어되었다는 결론과 일치한다.
[표 53]
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것으로 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> GILEAD SCIENCES, INC.
<120> MULTI-SPECIFIC ANTIGEN BINDING MOLECULES TARGETING HIV AND
METHODS OF USE
<130> 1337-WO-PCT
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Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala
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Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
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Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
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Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg
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Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser Arg
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Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
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Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg
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Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<221> SITE
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
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Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> Human immunodeficiency virus 1
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<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 69
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Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
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50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
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85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
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Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
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His Ile His Tyr Thr Thr Ala Val Leu His Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Ser Ser Leu Phe Gly Arg Trp Asp Val Val
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Gly Thr Asp Trp Gly Glu Asn Asp Phe His Tyr Gly
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Ser Ile His Trp Arg Gly Arg Thr Thr His Tyr Lys Thr Ser Phe Arg
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Asp Ala Ser Ser Arg Ala Gly
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Gln Gln Tyr Glu Glu Trp Pro Arg Thr
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Gly Gly Glu Trp Gly Asp Ser Asp Tyr His Trp Gly
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Ser Ile His Trp Arg Gly Thr Thr His Tyr Asn Ala Pro Phe Arg Gly
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Ala Arg Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp Val
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Met Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 1023
agcgacatca gcgtggcccc aggcgagacc gccaggatca gctgcggcga gaagagcctg 60
ggcagcaggg ccgtgcaatg gtatcagcac agggcaggcc aggcccccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cccgagaggt tcagtggcag ccccgacttc 180
aggcccggta ccacagccac cctgaccatc acctcagtgg aggccggtga cgaggccgac 240
tactactgcc atatctggga cagcagagtt cccaccaagt gggtctttgg aggcggaacc 300
accttgaccg tgctgggaca gcctaaggcc gctccttccg tgaccctgtt ccctccatcc 360
tccgaggaac tgcaggccaa caaggccacc ctcgtgtgcc tgatctccga cttctaccct 420
ggcgccgtga ccgtggcctg gaaggctgat agctctcctg tgaaggccgg cgtggaaacc 480
accacccctt ccaagcagtc caacaacaaa tacgccgcct cctcctacct gtccctgacc 540
cctgagcagt ggaagtccca ccggtcctac agctgccaag tgacccacga gggctccacc 600
gtggaaaaga ccgtggctcc taccgagtgc tcc 633
<210> 1024
<211> 1458
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 1024
gaggtgcagc tggtggaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttcaac acctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120
cctggcaaag gcctggaatg ggtcggacgg atccggtcca agtacaacaa ttacgccacc 180
tactacgccg actccgtgaa gagcagattc accatctctc gggacgactc caagaactcc 240
ctgtacctgg agatgaacag cctgcggacc gaggataccg ccgtgtacta ttgtgtgcgg 300
cacggcaact tcggccactc ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360
gtcacagttt cttccggcgg aggtggaagc ggaggcggag gtagtggcgg tggtggttca 420
ggtggtggtg gatctcaggc tgtggttacc caggagccta gcctgacagt ttctcctggc 480
ggcaccgtga cactgacctg tggatcttct accggcgctg tgaccaccgg ccattacgct 540
aattgggtgc agcagaagcc tggacaggcc ccaagaggac tgatcggcgg cacatctaac 600
agagcccctg gcgtcccagc cagattctct ggatctctgc ttggcggcaa ggccgctctg 660
acaatttctg gtgctcagcc tgaggacgag gccgagtact actgtgccct gtggtactcc 720
aacagatggg tgttcggcgg aggcaccaag ctgacagtgt tggagcccaa atcttcagac 780
aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct ccagaagctg ctggcggccc ttccgtgttt 840
ctgttccctc caaagcctaa ggacaccctg atgatcagca gaacccctga agtgacctgc 900
gtggtggtgg atgtgtccca cgaggatccc gaagtgaagt tcaattggta cgtggacggc 960
gtggaagtgc acaacgccaa gaccaagcct agagaggaac agtacaacag cacctacaga 1020
gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gattggctga acggcaaaga gtacaagtgc 1080
aaggtgtcca acaaggccct gcctgccagc atcgagaaaa ccatcagcaa ggccaagggc 1140
cagcctaggg aaccccaggt ttacacactg cctccaagcc gggaagagat gaccaagaac 1200
caggtgtccc tgagctgtgc cgtgaagggc ttctaccctt ccgatatcgc cgtggaatgg 1260
gagagcaatg gccagcctga gaacaactac aagacaaccc ctcctgtgct ggacagcgac 1320
ggctcattct tcctggtgtc caagctgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1380
gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc ggtacaccca gaagtccctg 1440
tctctgagcc ccggcaaa 1458
<210> 1025
<211> 1386
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 1025
cagatgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgctctg tgtccggcgc ctccatctcc gactcctact ggtcttggat ccggcgatcc 120
cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac gtgcacaagt ccggcgacac caactacaat 180
cccagcctga agtccagagt gcacctgtcc ctggacacct ccaagaacca ggtgtccctg 240
tctctgactg gtgtcaccgc tgctgactcc ggcaagtact actgcgccag aaccctgcac 300
ggcagacgga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca ccggcaccca agtgaccgtg tcctctgcct ctacaaaggg ccctagtgtg 420
ttccctctgg ctcccagcag caagtctaca tctggcggaa cagccgctct gggctgcctg 480
gtcaaggatt actttcccga gcctgtgacc gtgtcctgga attctggcgc tctgacaagc 540
ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcaa agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtg 600
gtcacagtgc ctagctctag cctgggcacc cagacctaca tctgcaatgt gaaccacaag 660
cctagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc 720
tgtcctccat gtcctgctcc agaagctgct ggcggccctt ccgtgtttct gttccctcca 780
aagcctaagg acaccctgat gatcagcaga acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggat 840
gtgtcccacg aggatcccga agtgaagttc aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac 900
aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag tacaacagca cctacagagt ggtgtccgtg 960
ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac 1020
aaggccctgc ctgccagcat cgagaaaacc atcagcaagg ccaagggcca gcctagggaa 1080
ccccaggttt acacactgcc tccaagccgg gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg 1140
tggtgtctgg tgaagggctt ctacccttcc gatatcgccg tggaatggga gagcaatggc 1200
cagcctgaga acaactacaa gacaacccct cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc 1260
ctgtactcca agctgacagt ggacaagtcc agatggcagc agggcaacgt gttcagctgc 1320
agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac tacacccaga agtccctgtc tctgagcccc 1380
ggcaaa 1386
<210> 1026
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
serum albumin sequence"
<400> 1026
Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala Tyr
1 5 10 15
Ser
<210> 1027
<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
IL-2 sequence"
<400> 1027
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
<210> 1028
<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
SPOCK1 sequence"
<400> 1028
Met Pro Ala Ile Ala Val Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Trp Cys Phe
1 5 10 15
Leu Gln Val Glu Ser
20
<210> 1029
<211> 22
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
SPOCK2 sequence"
<400> 1029
Met Arg Ala Pro Gly Cys Gly Arg Leu Val Leu Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ala Ala Leu Ala
20
<210> 1030
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Ig Kappa sequence"
<400> 1030
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly
<210> 1031
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
CSF2, GM-CSF sequence"
<400> 1031
Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile
1 5 10 15
Ser Val
<210> 1032
<211> 23
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
PLAT, t-PA sequence"
<400> 1032
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Ala Arg
20
<210> 1033
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
CD74 sequence"
<400> 1033
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
<210> 1034
<211> 31
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
beta-catenin sequence"
<400> 1034
Met Arg Lys Ala Ala Val Ser His Trp Gln Gln Gln Ser Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Ser Gly Ile His Ser Gly Ala Thr Thr Thr Ala Pro Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 1035
<211> 107
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
CCL7, MCP-3 sequence"
<400> 1035
Met Asn Pro Ser Ala Ala Val Ile Phe Cys Leu Ile Leu Leu Gly Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Gln Gly Ile Leu Asp Met Ala Gln Pro Val Gly Ile Asn
20 25 30
Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys
35 40 45
Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg
50 55 60
Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp
65 70 75 80
Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met Lys His Leu Asp Lys Lys
85 90 95
Thr Gln Thr Pro Lys Leu Ala Ser Ala Gly Ala
100 105
<210> 1036
<211> 76
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
ubiquitin sequence"
<400> 1036
Met Gln Ile Phe Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr Ile Thr Leu Glu
1 5 10 15
Val Glu Pro Ser Asp Thr Ile Glu Asn Val Lys Ala Lys Ile Gln Asp
20 25 30
Lys Glu Gly Ile Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu Ile Phe Ala Gly Lys
35 40 45
Gln Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr Asn Ile Gln Lys Glu
50 55 60
Ser Thr Leu His Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly
65 70 75
<210> 1037
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
calreticulin sequence"
<400> 1037
Met Leu Leu Ser Val Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Val
1 5 10 15
Ala
<210> 1038
<211> 16
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis virus G
<400> 1038
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
<210> 1039
<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
CXCL10, IP-10 sequence"
<400> 1039
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Gln Gly
20
<210> 1040
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1040
Phe Asp Phe Asp
1
<210> 1041
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
8xHis tag"
<400> 1041
His His His His His His His His
1 5
<210> 1042
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1042
Trp Asp Phe Asp
1
<210> 1043
<211> 486
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1043
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Gly His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
260 265 270
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
275 280 285
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
290 295 300
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
305 310 315 320
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
325 330 335
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
340 345 350
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
355 360 365
Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
370 375 380
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
385 390 395 400
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
405 410 415
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
420 425 430
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
435 440 445
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
450 455 460
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
465 470 475 480
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 1044
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1044
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
<210> 1045
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1045
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1046
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1046
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1047
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1047
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1048
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1048
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1049
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1049
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1050
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<400> 1050
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 1051
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1051
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 1052
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 1080
<211> 109
<212> PRT
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<400> 1080
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ser Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 1081
<211> 109
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<213> Artificial Sequence
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<400> 1081
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ser Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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polypeptide"
<400> 1082
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
<210> 1083
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1083
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 1084
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 125
<212> PRT
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polypeptide"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
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115 120 125
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly His Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1089
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 1090
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1090
Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Gly Cys Asp Tyr Phe
1 5 10
<210> 1091
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 1091
Ala Ser Gln Ser Val Lys Asn Asn
1 5
<210> 1092
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 1092
Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp
1 5
<210> 1093
<211> 1365
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polynucleotide"
<400> 1093
gaggtgcagc tggtggaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttcaac acctacgcta tgaactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaaag gactggaatg ggtcggacgg atccggtcca agtacaacaa ctacgccacc 180
tactacgccg actccgtgaa gggcagattc accatctctc gggacgactc caagaactcc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcggacc gaggataccg ccgtgtacta ttgtgtgcgg 300
cacggcaact tcggccactc ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360
gtcacagttt cttccgcctc caccaaggga cccagcgttt tccctctggc tccatcctcc 420
aagtctacct ctggcggaac agctgctctg ggctgcctgg tcaaggacta ctttcctgag 480
cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacatctg gcgtgcacac ctttccagct 540
gtgctgcagt cctccggcct gtactctctg tcctctgtcg tgaccgtgcc ttccagctct 600
ctgggaaccc agacctacat ctgcaatgtg aaccacaagc cttccaacac caaggtggac 660
aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag acccacacct gtcctccatg tcctgctcca 720
gaagctgctg gcggcccttc cgtgtttctg ttccctccaa agcctaagga caccctgtac 780
atcacccgcg agcctgaagt gacctgcgtg gtggtggatg tgtctcacga ggaccccgaa 840
gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga 900
gaggaacagt acaactccac ctacagagtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat 960
tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag gtgtccaaca aggccctgcc tgcctccatc 1020
gaaaagacca tctccaaggc caagggccag cctagggaac cccaggttta caccctgcca 1080
cctagccggg aagagatgac caagaaccag gtgtccctgt ggtgcctggt taagggcttc 1140
tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag tctaatggcc agcctgagaa caactacaag 1200
acaacccctc ctgtgctgga ctccgacggc tcattcttcc tgtactccaa gctgacagtg 1260
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg 1320
cacaatcact acacccagaa gtccctgtct ctgagccctg gcaag 1365
Claims (349)
- (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1;
(ii) RIRSKYNNYATYYAX1SVKX2(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) HGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 3)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4X5RAP(여기서, X4X5는 SN 또는 NK임)의 아미노산 서열(서열 번호 5)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 카밧(Kabat)에 따름 -; 및
(b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 HIV 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1;
(ii) RIRSKYNNYATYYAX1SVKX2(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) HGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 3)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4X5RAP(여기서, X4X5는 SN 또는 NK임)의 아미노산 서열(서열 번호 5)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 카밧에 따름 -; 및
(b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 제2 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(i) 제1 VH-상보성 결정 영역(CDR) 1은 TYAMN의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하고;
(ii) 제1 VH-CDR2는 RIRSKYNNYATYYADSVKX2(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 7)을 포함하며;
(iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFAY의 아미노산 서열(서열 번호 8)을 포함하고;
(iv) 제1 VL-CDR1은 GSSTGAVTTGHYAN의 아미노산 서열(서열 번호 4)을 포함하며;
(v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAP의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 포함하고;
(vi) 제1 VL-CDR3는 ALWYSNRWV의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 5 및 10;
(ii) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10;
(iii) 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10;
(iv) 서열 번호 1, 13, 8, 4, 14 및 15;
(v) 서열 번호 1, 13, 16, 4, 14 및 15; 또는
(vi) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 14 및 10. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는
(ii) 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10.
- (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열 번호 17)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) SKYNNY의 아미노산 서열(서열 번호 18)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) GNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 19)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 20)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 초티아(Chothia)에 따름 -; 및
(b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 HIV 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열 번호 17)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) SKYNNY의 아미노산 서열(서열 번호 18)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) GNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 19)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 20)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 초티아에 따름 -; 및
(b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 제2 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제8항 또는 제9항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 21 및 25;
(ii) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25;
(iii) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 27;
(iv) 서열 번호 17, 18, 75, 20, 26 및 27; 또는
(v) 서열 번호 17, 18, 23, 20, 26 및 25. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25.
- (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) GFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 28)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) IRSKYNNYAT의 아미노산 서열(서열 번호 29)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) VRHGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 30)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) TGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 31)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 IMGT에 따름 -; 및
(b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 HIV 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) GFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 28)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) IRSKYNNYAT의 아미노산 서열(서열 번호 29)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) VRHGNFGX3SYVSWFAY(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 30)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) TGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 31)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4(여기서, X4는 N 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 21)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) ALWYSNX6WV(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 6)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 IMGT에 따름 -; 및
(b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 제2 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 21 및 10;
(ii) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10;
(iii) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 15;
(iv) 서열 번호 28, 29, 33, 31, 26 및 15; 또는
(v) 서열 번호 28, 29, 32, 31, 26 및 10. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10.
- (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) IRSKYNNYATYYAX1SVKX2R(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) HGNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4NRAPX7VPAR(여기서, X4는 N 또는 S이고, X7은 G 또는 W임)의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 호네거(Honegger)에 따름 -; 및
(b) HIV 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 HIV 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 제1 항원 결합 영역 - 제1 항원 결합 영역은 CD3에 결합하며,
(i) ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하는 제1 VH-CDR1;
(ii) IRSKYNNYATYYAX1SVKX2R(여기서, X1은 A 또는 D이고, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 포함하는 제1 VH-CDR2;
(iii) HGNFGX3SYVSWFA(여기서, X3는 H 또는 N임)의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 포함하는 제1 VH-CDR3;
(iv) SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하는 제1 VL-CDR1;
(v) GTX4NRAPX7VPAR(여기서, X4는 N 또는 S이고, X7은 G 또는 W임)의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 포함하는 제1 VL-CDR2; 및
(vi) WYSNX6W(여기서, X6는 L 또는 R임)의 아미노산 서열(서열 번호 22)을 포함하는 제1 VL-CDR3를 포함하고, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 호네거에 따름 -; 및
(b) 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는, 인간 CD3 및 제2 항원에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제16항 또는 제17항에 있어서,
(i) 제1 VH-CDR1은 ASGFTFNTYA의 아미노산 서열(서열 번호 34)을 포함하고;
(ii) 제1 VH-CDR2는 IRSKYNNYATYYADSVKX2R(여기서, X2는 G 또는 S임)의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 포함하며;
(iii) 제1 VH-CDR3는 HGNFGHSYVSWFA의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 포함하고;
(iv) 제1 VL-CDR1은 SSTGAVTTGHY의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 포함하며;
(v) 제1 VL-CDR2는 GTSNRAPGVPAR의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 포함하고;
(vi) 제1 VL-CDR3는 WYSNRW의 아미노산 서열(서열 번호 25)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 34, 39, 40, 37, 41 및 25;
(ii) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25;
(iii) 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25;
(iv) 서열 번호 34, 44, 40, 37, 45 및 27;
(v) 서열 번호 34, 44, 46, 37, 45 및 27; 또는
(vi) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 47 및 25. - 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는
(ii) 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25. - 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3는 각각, 하기 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E임;
(ii) 제1 VH의 위치 83은 K 또는 R임;
(iii) 제1 VH의 위치 89는 M 또는 V임;
(iv) 제1 VH의 위치 100은 H임;
(v) 제1 VL의 위치 57은 G 또는 W임; 및/또는
(vi) 제1 VL의 위치 75는 I 또는 L임. - 제23항에 있어서, 제1 VH의 위치 81(카밧에 따른 넘버링)은 E인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제23항에 있어서, 제1 VH의 위치 81(카밧에 따른 넘버링)은 Q인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 제1 VH의 위치 81은 Q 또는 E임;
(ii) 제1 VH의 위치 83은 R임;
(iii) 제1 VH의 위치 89는 V임;
(iv) 제1 VH의 위치 100은 H임;
(v) 제1 VL의 위치 57은 G임; 및/또는
(vi) 제1 VL의 위치 75는 I임. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VL은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH는 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 48 내지 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VL은 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 54 내지 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
i. 서열 번호 48 및 54;
ii. 서열 번호 49 및 55;
iii. 서열 번호 50 및 55;
iv. 서열 번호 50 및 56;
v. 서열 번호 51 및 55;
vi. 서열 번호 51 및 56;
vii. 서열 번호 52 및 56;
viii. 서열 번호 53 및 57; 또는
ix. 서열 번호 50 및 58. - 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
i. 서열 번호 49 및 55;
ii. 서열 번호 50 및 55;
iii. 서열 번호 50 및 56;
iv. 서열 번호 51 및 55; 또는
v. 서열 번호 51 및 56. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 50 및 56.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 50 및 56.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 50 및 56.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 50 및 56.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 51 및 56.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 51 및 56.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 51 및 56.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 51 및 56.
- 제23항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH의 위치 100(카밧에 따른 넘버링)의 아미노산 잔기는 H인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역 중 적어도 하나는 독립적으로 Fab, F(ab)2, Fv, scFv, sc(Fv)2 또는 디아바디(diabody)를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
i. 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함하거나;
ii. 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함하거나;
iii. 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함하거나;
iv. 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 scFv를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 Fab를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
i. 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함하거나;
ii. 제1 항원 결합 영역은 scFv를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 세포외 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 아미노산 치환(카밧에 따른 넘버링)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
i. scFv 가변 중쇄 영역의 위치 44의 시스테인(C); 및
ii. scFv 가변 경쇄 영역의 위치 100의 시스테인(C). - 제1항 내지 제56항, 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 66으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제56항, 제58항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 59 내지 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제56항, 제58항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 62 및 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 62 및 63으로부터 선택된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제61항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 62로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 62의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제61항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 VH 및 VL을 포함하는 scFv이며, scFv는 서열 번호 63으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 63의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 gp120 및 gp41으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 엔벨로프(envelope) 단백질에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 HIV에 대한 광범위 중화 항체(bNAb)의 VH 및 VL 가변 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은,
i. N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치);
ii. 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점(trimer apex));
iii. CD4 결합 부위(CD4bs);
iv. gp120/gp41 인터페이스; 또는
v. gp120의 사일런트 면(silent face)으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, GS-9722(엘리포비맙(elipovimab)), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04), CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제64항, 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 CD4 결합 부위(CD4bs)의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제70항에 있어서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기에 기재된 서열 또는 하기에 기재된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 746);
(ii) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 747);
(iii) KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 748); 또는
(iv) KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGGGGSGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG(서열 번호 749). - 제71항에 있어서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열과 99% 이상 동일한 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, CD4의 EC 영역은 서열 번호 746의 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 11, 8, 4, 9 및 10; 또는 서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제76항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 1, 12, 8, 4, 9 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제78항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 17, 18, 23, 20, 24 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제80항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 28, 29, 32, 31, 24 및 10); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 42, 40, 37, 41 및 25; 또는 서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제82항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 하기 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 제1 VH-CDR1, 제1 VH-CDR2, 제1 VH-CDR3, 제1 VL-CDR1, 제1 VL-CDR2 및 제1 VL-CDR3를 포함하며(서열 번호 34, 43, 40, 37, 41 및 25); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 49 및 55; 서열 번호 50 및 55; 서열 번호 50 및 56; 서열 번호 51 및 55; 또는 서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746 내지 749로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나 이상의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제71항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역을 포함하거나 이것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제85항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제86항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 CD4 EC 영역과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제87항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 VH 및 제1 VL을 포함하며(서열 번호 51 및 56); 제2 항원 결합 영역은 서열 번호 746의 아미노산 서열을 포함하는 CD4의 하나의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 gp120/gp41 인터페이스의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 gp120 사일런트 면의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC-PG05 및 SF12로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(membrane proximal region, MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제91항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 및 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각,
a) 서열 번호 76, 77, 78, 79, 80 및 81;
b) 서열 번호 76, 82, 78, 79, 80 및 81;
c) 서열 번호 83, 84, 85, 86, 80 및 87;
d) 서열 번호 83, 88, 85, 86, 80 및 87;
e) 서열 번호 90, 91, 92, 93, 94 및 95;
f) 서열 번호 90, 91, 96, 93, 94 및 95;
g) 서열 번호 97, 98, 99, 100, 101 및 102;
h) 서열 번호 103, 104, 105, 106, 94 및 107;
i) 서열 번호 108, 109, 110, 111, 112 및 113;
j) 서열 번호 114, 115, 116, 117, 118 및 119;
k) 서열 번호 114, 120, 121, 122, 118 및 123;
l) 서열 번호 124, 125, 126, 127, 128 및 113;
m) 서열 번호 129, 115, 131, 127, 118 및 113;
n) 서열 번호 132, 133, 134, 135, 136 및 137;
o) 서열 번호 138, 139, 140, 141, 142 및 143;
p) 서열 번호 144, 145, 146, 147, 148 및 143;
q) 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153 및 143;
r) 서열 번호 154, 155, 156, 157, 158 및 159;
s) 서열 번호 160, 161, 162, 163, 164 및 165;
t) 서열 번호 166, 161, 167, 163, 164 및 165;
u) 서열 번호 168, 169, 170, 171, 172 및 173;
v) 서열 번호 168, 174, 170, 171, 172 및 173;
w) 서열 번호 175, 176, 177, 171, 172 및 173;
x) 서열 번호 178, 179, 180, 181, 182 및 183;
y) 서열 번호 184, 185, 186, 187, 188 및 189;
z) 서열 번호 190, 191, 192, 193, 194 및 195;
aa) 서열 번호 196, 197, 198, 199, 200 및 201;
bb) 서열 번호 202, 203, 204, 205, 206 및 207;
cc) 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212 및 213;
dd) 서열 번호 214, 215, 216, 217, 218 및 219;
ee) 서열 번호 214, 220, 216, 221, 218 및 219;
ff) 서열 번호 214, 220, 222, 221, 218 및 219;
gg) 서열 번호 223, 224, 225, 226, 227 및 228;
hh) 서열 번호 229, 230, 231, 232, 233 및 234;
ii) 서열 번호 902, 903, 904, 905, 906 및 907;
jj) 서열 번호 908, 909, 910, 911, 912 및 913;
kk) 서열 번호 914, 915, 916, 917, 918 및 919; 또는
ll) 서열 번호 920, 921, 922, 923, 924 및 925에 기재된 아미노산 서열(카밧에 따름)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각,
a) 서열 번호 235, 236, 237, 238, 239 및 240;
b) 서열 번호 241, 242, 243, 244, 239 및 245;
c) 서열 번호 246, 242, 247, 244, 239 및 245;
d) 서열 번호 248, 249, 250, 251, 239 및 252;
e) 서열 번호 248, 249, 253, 251, 239 및 252;
f) 서열 번호 254, 255, 256, 257, 258 및 259;
g) 서열 번호 260, 261, 262, 263, 239 및 264;
h) 서열 번호 265, 266, 267, 268, 269 및 270;
i) 서열 번호 271, 272, 273, 274, 275 및 270;
j) 서열 번호 271, 276, 277, 278, 275 및 279;
k) 서열 번호 280, 281, 282, 283, 284 및 270;
l) 서열 번호 285, 272, 286, 283, 275 및 270;
m) 서열 번호 287, 288, 289, 290, 291 및 292;
n) 서열 번호 293, 294, 295, 296, 297 및 298;
o) 서열 번호 299, 300, 301, 302, 303 및 298;
p) 서열 번호 304, 300, 305, 406, 307 및 298;
q) 서열 번호 308, 309, 310, 311, 312 및 313;
r) 서열 번호 314, 315, 316, 317, 318 및 165;
s) 서열 번호 320, 315, 321, 317, 318 및 165;
t) 서열 번호 322, 323, 324, 325, 326 및 327;
u) 서열 번호 322, 328, 324, 325, 326 및 327;
v) 서열 번호 329, 323, 330, 325, 326 및 327;
w) 서열 번호 331, 332, 333, 334, 335 및 336;
x) 서열 번호 337, 338, 339, 340, 341 및 342;
y) 서열 번호 343, 344, 345, 346, 341 및 347;
z) 서열 번호 348, 349, 350, 351, 352 및 353;
aa) 서열 번호 354, 355, 356, 357, 358 및 359;
bb) 서열 번호 360, 361, 362, 363, 364 및 365;
cc) 서열 번호 366, 367, 368, 369, 370 및 371;
dd) 서열 번호 366, 361, 368, 369, 370 및 371;
ee) 서열 번호 372, 361, 373, 369, 370 및 371;
ff) 서열 번호 374, 375, 376, 377, 378 및 379;
gg) 서열 번호 380, 381, 382, 383, 384 및 385;
hh) 서열 번호 926, 927, 928, 929, 930 및 931;
ii) 서열 번호 932, 933, 934, 935, 936 및 937;
jj) 서열 번호 938, 939, 940, 941, 942 및 943; 또는
kk) 서열 번호 944, 945, 946, 947, 948 및 949에 기재된 아미노산 서열(초티아에 따름)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각,
a) 서열 번호 386, 387, 388, 389, 239 및 81;
b) 서열 번호 390, 391, 392, 393, 239 및 87;
c) 서열 번호 390, 391, 394, 393, 239 및 87;
d) 서열 번호 395, 396, 397, 393, 239 및 87;
e) 서열 번호 398, 399, 400, 401, 239 및 95;
f) 서열 번호 398, 399, 402, 401, 239 및 95;
g) 서열 번호 403, 404, 405, 406, 258 및 102;
h) 서열 번호 407, 408, 409, 410, 239 및 107;
i) 서열 번호 411, 412, 413, 414, 269 및 113;
j) 서열 번호 415, 416, 417, 418, 275 및 119;
k) 서열 번호 415, 419, 420, 421, 275 및 123;
l) 서열 번호 422, 423, 424, 425, 275 및 113;
m) 서열 번호 426, 416, 427, 425, 275 및 113;
n) 서열 번호 428, 429, 430, 431, 291 및 137;
o) 서열 번호 432, 433, 434, 435, 297 및 143;
p) 서열 번호 436, 437, 438, 439, 303 및 143;
q) 서열 번호 440, 437, 441, 442, 307 및 143;
r) 서열 번호 443, 444, 445, 446, 312 및 159;
s) 서열 번호 447, 448, 449, 450, 318 및 165;
t) 서열 번호 451, 448, 452, 450, 318 및 165;
u) 서열 번호 453, 454, 455, 456, 326 및 173;
v) 서열 번호 453, 457, 455, 456, 326 및 173;
w) 서열 번호 458, 459, 460, 456, 326 및 173;
x) 서열 번호 461, 462, 463, 464, 335 및 183;
y) 서열 번호 465, 466, 467, 468, 341 및 189;
z) 서열 번호 469, 470, 471, 472, 341 및 195;
aa) 서열 번호 473, 474, 475, 476, 352 및 201;
bb) 서열 번호 477, 478, 479, 480, 358 및 207;
cc) 서열 번호 481, 482, 483, 484, 364 및 213;
dd) 서열 번호 485, 486, 487, 488, 370 및 219;
ee) 서열 번호 485, 482, 487, 488, 370 및 219;
ff) 서열 번호 489, 482, 490, 488, 370 및 219;
gg) 서열 번호 491, 492, 493, 494, 378 및 228;
hh) 서열 번호 495, 496, 497, 498, 384 및 234;
ii) 서열 번호 950, 951, 952, 953, 930 및 907;
jj) 서열 번호 954, 955, 956, 957, 936 및 913;
kk) 서열 번호 958, 959, 960, 961, 942 및 919; 또는
ll) 서열 번호 962, 963, 964, 965, 948 및 925에 기재된 아미노산 서열(IMGT에 따름)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 제2 VH-CDR1, 제2 VH-CDR2 및 제2 VH-CDR3를 포함하는 제2 VH; 및 제2 VL-CDR1, 제2 VL-CDR2 및 제2 VL-CDR3를 포함하는 제2 VL을 포함하며; 이들은 각각,
a) 서열 번호 499, 500, 501, 238, 502 및 240;
b) 서열 번호 499, 503, 501, 238, 502 및 240;
c) 서열 번호 505, 506, 507, 244, 502 및 245;
d) 서열 번호 508, 509, 510, 244, 502 및 245;
e) 서열 번호 511, 512, 513, 251, 514 및 252;
f) 서열 번호 511, 512, 515, 251, 514 및 252;
g) 서열 번호 516, 517, 518, 257, 519 및 259;
h) 서열 번호 520, 521, 522, 264, 523 및 264;
i) 서열 번호 524, 525, 526, 268, 527 및 270;
j) 서열 번호 528, 529, 530, 274, 531 및 270;
k) 서열 번호 528, 532, 533, 278, 531 및 279;
l) 서열 번호 534, 535, 536, 283, 537 및 270;
m) 서열 번호 1090, 529, 538, 283, 531 및 270;
n) 서열 번호 539, 540, 541, 290, 542 및 292;
o) 서열 번호 543, 544, 545, 546, 547 및 298;
p) 서열 번호 548, 549, 550, 1091, 551 및 298;
q) 서열 번호 552, 553, 554, 555, 556 및 298;
r) 서열 번호 557, 558, 559, 311, 560 및 313;
s) 서열 번호 561, 562, 563, 564, 565 및 165;
t) 서열 번호 566, 562, 1092, 564, 567 및 165;
u) 서열 번호 568, 569, 570, 571, 572 및 327;
v) 서열 번호 568, 573, 570, 571, 572 및 327;
w) 서열 번호 574, 575, 576, 571, 572 및 327;
x) 서열 번호 577, 578, 579, 580, 581 및 336;
y) 서열 번호 582, 583, 584, 340, 585 및 342;
z) 서열 번호 586, 587, 588, 346, 589 및 347;
aa) 서열 번호 590, 591, 592, 351, 593 및 353;
bb) 서열 번호 594, 595, 596, 597, 598 및 359;
cc) 서열 번호 599, 600, 601, 602, 603 및 365;
dd) 서열 번호 604, 605, 606, 607, 608 및 371;
ee) 서열 번호 604, 609, 606, 607, 608 및 371;
ff) 서열 번호 610, 609, 611, 607, 608 및 371;
gg) 서열 번호 612, 613, 614, 615, 616 및 379;
hh) 서열 번호 617, 618, 619, 620, 621 및 385;
ii) 서열 번호 966, 967, 968, 969, 970 및 931;
jj) 서열 번호 971, 972, 973, 974, 975 및 937;
kk) 서열 번호 976, 977, 978, 941, 979 및 943; 또는
ll) 서열 번호 980, 981, 982, 983, 984 및 949에 기재된 아미노산 서열(호네거에 따름)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
a) 서열 번호 622 및 623;
b) 서열 번호 624 및 625;
c) 서열 번호 624 및 626;
d) 서열 번호 627 및 628;
e) 서열 번호 629 및 630;
f) 서열 번호 631 및 632;
g) 서열 번호 633 및 634;
h) 서열 번호 635 및 636;
i) 서열 번호 637 및 638;
j) 서열 번호 639 및 640;
k) 서열 번호 641 및 642;
l) 서열 번호 643 및 644;
m) 서열 번호 645 및 646;
n) 서열 번호 647 및 648;
o) 서열 번호 649 및 650;
p) 서열 번호 651 및 652;
q) 서열 번호 653 및 654;
r) 서열 번호 655 및 656;
s) 서열 번호 657 및 658;
t) 서열 번호 659 및 660;
u) 서열 번호 661 및 662;
v) 서열 번호 663 및 664;
w) 서열 번호 665 및 666;
x) 서열 번호 667 및 668;
y) 서열 번호 669 및 670;
z) 서열 번호 671 및 672;
aa) 서열 번호 673 및 670;
bb) 서열 번호 674 및 675;
cc) 서열 번호 676 및 677;
dd) 서열 번호 678 및 679;
ee) 서열 번호 680 및 681;
ff) 서열 번호 682 및 683;
gg) 서열 번호 684 및 685;
hh) 서열 번호 686 및 687;
ii) 서열 번호 688 및 689;
jj) 서열 번호 690 및 691;
kk) 서열 번호 692 및 693;
ll) 서열 번호 694 및 695;
mm) 서열 번호 985 및 986;
nn) 서열 번호 987 및 988;
oo) 서열 번호 989 및 990; 또는
pp) 서열 번호 991 및 992. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일하며, 표시된 위치(카밧에 따른 위치 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 위치 82a 내지 82c의 Ser-Ser-Val (SSV) 또는 Thr-Gly-Val (TGV), 위치 39의 Gln (Q), 위치 60의 Asn (N), 위치 68의 His (H), 위치 105의 Lys (K), His (H) 또는 Thr (T) 중 어느 하나, 위치 2의 Leu (L), 위치 32의 Ala (A), 및 위치 95의 Ala (A) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 622, 624 또는 627; 및 위치 67의 Gly (G), 위치 67a의 Tyr (Y), Phe (F) 또는 Thr (T), 위치 67b의 Arg (R), 위치 67c의 Pro (P), 및 위치 103의 Lys (K) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 623, 625, 626 또는 628; 또는
(ii) 위치 3의 His (H), 위치 5의 Ser (S) 또는 Val (V), 위치 10의 Glu (E), 위치 12의 Lys (K), 위치 23의 Lys (K), 위치 28의 Asn (N), 위치 30의 Arg (R), 위치 32의 Tyr (Y), 위치 68의 Thr (T), 위치 69의 Met (M), 위치 72의 Gln (Q) 또는 His (H), Tyr (Y), 위치 74a의 Phe (F), 위치 76의 Phe (F) 또는 Ser (S), 위치 77의 Ser (S), 위치 78의 Ala (A), 위치 82a의 Ser (S), 위치 82b의 Arg (R), 위치 82c의 Val (V), 위치 89의 Ile (I) 또는 Thr (T), 위치 98의 Phe (F), 위치 99의 Tyr (Y) 또는 Gly (G), 위치 105의 Gln (Q), 위치 108의 Met (M), 위치 74a, 74b, 74c 및 74d의 Phe-Asp-Phe-Asp (FDFD) (서열 번호 1040) 및 위치 74a, 74b, 74c 및 74d의 Trp-Asp-Phe-Asp (WDFD) (서열 번호 1042) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 663, 665 또는 667; 및 위치 14의 Arg (R), 위치 18의 Arg (R), 위치 19의 Ala (A), 위치 39의 Lys (L), 위치 40의 Pro (P), 위치 56의 Thr (T), 위치 60의 Ala (A), 위치 65의 Ser (S), 위치 72의 Thr (T) 또는 His (H), 위치 74의 Lys (K), 위치 76의 Ser (S), 위치 77의 Ser (S), 위치 83의 Val (V), 위치 98의 Ile (I) 또는 Phe (F), 위치 99의 Thr (T) 또는 Gly (G), 위치 103의 Asn (N), 및 위치 106의 Ile (I) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 664, 666 또는 668. - 제1항 내지 제54항, 제58항 내지 제69항, 및 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 VH 및 제2 VL은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일하며, 표시된 위치(카밧에 따른 위치 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 위치 82a 내지 82c의 Thr-Gly-Val (TGV), 위치 60의 Asn (N), 위치 68의 His (H), 위치 105의 Lys (K), His (H) 및 Thr (T) 중 어느 하나 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 622, 624 또는 627; 및 위치 67의 Gly (G), 위치 67a의 Tyr (Y), Phe (F) 또는 Thr (T), 위치 67b의 Arg (R), 위치 67c의 Pro (P) 중 하나 이상을 포함하는 서열 번호 623, 625, 626 또는 628; 또는
(ii) 위치 74a의 Phe (F)를 포함하는 서열 번호 663, 665 또는 667; 및 위치 19의 Ala (A)를 포함하는 서열 번호 664, 666 또는 668. - 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제101항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역은 IgG1m17로부터 유래되는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산 중 하나 이상을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 위치 234의 알라닌;
(ii) 위치 235의 알라닌; 및
(iii) 위치 331의 세린. - 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 위치 252의 티로신, 위치 254의 트레오닌 및 위치 256의 글루탐산 (YTE); 또는
(ii) 위치 428의 류신 및 위치 434의 세린 (LS). - 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 위치 252의 티로신, 위치 254의 트레오닌 및 위치 256의 글루탐산 (YTE).
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 제1 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하거나;
(ii) 제1 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하거나;
(iii) 제1 Fc 영역은 위치 354의 시스테인 (S354C), 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 349의 시스테인 (Y349C), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하거나;
(iv) 제1 Fc 영역은 위치 349의 시스테인 (Y349C), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 354의 시스테인 (S354C), 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함함. - 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 제1 Fc 영역은 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함함.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 힌지 영역 및 제2 힌지 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 힌지 영역 중 하나 또는 둘 다는 위치 220의 세린 (C220S) (EU 넘버링)을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Fc 영역 중 하나는 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 위치 435의 아르기닌 (H435R); 또는
(ii) 위치 435의 아르기닌 (H435R) 및 위치 436의 페닐알라닌 (Y436F). - 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하며, 여기서 제1 Fc 영역은 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 위치 435의 아르기닌 (H435R).
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하거나;
(ii) 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V), 위치 435의 아르기닌 (H435R) 및 위치 436의 페닐알라닌 (Y436F)을 포함하거나;
(iii) 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A) 및 위치 407의 발린 (Y407V)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S) 및 위치 366의 트립토판 (T366W)을 포함하거나;
(iv) 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 428의 류신 (M428L) 및 위치 434의 세린 (N434S)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하거나;
(v) 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 252의 티로신 (M252Y), 위치 254의 트레오닌 (S254T) 및 위치 256의 글루탐산 (T256E)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함함. - 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 표시된 위치(EU 넘버링)의 하기 아미노산을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 제1 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 세린 (T366S), 위치 368의 알라닌 (L368A), 위치 407의 발린 (Y407V) 및 위치 435의 아르기닌 (H435R)을 포함하고; 제2 Fc 영역은 위치 234의 알라닌 (L234), 위치 235의 알라닌 (L235A), 위치 331의 세린 (P331S), 위치 366의 트립토판 (T366W), 위치 252의 티로신 (M252Y), 위치 254의 트레오닌 (S254T) 및 위치 256의 글루탐산 (T256E)을 포함함.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
a) 서열 번호 696 및 697;
b) 서열 번호 697 및 696;
c) 서열 번호 696 및 698;
d) 서열 번호 698 및 696;
e) 서열 번호 699 및 700;
f) 서열 번호 700 및 699;
g) 서열 번호 701 및 698;
h) 서열 번호 698 및 701;
i) 서열 번호 702 및 703;
j) 서열 번호 703 및 702;
k) 서열 번호 704 및 698;
l) 서열 번호 698 및 704;
m) 서열 번호 705 및 703;
n) 서열 번호 703 및 705;
o) 서열 번호 706 및 704;
p) 서열 번호 704 및 706;
q) 서열 번호 707 및 703;
r) 서열 번호 703 및 707;
s) 서열 번호 708 및 704;
t) 서열 번호 704 및 708;
u) 서열 번호 709 및 710; 또는
v) 서열 번호 710 및 709. - 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 703 및 705.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 703 및 705.
- 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 703 및 705.
- 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 인간 IgG1을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 703 및 705.
- 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 800, 801 및 802;
2) 서열 번호 800, 803 및 802;
3) 서열 번호 804, 803 및 802;
4) 서열 번호 804, 805 및 802;
5) 서열 번호 806, 801 및 802;
6) 서열 번호 806, 803 및 802;
7) 서열 번호 807, 803 및 802;
8) 서열 번호 807, 805 및 802;
9) 서열 번호 808, 809 및 802;
10) 서열 번호 808, 810 및 802;
11) 서열 번호 811, 801 및 802;
12) 서열 번호 812, 809 및 802;
13) 서열 번호 812, 810 및 802;
14) 서열 번호 813, 805 및 802;
15) 서열 번호 812, 814 및 802;
16) 서열 번호 815, 801 및 802;
17) 서열 번호 816, 805 및 802;
18) 서열 번호 817, 801 및 802;
19) 서열 번호 818, 805 및 802;
20) 서열 번호 819, 810 및 802;
21) 서열 번호 820, 810 및 802;
22) 서열 번호 821, 822 및 823;
23) 서열 번호 824, 825 및 823;
24) 서열 번호 826, 825 및 823;
25) 서열 번호 826, 827 및 823;
26) 서열 번호 828, 829 및 823;
27) 서열 번호 830, 822 및 823;
28) 서열 번호 830, 825 및 823;
29) 서열 번호 831, 825 및 823;
30) 서열 번호 831, 827 및 823;
31) 서열 번호 832, 833 및 823;
32) 서열 번호 832, 829 및 823;
33) 서열 번호 834, 827 및 823;
34) 서열 번호 835, 829 및 823;
35) 서열 번호 836, 829 및 823;
36) 서열 번호 837, 833 및 823;
37) 서열 번호 837, 838 및 823;
38) 서열 번호 839, 840 및 823;
39) 서열 번호 841, 829 및 823;
40) 서열 번호 842, 829 및 823;
41) 서열 번호 843, 829 및 823;
42) 서열 번호 844, 829 및 823;
43) 서열 번호 845, 829 및 823;
44) 서열 번호 846, 829 및 823;
45) 서열 번호 846, 833 및 823;
46) 서열 번호 846, 838 및 823;
47) 서열 번호 847, 827 및 823;
48) 서열 번호 848, 829 및 823;
49) 서열 번호 849, 829 및 823;
50) 서열 번호 850, 829 및 823;
51) 서열 번호 851, 829 및 823;
52) 서열 번호 852, 829 및 823;
53) 서열 번호 853, 829 및 823;
54) 서열 번호 854, 829 및 823;
55) 서열 번호 855, 829 및 823;
56) 서열 번호 856, 829 및 823;
57) 서열 번호 857, 829 및 823;
58) 서열 번호 858, 829 및 823;
59) 서열 번호 859, 829 및 823;
60) 서열 번호 860, 829 및 823;
61) 서열 번호 861, 862 및 863;
62) 서열 번호 861, 864 및 863;
63) 서열 번호 865, 864 및 863;
64) 서열 번호 865, 866 및 863;
65) 서열 번호 867, 868 및 863;
66) 서열 번호 869, 862 및 863;
67) 서열 번호 869, 864 및 863;
68) 서열 번호 870, 864 및 863;
69) 서열 번호 870, 866 및 863;
70) 서열 번호 871, 872 및 863;
71) 서열 번호 871, 868 및 863;
72) 서열 번호 873, 862 및 863;
73) 서열 번호 874, 866 및 863;
74) 서열 번호 875, 872 및 863;
75) 서열 번호 875, 868 및 863;
76) 서열 번호 875, 876 및 863;
77) 서열 번호 877, 862 및 863;
78) 서열 번호 878, 866 및 863;
79) 서열 번호 879, 862 및 863;
80) 서열 번호 880, 866 및 863;
81) 서열 번호 881, 882 및 883;
82) 서열 번호 881, 884 및 883;
83) 서열 번호 885, 884 및 883;
84) 서열 번호 885, 886 및 883;
85) 서열 번호 887, 888 및 883;
86) 서열 번호 889, 882 및 883;
87) 서열 번호 889, 884 및 883;
88) 서열 번호 890, 884 및 883;
89) 서열 번호 890, 886 및 883;
90) 서열 번호 891, 892 및 883;
91) 서열 번호 891, 888 및 883;
92) 서열 번호 893, 882 및 883;
93) 서열 번호 894, 886 및 883;
94) 서열 번호 895, 892 및 883;
95) 서열 번호 895, 888 및 883;
96) 서열 번호 895, 896 및 883;
97) 서열 번호 897, 882 및 883;
98) 서열 번호 898, 886 및 883;
99) 서열 번호 899, 882 및 883; 또는
100) 서열 번호 900, 886 및 883. - 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 800, 801 및 802;
2) 서열 번호 800, 803 및 802;
3) 서열 번호 804, 803 및 802;
4) 서열 번호 804, 805 및 802;
5) 서열 번호 806, 801 및 802;
6) 서열 번호 806, 803 및 802;
7) 서열 번호 807, 803 및 802;
8) 서열 번호 807, 805 및 802;
9) 서열 번호 808, 809 및 802;
10) 서열 번호 808, 810 및 802;
11) 서열 번호 821, 822 및 823;
12) 서열 번호 824, 825 및 823;
13) 서열 번호 826, 825 및 823;
14) 서열 번호 826, 827 및 823;
15) 서열 번호 828, 829 및 823;
16) 서열 번호 830, 822 및 823;
17) 서열 번호 830, 825 및 823;
18) 서열 번호 831, 825 및 823;
19) 서열 번호 831, 827 및 823;
20) 서열 번호 832, 833 및 823;
21) 서열 번호 832, 829 및 823;
22) 서열 번호 861, 862 및 863;
23) 서열 번호 861, 864 및 863;
24) 서열 번호 865, 864 및 863;
25) 서열 번호 865, 866 및 863;
26) 서열 번호 867, 868 및 863;
27) 서열 번호 869, 862 및 863;
28) 서열 번호 869, 864 및 863;
29) 서열 번호 870, 864 및 863;
30) 서열 번호 870, 866 및 863;
31) 서열 번호 871, 872 및 863;
32) 서열 번호 871, 868 및 863;
33) 서열 번호 881, 882 및 883;
34) 서열 번호 881, 884 및 883;
35) 서열 번호 885, 884 및 883;
36) 서열 번호 885, 886 및 883;
37) 서열 번호 887, 888 및 883;
38) 서열 번호 889, 882 및 883;
39) 서열 번호 889, 884 및 883;
40) 서열 번호 890, 884 및 883;
41) 서열 번호 890, 886 및 883;
42) 서열 번호 891, 892 및 883; 또는
43) 서열 번호 891, 888 및 883. - 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 800, 801 및 802;
2) 서열 번호 800, 803 및 802;
3) 서열 번호 804, 803 및 802;
4) 서열 번호 804, 805 및 802;
5) 서열 번호 821, 822 및 823;
6) 서열 번호 824, 825 및 823;
7) 서열 번호 826, 825 및 823;
8) 서열 번호 826, 827 및 823;
9) 서열 번호 828, 829 및 823;
10) 서열 번호 861, 862 및 863;
11) 서열 번호 861, 864 및 863;
12) 서열 번호 865, 864 및 863;
13) 서열 번호 865, 866 및 863;
14) 서열 번호 867, 868 및 863;
15) 서열 번호 881, 882 및 883;
16) 서열 번호 881, 884 및 883;
17) 서열 번호 885, 884 및 883;
18) 서열 번호 885, 886 및 883; 또는
19) 서열 번호 887, 888 및 883. - 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 중쇄(HC)를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC 및 경쇄(LC)를 포함하며, 제1 HC, 제2 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 800, 801 및 802;
2) 서열 번호 800, 803 및 802;
3) 서열 번호 804, 803 및 802;
4) 서열 번호 804, 805 및 802;
5) 서열 번호 821, 822 및 823;
6) 서열 번호 824, 825 및 823;
7) 서열 번호 826, 825 및 823;
8) 서열 번호 826, 827 및 823;
9) 서열 번호 828, 829 및 823;
10) 서열 번호 861, 862 및 863;
11) 서열 번호 861, 864 및 863;
12) 서열 번호 865, 864 및 863;
13) 서열 번호 865, 866 및 863; 또는
14) 서열 번호 867, 868 및 863. - (a) 제1 중쇄 가변 영역(VH) 및 제1 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, CD3에 결합하는 제1 항원 결합 영역; 및
(b) CD4의 하나 이상의 세포외(EC) 영역을 포함하는 HIV gp120에 결합하는 제2 항원 결합 영역 - 여기서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기에 기재된 서열 또는 하기에 기재된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함함 - 을 포함하는, 인간 CD3 및 HIV gp120에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자:
(i) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 746);
(ii) KKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVGGGGSGKKVVYGKKGDTVELTCTASQKKNIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRVDSRRSLWDQGNFPLIIKNLKPEDSDTYICEVEDQKEEVQLVVVG (서열 번호 747);
(iii) KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG (서열 번호 748); 또는
(iv) KKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGGGGSGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFG(서열 번호 749). - 제122항에 있어서, CD4의 하나 이상의 EC 영역은 하기에 기재된 서열, 또는 서열 번호 746의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 제122항 및 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 scFv 또는 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 751, 752 및 753;
2) 서열 번호 754, 752 및 753;
3) 서열 번호 755, 756 및 753;
4) 서열 번호 755, 757 및 753;
5) 서열 번호 758, 757 및 753;
6) 서열 번호 759, 756 및 753;
7) 서열 번호 754, 760 및 761;
8) 서열 번호 762, 760 및 761;
9) 서열 번호 751, 763 및 753;
10) 서열 번호 764, 752 및 753;
11) 서열 번호 765, 752 및 753;
12) 서열 번호 766, 767 및 753;
13) 서열 번호 766, 768 및 753;
14) 서열 번호 769, 768 및 753;
15) 서열 번호 770, 767 및 753;
16) 서열 번호 765, 771 및 761;
17) 서열 번호 772, 771 및 761;
18) 서열 번호 774, 775 및 776;
19) 서열 번호 777, 778 및 776;
20) 서열 번호 779, 778 및 776;
21) 서열 번호 779, 780 및 776;
22) 서열 번호 777, 781 및 776;
23) 서열 번호 782, 752 및 753;
24) 서열 번호 783, 752 및 753;
25) 서열 번호 784, 785 및 753;
26) 서열 번호 784, 786 및 753;
27) 서열 번호 787, 786 및 753;
28) 서열 번호 788, 785 및 753;
29) 서열 번호 783, 789 및 761;
30) 서열 번호 790, 789 및 761;
31) 서열 번호 792, 793 및 794;
32) 서열 번호 795, 796 및 794;
33) 서열 번호 797, 796 및 794;
34) 서열 번호 797, 798 및 794; 또는
35) 서열 번호 795, 799 및 794. - 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 scFv 또는 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 751, 752 및 753;
2) 서열 번호 754, 752 및 753;
3) 서열 번호 755, 756 및 753;
4) 서열 번호 755, 757 및 753;
5) 서열 번호 758, 757 및 753;
6) 서열 번호 759, 756 및 753;
7) 서열 번호 764, 752 및 753;
8) 서열 번호 765, 752 및 753;
9) 서열 번호 766, 767 및 753;
10) 서열 번호 766, 768 및 753;
11) 서열 번호 769, 768 및 753;
12) 서열 번호 770, 767 및 753;
13) 서열 번호 777, 778 및 776;
14) 서열 번호 779, 778 및 776;
15) 서열 번호 779, 780 및 776;
16) 서열 번호 777, 781 및 776;
17) 서열 번호 782, 752 및 753;
18) 서열 번호 783, 752 및 753;
19) 서열 번호 784, 785 및 753;
20) 서열 번호 784, 786 및 753;
21) 서열 번호 787, 786 및 753;
22) 서열 번호 788, 785 및 753;
23) 서열 번호 795, 796 및 794;
24) 서열 번호 797, 796 및 794;
25) 서열 번호 797, 798 및 794; 또는
26) 서열 번호 795, 799 및 794. - 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 scFv 또는 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 751, 752 및 753;
2) 서열 번호 754, 752 및 753;
3) 서열 번호 755, 756 및 753;
4) 서열 번호 755, 757 및 753;
5) 서열 번호 758, 757 및 753; 또는
6) 서열 번호 759, 756 및 753. - 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 scFv 또는 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자:
1) 서열 번호 751, 752 및 753; 또는
2) 서열 번호 755, 756 및 753. - 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 751, 752 및 753.
- 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 751, 752 및 753.
- 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 751, 752 및 753.
- 제1항 내지 제88항, 제101항 내지 제117항, 및 제122항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역이며, 여기서 제1 항원 결합 영역은 제1 HC 및 LC를 포함하고, 제2 항원 결합 영역은 제2 HC를 포함하며, 제2 HC, 제1 HC 및 LC는 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자: 서열 번호 751, 752 및 753.
- 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항원 결합 분자인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제132항에 있어서, 인간 CD3 및 HIV gp120에 결합하거나 이들을 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH 및 제1 VL은 각각, 인간 생식세포계열 VH 및 인간 생식세포계열 VL과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85% 또는 그 이상의 서열 유사성을 갖는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 단백질 A에 대한 결합이 감소되거나 미미하거나 실질적으로 없거나, 단백질 A에 검출가능하게 결합하지 않는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 10-6 M보다 더 큰 KD로 단백질 A에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 10 nM 미만, 예를 들어 9.5 nM, 9.0 nM, 8.5 nM, 8.0 nM, 7.5 nM, 7.0 nM, 6.5 nM, 6.0 nM, 5.5 nM, 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제137항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서의 혈중 반감기가 적어도 3일, 예를 들어 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 7.0 nM 미만, 예를 들어 6.5 nM, 6.0 nM, 5.5 nM, 5.0 nM, 4.5 nM, 4.0 nM, 3.5 nM, 3.0 nM 미만 또는 그 이하의 KD로 CD3에 결합하며, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 5일, 예를 들어 적어도 5.5일, 적어도 6일, 적어도 6.5일, 적어도 7일, 적어도 7.5일, 적어도 8일, 적어도 8.5일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일 또는 그 이상인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 3.0 nM 미만(예를 들어, 2.5 nM)의 KD로 CD3에 결합하며, 다중특이적 항원 결합 분자는 인간 또는 시노몰구스 원숭이에서의 혈중 반감기가 적어도 7일인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상의 N 결합형 글리코실화 부위가 시알릴화되는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 N 결합형 글리코실화 부위는 시알산 점유율(예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)이 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상인 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 또는 제144항에 있어서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나에서의 시알릴화된 N 결합형 글리코실화 부위는 1개 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어 1개 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 VH, 제1 VL, 제2 VH 및 제2 VL 중 적어도 하나는 N-아세틸뉴라민산(NANA)으로 시알릴화되는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 시알산 잔기는 바이안테너리(biantennary) 구조로 존재하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 시알산 잔기는 복합형 N 결합형(complex N-linked) 글리칸 구조로 존재하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 시알산 잔기는 하이브리드 N 결합형 글리칸 구조로 존재하는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제143항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 글리칸은 말단 시알릴화되는 다중특이적 항원 결합 분자.
- 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자의 제1 VH 및 제1 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항에 있어서, 제64항 내지 제132항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자의 제2 VH 및 제2 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드들을 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 또는 제152항에 있어서, 제64항 내지 제121항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자의 scFv인 제1 항원 결합 영역의 HC, 및 Fab인 제2 항원 결합 영역의 HC 및 LC를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 또는 제152항에 있어서, 제64항 내지 제132항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자의 Fab인 제1 항원 결합 영역의 HC 및 LC, 및 CD4의 EC 영역 또는 scFv인 제2 항원 결합 영역의 HC를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 다수의 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 각각, 하기에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들:
i. 서열 번호 995, 996 및 997;
ii. 서열 번호 998, 999 및 1000;
iii. 서열 번호 1001, 1002 및 1003;
iv. 서열 번호 1004, 1005 및 1000;
v. 서열 번호 1006, 1002 및 997;
vi. 서열 번호 1007, 1093 및 1000;
vii. 서열 번호 998, 1008 및 1000;
viii. 서열 번호 998, 1009 및 1000;
ix. 서열 번호 1010, 1011 및 1012;
x. 서열 번호 1013, 1014 및 1015;
xi. 서열 번호 1016, 1017 및 1012;
xii. 서열 번호 1018, 1019 및 1012;
xiii. 서열 번호 1018, 1020 및 1012;
xiv. 서열 번호 1021, 1022 및 1023; 또는
xv. 서열 번호 1024, 1025 및 1023. - 제151항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 995, 996 및 997.
- 제156항에 있어서, 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 95% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 995, 996 및 997.
- 제156항 또는 제157항에 있어서, 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 995, 996 및 997.
- 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 995, 996 및 997.
- 제151항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 998, 999 및 1000.
- 제156항에 있어서, 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 95% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 998, 999 및 1000.
- 제156항 또는 제157항에 있어서, 각각, 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 998, 999 및 1000.
- 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 각각, 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들: 서열 번호 998, 999 및 1000.
- 제151항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 또는 RNA로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, mRNA로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 세포에서의 효율적인 발현을 위해 코돈 편향(codon bias)을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 리포플렉스(lipoplex), 예를 들어 지질 나노입자(LNP).
- 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함하는 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트들.
- 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 또는 제168항의 발현 카세트 또는 발현 카세트들에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 다수의 발현 벡터들.
- 제169항에 있어서, 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터를 포함하는 발현 벡터 또는 발현 벡터들.
- 제169항 또는 제170항에 있어서,
(i) 항 HIV gp120 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트;
(ii) 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및
(iii) 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함하는 발현 벡터. - 제169항 또는 제170항에 있어서, 5'에서 3'으로 순차적으로,
(i) 항 HIV gp120 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트;
(ii) 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및
(iii) 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함하는 발현 벡터. - 제171항 또는 제172항에 있어서, 항 HIV gp120 VL-CL 융합 단백질, 항 HIV gp120 VH-Fc 융합 단백질 및 항 CD3 scFv-Fc 융합 단백질은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터:
1) 서열 번호 802, 801 및 800;
2) 서열 번호 802, 803 및 800;
3) 서열 번호 802, 803 및 804;
4) 서열 번호 802, 805 및 804;
5) 서열 번호 802, 801 및 806;
6) 서열 번호 802, 803 및 806;
7) 서열 번호 802, 803 및 807;
8) 서열 번호 802, 805 및 807;
9) 서열 번호 802, 809 및 808;
10) 서열 번호 802, 810 및 808;
11) 서열 번호 802, 801 및 811;
12) 서열 번호 802, 809 및 812;
13) 서열 번호 802, 810 및 812;
14) 서열 번호 802, 805 및 813;
15) 서열 번호 802, 814 및 812;
16) 서열 번호 802, 801 및 815;
17) 서열 번호 802, 805 및 816;
18) 서열 번호 802, 801 및 817;
19) 서열 번호 802, 805 및 818;
20) 서열 번호 802, 810 및 819;
21) 서열 번호 802, 810 및 820;
22) 서열 번호 823, 822 및 821;
23) 서열 번호 823, 825 및 824;
24) 서열 번호 823, 825 및 826;
25) 서열 번호 823, 827 및 826;
26) 서열 번호 823, 829 및 828;
27) 서열 번호 823, 822 및 830;
28) 서열 번호 823, 825 및 830;
29) 서열 번호 823, 825 및 831;
30) 서열 번호 823, 827 및 831;
31) 서열 번호 823, 833 및 832;
32) 서열 번호 823, 829 및 832;
33) 서열 번호 823, 827 및 834;
34) 서열 번호 823, 829 및 835;
35) 서열 번호 823, 829 및 836;
36) 서열 번호 823, 833 및 837;
37) 서열 번호 823, 838 및 837;
38) 서열 번호 823, 840 및 839;
39) 서열 번호 823, 829 및 841;
40) 서열 번호 823, 829 및 842;
41) 서열 번호 823, 829 및 843;
42) 서열 번호 823, 829 및 844;
43) 서열 번호 823, 829 및 845;
44) 서열 번호 823, 829 및 846;
45) 서열 번호 823, 833 및 846;
46) 서열 번호 823, 838 및 846;
47) 서열 번호 823, 827 및 847;
48) 서열 번호 823, 829 및 848;
49) 서열 번호 823, 829 및 849;
50) 서열 번호 823, 829 및 850;
51) 서열 번호 823, 829 및 851;
52) 서열 번호 823, 829 및 852;
53) 서열 번호 823, 829 및 853;
54) 서열 번호 823, 829 및 854;
55) 서열 번호 823, 829 및 855;
56) 서열 번호 823, 829 및 856;
57) 서열 번호 823, 829 및 857;
58) 서열 번호 823, 829 및 858;
59) 서열 번호 823, 829 및 859;
60) 서열 번호 823, 829 및 860;
61) 서열 번호 863, 862 및 861;
62) 서열 번호 863, 864 및 861;
63) 서열 번호 863, 864 및 865;
64) 서열 번호 863, 866 및 865;
65) 서열 번호 863, 868 및 867;
66) 서열 번호 863, 862 및 869;
67) 서열 번호 863, 864 및 869;
68) 서열 번호 863, 864 및 870;
69) 서열 번호 863, 866 및 870;
70) 서열 번호 863, 872 및 871;
71) 서열 번호 863, 868 및 871;
72) 서열 번호 863, 862 및 873;
73) 서열 번호 863, 866 및 874;
74) 서열 번호 863, 872 및 875;
75) 서열 번호 863, 868 및 875;
76) 서열 번호 863, 876 및 875;
77) 서열 번호 863, 862 및 877;
78) 서열 번호 863, 866 및 878;
79) 서열 번호 863, 862 및 879;
80) 서열 번호 863, 866 및 880;
81) 서열 번호 883, 882 및 881;
82) 서열 번호 883, 884 및 881;
83) 서열 번호 883, 884 및 885;
84) 서열 번호 883, 886 및 885;
85) 서열 번호 883, 888 및 887;
86) 서열 번호 883, 882 및 889;
87) 서열 번호 883, 884 및 889;
88) 서열 번호 883, 884 및 890;
89) 서열 번호 883, 886 및 890;
90) 서열 번호 883, 892 및 891;
91) 서열 번호 883, 888 및 891;
92) 서열 번호 883, 882 및 883;
93) 서열 번호 883, 886 및 894;
94) 서열 번호 883, 892 및 895;
95) 서열 번호 883, 888 및 895;
96) 서열 번호 883, 896 및 895;
97) 서열 번호 883, 882 및 897;
98) 서열 번호 883, 886 및 898;
99) 서열 번호 883, 882 및 899; 또는
100) 서열 번호 883, 886 및 900. - 제169항 또는 제170항에 있어서,
(i) 항 CD3 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트;
(ii) 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및
(iii) CD4 세포외(EC) 영역-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함하는 발현 벡터. - 제169항 또는 제170항에 있어서, 5'에서 3'으로 순차적으로,
(i) 항 CD3 VL-CL 융합 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트;
(ii) 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 발현 카세트; 및
(iii) CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질을 인코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제3 발현 카세트를 포함하는 발현 벡터. - 제174항 또는 제175항에 있어서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 하기에 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터:
1) 서열 번호 753, 752 및 751;
2) 서열 번호 753, 752 및 754;
3) 서열 번호 753, 756 및 755;
4) 서열 번호 753, 757 및 755;
5) 서열 번호 753, 757 및 758;
6) 서열 번호 753, 756 및 759;
7) 서열 번호 761, 760 및 754;
8) 서열 번호 761, 760 및 762;
9) 서열 번호 753, 763 및 751;
10) 서열 번호 753, 752 및 764;
11) 서열 번호 753, 752 및 765;
12) 서열 번호 753, 767 및 766;
13) 서열 번호 753, 768 및 766;
14) 서열 번호 753, 768 및 769;
15) 서열 번호 753, 767 및 770;
16) 서열 번호 761, 771 및 765;
17) 서열 번호 761, 771 및 772;
18) 서열 번호 776, 775 및 774;
19) 서열 번호 776, 778 및 777;
20) 서열 번호 776, 778 및 779;
21) 서열 번호 776, 780 및 779;
22) 서열 번호 776, 781 및 777;
23) 서열 번호 753, 752 및 782;
24) 서열 번호 753, 752 및 783;
25) 서열 번호 753, 785 및 784;
26) 서열 번호 753, 786 및 784;
27) 서열 번호 753, 786 및 787;
28) 서열 번호 753, 785 및 788;
29) 서열 번호 761, 789 및 783;
30) 서열 번호 761, 789 및 790;
31) 서열 번호 794, 793 및 792;
32) 서열 번호 794, 796 및 795;
33) 서열 번호 794, 796 및 797;
34) 서열 번호 794, 798 및 797; 또는
35) 서열 번호 794, 799 및 795. - 제176항에 있어서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 각각, 기재된 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터: 서열 번호 753, 752 및 751.
- 제177항에 있어서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터: 서열 번호 753, 752 및 751.
- 제178항에 있어서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터: 서열 번호 753, 752 및 751.
- 제179항에 있어서, 항 CD3 VL-CL 융합 단백질, 항 CD3 VH-Fc 융합 단백질 및 CD4 EC 영역-Fc 융합 단백질은 각각, 기재된 아미노산 서열을 포함하는 발현 벡터: 서열 번호 753, 752 및 751.
- 제169항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및 제3 발현 카세트는 각각 동등한 전사 강도의 프로모터, 예를 들어 구성적 프로모터, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV), SV40, RSV, EF1a, UBC, PGK 및 CAGG로부터 선택되는 프로모터를 포함하는 발현 벡터.
- 제169항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 진핵세포 선택 마커 단백질, 예를 들어 글루타민 합성효소(GS)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 발현 카세트에 대해 5'에 위치한 제4 발현 카세트를 추가로 포함하는 발현 벡터.
- 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 제168항의 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트들, 또는 제169항 내지 제182항 중 어느 한 항의 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 포함하는 세포 또는 세포 집단.
- 제183항에 있어서, 진핵세포를 포함하는 세포 또는 세포 집단.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 포유류 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 효모 세포를 포함하는 세포 또는 세포 집단.
- 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류 세포가 중국 햄스터 난소(CHO) 세포인 세포 또는 세포 집단.
- 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류 세포가 인간 세포인 세포 또는 세포 집단.
- 제187항에 있어서, 인간 배아 신장 세포인 세포 또는 세포 집단.
- 제183항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 발현된 항원 결합 분자의 가변 영역(Fv)의 N 결합형 글리코실화 부위를 주로 시알릴화하는 세포 또는 세포 집단.
- 제189항에 있어서, 발현된 항원 결합 분자의 가변 영역(Fv)의 N 결합형 글리코실화 부위가 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95% 또는 그 이상 시알릴화되는 세포 또는 세포 집단.
- 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 인코딩하는 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 제167항의 리포플렉스(예를 들어, LNP), 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 또는 제192항에 있어서, 수성 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제193항에 있어서, 0.1 mg/ml 내지 150 mg/ml, 예를 들어 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 예를 들어 5 mg/ml 내지 60 mg/ml, 예를 들어 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 또는 10 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도의 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 또는 제192항에 있어서, 동결 건조된 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제196항에 있어서, 톨 유사 수용체(TLR) 작용제 또는 IL-15 수용체 작용제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제197항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제197항에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제인 약제학적 조성물.
- 제199항에 있어서,TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제199항에 있어서, TLR8 작용제는 셀간톨리모드(GS-9688), 모톨리모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제199항에 있어서, TLR9 작용제는 카브로톨리모드, 코비톨리모드, 아가톨리모드, 레프톨리모드, 리테니모드 및 틸소톨리모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는,
(i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치);
(ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점);
(iii) CD4 결합 부위(CD4bs);
(iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는
(v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합하는 약제학적 조성물. - 제203항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 약제학적 조성물.
- 제203항 또는 제204항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제203항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제203항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제203항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 약제학적 조성물.
- 제208항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항 또는 제209항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항 또는 제211항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항, 제211항 및 제212항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항, 및 제211항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제208항, 및 제211항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항의 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자;
(ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및
(iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물. - 제191항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, gp120 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점)에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, gp120/gp41 인터페이스에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 막 근위 영역(MPER)의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편은 gp120에 대한 결합에 대해 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 경쟁하지 않는 약제학적 조성물.
- 제191항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 제제화되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들 또는 제167항의 리포플렉스(예를 들어, LNP), 제169항 내지 제182항 중 어느 한 항의 발현 벡터 또는 발현 벡터들, 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트.
- 제224항에 있어서, 하나 이상의 용기에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 또는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 하나 이상의 단일 용량을 포함하는 키트.
- 제224항 또는 제225항에 있어서, 별도의 용기에 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자 및 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제의 하나 이상의 단일 용량을 포함하는 키트.
- 제226항에 있어서, 톨 유사 수용체(TLR) 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 키트.
- 제227항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제를 포함하는 키트.
- 제227항에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제인 키트.
- 제229항에 있어서,TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
- 제224항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는,
(i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치);
(ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점);
(iii) CD4 결합 부위(CD4bs);
(iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는
(v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합하는 키트. - 제231항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 키트.
- 제231항 또는 제232항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04), PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제231항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722 및 PGT-121로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함하는 키트.
- 제231항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 키트.
- 제236항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제236항 또는 제237항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제236항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제236항 또는 제239항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 키트.
- 제236항, 제239항 및 제240항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 키트.
- 제236항, 및 제239항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 키트.
- 제236항, 및 제239항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항의 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자;
(ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및
(iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 포함하는 키트. - 제224항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 단일 용량은 동일한 키트.
- 제224항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 단일 용량은 상이한 키트.
- a) 다중특이적 항원 결합 분자를 발현하기에 충분한 조건 하에 세포 배양물에서, 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 또는 제168항의 발현 카세트 또는 다수의 발현 카세트들로 형질전환된 제183항 내지 제190항 중 어느 한 항의 세포 또는 세포 집단을 배양하는 단계; 및
b) 상기 항원 결합 분자를 세포 배양물로부터 분리 또는 정제하는 단계를 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자의 제조 방법. - 제246항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 scFv이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab인 방법.
- 제246항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 Fab 또는 CD4의 EC 영역인 방법.
- 제248항에 있어서, 제1 항원 결합 영역은 Fab이고, 제2 항원 결합 영역은 CD4의 EC 영역인 방법.
- 제247항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 제2 항원 결합 영역을 포함하는 폴리펩티드는 동일한 세포에서 발현되고 어셈블리되는 방법.
- 제246항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 또는 정제 단계는 단백질 A 크로마토그래피를 포함하는 방법.
- 제251항에 있어서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제되는 방법.
- 제251항 또는 제252항에 있어서, 분리 또는 정제 단계는 이온 교환 크로마토그래피를 추가로 포함하는 방법.
- 제246항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 분리 또는 정제되는 방법.
- 제246항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 다중특이적 항원 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상이 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 측정된 비응집 가용성 이종이량체로서 분리 또는 정제되는 방법.
- 제246항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 또는 정제된 다중특이적 항원 결합 분자는 분석 이온 교환 크로마토그래피로 평가된 것으로 증가된 균질성을 나타내며, 여기서 비변형된 표적 종을 나타내는 주요 피크의 통합 면적은 모든 통합 단백질 피크 면적의 합계의 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 그 이상인 방법.
- 제246항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 또는 정제된 항원 결합 분자는 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7% 미만 또는 그 이하의 산성 오염물질을 갖는 방법.
- 제246항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 또는 세포 집단은 적어도 2L, 예를 들어 적어도 5L, 10L, 50L, 100L, 150L, 200L, 250L 또는 그 이상의 배양 부피에서 배양되는 방법.
- 제246항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 분자를 인간 대상에게 투여하기에 적합한 무균 약제학적 조성물로 제제화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 제167항의 리포플렉스(예를 들어, LNP), 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법.
- HIV 감염 또는 HIV 관련 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 제151항 내지 제166항 중 어느 한 항의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 제167항의 리포플렉스(예를 들어, LNP), 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 제1 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염 또는 HIV 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있지 않거나, ART가 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여 전에 중지되는 방법.
- 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, ART는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 1회 이상의 투여 후에 중지되는 방법.
- 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제260항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제266항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제266항에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제인 방법.
- 제268항에 있어서,TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제268항에 있어서, TLR8 작용제는 셀간톨리모드, 모톨리모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제268항에 있어서, TLR9 작용제는 카브로톨리모드, 코비톨리모드, 아가톨리모드, 레프톨리모드, 리테니모드 및 틸소톨리모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제260항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는,
(i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치);
(ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점);
(iii) CD4 결합 부위(CD4bs);
(iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는
(v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 에피토프 또는 영역에 결합하는 방법. - 제272항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 방법.
- 제272항 또는 제273항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제272항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제272항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함하는 방법.
- 제272항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 방법.
- 제272항 또는 제273항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제278항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제277항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제277항 또는 제280항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제277항, 제280항 및 제281항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 방법.
- 제277항, 및 제280항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 추가의 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 방법.
- 제277항, 및 제280항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항의 CD4의 EC 영역을 포함하는 다중특이적 항원 결합 분자;
(ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자; 및
(iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 병용투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제260항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 인간 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제260항 내지 제285항 중 어느 한 항에 있어서, N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 gp120 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염되고, 위치 및 잔기는 서열 번호 69에 관한 것인 방법:
(i) N332글리칸, D325 및 T63;
(ii) N332글리칸, D325 및 L179;
(iii) N332글리칸, D325 및 T320;
(iv) N332글리칸, D325 및 H330;
(v) N332글리칸, D325, T63 및 L179;
(vi) N332글리칸, D325, T63 및 T320;
(vii) N332글리칸, D325, T63 및 H330;
(viii) N332글리칸, D325, L179 및 T320;
(ix) N332글리칸, D325, L179 및 H330;
(x) N332글리칸, D325, T320 및 H330;
(xi) N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
(xii) N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320;
(xiii) N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330;
(xiv) N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
(xv) N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. - 제260항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, gp120 CD4 결합 부위에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 다중특이적 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염되고, 여기서 위치 및 잔기는 서열 번호 73에 관한 것인 방법:
(i) I201 및 F353;
(ii) I201, I108 및 F353;
(iii) I201, I108, A281 및 F353;
(iv) I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는
(v) I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353. - 제260항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, 소정 간격으로, 임의로 TLR 작용제 또는 IL-15 수용체 작용제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 반복 투여를 포함하는 방법.
- 제288항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제의 반복 투여를 포함하며, 여기서 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제는 소정 간격으로 독립적으로 투여되는 방법.
- 제260항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 HIV에 만성적으로 감염되어 있는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 전신 또는 국소 투여되는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 정맥내, 피하, 근육내, 피내 및 점막(예를 들어 구강, 비강내, 직장내, 질내)으로부터 선택된 경로를 통해 투여되는 방법 또는 용도.
- 제262항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 방법 또는 용도.
- 제262항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 방법 또는 용도.
- 제262항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동일한 스케줄에 따라 병용투여되는(예를 들어, 동일한 시간 간격으로 병용투여됨) 방법 또는 용도.
- 제262항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 상이한 스케줄에 따라 병용투여되는(예를 들어, 상이한 시간 간격으로 병용투여됨) 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 투여당 1 ㎍/㎏ 내지 5 ㎍/㎏, 예를 들어 350 ㎍/㎏ 내지 550 ㎍/㎏, 예를 들어 0.3 mg/㎏ 내지 30 mg/㎏, 예를 들어 2 mg/㎏ 내지 10 mg/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ 내지 2 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 410 ㎍/㎏, 420 ㎍/㎏, 430 ㎍/㎏, 440 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 460 ㎍/㎏, 470 ㎍/㎏, 480 ㎍/㎏, 490 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 4.5 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 또는 50 mg/㎏(체중) 이하의 범위의 용량으로 투여되는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 투여당 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 150 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 내지 0.35 mg, 예를 들어 투여당 25 mg 내지 50 mg, 예를 들어 투여당 30 mg 내지 35 mg, 예를 들어 투여당 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 투여당 100 mg 내지 700 mg, 예를 들어 투여당 0.05 mg 이상 내지 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 1.0 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg 이하의 범위의 용량으로 투여되는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, 소정 간격으로, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물의 반복 투여를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 2주, 3주, 1개월, 6주, 2개월, 10주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월 또는 그 이상의 기간에 걸친 투여를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1주 및 최대 적어도 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 간격의 소정 간격으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 주 1회(즉, QW), 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W), 3주 1회(즉, 3주마다 1회 또는 Q3W), 월 1회(즉, QM) 또는 2개월에 1회 투여(즉, 격월로 1회 또는 2개월마다 1회 또는 Q2M), 3개월에 1회(Q3M), 4개월에 1회(Q4M), 5개월에 1회(Q5M), 6개월에 1회(Q6M) 또는 이보다 덜 빈번하게 투여되는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 약제학적 조성물은 격주 1회(즉, 2주마다 1회, 또는 2주간에 1회 또는 Q2W) 내지 3주 1회(즉, 3주마다 1회 또는 Q3W)의 간격으로 또는 주기적으로 정맥내 또는 피하로 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 투여되는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자는 적어도 3일, 예를 들어 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일 또는 그 이상의 인간에서의 혈중 반감기를 갖는 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상 또는 포유동물은 인간인 방법 또는 용도.
- 제260항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는 방법.
- 제260항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)가 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만인 방법.
- HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 위치 및 잔기는 서열 번호 69에 관한 것임:
(i) N332글리칸, D325 및 T63;
(ii) N332글리칸, D325 및 L179;
(iii) N332글리칸, D325 및 T320;
(iv) N332글리칸, D325 및 H330;
(v) N332글리칸, D325, T63 및 L179;
(vi) N332글리칸, D325, T63 및 T320;
(vii) N332글리칸, D325, T63 및 H330;
(viii) N332글리칸, D325, L179 및 T320;
(ix) N332글리칸, D325, L179 및 H330;
(x) N332글리칸, D325, T320 및 H330;
(xi) N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
(xii) N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320;
(xiii) N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330;
(xiv) N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
(xv) N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330 -; 및
b) 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계 - 여기서, 제2 결합 영역은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 gp120 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함함 - 를 포함하는 방법. - 제308항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함하는 방법:
(i) N332글리칸, D325 및 T63;
(ii) N332글리칸, D325 및 L179;
(iii) N332글리칸, D325 및 T320; 또는
(iv) N332글리칸, D325 및 H330. - 제308항 또는 제309항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함하는 방법:
(i) N332글리칸, D325, T63 및 L179;
(ii) N332글리칸, D325, T63 및 T320;
(iii) N332글리칸, D325, T63 및 H330;
(iv) N332글리칸, D325, L179 및 T320;
(v) N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는
(vi) N332글리칸, D325, T320 및 H330. - 제308항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함하는 방법:
(i) N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330;
(ii) N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
(iii) N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는
(iv) N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330. - 제308항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV 집단에 감염된 대상을 확인하는 단계를 포함하는 방법:
(i) N332글리칸, D325, T63 및 H330;
(ii) N332글리칸, D325, T320 및 H330;
(iii) N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
(iv) N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. - 제308항 내지 제312 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제308항 내지 제313 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염된 인간 대상을 확인하는 단계 - 여기서, 위치 및 잔기는 서열 번호 73에 관한 것임:
(i) I201 및 F353;
(ii) I201, I108 및 F353;
(iii) I201, I108, A281 및 F353;
(iv) I201, E102, I108, A281 및 F353; 또는
(v) I201, E102, I108, A281, Y318 및 F353 -; 및
b) 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계 - 여기서, 제2 결합 영역은 gp120 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함함 - 를 포함하는 방법. - 제315항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제315항 또는 제316항에 있어서, 제2 항원 결합 영역은 3BNC117, GS-9723, GS-5423, 3BNC60, VRC01, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 방법.
- 제308항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제308항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있지 않거나, ART가 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 투여 전에 중지되는 방법.
- 제308항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, ART는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 1회 이상의 투여 후에 중지되는 방법.
- 제308항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제308항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제322항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제322항에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제인 방법.
- 제324항에 있어서,TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제308항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 소정 간격으로, 임의로 TLR 작용제와 함께, 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자의 반복 투여를 포함하는 방법.
- 제308항 내지 제326항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는 방법.
- 제308항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 바이러스 부하(혈액 1 ml 당 카피 수)가 항레트로바이러스 요법(ART)의 부재 하에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 이상 동안 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만인 방법.
- HIV의 치료, 예방 및 억제 중 적어도 하나를 필요로 하는 인간 대상에서의 HIV를 치료, 예방 및 억제하는 것 중 적어도 하나의 방법에서의 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
- 제329항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 제2 약제를 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
- 제329항 또는 제330항에 있어서, TLR 작용제 및 IL-15 수용체 작용제 중 적어도 하나를 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
- 제331항에 있어서, 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자 및 IL-15 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는 용도.
- 제331항에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 또는 TLR9 작용제인 용도.
- 제333항에 있어서,TLR7 작용제는 베사톨리모드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제329항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 다중특이적 항원 결합 분자 및 제2 또는 추가의 항원 결합 분자는,
(i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치);
(ii) 제2 가변 루프(V2)(예를 들어, Env 삼량체 꼭지점);
(iii) CD4 결합 부위(CD4bs);
(iv) gp120/gp41 인터페이스; 또는
(v) gp120의 사일런트 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 상이한 제1 및 제2 에피토프 또는 영역에 결합하는 용도. - 제335항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하는 용도.
- 제335항 또는 제336항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, 3BNC117, 3BNC60, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항 내지 제337항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 3BNC117, GS-9723, VRC07 또는 VRC07-523의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항 내지 제338항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역을 포함하는 용도.
- 제335항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4 결합 부위(CD4bs)에 결합하며, 제2 항원 결합 분자는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프(V3)(예를 들어, 고 만노스 패치)에 결합하는 용도.
- 제335항 또는 제340항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항, 제340항 및 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항 또는 제340항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항, 제340항 및 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다중특이적 항원 결합 분자는 CD4의 EC 영역과 경쟁하거나 이를 포함하며, 제2 항원 결합 분자는 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 용도.
- 제335항, 제340항, 제343항 및 제344항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01, VRC08, VRC0801, NIH45-46, PGV04(일명, VRC-PG04); CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, 1-18, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 용도.
- 제335항, 제340항, 및 제343항 내지 제345항 중 어느 한 항에 있어서, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 제2 항원 결합 분자를 추가로 포함하는 용도.
- 제335항, 제340항, 및 제343항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항의 다중특이적 항원 결합 분자;
(ii) 10-1074, 10-1074-J, GS-9722(엘리포비맙), GS-2872, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414 및 PGT-134로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체; 및
(iii) GS-9723, GS-5423, 3BNC117, VRC07 및 VRC07-523으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 병용투여하는 것을 포함하는 용도. - 제335항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편(HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화하는 것 중 적어도 하나를 행함), 또는 추가의 항원 결합 분자 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 인간 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
- 제329항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV에 감염되어 있는 용도:
(i) N332/D325;
(ii) N332/D325/H330;
(iii) N332/D325/H330/T320;
(iv) N332/D325/H330/T63;
(v) N332/D325/H330/T63/T320; 또는
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