JP7455156B2 - ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的化する抗体および使用方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第３５巻１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／６９３，６４２号、および２０１９年２月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／８１０，１９１号の利益を主張し、これらは、ここに参照により、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、その全体がここに参照により組み込まれる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年６月１０日に作成され、１２３２＿Ｐ２Ｆ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、８９９，２１６バイトのサイズである。
分野
本開示は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置および／または防止のための抗体およびその抗原結合性断片に関する。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界的な主な公衆衛生問題である。最も最近承認されたＨＩＶ感染のための療法は、ウイルス逆転写酵素、プロテアーゼ酵素、およびインテグラーゼを標的化する。しかしながら、これらの既存の薬物に対するＨＩＶの耐性、長期毒性、および毎日の投与レジメンに対する患者の順守の欠如がこれらの療法に付随してきた。それゆえに、治療的使用に好適な有利な特性を有する新しい抗ＨＩＶ抗体を発見し、開発することが重要である。
ＷＯ２０１２／１５８９４８は、複数のクレードからのＨＩＶ－１種による感染を阻害することが可能な、ＨＩＶ感染ドナーのメモリーＢ細胞由来のヒト抗ＨＩＶ抗体を記載している。抗ＨＩＶ抗体はまた、例えば、ＷＯ２００５／０５８９６３、ＷＯ２０１３／０９０６４４、ＷＯ２０１４／０６３０５９およびＥＰ０６９０１３２Ｂ１にも開示されている。抗体の治療的使用は、それらの患者内のウイルスカバー率、薬物動態、多特異性、および他の特性に起因して限定される場合がある。したがって、治療的使用のための新規の抗ＨＩＶ抗体が必要である。
国際公開第２０１２／１５８９４８号 国際公開第２００５／０５８９６３号 国際公開第２０１３／０９０６４４号 国際公開第２０１４／０６３０５９号
本開示は、ＨＩＶを処置または防止するための組成物を提供する。より詳細には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）エンベロープ（Ｅｎｖ）糖タンパク質ｇｐ１２０（ｇｐ１２０）と結合する抗体が本明細書で提供される。本開示は、広域中和抗ＨＩＶ抗体およびその抗原結合性断片を含む抗ＨＩＶ抗体およびその抗原結合性断片、このような抗体およびその断片を含有する医薬組成物、ならびにＨＩＶ感染の処置および防止においてこれらの抗体およびその断片を使用するための方法を提供する。
一態様において、本開示は、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片を提供する。抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）およびＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態において、ＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲは、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１５９、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１６０、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１６１、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１６２、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１６３、１３９、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１５９、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６５、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６６、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６７、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６８、および１４２；それぞれ配列番号１３７、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２、またはそれぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、５７０、１４１、および１４２に記載の配列を有する。一部の場合において、抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号４５３または配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。一部において、ＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲは、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。一部の場合において、抗体またはその抗原結合性断片は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２８）またはＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。一部において、ＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲは、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体またはその抗原結合性断片は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。
別の態様において、ＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲは、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；またはそれぞれ配列番号１５３、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有する。ある特定の場合において、この抗体のＶＨは、３位におけるヒスチジン、５位におけるセリン、７２位におけるグルタミン、７６位におけるチロシン、８２ｃ位におけるバリン、８９位におけるイソロイシン（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）の１つまたは複数を有する。ある特定の場合において、この抗体のＶＬは、１４位におけるアルギニン、６０位におけるアラニン、８３位におけるバリン、および９８位におけるイソロイシン（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）の１つまたは複数を有する。一部の場合において、抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号４５３または配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。一部の場合において、抗体またはその抗原結合性断片は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２８）またはＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ
ＣＤＲを含み、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含み、配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨを含み、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、ＶＨのＦＲ３を含み、配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
前述の抗体は、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：５位におけるバリン、１０位におけるグルタミン酸、１２位におけるリシン、２３位におけるリシン、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、６８位におけるスレオニン、６９位におけるメチオニン、７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、７８位におけるアラニン、８２ａ位におけるセリン、８２ｂ位におけるアルギニン、８９位におけるスレオニン、９９位におけるチロシン、１０５位におけるグルタミン、または１０８位におけるメチオニンのうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個）を有するＶＨをさらに含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジンおよび９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨをさらに含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジンおよび９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジン、７４ａ位におけるフェニルアラニンおよび９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ
ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジンおよび９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジン、７４ａ位におけるフェニルアラニンおよび９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含む。
一部の実施形態において、ＶＬは、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１８位におけるアルギニン、３９位におけるリシン、４０位におけるプロリン、５６位におけるスレオニン、６５位におけるセリン、７２位におけるスレオニン、７６位におけるセリン、７７位におけるセリン、９９位におけるスレオニン、９９位におけるグリシン、１０３位におけるアスパラギン、または１０６位におけるイソロイシンのうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個）を含む。他の実施形態において、ＶＬは、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１８位におけるアルギニン、１９位におけるアラニン、６５位におけるセリン、７２位におけるスレオニンもしくはヒスチジン、７４位におけるリシン、７６位におけるセリン、７７位におけるセリン、９８位におけるフェニルアラニン、または９９位におけるグリシンのうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個）を含む。ある特定の実施形態において、ＶＬは、１９位にアラニン（Ｋａｂａｔの番号付け）を含む。さらに他の実施形態において、ＶＨは、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、または７４ａ位におけるフェニルアラニンのうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態において、ＶＬは、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１８位におけるアルギニン、１９位におけるアラニン、６５位におけるセリン、７２位におけるスレオニン、７６位におけるセリン、７７位におけるセリン、９８位におけるフェニルアラニン、または９９位におけるグリシンのうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８個）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、および７４ａ位におけるフェニルアラニン、および９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、１９位にアラニン（Ｋａｂａｔの番号付け）を有するＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、および７４ａ位におけるフェニルアラニン、および９９位におけるチロシンを有するＶＨを含み、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１９位におけるアラニンを有するＶＬを含む。
ある特定の実施形態において、ＶＬは、配列番号３３２から３４２のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む。一部の場合において、抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。ある特定の実施形態において、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である。
前述の抗体またはその抗原結合性断片は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。
ある特定の実施形態において、抗体は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の場合において、ヒトカッパ軽鎖定常領域は、Ｋｍ３（配列番号３５１）である。ある特定の実施形態において、ヒトカッパ軽鎖定常領域は、Ｋｍ３（配列番号３５１）である。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、ヒトカッパ軽鎖定常領域Ｋｍ３（配列番号３５１）をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、ヒトカッパ軽鎖定常領域Ｋｍ３（配列番号３５１）をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含み、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、ならびにヒトカッパ軽鎖定常領域Ｋｍ３（配列番号３５１）をさらに含む。
一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、哺乳動物において（例えば、非ヒト霊長類において、ヒトにおいて）、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａと比較して、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａと比較して、改善された、強化された、または増加した、ＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、哺乳動物において（例えば、非ヒト霊長類において、ヒトにおいて）、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａと比較して、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａと比較して、改善された、強化された、または増加した、ＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する。
別の態様において、本開示は、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体を提供する。抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；またはそれぞれ配列番号１５３、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有する。抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ
ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。
ある特定の実施形態において、抗体は、１９位にアラニン（Ｋａｂａｔの番号付け）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗体は、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号４５３または配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、抗体は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２８）またはＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含むＶＨのＦＲ３を含む。一部の実施形態において、抗体は、以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含むＶＨのＦＲ３を含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号３３２から３４２のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む。一部の場合において、抗体は、それぞれ配列番号１８２および２２３に記載のアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬを含む。一部の場合において、抗体は、それぞれ配列番号２２０および２７６に記載のアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬを含む。他の実施形態において、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である。一部の実施形態において、抗体は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある特定の場合において、ヒトカッパ軽鎖定常領域は、Ｋｍ３（配列番号３５１）である。
一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、哺乳動物において（例えば、非ヒト霊長類において、ヒトにおいて）、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体は、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、増加した、または強化された、ＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含み、哺乳動物において（例えば、非ヒト霊長類において、ヒトにおいて）、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含み、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、強化された、または増加した、ＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する。
さらに別の態様において、本開示は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体またはその抗原結合性断片であって、ＶＨおよびＶＬが、それぞれ（１）配列番号１８４および２２３；（２）配列番号１８５および２２３；（３）配列番号１８２および２２５；（４）配列番号１８５および２２５；（５）配列番号１８６および２２３；（６）配列番号１８７および２２３；（７）配列番号１８８および２２３；（８）配列番号１８９および２２３；（９）配列番号１９０および２２３；（１０）配列番号１９１および２２３；（１１）配列番号１９２および２２３；（１２）配列番号１９３および２２３；（１３）配列番号１９４および２２３；（１４）配列番号１９５および２２３；（１５）配列番号１９６および２２３；（１６）配列番号１９７および２２３；（１７）配列番号１９８および２２３；（１８）配列番号１９９および２２３；（１９）配列番号２００および２２３；（２０）配列番号２０１および２２３；（２１）配列番号２０２および２２３；（２２）配列番号２０３および２２３；（２３）配列番号２０４および２２３；（２４）配列番号２０５および２２３；（２５）配列番号２０６および２２３；（２６）配列番号２０７および２２３；（２７）配列番号２０８および２２３；（２８）配列番号２０９および２２３；（２９）配列番号１８２および２２６；（３０）配列番号１８２および２２７；（３１）配列番号１８２および２２９；（３２）配列番号１８２および２３０；（３３）配列番号１８２および２３１；（３４）配列番号１８２および２３２；（３５）配列番号１８２および２３３；（３６）配列番号１８２および２３４；（３７）配列番号１８２および２３５；（３８）配列番号１８２および２３６；（３９）配列番号１８２および２３７；（４０）配列番号１８２および２３８；（４１）配列番号１８２および２３９；（４２）配列番号１８２および２４０；（４３）配列番号１８２および２４１；（４４）配列番号１８２および２４２；（４５）配列番号１８２および２４３；（４６）配列番号１８２および２４４；（４７）配列番号１８２および２４５；（４８）配列番号１８２および２４６；（４９）配列番号１８２および２４７；（５０）配列番号１８２および２４８；（５１）配列番号１８２および２４９；（５２）配列番号１８２および２５０；（５３）配列番号１８２および２５１；（５４）配列番号１８２および２５２；（５５）配列番号１８２および２５３；（５６）配列番号２１０および２３８；（５７）配列番号２１１および２３８；（５８）配列番号２１２および２３８；（５９）配列番号２１０および２４０；（６０）配列番号２１１および２４０；（６１）配列番号２１２および２４０；（６２）配列番号２１３および２２３；（６３）配列番号２１４および２２３；（６４）配列番号２１５および２２３；（６５）配列番号２１６および２２３；（６６）配列番号２１７および２２３；（６７）配列番号２１８および２２３；（６８）配列番号１８２および２５４；（６９）配列番号２１３および２５４；（７０）配列番号２１４および２５４；（７１）配列番号２１５および２５４；（７２）配列番号２１６および２５４；（７３）配列番号２１７および２５４；（７４）配列番号２１８および２５４；（７５）配列番号１８２および２５５；（７６）配列番号２１３および２５５；（７７）配列番号２１４および２５５；（７８）配列番号２１５および２５５；（７９）配列番号２１６および２５５；（８０）配列番号２１７および２５５；（８１）配列番号２１８および２５５；（８２）配列番号１８２および２５６；（８３）配列番号２１３および２５６；（８４）配列番号２１４および２５６；（８５）配列番号２１５および２５６；（８６）配列番号２１６および２５６；（８７）配列番号２１７および２５６；（８８）配列番号２１８および２５６；（８９）配列番号１８２および２５７；（９０）配列番号２１３および２５７；（９１）配列番号２１４および２５７；（９２）配列番号２１５および２５７；（９３）配列番号２１６および２５７；（９４）配列番号２１７および２５７；（９５）配列番号２１８および２５７；（９６）配列番号１８２および２５８；（９７）配列番号２１３および２５８；（９８）配列番号２１４および２５８；（９９）配列番号２１５および２５８；（１００）配列番号２１６および２５８；（１０１）配列番号２１７および２５８；（１０２）配列番号２１８および２５８；（１０３）配列番号１８２および２５９；（１０４）配列番号２１３および２５９；（１０５）配列番号２１４および２５９；（１０６）配列番号２１５および２５９；（１０７）配列番号２１６および２５９；（１０８）配列番号２１７および２５９；（１０９）配列番号２１８および２５９；（１１０）配列番号１８２および２６０；（１１１）配列番号１８２および２６１；（１１２）配列番号１８２および２６２；（１１３）配列番号１８２および２６３；（１１４）配列番号１８２および２６４；（１１５）配列番号１８２および２６５；（１１６）配列番号１８２および２６６；（１１７）配列番号１８２および２６７；（１１８）配列番号１８２および２６８；（１１９）配列番号１８２および２６９；（１２０）配列番号１８２および２７０；（１２１）配列番号１８２および２７１；（１２２）配列番号１８２および２７２；（１２３）配列番号２１９および２７３；（１２４）配列番号１９１および２７４；（１２５）配列番号１８２および２７５；（１２６）配列番号２２０および２７７；（１２７）配列番号１８２および２７８；（１２８）配列番号１８２および２７９；（１２９）配列番号１８２および２８０；（１３０）配列番号１８２および２８１；（１３１）配列番号１８２および２８２；（１３２）配列番号２２１および２２８；（１３３）配列番号２２１および２８３；（１３４）配列番号１８２および２８４；（１３５）配列番号２２１および２８５；（１３６）配列番号１８２および２８６；（１３７）配列番号２２１および２８７；（１３８）配列番号２２１および２８８；（１３９）配列番号２２１および２８９；（１４０）配列番号１８２および２９０；（１４１）配列番号２２１および２９１；（１４２）配列番号１８２および２９２；（１４３）配列番号２２１および２９３；（１４４）配列番号２２１および２９４；（１４５）配列番号２２１および２９５；（１４６）配列番号１８２および２９６；（１４７）配列番号２２１および２９７；（１４８）配列番号１８２および２９８；（１４９）配列番号２２１および２９９；（１５０）配列番号２２１および３００；（１５１）配列番号２２１および３０１；（１５２）配列番号１８２および３０２；（１５３）配列番号２２１および３０３；（１５４）配列番号１８２および３０４；（１５５）配列番号２２１および３０５；（１５６）配列番号１８２および３０６；（１５７）配列番号１８２および３０７；（１５８）配列番号１８２および３０８；（１５９）配列番号１８２および３０９；（１６０）配列番号２２０および３１０；（１６１）配列番号２２０および３１１；（１６２）配列番号１８２および２２８；（１６３）配列番号４６５および２７６；（１６４）配列番号４６６および２７６；（１６６）配列番号１８２および４７９；（１６７）配列番号４６５および４７９；（１６８）配列番号４６６および４７９；（１６９）配列番号１８２および４８０；（１７０）配列番号４６５および４８０；（１７１）配列番号４６６および４８０；（１７２）配列番号１８２および４８１；（１７３）配列番号１８２および４８２；（１７４）配列番号４６５および４８２；（１７５）配列番号４６６および４８２；（１７６）配列番号１８２および４８３；（１７７）配列番号１８２および４８４；（１７８）配列番号４６５および４８４；（１７９）配列番号４６６および４８４；（１８０）配列番号１８２および４８５；（１８１）配列番号１８２および４８６；（１８２）配列番号４６５および４８６；（１８３）配列番号４６６および４８６；（１８４）配列番号１８２および４８７；（１８５）配列番号１８２および４８８；（１８６）配列番号４６５および４８８；（１８７）配列番号４６６および４８８；（１８８）配列番号１８２および４８９；（１８９）配列番号４６５および４８９；（１９０）配列番号４６６および４８９；（１９１）配列番号１８２および４９１；（１９２）配列番号４６５および４９１；（１９３）配列番号４６６および４９１；（１９４）配列番号１８２および４９２；（１９５）配列番号４６５および４９２；（１９６）配列番号４６６および４９２；（１９７）配列番号１８２および４９３；（１９８）配列番号１８２および４９４；（１９９）配列番号４６５および４９４；（２００）配列番号４６６および４９４；（２０１）配列番号１８２および２７７；（２０２）配列番号４６５および２７７；（２０３）配列番号４６６および２７７；（２０４）配列番号１８２および４９５；（２０５）配列番号４６５および４９５；（２０６）配列番号４６６および４９５；（２０７）配列番号１８２および４９６；（２０８）配列番号４６５および４９６；（２０９）配列番号４６６および４９６；（２１０）配列番号１８２および４９７；（２１１）配列番号４６５および４９７；（２１２）配列番号４６６および４９７；（２１３）配列番号１８２および４９８；（２１４）配列番号１８２および４９９；（２１５）配列番号４６５および４９９；（２１６）配列番号４６６および４９９；（２１７）配列番号１８２および５００；（２１８）配列番号１８２および５０１；（２１９）配列番号４６５および５０１；（２２０）配列番号４６６および５０１；（２２１）配列番号１８２および５０２；（２２２）配列番号１８２および５０３；（２２３）配列番号１８２および５０４；（２２４）配列番号１８２および５０５；（２２５）配列番号１８２および５０６；（２２６）配列番号１８２および５０７；（２２７）配列番号１８２および５０８；（２２８）配列番号１８２および５０９；（２２９）配列番号１８２および５１０；（２３０）配列番号１８２および５１１；（２３１）配列番号１８２および５１２；（２３２）配列番号１８２および５１３；（２３３）配列番号１８２および５１４；（２３４）配列番号１８２および５１５；（２３５）配列番号４６７および２２３；（２３６）配列番号４６８および２２３；（２３７）配列番号４６９および２２３；（２３８）配列番号４７０および２２３；（２３９）配列番号４７１および２２３；（２４０）配列番号４７２および２２３；（２４１）配列番号４７３および２２３；（２４２）配列番号４７４および２２３；（２４３）配列番号４７５および２２３；（２４４）配列番号４７６および２２３；（２４５）配列番号１８２および５１６；（２４６）配列番号１８２および２７６；（２４７）配列番号１８２および５６９；（２４８）配列番号４７７および２２３；（２４９）配列番号４７７および２７８；（２５０）配列番号４７７および２９２；または（２５１）配列番号４７８および２７６に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および２７５に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および２７８に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および２２３に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および２９２に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４６５および２７６に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４６６および２７６に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および４９１に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４６５および４９１に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４６６および４９１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および４９３に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号２２０および２７６に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および５１６に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および２７６に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号１８２および５６９に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４７７および２２３に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４７７および２９２に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号４７８および２７６に記載のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＨ、ならびに配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。一部の場合において、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である。ある特定の実施形態において、抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリンを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態において、抗体は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある特定の場合において、ヒトカッパ軽鎖定常領域は、Ｋｍ３（配列番号３５１）である。
一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、哺乳動物において（例えば、非ヒト霊長類において、ヒトにおいて）、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、改善された、強化された、または増加した、ＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する。
別の態様において、本開示は、重鎖および軽鎖を含む抗体であって、重鎖および軽鎖が、それぞれ表ＸおよびＸＩに記載のアミノ酸配列のいずれかを含む、抗体を提供する。
一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および４９に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および１００に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号４２および１０１に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および１０３に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および１１７に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５１７および１０１に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５１８および１０１に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および５４２に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５１７および５４２に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５１８および５４２に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および５４４に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および５６７に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２および５６８に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５２９および４９に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５２９および１０３に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５２９および１１７に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号５３０および１０１に記載のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、抗体は、配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な重鎖（ＨＣ）、ならびに配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な軽鎖（ＬＣ）を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な重鎖（ＨＣ）、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な軽鎖（ＬＣ）を含む。一部の実施形態において、ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位は、シアル化されている。一部の実施形態において、ＶＬ中のＮ－結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのシアル酸の占有率を有する（例えば、１または２個の末端シアル酸残基を含むグリカン）。
関連する態様において、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、（ｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；（ｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６０、１３９、１４０、１４１、および１４２；（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６１、１３９、１４０、１４１、および１４２；（ｉｖ）それぞれ配列番号１３７、１６２、１３９、１４０、１４１、および１４２；（ｖ）それぞれ配列番号１３７、１６３、１３９、１４０、１４１、および１４２；（ｖｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；（ｖｉｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６５、および１４２；（ｉｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６６、および１４２；（ｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６７、および１４２；（ｘｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６８、および１４２；（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２、または（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位は、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片が提供される。ある特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位は、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、および７４ａ位におけるフェニルアラニン、および９９位におけるチロシン（例えば、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、７３位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニンおよび９８位におけるチロシン、ここでアミノ酸の位置は、配列番号４７７に対する位置である）を有するＶＨを含み、ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位は、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態において、ＶＬ中のＮ－結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのシアル酸の占有率（例えば、１または２個の末端シアル酸残基）を有する。一部の実施形態において、Ｋａｂａｔの番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）は、シアル化されている。一部の実施形態において、ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位は、１から５個のシアル酸残基、例えば、１から４個のシアル酸残基、例えば、１から３個のシアル酸残基、例えば、１から２個のシアル酸残基を含む。一部の実施形態において、ＶＬは、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている。一部の実施形態において、シアル酸残基は、２分岐構造において存在する。一部の実施形態において、シアル酸残基は、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する。一部の実施形態において、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する。
さらなる態様において、ｇｐ１２０に結合する第１の抗原結合性アームであって、（ｉ）ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３；または（ｉｉ）請求項１から６３のいずれか一項に記載のＶＨおよびＶＬを含む、第１の抗原結合性アームと；第２の抗原に結合する第２の抗原結合性アームとを含む二特異性抗体が提供される。ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する第１の抗原結合性アームであって、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載のＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３を含む、第１の抗原結合性アームと、第２の抗原に結合する第２の抗原結合性アームとを含む二特異性抗体である。ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する第１の抗原結合性アームであって、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含む、第１の抗原結合性アームと、第２の抗原に結合する第２の抗原結合性アームとを含む二特異性抗体である。一部の実施形態において、第２の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ｌｏｎｇ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔａｉｌ １）（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞傷害誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞傷害誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞傷害誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、細胞傷害性および調節性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、およびＣＤ１６０（ＮＫ１）、ならびにｇｐ１２０の第２のエピトープからなる群から選択される。
本開示はまた、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、ＨＩＶ感染を処置するための第２の薬剤（例えば、１つまたは複数の追加の薬剤）をさらに含む。一部の場合において、医薬組成物は、潜伏感染再活性化剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ；ＬＲＡ）または免疫促進剤、例えば、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、および／またはＴＬＲ１０のアゴニストをさらに含む。一部の実施形態において、ＬＲＡは、ＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストである。ある特定の場合において、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される。一部の実施形態において、医薬組成物は、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片をさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片をさらに含み、第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０への結合に関して、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片と競合しない。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨおよびＶＬ可変ドメインと競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または（ｉｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４ＥおよびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、第２の抗体または抗原結合性断片は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５およびＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合する。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２のまたはその抗原結合性断片は、ＰＧＴ１２１．６０またはＰＧＴ１２１．６６のＶＨおよびＶＬを含む。ある特定の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４４３および／または配列番号４４７のＶＨおよびＶＬを含む。他の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５５内のＶＬを含む。さらに他の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５６内のＶＬを含む。
別の態様において、本開示は、本明細書で開示される抗体または抗原結合性断片をコードする核酸、ヌクレオチド、またはポリヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸は、配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択され、配列番号５７２～５８１からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＨをコードし；配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択され、配列番号５８２～５９５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＬをコードする。一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸は、配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択され、配列番号５９６～６０５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＨＣをコードし；配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択され、配列番号６０６～６１９からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＬＣをコードする。別の態様において、本開示は、調節配列に作動可能に連結した１つまたは複数の核酸を含む１つまたは複数の発現ベクターを提供する。一部の実施形態において、１つまたは複数の発現ベクターは、プラスミドベクターまたはウイルスベクターを含む。本明細書に記載される１つもしくは複数の核酸、または１つもしくは複数の発現ベクター、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物がさらに提供される。本明細書に記載される１つもしくは複数の核酸、または１つもしくは複数の発現ベクターを含む脂質ナノ粒子がさらに提供される。
さらに別の態様において、本開示は、本明細書に記載される１つもしくは複数の核酸、または１つもしくは複数の発現ベクターを含む、宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一部の実施形態において、細胞または細胞の集団は、真核細胞を含む。一部の実施形態において、細胞または細胞の集団は、哺乳動物細胞、ヒト細胞、ハムスター細胞、昆虫細胞、植物細胞または酵母細胞を含む。一部の実施形態において、哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはヒト細胞であり、例えば、ヒト胎児腎臓細胞またはヒトＢ細胞である。一部の実施形態において、細胞は、発現された抗原結合分子、例えば、発現された抗体または抗原結合性断片の、可変ドメイン（Ｆｖ）中のＮ－結合型グリコシル化部位を優勢にシアル化する。一部の実施形態において、細胞は、発現された抗体または抗原結合性断片の可変ドメイン（Ｆｖ）中の、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位をシアル化する。一部の実施形態において、細胞は、発現された抗体または抗原結合性断片のＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位をシアル化する。一部の実施形態において、Ｋａｂａｔ番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）は、シアル化されている。一部の実施形態において、ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位は、１から５個のシアル酸残基、例えば、１から４個のシアル酸残基、例えば、１から３個のシアル酸残基、例えば、１から２個のシアル酸残基を含む。一部の実施形態において、ＶＬは、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている。一部の実施形態において、シアル酸残基は、２分岐構造において存在する。一部の実施形態において、シアル酸残基は、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する。一部の実施形態において、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する。
さらに別の態様において、本明細書に記載される抗体の抗原結合性断片が本明細書で提供される。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｃｂまたはＦｖ断片からなる群から選択される。本明細書に記載される抗原結合性抗体断片を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）がさらに提供される。ある特定の実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージまたはＮＫ細胞で発現される。本明細書に記載されるＣＡＲを含むＣＡＲ Ｔ細胞がさらに提供される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはそれらの組合せである。ある特定の実施形態において、細胞は、対象に投与される。ある特定の実施形態において、細胞は、自己である。ある特定の実施形態において、細胞は、同種異系である。
さらに別の態様において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片を生産する方法が本明細書で提供される。方法は、宿主細胞を細胞培養中で培養すること、および細胞培養から抗体または抗原結合性断片を単離することを含む。ある特定の場合において、方法は、抗体または抗原結合性断片を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することをさらに含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを処置または防止する方法を提供する。方法は、有効量の本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物を対象に投与することを含む。
一部の実施形態において、方法は、ＨＩＶ感染を処置するための第２の薬剤（例えば、１つまたは複数の追加の薬剤）を対象に投与することをさらに含む。一部の場合において、方法は、ＴＬＲ７アゴニストを対象に投与することを含む。ある特定の場合において、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される。一部の実施形態において、方法は、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片を投与することをさらに含み、第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０への結合に関して、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片と競合しない。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨおよびＶＬ可変ドメインと競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または（ｉｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４ＥおよびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、第２の抗体または抗原結合性断片は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５およびＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合する。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２のまたはその抗原結合性断片は、ＰＧＴ１２１．６０またはＰＧＴ１２１．６６のＶＨおよびＶＬを含む。ある特定の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４４３および／または配列番号４４７のＶＨおよびＶＬを含む。他の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５５内のＶＬを含む。さらに他の場合において、ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５６内のＶＬを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、抗ＨＩＶワクチンと共にヒト対象に投与される。様々な実施形態において、抗ＨＩＶワクチンは、ウイルス性ワクチンを含む。ある特定の実施形態において、ウイルス性ワクチンは、アレナウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、およびラブドウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である。
別の態様において、本開示は、それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを阻害する方法に関する。方法は、有効量の本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物を対象に投与することを含む。
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験では、本明細書に記載されたものに類似した、またはそれと同等な方法および材料を使用できるが、例示的な方法および材料を後述する。本明細書で述べられる全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本出願が定義を含めて優先されることになる。材料、方法、および実施例は単なる例示にすぎず、限定することを意図しない。
図１は、抗体Ａ－１ストレスパネルについて行ったＡＤＣＣレポーターアッセイの結果を例証する図である。ｐＨ５．９の製剤緩衝剤中、３７℃でストレスを６週間与えた試料は、他の試料に比べて活性の大きい低減を示した。
図２は、ストレスパネルにおいて測定した場合の経時的なＷ７４ａの酸化の速度論を例証する図である。菱形：抗体Ａ－１、２５℃、ｐＨ５．９。白丸：抗体Ａ－１、３７℃、ｐＨ５．９。白三角：抗体Ａ－１、３７℃、ｐＨ７．４。酸化の程度は、３７℃で６週間ストレスを与えたｐＨ５．９の試料において最大であり、Ｗ７４ａの酸化がこの条件において観察された効力の喪失源であり得ることを示唆している。ｐＨ５．９の条件で観察された重鎖Ｗ７４ａでの有意な酸化に加えて、軽鎖Ｎ２６位における一定のパーセンテージの脱アミド化が、細胞培養に由来する構築物において観察され、ｐＨ７．４のインキュベーション条件でさらに増加した。
図３は、ストレスパネル（アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、およびアスパルチルスクシンイミド中間体への酸化を含む）において測定した場合の経時的なＮ２６の脱アミド化の速度論を例証する図である。菱形：抗体Ａ－１、２５℃、ｐＨ５．９。白丸：抗体Ａ－１、３７℃、ｐＨ５．９。白三角：抗体Ａ－１、３７℃、ｐＨ７．４。脱アミド化の程度は、３７℃で６週間ストレスを与えたｐＨ７．４の試料で最大であった。
図４は、７個のｍＡｂバリアントの中和プロファイルのドットプロット表示を例証する図である。抗体を、サブタイプＢ血漿ウイルスクローン（ｎ＝１３３）および分離株（ｎ＝１９）由来のＥｎｖによってシュードタイピングした患者１５２人に由来するＨＩＶ－１のパネルに対してスクリーニングした。各ドットは、１つのウイルスの中和ＩＣ９５を表す。括弧内（範囲／ＩＣ９５の中央値）。範囲は、ＩＣ９５≦５０ｍｇ／ｍＬで中和された％ウイルスを表す。ＩＣ９５の中央値は、ＩＣ９５が≦５０ｍｇ／ｍＬであるウイルスを使用して計算した。（１）抗体Ａ－１（８９％／２．６６μｇ／ｍＬ）；（２）１．１．９０－１（８６％／２．５９μｇ／ｍＬ）；（３）１．１．６４－１（９２％／２．２５μｇ／ｍＬ）；（４）１．１．１０－１（８６％／１．９３μｇ／ｍＬ）；（５）１．５２．１－１（８３％／３．６６μｇ／ｍＬ）；（６）１．５２．９０（７８％／４．４２μｇ／ｍＬ）；（７）１．１．１３８－１（８２％／２．５９μｇ／ｍＬ）。
図５は、３つのｍＡｂの中和プロファイルのドットプロット表示を例証する図である。抗体を、サブタイプＢ血漿分離株由来のＥｎｖによってシュードタイピングしたＨＩＶ－１ １４２種のパネルに対してスクリーニングした。括弧内（範囲／ＩＣ９５の中央値）は、図４と同じように定義した。各ドットは、１つのウイルスの中和のＩＣ９５を表す。（１）抗体Ａ（８７％／１．７２μｇ／ｍＬ）；（２）抗体Ａ－１（８７％／１．０９μｇ／ｍＬ）；（３）１．５２．６４－１（８６％／２．０μｇ／ｍＬ）。
図６は、エフェクター細胞の致死活性を強化するＩｇＧ１ Ｆｃにおける突然変異（例えば、ＥＵ番号に従う２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン（ＤＥＡＬ））が、ｉｎ ｖｉｖｏでの血清中半減期を短くすることができることを例証する図である。そのような短い血清中半減期は、ＦｃＲｎ結合を強化するＩｇＧ１ Ｆｃにおける突然変異（例えば、ＥＵの番号付けに従う４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン（ＬＳ））を組み込むことによっても部分的または完全に逆転することができる。未処置のカニクイザル（ｎ＝３）にＩＶ投与したＰＧＴ１２１－ＷＴ（丸）、ＰＧＴ１２１－ＤＥＡＬ（三角）、ＰＧＴ１２１．６０（四角）、ＰＧＴ１２１－ＬＳ（菱形）、およびＡ－１（黒丸）に関する例示的な用量正規化薬物動態プロファイルを描写する。各記号は、測定した平均（±ＳＤ）血清中濃度である。
図７は、未処置の雄性カニクイザル（ｎ＝３）への静脈内（ＩＶ）投与後の抗体Ａ（三角）、抗体Ａ－１ロット１４（丸）、抗体Ａ－１ロット２２（白三角）、抗体Ａ－１ロット３（白丸）、抗体Ａ－１ロット１０（四角）、および抗体Ａ－１ロット７（白四角）の薬物動態プロファイルを例証する図である。各記号は、測定した平均（±ＳＤ）血清中濃度である。
図８は、未処置の雄性および雌性カニクイザル（ｎ＝３）へのＩＶ投与後の１．５２．６４－１の３ロットの平均血清中（±ＳＤ）濃度－時間プロファイルを例証する図である。ロット４（白四角）を、緩徐なＩＶボーラスによって０．５ｍｇ／ｋｇで投与したが、ロット１８－ＰＰ２１（白丸）およびロット１４５２５－３２（丸）は、３０分間のＩＶ注入を介して３０ｍｇ／ｋｇで投与した。各記号は、測定した平均（±ＳＤ）血清中濃度である。
本開示は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を標的化する抗体を提供する。本明細書に記載される抗体は、ＨＩＶエンベロープ（Ｅｎｖ）タンパク質ｇｐ１２０（ｇｐ１２０）に結合する。一部の実施形態において、これらは、ＨＩＶ中和抗体である。ある特定の実施形態において、これらの抗体は概して、ＨＩＶを中和する。
ＨＩＶ－１は、ＨＩＶの主要なファミリーであり、世界的に全ての感染の９５％を占める。ＨＩＶ－２は、主としていくつかの西アフリカの国で見られる。ＨＩＶウイルスは、具体的なグループＭ、Ｎ、ＯおよびＰに分けられ、なかでもＭは「主要な」グループであり、世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分に関与する。グループＭは、その遺伝子配列に基づいて、別個の地理的な場所で流行するサブタイプ（クレードとも称される）にさらに分類される。
グループＭ「サブタイプ」または「クレード」は、遺伝子配列データにより定義されるＨＩＶ－１のグループＭサブタイプである。グループＭサブタイプの例は、サブタイプＡ～Ｋを含む。サブタイプの一部は、より毒性が高いことが知られており、または様々な薬物療法に耐性である。また、「循環組換え型」または異なるサブタイプに属するウイルス間の組換えにより誘導されたＣＲＦもあり、これらはそれぞれ番号が与えられている。例えば、ＣＲＦ１２＿ＢＦは、サブタイプＢおよびＦの間の組換えである。サブタイプＡは、西アフリカでよくみられる。サブタイプＢは、欧州、アメリカ、日本、タイ、およびオーストラリアにおいて優勢な型である。サブタイプＣは、アフリカ南部、アフリカ東部、インド、ネパール、および中国の一部において優勢な型である。サブタイプＤは、一般的に、アフリカ東部および中部のみで見られる。サブタイプＥは、非組換えとして同定されたことはなく、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡと組み換えられたもののみが同定されている。サブタイプＦは、アフリカ中部、南アメリカおよび東欧で見出されている。サブタイプＧ（およびＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカおよび中欧で見出されている。サブタイプＨは、アフリカ中部に限られている。サブタイプＩは元々、数種のサブタイプの「複合」組換えを示すｃｐｘを有するＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして現在説明されている株を記載するのに使用されていた。サブタイプＪは、主としてアフリカ北部、中部および西部、ならびにカリブ海諸国で見出される。サブタイプＫは、コンゴ民主共和国およびカメルーンに限られている。これらのサブタイプは、下位のサブタイプ、例えばＡ１およびＡ２またはＦ１およびＦ２にさらに分けられるときもある。２０１５年に、サブタイプＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ、およびサブタイプＧの組換え体であるＣＲＦ１９株が、キューバにおいてＡＩＤＳへの急速な進行と強く関連することが見出された。
本開示は、ＨＩＶ感染細胞の表面上のｇｐ１２０ポリペプチドを標的化する中和抗体（例えば、広域中和Ａｂ）を提供する。いかなる仮説にも縛られることはないが、ウイルスエンベロープタンパク質に対する中和抗体は、感染しやすい細胞の感染をブロックすることにより、ＨＩＶ－１曝露に対する適応免疫防御を提供し得る。広範な中和は、その抗体が異なるクレードからのＨＩＶ－１分離株を中和できることを示す。したがって、本開示により包含される抗体は、クロスクレードの結合活性を有する。
ＨＩＶエンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０
エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０（またはｇｐ１２０）は、ＨＩＶの外層の一部である１２０ｋＤａの糖タンパク質である。これは、互いに連結され、ｇｐ４１タンパク質により膜に固定されたｇｐ１２０の３つの分子からなるウイルスの膜スパイクとして存在する。ｇｐ１２０は、ＨＩＶと細胞表面受容体との相互作用を介した宿主細胞へのＨＩＶ侵入を容易にするため、ウイルス感染に必須である。これらの受容体としては、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、ＣＤ４受容体、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）およびＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）が挙げられる。ヘルパーＴ細胞上でのＣＤ４への結合は、ｇｐ１２０およびｇｐ４１におけるコンフォメーション変化のカスケードの開始を誘導し、それにより、ウイルスの宿主細胞膜との融合が起こる。
ｇｐ１２０は、ＨＩＶ ｅｎｖ遺伝子によってコードされる。ｅｎｖ遺伝子は、約８５０アミノ酸の遺伝子産物をコードする。一次ｅｎｖ産物は、タンパク質ｇｐ１６０であり、これは、細胞プロテアーゼであるフューリンによって小胞体中でｇｐ１２０（約４８０アミノ酸）とｇｐ４１（約３４５アミノ酸）とに切断される。
ＨＩＶクローンＷＩＴＯの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する（Ｖ３高度可変ループは太字で示され、Ｎ３３２の可能性のあるＮ－結合型グリコシル化部位は太字と下線で示される）：
例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する（Ｖ３高度可変ループは太字で示され、Ｎ３３２の可能性のあるＮ－結合型グリコシル化部位は太字と下線で示される）：
別の例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列（ｂｉｏａｆｒｉｃａ．ｎｅｔ／ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ／ＥＮＶ－ＧＰ１２０ｐｒｏｔ．ｈｔｍｌを参照）を以下に提供する（Ｖ３高度可変ループは太字で示され、Ｎ３３２の可能性のあるＮ－結合型グリコシル化部位は太字と下線で示される）：
独立したヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）分離株間で、それほどの程度ではないが同じ患者からの一連の分離株間で、また単一の患者分離株内においてすら、ゲノム多様性があることは、ＨＩＶ－１の周知の特徴である。この配列の不均質性はゲノムにわたり分布しているが、不均質性のほとんどは、ｅｎｖ遺伝子に位置する。数種の異なる分離株からの予測されたアミノ酸配列の比較から、配列不均質性は、表面糖タンパク質であるｇｐ１２０の５つの高度可変領域（Ｖ１～Ｖ５と指定される）中でクラスター化されていることが示された。Ｖ３領域は、わずか３５アミノ酸の長さにもかかわらず、顕著な配列可変性を呈する。この可変性にもかかわらず、Ｖ３領域は、ＣＤ４＋細胞との相互作用を媒介する決定基を含む。ｇｐ１２０可変性の増加は、より高いレベルのウイルス複製をもたらすことから、別種のＨＩＶ－１バリアントに感染した個体におけるウイルス適合性の増加が示唆される。理論に縛られることはないが、より高いレベルのウイルス複製は、宿主免疫応答圧力（例えば、免疫応答回避）および／またはウイルス複製速度が最大化されるようなそれぞれ個々の宿主への適合に起因する可能性がある。可能性のあるＮ－結合型グリコシル化部位（ＰＮＧＳ）における可変性もウイルス適合性の増加をもたらす。ＰＮＧＳは、ｇｐ１２０の高度可変領域への長鎖炭水化物の結合を可能にする。したがって、ｅｎｖにおけるＰＮＧＳの数および正確な位置は、宿主免疫応答に対して、特に中和抗体に対して、程度の差はあるが感受性を提供することによって、ウイルスの適合性または各ウイルスバリアントの複製能力に影響を与える可能性がある。
ｇｐ１２０のＶ３領域のコンセンサス配列（Milich et al., J. Virol., 67(9):5623-5634 (1993)）を以下に提供する：
本明細書に記載される抗体バリアントは、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）に結合する。ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）は、ｇｐ１２０のβ１－α１、ループＤ、β２０－β２１（架橋シート）およびβ２４－α５内に位置する構造的に保存された部位を含み、これらはＣＤ４結合を決定し、ＣＤ４ｂｓに向けられた抗体のエピトープに含まれる（Qiao, et al., Antiviral Res. 2016 Aug;132:252-61）。ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓは、Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｇｌｕ４６０、Ｓｅｒ４６１、Ｇｌｕ４６２、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３およびＡｒｇ４７６から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基を含む抗ＣＤ４ｂｓ抗体によって認識されるコンフォメーショナルエピトープを形成する。アミノ酸残基および位置の番号付けは、以下に提供されるＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応するＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株に対してなされる。残基Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｓｎ２８０、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、Ｇｌｙ４５９、Ｇｌｕ４６４、Ｓｅｒ４６５、Ｇｌｕ４６６、Ｉｌｅ４６７、Ｇｌｙ４７２、Ｇｌｙ４７３およびＡｒｇ４７６は、ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与する可能性があり、太字と下線で示される：
ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与するアミノ酸残基を描写する三次元モデルは、例えば、Canducci, et al., Retrovirology. 2009 Jan 15;6:4; Falkowska, et al., J Virol. 2012 Apr;86(8):4394-403;およびLi, et al., J. Virol. 2012 Oct;86(20):11231-41; Gristick, et al., Nat Struct Mol Biol. 2016 Oct;23(10):906-915; Kwon, et al., Nat Struct Mol Biol. 2015 Jul;22(7):522-31; Liu,
et al., Nat Struct Mol Biol. 2017 Apr;24(4):370-378; Chen, et al., Science. 2009 Nov 20;326(5956):1123-7およびLyumkis, et al., Science. 2013
Dec 20;342(6165):1484-90に提供されている。一部の実施形態において、本明細書に
記載される抗体バリアントは、ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓへの結合に関して、抗ＣＤ４ｂｓ抗体ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、３ＢＮＣ１１７、ＮＩＨ４５－４６および／またはＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）と競合する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体バリアントは、抗ＣＤ４ｂｓ抗体ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、３ＢＮＣ１１７、ＮＩＨ４５－４６および／またはＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）と結合したエピトープとオーバーラップする、またはそれと同一なエピトープに結合する。
抗ｇｐ１２０抗体
本開示は、抗ｇｐ１２０抗体を提供する。ある特定の実施形態において、これらの抗体は、細胞表面上で発現されるＨＩＶ－１抗原に結合し、感染細胞を排除するかまたは致死させる。
ある特定の実施形態において、これらの抗体は、ＨＩＶ－１を標的化する中和抗体（例えば、モノクローナル）である。「中和抗体」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで宿主および／または標的細胞における感染を開始させる、および／または永続させるＨＩＶの能力を中和するものである。本開示は、ＨＩＶ由来の抗原、例えばｇｐ１２０ポリペプチドを認識するモノクローナルヒト抗体を中和することを提供する。ある特定の実施形態において、「中和抗体」は、中和指標＞１．５または＞２．０で、ＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ１６２および／またはＪＲ－ＣＳＦの侵入を阻害することができる（Kostrikis LG et al., J. Virol., 70(1): 445-458 (1996)）。
一部の実施形態において、これらの抗体は、ＨＩＶ－１を標的化する広域中和抗体（例えば、モノクローナル）である。「広域中和抗体」は、中和アッセイにおいて１種より多くのＨＩＶ－１ウイルス種（多様なクレード由来およびクレード内の異なる株由来の）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、同一または異なるクレードに属する、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９種またはそれより多くの、ＨＩＶ－１の異なる株を中和することができる。一部の実施形態において、広範な中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、または６種の異なるクレードに属する複数のＨＩＶ－１種を中和することができる。ある特定の実施形態において、中和アッセイにおいてインプットウイルスの約５０％を中和するには、抗体の阻害濃度は、約０．０００１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約１．０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、または約１００μｇ／ｍＬ未満であり得る。
ある特定の実施形態において、これらの抗体は、広範で有力な活性を示し、高度に活性なアゴニスト作用を有する抗ＣＤ４結合部位抗体（ＨＡＡＤ）の群に含まれる。このような抗体は、宿主受容体ＣＤ４タンパク質のｇｐ１２０への結合を模擬する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、その重鎖可変領域において、５０位におけるトリプトファン；５８位におけるアスパラギン；７１位におけるアルギニン；および１００位におけるトリプトファン（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンまたはフェニルアラニン；および９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の場合において、軽鎖可変領域は、フレームワーク領域３中のＮ－結合型グリコシル化部位を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、その重鎖可変領域において、５０位におけるトリプトファン；５８位におけるアスパラギン；７１位におけるアルギニン；および１００位におけるトリプトファンを含み；その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンまたはフェニルアラニン；および９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、その重鎖可変領域において、５０位におけるトリプトファン；５８位におけるアスパラギン；７１位におけるアルギニン；および１００位におけるトリプトファンを含み；その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、その重鎖可変領域中に、５０位におけるトリプトファン；５８位におけるアスパラギン；７１位におけるアルギニン；および１００位におけるトリプトファンをさらに含み；その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）をさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、その重鎖可変領域中に、５０位におけるトリプトファン；５８位におけるアスパラギン；７１位におけるアルギニン；および１００位におけるトリプトファンをさらに含み；その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含み、その軽鎖可変領域中に、６７位におけるトリプトファンおよび９６位におけるグルタミン酸（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）を含む。
例示的なＨＡＡＤとしては、本明細書で開示される抗体に加えて、Scheid et al., Science, 333:1633-1637 (2011);およびWest et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, E2083-E2090 (2012)で開示されたものが挙げられる。研究から、抗体Ａおよび
抗体Ｂは、１人の患者由来の同じＢ細胞系統のものであり、その軽鎖可変領域中の４つのアミノ酸の位置、およびその重鎖可変領域中の１０個のアミノ酸の位置において異なることが示されている（Scheid et al., 2011）。例示的な抗体としては、これらに限定されないが、抗体Ａ、抗体Ｂ、および抗体Ａの重鎖と抗体Ｂの軽鎖とを含む抗体が挙げられる。
表Ｉは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、およびＩＭＧＴの定義に従った抗体Ａおよび抗体Ｂの重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を提供する。
表I.抗体Aおよび抗体BのCDR
本出願の例示的な抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を以下に提供する：Ｋａｂａｔの定義（表ＩＩおよびＶ）、Ｃｈｏｔｈｉａの定義（表ＩＩＩおよびＶＩ）、ならびにＩＭＧＴの定義（表ＩＶおよびＶＩＩ）に従ったＣＤＲ。以下に列挙したＣＤＲを含む抗体は本出願に包含される。
ある特定の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片はまた、以下に提供されるＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＩＭＧＴの定義に従った抗体Ａまたは抗体Ｂの６つのＣＤＲを含むことに加えて、それらのＶＨまたは重鎖ドメインのフレームワーク領域３に、Ｋａｂａｔの７４ａ位におけるトリプトファン（Ｗ）またはフェニルアラニン（Ｆ）、Ｋａｂａｔの７４ｂ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）、Ｋａｂａｔの７４ｃ位におけるフェニルアラニン（Ｆ）、およびＫａｂａｔの７４ｄ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）；すなわち、ＷＤＦＤ（配列番号４５３）またはＦＤＦＤ（配列番号６２７）配列も含む。ある特定の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片はまた、抗体Ａの６つのＣＤＲを含むことに加えて、それらのＶＨまたは重鎖ドメインのフレームワーク領域３に、Ｋａｂａｔの７４ａ位におけるフェニルアラニン（Ｆ）、Ｋａｂａｔの７４ｂ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）、Ｋａｂａｔの７４ｃ位におけるフェニルアラニン（Ｆ）、およびＫａｂａｔの７４ｄ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）；すなわち、ＦＤＦＤ（配列番号６２７）配列も含む。結晶学的な研究から、ＶＨのＫａｂａｔの位置番号７４ａ、７４ｂ、７４ｃおよび７４ｄにおけるフレームワーク領域３が、抗原標的であるｇｐ１２０と直接的に接触する本明細書に記載される抗体バリアントのパラトープの一部を形成することが示されている。例えば、Lee,
et al., Immunity (2017) 46(4): 690-702（図１Ｇ、Ｗ７１ｄ残基を同定）; Klein, et al., Cell. (2013) 153(1):126-38（図４および５）;およびZhou, et al., (2013) Immunity (2013) 39 245-258（表１）を参照されたい；５Ｖ８Ｌ、５Ｖ
８Ｍ、４ＪＰＶおよび４ＬＳＶの結晶化された構造のリボンダイヤグラムは、ｒｃｓｂ．ｏｒｇで可視化することができる。






本明細書で開示される抗体のそれぞれの６つのＣＤＲを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本出願に包含される（例えば、表Ｉ～ＶＩＩを参照）。ある特定の実施形態において、これらの抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片の１つまたは複数はまた、Ｋａｂａｔの７４ａ位におけるトリプトファン（Ｗ）またはフェニルアラニン（Ｆ）、Ｋａｂａｔの７４ｂ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）、Ｋａｂａｔの７４ｃ位におけるフェニルアラニン（Ｆ）、およびＫａｂａｔの７４ｄ位におけるアスパラギン酸（Ｄ）も含む。本開示はまた、本明細書で開示される抗ＨＩＶ抗体の他のいずれかのＣＤＲの定義（例えば、Ｈｏｎｅｇｇｅｒの定義、強化されたＣｈｏｔｈｉａの定義、ＡｂＭの定義、接触定義（ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）、例えば、ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／＃ｃｄｒｄｅｆを参照）に従ったＣＤＲを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片も包含することが理解されるべきである。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、ＨＩＶ－１感染標的ＣＤ４ Ｔ細胞の改善された致死能力を有する。ある特定の実施形態において、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ、またはそれぞれ配列番号５２９および１０３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを含む抗体は、抗体Ａおよび／または抗体Ｂと比較して、ＨＩＶ－１感染標的ＣＤ４ Ｔ細胞の改善された致死能力を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、ＮＫ細胞が媒介するＨＩＶ感染細胞（例えば、ＨＩＶ－１－感染細胞）致死のＡＤＣＣアッセイにおいて、０．０５から２μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から１．５μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から１．０μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から０．８５μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から０．７５μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から０．５μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０５から０．３μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。ある特定の場合において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、０．０７から０．２μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有する。
本出願の例示的な抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列をそれぞれ表ＶＩＩＩおよびＩＸに示す。本開示の一部のアッセイで使用される対照（例えば、抗体Ｃおよび抗体Ｄ）のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列も含まれる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＨ、ならびに配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＬを有する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択されるＶＨ、ならびに配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択されるＶＬを有する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を比較する場合、後述するように、２つの配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が、最大限一致するようにアライメントされたとき同じである場合、２つの配列は「同一である」と言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、比較ウィンドウにわたり配列を比較して、配列類似性を有する局所領域を同定し比較することによって実行される。「比較ウィンドウ」は、本明細書で使用される場合、２つの配列を最適にアライメントした後、配列を、同じ数の連続する位置を有する参照配列と比較することができる、少なくとも約２０の連続する位置、通常、３０から約７５、４０から約５０の連続する位置のセグメントを指す。
比較のための配列のアライメントは、バイオインフォマティクスソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）のＬａｓｅｒｇｅｎｅパッケージにおけるＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して、デフォルトパラメーターを使用して実行することができる。このプログラムは、以下の参考文献に記載されるいくつかのアライメントスキームを具体化する：Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff,
M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358；Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645
Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA
；Higgins, D.G. and Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153；Myers, E.W. and Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17；Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor
77: 105；Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425；Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA；Wilbur, W.J. and Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730。
代替として、比較のための配列のアライメントは、Smith and Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482の局所同一性アルゴリズムによって、Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443の同一性アライメントアルゴリズムによって、Pearson
およびLipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444の類似性方法のた
めの検索によって、これらのアルゴリズムのコンピューター制御されたインプリメンテーション（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ （ＧＣＧ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）によって、または検査によって実行してもよい。
配列同一性および配列類似性のパーセントを決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、これらはそれぞれ、Altschul
et al. (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410に記載されている。ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配列同一性のパーセントを決定するために、例えば本明細書に記載されるパラメーターと共に使用することができる。ＢＬＡＳＴ分析を実行するためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を介して公的に入手可能である。
１つの説明に役立つ例において、累積スコアは、ヌクレオチド配列の場合、パラメーターＭ（一致した残基の対のリワードスコア；常に＞０）およびＮ（ミスマッチの残基のペナルティースコア；常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの伸長は、累積アライメントスコアがその最大の達成される値からＸの量減少する場合；１つもしくは複数の負にスコア付けされた残基アライメントの累積に起因して累積スコアがゼロもしくはそれ未満になる場合；またはいずれかの配列の末端に到達する場合に、中断される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメーターＷ、ＴおよびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列の場合）は、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）、および１０の期待値（Ｅ）、および５０のＢＬＯＳＵＭ６２のスコア行列（Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915を参照）アライメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５
、Ｎ＝－４および両方の鎖の比較を使用する。
アミノ酸配列の場合、スコア行列は、累積スコアを計算するのに使用することができる。各方向におけるワードヒットの伸長は、累積アライメントスコアがその最大の達成される値からＸの量減少する場合；１つもしくは複数の負にスコア付けされた残基アライメントの累積に起因して累積スコアがゼロもしくはそれ未満になる場合；またはいずれかの配列の末端に到達する場合に、中断される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメーターＷ、ＴおよびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。
１つのアプローチにおいて、「配列同一性のパーセンテージ」は、少なくとも２０個の位置の比較ウィンドウにわたる２つの最適にアライメントされた配列を比較することによって決定され、この場合、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の一部は、２つの配列のアライメントのために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して、２０パーセントまたはそれ未満、通常は５から１５パーセント、または１０から１２パーセントの付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含んでいてもよい。パーセンテージは、同一な核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を決定して一致する位置の数を得て、一致する位置の数を参照配列中の位置総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果に１００を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
本明細書で開示される抗体のうちのいずれかのＶＨを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本開示に包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．９０－１、抗体２．２．１－１、抗体２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、抗体２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体２－１のうちのいずれか１つのＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体１．５２．６４－１のＶＨを含む。
上記で開示された抗体のいずれかのＶＬを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本開示に包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．１．９０－１、抗体２．２．１－１、２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体Ｂ－１－１のうちのいずれか１つのＶＬを含む。本明細書で開示される抗体のうちのいずれかのＶＨおよびＶＬを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片も包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．１．９０－１、抗体２．２．１－１、抗体２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、抗体２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体Ｂ－１のうちのいずれか１つのＶＨおよびＶＬを含む。前述のＶＬおよび／またはＶＨ配列のうちのいずれかのＣＤＲを含む抗体も本開示に包含される。
ある特定の場合において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかのＶＨのアミノ酸配列に加えて、０から１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）個のアミノ酸置換を有する以下のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む：
ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のＶＨアミノ酸配列、および０から１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）個のアミノ酸置換を有する配列番号４３８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。
本出願の例示的な抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ表ＸおよびＸＩに示される。本開示のいくつかのアッセイで使用される対照抗体（例えば、抗体Ｃおよび抗体Ｄ－１）の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列も含まれる。

一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な重鎖（ＨＣ）、ならびに配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な軽鎖（ＬＣ）を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択されるＨＣ、ならびに配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択されるＬＣを有する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な重鎖（ＨＣ）、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な軽鎖（ＬＣ）を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を有するＬＣを有する。
本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの重鎖を含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本開示に包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．１．９０－１、抗体２．２．１－１、抗体２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、抗体２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体Ｂ－１のうちのいずれか１つの重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体１．５２．６４－１の重鎖を含む。
本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの軽鎖を含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本開示に包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．１．９０－１、抗体２．２．１－１、抗体２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、抗体２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体Ｂ－１のうちのいずれか１つの軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体１．５２．６４－１の軽鎖を含む。
本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの重鎖および軽鎖を含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片も包含される。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体Ａ－１、抗体１．１．６４－１、抗体１．１．９０－１、抗体２．２．１－１、抗体２．３．１－１、抗体３．１．５－１、抗体２．２．５－１、抗体２．３．５－１、抗体１．１．１１９－１、抗体１．１．１０４－１、抗体１．５２．６４－１、抗体２．４．１－１、抗体１．１．５４－１、または抗体Ｂ－１のうちのいずれか１つの重鎖および軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片は、抗体１．５２．６４－１の重鎖および軽鎖を含む。
上記で示されるＶＨおよび／またはＶＬのアミノ酸置換のうちのいずれかを含む抗ｇｐ１２０抗体またはそのｇｐ１２０結合性断片が本開示に包含される。
一部の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体のうちのいずれかの可変重鎖は、ＣＨ１ドメインおよびヒンジ領域を含む重鎖定常領域に連結されている。一部の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体のうちのいずれかの可変重鎖は、ＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域に連結されている。ある特定の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体のうちのいずれかの可変重鎖は、ＩｇＧ４由来の、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、およびＣＨ２ドメイン、ならびにＣＨ３ドメイン（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来の）を含む重鎖定常領域に連結されている。一部の場合において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体のうちのいずれかの可変重鎖は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来の、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域に連結されている。ある特定の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体のうちのいずれかの可変重鎖は、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１、例えば、ＩｇＧ１ｍ３アロタイプ）由来の、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメイン、ならびにＩｇＧ３ヒンジ領域（例えば、ＷＯ２０１７／０９６２２１（例えば、このＰＣＴ公報の図２Ａを参照）で「ＩｇＧ３Ｃ－」と指示された「オープンな」ＩｇＧ３ヒンジ領域）を含む重鎖定常領域に連結されている。このＩｇＧ３ヒンジ領域は、改善されたＦａｂアームのフレキシビリティーおよび三量体間の相互作用に十分な２００Åの距離に及ぶ能力を呈すると予想される。ある特定の実施形態において、このようなキメラ抗体は、キメラ抗体の安定性を増加させる、重鎖定常領域における１つまたは複数の追加の突然変異を含有する。ある特定の実施形態において、重鎖定常領域は、抗体の特性を改変する（例えば、エフェクター機能を増加させる、薬物動態を改善する、Ｆｃ受容体結合を増加または減少させる、抗体グリコシル化を増加または減少させる、Ｃ１ｑへの結合を増加または減少させる、半減期を増加させる）置換を含む。
ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体は、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）である。一実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ２である。一部の実施形態において、抗体は、キメラ重鎖定常領域（例えば、ヒトＩｇＧ４のＣＨ１、ヒンジ、およびＣＨ２領域、ならびにヒトＩｇＧ１のＣＨ３領域を有する）を有する。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体は、ヒトＩｇＧ１である。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有し、抗体は、ヒトＩｇＧ１である。
ＩｇＧ抗体は、様々なアロタイプおよびイソアロタイプで存在する。ある特定の実施形態において、本開示の抗体は、Ｇ１ｍ１；ｎＧ１ｍ２；Ｇ１ｍ３；Ｇ１ｍ１７，１；Ｇ１ｍ１７，１，２；Ｇ１ｍ３，１；またはＧ１ｍ１７のアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を含む。これらのアロタイプまたはイソアロタイプのそれぞれは、ＩｇＧ１重鎖定常領域（Ｆｃ）内の指定された位置における以下のアミノ酸残基（ＥＵの番号付け）：Ｇ１ｍ１：Ｄ３５６、Ｌ３５８；ｎＧ１ｍ１：Ｅ３５６、Ｍ３５８；Ｇ１ｍ３：Ｒ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１；Ｇ１ｍ１７，１：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；Ｇ１ｍ１７，１，２：Ｋ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ｇ４３１；Ｇ１ｍ３，１：Ｒ２１４、Ｄ３５６、Ｌ３５８、Ａ４３１；およびＧ１ｍ１７：Ｋ２１４、Ｅ３５６、Ｍ３５８、Ａ４３１によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体は、Ｇ１ｍ１；ｎＧ１ｍ２；Ｇ１ｍ３；Ｇ１ｍ１７，１；Ｇ１ｍ１７，１，２；Ｇ１ｍ３，１；またはＧ１ｍ１７のアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を有する。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有し、抗体は、Ｇ１ｍ１；ｎＧ１ｍ２；Ｇ１ｍ３；Ｇ１ｍ１７，１；Ｇ１ｍ１７，１，２；Ｇ１ｍ３，１；またはＧ１ｍ１７のアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を有する。
一実施形態において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨのいずれかは、以下に提供される野生型ＩｇＧ１ｍ３配列（代表的なアロタイプを決定する残基は太字で示される）に直接連結されているか、または介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して連結されている。
別の実施形態において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨのいずれかは、以下に提供される野生型ＩｇＧ１ｍ１７配列（代表的なアロタイプを決定する残基は太字で示される）に直接連結されているか、または介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して連結されている。
ＩｇＧ１ｍ１７：
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨは、配列番号３４８中に１から１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）個のアミノ酸置換（例えば、エフェクター機能を改善する、および／または半減期を増加させるようになされた置換）を有するＩｇＧ１ｍ１７配列に直接連結されているか、または介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して連結されている。Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ１、例えばＩｇＧ１ｍ１７の）における例示的なアミノ酸置換としては、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｐ３９６Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；およびＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌが挙げられる。
ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体は、ヒトＩｇＧ１／ヒトカッパ抗体である。一部の実施形態において、本開示の抗体は、Ｋｍ１；Ｋｍ１，２；またはＫｍ３から選択されるアロタイプを有するカッパ軽鎖を含む。これらのアロタイプのそれぞれは、軽鎖内の指定された位置における以下のアミノ酸残基（ＥＵの番号付け）：Ｋｍ１：Ｖ１５３、Ｌ１９１；Ｋｍ１，２：Ａ１５３、Ｌ１９１；およびＫｍ３：Ａ１５３、Ｖ１９１によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、Ｋｍ１；Ｋｍ１，２；またはＫｍ３から選択されるアロタイプを有するカッパ軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ
ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、アロタイプＫｍ３を有するカッパ軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ヒトＩｇＧ１／ヒトカッパ抗体、例えばヒトＩｇＧ１／Ｋｍ３である。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有し、ヒトＩｇＧ１／ヒトカッパ抗体、例えばヒトＩｇＧ１／Ｋｍ３である。
ある特定の実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体は、代表的なアロタイプを決定する残基を太字で示した以下のアミノ酸配列の１つを含むヒトカッパ軽鎖を含む：
一実施形態において、本開示の抗ｇｐ１２０抗体は、ヒトカッパ軽鎖、Ｋｍ３を含む。具体的な実施形態において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＬは、野生型ヒトＫｍ３配列（配列番号３５１）に直接連結されているか、または介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して連結されている。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＬは、配列番号３５１内に１から５（すなわち、１、２、３、４、５）個のアミノ酸置換を有する突然変異ヒトＫｍ３配列に直接連結されているか、または介在アミノ酸配列（例えば、Ｇ－Ｓリンカー）を介して連結されている。
ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体は、ヒトＩｇＧ１／ヒトラムダ抗体である。それぞれ個々のヒトは、ラムダ１、ラムダ２、ラムダ３、ラムダ４、ラムダ５、ラムダ６、およびラムダ７から選択される軽鎖をコードする７から１１個の異なるラムダ軽鎖遺伝子を含む。ある特定の実施形態において、本開示の抗体は、ラムダ１、ラムダ２、ラムダ３、ラムダ４、ラムダ５、ラムダ６、およびラムダ７から選択されるラムダ軽鎖を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、代表的なラムダを決定する残基を太字で示した以下のアミノ酸配列の１つを含むラムダ軽鎖を含む：
一実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体は、ヒトＩｇＧ１ｍ１７／ヒトＫｍ３抗体である。定常領域（軽鎖および／または重鎖）は、１から１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）個のアミノ酸置換（例えば、エフェクター機能を改善する、および／または半減期を増加させるようになされた置換）を含んでいてもよい。一部の実施形態において、抗体は、フコシル化されていない。一部の実施形態において、抗体は、１つまたは複数のタグを含む。ある特定の実施形態において、１つまたは複数のタグは、アビジンタグを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ヒトＩｇＧ１ｍ１７／ヒトＫｍ３抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ヒトＩｇＧ１ｍ１７／ヒトＫｍ３抗体であり、重鎖定常領域は、１から１０個のアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ヒトＩｇＧ１ｍ１７／ヒトＫｍ３抗体であり、重鎖定常領域は、配列番号３４８と比較して、以下のアミノ酸置換：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有し、ヒトＩｇＧ１／ヒトカッパ抗体、例えばヒトＩｇＧ１／Ｋｍ３であり、重鎖定常領域は、配列番号３４８と比較して、以下のアミノ酸置換：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを含む。ある特定の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善する。ある特定の実施形態において、これらの置換は、半減期を増加させる。ある特定の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善し、半減期を改善する。
ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する抗体は、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨおよび本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む。抗ｇｐ１２０抗体の例示的なＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１８２および２２３；それぞれ配列番号１８２および２７５；それぞれ配列番号１８２および２７８；それぞれ配列番号１８２および２９２；それぞれ配列番号２２０および２７６；それぞれ配列番号４６５および２７６；それぞれ配列番号４６６および２７６；それぞれ配列番号１８２および４９１；それぞれ配列番号４６５および４９１；それぞれ配列番号４６６および４９１；それぞれ配列番号１８２および４９３；それぞれ配列番号１８２および５１６；それぞれ配列番号１８２および２７６；それぞれ配列番号１８２および５６９；それぞれ配列番号４７７および２２３；それぞれ配列番号４７７および２７８；それぞれ配列番号４７７および２９２；ならびにそれぞれ配列番号４７８および２７６に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含む。ある特定の実施形態において、これらの抗体のそれぞれは、ヒトＩｇＧ１ｍ１７／ヒトＫｍ３抗体である。ある特定の実施形態において、これらの抗体は、配列番号３４８および／または３５１に記載のアミノ酸配列を含む。一部の場合において、これらの抗体は、それぞれ配列番号３４８および／または３５１内に最大１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）個のアミノ酸置換（例えば、エフェクター機能を改善する、および／または半減期を増加させるようになされた置換）を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、配列番号３４８および／または３５１内に１から１０個のアミノ酸配列置換を有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、配列番号３４８内に１から１０個のアミノ酸配列置換を有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、配列番号３４８中に以下のアミノ酸置換：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、ＩｇＧｍ１７／ヒトＫｍ３抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、抗体は、配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むヒトカッパ軽鎖、および配列番号３４８に記載のアミノ酸配列を有するアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、配列番号３４８および／または３５１内に１から１０個のアミノ酸配列置換を有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、配列番号３４８内に１から１０個のアミノ酸配列置換を有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、配列番号３４８中に以下のアミノ酸置換：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを有する配列番号３４８および３５１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、ＩｇＧｍ１７／ヒトＫｍ３抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、抗体は、配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むヒトカッパ軽鎖および配列番号３４８に記載のアミノ酸配列を有するアロタイプを有するＩｇＧ１重鎖を含む。
ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する抗体は、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体の重鎖および本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体の軽鎖のアミノ酸配列を含む。抗ｇｐ１２０抗体の例示的な重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号２および４９；それぞれ配列番号２および１００；それぞれ配列番号４２および１０１；それぞれ配列番号２および１０３；それぞれ配列番号５１７および１０１；それぞれ配列番号５１８および１０１；それぞれ配列番号２および５４２；それぞれ配列番号５１７および５４２；それぞれ配列番号２および１１７；それぞれ配列番号５１８および５４２；それぞれ配列番号２および５４４；それぞれ配列番号２および５６７；それぞれ配列番号２および５６８；それぞれ配列番号５２９および４９；それぞれ配列番号５２９および１０３；それぞれ配列番号５２９および１１７；ならびにそれぞれ配列番号５３０および１０１に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する抗体は、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、例えば、抗体のアミノ酸配列をコードする核酸を調製し発現させることによって作製することができる。
多特異性抗体
別の態様において、本開示は、多特異性抗体を提供する。多特異性抗体は、２種またはそれより多くの異なるエピトープと結合する抗体（例えば、二特異性抗体、３価抗体、４価抗体）である。上述した抗ｇｐ１２０抗体は、多特異性抗体の一部として含まれていてもよい。多特異性抗体は、多特異性抗体の抗ｇｐ１２０抗体結合部位と結合しない少なくとも１つの他の抗原または１つの他のエピトープへの結合部位を有していてもよい。多特異性抗体を含む抗ｇｐ１２０は、二量体化ドメインおよび３つまたはそれより多くの（例えば、３、４、５、６つの）抗原結合部位を含んでいてもよい。例示的な二量体化ドメインは、Ｆｃ領域を含む（またはそれからなる）。多特異性抗体を含む抗ｇｐ１２０は、３から約８つの（すなわち、３、４、５、６、７、８つの）抗原結合部位を含んでいてもよい（またはそれからなっていてもよい）。多特異性抗体は、必要に応じて、少なくとも１つのポリペプチド鎖（例えば、２つのポリペプチド鎖、３つのポリペプチド鎖）を含んでおり、この場合、ポリペプチド鎖は、３つまたはそれより多くの可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖は、例えば、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃ、またはＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－ＶＤ３－（Ｘ３）ｎ－Ｆｃを含んでいてもよく、式中、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、ＶＤ３は、第３の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域のポリペプチド鎖であり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、アミノ酸またはペプチドスペーサーを表し、ｎは、０または１である。ある特定の場合において、可変ドメインは、それぞれｓｃＦｖであり得る。多特異性抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に生産することができる。
二特異性抗体
一態様において、多特異性抗体は、二特異性抗体である。二特異性抗体は、２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。二特異性抗体は、２つの「アーム」を有する。二特異性抗体の１つのアームは、１つのエピトープと結合し、他方のアームは別のエピトープと結合する。一実施形態において、二特異性抗体の１つのアームは、第１の抗原と結合し、二特異性抗体の他方のアームは、第２の抗原と結合する。別の実施形態において、二特異性抗体の２つのアームは、同じ抗原（例えば、ｇｐ１２０）の２つの異なるエピトープに結合する。
一態様において、本開示は、ｇｐ１２０に特異的に結合し、第２の抗原に特異的に結合する二特異性抗体を提供する。ある特定の実施形態において、第２の抗原は、細胞防御機構が感染細胞に集中し局在するようにする、白血球上のトリガーとなる分子である。一部の場合において、第２の抗原は、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４）；ＩｇＧのためのＦｃ受容体（ＦｃγＲ）、例えばＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９；ＨＩＶ－１抗原（例えば、ｇｐ４１）；ＣＣＲ５；ＫＩＲファミリーメンバー、例えばキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；ＮＫＧ２ファミリー受容体、例えば、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）；天然細胞傷害誘発受容体（ｎａｔｕｒａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、例えば天然細胞傷害誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞傷害誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞傷害誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、細胞傷害性および調節性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）；ＳＬＡＭファミリーメンバー、例えばシグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）；ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、またはＣＤ１６０（ＮＫ１）である。ある特定の実施形態において、二特異性抗体の第２のアームは、ｇｐ１２０の異なるエピトープと結合する。
さらなる実施形態において、本開示の二特異性抗体分子は、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ－Ｉｇ）を含み、この場合、各軽鎖および重鎖は、タンデムで、短いペプチド結合を介して２つの可変ドメインを含有する（Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-IgTM) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)）。一部の実施形態において、二特異性抗体は、化学的に連結された二特異性（Ｆａｂ’）２断片である。他の実施形態において、二特異性抗体は、Ｔａｎｄａｂ（すなわち、標的抗原のそれぞれのための２つの結合部位を有する４価二特異性抗体をもたらす、２つの単鎖ダイアボディの融合体）を含む。ある特定の実施形態において、二特異性抗体は、フレキシボディ（ｆｌｅｘｉｂｏｄｙ）であり、これは、多価分子をもたらすｓｃＦｖとダイアボディとの組合せである。さらに別の実施形態において、二特異性抗体は、プロテインキナーゼＡにおける「二量体化およびドッキングドメイン」をベースとした「ドックアンドロック（ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ）」分子を含み、Ｆａｂに適用される場合、異なるＦａｂ断片に連結された２つの同一なＦａｂ断片からなる３価の二特異性結合タンパク質をもたらすことができる。別の場合において、本開示の二特異性抗体は、例えばヒトＦａｂ－アームの両方の末端に融合した２つのｓｃＦｖを含む「スコーピオン分子（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」を含む。さらに別の実施形態において、本開示の二特異性抗体は、ダイアボディを含む。
二特異性抗体の例示的なクラスとしては、これらに限定されないが、ヘテロ二量体化を推し進める相補的ＣＨ３ドメインを有するＩｇＧ様分子；全長ＩｇＧ抗体が余分なＦａｂ断片またはＦａｂ断片の部分に融合しているＩｇＧ融合分子；単鎖Ｆｖ分子または安定化されたダイアボディが重鎖定常ドメイン、Ｆｃ領域またはそれらの部分に融合しているＦｃ融合分子；異なるＦａｂ断片が互いに融合しているＦａｂ融合分子；分子の２つの側がそれぞれ少なくとも２つの異なる抗体のＦａｂ断片またはＦａｂ断片の一部を含有する、組換えＩｇＧ様二重標的化分子；異なる単鎖Ｆｖ分子または異なるダイアボディまたは異なる重鎖抗体（例えばドメイン抗体、ナノボディ）が、互いに、または別のタンパク質もしくは担体分子に融合している、ｓｃＦｖ－およびダイアボディベースの抗体および重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が挙げられる。
Ｆａｂ融合二特異性抗体の例としては、これらに限定されないが、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、Ｄｕａｌ－ＡｃｔｉｏｎまたはＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、Ｂｉｖａｌｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）およびＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）が挙げられる。
ｓｃＦｖ－、ダイアボディベースの抗体およびドメイン抗体の例としては、これらに限定されないが、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ；ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄｅｍ
Ｄｉａｂｏｄｙ；Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性リターゲティングテクノロジー（Ｄｕａｌ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、単鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）およびＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的化ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、ならびに二重標的化の重鎖のみのドメイン抗体が挙げられる。
抗原結合性断片
本開示は、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体の抗原結合性断片を包含する。抗原結合性抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｃｂ、およびＦｖ）は、例えば、組換え方法によって、または無傷抗体のタンパク質分解消化によって調製することができる。例えば、抗体断片は、パパイン、ペプシン、またはプラスミンなどの酵素で全抗体を処理することにより得ることができる。全抗体のパパイン消化は、Ｆ（ａｂ）２またはＦａｂ断片を生じ；全抗体のペプシン消化は、Ｆ（ａｂ’）２またはＦａｂ’を生成し；全抗体のプラスミン消化は、Ｆａｃｂ断片を生成する。
代替として、抗体断片は、組換え生産することができる。例えば、目的の抗体断片をコードする核酸を構築して、発現ベクターに導入し、好適な宿主細胞中で発現させることができる。例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol., 152:2968-2976 (1994)；Better, M. and Horwitz, A.H., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Plueckthun, A. and Skerra, A., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Lamoyi, E., Methods in Enzymology, 121:652-663 (1989)；Rousseaux, J. et
al., Methods in Enzymology, (1989) 121:663-669 (1989)；およびBird, R.E.
et al., TIBTECH, 9:132-137 (1991)を参照されたい。抗体断片は、Ｅ．ｃｏｌｉ
中で発現させ、それから分泌させることができ、したがってこれらの断片を容易に大量生産することが可能である。抗体断片は、抗体ファージライブラリーから単離することができる。代替として、Ｆａｂ’－ＳＨ断片をＥ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学的にカップリングして、Ｆ（ａｂ）２断片を形成することができる（Carter et al., Bio/Technology, 10:163-167 (1992)）。別のアプローチによれば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換
え宿主細胞培養物から直接単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含むｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が増加したＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。
ミニボディ
ｇｐ１２０と結合するミニボディも本開示に包含される。ミニボディは、ダイアボディ、単鎖（ｓｃＦｖ）、および単鎖（Ｆｖ）２（ｓｃ（Ｆｖ）２）を含む。
「ダイアボディ」は、遺伝子融合によって構築される２価ミニボディである（例えば、Holliger, P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 90:6444-6448 (1993)；ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１を参照）。ダイアボディは、２つの
ポリペプチド鎖で構成される二量体である。ダイアボディの各ポリペプチド鎖のＶＬおよびＶＨドメインは、リンカーによって結合されている。リンカーを構成するアミノ酸残基の数は、２から１２残基の間（例えば、３～１０残基または５または約５の残基）であり得る。ダイアボディにおけるポリペプチドのリンカーは、典型的には、ＶＬおよびＶＨが互いに結合するには短すぎる。したがって、同じポリペプチド鎖中にコードされたＶＬおよびＶＨは、単鎖可変領域断片を形成できないが、その代わりに異なる単鎖可変領域断片との二量体を形成できる。結果として、ダイアボディは、２つの抗原結合部位を有する。
ｓｃＦｖは、ＶＨおよびＶＬをリンカーで連結させることにより得られた単鎖ポリペプチド抗体である（例えば、Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,
85:5879-5883 (1988)；およびPlickthun, "The Pharmacology of Monoclonal Antibodies" Vol.113, Ed Resenburg and Moore, Springer Verlag, New York, pp.269-315, (1994)を参照）。連結されるＶＨおよびＶＬの順番は、特に限定されず、
それらはあらゆる順番で整列させることができる。整列の例としては、［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］；または［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］が挙げられる。ｓｃＦｖにおけるＨ鎖のＶ領域およびＬ鎖のＶ領域は、本明細書に記載されるあらゆる抗ｇｐ１２０抗体またはその抗原結合性断片由来であり得る。
ｓｃ（Ｆｖ）２は、２つのＶＨおよび２つのＶＬがリンカーによって連結されて単鎖を形成しているミニボディである（Hudson, et al., J. Immunol. Methods, (1999),
231: 177-189）。ｓｃ（Ｆｖ）２は、例えば、ｓｃＦｖをリンカーで接続することに
よって調製することができる。本発明の開示のｓｃ（Ｆｖ）２としては、好ましくは２つのＶＨおよび２つのＶＬが、単鎖ポリペプチドのＮ末端から始めて、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ、およびＶＬ（［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］）の順番で整列している抗体が挙げられるが、２つのＶＨおよび２つのＶＬの順番は上記の整列に限定されず、それらはあらゆる順番で整列されていてもよい。整列の例は、以下に列挙した通りである：
［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］
［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］
［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］
［ＶＬ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＨ］
［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］リンカー［ＶＬ］リンカー［ＶＨ］。
通常、４つの抗体可変領域を連結する場合、３つのリンカーが必要であり、使用されるリンカーは同一でもよいしまたは異なっていてもよい。ミニボディのＶＨおよびＶＬ領域を連結するリンカーに対して特定の限定はない。一部の実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。リンカーとして、約３から２５残基（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８残基）を含むあらゆる任意の単鎖ペプチドを使用することができる。このようなペプチドリンカーの例としては、Ｓｅｒ；Ｇｌｙ Ｓｅｒ；Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ；Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ；Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ（配列番号４２７）；Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ（配列番号４２８）；Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ（配列番号４２９）；Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ（配列番号４３０）；Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ（配列番号４３１）；Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ（配列番号４３２）；Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ（配列番号４３３）；Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ（配列番号４３４）；（Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ）ｎ（配列番号４３５）（式中、ｎは、１またはそれより大きい整数である）；および（ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ）ｎ（配列番号４３６）（式中、ｎは、１またはそれより大きい整数である）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、リンカーは、合成化合物リンカー（化学架橋剤）である。市場で入手可能な架橋剤の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳ３）、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ－ＥＧＳ）、酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ－ＤＳＴ）、ビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、およびビス［２－（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ－ＢＳＯＣＯＥＳ）が挙げられる。
ミニボディにおけるＶＨまたはＶＬのアミノ酸配列は、置換、欠失、付加、および／または挿入などの改変を含んでいてもよい。例えば、改変は、抗ｇｐ１２０抗体またはその抗原結合性断片のＣＤＲの１つまたは複数中にあってもよい。ある特定の実施形態において、改変は、抗ｇｐ１２０ミニボディのＶＨおよび／またはＶＬドメインの１つまたは複数のＣＤＲ中に１、２、または３つのアミノ酸置換を含む。このような置換は、抗ｇｐ１２０ミニボディの結合および／または機能的な活性を改善するようになされる。他の実施形態において、ＶＨおよびＶＬが会合している場合にｇｐ１２０の結合および／または機能的な活性がある限り、抗ｇｐ１２０抗体またはその抗原結合性断片のＣＤＲの１、２、または３つのアミノ酸が欠失または付加されていてもよい。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体およびその抗原結合性断片は、シグナルペプチドを含まない。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体およびその抗原結合性断片は、Ｎ末端シグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、内因性シグナルペプチド（例えば、天然または野生型免疫グロブリンタンパク質由来）であってもよいし、または異種ポリペプチド（例えば、非免疫グロブリンタンパク質）由来であってもよい。一部の実施形態において、異種シグナルペプチドは、分泌されたタンパク質、例えば、血清タンパク質、免疫グロブリンまたはサイトカイン由来である。一部の実施形態において、シグナルペプチドは、血清アルブミンシグナルペプチド由来である（例えば、アミノ酸配列ＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ（配列番号６２０）を有する）。一部の実施形態において、シグナルペプチドは、ＭＤＰＫＧＳＬＳＷＲＩＬＬＦＬＳＬＡＦＥＬＳＹＧ（配列番号６２１）、ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣ（配列番号６２２）、ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号６２３）、ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ（配列番号６２４）、ＭＲＣＬＡＥＦＬＧＬＬＶＬＷＩＰＧＡＩＧ（配列番号６２５）、およびＭＤＰＫＧＳＬＳＷＲＩＬＬＦＬＳＬＡＦＥＬＳＹＧ（配列番号６２６）からなる群から選択される配列を含む。シグナルペプチドは、例えば細胞からの分泌後に、切り離されて成熟融合タンパク質を形成するように設計することができる。本発明の融合タンパク質の発現において利用可能な、細胞中でタンパク質を分泌する改変されたヒト血清アルブミンシグナルペプチドは、例えば、Attallah, et al., Protein Expr Purif. (2017) 132:27-33に記載されている。本明細書に記載される抗
体およびその抗原結合性断片の発現で使用するためのシグナルペプチド配列の選択に関する追加の指針は、例えば、Kober, et al., Biotechnol Bioeng. (2013) 110(4):1164-73；Gibson, et al., Biotechnol Bioeng. 2017 Sep;114(9):1970-1977；Lin,
et al., Biotechnol J. 2017 Sep;12(9). doi: 10.1002/biot.201700268 (PMID 28727292)；Ramezani, et al., Protein Expr Purif. 2017 Jul;135:24-32；
およびHaryadi, et al., PLoS One. 2015 Feb 23;10(2):e0116878に記載されている。必要に応じて、重鎖および軽鎖、またはそれらの抗原結合性断片は、個々のタンパク質として発現される場合、同一または異なるシグナルペプチドを有していてもよい。
Ｆｃ改変
ある特定の実施形態において、本開示の抗体は、ＩｇＧ１ｍ１７アミノ酸配列（すなわち、配列番号３４８）と比較して、重鎖定常領域（Ｆｃ）中に１つまたは複数のアミノ酸配列改変を含む。ある特定の実施形態において、本開示の抗体は、他の抗ＨＩＶ抗体、例えば抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、重鎖定常領域（Ｆｃ）中に１つまたは複数のアミノ酸配列改変を含む。一部の実施形態において、これらの改変は、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、改変された抗体の安定性を増加させるか、または結合親和性を増加させる。ある特定の実施形態において、これらの改変は、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、改変された抗体の安定性を増加させるか、またはエフェクター機能を増加させる。一部の実施形態において、これらの改変のうちある特定のものは、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、抗体の薬物動態を改善する。ある特定の実施形態において、これらの改変のうちある特定のものは、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、抗体の半減期を増加させる。他の実施形態において、これらの改変のうちある特定のものは、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、抗体のエフェクター機能を増加させ、抗体の薬物動態を改善する。他の実施形態において、これらの改変のうちある特定のものは、抗体Ａまたは抗体Ｂと比較して、抗体の抗体エフェクター機能を増加させ、半減期を増加させる。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、配列番号３４８と比較して１つまたは複数のアミノ酸配列改変を有する重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有する。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、配列番号３４８と比較して１つまたは複数のアミノ酸配列改変を有する重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善する。一部の実施形態において、これらの置換は、半減期を増加させる。一部の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善し、半減期を増加させる。
ある特定の実施形態において、１つまたは複数の改変は、以下のＦｃアミノ酸置換（ＥＵの番号付け）またはそれらの組合せ：Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ；Ｇ２３６Ａ；Ｓ２３９Ｄ；Ｆ２４３Ｌ；Ｄ２６５Ｅ；Ｄ２６５Ａ；Ｓ２６７Ｅ；Ｈ２６８Ｆ；Ｒ２９２Ｐ；Ｎ２９７Ｑ；Ｎ２９７Ａ；Ｓ２９８Ａ；Ｓ３２４Ｔ；Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ；Ａ３３０Ｌ；Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ；Ｐ３３１Ｓ；Ｆ２４３Ｌ；Ｙ３００Ｌ；Ｖ３０５Ｉ；Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２９８Ａ；Ｅ３３３Ａ；Ｋ３３４Ａ；Ｅ３４５Ｒ；Ｌ２３５Ｖ；Ｆ２４３Ｌ；Ｒ２９２Ｐ；Ｙ３００Ｌ；Ｐ３９６Ｌ；Ｍ４２８Ｌ；Ｅ４３０Ｇ；Ｎ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２６７Ｅ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、およびＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ；Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓ；Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、およびＰ３９６Ｌ；Ｇ２３６Ａ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ；Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、およびＫ３３４Ａ；Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、およびＰ３９６Ｌ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２９８Ａ、およびＩ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６ＡおよびＡ３３０Ｌ；Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４３Ｓ；Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅ；ならびにＧ２３６ＡおよびＩ３３２Ｅから選択される。ある特定の実施形態において、１、２、３、４つまたはそれより多くのアミノ酸置換が、抗体のエフェクター機能を変更する（例えば、増加させる）ようにＦｃ領域に導入される。例えば、これらの置換は、アミノ酸残基２３６、２３９、３３０および３３２（ＥＵの番号付けに従って）からなる群から選択される位置にある。これらの位置は、抗体が改善されたエフェクター機能を有するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。ある特定の実施形態において、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１～３を含むＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ１～３を含むＶＬを含み、ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有し、配列番号３４８と比較して、以下の改変（ＥＵの番号付け）：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを有する重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗ｇｐ１２０抗体またはｇｐ１２０結合性断片は、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを有し、配列番号３４８と比較して、以下の改変（ＥＵの番号付け）：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを有する重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含み、配列番号３４８と比較して、以下の改変（ＥＵの番号付け）：Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓを有する重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善する。一部の実施形態において、これらの置換は、半減期を増加させる。一部の実施形態において、これらの置換は、エフェクター機能を改善し、半減期を増加させる。
ある特定の場合において、本出願の抗体は、Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を強化することによってエフェクター機能を増加させるかまたは強化する突然変異を含む。一部の場合において、本出願の抗体は、抗体の薬物動態学的な半減期を増加させる突然変異を含む。
抗体の半減期を増加させる突然変異は、当業界において公知である。一実施形態において、本明細書に記載される抗体の定常領域は、２５２位におけるメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵの番号付け）、２５４位におけるセリンからスレオニンへの置換（ＥＵの番号付け）、および２５６位におけるスレオニンからグルタミン酸への置換 ９ＥＵの番号付け）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。このタイプの突然変異体は、「ＹＴＥ突然変異体」と名付けられており、同じ抗体の野生型バージョンと比べて４倍に増加した半減期を呈する（Dall'Acqua t al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)；Robbie et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)）。ある特定の実施形態において、抗体は、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、および４２８～４３６位（ＥＵの番号付け）に、アミノ酸残基の１、２、３つまたはそれより多くのアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む。他の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌ（ＥＵの番号付け）突然変異を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される抗体（例えば、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））は、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ（ＥＵの番号付け）突然変異を含む。
コンジュゲートした抗体
本明細書で開示される抗体のいずれかは、様々な分子に結合したコンジュゲートした抗体であってもよく、このような分子としては、高分子物質、例えばポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧで改変されたポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（ＰＥＩ－ＰＥＧ）、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）コポリマー）、ヒアルロン酸、放射活性物質（例えば、９０Ｙ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、３５Ｓ、３Ｈ、１２１Ｉｎ、９９Ｔｃ）、蛍光物質（例えば、フルオレセインおよびローダミン）、発光物質（例えば、ルミノール）、Ｑｄｏｔ、ハプテン、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）、金属キレート、ビオチン、アビジン、および薬物が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、ＨＩＶ感染細胞への送達およびその致死のために、細胞傷害性物質にコンジュゲートされている。様々な実施形態において、細胞傷害性物質は、小さい有機化合物または阻害性核酸、例えば、短い阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、カリケアマイシン、アンサミトシン、メイタンシンまたはそれらのアナログ（例えば、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン（ravtansine）／ソラブタンシン（soravtansine）（ＤＭ４））、アントラサイクリン（anthracyline）（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ＤＮＡ架橋剤ＳＣ－ＤＲ００２（Ｄ６．５）、デュオカルマイシン、微小管阻害剤（ＭＴＩ）（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）またはそれらの二量体、デュオカルマイシン（Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、ＳＡ、ＣＣ－１０６５）、およびシュードモナス外毒素からなる群から選択される細胞傷害性物質にコンジュゲートされている。
上述されたコンジュゲートした抗体は、本明細書に記載される抗体またはそのより低分子量の形態に化学修飾を実行することによって調製することができる。抗体を改変するための方法は当業界において周知である（例えば、米国特許５，０５７，３１３号および米国特許５，１５６，８４０号）。
核酸
本開示はまた、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチド、このようなポリヌクレオチドを含むベクター、およびこのようなポリヌクレオチドまたは発現ベクターを含む宿主細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えばハムスター細胞またはヒト細胞など、植物細胞、酵母細胞、細菌細胞、例えばＥ．ｃｏｌｉ細胞など）も提供する。本明細書で提供される抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、加えて、このようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、例えば、宿主細胞、例えば哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが本明細書で提供される。
別の態様において、本開示は、本発明に係る抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドまたは核酸分子を提供する。一部の実施形態において、核酸分子は、本出願の抗体軽鎖（またはその断片）もしくは抗体軽鎖（またはその断片）、またはその両方をコードする。他の実施形態において、核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡである。一部の他の実施形態において、核酸分子は、宿主細胞中での発現が強化されるようにコドン最適化されている。
一態様において、本開示は、ｇｐ１２０に結合する抗体または抗原結合性断片の、ＶＨ、ＶＬ、またはＶＨおよびＶＬをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。ある特定の場合において、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号１８２および２７５；１８２および２７８；１８２および２７９；１８２および２８０；１８２および２８１；１８２および２８２；１８２および２９２；１８２および３０４；１８２および３０７；１８２および３０９；２２０および３１０；または２２０および３１１に記載のアミノ酸を有する。
別の態様において、本明細書に記載される抗体のＣＤＲ、軽鎖、または重鎖をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが本明細書で提供される。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される抗体のＶＬ ＣＤＲ（例えば、上記の表を参照）を含む軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含んでいてもよい。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される抗体のＶＨ ＣＤＲ（例えば、上記の表を参照）を含む重鎖または重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含んでいてもよい。一実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号１４０、１４１、および１４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲを有する可変軽鎖または軽鎖をコードする。別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号１３７、１３８、および１３９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲを有する可変重鎖または重鎖をコードする。一実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号２７５、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２９２、３０４、３０７、３０９、３１０または３１１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインをコードする。別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号１８２または２２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインをコードする。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号４９、１００、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１７、１２９、１３２、１３４、１３５、または１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする。別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号２または４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖をコードする。一実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインをコードする。別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインをコードする。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする。別の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖をコードする。
一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸は、配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択され、配列番号５７２～５８１からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＨをコードし；配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択され、配列番号５８２～５９５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＬをコードする。
一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸は、配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択され、配列番号５９６～６０５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＨＣをコードし；配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択され、配列番号６０６～６１９からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＬＣをコードする。
一部の実施形態において、１つまたは複数の核酸分子は、望ましい宿主細胞における、例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、または細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞における発現が強化されるように、コドンバイアス化されている。したがって、コドンバイアス化された、置き換え異種シグナル配列を含む、および／またはｍＲＮＡ不安定エレメントが排除された、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドが提供される。コドンバイアス化された核酸を生成する方法は、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号；第６，１７４，６６６号；第６，２９１，６６４号；第６，４１４，１３２号；および第６，７９４，４９８号に記載される方法を適合させることによって行うことができる。望ましい宿主細胞における抗体または抗原結合性断片の発現のための好ましいコドン使用頻度は、例えば、ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｏｄｏｎ／；およびｇｅｎｓｃｒｉｐｔ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／ｃｏｄｏｎ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ－ｔａｂｌｅにおいて提供される。
哺乳動物宿主細胞における改善された発現のためにコドンバイアス化された、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体および抗原結合性断片のＶＨおよびＶＬをコードする例示的なポリヌクレオチドは、表ＸＩＩおよびＸＩＩＩに提供される。哺乳動物宿主細胞における改善された発現のためにコドンバイアス化された、本明細書に記載される抗ｇｐ１２０抗体および抗原結合性断片のＨＣおよびＬＣをコードする例示的なポリヌクレオチドは、表ＸＩＶおよびＸＶに提供される。
必要に応じて、ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドの３’末端は、複数のタンデム停止コドン、例えば、２つまたはそれより多くのタンデムＴＡＧ（「アンバー（ａｍｂｅｒ）」）、ＴＡＡ（「オーカー」）またはＴＧＡ（「オパール」または「アンバー（ｕｍｂｅｒ）」）停止コドンを含む。複数のタンデム停止コドンは、同一であってもよいし、または異なっていてもよい。ポリヌクレオチドがｍＲＮＡである実施形態において、ポリヌクレオチドの３’末端は、ポリＡテールを含んでいてもよい。
例えば、コドン最適化、異種シグナル配列での置き換え、およびｍＲＮＡ不安定エレメントの排除によって最適化されている、抗ｇｐ１２０抗体もしくはその抗原結合性断片、抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片、抗ＣＤ１６抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗ＣＤ８９抗体もしくはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドも本開示に包含される。最適化された核酸を生成する方法は、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号；第６，１７４，６６６号；第６，２９１，６６４号；第６，４１４，１３２号；および第６，７９４，４９８号に記載される方法を適合させることによって行うことができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）中に製剤化またはカプセル化される。用語「脂質ナノ粒子」は、本明細書で使用される場合、約１０から約１０００ナノメートルの間の平均直径を有し、親油性分子を可溶化できる固体脂質コアマトリックスを含む１つまたは複数の球状のナノ粒子を指す。ある特定の実施形態において、脂質コアは、界面活性剤（例えば、乳化剤）によって安定化され、トリグリセリド（例えば、トリステアリン）、ジグリセリド（例えば、グリセロールベヘネート（glycerol bahenate））、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、およびワックス（例えば、パルミチン酸セチル）の１種または複数を含んでいてもよく、それらの組合せを含んでいてもよい。脂質ナノ粒子は、例えば、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる、Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014；ならびに米国特許第６，２１７，９１２号；第６，８８１，４２１号；第７，４０２，５７３号；第７，４０４，９６９号；第７，５５０，４４１号；第７，７２７，９６９号；第８，００３，６２１号；第８，６９１，７５０号；第８，８７１，５０９号；第９，０１７，７２６号；第９，１７３，８５３号；第９，２２０，７７９号；第９，２２７，９１７号；および第９，２７８，１３０号に記載されている。ＬＮＰにカプセル化された、広域中和抗体をコードするｍＲＮＡ分子は、例えば、Pardi, et al., Nat Commun. (2017) 8:14630に記
載されている。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドは、例えば、それぞれ約５０：１０：３８．５：１．５ｍｏｌ・ｍｏｌ－１のモル比のイオン化可能なカチオン脂質／ホスファチジルコリン／コレステロール／ＰＥＧ－脂質で構成されるＬＮＰ中に、製剤化またはカプセル化される。











ベクターおよび宿主細胞
本開示はまた、本明細書で開示される核酸を含むベクターも包含する。ベクターは、あらゆるタイプのベクターであってもよく、例えば、組換えベクター、例えば発現ベクターであってもよい。ベクターとしては、これらに限定されないが、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）および酵母人工染色体（ＹＡＣ）、ならびにバクテリオファージまたは植物または動物（ヒトを含む）ウイルス由来のベクターが挙げられる。ベクターは、提唱される宿主細胞によって認識される複製起点を含んでいてもよく、発現ベクターの場合、宿主細胞によって認識されるプロモーターおよび他の調節領域を含んでいてもよい。追加の実施形態において、ベクターは、プロモーターおよび必要に応じて追加の調節エレメントに作動可能に連結した本開示の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主中で自律複製することが可能である（例えば、細菌の複製起点を有するベクターを細菌中で複製することができる）。他のベクターは、宿主に導入されるときに宿主のゲノムに組み込まれてもよく、それによって宿主ゲノムと共に複製される。ベクターとしては、これらに限定されないが、本明細書で開示される抗体の組換え生産に好適なものが挙げられる。
ベクターの選択は、従う組換え手順および使用される宿主に依存する。宿主細胞へのベクターの導入は、とりわけ、リン酸カルシウムトランスフェクション、ウイルス感染、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクトアミントランスフェクションまたは電気穿孔によって実行することができる。ベクターは、自律複製してもよいし、またはそれらが組み込まれた染色体と共に複製されてもよい。ある特定の実施形態において、ベクターは、１つまたは複数の選択マーカーを含有する。マーカーの選択は、選ばれた宿主細胞に依存し得る。そのようなものとしては、これらに限定されないが、カナマイシン、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ゼオシン、単純疱疹ウイルス由来のチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）、およびマウス由来のジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子（ｄｈｆｒ）が挙げられる。抗体を分離するのに使用できるタンパク質またはペプチドをコードする１つまたは複数の核酸分子に作動可能に連結した、本明細書に記載される抗体をコードする１つまたは複数の核酸分子を含むベクターも本開示に網羅される。これらのタンパク質またはペプチドとしては、これらに限定されないが、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ、マルトース結合タンパク質、金属結合性ポリヒスチジン、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼおよびベータ－ガラクトシダーゼが挙げられる。
他の実施形態において、使用されるベクターは、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１＋（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＭＡ）である。
本開示はまた、本明細書に記載される核酸またはベクターを含む宿主細胞も提供する。様々な宿主細胞のいずれも使用することができる。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞であり、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉである。別の実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、酵母細胞、植物細胞（例えば、タバコ植物細胞）、または哺乳動物細胞であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）、ＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標））、ＣＯＳ細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳＯ細胞またはＢｏｗｅｓ黒色腫細胞である。ヒト宿主細胞の例は、とりわけ、ＨｅＬａ、９１１、ＡＴ１０８０、Ａ５４９、２９３およびＨＥＫ２９３（例えば、ＨＥＫ２９３Ｅ、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標））細胞である。加えて、抗体（例えば、ｓｃＦｖ）は、酵母細胞、例えばＰｉｃｈｉａ（例えば、Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)を参照）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ中で発現させることができる。トランスジェニックタバコ植物および培養された植物細胞における抗体産生は、例えば、Sacks, et al.,
Plant Biotechnol J. (2015) 13(8):1094-105；Klimyuk, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2014) 375:127-54およびCramer, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (1999) 240:95-118に記載されている。
一部の実施形態において、宿主細胞は、免疫グロブリンの抗原結合ドメインの可変領域を有するＮ－結合型グリコシル化部位を優勢にシアル化する。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドは、発現された抗体またはその抗原結合性断片の可変ドメイン（Ｆｖ、特にＶＬ）中の、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位をシアル化する宿主細胞中で発現される。一部の実施形態において、細胞は、発現された抗体または抗原結合性断片のＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位をシアル化する。一部の実施形態において、ＶＬ中のＮ－結合型グリコシル化部位は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのシアル酸の占有率（例えば、１または２個の末端シアル酸残基を含むグリカン）を有する。「占有率」は、本明細書で使用される場合、グリカンが予測されるアミノ酸のグリコシル化部位に結合する場合のパーセンテージを指す。一部の実施形態において、Ｋａｂａｔ番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）は、シアル化されている。一部の実施形態において、ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位は、１から５個のシアル酸残基、例えば、１から４個のシアル酸残基、例えば、１から３個のシアル酸残基、例えば、１から２個のシアル酸残基を含む。ヒトおよびハムスター宿主細胞は、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）で優勢にシアル化する。一部の実施形態において、ＶＬは、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）で、シアル化されているか、または優勢にシアル化されている。マウス宿主細胞は、Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮＧＮＡ）で優勢にシアル化する。一部の実施形態において、ＶＬは、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＧＮＡ）で、シアル化されているか、または優勢にシアル化されている。一部の実施形態において、シアル酸残基は、２分岐構造において存在する。一部の実施形態において、シアル酸残基は、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する（例えば、ほとんど全ての他のタイプの糖を含有していてもよく、例えば元の２つのＮ－アセチルグルコサミンより多くを含有していてもよい）。一部の実施形態において、シアル酸残基は、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する（例えば、分岐の一方の側にマンノース残基を含有していてもよく、同時に、他方の側においてＮ－アセチルグルコサミンが複合体の分岐の始まりになる）。
用語「核酸分子」は、ヌクレオチドのポリマー形態を指し、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのセンスおよびアンチセンス鎖の両方、ならびに上記のものの合成形態および混成のポリマーを含む。本明細書で使用される場合、核酸分子という用語は、ポリヌクレオチドという用語と同義であってもよい。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチドまたはいずれかのタイプのヌクレオチドの改変された形態、およびそれらの組合せを指す。この用語はまた、これらに限定されないが、ＤＮＡの一本鎖および二本鎖の形態も含む。加えて、ポリヌクレオチド、例えば、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡは、天然に存在する、および／または天然に存在しないヌクレオチド連結によって互いに連結された、天然に存在する、および改変されたヌクレオチドのいずれかまたは両方を含む場合もある。核酸分子は、化学的または生化学的に改変されていてもよいし、または当業者により容易に認識されると予想される非天然の、または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含有していてもよい。このような改変としては、例えば、標識、メチル化、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つまたは複数の、アナログでの置換、インターヌクレオチド改変、例えば非荷電性の連結（例えば、メチルホスホン酸、リン酸トリエステル、ホスホロアミデート、カルバメートなど）、荷電性の連結（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、ペンダント成分（例えば、ポリペプチド）、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート化剤、アルキル化剤、および改変された連結（例えば、アルファアノマー核酸など）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的に二重鎖、三重鎖、ヘアピン、環状および南京錠型のコンフォメーションなどのあらゆる位相幾何学的なコンフォメーションを含むことも意図される。核酸配列への言及は、別段の規定がない限り、その相補物を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子への言及は、その相補配列を有するその相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、コドン最適化された核酸も包含する。
用語「作動可能に連結した」は、通常物理的に連結されており、互いに機能的な関係にある２つまたはそれより多くの核酸配列エレメントを指す。例えば、プロモーターがコード配列の転写または発現を開始または調節することができる場合、そのプロモーターはコード配列に作動可能に連結されており、この場合、コード配列は、プロモーターの「制御下」にあると理解されるべきである。
「置換」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ酸またはヌクレオチドの、それぞれ異なるアミノ酸またはヌクレオチドでの置き換えを意味する。
「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、普通は核酸分子を含有する細胞中に含有されるが、核酸分子が染色体外に存在するか、またはその天然の染色体の場所と異なる染色体の場所に存在する核酸分子を含む。「抗体またはその断片をコードする単離された核酸」は、抗体重鎖および軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指し、これには、単一のベクターまたは別個のベクター中のこのような核酸分子、および宿主細胞中の１つまたは複数の場所に存在するこのような核酸分子も含まれる。
用語「ベクター」は、本明細書で使用される場合、連結されている別の核酸を増殖させることが可能な核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターに加えて、それが導入されている宿主細胞のゲノムに取り込まれたベクターも含む。一部のベクターは、本出願の核酸分子またはポリヌクレオチドを送達するのに好適である。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結している核酸の発現を指示することが可能である。このようなベクターは、本明細書では、発現ベクターと称される。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞系」、および「宿主細胞培養物」は、同義的に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、このような細胞の後代も含む。宿主細胞は、「形質転換体」および「形質転換した細胞」を含み、これは、初代形質転換細胞と、継代数に関係なくそれ由来の後代を含む。後代は、核酸含量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、突然変異を含有していてもよい。初めに形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択された機能または生物活性と同じ機能または生物活性を有する突然変異体の後代が本明細書に含まれる。
ポリヌクレオチド「バリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、典型的には１つまたは複数の置換、欠失、付加および／または挿入において本明細書で具体的に開示されたポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドである。このようなバリアントは、天然に存在するものでもよいし、または例えば、本発明のポリヌクレオチド配列の１つもしくは複数を改変し、本明細書に記載されるコードされたポリペプチドの１つもしくは複数の生物活性を評価することによって、および／または当業界において周知のいくつかの技術のいずれかを使用することによって、合成的に生成してもよい。
用語「バリアント」はまた、１つまたは複数のヌクレオチドまたはアミノ酸突然変異を含む、あらゆる天然に存在する、または操作された分子を指す場合もある。
本明細書に記載される抗原結合性抗体断片を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）がさらに提供される。ある特定の実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞またはＮＫ細胞で発現される。本明細書に記載されるＣＡＲを含むＣＡＲ Ｔ細胞がさらに提供される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはそれらの組合せである。ある特定の実施形態において、細胞は、対象に投与される。ある特定の実施形態において、細胞は、自己である。ある特定の実施形態において、細胞は、同種異系である。
抗体を生産する方法
ｇｐ１２０に結合する単一特異性抗体およびｇｐ１２０とヒトＣＤ３（例えば、ヒトＣＤ３εまたはヒトＣＤ３δ）またはｇｐ１２０とＣＤ８９に結合する二特異性抗体は、抗体合成に関する分野において公知のあらゆる方法によって、例えば、化学合成によって、または組換え発現技術によって生産することができる。
単一特異性抗体の作製方法は、当業界において極めて周知である。二特異性抗体の作製方法は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号；第５，８０７，７０６号；第５，８２１，３３３号；ならびに米国特許出願公開第２００３／０２０７３４号および第２００２／０１５５５３７号に記載されている。二特異性４価抗体、およびその作製方法は、例えば、ＷＯ０２／０９６９４８およびＷＯ００／４４７８８に記載されており、その両方の開示は、本明細書にその全体が参照により組み込まれる。加えて、二特異性抗体の作製に関する他の公報としては、ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／０８８０２、ＷＯ９２／０５７９３、およびＷＯ９３／１７７１５；Tutt et al., J. Immunol. 147:60-69
(1991)；米国特許第４，４７４，８９３号；第４，７１４，６８１号；第４，９２５，６４８号；第５，５７３，９２０号；第５，６０１，８１９号および第９，２１２，２３０号；ならびにKostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)が挙げられ
る。
別の例示的な二特異性抗体の作製方法は、ノブ－イントゥ－ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）技術（Ridgway et al., Protein Eng., 9:617-621 (1996)；ＷＯ２００６／０２８９３６）によるものである。この技術では、ＩｇＧにおいてＣＨ３ドメインの界面を形成する選択されたアミノ酸を突然変異させることによって、二特異性抗体作製に関する主な欠点であるＩｇ重鎖の誤対合問題を低減させている。２つの重鎖が直接相互作用するＣＨ３ドメイン内の位置において、小さい側鎖を有するアミノ酸（ホール）は、一方の重鎖の配列に導入され、大きい側鎖を有するアミノ酸（ノブ）は、他方の重鎖上のカウンターパートの相互作用する残基の位置に導入される。一部の場合において、本開示の抗体は、二特異性抗体を優先的に形成するように、２つのポリペプチド間の界面で相互作用する選択されたアミノ酸を突然変異させることによってＣＨ３ドメインが改変された免疫グロブリン鎖を有する。二特異性抗体は、同じサブクラスまたは異なるサブクラスの免疫グロブリン鎖で構成されていてもよい。１つの例において、ｇｐ１２０およびＣＤ３に結合する二特異性抗体は、「ノブ鎖」に、Ｔ３６６Ｗ（ＥＵの番号付け）突然変異を含み、「ホール鎖」に、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ ９ＥＵの番号付け）突然変異を含む。ある特定の実施形態において、追加の鎖間ジスルフィド架橋は、例えば「ノブ鎖」にＹ３４９Ｃ突然変異を導入し、「ホール鎖」にＥ３５６Ｃ突然変異またはＳ３５４Ｃ突然変異を導入することによって、ＣＨ３ドメイン間に導入される。ある特定の実施形態において、「ノブ鎖」中に、Ｒ４０９Ｄ、Ｋ３７０Ｅ突然変異が導入され、「ホール鎖」中にＤ３９９Ｋ、Ｅ３５７Ｋ突然変異が導入される。他の実施形態において、鎖の一方に、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ突然変異が導入され、カウンターパート鎖に、Ｅ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ突然変異が導入される。一部の実施形態において、一方の鎖に、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ突然変異が導入され、カウンターパート鎖に、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ突然変異が導入される。一部の実施形態において、一方の鎖に、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ突然変異が導入され、カウンターパート鎖に、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ突然変異が導入される。さらに他の実施形態において、一方の鎖に、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ突然変異が導入され、カウンターパート鎖に、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ突然変異が導入される（全てＥＵの番号付け）。
二特異性抗体の別の例示的な作製方法は、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））プラットフォームを使用することによる。ＢｉＴＥは、フレキシブルなペプチドリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳ（配列番号４２９））を介して、第１のｓｃＦｖ（例えば、ｇｐ１２０と結合するｓｃＦｖ）を第２のｓｃＦｖ（例えば、ヒトＣＤ３と結合するｓｃＦｖ）に遺伝学的に融合させることによって作製される。例えば、Staerz et al., Nature, 314:628-631 (1985)；Mack et al., PNAS, 92:7021-7025 (1995)；Huehls et al., Immunol. Cell Biol., 93:290-296 (2015)を参照されたい。
二特異性抗体の別の例示的な作製方法は、二重親和性リターゲティング（DART）プラットフォームを使用することによる。この技術は、Holliger et al.（PNAS, 90:6444-6448（1993））のダイアボディフォーマットに基づいており、ＶＨおよびＶＬ鎖の安定性および最適な対合をさらに改善させたものである（Johnson et al., J Mol. Biol., 399:436-449 (2010)；Sung et al., J Clin Invest., 125(11): 4077-4090 (2015)）。
二特異性抗体のさらに別の例示的な作製方法は、三官能性ハイブリッド抗体プラットフォームであるＴｒｉｏｍａｂ（登録商標）を使用することによる。このプラットフォームは、異なるアイソタイプの２つの全長抗体、マウスＩｇＧ２ａおよびラットＩｇＧ２ｂの半分で構成されたキメラ構造を採用する。この技術は、種優先的な重鎖／軽鎖が対合することによる会合に頼る。Lindhofer et al., J Immunol., 155:219-225 (1995)を参照されたい。
二特異性抗体のさらなる例示的な作製方法は、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）プラットフォームを使用することによる。この技術は、ダイアボディの概念に基づくが、鎖内の対合を防止するために短いリンカーを含む単一のポリペプチド鎖ＶＨ１－ＶＬ２－ＶＨ２－ＶＬ１として設計される。この単鎖のヘッドからテールへの二量体化は、４価ホモ二量体の形成をもたらす（Kipriyanov et al., J Mol. Biol., 293:41-56 (1999)）。
二特異性抗体のさらに別の作製方法は、ＣｒｏｓｓＭａｂ技術である。ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つの全長抗体の半分によって構成されるキメラ抗体である。正しい鎖の対合のために、これは、２つの技術：（ｉ）２つの重鎖間の正しい対合を支持するノブ－イントゥ－ホール；および（ｉｉ）軽鎖の誤対合を回避する非対称を導入するための、２つのＦａｂのうち一方の重鎖および軽鎖間の交換を組み合わせたものである。Ridgway et al.,
Protein Eng., 9:617-621 (1996)；Schaefer et al., PNAS, 108:11187-11192
(2011)を参照されたい。ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つまたはそれより多くの標的を標的化するために、または２：１のフォーマットのような１つの標的への２価性を導入するために、２つまたはそれより多くの抗原結合ドメインを組み合わせることができる。
本開示の抗体は、細菌または真核細胞中で生産されてもよい。抗体はまた、真核細胞、例えば形質転換細胞系（例えば、ＣＨＯベースの、またはＣＨＯ起源の細胞系（例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）ＺＦＮ改変ＧＳ－／－ＣＨＯ細胞系、ＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ）、２９３Ｅ、２９３Ｔ、ＣＯＳ、ＮＩＨ３Ｔ３）中で生産されてもよい。加えて、抗体（抗体断片、例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖを含む）は、酵母細胞、例えばＰｉｃｈｉａ（例えば、Powers et al.,
J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)を参照）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ中で発現されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＣＨＯ細胞系、例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）、ＣＨＯ－Ｋ１またはＣＨＯ－Ｋ１ａ細胞系中で生産される。目的の抗体を生産するために、抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、発現ベクターに導入し、次いで好適な宿主細胞中で発現させる。組換え発現ベクターを調製する、宿主細胞にトランスフェクトする、形質転換体を選択する、宿主細胞を培養する、および抗体を回収するために、標準的な分子生物学的技術が使用される。
抗体が細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）中で発現される場合、発現ベクターは、細菌細胞中でのベクターの増幅を許容する特徴を有するべきである。加えて、Ｅ．ｃｏｌｉ、例えばＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、またはＸＬ１－Ｂｌｕｅが宿主として使用される場合、ベクターは、プロモーター、例えば、ｌａｃＺプロモーター（Ward et al.,
341:544-546（1989）、ａｒａＢプロモーター（Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)）、またはＥ．ｃｏｌｉにおける効率的な発現を可能にするＴ７プロモーターを有していなければならない。このようなベクターの例としては、例えば、Ｍ１３－シリーズのベクター、ｐＵＣ－シリーズのベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ－Ｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ－５Ｘ－１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓシステム」（ＱＩＡＧＥＮ）、ｐＥＧＦＰ、およびｐＥＴ（この発現ベクターが使用される場合、宿主は、好ましくはＴ７ＲＮＡポリメラーゼを発現するＢＬ２１である）が挙げられる。発現ベクターは、抗体分泌のためのシグナル配列を含有していてもよい。Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズムへの生産のために、ｐｅｌＢシグナル配列（Lei et
al., J. Bacteriol., 169:4379 (1987)）が、抗体分泌のためのシグナル配列とし
て使用することができる。細菌での発現の場合、細菌細胞に発現ベクターを導入するために、塩化カルシウム方法または電気穿孔方法を使用することができる。
抗体を、動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＣＨＯＺＮ（登録商標）、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ、ＣＯＳ、およびＮＩＨ３Ｔ３細胞中で発現させる場合、発現ベクターとしては、これらの細胞中での発現に必要なプロモーター、例えば、ＳＶ４０プロモーター（Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)）、ＭＭＬＶ－ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１αプロモーター（Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)）、またはＣＭＶプロモーターが挙
げられる。免疫グロブリンまたはそのドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、追加の配列、例えば宿主細胞中でのベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）および選択可能マーカー遺伝子を有していてもよい。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，６３４，６６５号および第５，１７９，０１７号を参照）。例えば、典型的には、選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞において、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、またはメトトレキセートなどの薬物に対する耐性を付与する。選択可能マーカーを有するベクターの例としては、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ－ＲＳＶ、ｐＢＫ－ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、およびｐＯＰ１３が挙げられる。
一実施形態において、抗体は、哺乳動物細胞中で生産される。抗体を発現させるための例示的な哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）、ＣＨＯ－Ｋ１またはＣＨＯ－Ｋ１ａ細胞など）（例えば、Urlaub and Chasin (1980)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220に記載されるｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞などであり、これは、例えば、Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621
に記載されたように、ＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される）、ヒト胎児腎臓２９３細胞（例えば、２９３、２９３Ｅ、２９３Ｔ）、ＣＯＳ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ヒトＢ細胞、リンパ球細胞系、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞、ならびにトランスジェニック動物、例えばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞が挙げられる。例えば、一部の実施形態において、細胞は、乳房上皮細胞である。
抗体発現のための例示的なシステムにおいて、本開示の抗体の抗体重鎖および抗体軽鎖をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによってｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。具体的な実施形態において、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞は、ＤＧ４４細胞系、例えばＤＧ４４ｉなどの細胞である（例えば、Derouaz et al., Biochem Biophys Res Commun., 340(4):1069-77 (2006)を参照）。高レベルの遺伝子転写を駆動させるために、組換え発現ベクター内で、抗体重鎖および軽鎖遺伝子はそれぞれ、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するもの、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント、またはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）に作動可能に連結される。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子も有し、これは、メトトレキセート選択／増幅を使用するベクターをトランスフェクトさせたＣＨＯ細胞の選択を可能にする。選択された形質転換体の宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように培養され、培養培地から抗体が回収される。
抗体はまた、トランスジェニック動物によっても生産することができる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺中で抗体を発現させる方法を記載している。乳特異的なプロモーターおよび目的の抗体をコードする核酸および分泌のためのシグナル配列を含む導入遺伝子が構築される。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌によって生産された乳は、そこで分泌された目的の抗体を含む。抗体は、乳汁から精製してもよいし、または一部の適用については直接使用してもよい。本明細書に記載される核酸の１つまたは複数を含む動物も提供される。
本開示の抗体は、宿主細胞の内部または外部（例えば培地）から単離して、実質的に純粋で同質の抗体として精製することができる。抗体精製に一般的に使用される単離および精製のための方法は、抗体の単離および精製のために使用でき、いずれの特定の方法にも限定されない。抗体は、例えば、カラムクロマトグラフィー、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点分画法、透析、および再結晶を適切に選択すること、およびそれらを組み合わせることによって単離および精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、および吸着クロマトグラフィーが挙げられる（Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996）。クロマトグラフィーは、液相クロマトグラフィー、例えばＨＰＬ
ＣおよびＦＰＬＣを使用して行うことができる。アフィニティークロマトグラフィーに使用されるカラムとしては、プロテインＡカラムおよびプロテインＧカラムが挙げられる。プロテインＡカラムを使用するカラムの例としては、Ｈｙｐｅｒ Ｄ、ＰＯＲＯＳ、およびセファロースＦＦ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。本開示はまた、これらの精製方法を使用して高度に精製された抗体も含む。
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載される抗体、または本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチド、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物も含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の抗体またはポリヌクレオチドを含む。
様々な薬学的に許容される希釈剤、担体、および賦形剤、ならびに医薬組成物の調製および使用のための技術は、本開示の観点から当業者に公知と予想される。例示的な医薬組成物ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体、および賦形剤はまた、Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)；Loyd V. Allen Jr (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press；Brunton, Knollman and Hilal-Dandan, "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 13th Edition, 2017, McGraw-Hill Education / Medical；McNally and Hastedt (Editors), "Protein Formulation and Delivery, 2nd
Edition, 2007, CRC Press；Banga, "Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems," 3rd Edition, 2015, CRC Press；Lars Hovgaard, Frokjaer and van de Weert (Editors), "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins," 2nd Edition, 2012,
CRC Press；Carpenter and Manning (Editors), "Rational Design of Stable
Protein Formulations: Theory and Practice," 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (Book 13))；Meyer (Editor), "Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, 2012, Woodhead Publishing；およびShire, "Monoclonal Antibodies: Meeting the Challenges in Manufacturing, Formulation, Delivery and Stability of Final Drug Product, 2015, Woodhead Publishingに
も記載されている。
一部の実施形態において、各担体、希釈剤または賦形剤は、医薬組成物の他の成分との適合性があり、対象に有害ではないという意味で、「許容できる」。多くの場合、薬学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝化水溶液である。薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤として役立つ可能性がある材料の一部の例としては、滅菌水；緩衝剤、例えば、リン酸緩衝食塩水；糖、例えばラクトース、グルコース、トレハロースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；アミノ酸（例えば、荷電アミノ酸、例えば、これらに限定されないが、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシンなど）；ならびに医薬製剤で採用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。また、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および着香料、保存剤ならびに抗酸化剤も組成物中に存在していてもよい。
医薬組成物の製剤化および送達方法は、一般的に、処置しようとする部位および疾患に応じて適合されることになる。例示的な製剤としては、これらに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下投与に好適なものが挙げられ、例えば、ミセル、リポソームまたは薬物放出カプセル（活性薬剤が、遅延放出のために設計された生体適合性コーティング内に取り込まれているもの）中にカプセル化した製剤；摂取可能な製剤；局所使用のための製剤、例えばクリーム剤、軟膏剤およびゲル剤；ならびに他の製剤、例えば吸入剤、エアロゾル剤およびスプレー剤などが挙げられる。
使用方法
本開示は、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）において、ＨＩＶ感染または関連する疾患もしくは障害を処置または防止するための方法であって、有効量の本明細書に記載される１つもしくは複数の抗体、または１つもしくは複数の抗体をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に提供することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、対象に治療剤を投与する状況において、所望の予防または治療効果を達成する治療剤の量を指す。ポリヌクレオチドは、ベクター、例えば、ウイルスベクター中に存在していてもよい。一部の実施形態において、関連する疾患または障害は、ＨＩＶでの感染によって引き起こされる。他の実施形態において、これは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）である。ある特定の実施形態において、対象は、ウイルス抑制されたＨＩＶ感染哺乳動物である一方で、他の実施形態において、対象は、処置未経験のＨＩＶ感染哺乳動物である。ある特定の実施形態において、処置未経験の対象は、１０３から１０５コピー／ｍｌの間のウイルス負荷量を有し、ある特定の実施形態において、ウイルス抑制された対象は、＜５０コピー／ｍｌのウイルス負荷量を有する。別の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ－１もしくはＨＩＶ－２感染または関連する疾患もしくは障害、例えば、ＡＩＤＳと診断されているか、あるいはＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ－１もしくはＨＩＶ－２感染または関連する疾患もしくは障害、例えば、ＡＩＤＳを発症させるリスクがあるとみなされる。ＨＩＶ関連の疾患または障害のリスクがある対象としては、感染者と接触したことがある、または何らかの方法でＨＩＶに曝露されたことがある患者が挙げられる。予防剤の投与は、疾患または障害が防止されるか、または代替としてその進行が遅延するように、ＨＩＶ関連の疾患または障害に特徴的な症状が現れる前に行うことができる。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４７７に記載のＶＨ配列および配列番号２７８に記載のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な重鎖、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号５２９に記載の重鎖配列および配列番号１０３に記載の軽鎖配列を含む。
また、対象（例えば、ヒト対象）におけるＨＩＶウイルス力価、ウイルス複製、ウイルス増殖、またはＨＩＶウイルスＤＮＡ、ＨＩＶプロウイルスＤＮＡ、もしくはＨＩＶウイルスタンパク質の量の増加を防止または阻害するための方法も提供される。一実施形態において、方法は、対象における、１つまたは複数のＨＩＶ株または分離株の、ＨＩＶ力価、ウイルス複製、またはＨＩＶタンパク質の量の増加を防止するのに有効な量の、本明細書に記載される１つもしくは複数の抗体（またはそれらの抗原結合性断片）、または１つもしくは複数の抗体（またはそれらの抗原結合性断片）をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に提供することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、１つまたは複数のタイムポイントで、例えば、対象に本開示の１つまたは複数の抗体を提供する前およびその後に、ＨＩＶウイルスまたはプロウイルスのＤＮＡまたはタンパク質の量を測定することをさらに含む。対象におけるＨＩＶウイルスまたはプロウイルスのＤＮＡまたはタンパク質の量を決定するための方法およびバイオマーカーは公知であり、当業界において入手可能であり、例えば、Siliciano, J.D. et al., Curr Opin. HIV
AIDS, 5(6):491-7 (2010)、およびRouzioux, C. et al., Curr Opin HIV AIDS, 8(3):170-5 (2013)に記載されている。
ある特定の態様において、本開示の１つまたは複数の抗体は、例えば、ある特定のウイルス、例えば本明細書に記載されるＨＩＶ分離株を阻害する方法、ある特定のウイルス、例えば本明細書に記載されるＨＩＶ分離株の感染を予防的に阻害もしくは防止する方法、サンプル中のある特定のウイルス、例えば本明細書に記載されるＨＩＶ分離株を検出する方法、ある特定のウイルス、例えば本明細書に記載されるＨＩＶ分離株を阻害する方法、またはある特定のウイルス、例えば本明細書に記載されるＨＩＶ分離株を診断する方法において使用することができる。
哺乳動物対象、例えばヒトのｉｎ ｖｉｖｏでの処置のために、対象に、本明細書に記載される１つまたは複数の抗体を含む医薬組成物を投与または提供することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの療法のために使用される場合、本明細書に記載される１つまたは複数の抗体は、典型的には、治療有効量（すなわち、患者のウイルス重荷および／またはウイルス貯蔵を排除または低減する量）で患者に投与または提供される。抗体は、公知の方法に従って、例えば、これらに限定されないが、静脈内投与、例えば、ボーラスとしての、または所定時間にわたる連続的な輸注による静脈内投与によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路によって、哺乳動物対象、例えばヒトに投与または提供される。抗体は、非経口的に、可能な場合、標的細胞部位に、または静脈内に投与することができる。一実施形態において、１つまたは複数の抗体の対象への投与は、静脈内経路を介する。別の実施形態において、１つまたは複数の抗体の対象への投与は、皮下経路を介する。追加の実施形態において、本開示の医薬組成物は、対象に、全身、非経口、または局所投与される。
ある特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の本明細書で開示される１つまたは複数の抗体を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、治療有効量の本明細書で開示される１つまたは複数の抗体を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染を防止するための方法を提供する。
併用療法
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染症を有するまたは有するリスクがあるヒト対象においてＨＩＶ感染を処置（例えば、長期間のまたは持続的な抑制を含む）または防止するための方法を提供する。方法は、治療有効量の本明細書で開示される１つもしくは複数の抗体、またはその医薬組成物を、治療有効量の１つまたは複数の（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つの）追加の治療剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４７７に記載のＶＨ配列および配列番号２７８に記載のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ
ＣＤＲを含み、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な重鎖、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号５２９に記載の重鎖配列および配列番号１０３に記載の軽鎖配列を含む。一実施形態において、感染症を有するまたは感染症を有するリスクがあるヒト対象におけるＨＩＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書で開示される１つもしくは複数の抗体、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたは複数の（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つの）追加の治療剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片を、必要に応じて１つまたは複数の追加の治療剤と共に１回または複数回投与後、対象は、抗レトロウイルス処置（ＡＲＴ）を行わなくとも、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの症状を少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、またはそれより長く呈しない。一部の実施形態において、結合分子の１回または複数回投与後、対象は、抗レトロウイルス処置（ＡＲＴ）を行わなくとも、５００コピー／ｍｌ血液未満、例えば４００コピー／ｍｌ血液未満、３００コピー／ｍｌ血液未満、２００コピー／ｍｌ血液未満、１００コピー／ｍｌ血液未満、５０コピー／ｍｌ血液未満のウイルス負荷量を少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、またはそれより長く有する。
複数の臨床研究により現在、ＨＩＶ感染個体の単一の広域中和抗体（ｂＮＡｂ）による処置によって、感受性のあるウイルスの一時的な抑制がもたらされるが、その後に、他のウイルスを上回る耐性ウイルスの急速な増殖が起こることが示されており、それらの耐性ウイルスの多くはまれな既存のウイルスバリアントであるように思われる。
抗体Ａおよび抗体Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した１１８個のクロスクレードウイルスの９６％を中和することがこれまでに示された（Scheid et al., Science, 333:1633-1637(2011)）。臨床試験により、抗体処置を受けている多くのＨＩＶ感染患者が、た
とえその血漿ＨＩＶ分離株が抗体に感受性であるように思われる場合であっても、まれなおよび既存の耐性クローンを呈することが示された（Caskey et al., Nature, 522:487-491 (2016)；Scheid et al., Nature, 535:556-560 (2016)）。これらの結果は、抗体Ａが、異なる患者から収集したＨＩＶ分離株に対して試験した場合に広域であり得るが（患者間の範囲（bread））、個々の患者内でウイルス分離株の１００％を中和しな
い可能性があることを示唆した（患者内の範囲）。
ＰＧＴ１２１系統の一部であり、同じドナーから採取され、類似の中和範囲を有する１０－１０７４として知られる抗体もまた、臨床試験において試験されている（Mouquet et al., PNAS, 109:E3268-3277 (2012)；Caskey et al., Nature Medicine, 23:185-191 (2017)）。１０－１０７４は当初、試験した６０種のウイルスのおよそ６６％
を５０μｇ／ｍＬより低いＩＣ５０で中和することが示された（Mouquet et al., PNAS（上記））。１０－１０７４の治験により、１０－１０７４治療を受けた多くの患者に
おいて、血漿中ＨＩＶ分離株が抗体に対して感受性であるように思われる場合であっても、耐性クローンが存在することが示された（Caskey et al. Nature Medicine（上記
））。このデータは、ほとんどの患者が１０－１０７４に耐性であるまれな既存のウイルスバリアントを有し得ることを示唆している。これらの１０－１０７４耐性バリアントは、ＰＧＴ１２１に対して相関する交差耐性を示し、１０－１０７４とＰＧＴ１２１との間の密接な進化的関係と整合する。しかし、１０－１０７４臨床試験の際に単離された耐性ウイルスのほぼ全てが、抗体Ａによる中和に対して感受性であった（Caskey et al.（
上記））。このデータは、相補的なｂＮＡｂを使用する併用抗体療法が、より完全な患者内ウイルスカバレッジを可能にし得ることを示唆している。
ｂＮＡｂの組合せは、完全な患者内ウイルスカバレッジを達成し得る。一部の実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかおよび別の抗ＨＩＶ
ｂＮＡｂ抗体（すなわち、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する中和抗体）の同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体を含む。様々なｂＮＡｂが当業界で公知であり、本発明において使用され得る。例としては、これらに限定されないが、米国特許第８６７３３０７号、第９，４９３，５４９号、第９，７８３，５９４号、ＷＯ２０１４／０６３０５９、ＷＯ２０１２／１５８９４８、ＷＯ２０１５／１１７００８、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１５／４１２７２、およびＷＯ２０１７／０９６２２１に記載される抗体が挙げられ、これには、抗体１２Ａ１２、１２Ａ２１、ＮＩＨ４５－４６、ｂＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、ＩＢ２５３０、ＩＮＣ９、８ＡＮＣ１９５、８ＡＮＣ１９６、１０－２５９、１０－３０３、１０－４１０、１０－８４７、１０－９９６、１０－１０７４、１０－１１２１、１０－１１３０、１０－１１４６、１０－１３４１、１０－１３６９、および１０－１０７４ＧＭが挙げられる。追加の例としては、Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22(2012)、Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41):16538-43 (2013)、Scheid, et al.,
Science, 333 :1633-1637 (2011)、Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9
(2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)に記載される抗体、例えば２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８１（その全てがｇｐ４１のＭＰＥＲと結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（その全てがＶ１Ｖ２－グリカンと結合する）、２Ｇ１２（外部ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、ＨＪ１６、ＣＨ１０３－１０６、ＶＲＣ０１－０３、ＶＲＣ－ＰＧ０４、０４ｂ、ＶＲＣ－ＣＨ３０－３４、３ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ８９、３ＢＮＣ９１、３ＢＮＣ９５、３ＢＮＣ１０４、３ＢＮＣ１７６、および８ＡＮＣ１３１（その全てがＣＤ４結合部位に結合する）が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または（ｉｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。広域中和抗体が結合するｇｐ１２０の前述のエピトープまたは領域は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれる、McCoy, Retrovirology (2018) 15:70；Sok and Burton, Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188；Possas, et al., Expert Opin Ther Pat. 2018 Jul;28(7):551-560；およびStephenson and Barouch, Curr HIV/AIDS Rep
(2016) 13:31-37に記載されている。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０に結合し、第２の抗体またはその抗原結合性断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／０３０９０４；ＷＯ２０１４／０６３０５９；ＷＯ２０１６／１４９６９８；ＷＯ２０１７／１０６３４６；ＷＯ２０１８／０７５５６４、ＷＯ２０１８／１２５８１３、およびＷＯ２０１８／２３７１４８に記載されている。
一部の実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０１９０７６３Ａ１号の表１および２からの抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する別の抗ＨＩＶ抗体（例えば、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１３３、またはＰＧＴ－１３４）を含む。これらの改善されたまたは最適化された型のＰＧＴ１２１は、強化された薬物様特性、低減された免疫原性、強化されたＡＤＣＣ、および適した薬物動態特性を有する。このような抗体は、ビリオンまたは感染細胞の表面上に発現されるＨＩＶエンベロープ糖タンパク質に結合し、ウイルスの直接中和ならびにこれらの細胞の強力なＮＫ、単球、およびＰＢＭＣによる致死の両方を媒介することが示された。この特性によって、抗体は、ウイルスを中和することによってＨＩＶ感染を処置することができ、同様に、感染した個体における潜伏性のＨＩＶ感染細胞を致死させて排除することができ、おそらくＨＩＶの完全治癒をもたらすことができる。
一実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体、ならびに以下の配列を有する抗体の同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体を含む：
一実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０１９０７６３号で開示される抗体などの他の追加の抗ＨＩＶ抗体の同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体を含む。ある特定の実施形態において、追加の抗ＨＩＶ抗体は、以下に提供されるＶＨ（または重）鎖およびＶＬ（または軽）鎖を含む抗体を含む：
重鎖（ＶＨを下線で示す）
軽鎖（ＶＬを下線で示す）
一実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体、ならびにその重鎖が配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有し、その軽鎖が以下に提供される配列を有する別の抗ＨＩＶ抗体の同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体を含む：
軽鎖（ＶＬを下線で示す）：
一実施形態において、併用療法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれかの同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体、ならびに以下に記載の抗体の同じＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨおよびＶＬ、重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖を有する抗体を含む：
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４ＥおよびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０に結合し、第２の抗体またはその抗原結合性断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／１０７９３９；ＷＯ２０１２／０３０９０４；ＷＯ２０１８／０７５５６４、およびＷＯ２０１８／１２５８１３に記載されている。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面においてｇｐ１２０に結合し、第２の抗体またはその抗原結合性断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１１／０３８２９０；ＷＯ２０１２／０３０９０４、およびＷＯ２０１７／０７９４７９に記載されている。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５およびＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。例えば、Schoofs, et al., "Broad and Potent Neutralizing Antibodies Recognize the Silent Face of
the HIV Envelope," Immunity (2019) May 14. pii:S1074-7613 (19)30194-3
（ＰＭＩＤ ３１１２６８７９）を参照されたい。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合する第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。ＭＰＥＲにおけるｇｐ４１に結合し、第２の抗体またはその抗原結合性断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１１／０３４５８２；ＷＯ２０１１／０３８２９０；ＷＯ２０１１／０４６６２３、およびＷＯ２０１３／０７０７７６に記載されている。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む第２の抗体またはその抗原結合性断片（例えば、第２の非競合性の広域中和抗体（ｂＮＡｂ））と組み合わせられるか、または同時投与される。
併用療法における第２の治療剤として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，６７３，３０７号；第９，４９３，５４９号；第９，７８３，５９４号；およびＷＯ２０１２／１５４３１２；ＷＯ２０１２／１５８９４８；ＷＯ２０１３／０８６５３３；ＷＯ２０１３／１４２３２４；ＷＯ２０１４／０６３０５９；ＷＯ２０１４／０８９１５２、ＷＯ２０１５／０４８４６２；ＷＯ２０１５／１０３５４９；ＷＯ２０１５／１１７００８；ＷＯ２０１６／０１４４８４；ＷＯ２０１６／１５４００３；ＷＯ２０１６／１９６９７５；ＷＯ２０１６／１４９７１０；ＷＯ２０１７／０９６２２１；ＷＯ２０１７／１３３６３９；ＷＯ２０１７／１３３６４０に記載されている。追加の例としては、その全体があらゆる目的のためにここに参照により本明細書に組み込まれている、Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein et al., Nature, 492(7427):118-22 (2012)、Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41):16538-43 (2013)、Scheid, et al., Science, 333 :1633-1637 (2011)、Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)に記載される抗体、例えば２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１
２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、およびＬＮ０１（その全てがｇｐ４１のＭＰＥＲと結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（その全てがＶ１Ｖ２－グリカンと結合する）、２Ｇ１２（外部ドメイングリカンに結合する）が挙げられる。
併用療法において使用される本開示の抗ｇｐ１２０抗体の例示的なＶＨおよびＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１８２および２７５；それぞれ配列番号１８２および２７８；それぞれ配列番号１８２および２７９；それぞれ配列番号１８２および２８０；それぞれ配列番号１８２および２８１；それぞれ配列番号１８２および２８２；それぞれ配列番号１８２および２９２；それぞれ配列番号１８２および３０４；それぞれ配列番号１８２および３０７；それぞれ配列番号１８２および３０９；それぞれ配列番号１８２および３１０；それぞれ配列番号２２０および３１０；それぞれ配列番号４７７および２２３；それぞれ配列番号４７７および２７８；それぞれ配列番号４７７および２９２；ならびにそれぞれ配列番号２２０および３１１に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、併用療法において使用される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨおよびＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載の配列である。ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する二特異性抗体のアームは、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体の重鎖のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、ｇｐ１２０に結合する二特異性抗体のアームは、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体の軽鎖のアミノ酸配列を含む。併用療法において使用される本開示の抗ｇｐ１２０抗体の例示的な重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号２および４９；それぞれ配列番号２および１００；それぞれ配列番号４２および１０１；それぞれ配列番号２および１０３；それぞれ配列番号２および１０４；それぞれ配列番号２および１０５；それぞれ配列番号２および１０６；それぞれ配列番号２および１０７；それぞれ配列番号２および１１７；それぞれ配列番号２および１２９；それぞれ配列番号２および１３２；それぞれ配列番号２および１３４；それぞれ配列番号２および５６９；それぞれ配列番号４２および１３５；それぞれ配列番号５２９および４９；それぞれ配列番号５２９および１０３；それぞれ配列番号５２９および１１７；ならびにそれぞれ配列番号４２および１３６に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、併用療法において使用される抗ｇｐ１２０抗体の重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号５２９および１０３に記載の配列である。
一実施形態において、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つの）追加の治療剤と組み合わせた本明細書で開示される抗体、またはその医薬組成物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物を、ＨＩＶ感染を処置するのに適した、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせてそれを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、１、２、３、４つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、２つの追加の治療剤と組み合わせられる。他の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、３つの追加の治療剤と組み合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、４つの追加の治療剤と組み合わせられる。１、２、３、４つまたはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得る、および／またはそれらは異なるクラスの治療剤から選択され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示される抗体と１つまたは複数の追加の治療剤との同時投与は、一般的に、治療有効量の本明細書で開示される抗体および１つまたは複数の追加の治療剤の両方が患者の体内に存在するように、本明細書で開示される化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の同時または連続的投与を指す。連続的に投与する場合、組合せは、２つまたはそれより多くの投与で投与され得る。
同時投与は、１つまたは複数の追加の治療剤の単位投薬量の投与の前または後に、本明細書で開示される抗体の単位投薬量を投与することを含む。例えば、本明細書で開示される抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内に投与され得る。一部の実施形態において、本明細書で開示される抗体の単位用量を最初に投与し、その数秒後または数分後に１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、１つまたは複数の治療剤の単位用量を最初に投与し、数秒以内または数分以内に本明細書で開示される抗体の単位用量を投与する。他の実施形態において、本明細書で開示される抗体の単位用量を最初に投与し、その数時間（例えば、１～１２時間）後、１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量を投与する。さらに他の実施形態において、１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その数時間（例えば、１～１２時間）後、本明細書で開示される抗体の単位用量を投与する。
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体は、例えば経口投与のための固体投薬剤形として、患者に同時投与するための単位投薬剤形で１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせられる。
ある特定の実施形態において、本開示の抗体は、ＨＩＶを処置するために有用な追加の治療剤を必要に応じて含有し得る液体として製剤化される。ある特定の実施形態において、液体は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えば、別の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合性断片、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態強化剤、およびそれらの組み合わせを含有し得る。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）、例えばｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えばＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、および／またはＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストである。一部の実施形態において、ＬＲＡはＴＬＲ７アゴニストである。他の実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）、例えばＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲアゴニストの例としては、これに限定されないが、ベサトリモドが挙げられる。追加の例としては、これらに限定されないが、米国特許第８，３６７，６７０号に記載される化合物、および米国特許出願公開第２０１６／０２８９２２９号に記載される化合物が挙げられる。一実施形態において、本発明の抗体を、ベサトリモドなどのＴＬＲ７アゴニストと組み合わせてもよい。別の実施形態において、本発明の抗体を、ＴＬＲ８アゴニスト、例えばＧＳ－９６８８と組み合わせてもよい。一実施形態において、追加の治療剤は、ＴＬＲモジュレーターである。ＴＬＲモジュレーターは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、およびＴＬＲ１３のモジュレーターを含み得る。ＴＬＲ３モジュレーターの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、およびＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ７モジュレーターの例としては、ＧＳ－９６２０、ＧＳＫ－２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、ならびに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で開示されている化合物が挙げられる。ＴＬＲ８モジュレーターの例としては、ＧＳ－９６８８、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、ならびに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、および米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）で開示されている化合物が挙げられる。ＴＬＲ９モジュレーターの例としては、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＣＹＴ－００３、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、リテニモド、およびＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０が挙げられる。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）のアゴニストである。例示的なＲＩＧ－Ｉアゴニストは、Hemann, et al., J Immunol May 1, 2016, 196 (1 Supplement)76.1によって記
載されているＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えばElion, et
al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195；およびLiu, et al., J Virol.
(2016) 90(20):9406-19に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えばＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ある特定の実施形態において、そのような製剤は、１日１回の投薬に適している。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。一部の場合において、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ ＴａｔまたはＲｅｖ阻害剤、免疫モジュレーター（例えば、免疫刺激剤）、免疫治療剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ）、細胞治療（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、および操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己Ｔ細胞治療）、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく治療、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラー阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体形成アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３捕捉ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体Ｈ因子モジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存型キナーゼ阻害剤、プロタンパク質変換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存型ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、薬物動態強化剤、ＨＩＶ遺伝子治療、ＨＩＶワクチン、ならびにそれらの組合せであり得る。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく治療、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
併用薬物
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶ併用薬物と組み合わせられる。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号４７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＨ、および配列番号２７８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一なＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４７７に記載のＶＨ配列および配列番号２７８に記載のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２に記載の配列を有するＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲを含み、配列番号５２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な重鎖、および配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、例えば１００％同一な軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号５２９に記載の重鎖配列および配列番号１０３に記載の軽鎖配列を含む。本開示の抗体と共に採用することができる併用薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、およびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、およびラミブジン；Ｖａｃｃ－４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ－０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬
本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子治療、ＭａｚＦ遺伝子治療、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ－５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アムプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホサムプレナビル、ホサムプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、およびＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、およびエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、ならびにＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長期間作用型注射剤）、ジケトキノリン－４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００、およびカボテグラビルが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、およびＣＸ－１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ｇｐ４１阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２三量体およびシフビルチドが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＣＤ４結合阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＣＤ４結合阻害剤の例としては、イバリズマブおよびＣＡＤＡアナログが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトに基づくナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、およびＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、およびＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性化剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる潜伏感染再活性化剤の例としては、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０およびＴＬＲ８アゴニスト、例えばＧＳ－９６８８を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばｖｅｌｃａｄｅ、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（アポトーシスタンパク質の阻害剤、例えばＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２）、ＳＭＡＣ模倣体（ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６を含む）、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５モジュレーティング抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質およびＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えば、ＡＬＴ－８０３を含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤、例えばラルガゾールアナログ、ＡＰＨ－０８１２、およびＧＳＫ－３４３が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。ＰＫＣ活性化剤の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えばＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、および／またはＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わせられる。同時投与することができる例示的ＴＬＲ７アゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、ならびに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、および米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）で開示されている化合物が挙げられる。同時投与することができる例示的ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、およびＢＤＢ－００１である。同時投与することができる例示的ＴＬＲ８アゴニストとしては、これらに限定されないが、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ならびに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、および米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）で開示されている化合物が挙げられる。同時投与することができる例示的ＴＬＲ９アゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、およびＰＵＬ－０４２が挙げられる。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、およびＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００、およびＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ヒストンデアセチラーゼ、例えばヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤と組み合わせられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタットが挙げられる。
カプシド阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、カプシド阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド崩壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えばアゾジカルボンアミド、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＧＳ－６２０７、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、およびＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズが挙げられる。
免疫に基づく治療
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、免疫に基づく治療と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる免疫に基づく治療の例としては、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター（例えば、アゴニスト）、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、および／またはＴＬＲ１３アゴニスト；プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）モジュレーター；プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ－１５アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３）；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ｐｅｇ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体であるミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ｎｏｒｍｆｅｒｏｎ、ｐｅｇインターフェロンアルファ－２ａ、ｐｅｇインターフェロンアルファ－２ｂ、組換えインターロイキン－１５、ＲＰＩ－ＭＮ、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ－Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、ＳＢ－９２００、ならびにＩＲ－１０３が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＴＬＲアゴニストと組み合わせられる。ＴＬＲアゴニストの例としては、これらに限定されないが：ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、およびテルラトリモドが挙げられる。
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
様々な実施形態において、本明細書で開示される抗体または抗原結合性断片は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質もしくは受容体の１つもしくは複数の遮断剤もしくは阻害剤、および／または１つもしくは複数の刺激性免疫チェックポイントタンパク質もしくは受容体の１つもしくは複数の刺激剤、活性化剤、もしくはアゴニストと組み合わせられる。阻害性の免疫チェックポイントの遮断または阻害は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞活性化を正に調節し、感染細胞の免疫からの逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化または刺激は、感染症の治療法における免疫チェックポイント阻害剤の効果を強化することができる。様々な実施形態において、免疫チェックポイントタンパク質または受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110において論評されている）。様々な実施形態において、免疫チ
ェックポイントタンパク質または受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75およびChiossone, et al., Nat Rev
Immunol. (2018) 18(11):671-688において論評されている）。
免疫チェックポイントタンパク質または受容体の例としては、これらに限定されないが、ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖ－セット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞の細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（ＢおよびＴリンパ球会合（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；ならびにＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）が挙げられる。
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、１つまたは複数のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数の遮断剤または阻害剤と組み合わせられる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、これらに限定されないが、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖ－セット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（ＢおよびＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；ならびにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）が挙げられる。様々な実施形態において、本明細書に記載されるＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰおよび／または医薬組成物は、１つまたは複数のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のアゴニストまたは活性化剤と組み合わせられる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、これらに限定されないが、ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）が挙げられる。例えば、Xu、et al., J
Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110を参照されたい。
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、１つまたは複数のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数の遮断剤または阻害剤と組み合わせられる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、これらに限定されないが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；ならびにキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）が挙げられる。様々な実施形態において、本明細書に記載されるＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰおよび／または医薬組成物は、１つまたは複数のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のアゴニストまたは活性化剤と組み合わせられる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、これらに限定されないが、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）が挙げられる。例えば、Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54；およびChiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18 (11):671-688を参照されたい。
一部の実施形態において、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、またはＣＴＬＡ４のタンパク質様（例えば、抗体またはその断片または抗体模倣体）阻害剤を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、またはＣＴＬＡ４の有機低分子阻害剤を含む。
同時投与することができるＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、これらに限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、ならびに多特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、およびＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられる。
同時投与することができるＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、またはＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６，（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、ならびに多特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、およびＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられる。
一部の実施形態において、ＣＤ２７４またはＰＤＣＤ１の低分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、およびＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ４の低分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えばＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７と組み合わせられる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーアゴニストまたは活性化剤
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、１つまたは複数のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えばＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、およびＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの１つまたは複数のアゴニストと組み合わせられる。
同時投与することができる例示的抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、これらに限定されないが、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、ならびにＷＯ２０１６１７９５１７、ＷＯ２０１７０９６１７９、ＷＯ２０１７０９６１８２、ＷＯ２０１７０９６２８１、およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されている抗体が挙げられる。
同時投与することができる例示的抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、これらに限定されないが、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、およびＡＢＢＶ－４２８が挙げられる。
一部の実施形態において、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）が同時投与される。
同時投与することができる例示的抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、これらに限定されないが、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、およびＡＤＧ－１０６が挙げられる。
同時投与することができる例示的抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、これらに限定されないが、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、ならびにＷＯ２０１７０９６１７９、ＷＯ２０１７０９６２７６、ＷＯ２０１７０９６１８９、およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されている抗体が挙げられる。一部の実施形態において、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）およびＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時に標的化する抗体またはその断片を同時投与する。そのような抗体は、例えばＷＯ２０１７０９６１７９およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されている。
二特異性および三特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャー
様々な実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えばＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、およびＮＫＧ２Ｆ）、天然の細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、およびＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、およびＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳおよびＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１およびＣＤ１３７（４１ＢＢ）に対する二特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）もしくは三特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、または二特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わせられる。同時投与することができる例示的な抗ＣＤ１６二特異性抗体、ＢｉＫＥまたはＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）およびＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合性二特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。ＢｉＫＥおよびＴｒｉＫＥは、例えば、Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54に記載されている
。三特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴＲｉＫＥ）の例としては、ＯＸＳ－３５５０、およびＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ ＴｒｉＫｅが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、およびＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
アルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、アルファ－４／ベータ－７アンタゴニストと組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができるインテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、およびベドリズマブが挙げられる。
本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶ抗体、二特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂＮＡｂ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＴＭＢ－３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化する抗体、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二特異性抗体、抗ｎｅｆシングルドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ－６６が挙げられる。そのようにＨＩＶを標的とする抗体の例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３－ＢＮＣ－１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、Ｄ１Ｄ２、１０－１０７４、１０－１０７４－ＬＳ、ＧＳ－９７２２、ＤＨ４１１－２、ＢＧ１８、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１２８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、ＤＨ５１１－２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ７．１、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ６０Ｐ１．１、Ｎ６０Ｐ２５．１、Ｎ６０Ｐ２．１、Ｎ６０Ｐ３１．１、Ｎ６０Ｐ２２、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧ９、ＰＧ１６、２Ｄｍ２ｍ、４Ｄｍ２ｍ、６Ｄｍ２ｍ、ＰＧＤＭ１４００、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ－０１－ＬＳ、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、ＩＭＣ－ＨＩＶ、ｉＭａｂｍ３６、ｅＣＤ４－Ｉｇ、ＩＯＭＡ、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７，ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、ＶＲＣ０７、およびＳＦ１２が挙げられる。ＨＩＶ二特異性および三特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、ＴＭＢ二特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。Ｉｎ ｖｉｖｏで送達されるｂｎＡＢの例、例えばＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；および３ＢＮＣ１１７をコードする操作されたＢ細胞（Hartweger et al, J. Exp. Med. (2019), 1301）。
薬物動態強化剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、薬物動態強化剤と組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる薬物動態強化剤の例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤
本開示の抗体と組み合わせることができる追加の治療剤の例としては、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（本たばこ産業株式会社）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（日本たばこ産業株式会社）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）で開示されている化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶワクチンと組み合わせられる。様々な実施形態において、ＨＩＶワクチンは、Ｔ細胞応答を誘発する。本明細書に記載される抗体およびその断片と組み合わせることができる例示的なワクチン（accines）としては、これらに限定されないが、ウイルスベクターワ
クチン（例えば、アレナウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス）ならびに核酸ベースのワクチン（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および自己複製ＲＮＡ）が挙げられる。一部の実施形態において、抗ＨＩＶワクチンは、１つまたは複数のポリペプチドワクチン免疫原を含む。本開示の抗体と組み合わせることができるＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、アデノウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３など）、コクサッキーウイルスベースのワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、アレナウイルスワクチン（ＬＣＭＶ、ピチンデ）、麻疹ウイルスベースのワクチン、水痘－帯状疱疹ウイルスベースのワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）ベースのワクチン、ポックスウイルスベースのワクチン（改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、ＮＹＶＡＣ、およびＡＬＶＡＣ株）；ラブドウイルスベースのワクチン、例えばＶＳＶおよびマラバウイルス；アルファウイルスベースのワクチン、例えばセムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、およびシンドビスウイルス；（Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, (2017), DOI:10.1128/CVI.00298-16を参照）；ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡベースの治療ワクチン；ＬＮＰ製剤化自己複製型ＲＮＡ／自己増幅型ＲＮＡワクチン、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、ならびにウイルス様粒子ワクチン、例えばシュードビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（例えば、ＤｅｒｍａＶｉｒなどの）、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント、Ｉｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１－欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療的ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ
ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０量体ベースのワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント化）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇ ｐｒｉ、ｍｅ－ブーストプラスミドＤＮＡワクチン、アレナウイルスベクターベースのワクチン（Ｖａｘｗａｖｅ、ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡベースの予防的ワクチン、ならびにＴＢＬ－１２０３ＨＩが挙げられる。
産児制限（避妊用）併用療法
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、産児制限または避妊レジメンと組み合わせられる。本開示の抗体と組み合わせることができる産児制限（避妊）のために使用される治療剤としては、シプロテロン酢酸エステル、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォレート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステロン酢酸エステル（segestersone acetate）、ウリプリスタル酢酸エ
ステル、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
一実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサムプレナビル；ホサムプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アムプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１、２、３、４つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせられる。
一部の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の具体的な実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。追加の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態強化剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態強化剤と組み合わせられる。別の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
別の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
さらに別の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせられる。
別の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。
一部の実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物は、シプロテロン酢酸エステル、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォレート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステロン酢酸エステル、ウリプリスタル酢酸エステル、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される第１の追加の治療剤（避妊薬）と組み合わせられる。
遺伝子治療および細胞治療
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、遺伝子治療または細胞治療レジメンと組み合わせられる。遺伝子治療および細胞治療としては、これらに限定されないが、遺伝子を沈黙化させる遺伝子改変；感染細胞を直接致死させる遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を強化するために患者自身の免疫系のほとんどを置換するように、または感染細胞を致死させるためにもしくは感染細胞を発見して致死させるために患者自身の免疫系を活性化するように設計された免疫細胞の注入；感染に対する内因性の免疫応答性をさらに変化させるために細胞活性を改変する遺伝的アプローチが挙げられる。樹状細胞治療の例としては、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤としては、ＳＢ－７２８Ｔが挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤としては、Ｃａｌ－１が挙げられる。一部の実施形態において、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合性断片と同時投与される。一部の実施形態において、抗体または抗原結合性断片は、ＡＧＴ－１０３を形質導入した自己Ｔ細胞治療剤またはＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子治療剤と同時投与される。
遺伝子編集剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、遺伝子編集剤、例えばＨＩＶ標的化遺伝子編集剤と組み合わせられる。様々な実施形態において、ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、ジンクフィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、およびメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。例示的なＨＩＶ標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムとしては、これに限定されないが、ＥＢＴ－１０１が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞治療
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞集団と同時投与することができる。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部、ｇｐ１２０またはその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態において、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはその組合せである。細胞は自己または同種異系であり得る。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞治療、ＣＤ４ＣＡＲおよびＣ４６ペプチドを発現するように遺伝子操作された自己造血幹細胞が挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞治療
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＴＣＲ－Ｔ細胞集団と組み合わせられる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするように操作されている。
Ｂ細胞治療
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、広域中和抗体、例えば３ＢＮＣ１１７（Hartweger, et al, J. Exp. Med. 2019, 1301、Moffett, et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019）を
発現するように遺伝子改変されたＢ細胞集団と組み合わせられる。
キット
本開示はまた、本明細書に記載される１つもしくは複数の抗体もしくは抗原結合性断片、またはそのコンジュゲートを含むキットも包含する。１つの例において、本明細書に記載される医薬組成物の１つまたは複数の成分、例えば本明細書で提供される１つまたは複数の抗体を充填した１つまたは複数の容器（例えば、バイアル、アンプル）を含む薬学的パックまたはキットが本明細書で提供される。一部の場合において、キットは、本明細書に記載される医薬組成物を含有する。一実施形態において、本明細書で開示される抗体またはその医薬組成物を、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つの）追加の治療剤（例えば、上記で開示した薬剤）と組み合わせて含むキットが提供される。
一部の実施形態において、キットは、抗体もしくは抗原結合性断片、または１つもしくは複数のポリヌクレオチドの１つまたは複数の単位用量を、１つまたは複数の容器に含む。一部の実施形態において、キットは、抗体または抗原結合性断片の１つまたは複数の単位用量、およびＨＩＶ感染を処置するための第２の薬剤（例えば、１つまたは複数の追加の薬剤）を個別の容器に含む。一部の実施形態において、キットは、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの１つまたは複数の単位用量をさらに含む。一部の実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストである。一部の実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、およびレスキモドからなる群から選択される。一部の実施形態において、キットは、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片の１つまたは複数の単位用量、および第２、第３、または第４の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合性断片の１つまたは複数の単位用量を含み、第２、第３，または第４の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または（ｉｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する。一部の実施形態において、第２の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合性断片は、第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合する。一部の実施形態において、第２の抗ＨＩＶ抗体は、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、第２の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合性断片は、ＧＳ－９７２２およびＰＧＴ－１２１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む。一部の実施形態において、キットは、同じである２つまたはそれより多くの単位用量を含む。一部の実施形態において、キットは、異なる２つまたはそれより多くの単位用量を含む。
医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって規定された書式での注意書を、必要に応じてそのような容器に付すことができ、注意書は、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の当局による承認を反映する。
以下の実施例は、様々な実施形態を例証するために提供され、本出願の範囲を制限しないと解釈される。具体的な材料について言及する場合は、これは単なる説明目的のためであり、本出願を制限しないと意図される。当業者は、本発明の能力の実践を行うことなく、および本出願の範囲から逸脱することなく等価の手段または反応物を開発することができる。
（実施例１）
抗体ＡのＡＤＣＣ活性
ＨＩＶ感染標的ＣＤ４＋Ｔ細胞の抗体によるＡＤＣＣを、ＨＩＶ感染ＣＥＭ．ＮＫｒ．ＣＣＲ５＋Ｌｕｃ＋細胞および独立した健康なドナー由来の初代ヒトＮＫエフェクター細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした。
研究は、ＰＧＴ１２１感受性およびＰＧＴ１２１耐性ウイルスならびに抗体ＡのＦｃに対して改変を有する（Ｆｃ改変）抗体の両方を含んだ。表１は、５ｍｇ／ｍＬヒト血清ＩｇＧの存在下で、３人の独立したヒトドナー由来の初代ヒトＮＫ細胞およびウイルス分離株９２ＵＳ７１２または９２ＵＳ６５７を感染させたＣＥＭ．ＮＫｒ．ＣＣＲ５＋Ｌｕｃ＋細胞を使用してアッセイした場合の、抗体Ａ、Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、Ａ－５、およびＡ－６の致死効力および有効性を要約している。
表1. ADCC活性
Ｆｃ改変抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで抗体Ａと比較して、独立したドナー由来の初代ヒトＮＫ細胞および異なるウイルス分離株に感染した標的細胞によるＨＩＶ－１感染標的ＣＤ４Ｔ細胞の致死の増加を示した（表１）。一部のドナー由来の初代ＮＫ細胞について抗体Ａ媒介最小致死（Ｅｍａｘ＜１０％）が検出可能であったが、他のドナー由来のＮＫ細胞についても致死が検出可能であった。抗体Ａと比較すると、Ｆｃ改変抗体は、３人の独立した健康なドナー由来の初代ヒトＮＫ細胞によって実施したＡＤＣＣアッセイにおいて観察した場合に、効力の増加（ＥＣ５０）およびＨＩＶ－１感染細胞の最大致死（Ｅｍａｘ）を示した（表１）。観察された効力の増加は、抗体Ａが活性であるドナーに関して約１０～４０倍の範囲であった。ＣＥＭ．ＮＫｒ．ＣＣＲ５＋Ｌｕｃ＋細胞に、ＰＧＴ１２１．６０（ＷＯ２０１７／１０６３４６を参照）による中和（例えば、感染細胞の致死）に対して耐性である２２個の固有のウイルスクローンを感染させることによって、感染した標的細胞培養物２２個のパネルを生成した。抗体Ａ－１および抗体ＰＧＴ１２１．６０のＡＤＣＣ活性および範囲を、健康なドナー由来の初代ヒトＮＫエフェクター細胞を使用して、競合する血清ＩｇＧの非存在下、感染した標的細胞のこのパネルに対して評価した。ＰＧＴ１２１．６０によるＡＤＣＣに対して耐性である感染標的細胞培養物の８６％（１９／２２）が、抗体Ａ－１によって致死した（Ｅｍａｘ＞３０％）。抗体Ａ－１は、ＰＧＴ１２１．６０に対して耐性であるＨＩＶ株に感染した細胞のＡＤＣＣを媒介した。この評価の結果を表２に要約する。
表2.抗体A-1および抗体PGT121.60によるPGT121.60耐性体の感染細胞致死。数字は2人のドナー由来のADCCのEmax(%)の平均値を表す。
抗体依存性細胞傷害も、標的細胞としてのＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋Ｔ細胞、ならびにエフェクター細胞としての自己初代ＮＫ細胞、単球、および好中球を使用して評価した。
ＮＫ細胞、単球、およびＣＤ４＋Ｔ細胞を、健康なドナーから得たＰＢＭＣから単離したが、好中球は健康なドナーの全血から単離した。総ＣＤ４＋Ｔ細胞を、低い細胞表面抗原発現レベルを維持するために、および潜伏感染したＣＤ４＋Ｔ細胞上の抗原発現レベルを潜在的に模倣するために、Ｔ細胞活性化の非存在下でスピンフェクトした。使用したウイルス分離株は、８１７６および９２ＵＳ０７６（抗体Ａ中和感受性）および８３９８（抗体Ａ中和耐性）であった。アッセイは、ＦｃγＲ結合に関してエフェクターｍＡｂと競合する１ｍｇ／ｍｌ非特異的ヒト血清ＩｇＧの存在下で実施した。抗体依存性致死は、フローサイトメトリーを使用するｐ２４＋ＣＤ４Ｔ細胞の低減によって測定された。
致死のＡＵＣ、ＥＣ５０（μｇ／ｍＬ）、およびＥｍａｘ（％）値を表３～１１に表す。
表3. NK細胞による致死のAUC
表4. NK細胞による致死のEC50
表5. NK細胞による致死のEmax
表6.単球による致死のAUC
表7.単球による致死のEC50
表8.単球による致死のEmax
表9.好中球による致死のAUC
表10.好中球による致死のEC50
表11.好中球による致死のEmax
表３～１１に提示した結果は、ＣＥＭ細胞のＮＫ媒介ＡＤＣＣと整合して、Ｆｃ操作ｍＡｂ（１．５２．６４－１、Ａ－１、およびＰＧＴ１２１．６０）が同様に、抗体Ａと比較して、ＮＫ細胞、単球および好中球によるＨＩＶ感染初代ＣＤ４Ｔ細胞の致死の増加を示したことを実証する。
（実施例２）
抗体の作戦
抗体Ａおよび抗体Ｂの配列を、ヒト生殖系列と比較したところ、ＣＤＲの内部および外部の両方でいくつかの突然変異、挿入、および欠失が明らかとなった。簡単に説明すると、重鎖フレームワーク領域３（ＨＣ ＦＲ３）における生殖系列ミスマッチの連続領域が、重鎖（ＨＣ）の７２～７８位で同定された。４つのアミノ酸挿入が、ＨＣ ＦＲ３における７４位と７５位との間で同定された。生殖系列の欠失は、ＣＤＲ Ｌ１において軽鎖（ＬＣ）の２７～３０位で同定された。生殖系列ミスマッチの連続領域は、軽鎖フレームワーク領域３（ＬＣ ＦＲ３）において６５～７７位で同定された。Ｎ７２結合型コンセンサスグリコシル化モチーフは、ＬＣ ＦＲ３において７２～７４位で同定された。ＣＤＲ Ｌ３における生殖系列の欠失は、９２～９５位で同定された。ヒトＩｇＧ軽鎖において高度に保存された２つの残基（Ｆ９８およびＧ９９）は、抗体Ａおよび抗体Ｂの両方において突然変異していた。
ＥｘｐｉＣＨＯ発現抗体Ａの質量分析試験を行って、ＬＣの７２～７４位でグリコシル化が存在するか否かを決定した。加速したストレスおよび効力アッセイを行って、何らかの化学的障害（例えば、酸化、脱アミド化など）が、抗体Ａまたはそのバリアントに存在するか否かを調べた。高度の体細胞超突然変異により、一次配列のＴ細胞エピトープマッピングを行って、潜在的免疫原性モチーフを同定した。加えて、Ｎ７２グリコシル化モチーフを有しない、および／またはヒト生殖系列に対してより厳密な全体的マッチを有する新規抗体を生成するために、繰り返しタンパク質操作作戦を行った。いかなる理論にも拘束されないが、この作戦により、免疫原性のリスクの低減、抗体Ａもしくは抗体Ｂと等しいかもしくはそれより良好なＨＩＶ中和効力および範囲、ならびに／または改善された生物物理特性および発達特性を含むがこれらに限定されない、所望の特性を有する新規抗体を得ることができる。
表１２は、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ（Ｋａｂａｔの定義に従う）の配列番号を提供する。
表１３は、本明細書で開示される抗ｇｐ１２０抗体のＶＨ、ＶＬ、重鎖および軽鎖の配列番号を提供する。
（実施例３）
質量分析による解析
抗体Ａ－１を、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞において一過性に発現させ、標準的な方法を使用してプロテインＡ精製した。試料を、４Ｍ塩酸グアニジンおよび５０ｍＭ ＤＴＴ（最終濃度）を使用し、６０℃で２０分間加熱することによって変性および還元した。試料を流れ作業で脱塩し、還元された重鎖および軽鎖をＢＥＨ Ｃ４逆相クロマトグラフィーカラムにおいて分離した後、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｎａｐｔ Ｇ２Ｓｉハイブリッド飛行時間型質量分析計のソースに注入した。多価チャージタンパク質ピークパケットを、最大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用してデコンボリューションした。結果は、抗体Ａ軽鎖がグリコシル化されたことを示している。観察された軽鎖の質量スペクトルにより、追加のグリカン関連質量不均質性を伴うＧ０－グリカン改変の存在が明らかとなった。この知見は、抗体Ａ ＶＬドメイン（ＮＬＴ）におけるＮ７２コンセンサスグリコシル化モチーフの存在、およびこの位置でグリコシル化を示す抗体Ａの以前の結晶構造と整合する（Zhou et al., Immunity, 39:245-258 (2013)；Klein et al., Cell, 153:126-138 (2013)）。
（実施例４）
加速したストレス誘発性の効力喪失
化学的障害を同定するために、加速した熱安定性試験（ストレスパネル）をＡ－１に関して実施した。抗体に、ｐＨ５．９、２５℃および３７℃（製剤様ストレス）、およびｐＨ７．４、３７℃（擬似生理様ストレス）でストレスを与えた。試料を取り出して、Ｔ０で、さらに２、４、および６週間凍結した。選択した試料を、ストレス誘発性の効力喪失に関してスクリーニングした後、他の方法を実行した。ストレスを与えたＡ－１試料に関して採用した効力アッセイは、その細胞表面上のＦｃγＲＩＩＩａ受容体が、機能的なｍＡｂのＦｃおよびＦａｂドメインを介して標的細胞に繋がれている場合にルシフェラーゼを発現するレポーター細胞を使用するＡＤＣＣレポーターアッセイであった。アッセイにおける標的細胞は、Ａ－１ Ｆａｂが結合するＨＩＶ Ｅｎｖ糖タンパク質を発現する。ルシフェラーゼは、アッセイにおいて測定される光を産生する過剰量の発光基質を化学量論的に変換する。応答曲線は抗体の効力を示す。
図１に示すように、Ａ－１に関する最も有意な効力の喪失は、ｐＨ５．９の条件で起こった。本発明者らは次に、ストレスパネルについてペプチドマッピングを行って、ｐＨ５．９での活性の喪失に至るストレス誘発性の化学改変を同定した。本発明者らはさらに、ｐＨ７．４でストレスを与えた試料についてペプチドマップを行い、生理様条件下で起こる傾向がある改変を同定した。
抗体Ａ－１ストレスパネルの試料を変性させ、還元し、ヨードアセトアミドによってアルキル化した後、エンドプロテナーゼＬｙｓ－Ｃによって消化した。次に、タンパク質消化物を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ ＨＦ質量分析計において逆相ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。Ｔｈｅｒｍｏ ＰｅｐｆｉｎｄｅｒおよびＸｃａｌｉｂｕｒソフトウェアを使用してペプチドマップを解析し、イオンリストをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおいてさらに分析した。本発明者らのＡＤＣＣレポーターデータにより、ｐＨ５．９の条件で最も有意な効力喪失が示唆されたことから、本発明者らは、経時的に起こるがｐＨ５．９の条件に固有である改変に関してイオンリストを検索した。ｐＨ５．９の条件に固有で、最も有意なストレス誘発性の時間依存的改変は、ペプチドＴ５５ＧＱＰＮＮＰＲＱＦＱＧＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫ８８（Ｔ５５－Ｋ８８）（配列番号６３０）において観察された、酸素の付加（＋１５．９９Ｄａ）としてのｍＡｂ重鎖におけるトリプトファン７６の酸化、およびキヌレニンへのさらなる変換（＋３．９９Ｄａ）であった。これらの変換を相対的に定量するため、２つの酸化バリアントに関するＰｅｐｆｉｎｄｅｒイオンリスト出力からのピーク強度を合計した後、全ての改変および非改変Ｔ５５－Ｋ８８ペプチドピーク強度の合計と比較した。様々なストレス条件に関して得られた合計の酸化ペプチド出力を、図２に表す。これらの試験に基づいて、本発明者らは、Ｗ７４ａ（Ｋａｂａｔ、ＦＲ３挿入）酸化を、抗体Ａ－１の薬学的安定性に対する潜在的リスクとして同定した。
ｐＨ５．９の条件で観察された重鎖Ｗ７４ａでの有意な酸化に加えて、軽鎖位置Ｎ２６でのおよそ８～９％の脱アミド化が、Ｔ０で構築物について観察され、ｐＨ７．４のインキュベーション条件でさらに増加した。報告された脱アミド化のパーセンテージは、アスパラギンのアスパラギン酸（＋０．９８Ｄａ）、イソアスパラギン酸（＋０．９８）、およびアスパルチルスクシンイミド（－１７．０３Ｄａ）への脱アミド化の組合せを反映し、軽鎖ペプチドＤ１ＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＱＡＮＧＹＬＮＷＹＱＱＲＲＧＫ３８（配列番号６３１）において観察された。結果を図３に表す。
抗体フレームワークの一部であるが、重鎖残基Ｗ７４ａは、抗体パラトープの一部を形成する異常なフレームワーク挿入ループ内で見出され、したがってＨＩＶ ｇｐ１２０と直接接触する（Lee et al. 2017. Immunity 46:690-702）。軽鎖残基Ｎ２６は、抗
体Ａ－１における異常な生殖系列欠失によって形成されるＣＤＲ１におけるＮＧ脱アミド化リスクモチーフの一部である。Ｗ７４ａと同様に、Ｎ２６は、パラトープの一部を形成し、ＨＩＶ ｇｐ１２０の要素と接触すると予想される。利用可能な構造モデルに基づき、本発明者らは次に、Ｗ７４ａ酸化部位およびＮ２６脱アミド化モチーフを除去するように設計された突然変異体１５個のパネルを設計した。突然変異を、ＨＩＶ中和アッセイ（実施例１０を参照）においてスクリーニングし、Ｗ７４ａを除去したが抗体Ａ－１の中和効力または範囲に最小の影響を及ぼすバリアントを同定した。
（実施例５）
Ｔ細胞エピトープマッピング
免疫原性を評価するため、および免疫優性Ｔ細胞エピトープを同定するために、Ａｎｔｉｔｏｐｅ Ｅｐｉ－Ｓｃｒｅｅｎ Ｔ細胞エピトープマッピングアッセイを使用して、抗体ＡのＬＣおよびＨＣ Ｆｖ配列の全体をカバーする重複する１５量体ペプチドをスクリーニングした。アッセイのバックグラウンドドナー応答（ドナーｎ＝５０）は８％であり、＞１０％の応答が、このアッセイにおいて陽性であると考えられた。抗体Ａ ＨＣおよびＬＣに関するＴ細胞エピトープマッピングの結果から、推定のＴ細胞エピトープを含有する単一のペプチドＧＤＴＶＴＩＴＣＱＡＮＧＹＬＮ（配列番号３２０）が同定され、抗体Ａ軽鎖におけるドナー応答率は１８％であった。
Ａｎｔｉｔｏｐｅ ｉＴｏｐｅアルゴリズムを使用するコア９量体のコンピューター予測から、ペプチド内の潜在的ＭＨＣＩＩ結合９量体コアとしてＶＴＩＴＣＱＡＮＧ（配列番号３２１）が同定され、残基Ｖ１９がＰ１アンカー位置であった。このエピトープのＣ末端は、共結晶構造において観察されるようにｇｐ１２０抗原に接触することが公知であるＣＤＲ Ｌ１における非生殖系列残基と重複する。ＣＤＲ Ｌ１の生殖系列の復帰突然変異を介しての抗原結合の妨害を回避するために、Ｐ１アンカー位置でＬＣ Ｖ１９Ａ突然変異を導入することによって、このエピトープを除去した。
（実施例６）
抗体の特徴付け
スキャニングおよびコンビナトリアル突然変異誘発を使用して、抗体Ａにおける生殖系列の復帰突然変異およびグリカン除去の生物物理的および機能的影響を評価した。抗体Ａ－１のＥＣ５０濃度での１点ＥＬＩＳＡアッセイを、３８４ウェルフォーマットで３つの固有のＨＩＶ ｇｐ１２０抗原の各々に関して行って、プレート対照に対して正規化した。ＤＳＦアッセイを同時に行って、Ｆａｂの融解温度（Ｔｍ）に及ぼす突然変異の影響を評価した。結果を表１４に示す。
表14. ELISAおよびDSFによる抗体の特徴付け
結果から、一部の生殖系列の復帰突然変異およびコンビナトリアル改変が、ｇｐ１２０結合および／またはＦｖ熱安定性に影響を及ぼすことが示された。これらのデータに基づき、複数ラウンドの操作を行った。Ｖ１９Ａ突然変異（上記で示された予想されるＴ細胞エピトープを除去し得る）および軽鎖位置Ｎ７２（Ｋａｂａｔ番号付け）で作製した突然変異（Ｎ７２－結合型Ｆｖグリカンを除去し得る）を、改善された機能的および生物物理的特性を有する抗体を同定するために、他の突然変異と組み合わせた。得られた抗体を、発現力価解析、多価特異性解析、および／またはＨＩＶ中和アッセイによって特徴付けした。
（実施例７）
グリコシル化モチーフを有しない抗体の発現力価解析
ＥＬＩＳＡおよびＤＳＦスクリーニング作戦のためのタンパク質を発現および精製する場合、グリコシル化モチーフを欠如する抗体に関して発現力価の低減が観察された。さらなる突然変異を生成して、改善されたタンパク質発現を有する抗体を同定した。
Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３システムを製造元のプロトコール（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）に従って使用して、抗体をＥｘｐｉ２９３Ｆ（商標）細胞において発現させた。トランスフェクションは、５０ｍｌ ＳｅｐｔａＶｅｎｔ（商標）（Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、ＣＡ）において３０ｍｌのスケールで行った。簡単に説明すると、トランスフェクションあたり全体で３０μｇの重鎖および軽鎖（ＨＣ：ＬＣの比は２：３）発現プラスミドを使用した。ＯｐｔｉＭＥＭ中で希釈したＤＮＡを、希釈したＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３試薬に添加し、複合体を形成させた。室温で２０分間インキュベーション後、試薬ＤＮＡ複合体を、２５０万個／ｍＬで播種した細胞２８ｍＬに添加した。培養物を２５０ｒｐｍで振とうさせながら、３７℃、８％ＣＯ２で４日間インキュベートした。５００×ｇで１５分間の遠心分離によって、透明にした上清を回収した。抗体を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲ Ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＮＶ）によって、ＭａＳｅｌｅｃｔＳｕＲｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＮＪ）１６０μＬを予め充填したＰｈｙｔｉｐｓ（ＰｈｙＮｅｘｕｓ、ＣＡ）を使用して精製した。トランスフェクトした体積３０ｍＬの各々を、３つのＰｈｙｔｉｐｓを使用して精製した。抗体を捕捉し、樹脂を１×ＰＢＳによって洗浄した後、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．５によって溶出した。溶出した試料を、１／１０体積の１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０によって中和した。試料を４℃で一晩保存した。溶出プレートを１０００×ｇで１０分間遠心分離し、沈殿物があった場合は除去した。Ａ２８０での吸光度を測定することによって、透明にした溶出液の濃度を決定した。抗体の各々の力価を以下のように表記した（ｍｇ／Ｌ）：［濃度（ｍｇ／ｍＬ）×溶出体積（ｍＬ）＊１０００］／３０ｍＬ。グリコシル化部位突然変異および発現力価を表１５に要約する。
表15.グリコシル化部位突然変異および発現力価
表１５の結果は、「ＮＬＴ」グリコシル化コンセンサスモチーフを欠如する全ての抗体が、低減された発現力価を示したことを示している。このことは、Ｎ７２－結合型グリカンの除去が、タンパク質発現に対して負の効果を有し得ることを示唆している。結果はまた、Ｌ７３Ｆ生殖系列の復帰突然変異が系統的に発現力価を低減させることも示している。試験した突然変異の中で、Ｎ７２Ｈ、Ｎ７２Ｔ、およびＴ７４Ｋは、最高の発現力価を有し、これらをさらなる分析のために使用した。
（実施例８）
哺乳動物ディスプレイ
Ｆａｂグリカンを排除するが、ＨＩＶ Ｅｎｖに対する結合を維持する突然変異を同定するために、発現力価を改善するために、および／または多価特異性を低減させるために、Ｒ６５、Ｗ６７、Ｅ７０、Ｎ７２、Ｌ７３、およびＴ７４を含む６つの部位で変化させた三量体オリゴ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）のセットを使用して、コンビナトリアル軽鎖突然変異ライブラリを設計および構築した。約１８，０００個の抗体を有する合成軽鎖ライブラリを、Ｃ末端でヒトＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインに融合させた抗体Ａ重鎖を含有する改変ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。
安定にトランスフェクトした細胞において抗体を表示するために、構築した発現ベクターを、製造元の説明書（Ｒ７５８－０７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、ｐＯＧ４４と共にＦｌｐ－Ｉｎ ＣＨＯ細胞に同時トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を選択した後、ヒグロマイシンを補充した培養培地において維持した。抗体ディスプレイおよびＨＩＶ Ｅｎｖに対する結合を、抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃγ特異的）およびＨＩＶ ＢＧ５０５．ＳＯＳＳＩＰ（J. Virol., 89(10):5318-29 (2015)）染色後にＦＡＣＳ
によって分析した。ＦＡＣＳ選別後に収集した細胞を、ＤＮＡ抽出およびその後のＰＣＲシークエンシングのために増大させて、回収した突然変異を同定した。ＦＡＣＳ選別の前後で１００個より多くのクローンをシークエンシングのために採取した。２回の連続するＦＡＣＳ選別ラウンドから回収した配列を次に調べた。
結果は、ＬＣ ＦＲ３領域においてＴＲＲＧＱＱＹＮＬＴ（配列番号３３２）、ＲＲＷＧＱＮＹＮＦＴ（配列番号３３３）、ＴＲＲＧＱＤＹＩＦＳ（配列番号３３４）、ＲＲＲＧＱＤＹＩＬＡ（配列番号３３５）、ＲＲＲＧＱＮＹＴＦＴ（配列番号３３６）、ＲＲＦＧＱＤＹＩＬＴ（配列番号３３７）、ＴＲＦＧＱＮＹＳＬＱ（配列番号３３８）、またはＴＲＲＧＱＮＹＴＬＡ（配列番号３３９）、ＴＲＲＧＱＱＹＴＬＰ（配列番号３４０）、ＴＲＲＧＱＤＹＩＬＡ（配列番号３４１）またはＳＲＦＧＱＫＹＱＬＳ（配列番号３４２）の配列を有する抗体が、望ましい発現レベルを有し、ＨＩＶ ＢＧ５０５．ＳＯＳＳＩＰに対して結合親和性を保持することを示した。配列番号３３４、配列番号３３７、および配列番号３４２における突然変異を、抗体１．１．１１０－１、１．１．１１１－１、１．１．１１３－１、２．１．３－１、２．１．４－１、および１．１．１１２－１に組み入れた。
（実施例９）
多価特異性の評価
治療抗体の多価特異性は、薬物動態特性に有害な影響を及ぼし得、潜在的な安全性の懸念を呈し得る。抗体Ａは、４抗原パネルのＥＬＩＳＡアッセイにおいて、二本鎖ＤＮＡおよびリポ多糖類に対して多価反応性であったことが示されている（Science, 333(6049):1633-1637 (2011)）。本明細書において評価した抗体の多価特異性リスクを、抗核抗体
（Genes Immun., 13(5):399-410 (2012)）、抗カルジオリピン（Hum Antibodies, 14(3-4):59-67 (2005)）、抗バキュロウイルス粒子ＥＬＩＳＡ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114(5):944-949 (2017)）、ならびにＦＡＣＳに基づくＨＥＫ－２９３およ
びＨＥｐ２細胞結合アッセイ（J. Virol., 88(21): 12669-82 (2014)）を含む複数のアッセイにおいて試験した。多価特異性を比較するために、抗体Ｃおよび抗体Ｄ、２つの多価特異性ｂＮＡｂ（J. Virol., 88(21):12669-82(2014)）を陽性対照として使用し、リツキシマブ（Ｍｙｏｄｅｒｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｙ）の臨床試料を低リスク多価特異性の基準として使用した。試験物質をＥＬＩＳＡアッセイにおいて１μＭに希釈し、ＯＤ４５０値を対照（抗体なし）に対して正規化し、変化倍率を計算した。細胞結合アッセイにおいて、ＨＥＫ２９３またはＨＥｐ２細胞を透過性にした後、連続希釈した試験物質と共にインキュベートした。染色した試料をＦＡＣＳによって解析し、ＭＦＩ（平均蛍光強度）を抗ヒトＩｇＧ－Ｆｃγ二次抗体のみの染色対照に対して正規化した。相対的結合シグナルを抗体濃度に対してプロットし、非線形応答曲線にフィットさせた。各試験抗体の非特異的細胞結合を、結合のＡＵＣ（曲線下面積）によって表した。
Ｎ７２グリカンを除去した（点突然変異誘発を介して）３つの単一突然変異体は、最高の発現力価を示す（表５）。Ａ－１多価特異性に対するその関与を評価するために、突然変異体を、上記の抗核抗体（ＡＮＡ）および抗カルジオリピンＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験した。２つの独立したアッセイの結果を表１６に示す。これらの結果は、Ｎ７２グリカンの除去が、多価特異性の増加をもたらし得ることを示唆している。試験した突然変異の中で、Ｎ７２ＴおよびＮ７２Ｈ突然変異は、最低の多価特異性スコアを示した。
表16:多価特異性評価
表１４および表２３に提示される機能的分析に基づいて選択したＮ７２Ｔ、Ｖ１９Ａ、および他の突然変異を有する抗体を、多価特異性評価のためにＡＮＡおよび抗カルジオリピンＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験した。これらの分析の結果を表１７に示す。
表17. N72T突然変異を有する抗体の多価特異性評価
表１７の結果は、Ｎ７２グリカンを欠如する全ての抗体が、抗体Ａ－１に比べて多価特異性の増加を示したことを示す。Ｎ７２ＴおよびＶ１９Ａ突然変異を含有する抗体１．１．５４は、Ｎ７２Ｔ突然変異単独を含有する抗体１．１．１０に比べて多価特異性の低減を示した。このことは、Ｔ細胞エピトープを除去するために導入されたＶ１９Ａ突然変異が、本明細書で開示される抗体の多価特異性の低減において予想外の利益を有し得ることを示唆している。
減少した多価特異性を有する抗体を同定するために、抗体Ａ－１に対する５セットの突然変異を含むメンバー３２個のコンビナトリアルパネル（表１８）を、上記のようにＡＮＡ、抗カルジオリピンＥＬＩＳＡ、ＨＥＫ２９３およびＨＥｐ２結合アッセイにおいて試験した。
表18.メンバー32個のコンビナトリアルライブラリを生成するために使用した突然変異
アッセイの結果を、各アッセイにおいて各試験抗体のリツキシマブに対する比として計算される多価特異性スコア（Ｐスコア）を使用して要約および比較した（表１９）。Ｐスコアの平均値を使用して、試験した抗体の多価特異性のリスクをランク付けした。コンビナトリアルデータセットにおける各突然変異の関与を統計学的に分析するために、表１９に列挙した突然変異セットの存在下または非存在下で各コンビナトリアル抗体に関して対応のある比較を行った。本明細書において試験したメンバー３２個のコンビナトリアル抗体パネルに関連して、試験した５つの突然変異セットの各々に関して１６個の独立した比較を行った。
表19.コンビナトリアル抗体の多価特異性スコア(P-スコア)
対応のある１６の組合せの各々に関して、表１９に示した７つのアッセイの平均Ｐスコアを、対応のあるＴ検定を使用して比較した。結果は、軽鎖Ｎ７２Ｈ突然変異の導入およびセット５突然変異の導入により多価特異性が増加することを示した。結果は、軽鎖Ｖ１９ＡまたはＶ９８Ｆ＋Ｖ９９Ｇ突然変異の導入により多価特異性が減少することを示した。多価特異性の中等度であるが統計学的に有意ではない減少が、セット４突然変異の導入によって観察された。この統計分析と整合して、最低の平均多価特異性スコアを有する抗体は、Ｖ１９Ａ突然変異、Ｖ９８Ｆ＋Ｖ９９Ｇ突然変異、およびセット４突然変異を組み入れた抗体１．１．９０であった。
次に、抗体Ａ－１およびＢ－１を、多価特異性アッセイにおいて比較した。さらに、以下の突然変異を有する抗体を様々な組合せで試験した：Ｎ７２Ｔ、Ｎ７２Ｈ、Ｖ１９Ａ、Ｖ９８Ｆ＋Ｖ９９Ｇ、セット４突然変異、または配列番号３７において同定された突然変異。抗体を、バキュロウイルス粒子（ＢＶＰ）ＥＬＩＳＡにおいて試験し、結果を表２０に要約する。試験物質を各実験において１μＭの濃度で２連でアッセイし、ＢＶＰスコアを、ＯＤ４５０のｍＡｂなしのバックグラウンドに対する比として計算した。
表20. BVPスコア
表２０の結果は、抗体Ｂ－１が、抗体Ａ－１に比べて多価特異性の低減を示したことを示している。抗体Ａと同様に、抗体１．１．４２または抗体２．１．２におけるＮ７２Ｈ突然変異を使用したＮ７２グリカンの除去は、多価特異性の増加をもたらした。哺乳動物ディスプレイを介して発見された突然変異を抗体１．１．１１１に組み込むと、多価特異性を増加させ得るが、同じ突然変異を抗体２．１．３に組み込むと、Ｎ７２Ｈ突然変異に比べて多価特異性を低減させ得る。Ｖ１９Ａ突然変異の付加（例えば、抗体１．１．１１３または抗体２．１．４）は、両方の例において多価特異性を系統的に低下させ得る。
抗体９６個の追加のパネルを生成して、改善された中和の範囲および効力を有し、理想的にはＮ７２－結合型グリカンを欠如する抗体を同定した。このパネルは、セット１、３、および４突然変異（表１８）、ならびに様々なＮ７２突然変異および抗体Ａに由来する抗体可変ドメインに関連する哺乳動物ディスプレイに由来するまたは抗体Ａおよび抗体Ｂの両方の要素を組み合わせる突然変異の効果を試験した。ライブラリはまた、スキャニング突然変異誘発作戦を含み、ここでは抗体Ａと抗体Ｂとの間で異なる各アミノ酸を、抗体Ａに関連して個々に試験した。パネルを、ハイスループット方法を使用して産生し、試料濃度の変動に関して正規化したハイスループットＢＶＰ ＥＬＩＳＡを使用してアッセイした。このアッセイの結果を表２１に示す。
表21: BVPスコア
表２１の最初の列および最後の列に示す抗体Ａ－１の２つの個別の産生実験の結果は、５．５～８．１の間のＢＶＰスコアを有した。Ｎ７２で突然変異を組み入れる抗体は、系統的に高いＢＶＰスコアを有し、これはＮ７２－結合型グリカンの除去が多価特異性の増加をもたらし得ることを実証する上記の結果と整合した。Ｎ７２を欠如し、抗体Ｂの軽鎖または重鎖（またはこれらの鎖に由来する突然変異体）を組み入れる選択された抗体、例えば抗体３．１．１０－１、２．３．１４－１、１．１．５４－１、３．１．５－１、および２．３．５－１は、抗体Ａ－１に比べてＢＶＰ ＥＬＩＳＡスコアの増加を示さなかった。
Ｎ７２－結合型グリカンを有する、またはこのグリカンを欠如する抗体１２個の追加のパネルを産生し、多価特異性におけるグリカンの役割をさらに評価した。一部の抗体は、Ｅｘｐｉ２９３およびＣＨＯ－Ｓ細胞の両方において産生された。上記のアッセイにおいて同定された多価特異性を減少させ得る突然変異を、このパネルに組み入れた。このアッセイの結果を表２２に示す。軽鎖Ｎ７２－結合型グリコシル化モチーフを保持する抗体は、Ｎ７２－結合型グリコシル化モチーフを欠如する抗体より相対的に低いＢＶＰスコアを有した。
表22: BVPスコア。各抗体に関してN≧3
（実施例１０）
ＨＩＶ中和アッセイ
抗体の抗原認識の範囲を評価するために、ＨＩＶ中和アッセイを多様なウイルス分離株およびクローンを使用して行った。抗体のＨＩＶ中和効力（ＩＣ５０としてμｇ／ｍＬで表記）を、ＣＥＭ－ＮＫｒ－ＣＣＲ５－Ｌｕｃレポーター細胞に基づくアッセイ（Trkola
et al., (1999), J. Virol., 73(11):8966-74）において、患者の血漿試料（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ）から増幅した分離株およびクローンならびに研究室で適合させた株ＨＩＶ－１ ＢａＬを含む複製コンピテントサブタイプＢウイルスのパネルに対して測定した。
表23. HIV中和効力
一部の抗体はＥＬＩＳＡアッセイにおいて機能喪失を示さなかったが（表１４）、ＨＩＶ中和アッセイにおいて効力の低減を示した（表２３）。いくつかの抗体は、ウイルス中和活性の変化を示さなかったか、または中和効力の小さい獲得を示した。
表24.突然変異を組み入れた抗体に関するHIV和効力
表２４に示すように、Ｎ７２グリカンを欠如する抗体は、９２ＵＳ７２７ウイルスの中和効力の低減を示した。抗体１．１．５４－１（Ｖ１９Ａ＋Ｎ７２Ｔ）は、抗体１．１．１０－１（Ｎ７２Ｔを含有する）に比べて、９２ＵＳ７２７ウイルスの中和効力の増加を示した。このことは、Ｎ７２Ｔ突然変異と組み合わせると、Ｖ１９Ａは多価特異性を低減させ、選択したウイルスに対して中和効力を改善し得ることを示唆している。
表25.拡大ウイルスパネルを使用した抗体に関するHIV中和効力
このアッセイにおいてプロファイルを明らかにした抗体の中で、Ｎ７２ＴおよびＶ１９Ａ突然変異を含有する抗体１．１．５４は、最高の中和効力を示した（表２５）。
表26.選択した抗体のHIV中和効力
ＨＩＶ中和効力を、哺乳動物ディスプレイを介して同定された選択した抗体（抗体１．１．１１０、１．１．１１１、および１．１．１１２）ならびに多価特異性の低減を示した抗体（抗体１．１．９０および１．１．６４）について試験した。哺乳動物ディスプレイを介して同定された抗体では、ウイルス９２ＵＳ７２７および７１４１に対する効力の喪失が観察された（表２６）。
表27.選択した抗体のHIV中和結果
表２７に示したＨＩＶ中和結果は、Ｎ７２グリカンの除去（２．１．３－１、２．１．４－１、１．１．５４－１、１．１．１１１－１、および１．１．１１３－１）が、Ｎ７２グリカンを保持している抗体（抗体Ｂ－１、Ａ－１、１．１．９０－１）に比べて、選択されたウイルス（すなわち、７１４１、９２ＵＳ７２７）に対して中和感度の喪失をもたらし得ることを示唆している。
表２１に示したハイスループットＢＶＰ ＥＬＩＳＡにおいて試験した抗体を、４つのウイルスに対するＨＩＶ中和アッセイにおいて調べた。この試験の結果を表２８に示す。
表28. HIV中和結果
Ｎ７２位で突然変異を有する抗体は全て、９２ＵＳ７２７ウイルスに対して機能喪失を示した。最高の効力の中央値を有する抗体は、抗体１．１．６４であった。一部の抗体は、抗体Ａ－１に比べて中和効力の中央値の改善を示す。低減されたＢＶＰ ＥＬＩＳＡスコアを有するＮ７２Ｔ突然変異を含有する抗体の中では、抗体２．３．５もまた、ＨＩＶ中和アッセイにおいて効力の増加を示した。
Ａ－１可変ドメインにおいて重鎖Ｗ７４ａの酸化モチーフおよび軽鎖Ｎ２６の脱アミド化モチーフを除去するように設計されたバリアントのパネルについて、追加の中和アッセイを行った。評価の結果を表２９および３０に示す。結果は、多くのバリアントが機能喪失を示したが、選択したバリアントはＡ－１により類似の効力を保持したことを示している。
表29:化学的障害を除去するように設計されたA-1バリアントのHIV中和結果
表30:拡大ウイルスパネルにおける選択したA-1バリアントのHIV中和結果
次に、選択したＡ－１バリアントを、ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ（商標）ＨＩＶ中和アッセイ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；同様にRichman, et al., Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100(7):4144-9、Whitcomb, et al., Antimicrob Agents Chemother. (2007) 51(2):566-75も参照されたい）を使用し、患者のウイルス由
来のエンベロープによってシュードタイピングしたレポーターウイルスを使用して（表３１）、中和の範囲および効力に及ぼす突然変異の影響に関してプロファイルを明らかにした。パネルは、全体で１５２個のＥｎｖベクター（患者あたり１つのベクター）、すなわち１３３個のクローナルベクターおよび１９個の分離株（試料を採取した血漿中の擬似種を表す）を含んだ。簡単に説明すると、シュードウイルスを抗体の５倍連続希釈液と共に３７℃で１時間インキュベートした後、これを使用してＣＤ４、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＲ４（ＣＤ４＋／ＣＣＲ５＋／ＣＸＣＲ４＋／Ｕ８７）を発現するＵ８７細胞に感染させた。抗体がＨＩＶ感染力を中和する能力を、細胞をウイルスと共にインキュベートした７２時間後にルシフェラーゼ活性を測定することによって評価した。ウイルスおよび抗体対照を採用して、実験内でのプレート間の成績をモニターし、経時的な実験の比較を可能にした。全ての試験抗体を、ＨＩＶ－１ ＮＬ４．３（ＣＸＣＲ４指向性）、ＪＲＣＳＦ（ＣＣＲ５指向性）、およびＭＬＶ（非ＨＩＶ特異性対照）からなるウイルスの対照パネルに対してスクリーニングした。広域中和ＨＩＶ＋血漿試料を、抗体対照として用いた。一部の突然変異は、活性に対してよりわずかな影響を及ぼし、活性のわずかな低減またはわずかな増加を誘導したが、他の突然変異は、中和範囲の顕著な喪失を誘導した（表３１および図４）。
表31:選択した抗体の中和効力および範囲を、プレART血漿から得た152人の患者由来サブ
タイプBウイルスに対してプロファイルを明らかにした
上記で示した中和データを、リードバリアント１２個のパネル（pane）を設計するために、多価特異性スクリーニング（実施例９）および免疫原性スクリーニング（実施例１１）の結果と組み合わせた。次に、表２２に示したＢＶＰ ＥＬＩＳＡにおいて試験したＥｘｐｉ２９３発現抗体１２個のパネルを、拡大ウイルスパネルに対してＨＩＶ中和アッセイにおいて調べた。Ｎ７２－結合型グリカンを保持する抗体の結果を表３２に示し、Ｎ７２－結合型グリカンを欠如する抗体の結果を表３３に示す。
表32:拡大ウイルスパネルを使用して試験したN72結合グリカンを保持する7個の抗体のHIV中和効力
表33:拡大ウイルスパネルを使用したN72グリカンが欠如する5個の抗体のHIV中和効力
表３２および３３の結果は、試験した１２個全ての抗体バリアントが、拡大ウイルスパネルに関して類似のウイルス中和効力値を有することを示している。バリアントのサブセットもまた、サブタイプＢ患者ウイルス由来エンベロープによってシュードタイピングしたレポーターウイルス１４１種のパネルを使用して、ｐｈｅｎｏｓｅｎｓｅ中和アッセイを介して中和の範囲および効力に関してプロファイルを明らかにした（表３４および図５）。各エンベロープベクターは、患者１人から採取した分離株を含んだ。バリアントは、同等の中和効力および範囲を示した。
表34:サブタイプB血漿分離株由来のEnvによってシュードタイピングしたHIV-1に対してプロファイルを明らかにしたmAbバリアントの中和活性
（実施例１１）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの全分子Ｔ細胞増殖およびＩＬ２放出
宿主の抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答は、治療抗体の有効性および薬物動態に負の影響を及ぼし得、得られた免疫複合体は、安全性の懸念を表し得る（Pratt KP. 2018. Antibodies 7:19、Krishna M and Nadler SG. 2016. Front. Immunol. 7:21）。その結果、生物学的治療剤の全体的な免疫原性リスクを評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞増殖およびＩＬ２放出アッセイ、例えばＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｂｚｅｎａ Ｌｔｄ．）が開発されている。ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）は、生物学的治療剤誘発ＩＬ２放出を、酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイを介して測定し、Ｔ細胞増殖を、世界の集団において発現されるＨＬＡアロタイプを表すように選択したドナー５０人から得たＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇初代ＰＢＭＣ培養における３Ｈ－チミジン取り込みを介して測定する。高度に免疫原性のタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）は、ＩＬ２放出およびＴ細胞増殖の両方をドナーの＞８０％において誘導し、臨床での免疫原性が高率であるアレムツズマブおよびインフリキシマブなどの承認された生物学的治療剤は、ドナーの２５％～４０％において応答率を誘導するが、低い免疫原性リスクを有する生物学的治療剤は、典型的に≦１０％のドナー応答率を示す。ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）におけるドナー応答率は、臨床でのＡＤＡ率と相関することが示されている（Baker and Jones 2007. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10:219-227）。
表３５は、Ｅｘｐｉ２９３細胞において一過性に発現させ、プロテインＡおよびサイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した抗ｇｐ１２０ ｂＮＡｂのパネルに関するＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイの結果を示す。同様に、Ａ３３抗体および陽性対照としてのＫＬＨも示す。免疫原性の陽性対照タンパク質とは対照的に、Ａ－１を含む試験した抗ｇｐ１２０抗体の多くは、異常に高いＴ細胞増殖率を示すが、比較的低いＩＬ２放出率を有する。このデータは、標的の非存在下で、Ａ－１および他の抗ｇｐ１２０ ｂＮＡｂが、ｉｎ ｖｉｔｒｏで未知の機構を介して初代ヒトＰＢＭＣにおける３Ｈ－チミジン取り込みを直接刺激し得ることを示唆している。この未知の機構は、本明細書において以降「オフターゲット活性」と呼ばれ、ｉｎ ｖｉｖｏで翻訳されると安全性の障害となり得る。
表35:ドナー50人由来のPBMCについて試験した10個のExpi293(商標)発現抗gp120 AbのEpiScreen(商標)結果
抗体Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ－１、Ｅ－６およびＥ－７の重鎖および軽鎖を表３６に提供する。
Ａ－１の予想外のオフターゲット活性をよりよく理解するために、本発明者らは、Ａ－１およびＡ－１軽鎖においてＮ７２－結合型グリコシル化モチーフを欠如する本明細書に記載されるバリアントについて第２のＥｐｉＳｃｒｅｅｎアッセイを行った。発現宿主依存的Ｎ７２－結合型グリカン組成の変化（以下の実施例１４）がＡ－１のオフターゲット活性に影響を及ぼし得るか否かを決定するために、第２のＥｐｉＳｃｒｅｅｎアッセイのタンパク質を、Ｅｘｐｉ２９３（商標）細胞系ではなくてＥｘｐｉＣＨＯ（商標）細胞系において発現させた。このＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイの結果を表３７に示す。ＥｘｐｉＣＨＯ細胞系において発現された抗体Ａ－１は、Ｅｘｐｉ２９３細胞において発現されたＡ－１（３２％）より低いＴ細胞増殖率（１６％）を示し、発現細胞系および関連するＮ７２－結合型グリカン組成の変化が、ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）において観察された推定のオフターゲット活性に影響を及ぼし得ることを示唆している。意外にも、抗体軽鎖においてＮ７２－結合型グリコシル化部位を欠如する抗体Ａ－１の全てのバリアントが、非常に高いＴ細胞増殖率を示した。結果は、Ｎ７２－結合型Ｆａｂグリカンの組成が、オフターゲットＴ細胞増殖活性の調節において役割を果たし得るが、Ｎ７２－結合型Ｆａｂグリカンを除去すると、オフターゲット活性を強化することを示唆している。
表37:ドナー50人由来のPBMCについて試験した7個のExpiCHO(商標)発現抗gp120AbのEpiScreen(商標)結果
ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイは、初代ＰＢＭＣ培養において３Ｈ－チミジン取り込みを測定することから、ＩＬ２放出の非存在下では、Ａ－１およびそのバリアントに関して観察されたオフターゲット活性は、ＰＢＭＣに存在するいずれかの細胞タイプの増殖（例えば、Ｔ細胞増殖ではなくてＢ細胞増殖）を伴い得る。ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）由来Ａ－１およびＮ７２－グリカンを欠如するそのバリアントがＴ細胞の増殖を刺激しているか否かを決定するために、本発明者らは次に、同じドナー１０人から得たＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇ＰＢＭＣ、またはＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞枯渇ＰＢＭＣのいずれかを使用してＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイを行った。陰性対照として、本発明者らは、ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）において以前に低いドナー応答を示している（例えば、ＷＯ２０１７／１０６３４６を参照）Ｅｘｐｉ２９３由来抗体Ｌを選択した。このアッセイの結果を表３８に示す。結果は、３Ｈ－チミジン取り込み率がＣＤ４＋Ｔ細胞の非存在下では低減されることを明らかに示している。このデータは、Ａ－１およびそのバリアントについて観察されたオフターゲット活性がＴ細胞の存在に依存することを示している。ＨＩＶはＴ細胞において感染して潜伏リザーバーを確立することから、オフターゲット抗ｇｐ１２０抗体誘導Ｔ細胞増殖は、ＨＩＶ－１リザーバーを潜在的に増大させ、したがってＨＩＶ－１リザーバーを枯渇することが意図されるＨＩＶ治癒戦略の一部として望ましくない。
実施例１５で後に記載するように、Ａ－１ Ｎ７２－結合型軽鎖グリカンの分子組成および得られた薬物動態は、発現宿主および軽鎖Ｎ７２－結合型Ｆａｂグリカンの得られたシアル化含有量に応じて劇的に変化し得る。表３５～３８に報告されたＥｐｉＳｃｒｅｅｎアッセイの結果に基づき、本発明者らは、Ａ－１ Ｎ７２－結合型軽鎖グリカンの分子組成が本明細書に記載される観察されたオフターゲットＴ細胞増殖活性に影響を及ぼし得るという仮説を立てた。この考えを試験するために、本発明者らは次に、ＥｘｐｉＣＨＯもしくはＣＨＯ－Ｓ由来Ａ－１またはそのバリアントのいずれかを使用してＴ細胞増殖を測定する１０個のドナーＥｐｉＳｃｒｅｅｎを行った。実施例１４および１５に記載するように、ＣＨＯ－Ｓ由来Ａ－１は、Ｅｘｐｉ２９３（商標）またはＥｘｐｉＣＨＯ（商標）由来材料より有意に高いＮ７２グリカンシアル化含有量を有する。このＥｐｉＳｃｒｅｅｎの結果を表３９に示す。ＣＨＯ－Ｓ細胞系において発現された抗体Ａ－１および１．１．９０－１は、オフターゲットＴ細胞増殖を示さなかった。このスクリーニングにおけるドナーの数は少なかったが、このデータは、Ａ－１発現細胞系および関連するＮ７２－結合型軽鎖グリカン組成物が、薬物動態をモジュレートするのみならず、ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイにおける観察されたオフターゲット活性をモジュレートし得ることを示唆している。
表39:ドナー10人由来のPBMCにおいて試験した6個のExpiCHO(商標)またはCHO-S発現抗gp120AbのEpiScreen(商標)T細胞増殖結果
表３９に示された予備的な結果に基づき、本発明者らは次に、ＥｘｐｉＣＨＯまたはＣＨＯ－Ｓ細胞系において発現されたＡ－１およびそのバリアントを含む抗ｇｐ１２０抗体７個のパネルについてドナー５０人のＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）を行った。このスクリーニングの結果を表４０に示し、高レベルのシアル酸をＮ７２－結合型軽鎖グリコシル化部位に組み込むＣＨＯ－Ｓ細胞系を使用して生成した場合、Ａ－１が非常に低いＴ細胞増殖およびＩＬ２放出を実証することを示している（実施例１４～１５を参照）。結果は、選択したＡ－１のバリアントが、同じように産生して試験した場合にＴ細胞増殖率をさらに低減させたことを実証している。
表40:ドナー50人由来のPBMCにおいて試験した7個の抗gp120AbのEpiScreen(商標)結果
（実施例１２）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
抗体治療薬の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）は、可変ドメインを介して標的タンパク質に特異的に結合することによって、ならびに／または生得の免疫細胞上のＦｃ－ガンマ受容体（ＦｃγＲ）、内皮細胞上の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、および循環中の補体タンパク質Ｃ１ｑに結合することによって媒介される（Nimmerjahn and Ravetch. 2008. Nat. Rev. Immunol. 8:34-47、Rogers et al. 2014. Immunol. Res.
59:203-210、Kuo TT and Aveson VG. 2011. MAbs 3:422-430）。抗体可変ドメ
インまたはＦｃドメインの遺伝子操作はこれらの受容体に対する結合に影響を及ぼし、ＰＫおよびＰＤに影響する。したがって、本発明者らは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む多様な一般的なｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを使用して、本明細書に記載される選択した抗体の相対的親和性を評価した。
本明細書に記載される選択した抗体の、ヒトおよびカニクイザル（ｃｙｎｏ）Ｆｃ結合受容体（ＦｃγＲ、ＦｃＲｎ）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合解離定数（ＫＤ）を、Ｂｉａｃｏｒｅ４０００表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサー、およびＣ１またはＣＭ４センサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のいずれかを使用して決定した。ビオチン化ヒトＦｃＲｎは、Ｉｍｍｕｎｉｔｒａｃｋから購入した。ビオチン化カニクイザルＦｃＲｎならびにヒトＦｃγＲＩＩＩＢ－ＮＡ１およびＦｃγＲＩＩＩＢ－ＮＡ２は、Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ヒトＦｃγＲＩＩＡ－１６７Ｈ、ＦｃγＲＩＩＡ－１６７Ｒ、ＦｃγＲＩＩＩＡ－１７６Ｆ、ＦｃγＲＩＩＩＡ－１７６Ｖ、ＦｃγＲＩＩＢ／Ｃ、ＦｃγＲＩ、ならびにカニクイザルＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、およびＦｃγＲＩＩＩは、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
ヒトＦｃＲｎ結合アッセイに関して、ストレプトアビジン６００ＲＵを、標準的なＮＨＳ／ＥＤＣカップリングを使用してＣ１センサーチップにアミンカップリングした。固定緩衝剤は、ＰＢＳ＋０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４であった。ストレプトアビジンを、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中、５０μｇ／ｍｌで調製した。活性化、カップリング、およびブロッキングステップは、各１０μｌ／分で１０分間行った。ビオチン化ヒトＦｃＲｎを約２０相対単位（ＲＵ）で捕捉した。ｍＡｂ試料Ａ－１、Ａ、および１．５２．６４－１を、最高１μＭの連続２倍濃度を使用してＦｃＲｎ表面に対する結合に関して試験した。データを、ｐＨ６．０およびｐＨ７．４において３連で収集した。定常状態での応答データを単純結合等温線にフィットさせた。
ヒトＦｃγＲＩＩＡおよびＦｃγＲＩＩＩＡを、ＣＭ４センサーチップにおいて４つの異なる密度（約１００ＲＵ、約２５０ＲＵ、約３７５ＲＵ、および約７２５ＲＵ）でアミンカップリングした。３つのｍＡｂ試料を、ＰＢＳ ｐＨ７．４＋Ｔｗｅｅｎ２０（０．００５％）実験用緩衝剤中で最高１μＭの連続２倍希釈で結合に関して試験した。各ｍＡｂの連続濃度を、４つの受容体密度表面の各々に対して２回試験し、各相互作用に関して８個のデータセットを生成した。定常状態での応答データを単純結合等温線にフィットさせた。
ヒトＦｃＲＩＩＢ／Ｃを、３つの異なるレベル（５０、４００、および８００ＲＵ）でＣＭ４センサーチップにアミンカップリングした。３つのｍＡｂを、最高濃度として２μＭを使用する連続２倍希釈で試験した。連続濃度を、各抗体に関して低、中等度、および高い受容体密度表面に関して３連で実験した。定常状態での応答データを単純結合等温線にフィットさせた。
ヒトＦｃγＲＩＩＩＢ結合親和性を決定するために、各試験抗体を、２つの密度（約１００ＲＵおよび約８００ＲＵ）でＣＭ４センサーチップにアミンカップリングした。ヒトＦｃγＲＩＩＩＢ試料を、最高０．５μＭの連続２倍濃度を使用して結合に関して試験した。定常状態での応答データを単純結合等温線にフィットさせた。
ヒトＦｃγＲＩ結合親和性を決定するために、各試験抗体を、２つの密度（約１００ＲＵおよび約８００ＲＵ）でＣＭ４センサーチップにアミンカップリングした。ヒトＦｃγＲＩを、２段階の連続滴定（３ｎＭおよび３０ｎＭ）を使用して結合に関して試験した。応答を単純速度論モデルにフィットさせた。
カニクイザルＦｃＲｎ結合親和性を決定するために、ストレプトアビジン６００ＲＵを、標準的なＮＨＳ／ＥＤＣカップリングを使用してＣ１センサーチップにアミンカップリングした。固定緩衝剤は、ＰＢＳ＋０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４であった。ストレプトアビジンを、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中、５０μｇ／ｍｌで調製した。活性化、カップリング、およびブロッキングステップは、各１０μｌ／分で１０分間行った。ビオチン化カニクイザルＦｃＲｎを約２０ＲＵで捕捉した。抗体を、最高１μＭの連続２倍濃度を使用してＦｃＲｎ表面に対する結合に関して試験した。データを、ｐＨ６．０およびｐＨ７．４において３連で収集した。定常状態での応答データを単純結合等温線にフィットさせた。
カニクイザルＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩ、およびＦｃγＲＩの結合親和性を決定するために、各試験抗体を、２つの密度（約１００ＲＵおよび約８００ＲＵ）でＣＭ４センサーチップにアミンカップリングした。カニクイザルＦｃγＲＩＩＡおよびＦｃγＲＩＩＢを、最高１μＭの連続２倍濃度で試験した。ＦｃγＲＩＩＩを、最高５００ｎＭの２倍濃度で試験した。カニクイザルＦｃγＲＩを、２段階の滴定（３ｎＭおよび３０ｎＭ）を使用して結合に関して試験した。定常状態でのＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩの応答データを単純結合等温線にフィットさせた。ＦｃγＲＩの応答を単純速度論モデルにフィットさせた。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定した結合定数の完全なセットを表４１に示す。データは、遺伝子操作されたＦｃドメインを有する抗体Ａのバリアントが、ヒトおよびカニクイザルのＦｃγＲおよびＦｃＲｎタンパク質の両方に対して結合親和性の強化を有することを示している。
表41: SPRによって決定したFc受容体の結合定数(KD)
ＥＬＩＳＡによる結合の用量反応を行って、本明細書に記載される抗体の相対的Ｃ１ｑ結合親和性を決定した。アッセイを行うために、３８４ウェルの Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートを、ＰＢＳ ｐＨ７．４中で５μｇ／ｍＬの抗体溶液２５μｌによって４℃で一晩コーティングした。次いでプレートを、１％ＢＳＡのＰＢＳ７５μＬによって２時間ブロックし、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）によって４回洗浄した。次に、ＰＢＳ＋５％ＢＳＡ中のヒトＣ１ｑタンパク質の３倍連続希釈液２５μＬをプレートに添加した。プレートを６００ｒｐｍで振とうさせながら１時間インキュベートした後、ＰＢＳＴによって４回洗浄し、抗Ｃ１ｑ－ＨＲＰコンジュゲートポリクローナル抗体２５μＬをＰＢＳ＋５％ＢＳＡ中で添加した。プレートを６００ｒｐｍで１５分間振とうさせながらインキュベートし、ＰＢＳＴによって８回洗浄した後、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を使用して顕色し、ＨＣｌによってクエンチした。４５０ｎＭでの吸光度を、ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｍ５プレートリーダーを使用して読み取り、４パラメーター用量反応フィットを使用してＥＣ５０値を決定した。
Ｃ１ｑ結合ＥＬＩＳＡのＥＣ５０の平均値を、３つの独立したアッセイから計算し、これを表４２に示す。
表42: ELISAによって決定したC1q結合のEC50値(n=3のアッセイ)
結果は、抗体ＡのＦｃ操作バリアントがＣ１ｑ結合親和性を有意に低減させたことを示している。
ＥＬＩＳＡによる結合の用量反応を行って、本明細書に記載される抗体の相対的ｇｐ１２０結合親和性を決定した。アッセイを行うために、３８４ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐプレートを、５μｇ／ｍｌのｇｐ１２０ ２５μｌによってコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、ＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０によって４回洗浄し、ＰＢＳ５％ＢＳＡ７５μｌによって６００ｒｐｍで振とうさせながら室温で１時間ブロックした。ブロッキング後、ウェルを吸引し、一次抗体の３倍連続希釈液２５μＬを添加し、６００ｒｐｍで振とうさせながら室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０によって４回洗浄し、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中で１／１０，０００倍希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＨＲＰ二次抗体２５μｌを添加し、６００ｒｐｍで振とうさせながら室温で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０によって４回洗浄し、新しいＴＭＢ基質２５μｌを添加した。プレートを６００ｒｐｍで振とうさせながら９０秒間顕色させた後、１Ｍ ＨＣｌ２５μｌによってクエンチした。吸光度を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｍ５プレートリーダーにおいてＡ４５０で読み取った。
ＥＣ５０の平均値を、３回の独立したＥＬＩＳＡアッセイから計算し、表４３に示す。
表43: ELISAによって決定したgp120結合のEC50値
結果は、試験した全ての抗体が、類似の親和性でＨＩＶ ｇｐ１２０タンパク質と結合することを示唆している。
（実施例１３）
血清中半減期に及ぼすＦｃ突然変異の効果
本実施例では、エフェクター細胞致死を強化し、および／またはＦｃＲＮ結合を強化するＩｇＧ１ Ｆｃ突然変異を、血清中半減期に及ぼす効果に関して評価した。データは、エフェクター細胞致死活性を強化するＩｇＧ１ Ｆｃの突然変異（例えば、ＥＵ番号に従う２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン（ＤＥＡＬ））が、ｉｎ ｖｉｖｏで血清中半減期を短くすることができるという結論と整合している。そのような短い血清中半減期は、ＦｃＲｎ結合を強化するＩｇＧ１ Ｆｃにおける突然変異（例えば、ＥＵ番号付けに従う４２８位におけるロイシンおよび４３４位におけるセリン（ＬＳ））を同様に組み込むことによって、部分的または完全に回復することができる。
ＰＧＴ１２１－ＷＴ、ＰＧＴ１２１－ＤＥＡＬ、ＰＧＴ１２１．６０、ＰＧＴ１２１－ＬＳ（例えば、ＷＯ２０１７／１０６３４６に記載）、および本出願のＡ－１を、１回静脈内（ＩＶ）注射を介してカニクイザル（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＴＸ）に１０ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇ（Ａ－１）で投与し、その基本的薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けした。サルから収集した血清試料を、十分な選択性および感度の生物分析法を使用して分析し、血清中濃度－時間プロファイルを決定し、平均血清中ＰＫパラメーターをノンコンパートメントＰＫ解析（ＮＣＡ）によって計算した。生物分析法は、捕捉試薬としてクレードＢ ｇｐ１２０抗原（Ｉｍｍｕｎｅ－ｔｅｃｈ、ＣＡ）および二次試薬としてビオチンコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＡＬ）を利用し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ標識ストレプトアビジン（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＭＤ）を電気化学的検出のために利用した。
図６に描写したＰＧＴ１２１－ＷＴ、ＰＧＴ１２１－ＤＥＡＬ、ＰＧＴ１２１．６０、ＰＧＴ１２１－ＬＳ、およびＡ－１の測定された血清中濃度対時間プロファイルを使用して、表４４に表す平均（±ＳＤ）ＰＫパラメーターを計算した。
表44:未処置のカニクイザル(n=3)へのIV投与後のPGT121-WT、PGT121-DEAL、PGT121.60、PGT121-LS、およびA-1の薬物動態パラメーター
ＰＫ解析から、Ｆｃ突然変異（ＤＥＡＬ）をＰＧＴ１２１－ＷＴに含めると、クリアランス（Ｃｌ）が、ＰＧＴ１２１－ＷＴの７．０±１．９ｍＬ／日／ｋｇに比べてＰＧＴ１２１－ＤＥＡＬの９．９±１．５ｍＬ／日／ｋｇに増加すること、および半減期（ｔ１／２）がＰＧＴ１２１－ＷＴの１０．６±１．３日に対して７．７±１．３日に低減することによって、ＰＫに負の影響を及ぼすことが示された。ＤＥＡＬ突然変異を含有するＦｃを有する抗体（ＰＧＴ１２１．６０およびＡ－１）にＦｃＲｎ結合突然変異（ＬＳ）を含めると、それぞれＣｌ値７．０±１．９および７．２±０．７ｍＬ／日／ｋｇ、ならびにｔ１／２値９．７±０．８および８．７±０．８日をもたらし、これらはＰＧＴ１２１－ＷＴのＰＫと同等である。ＬＳ単独をＰＧＴ１２１－ＷＴに含めると、ＰＧＴ１２１－ＬＳでは、Ｃｌが２．９±０．４ｍＬ／日／ｋｇに低減し、ｔ１／２が１９．９±２．１日に増加した。ＰＫ解析は、Ｆｃ強化突然変異ＤＥＡＬの導入が抗体ＰＫを低減させ（おそらくＦｃｇＲ結合の強化により）、これはＬＳ ＦｃＲｎ結合突然変異を含めることによって回復させることができることを裏付けている。
（実施例１４）
軽鎖Ｆａｂグリカンプロファイルの評価
２つの技術を使用して、潜在的に妨害性の重鎖Ｆｃグリカンの非存在下で軽鎖Ｆａｂグリカンプロファイルを単離および解析した。これらの実験の主要目標は、１つまたは複数のシアル酸基で終止する軽鎖グリカンの相対的パーセンテージ（以降、パーセントシアル化と呼ぶ）を理解することであった。第１のアプローチ（「方法１」）は、還元されたインタクト軽鎖の逆相質量分析法であった。この技術では、デコンボリューションされた質量スペクトルにおいて観察された質量シフトを、質量シフトに対応する生合成Ｎ－グリカン経路から既知のグリカン構造に帰属する。シアル化型の相対的定量は、シアル化種のデコンボリューションされたピーク高さを合計すること、ならびに全てのシアル化および非シアル化ピーク高さの合計によってこの値を除算することによって得られる。軽鎖ｆａｂグリカンにおけるシアル化を定量する第２の方法（「方法２」）は、Ｆｃグリカンの選択的酵素的放出（純粋に水性条件下で）に依存し、その後残りのタンパク質を単離し、残りの軽鎖Ｆａｂグリカンを放出する。次いで、ＦｃおよびＦａｂグリカンに対応する個別のアリコートを蛍光標識（Ｗａｔｅｒｓ ＲａｐｉＦｌｕｏｒ）し、ＨＩＬＩＣクロマトグラフィーによって分析、同定、および定量する。本明細書に記載され、これらの技術の１つによって分析される複数の抗体のパーセントＦａｂシアル化値を、以下の表４５Ａおよび４５Ｂに示す。
表45A.抗体A-1の軽鎖Fabグリカン評価
表45B.抗体A-1および1.52.64-1を比較する軽鎖Fabグリカン評価

（実施例１５）
抗体薬物動態に及ぼすＦｖ突然変異の効果およびＦｖグリコシル化プロファイル
抗体Ａおよび本明細書に記載されるいくつかの操作された抗体を、カニクイザルに投与して、その薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けした。ある特定の場合において、抗体Ａ－１バリアントを、異なる発現細胞系において一過性または安定に産生させて、ＰＫに及ぼすＮ７２－結合型Ｆａｂグリカンシアル化の影響を評価した。実施例１４に記載したＬＣＭＳを使用して、パーセントＦａｂグリカンシアル化を決定した。サルから収集した血清試料を、十分な選択性および感度の生物分析法を使用して解析し、ノンコンパートメントＰＫ解析（ＮＣＡ）によって血清中濃度－時間プロファイルおよび平均血清中ＰＫパラメーターを決定した。生物分析法は、捕捉試薬としてクレードＢ ｇｐ１２０抗原（Ｉｍｍｕｎｅ－ｔｅｃｈ、ＣＡ）および二次試薬としてビオチンコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＡＬ）を利用し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ標識ストレプトアビジン（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＭＤ）を電気化学的検出のために利用した。
異なる細胞系において一過性に発現させた抗体Ａおよびいくつかの操作されたバリアントのｉｎ ｖｉｖｏでの蓄積を、１群あたり３匹（ｎ＝３）の未処置の雄性カニクイザル（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＴＸ）に１回静脈内（ＩＶ）投与後に特徴付けした。測定した平均値±標準偏差（ＳＤ）での血清中濃度－時間プロファイルを図７に表す。Ｅｘｐｉ２９３（商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）において一過性に発現させた抗体Ａの、０．５ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した場合の薬物動態分析は、クリアランス値（Ｃｌ）１７．９±１．０および対応する半減期（ｔ１／２）８．９±１．７日を示し、これは類似の条件でＥｘｐｉ２９３（商標）において発現させた抗体Ａ－１ロット３のＣｌ １８．７±２．３ｍＬ／日／ｋｇ、ｔ１／２ ７．６±０．３日（表４６）と同等であった。
低いシアル酸または高いマンノースを含有する可変ドメインＦａｂグリカンを有する抗体は、変化したＰＫを有し得る（Liu L. 2015. J. Pharm. Sci. 104:1866-1884）
。グリカン組成物は、タンパク質発現条件の結果として変化させることができ、したがってＡ－１のｉｎ ｖｉｖｏでの蓄積を、その％Ｆａｂグリカンシアル化含有量に関して特徴付けしたさらなる一過性に発現されたロット、すなわちＣＨＯ－Ｓ（ロット１４）、ＣＨＯ－起源（ロット２２）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＯ）、およびＴｕｎａ２９３（商標）（ロット１０）（ＬａｋｅＰｈａｒｍａ、ＣＡ）、およびＥｘｐｉＣＨＯ（商標）（ロット７）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）を使用して評価した。抗体を、未処置の雄性カニクイザル（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＴＸ）において０．５ｍｇ／ｋｇ（ロット１４、２２、および１０）、または５．０ｍｇ／ｋｇ（ロット７）の単回ＩＶ用量後に特徴付けした。抗体Ａ－１の各ロットに関して測定された平均（±ＳＤ）血清中濃度－時間プロファイルを、図７に表す。ロット７は、直接比較のために用量を正規化した。試験した抗体Ａ－１ロットの薬物動態解析は、％Ｆａｂシアル化含有量に基づいて多様なＰＫを示した（表４６）。８４％Ｆａｂグリカンシアル化を有する抗体Ａ－１ロット１４は、最低のクリアランス（Ｃｌ）値７．２±０．７ｍＬ／日／ｋｇを有したが、抗体Ａ－１ロット２２（７３％）ではＣｌが１０．７±１．７、抗体Ａ－１ロット３ではＣｌが１８．７±２．３ｍＬ／日／ｋｇ、抗体Ａ－１ロット１０（５％）ではＣｌが６８．７±１９．８ｍＬ／日／ｋｇ、および抗体Ａ－１ロット７（＜１％）ではＣｌが１２０±４６．７ｍＬ／日／ｋｇであり、Ｃｌは次第に速くなった。データは、タンパク質発現条件がＦａｂグリカン組成および得られたＰＫに影響を及ぼし得ることを裏付けている。
表46:未処置の雄性カニクイザル(n=3)へのIV投与後の抗体Aおよびいくつかの操作された
バリアントの薬物動態
可変ドメインＮ７２－結合型グリカンおよび多価特異性を除去することをねらいとしたタンパク質改変の影響を評価するために、１．１．５４－１および１．３７．５１－１（Ｎ７２－結合型グリカンが除去されていない２つの抗体）のｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫを評価した。両方の抗体を、類似の条件下でＥｘｐｉＣＨＯ（商標）哺乳動物細胞発現系において一過性に発現させ、これはＡ－１（ロット７、上記）のＰＫの低減をもたらした。抗体を、３匹の未処置の雄性カニクイザル（Ｃｏｖａｎｃｅ，ＴＸ）に５ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶボーラス投与後に特徴付けした。ＰＫ解析（表４６）は、１．１．５４－１および１．３７．５１－１が、Ｃｌにおいて同等であったが（それぞれ１２±１および１５±１２ｍＬ／日／ｋｇ）、Ａ－１ロット７（Ｃｌは１２０±４７ｍＬ／日／ｋｇ）と比較すると有意な改善を実証し、可変ドメインＮ７２－結合型グリカンを除去するタンパク質改変が、本明細書に記載される抗体バリアントのＰＫを改善することができることを裏付けている。グリカンを除去しても、高度にシアル化されたロットと同じクリアランスを達成しなかったが、このことは、Ｎ７２－結合型グリカンが非特異的タンパク質相互作用を低減するために存在し得ることを裏付けている。
ＣＨＯ－Ｓにおける一過性の発現に由来する１．５２．６４－１（ロット４）、またはＣＨＯ－起源細胞の安定なプールに由来する（ロット１８－ＰＰ２１）、もしくはクローン性の選択したＣＨＯ－起源細胞系に由来する（ロット１４５２５－３２）１．５２．６４－１のＰＫを、未処置の雄性および雌性カニクイザル（ｎ＝３）において単回ＩＶ投与後に試験した。０～１４日間の平均値±ＳＤでの血清中濃度－時間プロファイルを図８に表す。ＮＣＡの結果を表４７に表す。１．５２．６４－１（ロット４）は、およそ７５％のＦａｂシアル化を含有した。０．５ｍｇ／ｋｇを緩徐にボーラスＩＶ投与した１．５２．６４－１ロット４は、カニクイザルの７．８±０．６ｍＬ／日／ｋｇのクリアランスをもたらし、これは類似の条件下でＣＨＯ－Ｓにおいて発現されたＡ－１ロット１４（７．２±０．７ｍＬ／日／ｋｇ）と等価であった。
表47:未処置の雄性および雌性カニクイザル(n=3)へのIV投与後の1.52.64-1の3つのロットの薬物動態パラメーター
１．５２．６４－１ロット１８－ＰＰ２１は、およそ４９％のＦａｂシアル化を有する材料を生じたが、ロット１４５２５－３２は、ＣＨＯ－起源の安定な発現系からおよそ８４％のＦａｂシアル化を有する材料を生じた。１．５２．６４－１ロット１８－ＰＰ２１およびロット１４５２５－３２を、３０ｍｇ／ｋｇで３０分間のＩＶ注入を介して投与した。ＰＫ解析から、ロット１８－ＰＰ２１が、ロット１４５２５－３２に比べて、７．９±１．３ｍＬ／日／ｋｇに比べて２０．８±９．５ｍＬ／日／ｋｇというクリアランスの増加により、低減された曝露を有することが明らかとなった。クリアランスの増加は、％Ｆａｂグリカンシアル化の低減（４９％対８４％）と整合した。前臨床ＰＫ評価は全体的に、Ｆａｂグリカン構造を含有する抗体Ａバリアントが、望ましい抗体薬物動態を達成する高いＦａｂグリカンシアル化（例えば、≧７５％）を有する抗体を生じるためには制御されたタンパク質産生条件を必要とすることを実証している。
（実施例１６）
高いシアル化細胞系の選択
前述のデータおよび解析を考慮して、本発明者らは、高度にシアル化された抗体を産生する細胞系を単離した。これを達成するために細胞系の発達（ＣＬＤ）に、高度にシアル化された抗ｇｐ１２０抗体を発現する細胞系の同定に向けてバイアスを与えた。簡単に説明すると、ＣＨＯベースの発達細胞系に、本明細書に記載される抗体バリアントの重宿主および軽鎖をコードするベクターをトランスフェクトした。複数の安定なプールを、バイオリアクターの成績および産物の品質（％シアル化を含む）に関して評価した。高レベルのシアル化（例えば、少なくとも約７５％のシアル化）を有する抗体を発現する安定なプールを、クローンの生成のために選択した。クローン性の細胞系の単離をより高いシアル化に向けてさらにバイアスを与えるために、最高の％シアル化（およそ９５％のシアル化）を有する親の安定なプールから生成されたクローン性の細胞系は、クローン生成ワークフローを通して大きい割合を占めた。複数のクローン性細胞系を、バイオリアクターの成績および産物の品質（％シアル化を含む）に関して評価し、高いシアル化抗体（＞８５％）を発現するクローン性の細胞系を、マスター細胞バンク（ＭＣＢ）製造のためのリード細胞系として選択した。
他の実施形態
本発明を、その詳細な説明と共に記載してきたが、前述の説明は、例証するためであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限しないと意図される。他の態様、利点、および改変は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、
（ｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６０、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６１、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｖ）それぞれ配列番号１３７、１６２、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｖ）それぞれ配列番号１３７、１６３、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６５、および１４２；
（ｉｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６６、および１４２；
（ｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６７、および１４２；
（ｘｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６８、および１４２；
（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２；または
（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２
に記載の配列を有し、
必要に応じて、前記ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号４５３または配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目２)
前記ＶＨが、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：５位におけるバリン、１０位におけるグルタミン酸、１２位におけるリシン、２３位におけるリシン、２８位におけるアスパラギン、３０位におけるアルギニン、３２位におけるチロシン、６８位におけるスレオニン、６９位におけるメチオニン、７２位におけるヒスチジン、７６位におけるフェニルアラニン、７８位におけるアラニン、８２ａ位におけるセリン、８２ｂ位におけるアルギニン、８９位におけるスレオニン、９９位におけるチロシン、１０５位におけるグルタミン、または１０８位におけるメチオニンのうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目３)
以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２８）またはＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む、項目１または２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４)
前記ＶＬが、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１８位におけるアルギニン、３９位におけるリシン、４０位におけるプロリン、５６位におけるスレオニン、６５位におけるセリン、７２位におけるスレオニン、７６位におけるセリン、７７位におけるセリン、９９位におけるスレオニン、９９位におけるグリシン、１０３位におけるアスパラギン、または１０６位におけるイソロイシンのうちの１つまたは複数を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目５)
前記ＶＬが、指定された位置（位置はＫａｂａｔに従って番号付けされる）に以下のアミノ酸：１８位におけるアルギニン、１９位におけるアラニン、６５位におけるセリン、７２位におけるスレオニンもしくはヒスチジン、７４位におけるリシン、７６位におけるセリン、７７位におけるセリン、９８位におけるフェニルアラニン、または９９位におけるグリシンののうちの１つまたは複数を含む、項目１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目６)
前記ＶＬが、配列番号３３２から３４２のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７)
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、項目１から６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目８)
前記ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である、項目７に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目９)
（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）
（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；
（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または
（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン
を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１０)
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目１から７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１１)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Ｋｍ３（配列番号３５１）である、項目１０に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１２)
前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Ａより大きいＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する、項目１から１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１３)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Ａに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目１から１２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１４)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１５)
ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体であって、前記抗体は、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、
（ｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；または
（ｉｉ）それぞれ配列番号１５３、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２
に記載の配列を有し、前記抗体は、（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）
（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；
（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または
（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン
を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、抗体。
(項目１６)
１９位にアラニン（Ｋａｂａｔの番号付け）を含む軽鎖を含む、項目１５に記載の抗体。
(項目１７)
前記ＶＨのフレームワーク領域３（ＦＲ３）中、７４ａ、７４ｂ、７４ｃ、および７４ｄに対応する位置（Ｋａｂａｔの番号付け）に、配列番号４５３または配列番号６２７に記載のアミノ酸配列を含む、項目１５から１６のいずれか一項に記載の抗体。
(項目１８)
以下のアミノ酸配列：ＲＶＳＬＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２８）またはＲＶＳＬＴＲＨＡＳＦＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号６２９）を含む前記ＶＨのＦＲ３を含む、項目１５から１７のいずれか一項に記載の抗体。
(項目１９)
配列番号３３２から３４２のいずれか１つに記載のＶＬアミノ酸配列を含む、項目１５から１８のいずれか一項に記載の抗体。
(項目２０)
前記ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である、項目１５から１９のいずれか一項に記載の抗体。
(項目２１)
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目１５から２０のいずれか一項に記載の抗体。
(項目２２)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Ｋｍ３（配列番号３５１）である、項目２１に記載の抗体。
(項目２３)
抗体Ａおよび／または抗体Ｂより大きいＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する、項目１５から２２のいずれか一項に記載の抗体。
(項目２４)
ヒトにおいて、抗体Ａおよび／または抗体Ｂに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目２５)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目１５から２４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目２６)
重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体またはその抗原結合性断片であって、前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ、以下：
（１）配列番号１８４および２２３；
（２）配列番号１８５および２２３；
（３）配列番号１８２および２２５；
（４）配列番号１８５および２２５；
（５）配列番号１８６および２２３；
（６）配列番号１８７および２２３；
（７）配列番号１８８および２２３；
（８）配列番号１８９および２２３；
（９）配列番号１９０および２２３；
（１０）配列番号１９１および２２３；
（１１）配列番号１９２および２２３；
（１２）配列番号１９３および２２３；
（１３）配列番号１９４および２２３；
（１４）配列番号１９５および２２３；
（１５）配列番号１９６および２２３；
（１６）配列番号１９７および２２３；
（１７）配列番号１９８および２２３；
（１８）配列番号１９９および２２３；
（１９）配列番号２００および２２３；
（２０）配列番号２０１および２２３；
（２１）配列番号２０２および２２３；
（２２）配列番号２０３および２２３；
（２３）配列番号２０４および２２３；
（２４）配列番号２０５および２２３；
（２５）配列番号２０６および２２３；
（２６）配列番号２０７および２２３；
（２７）配列番号２０８および２２３；
（２８）配列番号２０９および２２３；
（２９）配列番号１８２および２２６；
（３０）配列番号１８２および２２７；
（３１）配列番号１８２および２２９；
（３２）配列番号１８２および２３０；
（３３）配列番号１８２および２３１；
（３４）配列番号１８２および２３２；
（３５）配列番号１８２および２３３；
（３６）配列番号１８２および２３４；
（３７）配列番号１８２および２３５；
（３８）配列番号１８２および２３６；
（３９）配列番号１８２および２３７；
（４０）配列番号１８２および２３８；
（４１）配列番号１８２および２３９；
（４２）配列番号１８２および２４０；
（４３）配列番号１８２および２４１；
（４４）配列番号１８２および２４２；
（４５）配列番号１８２および２４３；
（４６）配列番号１８２および２４４；
（４７）配列番号１８２および２４５；
（４８）配列番号１８２および２４６；
（４９）配列番号１８２および２４７；
（５０）配列番号１８２および２４８；
（５１）配列番号１８２および２４９；
（５２）配列番号１８２および２５０；
（５３）配列番号１８２および２５１；
（５４）配列番号１８２および２５２；
（５５）配列番号１８２および２５３；
（５６）配列番号２１０および２３８；
（５７）配列番号２１１および２３８；
（５８）配列番号２１２および２３８；
（５９）配列番号２１０および２４０；
（６０）配列番号２１１および２４０；
（６１）配列番号２１２および２４０；
（６２）配列番号２１３および２２３；
（６３）配列番号２１４および２２３；
（６４）配列番号２１５および２２３；
（６５）配列番号２１６および２２３；
（６６）配列番号２１７および２２３；
（６７）配列番号２１８および２２３；
（６８）配列番号１８２および２５４；
（６９）配列番号２１３および２５４；
（７０）配列番号２１４および２５４；
（７１）配列番号２１５および２５４；
（７２）配列番号２１６および２５４；
（７３）配列番号２１７および２５４；
（７４）配列番号２１８および２５４；
（７５）配列番号１８２および２５５；
（７６）配列番号２１３および２５５；
（７７）配列番号２１４および２５５；
（７８）配列番号２１５および２５５；
（７９）配列番号２１６および２５５；
（８０）配列番号２１７および２５５；
（８１）配列番号２１８および２５５；
（８２）配列番号１８２および２５６；
（８３）配列番号２１３および２５６；
（８４）配列番号２１４および２５６；
（８５）配列番号２１５および２５６；
（８６）配列番号２１６および２５６；
（８７）配列番号２１７および２５６；
（８８）配列番号２１８および２５６；
（８９）配列番号１８２および２５７；
（９０）配列番号２１３および２５７；
（９１）配列番号２１４および２５７；
（９２）配列番号２１５および２５７；
（９３）配列番号２１６および２５７；
（９４）配列番号２１７および２５７；
（９５）配列番号２１８および２５７；
（９６）配列番号１８２および２５８；
（９７）配列番号２１３および２５８；
（９８）配列番号２１４および２５８；
（９９）配列番号２１５および２５８；
（１００）配列番号２１６および２５８；
（１０１）配列番号２１７および２５８；
（１０２）配列番号２１８および２５８；
（１０３）配列番号１８２および２５９；
（１０４）配列番号２１３および２５９；
（１０５）配列番号２１４および２５９；
（１０６）配列番号２１５および２５９；
（１０７）配列番号２１６および２５９；
（１０８）配列番号２１７および２５９；
（１０９）配列番号２１８および２５９；
（１１０）配列番号１８２および２６０；
（１１１）配列番号１８２および２６１；
（１１２）配列番号１８２および２６２；
（１１３）配列番号１８２および２６３；
（１１４）配列番号１８２および２６４；
（１１５）配列番号１８２および２６５；
（１１６）配列番号１８２および２６６；
（１１７）配列番号１８２および２６７；
（１１８）配列番号１８２および２６８；
（１１９）配列番号１８２および２６９；
（１２０）配列番号１８２および２７０；
（１２１）配列番号１８２および２７１；
（１２２）配列番号１８２および２７２；
（１２３）配列番号２１９および２７３；
（１２４）配列番号１９１および２７４；
（１２５）配列番号１８２および２７５；
（１２６）配列番号２２０および２７７；
（１２７）配列番号１８２および２７８；
（１２８）配列番号１８２および２７９；
（１２９）配列番号１８２および２８０；
（１３０）配列番号１８２および２８１；
（１３１）配列番号１８２および２８２；
（１３２）配列番号２２１および２２８；
（１３３）配列番号２２１および２８３；
（１３４）配列番号１８２および２８４；
（１３５）配列番号２２１および２８５；
（１３６）配列番号１８２および２８６；
（１３７）配列番号２２１および２８７；
（１３８）配列番号２２１および２８８；
（１３９）配列番号２２１および２８９；
（１４０）配列番号１８２および２９０；
（１４１）配列番号２２１および２９１；
（１４２）配列番号１８２および２９２；
（１４３）配列番号２２１および２９３；
（１４４）配列番号２２１および２９４；
（１４５）配列番号２２１および２９５；
（１４６）配列番号１８２および２９６；
（１４７）配列番号２２１および２９７；
（１４８）配列番号１８２および２９８；
（１４９）配列番号２２１および２９９；
（１５０）配列番号２２１および３００；
（１５１）配列番号２２１および３０１；
（１５２）配列番号１８２および３０２；
（１５３）配列番号２２１および３０３；
（１５４）配列番号１８２および３０４；
（１５５）配列番号２２１および３０５；
（１５６）配列番号１８２および３０６；
（１５７）配列番号１８２および３０７；
（１５８）配列番号１８２および３０８；
（１５９）配列番号１８２および３０９；
（１６０）配列番号２２０および３１０；
（１６１）配列番号２２０および３１１；
（１６２）配列番号１８２および２２８；
（１６３）配列番号４６５および２７６；
（１６４）配列番号４６６および２７６；
（１６５）配列番号１８２および４７９；
（１６６）配列番号４６５および４７９；
（１６７）配列番号４６６および４７９；
（１６８）配列番号１８２および４８０；
（１６９）配列番号４６５および４８０；
（１７０）配列番号４６６および４８０；
（１７１）配列番号１８２および４８１；
（１７２）配列番号１８２および４８２；
（１７３）配列番号４６５および４８２；
（１７４）配列番号４６６および４８２；
（１７５）配列番号１８２および４８３；
（１７６）配列番号１８２および４８４；
（１７７）配列番号４６５および４８４；
（１７８）配列番号４６６および４８４；
（１７９）配列番号１８２および４８５；
（１８０）配列番号１８２および４８６；
（１８１）配列番号４６５および４８６；
（１８２）配列番号４６６および４８６；
（１８３）配列番号１８２および４８７；
（１８４）配列番号１８２および４８８；
（１８５）配列番号４６５および４８８；
（１８６）配列番号４６６および４８８；
（１８７）配列番号１８２および４８９；
（１８８）配列番号４６５および４８９；
（１８９）配列番号４６６および４８９；
（１９０）配列番号１８２および４９１；
（１９１）配列番号４６５および４９１；
（１９２）配列番号４６６および４９１；
（１９３）配列番号１８２および４９２；
（１９４）配列番号４６５および４９２；
（１９５）配列番号４６６および４９２；
（１９６）配列番号１８２および４９３；
（１９７）配列番号１８２および４９４；
（１９８）配列番号４６５および４９４；
（１９９）配列番号４６６および４９４；
（２００）配列番号１８２および２７７；
（２０１）配列番号４６５および２７７；
（２０２）配列番号４６６および２７７；
（２０３）配列番号１８２および４９５；
（２０４）配列番号４６５および４９５；
（２０５）配列番号４６６および４９５；
（２０６）配列番号１８２および４９６；
（２０７）配列番号４６５および４９６；
（２０８）配列番号４６６および４９６；
（２０９）配列番号１８２および４９７；
（２１０）配列番号４６５および４９７；
（２１１）配列番号４６６および４９７；
（２１２）配列番号１８２および４９８；
（２１３）配列番号１８２および４９９；
（２１４）配列番号４６５および４９９；
（２１５）配列番号４６６および４９９；
（２１６）配列番号１８２および５００；
（２１７）配列番号１８２および５０１；
（２１８）配列番号４６５および５０１；
（２１９）配列番号４６６および５０１；
（２２０）配列番号１８２および５０２；
（２２１）配列番号１８２および５０３；
（２２２）配列番号１８２および５０４；
（２２３）配列番号１８２および５０５；
（２２４）配列番号１８２および５０６；
（２２５）配列番号１８２および５０７；
（２２６）配列番号１８２および５０８；
（２２７）配列番号１８２および５０９；
（２２８）配列番号１８２および５１０；
（２２９）配列番号１８２および５１１；
（２３０）配列番号１８２および５１２；
（２３１）配列番号１８２および５１３；
（２３２）配列番号１８２および５１４；
（２３３）配列番号１８２および５１５；
（２３４）配列番号４６７および２２３；
（２３５）配列番号４６８および２２３；
（２３６）配列番号４６９および２２３；
（２３７）配列番号４７０および２２３；
（２３８）配列番号４７１および２２３；
（２３９）配列番号４７２および２２３；
（２４０）配列番号４７３および２２３；
（２４１）配列番号４７４および２２３；
（２４２）配列番号４７５および２２３；
（２４３）配列番号４７６および２２３；
（２４４）配列番号１８２および５１６；
（２４５）配列番号１８２および２７６；
（２４６）配列番号１８２および５６９；
（２４７）配列番号４７７および２２３；
（２４８）配列番号４７７および２７８；
（２４９）配列番号４７７および２９２；または
（２５０）配列番号４７８および２７６
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目２７)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および２７５に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目２８)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および２７８に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目２９)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および２２３に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３０)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および２９２に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３１)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４６５および２７６に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３２)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４６６および２７６に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３３)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および４９１に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３４)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４６５および４９１に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３５)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４６６および４９１に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３６)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および４９３に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３７)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号２２０および２７６に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３８)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号１８２および５１６に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目３９)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４７７および２７８に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目４０)
前記ＶＨおよびＶＬが、それぞれ配列番号４７８および２７６に記載のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目４１)
配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＨ、ならびに配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なＶＬを含む、項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４２)
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、項目２６から４１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４３)
前記ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１ｍ１７（配列番号３４８）である、項目４２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４４)
（位置はＥＵの番号付けに従って番号付けされる）
（ｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン；
（ｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｉｉ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｉｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；
（ｖ）２３９位におけるアスパラギン酸、３３２位におけるグルタミン酸、２３６位におけるアラニン、３３０位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン；または
（ｖｉ）２４３位におけるロイシン、２９２位におけるプロリン、３００位におけるロイシン、３０５位におけるイソロイシン、３９６位におけるロイシン、４２８位におけるロイシン、および４３４位におけるセリン
を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、項目２６から４３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４５)
前記抗体が、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、項目２６から４４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４６)
前記ヒトカッパ軽鎖定常領域が、Ｋｍ３（配列番号３５１）である、項目４５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４７)
前記抗体または抗原結合性断片が、抗体Ａおよび／または抗体Ｂより大きいＨＩＶ感染細胞の致死効力を有する、項目２６から４６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４８)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、抗体Ａおよび／または抗体Ｂに比べて、改善された、延長された、強化された、または増加した血清中半減期を有する、項目２６から４７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４９)
前記抗体または抗原結合性断片が、ヒトにおいて、少なくとも約３日、例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日の血清中半減期、またはそれより長い血清中半減期を有する、項目２６から４８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目５０)
ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｃｂまたはＦｖ断片を含む、項目１から４９のいずれか一項に記載の抗原結合性断片。
(項目５１)
重鎖および軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖および前記軽鎖が、それぞれ、以下：
（１）配列番号２および４９；
（２）配列番号５および４９；
（３）配列番号６および４９；
（４）配列番号２および５０；
（５）配列番号６および５０；
（６）配列番号７および４９；
（７）配列番号８および４９；
（８）配列番号９および４９；
（９）配列番号１０および４９；
（１０）配列番号１１および４９；
（１１）配列番号１２および４９；
（１２）配列番号１３および４９；
（１３）配列番号１４および４９；
（１４）配列番号１５および４９；
（１５）配列番号１６および４９；
（１６）配列番号１７および４９；
（１７）配列番号１８および４９；
（１８）配列番号１９および４９；
（１９）配列番号２０および４９；
（２０）配列番号２１および４９；
（２１）配列番号２２および４９；
（２２）配列番号２３および４９；
（２３）配列番号２４および４９；
（２４）配列番号２５および４９；
（２５）配列番号２６および４９；
（２６）配列番号２７および４９；
（２７）配列番号２８および４９；
（２８）配列番号２９および４９；
（２９）配列番号３０および４９；
（３０）配列番号２および５１；
（３１）配列番号２および５２；
（３２）配列番号２および５３；
（３３）配列番号２および５４；
（３４）配列番号２および５５；
（３５）配列番号２および５６；
（３６）配列番号２および５７；
（３７）配列番号２および５８；
（３８）配列番号２および５９；
（３９）配列番号２および６０；
（４０）配列番号２および６１；
（４１）配列番号２および６２；
（４２）配列番号２および６３；
（４３）配列番号２および６４；
（４４）配列番号２および６５；
（４５）配列番号２および６６；
（４６）配列番号２および６７；
（４７）配列番号２および６８；
（４８）配列番号２および６９；
（４９）配列番号２および７０；
（５０）配列番号２および７１；
（５１）配列番号２および７２；
（５２）配列番号２および７３；
（５３）配列番号２および７４；
（５４）配列番号２および７５；
（５５）配列番号２および７６；
（５６）配列番号２および７７；
（５７）配列番号２および７８；
（５８）配列番号３１および６３；
（５９）配列番号３２および６３；
（６０）配列番号３３および６３；
（６１）配列番号３１および６５；
（６２）配列番号３２および６５；
（６３）配列番号３３および６５；
（６４）配列番号３４および４９；
（６５）配列番号３５および４９；
（６６）配列番号３６および４９；
（６７）配列番号３７および４９；
（６８）配列番号３８および４９；
（６９）配列番号３９および４９；
（７０）配列番号２および７９；
（７１）配列番号３４および７９；
（７２）配列番号３５および７９；
（７３）配列番号３６および７９；
（７４）配列番号３７および７９；
（７５）配列番号３８および７９；
（７６）配列番号３９および７９；
（７７）配列番号２および８０；
（７８）配列番号３４および８０；
（７９）配列番号３５および８０；
（８０）配列番号３６および８０；
（８１）配列番号３７および８０；
（８２）配列番号３８および８０；
（８３）配列番号３９および８０；
（８４）配列番号２および８１；
（８５）配列番号３４および８１；
（８６）配列番号３５および８１；
（８７）配列番号３６および８１；
（８８）配列番号３７および８１；
（８９）配列番号３８および８１；
（９０）配列番号３９および８１；
（９１）配列番号２および８２；
（９２）配列番号３４および８２；
（９３）配列番号３５および８２；
（９４）配列番号３６および８２；
（９５）配列番号３７および８２；
（９６）配列番号３８および８２；
（９７）配列番号３９および８２；
（９８）配列番号２および８３；
（９９）配列番号３４および８３；
（１００）配列番号３５および８３；
（１０１）配列番号３６および８３；
（１０２）配列番号３７および８３；
（１０３）配列番号３８および８３；
（１０４）配列番号３９および８３；
（１０５）配列番号２および８４；
（１０６）配列番号３４および８４；
（１０７）配列番号３５および８４；
（１０８）配列番号３６および８４；
（１０９）配列番号３７および８４；
（１１０）配列番号３８および８４
（１１１）配列番号３９および８４；
（１１２）配列番号２および８５；
（１１３）配列番号２および８６；
（１１４）配列番号２および８７；
（１１５）配列番号２および８８；
（１１６）配列番号２および８９；
（１１７）配列番号２および９０；
（１１８）配列番号２および９１；
（１１９）配列番号２および９２；
（１２０）配列番号２および９３；
（１２１）配列番号２および９４；
（１２２）配列番号２および９５；
（１２３）配列番号２および９６；
（１２４）配列番号２および９７；
（１２５）配列番号４０および９８；
（１２６）配列番号１２および９９；
（１２７）配列番号２および１００；
（１２８）配列番号４１および４９；
（１２９）配列番号４２および１０１；
（１３０）配列番号４２および１０２；
（１３１）配列番号２および１０３；
（１３２）配列番号２および１０４；
（１３３）配列番号２および１０５；
（１３４）配列番号２および１０６；
（１３５）配列番号２および１０７；
（１３６）配列番号４３および４９；
（１３７）配列番号４４および４９；
（１３８）配列番号４５および４９；
（１３９）配列番号４６および４９；
（１４０）配列番号４７および５３；
（１４１）配列番号４７および１０８；
（１４２）配列番号２および１０９；
（１４３）配列番号４７および１１０；
（１４４）配列番号２および１１１；
（１４５）配列番号４７および１１２；
（１４６）配列番号４７および１１３；
（１４７）配列番号４７および１１４；
（１４８）配列番号２および１１５；
（１４９）配列番号４７および１１６；
（１５０）配列番号２および１１７；
（１５１）配列番号４７および１１８；
（１５２）配列番号４７および１１９；
（１５３）配列番号４７および１２０；
（１５４）配列番号２および１２１；
（１５５）配列番号４７および１２２；
（１５６）配列番号２および１２３；
（１５７）配列番号４７および１２４；
（１５８）配列番号４７および１２５；
（１５９）配列番号４７および１２６；
（１６０）配列番号２および１２７；
（１６１）配列番号４７および１２８；
（１６２）配列番号２および１２９；
（１６３）配列番号４７および１３０；
（１６４）配列番号２および１３１；
（１６５）配列番号２および１３２；
（１６６）配列番号２および１３３；
（１６７）配列番号２および１３４；
（１６８）配列番号４２および１３５；
（１６９）配列番号４２および１３６；
（１７０）配列番号５１７および１０１；
（１７１）配列番号５１８および１０１；
（１７２）配列番号２および５３１；
（１７３）配列番号５１７および５３１；
（１７４）配列番号５１８および５３１；
（１７５）配列番号２および５３２；
（１７６）配列番号５１７および５３２；
（１７７）配列番号５１８および５３２；
（１７８）配列番号２および５３３；
（１７９）配列番号２および５３４；
（１８０）配列番号５１７および５３４；
（１８１）配列番号５１８および５３４；
（１８２）配列番号２および５３５；
（１８３）配列番号２および５３６；
（１８４）配列番号５１７および５３６；
（１８５）配列番号５１８および５３６；
（１８６）配列番号２および５３７；
（１８７）配列番号２および５３８；
（１８８）配列番号５１７および５３８；
（１８９）配列番号５１８および５３８；
（１９０）配列番号２および５３９；
（１９１）配列番号２および５４０；
（１９２）配列番号５１７および５４０；
（１９３）配列番号５１８および５４０；
（１９４）配列番号２および５４１；
（１９５）配列番号５１７および５４１；
（１９６）配列番号５１８および５４１；
（１９７）配列番号２および５４２；
（１９８）配列番号５１７および５４２；
（１９９）配列番号５１８および５４２；
（２００）配列番号２および５４３；
（２０１）配列番号５１７および５４３；
（２０２）配列番号５１８および５４３；
（２０３）配列番号２および５４４；
（２０４）配列番号２および５４５；
（２０５）配列番号５１７および５４５；
（２０６）配列番号５１８および５４５；
（２０７）配列番号２および１０２；
（２０８）配列番号５１７および１０２；
（２０９）配列番号５１８および１０２；
（２１０）配列番号２および５４６；
（２１１）配列番号５１７および５４６；
（２１２）配列番号５１８および５４６；
（２１３）配列番号２および５４７；
（２１４）配列番号５１７および５４７；
（２１５）配列番号５１８および５４７；
（２１６）配列番号２および５４８；
（２１７）配列番号５１７および５４８；
（２１８）配列番号５１８および５４８；
（２１９）配列番号２および５４９；
（２２０）配列番号２および５５０；
（２２１）配列番号５１７および５５０；
（２２２）配列番号５１８および５５０；
（２２３）配列番号２および５５１；
（２２４）配列番号２および５５２；
（２２５）配列番号５１７および５５２；
（２２６）配列番号５１８および５５２；
（２２７）配列番号２および５５３；
（２２８）配列番号２および５５４；
（２２９）配列番号２および５５５；
（２３０）配列番号２および５５６；
（２３１）配列番号２および５５７；
（２３２）配列番号２および５５８；
（２３３）配列番号２および５５９；
（２３４）配列番号２および５６０；
（２３５）配列番号２および５６１；
（２３６）配列番号２および５６２；
（２３７）配列番号２および５６３；
（２３８）配列番号２および５６４；
（２３９）配列番号２および５６５；
（２４０）配列番号２および５６６；
（２４１）配列番号５１９および４９；
（２４２）配列番号５２０および４９；
（２４３）配列番号５２１および４９；
（２４４）配列番号５２２および４９；
（２４５）配列番号５２３および４９；
（２４６）配列番号５２４および４９；
（２４７）配列番号５２６および４９；
（２４８）配列番号５２７および４９；
（２４９）配列番号５２８および４９；
（２５０）配列番号２および５６７；
（２５１）配列番号２および５６８；
（２５２）配列番号２および１０１；
（２５３）配列番号５２９および４９；
（２５４）配列番号５２９および１０３；
（２５５）配列番号５２９および１１７；または
（２５６）配列番号５３０および１０１
に記載のアミノ酸配列を含む、抗体。
(項目５２)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および４９に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５３)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および１００に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５４)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号４２および１０１に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５５)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および１０３に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５６)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および１１７に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５７)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５１７および１０１に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５８)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５１８および１０１に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目５９)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および５４２に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６０)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５１７および５４２に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６１)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５１８および５４２に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６２)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および５４４に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６３)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号２および５６７に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６４)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５２９および１０３に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６５)
前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号５３０および１０１に記載のアミノ酸配列を有する、項目５１に記載の抗体。
(項目６６)
配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な重鎖（ＨＣ）、ならびに配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一な軽鎖（ＬＣ）を含む、項目１から６５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目６７)
前記ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目１から６６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目６８)
ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域１～３（ＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および（ｉｉ）ＶＬ ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３は、
（ｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６０、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１６１、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｉｖ）それぞれ配列番号１３７、１６２、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｖ）それぞれ配列番号１３７、１６３、１３９、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉｉ）それぞれ配列番号１５９、１３８、１６４、１４０、１４１、および１４２；
（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６５、および１４２；
（ｉｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６６、および１４２；
（ｘ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６７、および１４２；
（ｘｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１６８、および１４２；
（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１５４、１４０、１４１、および１４２；または
（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、および１４２
に記載の配列を有し、前記ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目６９)
Ｋａｂａｔの番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）が、シアル化されている、項目６７から６８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目７０)
前記ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位が、１から５個のシアル酸残基、例えば、１から４個のシアル酸残基、例えば、１から３個のシアル酸残基、例えば、１から２個のシアル酸残基を含む、項目６７から６９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目７１)
前記ＶＬが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、項目６７から７０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７２)
前記シアル酸残基が、２分岐構造において存在する、項目６７から７１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７３)
前記シアル酸残基が、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する、項目６７から７２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７４)
前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する、項目６７から７２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７５)
前記グリカンが、末端でシアル化されている、項目６７から７４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７６)
ｇｐ１２０に結合する第１の抗原結合性アームであって、
ｉ．ＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３；または
ｉｉ．項目１から７５のいずれか一項に記載のＶＨおよびＶＬ
を含む、第１の抗原結合性アームと；
第２の抗原に結合する第２の抗原結合性アームと
を含む二特異性抗体。
(項目７７)
前記第２の抗原が、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質内テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞傷害誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞傷害誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞傷害誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、細胞傷害性および調節性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、およびＣＤ１６０（ＮＫ１）、ならびにｇｐ１２０の第２のエピトープからなる群から選択される、項目７６に記載の二特異性抗体。
(項目７８)
項目１から７７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目７９)
ＨＩＶ感染を処置するための第２の薬剤をさらに含む、項目７８に記載の医薬組成物。(項目８０)
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストをさらに含む、項目７８から７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８１)
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ９アゴニストである、項目７８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８２)
ＴＬＲ７アゴニストをさらに含む、項目７８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８３)
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される、項目８２に記載の医薬組成物。
(項目８４)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片をさらに含む、項目７８に記載の医薬組成物。
(項目８５)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する第２の抗体またはその抗原結合性断片をさらに含み、前記第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０への結合に関して、項目１から７０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、項目７８から８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８６)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨおよびＶＬ可変ドメインと競合するかまたはそれを含む、項目８５に記載の医薬組成物。
(項目８７)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、
ｉ．第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；
ｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；
ｉｉｉ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または
ｉｖ．ｇｐ１２０のサイレント面
からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する、項目８５から８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８８)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目８５から８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８９)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４ＥおよびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目８５から８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目９０)
前記第２の抗体または抗原結合性断片が、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目８５から８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目９１)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５およびＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目８５から８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。(項目９２)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合する、項目８５から８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目９３)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目９２に記載の医薬組成物。
(項目９４)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目８５から８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目９５)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、ＰＧＴ１２１．６０またはＰＧＴ１２１．６６のＶＨおよびＶＬを含む、項目８４に記載の医薬組成物。
(項目９６)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５５内のＶＬを含む、項目８４に記載の医薬組成物。
(項目９７)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５６内のＶＬを含む、項目８４に記載の医薬組成物。
(項目９８)
項目１から７７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数の核酸。
(項目９９)
ＤＮＡ、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを含む、項目９８に記載の１つまたは複数の核酸。
(項目１００)
配列番号１８１～２２１および４６５～４７８からなる群から選択され、配列番号５７２～５８１からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＨをコードし；配列番号２２２～３１１、４７９～５１６および５６９からなる群から選択され、配列番号５８２～５９５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＶＬをコードする、項目９８から９９のいずれか一項に記載の１つまたは複数の核酸。
(項目１０１)
配列番号１～４７および５１７～５３０からなる群から選択され、配列番号５９６～６０５からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＨＣをコードし；配列番号４８～１３６および５３１～５６７からなる群から選択され、配列番号６０６～６１９からなる群から選択される核酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＬＣをコードする、項目９８から９９のいずれか一項に記載の１つまたは複数の核酸。
(項目１０２)
調節配列に作動可能に連結した項目９８から１０１のいずれか一項に記載の１つまたは複数の核酸を含む１つまたは複数の発現ベクター。
(項目１０３)
プラスミドベクターまたはウイルスベクターを含む、項目１０２に記載の１つまたは複数の発現ベクター。
(項目１０４)
項目９８から１０１のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の核酸、または項目１０２から１０３のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の発現ベクター、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目１０５)
項目９８から１０１のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の核酸、または項目１０２から１０３のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の発現ベクターを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
(項目１０６)
項目５０に記載の抗原結合性断片を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
(項目１０７)
項目１０６に記載のＣＡＲを含むＣＡＲ Ｔ細胞。
(項目１０８)
項目９８から１０１のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の核酸、または項目１０２から１０３のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の発現ベクターを含む、宿主細胞または細胞の集団。
(項目１０９)
真核細胞を含む、項目１０８に記載の宿主細胞または細胞の集団。
(項目１１０)
哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞または酵母細胞を含む、項目１０８から１０９のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１１)
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、項目１０８から１１０のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１２)
前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、項目１０８から１１０のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１３)
前記細胞が、ヒト胎児腎臓細胞またはヒトＢ細胞である、項目１１２に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１４)
前記細胞が、発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン（Ｆｖ）中のＮ－結合型グリコシル化部位を優勢にシアル化する、項目１０８から１１３のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１５)
発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン（Ｆｖ）中の、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目１１４に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１６)
前記ＶＬ中の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、項目１１４から１１５のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１７)
Ｋａｂａｔの番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）が、シアル化されている、項目１１４から１１６のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１８)
前記ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位が、１から５個のシアル酸残基、例えば、１から４個のシアル酸残基、例えば、１から３個のシアル酸残基、例えば、１から２個のシアル酸残基を含む、項目１１４から１１７のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１１９)
前記ＶＬが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、項目１１４から１１８のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１２０)
前記シアル酸残基が、２分岐構造において存在する、項目１１４から１１９のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１２１)
前記シアル酸残基が、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する、項目１１４から１２０のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１２２)
前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する、項目１１４から１２１のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１２３)
前記グリカンが、末端でシアル化されている、項目１１４から１２２のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
(項目１２４)
抗体またはその抗原結合性断片を生産する方法であって、
項目１０８から１２３のいずれか一項に記載の宿主細胞を細胞培養中で培養すること；および
前記細胞培養から前記抗体または抗原結合性断片を単離すること
を含む、方法。
(項目１２５)
前記抗体または抗原結合性断片を、ヒト対象への投与に好適な滅菌医薬組成物に製剤化することをさらに含む、項目１２４に記載の方法。
(項目１２６)
それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを処置または防止する方法であって、有効量の項目１から７７のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または項目７８から９７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目１２７)
ＨＩＶ感染を処置するための第２の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１２６に記載の方法。
(項目１２８)
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、項目１２６から１２７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２９)
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ９アゴニストである、項目１２６から１２８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３０)
ＴＬＲ７アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、項目１２７から１２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３１)
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、およびレシキモドからなる群から選択される、項目１３０に記載の方法。
(項目１３２)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する抗体またはその抗原結合性断片を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、項目１２６から１３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３３)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する有効量の第２の抗体またはその抗原結合性断片を前記ヒト対象に投与することをさらに含み、前記第２の抗体またはその抗原結合性断片は、ｇｐ１２０への結合に関して、項目１から７０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と競合しない、項目１２７から１３２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３４)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨおよびＶＬ可変ドメインと競合するかまたはそれを含む、項目１３３に記載の方法。
(項目１３５)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、
ｉ．第３の可変ループ（Ｖ３）および／もしくはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；
ｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）および／もしくはＥｎｖ三量体の先端；
ｉｉｉ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；または
ｉｖ．ｇｐ１２０のサイレント面
からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する、項目１３３から１３４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３６)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３７)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の先端におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４ＥおよびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３８)
前記第２の抗体、抗原結合性断片が、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３９)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５およびＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４０)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合する、項目１３３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４１)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、前記膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４２)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記第２の抗体またはその抗原結合性断片が、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合し、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域と競合するかまたはそれを含む、項目１３３から１３４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４３)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＰＧＴ１２１．６０またはＰＧＴ１２１．６６のＶＨおよびＶＬを含む、項目１３２に記載の方法。
(項目１４４)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５５内のＶＬを含む、項目１３２に記載の方法。
(項目１４５)
ＨＩＶと結合する、それを阻害する、および／または中和する前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号４５４内のＶＨおよび配列番号４５６内のＶＬを含む、項目１３２に記載の方法。
(項目１４６)
抗ＨＩＶワクチンを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、項目１２６から１４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４７)
前記抗ＨＩＶワクチンが、ウイルス性ワクチンを含む、項目１４６に記載の方法。
(項目１４８)
前記ウイルス性ワクチンが、アレナウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、およびラブドウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、項目１４６から１４７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４９)
それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを阻害する方法であって、有効量の項目１から７７のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または項目７８から９７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

Claims (25)

  1. ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨおよび前記ＶＬは、
    （１）配列番号１８２および２２３；または、
    （２）配列番号４７７および２７８
    に記載されたアミノ酸配列をそれぞれ含み、
    前記ＶＬ中の、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、抗体またはその抗原結合性断片。
  2. 配列番号１８２のＶＨおよび配列番号２２３のＶＬを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  3. Ｋａｂａｔの番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）が、シアル化されている、請求項１または２に記載の抗体または抗原結合性断片。
  4. 前記ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位が、１から５個のシアル酸残基を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  5. 前記ＶＬが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  6. 前記シアル酸残基が、２分岐構造において存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  7. 前記シアル酸残基が、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  8. 前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  9. 前記グリカンが、末端でシアル化されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする１つもしくは複数の核酸を含む、宿主細胞または細胞の集団であって、前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、宿主細胞または細胞の集団。
  11. 前記細胞が、発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン（Ｆｖ）中のＮ－結合型グリコシル化部位を優勢にシアル化する、請求項１０に記載の細胞または細胞の集団。
  12. 発現された抗体または抗原結合性断片の前記可変ドメイン（Ｆｖ）中の、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、請求項１１に記載の細胞または細胞の集団。
  13. 前記ＶＬ中の、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、またはそれより多くのＮ－結合型グリコシル化部位が、シアル化されている、請求項１１または１２に記載の細胞または細胞の集団。
  14. Ｋａｂａｔの番号付けに従ってＶＬアミノ酸の７２位におけるアスパラギン（Ｎ７２）が、シアル化されている、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  15. 前記ＶＬ中のシアル化されたＮ－結合型グリコシル化部位が、１から５個のシアル酸残基を含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  16. 前記ＶＬが、Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）でシアル化されている、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  17. 前記シアル酸残基が、２分岐構造において存在する、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  18. 前記シアル酸残基が、複雑なＮ－結合型グリカン構造において存在する、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  19. 前記シアル酸残基が、ハイブリッドＮ－結合型グリカン構造において存在する、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  20. 前記グリカンが、末端でシアル化されている、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
  21. 請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  22. それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを処置または防止する方法における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物。
  23. それを必要とするヒト対象においてＨＩＶを阻害する方法における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物。
  24. 前記組成物が、第２の抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて前記対象に投与され、
    前記第２の抗体またはその抗原結合性断片は、
    ＨＩＶに結合し、ＨＩＶを阻害し、および／または、ＨＩＶを中和し、
    ＰＧＴ－１２１および１０－１０７４からなる群から選択される抗体に由来するＶＨおよびＶＬ領域を含む、請求項２１または２２に記載の組成物。
  25. 前記組成物が、ベサトリモド、イミキモドおよびレシキモドからなる群から選択されるＴＬＲ７アゴニストと組み合わせて前記対象に投与される、請求項２１または２２に記載の組成物。
JP2022073226A 2018-07-03 2022-04-27 ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的化する抗体および使用方法 Active JP7455156B2 (ja)

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