JP2021527102A - ガレクチン−3抑制剤を模したテトラヒドロピラン系チオ二糖類 - Google Patents
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- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N C#Cc1cccc(N)c1 Chemical compound C#Cc1cccc(N)c1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXKNFWQGXNDDN-SREVYHEPSA-N C=CC/C(/C=C)=C\N Chemical compound C=CC/C(/C=C)=C\N RKXKNFWQGXNDDN-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
Aは、O、NH、またはN(COCH3)であり;
R1は、(R4)CONH-、または
R2は、アルキル、(CO2(R5))アルキル、または(CON(R6)(R7))アルキルであり;
R3は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはAr1であり;
R4は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1-2]アルキル、またはAr2であり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはフェニルであり;
R7は、水素またはアルキルであるか;
または結合した(R6)(R7)Nは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルジオキシドであり;
Ar1は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり;および
Ar2は、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
R1は、(R4)CONH-、または
R2は、アルキル、(CO2(R5))アルキル、または(CON(R6)(R7))アルキルであり;
R3は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはAr1であり;
R4は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1-2]アルキル、またはAr2であり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはフェニルであり;
R7は、水素またはアルキルであるか;
または結合した(R6)(R7)Nは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルジオキシドであり;
Ar1は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり;および
Ar2は、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
アッセイ緩衝液組成物:
25mM HEPES、100mM NaCl、0.005%Tween20、0.05%BSAを無菌水に加えて調製した(試薬は全てSigmaから購入)。
コントロール:
ポジティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+B-ASF(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
ネガティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
Gal-3アッセイは、384白色OptiPlate中、室温で250〜300rpmで軽く揺すりながら3回反復して行った。ストック溶液の原液から、2.525倍希釈した実験用溶液でHisタグ組み換えヒトGal-3(hGal-3)溶液およびB-ASF溶液を調製した。実験用溶液で調整したhGal-3(20μL、15nM)およびB-ASF(20μL、15nM)をプレートに加えた。ネガティブコントロールでは、hGal-3のみを加えた。100%DMSOに溶解した化合物用に、実験用溶液の50倍希釈の範囲の濃度を調製した。1ウェルあたり20μLのhGal-3で予め30分間インキュベートしたウェルに、化合物の一部(1μL)を加えた。次いで20μLのB-ASFを加え、さらに1時間インキュベートした。シグナルを検出するために、5μL(最終濃度は1.0nM)のテルビウム標識抗His抗体を加え、30分間インキュベートし、続いて5μL(最終濃度は20nM)のストレプトアビジンd2を加え、さらに1時間インキュベートした。本アッセイのシグナルは、HTRFスクリーンプロトコル(励起波長=340nm、蛍光波長=615nm/665nm)を用いてEnvision 2104 Multilabel Readerで検出した。データはToolsetおよびCurve Masterを用いて分析した。結果(IC50(μM))は、実験セクションに記載されている。
本発明の化合物は、Gal-3を抑制する。したがって、本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明の化合物は、当該分野で公知の様々な方法(例えば以下のスキーム、および特定の実施態様のセクションの方法)により製造され得る。合成スキームに示される式番号および変数番号は、請求項または明細書の他の部分に示される式番号または変数番号とは区別され、混同されるべきではない。スキーム中の変数は、本発明の化合物の一部の製造方法を例示するためだけに意図される。本公開は、前述の実例に限定されず、実施例は、あらゆる点で限定ではなく例示として、前述の実施例よりむしろ本請求項に対する参考として考慮されるべきであり、それ故、意味および請求項の等価な範囲内の全ての変更が包含されることが意図される。
各実施例および中間体に記載した分析LCMS/HPLCの保持時間には、次の分析LCMS/HPLCの一般条件の1つを用いる。
LC/MSメソッド1
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=90%水、10%メタノール(0.1%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%メタノール(0.1%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 X 50mm、1.7μm
オーブン温度=40℃
LC/MSメソッド2
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=90%水、10%メタノール(0.1%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%メタノール(0.1%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 X 50mm、1.7μm
オーブン温度=40℃
LC/MSメソッド3
グラジエント:0%Bから始めて最終100%Bになるまで4分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
溶媒 A: 90%水、10%メタノール(10mM酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B: 10%水、90%メタノール(10mM酢酸アンモニウム含有)
カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、3μm
流速: 0.8mL/分
検出波長: 220nm
LC/MSメソッド4
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=90%水、10%アセトニトリル(0.05%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 x 50mm、粒子径:1.7μm
分取HPLCメソッド1
5%Bから始めて50%Bになるまで15分かけて溶出し、最終100%Bになるまでさらに3分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18
分取HPLCメソッド2
5%Bから始めて100%Bになるまで20分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18
分取HPLCメソッド3
5%Bから始めて60%Bになるまで15分かけて溶出し、最終100%Bになるまでさらに3分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18
分取HPLCメソッド4
30%Bから始めて100%Bになるまで15分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=10%メタノール、90%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=90%メタノール、10%水(0.1%TFA含有)
カラム=Luna Axia 30 x 100mm、5μm、C18
分取MPLCメソッド1
5%Bから始めて最終100%Bになるまで18分(14カラムボリューム)かけて溶出後、100%Bで4分間(3カラムボリューム)溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=50g Redisep Gold Column、C18
分析HPLCメソッド1
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで10分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Waters Sunfire C18、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 0.5mL/分
検出波長: 254nm
分析HPLCメソッド2
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで10分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Waters Xbridge phenyl、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 0.5mL/分
検出波長: 254nm
分析HPLCメソッド3
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで3分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Xselect CSH C18、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 1.0mL/分
検出波長: 254nm
分析HPLCメソッド4
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで3分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Zorbax Bonus RP、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 1.0mL/分
検出波長: 254nm
分取HPLCメソッド5(LC/MS検出)
10%B→50%Bに20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出
流速=20mL/分
検出波長=220nm(フラクションはLCMSシグナルで判定して回収した。)
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
カラム=Xbridge C18、200 mm x 19mm、粒子径:5μm
分取HPLCメソッド6(LC/MS検出)
5%B→45%Bに20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出
流速=20mL/分
検出波長=220nm(フラクションはLCMSシグナルで判定して回収した。)
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Xbridge C18、200mm x 19mm、粒子径:5μm
分取HPLCメソッド7
0%B→100%Bに10分かけて溶出後、100%Bで2分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=10%アセトニトリル、90%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=90%アセトニトリル、10%水(0.1%TFA含有)
カラム=Phenomonex Luna AXIA C18、30mm x 100mm、粒子径:5μm
分析LC/MSメソッド1
0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、100%Bで0.75分間溶出
流速=1mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
カラム=Xbridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径:1.7μm
温度=50℃
分析LC/MSメソッド2
0%Bから100%Bに3分かけて溶出;100%Bで0.75分間溶出
流速=1mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Xbridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径:1.7μm
温度=50℃
1-(ジフルオロメチル)-3-エチニルベンゼンの製造
ステップ1. 5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジンの製造
耐圧容器中、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(0.8g、6.04mmol)およびエチニルトリメチルシラン(1.779g、18.11mmol)/トルエン(30mL)の溶液をN2で脱気した。トリエチルアミン(3.37mL、24.15mmol)、ヨウ化銅(I)(0.115g、0.604mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.424g、0.604mmol)を次いで加えた。容器に蓋をし、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト濾過した。濾液は飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(779mg、4.01mmol、66%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.60(s, 2H), 0.32(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 195.0 [(M+H)+、C9H12FN2Siの理論値 195.1]、tR=1.81分(メソッド2)
5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(760mg、3.91mmol)/MeOH(20mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(81mg、0.587mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液(3mL)およびHCl(1N、0.4mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を水(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、2-エチニル-5-フルオロピリミジン(349mg、2.86mmol、73%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(s, 2H), 3.15(s, 1H); 19F NMR(376MHz、クロロホルム-d) δ -134.28(s, 1F); LC/MS(ESI) m/e 123.0 [(M+H)+、C6H4FN2の理論値 123.0]、tR=0.71分(メソッド2)
2-エチニル-5-フルオロピリミジンのデータ:
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(s, 2H), 3.15(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 123.0 [(M+H)+、C6H4FN2の理論値 123.0]、tR=0.50分(メソッド1)
2-エチニル-5-メトキシピリミジンのデータ:
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.40(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.07(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 135.1 [(M+H)+、C7H7N2Oの理論値 135.1]、tR=0.72分(メソッド1)
密封したチューブ中、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(175mg、0.989mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(17.35mg、0.025mmol)、ヨウ化銅(I)(4.71mg、0.025mmol)およびジイソプロピルアミン(1691μL、11.87mmol)を窒素下で混合した。エチニルトリメチルシラン(151μL、1.088mmol)を次いで加え、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(3 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-フルオロ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(128mg、0.659mmol、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.70(d, J=1.5 Hz, 2H), 0.29(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 195.0 [(M+H)+、C9H12FN2Siの理論値 195.1]、tR=1.89分(メソッド2)
丸底フラスコ中、水酸化カリウム(72.2mg、1.287mmol)を2-フルオロ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(125mg、0.643mmol)/MeOH(2mL)およびCH2Cl2(1.000mL)の溶液に加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水(10mL)でクエンチし、DCM(3x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、5-エチニル-2-メトキシピリミジン(70mg、0.522mmol、81%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.63(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.29(s, 1H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 163.9, 161.6, 111.4, 81.9, 54.9; LC/MS(ESI) m/e 135.0 [(M+H)+、C7H7N2Oの理論値 135.0]、tR=1.39分(メソッド2)
丸底フラスコ中、塩化アセチル(0.823mL、11.58mmol)を2-クロロピリミジン-4-アミン(750mg、5.79mmol)/ピリジン(1.873mL、23.16mmol)およびCH2CL2(30mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷HCl(1N、2 x 40mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→65% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、N-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミドを淡黄色固体として得た(610mg、3.56mmol、61%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.53(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.13(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.27(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 171.9 [(M+Na)+、C6H6ClN3ONaの理論値 172.1]、tR=0.72分(メソッド2)
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミド(240mg、1.399mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.233mL、1.678mmol)/トルエン(6mL)の溶液をN2で脱気した。トリエチルアミン(0.780mL、5.59mmol)、ヨウ化銅(I)(26.6mg、0.140mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(98mg、0.140mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、N-(2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(120mg、0.514mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.12(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 234.0 [(M+H)+、C11H16N3OSiの理論値 234.1]、tR=1.77分(メソッド2)
密封したバイアル中、TBAF(THF中1.0M、0.321mL、0.321mmol)をN-(2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(50mg、0.214mmol)/THF(1.5mL)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた粗製生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、N-(2-エチニルピリミジン-4-イル)アセトアミド(22mg、0.137mmol、64%収率)を得た。 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.63(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.03(br s, 1H), 3.12(s, 1H), 2.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 162.0 [(M+Na)+、C8H7N3ONaの理論値 162.1]、tR=0.98分(メソッド2)
丸底フラスコ中、塩化アセチル(0.891mL、12.53mmol)を2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミン(1g、6.27mmol)およびピリジン(2.027mL、25.07mmol)/CH2Cl2(30mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSではモノアセチル化およびジアセチル化生成物の形成が示された。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%MeOH含有)/80%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%MeOH含有)/20%ヘキサン; 120gカラム)で精製し、N-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミドを白色固体として得た(430mg、2.133mmol、34%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.98(s, 1H), 3.99(s, 3H), 2.66(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 201.9 [(M+H)+、C7H9ClN3O2の理論値 202.0]、tR=0.99分(メソッド2)
N-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(430mg、2.133mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.355mL、2.56mmol)/トルエン(15mL)の溶液をN2で脱気した。トリエチルアミン(1.189mL、8.53mmol)、ヨウ化銅(I)(40.6mg、0.213mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(150mg、0.213mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、N-(5-メトキシ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(46mg、0.175mmol、8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.08(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.68(s, 3H), 0.37-0.25(m, 9H); LC/MS(ESI) m/e 264.0 [(M+H)+、C12H18N3O2Siの理論値 264.1]、tR=1.71分(メソッド2)
丸底フラスコ中、TBAF(THF中1.0M、0.262mL、0.262mmol)をN-(5-メトキシ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(46mg、0.175mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。得られた粗製生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→100% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、N-(2-エチニル-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(21mg、0.110mmol、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.10(s, 1H), 8.03(br s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.00(s, 1H), 2.68(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 192.0 [(M+H)+、C9H10N3O2の理論値 192.1]、tR=0.87分(メソッド2)
2-ブロモチアゾール(500mg、3.05mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.507mL、3.66mmol)/トルエン(15mL)の溶液をN2で脱気した。トリエチルアミン(1.700mL、12.19mmol)、ヨウ化銅(I)(58.1mg、0.305mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(214mg、0.305mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、2-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(330mg、1.820mmol、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.82(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.35(d, J=3.3 Hz, 1H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 181.9 [(M+H)+、C8H12NSSiの理論値 182.0]、tR=1.91分(メソッド2)
2-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(330mg、1.820mmol)/MeOH(20mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(37.7mg、0.273mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)およびHCl(1N、3mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を、水(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-エチニルチアゾールを褐色固体として得た(82mg、0.751mmol、41%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.85(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.50(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 109.9 [(M+H)+、C5H4NSの理論値 110.0]、tR=1.08分(メソッド2)
5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(230mg、1.013mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.168mL、1.216mmol)/トルエン(8mL)の溶液をN2で脱気した。トリエチルアミン(0.565mL、4.05mmol)、ヨウ化銅(I)(19.30mg、0.101mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(71.1mg、0.101mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-(トリフルオロメチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(230mg、0.941mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.91(s, 2H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 245.0 [(M+H)+、C10H12F3N2Siの理論値 245.1]、tR=2.13分(メソッド2)。
2-(トリフルオロメチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(130mg、0.532mmol)/MeOH(5mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(11.03mg、0.080mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)およびHCl(1N、1mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を水(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、5-エチニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(25mg、0.145mmol、27%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.98(s, 2H), 3.57(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 173.0 [(M+H)+、C7H4F3N2の理論値 173.0]、tR=1.51分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ohlsson, J., Magnusson, G. Carbohydr. Res., 2000, 329, 49)(29.5g、102mmol)/MeCN(204mL、N2で2回脱気済み)の溶液に、1-(ジメトキシメチル)-4-メトキシベンゼン(22.54mL、132mmol)を加えた。p-トルエンスルホン酸一水和物(1.937g、10.18mmol)を加え、反応混合物をN2下で18時間撹拌した。初め均一だった溶液が不均一な混合物に変化した。この混合物を約1/3の体積に濃縮し、次いでK2HPO4水溶液(1N、200mL)で希釈した。得られた沈殿を減圧濾過で回収し、水で洗浄し、生成物をさらにエーテルでトリチュレートすることで精製した。この固体を減圧濾過で回収し、生成物を減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(28.0g、71.7mmol、70%収率)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 7.70-7.63(m, 2H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33-7.26(m, 3H), 6.92(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 4.61(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.10(dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.73-3.58(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 391.1 [(M+H)+、C20H23O6Sの理論値 391.1]; tR=3.29分(メソッド3)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(40.0g、102mmol)/CH2Cl2(427mL)の溶液に、ピリジン(33.1mL、410mmol)を加えた。反応混合物を-10℃に冷却した。Tf2O(24.23mL、143mmol)を次いで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で1時間置き、次いでゆっくりと室温に加温した。2時間後、LCMSで約75%のコンバージョンが示された。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(8.74mL、123mmol)を次いで滴下して加え、反応混合物を一夜かけて室温に加温した。この混合物を分液漏斗に移し、HCl(1N、3 x 150mL)、K2HPO4(1M、150mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた準固体は、固体を懸濁するのに最小限のCH2Cl2を用いて、トリチュレートにより精製した。次いでエーテルを加え、混合物を撹拌し、固体の塊を粉々にした。得られた生成物を減圧濾過で単離し、減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(33.04g、58.5mmol、57%収率)を白色固体として得た。この濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gカートリッジ; A=ヘキサン、B=酢酸エチル; 0%B〜100%Bで60分グラジエント; 流速=120mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、さらに(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(6.2g、10.98mmol、11%収率)を淡黄色固体として得た。収量は、計39.24g(68%収率)であった。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.58-7.50(m, 2H), 7.41-7.32(m, 3H), 7.31-7.25(m, 2H), 7.01-6.93(m, 2H), 5.72-5.66(m, 2H), 5.22-5.17(m, 2H), 4.66(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.16(dd, J=3.3, 1.3 Hz, 2H), 3.96(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 565.0 [(M+H)+、C23H24F3O9S2の理論値 565.1]、tR=4.10分(メソッド3)
丸底フラスコ(1L)に、(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(15.8g、28.0mmol)、亜硝酸カリウム(11.82g、139mmol)、およびDMF(347mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、水(1L)で希釈し、EtOAc(2 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330gカートリッジ; A=ヘキサン、B=酢酸エチル; 0%B〜100%Bの45分グラジエント; 流速=120mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(24.0g、42.2mmol、61%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.56-7.49(m, 2H), 7.37-7.28(m, 5H), 7.01-6.90(m, 2H), 5.73(d, J=4.2 Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.20(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.77(dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 4.14-4.01(m, 3H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.86(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 433.1 [(M+H)+、C22H25O7Sの理論値 433.1]; tR=3.68分(メソッド3)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.00g、6.94mmol)/CH2Cl2(50mL)の溶液に、ピリジン(2.81mL、34.7mmol)を加えた。反応混合物を-10℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.344mL、13.87mmol)をゆっくりとシリンジで加えた。反応混合物を、0℃に加温しながら3時間撹拌した。この混合物を冷HCl(1N、50mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および濃縮し、(4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.93g、6.96mmol、100%収率)を琥珀色発泡体として得た。得られた生成物をさらに精製せずに直接次のステップに用いた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.66-7.61(m, 2H), 7.39-7.29(m, 5H), 6.93-6.89(m, 2H), 5.52(s, 1H), 5.22-5.18(m, 1H), 5.15(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 5.06(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.24(dd, J=3.6, 0.9 Hz, 1H), 4.09(dd, J=12.7, 1.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(d, J=1.3 Hz, 1H), 2.17(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 587.1 [(M+Na)+、C23H23F3O9S2Naの理論値 587.1]、tR=2.21分(メソッド1)
(4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.93g、6.96mmol)およびテトラブチルアンモニウムアジド(5.94g、20.88mmol)/DMF(35mL)の混合物を50℃で3時間加熱した。この混合物を水(25mL)および飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 220gカラム)で精製し、(4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(1.35g、2.95mmol、42%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.65-7.58(m, 2H), 7.41-7.29(m, 5H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.55(s, 1H), 5.36(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.71(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.34(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.07(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.56(d, J=1.0 Hz, 1H), 3.41(dd, J=10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.19(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 480.1 [(M+Na)+、C22H23N3O6SNaの理論値 480.1]、tR=1.83分(メソッド1)
(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(4.2g、9.18mmol)/メタノール(6mL)およびTHF(42mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、8.40mL、36.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、HCl(1N、100mL)で処理した。この混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3 x 60mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を次いで空気乾燥し、続いて減圧乾燥し、(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(3.81g、9.18mmol、100%収率)を白色固体として得た。得られた生成物をさらに精製せずに直接次のステップに用いた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.70(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.52(s, 1H), 4.57(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.24(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.99(t, J=9.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.57(d, J=1.0 Hz, 1H), 3.49(dd, J=10.0, 3.3 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 438.1 [(M+Na)+、C20H21N3O5SNaの理論値 438.1]、tR=1.69分(メソッド1)
(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(3.8g、9.15mmol)/DMF(75mL)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.915g、22.87mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(2.288mL、36.6mmol)を次いで加え、反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)および水(200mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム)で精製し、(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン(3.7g、8.61mmol、94%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.76-7.67(m, 2H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.36-7.22(m, 3H), 7.00-6.87(m, 2H), 5.54(s, 1H), 4.58(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.39(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.24(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.05(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.54-3.46(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 452.1 [(M+Na)+、C21H23N3O5SNaの理論値 452.1]、tR=1.98分(メソッド1)
(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン(3.7g、8.61mmol)を80%AcOH(50mL)に溶解し、40℃で2.5時間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでヘプタン(2x)で再濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(2.6g、8.35mmol、97%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.62-7.54(m, 2H), 7.39-7.30(m, 3H), 4.66-4.61(m, 1H), 4.06(t, J=2.3 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.59-3.48(m, 3H), 2.69(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.09(dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 334.0 [(M+Na)+、C13H17N3O4SNaの理論値 334.0]、tR=1.74分(メソッド1)
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(0.580g、1.86mmol)/ピリジン(15mL)の溶液に、無水酢酸(1.055mL、11.18mmol)およびDMAP(0.023g、0.186mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を冷HCl(4N、2 x 50mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(0.735g、1.86mmol、100%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.63-7.56(m, 2H), 7.40-7.31(m, 3H), 5.37(dd, J=3.3, 1.0 Hz, 1H), 4.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.85(td, J=6.5, 1.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.60(dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 418.0 [(M+Na)+、C17H21N3O6SNaの理論値 418.1]、tR=2.01分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(375mg、0.948mmol)および5-エチニル-1,2,3-トリフルオロベンゼン(296mg、1.897mmol)を、予め脱気したDMF(15mL)および水(5mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(188mg、0.948mmol)および硫酸銅(II)五水和物(189mg、0.759mmol)(水(1mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(483mg、0.876mmol、92%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.79(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.46(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.40-7.35(m, 3H), 5.52(dd, J=2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.75(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.37-4.29(m, 1H), 4.21(qd, J=11.3, 6.4 Hz, 2H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 574.1 [(M+Na)+、C25H24F3N3O6SNaの理論値 574.1]、tR=2.18分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(250mg、0.453mmol)/CH2Cl2(5mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃で臭素(10%ストックCH2Cl2溶液、0.467mL、0.907mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。過剰な臭素は、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液(1mL:3mL)を添加してクエンチした(赤色が消えた)。この混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(195mg、0.373mmol、82%収率)を白色固体として得た。得られた生成物は使用するまで冷凍保存した。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.82(s, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 6.4 Hz, 2H), 6.87(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.60(dd, J=2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.01(dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.59(m, 1H), 4.49(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.25(dd, J=11.8, 6.3 Hz, 1H), 4.18(dd, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 522.0 [(M+H)+、C19H20BrF3N3O6の理論値 522.0]、tR=1.80分(メソッド1)
耐圧フラスコ中、2-ビニルオキシラン(7.00g、100mmol)およびプロパ-2-エン-1-オール(13.58mL、200mmol)をDMF(200mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで反応混合物に水素化ナトリウム(7.99g、200mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。耐圧フラスコを次いで密封し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、HCl(1N、200mL)でクエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、水層をエーテル(3 x 150mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→20% 酢酸エチル/ヘキサン; 220gカラム)で精製し、1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オールを無色の油状物として得た(10.8g、84mmol、84%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 5.99-5.80(m, 2H), 5.43-5.19(m, 4H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.06(dt, J=5.8, 1.4 Hz, 2H), 3.53(dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.36(dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.47-2.22(m, 1H)
丸底フラスコ中、DBU(45.0mL、298mmol)を1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オール(15.3g、119mmol)および(クロロメタントリイル)トリベンゼン(69.9g、251mmol)/CH2Cl2(250mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、(((1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-イル)オキシ)メタントリイル)トリベンゼン(34.2g、92mmol、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.60-7.53(m, 6H), 7.34-7.23(m, 9H), 5.88-5.66(m, 2H), 5.25-5.10(m, 2H), 5.03-4.85(m, 2H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.89-3.79(m, 2H), 3.14-3.00(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 393.2 [(M+Na)+、C26H26O2Naの理論値 393.2] tR=1.67分(メソッド1)
三口フラスコ(5L)中、(((1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-イル)オキシ)メタントリイル)トリベンゼン(34.2g、92mmol)を、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロライド(0.578g、0.923mmol)/CH2Cl2(4L)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。エチルビニルエーテル(50mL)を反応混合物に加え、触媒を処理し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→10% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、3-(トリチルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(28.05g、82mmol、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.57-7.52(m, 6H), 7.36-7.25(m, 9H), 5.81-5.72(m, 1H), 5.40(dq, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.22(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/e 364.8 [(M+Na)+、C24H22O2Naの理論値 365.2] tR=2.33分(メソッド2)
丸底フラスコ中、窒素下で重炭酸ナトリウム(8.26g、98mmol)を3-(トリチルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(28.05g、82mmol)/CH2Cl2(950mL)の溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、mCPBA(36.7g、164mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(400mL)で洗浄し、過剰なmCPBAを処理した。有機層をNaOH(1N、400mL)および食塩水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、(1R,5R,6R)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(主成生成物)および(1S,5R,6S)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(副成生成物)(23.8g、66.4mmol、81%収率)の非分離混合物(比率2.5:1)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.61-7.50(m, 6H), 7.40-7.23(m, 9H), 4.00(ddd, J=9.3, 5.8, 2.0 Hz, 1H, minor), 3.97-3.89(m, 2H, major), 3.87-3.80(m, 1H), 3.77-3.71(m, 1H, minor), 3.31(dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H, major), 3.27-3.21(m, 2H, minor), 3.05(dt, J=4.0, 0.8 Hz, 1H, major), 3.03-2.99(m, 1H, minor), 2.96(dd, J=11.4, 7.9 Hz, 1H, major), 2.70(d, J=4.0 Hz, 1H, major), 2.66-2.62(m, 1H, minor); LC/MS(ESI) m/e 380.8 [(M+Na)+、C24H22O3Naの理論値 381.2] tR=2.18分(メソッド1)
(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(化合物A)のデータ: 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.45(m, 6H), 7.40-7.24(m, 9H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.41-3.22(m, 3H), 3.17-2.97(m, 2H), 2.37(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 423.7 [(M+Na)+、C24H23N3O3Naの理論値 424.2] tR=2.18分(メソッド2)
(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(化合物B)のデータ: 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.56-7.48(m, 6H), 7.41-7.25(m, 9H), 3.96-3.80(m, 2H), 3.68-3.55(m, 2H), 3.45(td, J=11.2, 4.1 Hz, 2H), 2.95-2.75(m, 1H), 2.46(d, J=3.3 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 423.7 [(M+Na)+、C24H23N3O3Naの理論値 424.2] tR=2.17分(メソッド2)
分取キラルHPLC条件:
分取カラム: OJ-H(5 x 25cm、5μm、#74123)
BPR圧: 100bar
温度: 35℃
流速: 300mL/分
移動相: CO2/MeOH(90/10)
検出波長: 220nm
単離プログラム: スタックインジェクション
注入: 0.6mL、サイクル時間: 2.75分
サンプル調製: 9.3g/MeOH:DCM(4:1、150mL)、62mg/mL
スループット: 811mg/時
キラルHPLCによる個々のエナンチオマーのその後の分析は、下記の条件を用いて行った。
分析キラルHPLC条件:
分析カラム: OJ-H(0.46 x 25cm、5μm)
BPR圧: 140bar
温度: 40℃
流速: 3.0mL/分
移動相: CO2/MeOH(90/10)
検出波長: UV 200〜400nm
ピーク1(不要):(+)-(3R,4S,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.8g): キラルHPLC tR=5.44分; [α]D 22 +11.5、(c=0.755、MeOH)
ピーク2(目的物):(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.6g): キラルHPLC tR=6.06分; [α]D 22 -11.9、(c=0.575、MeOH)
分取キラルHPLC条件:
分取カラム: OJ-H(5 x 25cm、5μm、#74123)
BPR圧: 100bar
温度: 35℃
流速: 300mL/分
移動相: CO2/MeOH(70/30)
検出波長: 220nm
単離プログラム: スタックインジェクション
注入: 0.5mL、サイクル時間: 1.75分
サンプル調製: 5.3g/MeOH:DCM(1:1、56mL)、94.64mg/mL
スループット: 1.6g/時
キラルHPLCによる個々のエナンチオマーのその後の分析は、下記の条件を用いて行った。
分析条件:
分析カラム: OJ-H(0.46 x 25cm、5μm)
BPR圧: 140bar
温度: 40℃
流速: 3.0mL/分
移動相: CO2/MeOH(90/10)
検出波長: UV 200〜400nm
ピーク1(目的物):(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(2.6g): キラルHPLC tR=4.81分; [α]D 22 +32.1、(c=0.575、MeOH)
ピーク2(不要):(-)-(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(2.41g): キラルHPLC tR=6.89分; [α]D 22 -29.4、(c=0.575、MeOH)
塩化アセチル(1.240mL、17.44mmol)を(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.50g、8.72mmol)およびピリジン(2.115mL、26.2mmol)/CH2Cl2(100mL)の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(3.73g、8.41mmol、96%収率)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。[α]D 22 -8.8、(c=0.340、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.46(m, 6H), 7.38-7.22(m, 9H), 5.34(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.44(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.30-3.10(m, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 465.7 [(M+Na)+、C26H25N3O4の理論値 466.2]、tR=2.31分(メソッド2)
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.6g、3.61mmol)をギ酸(4mL、104mmol)およびEt2O(6mL)の溶液に加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(570mg、2.83mmol、79%収率)を得た。[α]D 22 -58.4、(c=0.290、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.84(t, J=8.9 Hz, 1H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.21(ddd, J=11.7, 10.0, 8.7 Hz, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 171.7, 77.9, 70.2, 68.8, 67.8, 58.6, 20.6
トリフルオロメタンスルホン無水物(0.846mL、5.01mmol)を(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.840g、4.18mmol)およびピリジン(1.013mL、12.53mmol)/CH2Cl2(40mL)の溶液に-10℃で加えた。反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、HCl(1N、30mL)、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.39g、4.18mmol、100%収率)を得た。得られた生成物はさらに精製せずに用いた。
耐圧容器中、亜硝酸テトラブチルアンモニウム(3.62g、12.54mmol)を上記の粗製(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.39g、4.18mmol)/DMF(40mL)の溶液に加えた。容器を密封し、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.46g、2.267mmol、54%収率)を得た。[α]D 22 +34.7、(c=0.325、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.88(dd, J=9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 4.07-3.91(m, 3H), 3.56(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.22(dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1H), 2.43(br s, 1H), 2.20(s, 3H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 169.8, 74.5, 69.8, 67.9, 66.5, 56.1, 20.7
(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol)およびピリジン(3.92mL、48.5mmol)/CH2Cl2(50mL)の溶液に、-10℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.09mL、24.23mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。混合物をジクロロメタン(25mL)を含む分液漏斗に移し、冷HCl(1N、25mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を次いで乾燥アセトン(50mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)に溶解し、混合物を-10℃に冷却した。チオ酢酸カリウム(5.53g、48.5mmol)を加え、反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を水(40mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 40mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol、76%収率)を得た。[α]D 22 +12.8、(c=0.510、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.98(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.95(ddd, J=11.5, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.30(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.11(s, 3H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 193.3, 169.8, 72.1, 69.4, 68.2, 60.4, 43.0, 30.4, 20.4
(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol)/THF(100mL)の溶液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液、8.47mL、37.0mmol)をシリンジで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.900g、5.14mmol、69%収率)を得た。[α]D 22 -107.5、(c=0.255、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.06(td, J=11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.53(ddd, J=10.8, 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 1H), 3.18(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.90-2.76(m, 1H), 1.32(d, J=10.0 Hz, 1H); 13C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのデータ:
[α]D 22 -107.51、(c=0.26、CHCl3); 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.30-7.27(m, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.33(br t, J=9.5 Hz, 1H), 3.22-3.13(m, 2H), 2.98(br s, 1H), 2.82(ddt, J=8.4, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 1.33(dd, J=9.8, 1.3 Hz, 1H); 13C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのデータ:
[α]D 22 -113.4、(c=0.290、CHCl3); 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 4.91-4.82(m, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.57(ddd, J=10.9, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.24(td, J=11.4, 9.7 Hz, 2H), 2.88(qd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.21(s, 3H), 1.35(d, J=9.8 Hz, 1H); 13C NMR(126MHz、メタノール-d4) δ 170.6, 77.5, 72.6, 68.1, 60.8, 39.3, 19.4
丸底フラスコ中、塩化アセチル(1.417mL、19.93mmol)を(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(4.0g、9.96mmol)およびピリジン(2.418mL、29.9mmol)/CH2Cl2(100mL)の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(4.42g、9.96mmol、100%収率)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。[α]D 22 +56.6、(c=0.450、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.48(m, 6H), 7.38-7.25(m, 9H), 4.62(dd, J=7.5, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.83(m, 3H), 3.43-3.22(m, 2H), 3.02(dd, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 465.7 [(M+Na)+、C26H25N3O4の理論値 466.2]、tR=2.36分(メソッド2)
丸底フラスコ中、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(4.42g、9.97mmol)/ギ酸(19mL、495mmol)およびEt2O(30mL)を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol、97%収率)を得た。[α]D 22 +35.1、(c=0.360、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.90(dd, J=9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.14-3.90(m, 4H), 3.58(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.23(dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1H), 2.22(s, 3H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 169.8, 74.5, 69.8, 67.9, 66.5, 56.1, 20.7
(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol)およびピリジン(3.92mL、48.5mmol)/CH2Cl2(50mL)の溶液に、-10℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.09mL、24.23mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。混合物をジクロロメタン(25mL)を含む分液漏斗に移し、冷HCl(1N、25mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を次いで乾燥アセトン(50mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)に溶解し、混合物を-10℃に冷却した。チオ酢酸カリウム(5.53g、48.5mmol)を加え、反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を水(40mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 40mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol、76%収率)を得た。[α]D 22 +12.8、(c=0.510、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.98(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.95(ddd, J=11.5, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.30(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.11(s, 3H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 193.3, 169.8, 72.1, 69.4, 68.2, 60.4, 43.0, 30.4, 20.4
(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol)/THF(100mL)の溶液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液、8.47mL、37.0mmol)をシリンジで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.900g、5.14mmol、69%収率)を得た。[α]D 22 -107.5、(c=0.255、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.06(td, J=11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.53(ddd, J=10.8, 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 1H), 3.18(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.90-2.76(m, 1H), 1.32(d, J=10.0 Hz, 1H); 13C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(70mg、0.177mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(63.8mg、0.531mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(35.1mg、0.177mmol)および硫酸銅(II)五水和物(30.9mg、0.124mmol)(水(0.4mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(76mg、0.147mmol、83%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.84(s, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.62-7.53(m, 2H), 7.45-7.33(m, 4H), 7.05(tdd, J=8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.57-5.51(m, 1H), 4.76(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.31(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.26-4.14(m, 2H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 515.7 [(M+H)+、C25H276FN3O6Sの理論値 516.2]、tR=1.99分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(75mg、0.145mmol)/CH2Cl2(2mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃でBr2(10%DCM溶液、0.150mL、0.291mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(55mg、0.113mmol、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.85(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.45-7.36(m, 1H), 7.10-7.01(m, 1H), 6.87(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.62(dd, J=3.0, 1.3 Hz, 1H), 5.02(dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.64(td, J=6.5, 0.9 Hz, 1H), 4.49(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.29-4.11(m, 2H), 3.39(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 485.6 [(M+H)+、C19H22BrFN3O6の理論値 486.1]、tR=1.76分(メソッド2)
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(15mg、0.086mmol)/酢酸エチル(1mL)の溶液に、2M炭酸ナトリウム(0.171mL、0.342mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(52.0mg、0.107mmol)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(116mg、0.342mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(44mg、0.076mmol、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.86(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.42(td, J=7.9, 6.0 Hz, 1H), 7.07(td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.54(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.68(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 4.65(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 4.18-4.12(m, 3H), 4.00(dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.54(td, J=10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.26(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.13(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.00(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.13(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 581.1 [(M+H)+、C24H30FN6O8Sの理論値 581.2]、tR=1.77分(メソッド2)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(1.59g、3.83mmol)/DMF(30mL)の溶液に、水素化ナトリウム(0.459g、11.48mmol)を加えた。15分間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、メチル2-ブロモアセテート(1.449mL、15.31mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)および水(5mL)を添加してクエンチした。この混合物をエーテル(300mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を水(4 x 50mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、メチル2-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)アセテート(1.53g、3.14mmol、82%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.73-7.66(m, 2H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.32-7.20(m, 3H), 6.96-6.90(m, 2H), 5.55(s, 1H), 4.69(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.51(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.39(dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 2H), 4.06(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.78(br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.54(d, J=0.8 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 510.2 [(M+Na)+、C23H25N3O7SNaの理論値 510.1]、tR=1.98分(メソッド1)
メチル2-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)アセテート(1.52g、3.12mmol)を80%AcOH(30mL)に溶解し、40℃で45分間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでヘプタン(2x)で再濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→100% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.06g、2.87mmol、92%収率)を無色の粘性油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.57(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.41-7.30(m, 3H), 4.72(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.59(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.40(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.11(br s, 1H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.92-3.86(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.77-3.64(m, 2H), 3.56(t, J=4.9 Hz, 1H), 2.83(br s, 1H), 2.21(br s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 392.0 [(M+Na)+、C15H19N3O6SNaの理論値 392.1]、tR=1.56分(メソッド1)
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.02g、2.76mmol)/ピリジン(20mL)の溶液に、無水酢酸(1.563mL、16.57mmol)およびDMAP(0.034g、0.276mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を冷HCl(4N、2 x 50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-アジド-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.09g、2.404mmol、87%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 5.41(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.71(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.59(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.37(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.13(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.77(dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 476.1 [(M+Na)+、C19H23N3O8SNaの理論値 476.1]、tR=1.86分(メソッド1)
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-アジド-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.03g、2.271mmol)および5-エチニル-1,2,3-トリフルオロベンゼン(0.709g、4.54mmol)を、予め脱気したDMF(42mL)および水(14mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(0.450g、2.271mmol)および硫酸銅(II)五水和物(0.454g、1.817mmol)(水(2mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.30g、2.133mmol、94%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.87(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.44(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.41-7.36(m, 3H), 5.53(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.80(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 4.61-4.50(m, 2H), 4.28-4.15(m, 2H), 4.09-4.03(m, 2H), 3.59(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 632.1 [(M+Na)+、C27H26F3N3O8SNaの理論値 632.1]、tR=2.05分(メソッド1)
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(550mg、0.902mmol)/CH2Cl2(9mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃で臭素(10%ストックCH2Cl2溶液、0.930mL、1.805mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCで出発物質が消費されたことが示された。過剰な臭素は、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液(2mL:6mL)を添加してクエンチした(赤色が消えた)。この混合物を水(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、メチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(447mg、0.770mmol、85%収率)を白色発泡体として得た。得られた生成物は使用するまで冷凍保存した。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.01(s, 1H), 7.47(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.18(d, J=3.5 Hz, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 5.15(dd, J=10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.74(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.65(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.27-4.10(m, 4H), 3.76(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 580.1 [(M+H)+、C21H22BrF3N3O8の理論値 580.1]、tR=2.02分(メソッド1)
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(115mg、0.656mmol)/酢酸エチル(3mL)および炭酸ナトリウム(1M水溶液、3mL、3.00mmol)の溶液に、メチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(438mg、0.755mmol)/酢酸エチル(3mL)をカニューレで加えた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(891mg、2.63mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(445mg、0.660mmol、100%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.86(s, 1H), 7.45(dd, J=7.5, 6.5 Hz, 2H), 5.54(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.83-4.72(m, 2H), 4.57-4.47(m, 1H), 4.40(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.26-4.05(m, 5H), 4.01(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.24(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.12(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.99(ddd, J=11.7, 9.7, 4.9 H z, 1H), 2.14(s, 3H), 2.08(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 675.2 [(M+H)+、C26H30F3N6O10Sの理論値 675.2]、tR=2.04分(メソッド1)
実施例1. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(40mg、0.069mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(13.24mg、0.110mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(16.38mg、0.083mmol)および硫酸銅(II)五水和物(24.08mg、0.096mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。この濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/80%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(45mg、0.064mmol、93%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62-7.53(m, 4H), 7.41(tdd, J=7.9, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 7.11-7.02(m, 2H), 5.53(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.76-4.70(m, 2H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.28(m, 2H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.17(ddd, J=11.8, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 701.2 [(M+H)+、C32H35F2N6O8Sの理論値 701.2]、tR=1.97分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(45mg、0.064mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.073mL、0.321mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(30mg、0.049mmol、76%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 2H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.52(tdd, J=8.0, 6.1, 3.5 Hz, 2H), 7.18(tdd, J=8.2, 5.5, 2.6 Hz, 2H), 4.95(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.64-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.04(t, J=9.9 Hz, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.30(dt, J=10.8, 5.5 Hz, 2H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 617.2 [(M+H)+、C28H31F2N6O6Sの理論値 617.2]、tR=1.79分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=10.01分; HPLC(メソッド4): tR=8.68分; hGal-3 IC50=0.060μM
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(43mg、0.198mmol)/酢酸エチル(3mL)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.396mL、0.792mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(114mg、0.218mmol)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(269mg、0.792mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(101mg、0.153mmol、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.81(s, 1H), 7.46(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 5.51(dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.06(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.69-4.61(m, 2H), 4.27-4.01(m, 6H), 3.69(ddd, J=10.7, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.25(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.14(td, J=11.0, 4.8 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 658.6 [(M+H)+、C26H30F3N6O9Sの理論値 659.2]、tR=2.10分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(101mg、0.153mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(55.3mg、0.460mmol)を、予め脱気したDMF(3mL)および水(1.000mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(30.4mg、0.153mmol)および硫酸銅(II)五水和物(26.8mg、0.107mmol)(水(0.4mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(85mg、0.109mmol、71%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.46(dd, J=8.0, 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.11-7.04(m, 1H), 5.61-5.49(m, 2H), 4.85(td, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.70(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.38(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.29-4.21(m, 2H), 4.17-4.08(m, 2H), 3.98(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.77(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.01(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 778.4 [(M+H)+、C34H35F4N6O9Sの理論値 779.2]、tR=2.12分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(80mg、0.103mmol)/メタノール(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%MeOH溶液、0.117mL、0.514mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(26mg、0.039mmol、38%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 8.69(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.73-7.64(m, 3H), 7.63-7.57(m, 1H), 7.47(td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.80(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.71-4.62(m, 1H), 4.32(dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.23(dd, J=11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.13-4.04(m, 3H), 3.95(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.35(br d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.32(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 652.5 [(M+H)+、C28H29F4N6O6Sの理論値 653.2]、tR=1.99分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=10.54分; HPLC(メソッド4): tR=9.33分; hGal-3 IC50=0.046μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(75mg、0.122mmol)および2-エチニルピリジン(37.6mg、0.365mmol)を、予め脱気したDMF(2.1mL)および水(0.7mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(28.9mg、0.146mmol)および硫酸銅(II)五水和物(42.5mg、0.170mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(数mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(80.6mg、0.112mmol、92%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 +31.9、(c=0.245、DMF); 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.63-8.56(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.47(dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 5.51(d, J=3.1 Hz, 1H), 4.70(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.38(dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.31(dd, J=11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.25(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.21-4.00(m, 5H), 3.51(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 720.2 [(M+H)+、C31H33F3N7O8Sの理論値 720.2]、tR=1.90分(メソッド1)
(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(34.5mg、0.045mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.052mL、0.226mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール・TFA(31.3mg、0.041mmol、91%収率)を白色非晶質固体として得た。[α]D 22 +45.9、(c=0.330、DMF); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.62(br d, J=4.7 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94(br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-7.82(m, 2H), 7.42-7.35(m, 1H), 5.00-4.96(m, 1H), 4.85(br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65(td, J=10.3, 4.9 Hz, 2H), 4.23(br dd, J=11.7, 5.0 Hz, 2H), 4.11(br dd, J=10.5, 5.0 Hz, 2H), 4.02-3.93(m, 4H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.80(br t, J=6.2 Hz, 1H), 3.54(br dd, J=10.1, 4.0 Hz, 3H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 636.2 [(M+H)+、C27H29F3N7O6Sの理論値 636.2]、tR=1.74分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=5.94分; HPLC(メソッド2): tR=6.06分; hGal-3 IC50=0.019μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(28mg、0.045mmol)および2-エチニルピリミジン(9.46mg、0.091mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.00mg、0.045mmol)および硫酸銅(II)五水和物(9.07mg、0.036mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数mL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(27.5mg、0.038mmol、84%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.64(m, 2H), 4.57(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.41(dd, J=11.3, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.04(m, 8H), 3.57-3.47(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.17(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 721.2 [(M+H)+、C30H32F3N8O8Sの理論値 721.2]、tR=1.79分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.033mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.038mL、0.167mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(18.6mg、0.029mmol、86%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J=55.8 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.29(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)+、C26H28F3N8O6Sの理論値 637.2]、tR=1.84分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=6.14分; HPLC(メソッド2): tR=5.75分; hGal-3 IC50=0.018μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(48mg、0.078mmol)および1-(ジフルオロメチル)-3-エチニルベンゼン(23.69mg、0.156mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(15.42mg、0.078mmol)および硫酸銅(II)五水和物(15.55mg、0.062mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数mL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル(5%メタノール含有)/70%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(56.8mg、0.074mmol、95%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.01-7.95(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.61-7.44(m, 4H), 6.72(t, J=56.5 Hz, 1H), 5.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.73-4.62(m, 2H), 4.53(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.40(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.23(m, 3H), 4.21-4.04(m, 4H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.16(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 769.2 [(M+H)+、C33H34F5N6O8Sの理論値 769.2]、tR=1.96分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(47mg、0.061mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.070mL、0.306mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(38mg、0.055mmol、90%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J=55.8 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.29(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 685.2 [(M+H)+、C29H30F5N6O6Sの理論値 685.2]、tR=2.04分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=8.16分; HPLC(メソッド2): tR=7.50分; hGal-3 IC50=0.051μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23.1mg、0.037mmol)および1-(ジフルオロメトキシ)-3-エチニルベンゼン(12.60mg、0.075mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.42mg、0.037mmol)および硫酸銅(II)五水和物(7.48mg、0.030mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数mL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル(5%メタノール含有)/70%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(26.7mg、0.034mmol、91%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.67(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.51-7.41(m, 3H), 7.13(dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.60(t, J=73.8 Hz, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.64(m, 2H), 4.52(td, J=10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.39(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 3H), 4.21-4.01(m, 5H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.16(ddd, J=11.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 785.1 [(M+H)+、C33H34F5N6O9Sの理論値 785.2]、tR=2.13分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25mg、0.032mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.036mL、0.159mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(19.6mg、0.028mmol、87%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.99(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 7.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33(t, J=73.9 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.25(dd, J=11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.13(br dd, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.84-3.76(m, 2H), 3.56-3.49(m, 3H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 701.2 [(M+H)+、C29H30F5N6O7Sの理論値 701.2]、tR=2.02分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=8.25分; HPLC(メソッド2): tR=7.56分; hGal-3 IC50=0.058μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(17mg、0.028mmol)および2-エチニル-5-フルオロピリミジン(10.10mg、0.083mmol)を、予め脱気したDMF(0.6mL)および水(0.2mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(5.46mg、0.028mmol)および硫酸銅(II)五水和物(5.51mg、0.022mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移すと、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで橙色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15.9mg、0.022mmol、78%収率)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 2H), 8.96(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.81(dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2H), 5.72(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.39(d, J=2.7 Hz, 1H), 5.27(dd, J=10.5, 3.1 Hz, 1H), 5.04(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68(td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.35(t, J=6.3 Hz, 1H), 4.21(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 4.15(dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.11-4.01(m, 4H), 3.88(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.58(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 739.2 [(M+H)+、C30H31F4N8O8Sの理論値 739.1]、tR=1.90分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(28mg、0.038mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.043mL、0.190mmol)を加えた。反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。この混合物をやや酸性になるまでHCl(1N、0.35mL)を添加して中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(20.3mg、0.031mmol、81%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 2H), 8.96(s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 8.86(s, 1H), 7.88-7.80(m, 2H), 5.15(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H, minor), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.70-4.63(m, 2H), 4.52(br d, J=2.6 Hz, 1H, minor), 4.23(br dd, J=11.9, 5.0 Hz, 2H), 4.15-4.08(m, 2H), 4.03-3.93(m, 3H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H, major), 3.29-3.23(m, 1H), 3.22(s, 3H, minor); LC/MS(ESI) m/e 655.2 [(M+H)+、C26H27F4N8O6Sの理論値 655.2]、tR=1.78分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=4.84分; HPLC(メソッド2): tR=4.82分; hGal-3 IC50=0.009μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.8mg、0.042mmol)および2-エチニル-5-メトキシピリミジン(11.23mg、0.084mmol)を予め脱気したDMF(0.75mL)および水(0.25mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(8.29mg、0.042mmol)および硫酸銅(II)五水和物(8.36mg、0.033mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移すと、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.3mg、0.034mmol、81%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.50(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 5.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.74-4.66(m, 2H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.40(dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.34-4.20(m, 3H), 4.19-4.05(m, 5H), 4.00(s, 3H), 3.52(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.7, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 751.2 [(M+H)+、C31H34F3N8O9Sの理論値 751.2]、tR=1.90分(メソッド1)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.8mg、0.034mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.039mL、0.172mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(22.8mg、0.034mmol、98%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.77(br s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 8.77(br s, 1H), 8.64(br s, 2H), 7.85(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 5.15(br dd, J=10.2, 2.9 Hz, 1H, minor), 4.98(dd, J=10.6, 3.0 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.71-4.61(m, 2H), 4.52(br d, J=3.2 Hz, 1H, minor), 4.26-4.19(m, 2H), 4.11(br dd, J=10.8, 4.8 Hz, 2H), 4.04-3.93(m, 3H), 3.89-3.82(m, 1H), 3.80(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H, major), 3.27(br d, J=4.7 Hz, 1H), 3.22(s, 1H, minor); LC/MS(ESI) m/e 667.2 [(M+H)+、C27H30F3N8O7Sの理論値 667.2]、tR=1.79分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=5.74分; HPLC(メソッド2): tR=5.44分; hGal-3 IC50=0.012μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および5-エチニル-2-メトキシピリミジン(11.75mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.024mmol、82%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.96(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.66(m, 2H), 4.54(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.39(dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.31-4.22(m, 2H), 4.19-4.11(m, 4H), 4.09(s, 3H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 751.2 [(M+H)+、C31H34F3N8O9Sの理論値 751.2]、tR=2.05分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.024mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.027mL、0.120mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(12.0mg、0.015mmol、62%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.03(s, 2H), 8.98(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 7.0 Hz, 2H), 5.72(br s, 1H), 5.49(br s, 1H), 4.98(dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.26(br dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.95(br s, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.54(br t, J=11.4 Hz, 4H), 3.30(br dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 667.2 [(M+H)+、C27H29F3N8O7Sの理論値 667.2]、tR=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=8.65分; HPLC(メソッド4): tR=7.44分; hGal-3 IC50=0.012μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および3-エチニルフェノール(10.35mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.020mmol、70%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、アセトン) δ 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.74(dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.59(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.26(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 5.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.75-4.61(m, 1H), 4.44(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.32-4.12(m, 7H), 3.98(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.64(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.99(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 735.3 [(M+H)+、C32H34F3N6O9Sの理論値 735.2]、tR=2.03分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.020mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.023mL、0.102mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.4mg、0.017mmol、84%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.59(br s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.9 Hz, 2H), 7.28(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.77-6.70(m, 1H), 5.79-5.61(m, 1H), 5.56-5.43(m, 1H), 4.98(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.64-4.50(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.92(m, 3H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 3.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 651.2 [(M+H)+、C28H30F3N6O7Sの理論値 651.2]、tR=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=9.11分; HPLC(メソッド4): tR=8.16分; hGal-3 IC50=0.038μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および2-クロロ-4-エチニルピリジン(13.39mg、0.097mmol)を予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.030mmol、94%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.45(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 6.5 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.73-4.65(m, 2H), 4.57-4.49(m, 1H), 4.40(br dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 4.29-4.22(m, 2H), 4.17-4.10(m, 2H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.52(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.15(ddd, J=11.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 754.2 [(M+H)+、C31H32ClF3N7O8Sの理論値 754.2]、tR=1.91分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.030mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.035mL、0.152mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール・TFA(14.1mg、0.017mmol、57%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.50(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89-7.81(m, 3H), 5.74(br dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 5.50(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.6 Hz, 1H), 4.16(dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02-3.90(m, 3H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.57-3.51(m, 4H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 670.1 [(M+H)+、C27H28ClF3N7O6Sの理論値 670.1]、tR=1.80分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=9.75分; HPLC(メソッド4): tR=8.66分; hGal-3 IC50=0.037μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)およびエチニルベンゼン(11.93mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(11mg、0.015mmol、39%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.92(s, 1H), 7.86-7.80(m, 3H), 7.50-7.41(m, 4H), 7.40-7.33(m, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.65(m, 2H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.03(m, 7H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 719.3 [(M+H)+、C32H34F3N6O8Sの理論値 719.2]、tR=2.01分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(11mg、0.014mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.017mL、0.072mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(8.1mg、0.012mmol、81%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.89-7.82(m, 4H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 1H), 5.72-5.66(m, 1H), 5.49(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.12(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 3H), 3.84-3.76(m, 2H), 3.56-3.49(m, 3H), 3.28(br dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 635.2 [(M+H)+、C28H30F3N6O6Sの理論値 635.2]、tR=1.88分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=13.65分; HPLC(メソッド4): tR=11.47分; hGal-3 IC50=0.032μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)および3-エチニルアニリン(13.68mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 5mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25mg、0.034mmol、88%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.87(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.12(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77-6.65(m, 1H), 5.50(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.65(m, 2H), 4.55-4.47(m, 1H), 4.37(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.32-4.25(m, 2H), 4.22(br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 2H), 4.09-4.00(m, 2H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 4H); LC/MS(ESI) m/e 734.2 [(M+H)+、C32H35F3N7O8Sの理論値 734.2]、tR=1.79分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.032mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.037mL、0.161mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(22.5mg、0.028mmol、87%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.86(dd, J=8.7, 6.9 Hz, 2H), 7.57(br s, 1H), 7.45(br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 6.99(br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.59(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.12(br dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.92(m, 3H), 3.84-3.77(m, 2H), 3.57-3.49(m, 3H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 650.2 [(M+H)+、C28H31F3N7O6Sの理論値 650.2]、tR=1.65分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=9.63分; HPLC(メソッド4): tR=7.35分; hGal-3 IC50=0.022μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)およびN-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(18.59mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アセトアミドフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(28mg、0.036mmol、93%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.96-7.83(m, 3H), 7.56(br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45(br dd, J=13.3, 6.3 Hz, 3H), 7.37-7.31(m, 1H), 5.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.73(br d, J=9.8 Hz, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 4.38-4.26(m, 4H), 4.23-4.10(m, 2H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.56(br t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.21(td, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.96(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 776.3 [(M+H)+、C34H37F3N7O9Sの理論値 776.2]、tR=1.92分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アセトアミドフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-アセトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(28mg、0.034mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.039mL、0.171mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、N-(3-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド(24.1mg、0.028mmol、82%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 7.54(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 3H), 3.86-3.77(m, 2H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 692.2 [(M+H)+、C30H33F3N7O7Sの理論値 692.2]、tR=1.73分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=13.31分; HPLC(メソッド4): tR=11.65分; hGal-3 IC50=0.020μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(27mg、0.044mmol)および5-エチニルピリミジン(13.68mg、0.131mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(8.68mg、0.044mmol)および硫酸銅(II)五水和物(7.65mg、0.031mmol)(水(0.2mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→100%酢酸エチル/ヘキサン; 12gカラム)で精製し、(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.017mmol、38%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 +72.0、(c=0.320、CHCl3); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.23(s, 1H), 9.20(s, 2H), 8.10(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.63(m, 2H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.41(dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.32(dd, J=12.2, 5.1 Hz, 1H), 4.27(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.21-4.03(m, 4H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.15(ddd, J=12.0, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.88(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 720.4 [(M+H)+、C30H31F3N8O8Sの理論値 721.2]、tR=1.81分(メソッド2)
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.032mmol)/メタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%MeOH溶液、0.036mL、0.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、一部をHCl(1N、0.10mL)で中和した。溶媒の体積をロータリーエバポレーターで減少させ、混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.4mg、0.018mmol、56%収率)を白色非晶質固体として得た。[α]D 22 +64.3、(c=0.235、DMF); 1H NMR(500MHz、アセトン) δ 9.24(s, 2H), 9.13(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.76(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 5.00(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.92(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.74-4.67(m, 1H), 4.32-4.22(m, 3H), 4.18(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.08(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.84(dd, J=5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H); 13C NMR(126MHz、DMSO-d6) δ 158.1, 153.7, 143.8, 140.6, 125.5, 123.5, 122.9, 110.0, 110.0, 109.8, 82.9, 79.6, 76.8, 72.2, 71.7, 69.2, 67.9, 66.5, 64.0, 60.7, 60.1, 55.4, 46.7; LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)+、C26H28F3N8O6Sの理論値 637.2]、tR=1.70分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=8.32分; HPLC(メソッド4): tR=6.98分; hGal-3 IC50=0.015μm
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および1-クロロ-3-エチニルベンゼン(11.96mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル(5%メタノール含有)/90%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.028mmol、96%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.71(dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 7.42-7.31(m, 2H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.66(m, 2H), 4.58-4.47(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.23(m, 3H), 4.21-4.12(m, 4H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.53(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.16(ddd, J=12.0, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 753.2 [(M+H)+、C32H33ClF3N6O8Sの理論値 753.2]、tR=1.99分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.028mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.032mL、0.139mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(15.6mg、0.023mmol、81%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.89(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.87-7.79(m, 3H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.83-3.76(m, 2H), 3.57-3.49(m, 3H), 3.29(br dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 669.1 [(M+H)+、C28H29ClF3N6O6Sの理論値 669.1]、tR=1.90分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=15.4分; HPLC(メソッド4): tR=14.1分; hGal-3 IC50=0.068μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(37mg、0.060mmol)およびN-(2-エチニルピリミジン-4-イル)アセトアミド(22.24mg、0.138mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(14.27mg、0.072mmol)および硫酸銅(II)五水和物(20.98mg、0.084mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(20mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→100%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(35mg、0.045mmol、75%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.16(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.71(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.00(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89-7.78(m, 2H), 5.76(br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.28(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69(td, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.35(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.26-4.13(m, 2H), 4.11-3.99(m, 4H), 3.90(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.59(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.27(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.04(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 778.3 [(M+H)+、C32H35F3N9O9Sの理論値 778.2]、tR=1.90分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(15mg、0.019mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、-20℃(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.022mL、0.096mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。少量のアニリン副生成物も見られた。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、N-(2-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(9.8mg、0.012mmol、62%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.85 (br dd, J=8.9, 6.9 Hz, 2H), 4.97 (dd, J=10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.67 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.13 (br dd, J=10.7, 4.7 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.80 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 694.2 [(M+H)+、C28H31F3N9O7Sの理論値 694.2]、tR=1.78分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=13.5分; HPLC(メソッド4): tR=11.5分; hGal-3 IC50=0.012μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(19mg、0.031mmol)およびエチニルシクロヘキサン(10.00mg、0.092mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.33mg、0.037mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.77mg、0.043mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル(5%メタノール含有)/80%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.029mmol、94%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、アセトン) δ 8.78(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 5.58(dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.26(dd, J=10.4, 3.1 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.72(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.28-4.19(m, 2H), 4.17-4.10(m, 4H), 3.89(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.59(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.32-3.24(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.76-1.68(m, 2H), 1.50-1.36(m, 6H); LC/MS(ESI) m/e 725.3 [(M+H)+、C32H40F3N6O8Sの理論値 725.3]、tR=2.08分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.029mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.033mL、0.145mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(8.5mg、0.013mmol、45%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 4.96(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.81(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.49(td, J=10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.20(br dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.92(m, 3H), 3.88(br t, J=10.1 Hz, 1H), 3.78(br t, J=6.2 Hz, 1H), 3.72(br t, J=11.1 Hz, 1H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.21-3.15(m, 1H), 2.65(br s, 1H), 1.96(br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.67(br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.36(br t, J=9.8 Hz, 4H), 1.28-1.18(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 641.2 [(M+H)+、C28H36F3N6O6Sの理論値 641.2]、tR=1.99分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=11.24分; HPLC(メソッド4): tR=9.99分; hGal-3 IC50=0.013μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および4-エチニルテトラヒドロ-2H-ピラン(10.72mg、0.097mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル(5%メタノール含有)/90%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol、93%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3) δ 8.32(s, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 5.47-5.46(m, 1H), 5.03(dd, J=10.4, 3.1 Hz, 1H), 4.88(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.52(ddd, J=11.0, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.26-4.19(m, 3H), 4.16-4.04(m, 4H), 4.00-3.94(m, 2H), 3.85(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.23(ddd, J=11.5, 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.00(tt, J=11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.05(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.92(dt, J=13.2, 1.9 Hz, 2H), 1.71(qd, J=12.1, 4.4 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/e 727.3 [(M+H)+、C31H38F3N6O9Sの理論値 727.2]、tR=1.88分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.035mL、0.151mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.2mg、0.016mmol、54%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 7.99-7.97(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 5.14(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H, minor), 5.01-4.93(m, 1H, major), 4.82(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.56-4.44(m, 2H), 4.24-4.17(m, 2H), 4.11-4.07(m, 2H, minor), 4.02(br dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.86(m, 4H), 3.80-3.71(m, 4H), 3.53(dd, J=6.3, 2.9 Hz, 2H), 3.50-3.42(m, 4H), 3.24(s, 3H, major), 3.22(s, 3H, minor), 2.97-2.89(m, 1H), 1.86(br d, J=13.6 Hz, 2H), 1.67-1.56(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 643.2 [(M+H)+、C27H34F3N6O7Sの理論値 643.2]、tR=1.77分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=9.14分; HPLC(メソッド4): tR=7.81分; hGal-3 IC50=0.018μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(42mg、0.068mmol)およびN-(2-エチニル-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(20.84mg、0.109mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(16.19mg、0.082mmol)および硫酸銅(II)五水和物(23.81mg、0.095mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミド-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.031mmol、45%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.22(s, 2H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56-7.44(m, 2H), 5.52(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.85-4.76(m, 2H), 4.55(td, J=10.3, 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.25(m, 4H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.16-4.12(m, 1H), 4.12-4.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.59(br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.21(td, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.98(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 808.3 [(M+H)+、C33H37F3N9O10Sの理論値 808.2]、tR=1.85分(メソッド2)
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミド-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.031mmol)/THF(0.8mL)およびMeOH(0.8mL)の懸濁液に、-20℃(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.036mL、0.158mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.03mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アミノ-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(15.4mg、0.022mmol、71%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.87-7.82(m, 3H), 5.69(br s, 1H), 5.47(br s, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.73(td, J=10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 4.14(br dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(br t, J=11.1 Hz, 2H), 3.79(br t, J=6.3 Hz, 1H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.29-3.21(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 682.3 [(M+H)+、C27H31F3N9O7Sの理論値 682.2]、tR=1.65分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=7.59分; HPLC(メソッド4): tR=5.98分; hGal-3 IC50=0.023μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.026mmol)および2-エチニルチアゾール(4.53mg、0.042mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.17mg、0.031mmol)および硫酸銅(II)五水和物(9.07mg、0.036mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.022mmol、85%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.26(s, 1H), 7.87(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.40(d, J=3.3 Hz, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.64(m, 2H), 4.60-4.52(m, 1H), 4.45-4.23(m, 4H), 4.20-4.11(m, 4H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 726.2 [(M+H)+、C29H31F3N7O8S2の理論値 726.2]、tR=1.34分(メソッド2)
ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.022mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、室温(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.025mL、0.110mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(13.3mg、0.020mmol、92%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.94(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.9, 6.7 Hz, 2H), 7.78(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 3.1 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.70-4.61(m, 1H), 4.23(br dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 4.12(dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.93(m, 4H), 3.84(br t, J=11.1 Hz, 1H), 3.80(br t, J=6.4 Hz, 1H), 3.58-3.49(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 642.2 [(M+H)+、C25H27F3N7O6S2の理論値 642.1]、tR=1.82分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=9.76分; HPLC(メソッド4): tR=8.54分; hGal-3 IC50=0.005μm
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および5-エチニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(8.93mg、0.052mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル(5%メタノール含有)/75%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.015mmol、47%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.36(s, 2H), 8.22(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.53(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.65(m, 2H), 4.58(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.43(dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.33(br dd, J=11.9, 5.1 Hz, 1H), 4.27(t, J=10.0 Hz, 2H), 4.16-4.13(m, 3H), 3.54(t, J=12.0 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.15(ddd, J=11.9, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.97(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 789.3 [(M+H)+、C31H31F6N8O8Sの理論値 789.2]、tR=2.13分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.015mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.017mL、0.076mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(7.3mg、9.84μmol、65%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.49(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.85(br dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 5.76(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.85-4.79(m, 2H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.17(br dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.97(m, 1H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.83-3.77(m, 1H), 3.55-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 705.2 [(M+H)+、C27H27F6N8O6Sの理論値 705.2]、tR=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=10.58分; HPLC(メソッド4): tR=9.38分; hGal-3 IC50=0.041μM
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および6-エチニルピコリノニトリル(12.47mg、0.097mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol、91%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.41-8.39(m, 1H), 8.42(br d, J=1.0 Hz, 1H), 7.94(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.65(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.74-4.67(m, 2H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.40(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 3H), 4.19-4.03(m, 5H), 3.51(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.96(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 745.2 [(M+H)+、C32H32F3N8O8Sの理論値 745.2]、tR=1.86分(メソッド2)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.034mL、0.148mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、メチル6-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピコリネート(4.5mg、0.0054mmol、18%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.28(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 8.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 7.0 Hz, 2H), 6.57(br s, 1H), 5.69(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.79(br s, 1H), 4.69(td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=10.7, 4.9 Hz, 1H), 4.05(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.01-3.94(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.54(br d, J=11.3 Hz, 3H), 3.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 694.2 [(M+H)+、C29H31F3N7O8Sの理論値 694.2]、tR=1.76分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=14.01分; HPLC(メソッド4): tR=12.10分; hGal-3 IC50=0.014μM
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(65mg、0.090mmol)/THF(2mL)およびMeOH(2mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.103mL、0.451mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(46mg、0.072mmol、80%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.26(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.73-8.67(m, 1H), 8.63(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90-7.80(m, 2H), 5.74-5.61(m, 1H), 5.46(br d, J=1.2 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.24(br dd, J=11.4, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04-3.93(m, 3H), 3.86(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.59-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)+、C26H28F3N8O6Sの理論値 637.2]、tR=1.77分(メソッド2); HPLC(メソッド3): tR=8.84分; HPLC(メソッド4): tR=7.54分; hGal-3 IC50=0.016μM
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(101mg、0.150mmol)および5-エチニルピリミジン(31.2mg、0.299mmol)を、予め脱気したDMF(2.7mL)および水(0.9mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(29.7mg、0.150mmol)および硫酸銅(II)五水和物(29.9mg、0.120mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(数mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(81.2mg、0.104mmol、70%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.23(s, 1H), 9.21(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 6.8 Hz, 2H), 5.55(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.85-4.75(m, 2H), 4.61-4.49(m, 2H), 4.44-4.28(m, 4H), 4.21(td, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.16(s, 3H), 4.14-4.02(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.98(s, 1H), 2.91(s, 1H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 779.2 [(M+H)+、C32H34F3N8O10Sの理論値 779.3]、tR=1.91分(メソッド1)
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(80mg、0.103mmol)/THF(2mL)およびMeOH(2mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.117mL、0.514mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(66.5mg、0.098mmol、95%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.24(s, 2H), 9.18(s, 1H), 8.91(d, J=3.8 Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 5.88-5.66(m, 1H), 5.52-5.37(m, 1H), 5.05(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.86(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.47(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 4.15(br dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00-3.88(m, 3H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.26(td, J=10.8, 4.9 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 681.2 [(M+H)+、C27H28F3N8O8Sの理論値 681.1]、tR=1.58分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=5.07分; HPLC(メソッド2): tR=4.74分; hGal-3 IC50=0.015μm
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(250mg、0.371mmol)および5-エチニル-2-メトキシピリミジン(99mg、0.741mmol)を、予め脱気したDMF(6mL)および水(2mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(73.4mg、0.371mmol)および硫酸銅(II)五水和物(74.0mg、0.296mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 25mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 40gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(260mg、0.321mmol、87%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.04(s, 2H), 8.89(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 5.83(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.36(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.64(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.54(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.40-4.31(m, 2H), 4.24-4.14(m, 2H), 4.11-4.01(m, 3H), 3.98(s, 3H), 3.96-3.81(m, 2H), 3.53(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.25(td, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 2.02(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 809.3 [(M+H)+、C33H36F3N8O11Sの理論値 809.2]、tR=1.89分(メソッド1)
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(217mg、0.268mmol)/THF(3mL)およびMeOH(3mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.307mL、1.342mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、1mL)を加えて中和した。この混合物を一部濃縮してTHFを除去し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、C18 Redisep Goldカラム(2回注入、メソッド1)を用いて逆相分取MPLCで精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(162.5mg、0.226mmol、84%収率)を白色非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.36(br s, 1H), 9.05-9.00(m, 2H), 8.89(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.85-7.72(m, 2H), 5.71(br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.42(d, J=6.1 Hz, 1H), 5.05(dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.77(br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46(d, J=15.9 Hz, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.13(br dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.88(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.56-3.46(m, 3H), 3.29-3.21(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 711.2 [(M+H)+、C28H30F3N8O9Sの理論値 711.2]、tR=1.60分(メソッド1); HPLC(メソッド1): tR=5.78分; HPLC(メソッド2): tR=5.45分; hGal-3 IC50=0.008μM
4-エチニルピリダジンの製造
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.52g、2.6mmol)、エチニルベンゼン(0.85mL、7.8mmol)、続いて脱気したDMF(12mL)および水(4mL)の混合液を加えた。この混合物に、水(2mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(0.45g、1.8mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.51g、2.6mmol)を加えた。容器を真空にし、N2で置換した。18時間撹拌後、反応液を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液をK2HPO4水溶液(1N、200mL)で希釈し、水層をDCM(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 20分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=40mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.38g、1.3mmol、49%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 +36.8、(c=1.0、CHCl3); 1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 8.49-8.45(m, 1H), 7.88-7.79(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.42-7.33(m, 1H), 5.57-5.45(m, 1H), 5.19-5.07(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.84-3.77(m, 1H), 2.02-1.91(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 304.1 [(M+H)+、C15H17N3O4の理論値 303.3]、tR=0.71分(メソッド4)
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3S,4R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.37g、1.2mmol)、DCM(24mL)、およびピリジン(0.40mL、4.9mmol)を加えた。反応液を-10℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41mL、2.4mmol)を5分間かけて加えた。反応液を上記温度で1時間撹拌した。この混合物をDCM(25mL)で希釈し、HCl水溶液(1M、3 x 25mL)、K2HPO4水溶液(1M、25mL)および食塩水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をアセトン(20mL)に溶解し、-10℃に冷却した。この混合物に、チオ酢酸カリウム(0.56g、4.9mmol)を加え、反応液を室温に加温し、撹拌した。18時間後、この混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 30分グラジエント; 0%B〜60%B; 流速=60mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.35g、0.97mmol、80%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 +139.7、(c=1.0、CHCl3); 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.86-7.79(m, 3H), 7.45(s, 2H), 7.40-7.34(m, 1H), 5.64-5.52(m, 1H), 4.85(d, J=4.7 Hz, 1H), 4.34(br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.23-4.11(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.92-3.84(m, 1H), 3.62-3.54(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 362.2 [(M+H)+、C17H19N3O4Sの理論値 361.4]、tR=2.885分(メソッド3)
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.35g、0.97mmol)、およびTHF(13mL)を加えた。反応液を-10℃に冷却し、次いでナトリウムメトキシド(0.22mL、0.97mmol、25w/v%MeOH溶液)を加え、反応液を上記温度で撹拌した。20分後、溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.14g、0.52mmol、54%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 -13.7、(c=1.0、MeOH); 1H NMR(500MHz、アセトニトリル-d3) δ 8.20-8.17(m, 1H), 7.91-7.86(m, 2H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.42-7.36(m, 1H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.91(t, J=11.1 Hz, 2H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.45(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.04-2.95(m, 1H), 1.91-1.79(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 278.1 [(M+H)+、C13H15N3O2Sの理論値 277.3]、tR=0.75分(メソッド4)
ナシ型フラスコ(20mL)に、(3R,4R,5S)-3-メルカプト-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.14g、0.52mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-4-アジド-6-ブロモ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(0.20g、0.55mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.71g、2.1mmol)、およびEtOAc(7mL)を加えた。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.1mL、2.1mmol)を加え、反応液を激しく撹拌した。2時間後、この混合物をK2HPO4(1M、50mL)で希釈し、EtOAc(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.240g、0.427mmol、82%収率)を白色固体として得た。[α]D 22 +1.2、(c=1.0、MeOH); 1H NMR(500MHz、アセトニトリル-d3) δ 8.21(s, 1H), 7.90-7.85(m, 2H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.42-7.35(m, 1H), 5.38-5.32(m, 1H), 4.71(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.24-4.16(m, 2H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.90(s, 1H), 3.82-3.75(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.14-2.12(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 563.3 [(M+H)+、C24H30N6O8Sの理論値 562.6]、tR=3.68分(メソッド3)
ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(70mg、0.12mmol)、DCM(3mL)、およびピリジン(20μL、0.25mmol)を加えた。この混合物に、塩化アセチル(11μL、0.15mmol)を加え、反応液をN2下で撹拌した。18時間後、さらにピリジン(25μL、0.31mmol)および塩化アセチル(22μL、0.31mmol)を加え、反応を続けた。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 10分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(50mg、0.083mmol、67%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.79-7.71(m, 3H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.46-5.36(m, 1H), 5.33-5.26(m, 1H), 4.80-4.67(m, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.64-3.56(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.24-3.05(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.90(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 605.2 [(M+H)+、C26H32N6O9Sの理論値 604.6]、tR=0.94分(メソッド4)
丸底フラスコ(10mL)に、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(50mg、0.083mmol)、Ph3P(43mg、0.17mmol)、水(30μL、1.7mmol)、およびTHF(3mL)を加えた。反応液を還流撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(63mg、0.058mmol、70%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.74-7.72(m, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.43(s, 1H), 4.94(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.79-4.67(m, 1H), 4.47(dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 4.18-4.08(m, 2H), 4.03(dt, J=4.8, 2.2 Hz, 1H), 3.81(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.62(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.33(s, 1H), 3.16-3.06(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.93(d, J=1.1 Hz, 3H), 1.89(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 579.2 [(M+H)+、C26H34N4O9Sの理論値 578.6]、tR=0.70分(メソッド4)
各実施例および中間体で説明した分析LC-MS/HPLC保持時間には、次の分析LC-MS/HPLCの一般条件の中の1つを用いる。
メソッドA:
カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm
移動相 A: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出
温度: 50℃;
流速: 1.1mL/分
検出: UV(220nm)
メソッドB:
カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm
移動相 A: 水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出
温度: 50℃
流速: 1.1mL/分
検出: UV(220nm)
メソッドC:
カラム: KINETEX XB-C18(75 x 3mm、2.6μm)
移動相 A: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(98:2)
移動相 B: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(2:98)
グラジエント: 20〜100%Bで5分かけて溶出
流速: 1.5mL/分
検出: UV(254nm)
メソッドD:
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)、1.7μm
移動相 A: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出
温度: 50℃
流速: 0.7mL/分
検出: UV(220nm)
メソッドE:
カラム: ZORBAX-SB-C18(50 x 4.6mm)、6μm
移動相 A: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(98:2)
移動相 B: 水(10mM NH4OAc含有):アセトニトリル(2:98)
グラジエント: 30-100%Bで5分かけて溶出
流速: 1.5mL/分
検出: UV(254nm)
メソッドA:
カラム: Waters XBridge C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 15〜50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 15mL/分
メソッドB:
カラム: Inertsil ODS(250 x 19mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜65%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分
メソッドC:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜45%Bで12分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分
メソッドD:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 30〜75%Bで12分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分
メソッドE:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 20〜60%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 15mL/分
メソッドF:
カラム: Inertsil ODS(250 x 19)mm、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜75%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 17mL/分
メソッドG:
カラム: YMC trart C18、19 x 150mm、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(TFAでpH=4.5に調製)
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 20〜60%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
N-Boc-3-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(500mg、2.51mmol)/CH2Cl2(25mL)の溶液に、重炭酸ナトリウム(211mg、2.51mmol)、続いてmCPBA(928mg、3.76mmol)/CH2Cl2(3mL)を0℃、窒素下で加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、セライト濾過し、濾液を飽和Na2SO3(2 x 50mL)、飽和NaHCO3(2 x 50mL)および飽和NaCl(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%→50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(430mg、2.002mmol、80%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.01(br s, 1 H), 3.92-3.44(m, 5 H), 3.10(dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1 H), 1.29(s, 9 H)(回転異性体混合物)
(1S,5R,6R)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(325mg、1.510mmol)/THF(50mL)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(792mg、3.02mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した。DEAD(0.478mL、3.02mmol)およびDPPA(0.651mL、3.02mmol)を窒素下で順次加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%→15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-アジド-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(230mg、0.957mmol、64%収率)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 4.09-3.82(m, 2 H), 3.62-3.38(m, 4 H), 3.17(dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1 H), 1.40(s, 9 H)(回転異性体混合物)
(1R,5R,6S)-tert-ブチル5-アジド-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(1.6g、6.66mmol)/DMF(30mL)および水(7.50mL)の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(1.319g、6.66mmol)、硫酸銅(II)五水和物(1.496g、5.99mmol)および3-フルオロフェニルアセチレン(3.08mL、26.6mmol)を順次室温で加えた。反応混合物を5分間N2で脱気し、85℃で30分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷冷水(100mL)で希釈し、15分間撹拌し、固体を得た。この固体を濾過し、CH2Cl2(100mL)に懸濁し、セライト濾過し、過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(40%→80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(1.1g、3.03mmol、46%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.83 (br s, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 5.18-5.06 (m, 1 H), 4.34-4.29 (m, 1 H), 3.93-3.45 (m, 5 H), 1.47-1.11 (m, 9 H) (回転異性体混合物); LC/MS [M+H]+=361.0、tR=2.01分(メソッドE)。
分取キラルHPLC条件:
分取カラム: Chiralpak AD-H(250 x 30mm)、5μm
BPR圧: 100bar
温度: 30℃
流速: 120g/分
移動相: CO2/0.2%DEA含有MeOH(60/40)
検出波長: 242nm
単離プログラム:スタックインジェクション
注入: 0.6mL、サイクル時間: 2.80分
サンプル調製: 1.1g/MeOH:THF(1:1、40mL)、27.5mg/mL
ピーク1には次の条件を用いた。
分析キラルHPLC条件:
分析カラム: Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm)、5μm
BPR圧: 100bar
温度: 30℃
流速: 4 g/分
移動相: CO2/0.2%DEA含有MeOH(50/50)
検出波長: UV(200〜400nm)
ピーク1(目的物): 0.3g: キラルHPLC tR=2.45分; [α]D 22 -72.0、(c=0.1、MeOH)
ピーク2(不要): 0.5g: キラルHPLC tR=3.07分; [α]D 22 +58.0、(c=0.1、MeOH)
撹拌したtert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(200mg、0.555mmol)/CH2Cl2(10mL)の溶液に、活性化4ÅMS(0.4g)およびBF3・OEt2(0.211mL、1.665mmol)を0℃で滴下して加えた。この混合物を15分間0℃で撹拌した。反応混合物を次いでMeOH(2mL)でクエンチし、CH2Cl2(30mL)で希釈し、水、10%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(110mg、0.335mmol、60%収率)を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]+=261.2、tR=0.86分(メソッドD)
(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(110mg、0.423mmol)/CH2Cl2(4mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.177mL、1.268mmol)、無水酢酸(0.060mL、0.634mmol)、およびDMAP(5.16mg、0.042mmol)を順次室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(3 x 30mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(100mg、0.32mmol、75%収率)を褐色液体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]+=303.0、tR=1.30分(メソッドC)
実施例B1. (3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オールの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(11.41mg、0.032mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.032mL、0.032mmol)を滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去し、tert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.020mmol、65%収率)を得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]+=836.0、tR=3.47分(メソッドC)
tert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.036mmol)/CH2Cl2(5mL)の溶液に、TFA(2.77μL、0.036mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.194mg、3.59μmol)を順次加えた。この混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、(3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オール(3mg、4.47μmol、13%収率、実施例B1)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.66(s, 1 H), 8.53(s, 1 H), 7.70-7.60(m, 4 H), 7.52 -7.46(m, 1 H), 7.15-7.10(m, 1 H), 4.94-4.80(m, 3 H), 4.19-4.12(m, 3 H), 3.89-3.76(m, 6 H), 3.45-3.32(m, 2 H), 3.32(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭); LC/MS [M+H]+=652.3、tR=1.63分(メソッドA); hGal3 IC50=0.067μM
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(30mg、0.047mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(14.36mg、0.047mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.032mL、0.032mmol)を次いで滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた生成物を分取HPLC(メソッドC)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(8mg、10.29μmol、22%収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]+=778.2、tR=2.68分(メソッドC)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.00μmol)/メタノール(2mL)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、1.945mg、9.00μmol)を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、((3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オール(2.3mg、3.32μmol、37%収率、実施例B2)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.75, 8.70*(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 7.77-7.63(m, 4 H), 7.51-7.45(m, 1 H), 7.13-7.07(m, 1 H), 4.96-4.94(m, 1 H), 4.77(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.58-4.48(m, 2 H), 4.26-4.17(m, 1 H), 4.15-4.05(m, 2 H), 3.86 -3.77(m, 3 H), 3.76-3.71(m, 1 H), 3.45-3.37(m, 3 H), 3.32(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭), 2.31, 2.23*(s, 3H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M+H]+=694.3、tR=1.71分(メソッドA); hGal3 IC50=0.037μM
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.034mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(10.15mg、0.034mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.034mL、0.034mmol)を次いで滴下して加え、この混合物をアルゴン下、10分間室温で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(メソッドB)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.44μmol、28%収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]+=742.0、tR=2.40分(メソッドC)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.44μmol)/メタノール(2mL)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、2.0mg、9.44μmol)を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、1-((3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2.76mg、4.11μmol、44%収率、実施例B3)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.58, 8.53*(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.60-7.39(m, 4 H), 7.38-7.01(m, 2 H), 7.01-6. 95(m, 2 H), 4.83-4.78(m, 2 H), 4.65-4.47(m, 1 H), 4.41-4.01(m, 3 H), 3.99-3.93(m, 2 H), 3.77-3.62(m, 4 H), 3.38-3.03(m, 2 H), 3.32, 3,25*(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭), 2.19, 2.11*(s, 3H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M+H]+=658.0、tR=1.86分(メソッドC); hGal3 IC50=0.054μM
エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(40mg、0.057mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(17.18mg、0.057mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.057mL、0.057mmol)を次いで滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(メソッドD)で精製し、エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(12mg、0.013mmol、23%収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]+=850.2、tR=2.82分(メソッドC)
エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(11mg、0.013mmol)/THF(2mL)の撹拌溶液に、水(0.500mL)およびLiOH(0.930mg、0.039mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を次いで減圧除去し、残渣を分取HPLC(メソッドE)で精製し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(2.3mg、3.09μmol、24%収率、実施例B4)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.69, 8.65*(s, 1H), 8.53, 8.52*(s, 1H), 7.69-7.60(m, 4 H), 7.50-7.43(m, 1 H), 7.13-7.06(m, 1 H), 5.15-4.94(m, 2 H), 4.95(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.59-4.42(m, 5 H), 4.17-4.06(m, 3 H), 3.93-3.74(m, 4 H), 3.50-3.44(m, 1 H), 2.30, 2.23*(s, 3 H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M-H]+=736.0、tR=1.11分(メソッドC); hGal3 IC50=0.032μM
Claims (14)
- 式(I)
Aは、O、NH、またはN(COCH3)であり;
R1は、(R4)CONH-、または
R2は、アルキル、(CO2(R5))アルキル、または(CON(R6)(R7))アルキルであり;
R3は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはAr1であり;
R4は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1-2]アルキル、またはAr2であり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはフェニルであり;
R7は、水素またはアルキルであるか;
または結合した(R6)(R7)Nは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルジオキシドであり;
Ar1は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり;および
Ar2は、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R2が、アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
- R2が、(CO2(R5))アルキルまたは(CON(R6)(R7))アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
- R3が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたAr1である、請求項1または請求項2の化合物。
- R3が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項1または請求項2の化合物。
- R4が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたAr2である、請求項1または請求項2の化合物。
- R4が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、またはビシクロ[2.2.1-2]アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
- Ar1が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO2R5、および(R6)(R7)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項1または請求項2の化合物。
- Ar2が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO2R5から選択される0〜5個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項1または請求項2の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜11のいずれか1個の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症、肝臓の疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能不全、および肝血流障害)、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)、消化管の疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および膵臓分泌異常)、腎臓の疾患および病状、尿路関連の疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関する症状、および糖尿病に由来する症状)、下部尿路の疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路の炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)、膵臓の疾患および病状、血管形成異常関連の疾患および病状(例えば動脈閉塞症)、強皮症、脳関連の疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)、神経障害性疼痛および末梢神経障害、眼の疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜11のいずれか1個の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
- 疾患または病状が、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症、または全身性硬化症である、請求項13の方法。
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