JP2021527102A

JP2021527102A - ガレクチン−３抑制剤を模したテトラヒドロピラン系チオ二糖類

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Publication number: JP2021527102A
Application number: JP2020569778A
Authority: JP
Inventors: リチャード・エイ・ハーツ; リ・シュー; デイビッド・エス・ユン; アリシア・レゲイロ−レン; プラサダ・ラオ・ジャラガム; マノランジャン・パンダ; サティーシュ・ケサバン・ナイル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2021-10-11
Anticipated expiration: 2039-06-13
Also published as: US20210323991A1; CN112292386A; WO2019241461A1; KR20210021015A; JP7190513B2; EP3807290B1; EP3807290A1; ES2912499T3; US11970511B2

Abstract

本開示は、Gal-3を抑制する式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物ならびに組成物を製造または使用する方法に関する。

Description

ガレクチン-3(Gal-3)は、約30KDaのβ-ガラクトシド結合レクチン(Cell 76: 597-598)であり、炎症および繊維症過程の調整に関与している(Immunological Reviews 230: 160-171)。炎症および繊維症が制御されていない状態では、Gal-3は、線維芽細胞増殖および形質転換を促進し、コラーゲン産生を仲介する(Circulation 110:3121-3128)。

Gal-3は、多くの細胞部位(例えば細胞質、核、および細胞表面)に局在する。また、Gal-3は、マクロファージおよび単球を中心に様々な細胞から血流中に分泌される(J Pharmacol Exp Ther 351:336-343)。多数の臓器(例えば肺(Am J. Respir. Crit. Care Med. 185: 537-546)、肝臓(PNAS 103:5060-5065)および腎臓(Am. J. Pathol. 172:288-298))での繊維症進行にGal-3が関与することを支持する文献において、複数の証拠が存在する。また、Gal-3は、心不全のバイオマーカーとしても知られており、Gal-3の調節が心不全の治療に利用できる可能性があることが示されている(Curr. Heart Fail. Rep. 7:1-8)。Gal-3は、血管新生、アポトーシス経路、および転移経路において重大な役割を果たす細胞増殖および分化に関与している(Galectin-3C: Human Lectin for Treatment of Cancer. ACS Symposium Series, Vol. 1115. Chapter 12, 195-23)ため、Gal-3の調節が、がんの治療に用いられ得る。近年、Gal-3抑制剤を免疫療法と組み合わせて用いると、良好な効果が得られることが証明された(Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017)。

複数の文献および特許出願では、抗線維化剤として研究されているGal-3の合成抑制剤が記載されている。そのような研究の最近の例として、WO2005113568、WO2005113569、US2014067986、WO2014067986、WO2017080971、WO2016120403、US20140099319およびWO2014067986がある。

本発明の説明

本開示は、Gal-3を抑制する本発明の化合物に関するものであり、医薬的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の製造法および使用法を含む。

本発明のある態様は、式(I)：

［式中、
Aは、O、NH、またはN(COCH₃)であり；
R¹は、(R⁴)CONH-、または

であり；
R²は、アルキル、(CO₂(R⁵))アルキル、または(CON(R⁶)(R⁷))アルキルであり；
R³は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはAr¹であり；
R⁴は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1-2]アルキル、またはAr²であり；
R⁵は、水素またはアルキルであり；
R⁶は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはフェニルであり；
R⁷は、水素またはアルキルであるか；
または結合した(R⁶)(R⁷)Nは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルジオキシドであり；
Ar¹は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；および
Ar²は、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施態様は、式(Ia)：

［式中、
R¹は、(R⁴)CONH-、または

本発明の別の実施態様は、R¹が、

である、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R²が、アルキルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R²が、(CO₂(R⁵))アルキルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R²が、(CON(R⁶)(R⁷))アルキルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R³が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたAr¹である、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R³が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R⁴が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたAr²である、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、R⁴が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、またはビシクロ[2.2.1-2]アルキルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ar¹が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ar²が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、式(I)または(Ia)の化合物である。

式Iの化合物において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ar¹、およびAr²を含む可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲から独立して用いられ得る。それ故、本発明は様々な態様の組み合わせを含む。

特に指定のない限り、上記の用語は以下の意味を持つ。「アルキル」は、1〜6個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含む2〜6個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を含む2〜6個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素を有する単環を意味する。炭化水素部分の用語(例えばアルコキシ)は、1〜6個の炭素を有する炭化水素部分の直鎖および分岐鎖異性体を含む。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロゲンから過ハロゲンの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、5〜12個の炭素原子を有し、1個または両方の環が芳香族である単環または二環芳香環システムを意味する。アリール基の代表例には、以下に限らないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、5〜7員の単環または8〜11員の二環芳香環システムを意味する。結合位置が明記されていない場合、当該分野の専門家によって理解されるいずれかの適当な位置で結合が起こり得る。置換基および結合パターンの組み合わせは、当該分野の専門家によって理解される安定な化合物を生じるもののみである。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。

本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。アニオン塩形態の一部として、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。カチオン塩形態の一部として、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

本発明の化合物の一部は、立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性体の形態を包含する。立体異性体を製造および分離する方法は、当該分野で公知である。本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。

本発明は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、これに限定されないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には¹³Cおよび¹⁴Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されたものと類似の方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な潜在的用途を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を有利に修飾させる能力を有しうる。

(生物学的メソッド)
アッセイ緩衝液組成物:
25mM HEPES、100mM NaCl、0.005%Tween20、0.05%BSAを無菌水に加えて調製した(試薬は全てSigmaから購入)。

コントロール:
ポジティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+B-ASF(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
ネガティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)

プロトコル:
Gal-3アッセイは、384白色OptiPlate中、室温で250〜300rpmで軽く揺すりながら3回反復して行った。ストック溶液の原液から、2.525倍希釈した実験用溶液でHisタグ組み換えヒトGal-3(hGal-3)溶液およびB-ASF溶液を調製した。実験用溶液で調整したhGal-3(20μL、15nM)およびB-ASF(20μL、15nM)をプレートに加えた。ネガティブコントロールでは、hGal-3のみを加えた。100%DMSOに溶解した化合物用に、実験用溶液の50倍希釈の範囲の濃度を調製した。1ウェルあたり20μLのhGal-3で予め30分間インキュベートしたウェルに、化合物の一部(1μL)を加えた。次いで20μLのB-ASFを加え、さらに1時間インキュベートした。シグナルを検出するために、5μL(最終濃度は1.0nM)のテルビウム標識抗His抗体を加え、30分間インキュベートし、続いて5μL(最終濃度は20nM)のストレプトアビジンd2を加え、さらに1時間インキュベートした。本アッセイのシグナルは、HTRFスクリーンプロトコル(励起波長=340nm、蛍光波長=615nm/665nm)を用いてEnvision 2104 Multilabel Readerで検出した。データはToolsetおよびCurve Masterを用いて分析した。結果(IC₅₀(μM))は、実験セクションに記載されている。

(医薬組成物および使用法)
本発明の化合物は、Gal-3を抑制する。したがって、本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本発明の別の実施態様は、臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症、肝臓の疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能不全、および肝血流障害)、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)、消化管の疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および膵臓分泌異常)、腎臓の疾患および病状、尿路関連の疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関する症状、および糖尿病に由来する症状)、下部尿路の疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路の炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)、膵臓の疾患および病状、血管形成異常関連の疾患および病状(例えば動脈閉塞症)、強皮症、脳関連の疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)、神経障害性疼痛および末梢神経障害、眼の疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)から選択される疾患または病状に罹患している患者を、本発明の化合物で治療する方法である。

本発明の別の実施態様は、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症および全身性硬化症を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、肝臓の疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能不全、および肝血流障害)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、消化管の疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および膵臓分泌異常)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、腎臓の疾患および病状を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、尿路関連の疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関する症状、および糖尿病に由来する症状)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、下部尿路の疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路の炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、膵臓の疾患および病状を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、血管形成異常関連の疾患および病状(例えば動脈閉塞症)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、脳関連の疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、神経障害性疼痛および末梢神経障害を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の実施態様は、眼の疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。

本発明の化合物は、Gal-3が関係する病状の治療および/または予防に使用され得る。

本発明の化合物は、Gal-3の生理活性の抑制が有用である病状(例えばGal-3受容体が関与する疾患)、Gal-3の生理活性の抑制が疾患の病因または病理に関与するか、または疾患の少なくとも1つの症状に関連する、病状の治療および/または予防薬の製造に使用され得る。

本発明の化合物は、単体、本発明の他の化合物との組み合わせ、または1個以上、好ましくは1〜2個の他の薬剤との組み合わせで用いられ得る。

「治療上有効量」は、痛みの分野の専門家によって理解される有意な改善を、患者に提供するために必要な薬剤量を意味する。

「患者」は、痛みに苦しむ人であり、その分野の専門家によって治療にふさわしいと理解される人を意味する。

「治療」、「セラピー」、「レジメン」、およびこの分野の専門家に理解される関連用語が用いられる。

本発明の化合物は、一般に、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、従来の賦形剤を含み得る。治療上有効量とは、患者の有意な改善を得るのに必要な量である。医薬的に許容される担体とは、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、一般的な固体および液体形態(例えばカプセル、錠剤、ロゼンジ、および粉末ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液など)を全て包含する。組成物は、一般的な製剤技術を用いて製造され、従来の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビークル(例えば水およびアルコール)は、一般に組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th edition、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照のこと。

固形組成物は、通常、投与量あたり約1〜1000mgの有効成分を有する投与単位および組成物で製剤化されるのが好ましい。投薬量の一部の例として1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgがある。一般に、他の抗レトロウイルス薬は、臨床的に使用される種類の薬剤に類似の単位範囲で存在する。それは、一般に0.25〜1000mg/ユニットである。

液体組成物は、通常、単位投与範囲で存在する。一般に、液体組成物は、1〜100mg/mLの投与単位範囲となり得る。投薬量の一部の例として1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLがある。

本発明は、従来の投与方法を全て包含するが、経口および非経口の方法が好ましい。一般に、投薬レジメンは、臨床的に用いられる他の薬剤に類似する。一般に、一日量は、1-100mg/kg(体重)である。一般に、化合物は、より経口的であり、より非経口的でないものが求められている。しかしながら、特定の投薬レジメンは通常の医学的判断に従って医師が決定する。

(化学的メソッド)
本発明の化合物は、当該分野で公知の様々な方法(例えば以下のスキーム、および特定の実施態様のセクションの方法)により製造され得る。合成スキームに示される式番号および変数番号は、請求項または明細書の他の部分に示される式番号または変数番号とは区別され、混同されるべきではない。スキーム中の変数は、本発明の化合物の一部の製造方法を例示するためだけに意図される。本公開は、前述の実例に限定されず、実施例は、あらゆる点で限定ではなく例示として、前述の実施例よりむしろ本請求項に対する参考として考慮されるべきであり、それ故、意味および請求項の等価な範囲内の全ての変更が包含されることが意図される。

(セクションA)
各実施例および中間体に記載した分析LCMS/HPLCの保持時間には、次の分析LCMS/HPLCの一般条件の1つを用いる。

(LC/MSメソッド)
LC/MSメソッド1
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=90%水、10%メタノール(0.1%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%メタノール(0.1%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 X 50mm、1.7μm
オーブン温度=40℃

LC/MSメソッド2
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=90%水、10%メタノール(0.1%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%メタノール(0.1%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 X 50mm、1.7μm
オーブン温度=40℃

LC/MSメソッド3
グラジエント:0%Bから始めて最終100%Bになるまで4分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
溶媒 A: 90%水、10%メタノール(10mM酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B: 10%水、90%メタノール(10mM酢酸アンモニウム含有)
カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、3μm
流速: 0.8mL/分
検出波長: 220nm

LC/MSメソッド4
0%Bから始めて最終100%Bになるまで2分かけて溶出後、100%Bで1分間溶出
流速=0.8mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=90%水、10%アセトニトリル(0.05%TFA含有)
溶媒 B=10%水、90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム=BEH C18 2.1 x 50mm、粒子径:1.7μm

(分取HPLCメソッド)
分取HPLCメソッド1
5%Bから始めて50%Bになるまで15分かけて溶出し、最終100%Bになるまでさらに3分かけて溶出後、100％Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18

分取HPLCメソッド2
5%Bから始めて100%Bになるまで20分かけて溶出後、100％Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18

分取HPLCメソッド3
5%Bから始めて60%Bになるまで15分かけて溶出し、最終100%Bになるまでさらに3分かけて溶出後、100％Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Waters Sunfire 30 x 150mm、5μm、C18
分取HPLCメソッド4
30%Bから始めて100%Bになるまで15分かけて溶出後、100％Bで5分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=10%メタノール、90%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=90%メタノール、10%水(0.1%TFA含有)
カラム=Luna Axia 30 x 100mm、5μm、C18

(分取MPLCメソッド)
分取MPLCメソッド1
5%Bから始めて最終100%Bになるまで18分(14カラムボリューム)かけて溶出後、100％Bで4分間(3カラムボリューム)溶出
流速=40mL/分
検出波長=254nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=50g Redisep Gold Column、C18

(分析HPLCメソッド)
分析HPLCメソッド1
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで10分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Waters Sunfire C18、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 0.5mL/分
検出波長: 254nm

分析HPLCメソッド2
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで10分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Waters Xbridge phenyl、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 0.5mL/分
検出波長: 254nm

分析HPLCメソッド3
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで3分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Xselect CSH C18、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 1.0mL/分
検出波長: 254nm

分析HPLCメソッド4
グラジエント: 10%B→100%Bに15分かけて溶出後、100%Bで3分間溶出
溶媒 A: 5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B: 95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム: Zorbax Bonus RP、3.0 x 150mm、3.5μm
流速: 1.0mL/分
検出波長: 254nm

分取HPLCメソッド5(LC/MS検出)
10%B→50%Bに20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出
流速=20mL/分
検出波長=220nm(フラクションはLCMSシグナルで判定して回収した。)
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
カラム=Xbridge C18、200 mm x 19mm、粒子径：5μm

分取HPLCメソッド6(LC/MS検出)
5%B→45%Bに20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出
流速=20mL/分
検出波長=220nm(フラクションはLCMSシグナルで判定して回収した。)
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Xbridge C18、200mm x 19mm、粒子径：5μm

分取HPLCメソッド7
0%B→100%Bに10分かけて溶出後、100%Bで2分間溶出
流速=40mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=10%アセトニトリル、90%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=90%アセトニトリル、10%水(0.1%TFA含有)
カラム=Phenomonex Luna AXIA C18、30mm x 100mm、粒子径：5μm

(分析LC/MSメソッド)
分析LC/MSメソッド1
0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、100%Bで0.75分間溶出
流速=1mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%酢酸アンモニウム含有)
カラム=Xbridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径：1.7μm
温度=50℃

分析LC/MSメソッド2
0%Bから100%Bに3分かけて溶出;100%Bで0.75分間溶出
流速=1mL/分
検出波長=220nm
溶媒 A=5%アセトニトリル、95%水(0.1%TFA含有)
溶媒 B=95%アセトニトリル、5%水(0.1%TFA含有)
カラム=Xbridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径：1.7μm
温度=50℃

中間体(1)の製造
1-(ジフルオロメチル)-3-エチニルベンゼンの製造

3-エチニルベンズアルデヒド(200mg、1.537mmol)/CH₂Cl₂(4mL)の撹拌溶液に、N₂下でDAST(0.305mL、2.305mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→20% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、1-(ジフルオロメチル)-3-エチニルベンゼン(104mg、0.684mmol、45％収率)を無色の油状物として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.66(s, 1H), 7.62(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 6.65(t, J=56.2 Hz, 1H), 3.15(s, 1H); ¹⁹F NMR(376MHz、クロロホルム-d) δ -111.50(s, 1F); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 134.3(t, J=22.7 Hz, 1C), 133.9(t, J=1.9 Hz, 1C), 128.9(t, J=6.2 Hz, 1C), 128.4, 125.4(t, J=6.2 Hz, 1C), 122.5, 113.7(t, J=239.3 Hz, 1C), 82.2, 77.9

1-(ジフルオロメトキシ)-3-エチニルベンゼンの製造

3-エチニルフェノール(0.264g、2.235mmol)/CH₂Cl₂(9mL)の溶液に、水酸化カリウム水溶液(20wt%、3.13mL、13.41mmol)を加えた。(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.556mL、3.58mmol)を次いでシリンジで加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→20% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、1-(ジフルオロメトキシ)-3-エチニルベンゼン(195mg、1.160mmol、52％収率)を無色の油状物として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.42-7.32(m, 2H), 7.28(br s, 1H), 7.15(dt, J=7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.53(t, J=73.5 Hz, 1H), 3.14(s, 1H); ¹⁹F NMR(376MHz、クロロホルム-d) δ -80.98(s, 1F); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 150.5, 129.4, 128.8, 123.5, 122.7, 120.0, 115.3(t, J=260.5 Hz, 1C), 82.0, 77.9

2-エチニル-5-フルオロピリミジンの製造

ステップ1. 5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジンの製造
耐圧容器中、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(0.8g、6.04mmol)およびエチニルトリメチルシラン(1.779g、18.11mmol)/トルエン(30mL)の溶液をN₂で脱気した。トリエチルアミン(3.37mL、24.15mmol)、ヨウ化銅(I)(0.115g、0.604mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.424g、0.604mmol)を次いで加えた。容器に蓋をし、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト濾過した。濾液は飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(779mg、4.01mmol、66％収率)を黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.60(s, 2H), 0.32(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 195.0 [(M+H)⁺、C₉H₁₂FN₂Siの理論値 195.1]、t_R=1.81分(メソッド2)

ステップ2
5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(760mg、3.91mmol)/MeOH(20mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(81mg、0.587mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液(3mL)およびHCl(1N、0.4mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を水(20mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、2-エチニル-5-フルオロピリミジン(349mg、2.86mmol、73％収率)を褐色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(s, 2H), 3.15(s, 1H); ¹⁹F NMR(376MHz、クロロホルム-d) δ -134.28(s, 1F); LC/MS(ESI) m/e 123.0 [(M+H)⁺、C₆H₄FN₂の理論値 123.0]、t_R=0.71分(メソッド2)

2-エチニル-5-メトキシピリミジンの製造

5-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(310mg、1.596mmol)/MeOH(8mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(33.1mg、0.239mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。LC/MSでは2-エチニル-5-フルオロピリミジンおよび2-エチニル-5-メトキシピリミジンの形成が示された。この混合物を濃縮し、水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-エチニル-5-フルオロピリミジン(67mg、0.549mmol、34％収率)を褐色固体として、および2-エチニル-5-メトキシピリミジン(20mg、0.149mmol、9％収率)を白色発泡体として得た。

2-エチニル-5-フルオロピリミジンのデータ：
¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(s, 2H), 3.15(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 123.0 [(M+H)⁺、C₆H₄FN₂の理論値 123.0]、t_R=0.50分(メソッド1)

2-エチニル-5-メトキシピリミジンのデータ：
¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.40(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.07(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 135.1 [(M+H)⁺、C₇H₇N₂Oの理論値 135.1]、t_R=0.72分(メソッド1)

5-エチニル-2-メトキシピリミジンの製造

ステップ1. 2-フルオロ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジンの製造
密封したチューブ中、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(175mg、0.989mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(17.35mg、0.025mmol)、ヨウ化銅(I)(4.71mg、0.025mmol)およびジイソプロピルアミン(1691μL、11.87mmol)を窒素下で混合した。エチニルトリメチルシラン(151μL、1.088mmol)を次いで加え、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(3 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-フルオロ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(128mg、0.659mmol、67％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.70(d, J=1.5 Hz, 2H), 0.29(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 195.0 [(M+H)⁺、C₉H₁₂FN₂Siの理論値 195.1]、t_R=1.89分(メソッド2)

ステップ2
丸底フラスコ中、水酸化カリウム(72.2mg、1.287mmol)を2-フルオロ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(125mg、0.643mmol)/MeOH(2mL)およびCH₂Cl₂(1.000mL)の溶液に加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水(10mL)でクエンチし、DCM(3x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、5-エチニル-2-メトキシピリミジン(70mg、0.522mmol、81％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.63(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.29(s, 1H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 163.9, 161.6, 111.4, 81.9, 54.9; LC/MS(ESI) m/e 135.0 [(M+H)⁺、C₇H₇N₂Oの理論値 135.0]、t_R=1.39分(メソッド2)

N-(2-エチニルピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造

ステップ1. N-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造
丸底フラスコ中、塩化アセチル(0.823mL、11.58mmol)を2-クロロピリミジン-4-アミン(750mg、5.79mmol)/ピリジン(1.873mL、23.16mmol)およびCH₂CL₂(30mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷HCl(1N、2 x 40mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→65% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、N-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミドを淡黄色固体として得た(610mg、3.56mmol、61％収率)。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.53(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.13(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.27(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 171.9 [(M+Na)⁺、C₆H₆ClN₃ONaの理論値 172.1]、t_R=0.72分(メソッド2)

ステップ2. N-(2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミド(240mg、1.399mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.233mL、1.678mmol)/トルエン(6mL)の溶液をN₂で脱気した。トリエチルアミン(0.780mL、5.59mmol)、ヨウ化銅(I)(26.6mg、0.140mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(98mg、0.140mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、N-(2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(120mg、0.514mmol、37％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.62(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.12(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 234.0 [(M+H)⁺、C₁₁H₁₆N₃OSiの理論値 234.1]、t_R=1.77分(メソッド2)

ステップ3
密封したバイアル中、TBAF(THF中1.0M、0.321mL、0.321mmol)をN-(2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(50mg、0.214mmol)/THF(1.5mL)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた粗製生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、N-(2-エチニルピリミジン-4-イル)アセトアミド(22mg、0.137mmol、64％収率)を得た。 ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.63(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.03(br s, 1H), 3.12(s, 1H), 2.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 162.0 [(M+Na)⁺、C₈H₇N₃ONaの理論値 162.1]、t_R=0.98分(メソッド2)

N-(2-エチニル-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造

ステップ1. N-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造
丸底フラスコ中、塩化アセチル(0.891mL、12.53mmol)を2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミン(1g、6.27mmol)およびピリジン(2.027mL、25.07mmol)/CH₂Cl₂(30mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSではモノアセチル化およびジアセチル化生成物の形成が示された。反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%MeOH含有)/80%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%MeOH含有)/20%ヘキサン; 120gカラム)で精製し、N-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミドを白色固体として得た(430mg、2.133mmol、34％収率)。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.98(s, 1H), 3.99(s, 3H), 2.66(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 201.9 [(M+H)⁺、C₇H₉ClN₃O₂の理論値 202.0]、t_R=0.99分(メソッド2)

ステップ2. N-(5-メトキシ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造
N-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(430mg、2.133mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.355mL、2.56mmol)/トルエン(15mL)の溶液をN₂で脱気した。トリエチルアミン(1.189mL、8.53mmol)、ヨウ化銅(I)(40.6mg、0.213mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(150mg、0.213mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、N-(5-メトキシ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(46mg、0.175mmol、8％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.08(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.68(s, 3H), 0.37-0.25(m, 9H); LC/MS(ESI) m/e 264.0 [(M+H)⁺、C₁₂H₁₈N₃O₂Siの理論値 264.1]、t_R=1.71分(メソッド2)

ステップ3
丸底フラスコ中、TBAF(THF中1.0M、0.262mL、0.262mmol)をN-(5-メトキシ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(46mg、0.175mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。得られた粗製生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→100% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、N-(2-エチニル-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(21mg、0.110mmol、63％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.10(s, 1H), 8.03(br s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.00(s, 1H), 2.68(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 192.0 [(M+H)⁺、C₉H₁₀N₃O₂の理論値 192.1]、t_R=0.87分(メソッド2)

2-エチニルチアゾールの製造

ステップ1. 2-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾールの製造
2-ブロモチアゾール(500mg、3.05mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.507mL、3.66mmol)/トルエン(15mL)の溶液をN₂で脱気した。トリエチルアミン(1.700mL、12.19mmol)、ヨウ化銅(I)(58.1mg、0.305mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(214mg、0.305mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、2-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(330mg、1.820mmol、60％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.82(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.35(d, J=3.3 Hz, 1H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 181.9 [(M+H)⁺、C₈H₁₂NSSiの理論値 182.0]、t_R=1.91分(メソッド2)

ステップ2
2-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(330mg、1.820mmol)/MeOH(20mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(37.7mg、0.273mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl水溶液(5mL)およびHCl(1N、3mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を、水(20mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-エチニルチアゾールを褐色固体として得た(82mg、0.751mmol、41％収率)。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.85(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.50(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 109.9 [(M+H)⁺、C₅H₄NSの理論値 110.0]、t_R=1.08分(メソッド2)

5-エチニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造

ステップ1. 2-(トリフルオロメチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジンの製造
5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(230mg、1.013mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.168mL、1.216mmol)/トルエン(8mL)の溶液をN₂で脱気した。トリエチルアミン(0.565mL、4.05mmol)、ヨウ化銅(I)(19.30mg、0.101mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(71.1mg、0.101mmol)を次いで加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、2-(トリフルオロメチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(230mg、0.941mmol、93％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.91(s, 2H), 0.30(s, 9H); LC/MS(ESI) m/e 245.0 [(M+H)⁺、C₁₀H₁₂F₃N₂Siの理論値 245.1]、t_R=2.13分(メソッド2)。

ステップ2
2-(トリフルオロメチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(130mg、0.532mmol)/MeOH(5mL)の混合物に、無水炭酸カリウム(11.03mg、0.080mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液(10mL)およびHCl(1N、1mL)で処理した。混合物を次いで濃縮し、大半のメタノールを除去した。残存の液体を水(20mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、5-エチニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(25mg、0.145mmol、27％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.98(s, 2H), 3.57(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 173.0 [(M+H)⁺、C₇H₄F₃N₂の理論値 173.0]、t_R=1.51分(メソッド2)

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

ステップ1. (2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7,8-ジオールの製造
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ohlsson, J., Magnusson, G. Carbohydr. Res., 2000, 329, 49)(29.5g、102mmol)/MeCN(204mL、N₂で2回脱気済み)の溶液に、1-(ジメトキシメチル)-4-メトキシベンゼン(22.54mL、132mmol)を加えた。p-トルエンスルホン酸一水和物(1.937g、10.18mmol)を加え、反応混合物をN₂下で18時間撹拌した。初め均一だった溶液が不均一な混合物に変化した。この混合物を約1/3の体積に濃縮し、次いでK₂HPO₄水溶液(1N、200mL)で希釈した。得られた沈殿を減圧濾過で回収し、水で洗浄し、生成物をさらにエーテルでトリチュレートすることで精製した。この固体を減圧濾過で回収し、生成物を減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(28.0g、71.7mmol、70％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(500MHz、メタノール-d₄) δ 7.70-7.63(m, 2H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33-7.26(m, 3H), 6.92(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 4.61(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.10(dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.73-3.58(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 391.1 [(M+H)⁺、C₂₀H₂₃O₆Sの理論値 391.1]; t_R=3.29分(メソッド3)

ステップ2. (4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテートの製造
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(40.0g、102mmol)/CH₂Cl₂(427mL)の溶液に、ピリジン(33.1mL、410mmol)を加えた。反応混合物を-10℃に冷却した。Tf₂O(24.23mL、143mmol)を次いで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で1時間置き、次いでゆっくりと室温に加温した。2時間後、LCMSで約75%のコンバージョンが示された。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(8.74mL、123mmol)を次いで滴下して加え、反応混合物を一夜かけて室温に加温した。この混合物を分液漏斗に移し、HCl(1N、3 x 150mL)、K₂HPO₄(1M、150mL)、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた準固体は、固体を懸濁するのに最小限のCH₂Cl₂を用いて、トリチュレートにより精製した。次いでエーテルを加え、混合物を撹拌し、固体の塊を粉々にした。得られた生成物を減圧濾過で単離し、減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(33.04g、58.5mmol、57％収率)を白色固体として得た。この濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gカートリッジ; A=ヘキサン、B=酢酸エチル; 0%B〜100%Bで60分グラジエント; 流速=120mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、さらに(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(6.2g、10.98mmol、11％収率)を淡黄色固体として得た。収量は、計39.24g(68％収率)であった。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 7.58-7.50(m, 2H), 7.41-7.32(m, 3H), 7.31-7.25(m, 2H), 7.01-6.93(m, 2H), 5.72-5.66(m, 2H), 5.22-5.17(m, 2H), 4.66(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.16(dd, J=3.3, 1.3 Hz, 2H), 3.96(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 565.0 [(M+H)⁺、C₂₃H₂₄F₃O₉S₂の理論値 565.1]、t_R=4.10分(メソッド3)

ステップ3. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテートの製造
丸底フラスコ(1L)に、(4aR,6S,7R,8S,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(15.8g、28.0mmol)、亜硝酸カリウム(11.82g、139mmol)、およびDMF(347mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、水(1L)で希釈し、EtOAc(2 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330gカートリッジ; A=ヘキサン、B=酢酸エチル; 0%B〜100%Bの45分グラジエント; 流速=120mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(24.0g、42.2mmol、61％収率)を淡黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 7.56-7.49(m, 2H), 7.37-7.28(m, 5H), 7.01-6.90(m, 2H), 5.73(d, J=4.2 Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.20(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.77(dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 4.14-4.01(m, 3H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.86(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 433.1 [(M+H)⁺、C₂₂H₂₅O₇Sの理論値 433.1]; t_R=3.68分(メソッド3)

ステップ4. (4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテートの製造
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.00g、6.94mmol)/CH₂Cl₂(50mL)の溶液に、ピリジン(2.81mL、34.7mmol)を加えた。反応混合物を-10℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.344mL、13.87mmol)をゆっくりとシリンジで加えた。反応混合物を、0℃に加温しながら3時間撹拌した。この混合物を冷HCl(1N、50mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO₃水溶液(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過および濃縮し、(4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.93g、6.96mmol、100％収率)を琥珀色発泡体として得た。得られた生成物をさらに精製せずに直接次のステップに用いた。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.66-7.61(m, 2H), 7.39-7.29(m, 5H), 6.93-6.89(m, 2H), 5.52(s, 1H), 5.22-5.18(m, 1H), 5.15(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 5.06(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.24(dd, J=3.6, 0.9 Hz, 1H), 4.09(dd, J=12.7, 1.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(d, J=1.3 Hz, 1H), 2.17(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 587.1 [(M+Na)⁺、C₂₃H₂₃F₃O₉S₂Naの理論値 587.1]、t_R=2.21分(メソッド1)

ステップ5. (4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテートの製造
(4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)-8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(3.93g、6.96mmol)およびテトラブチルアンモニウムアジド(5.94g、20.88mmol)/DMF(35mL)の混合物を50℃で3時間加熱した。この混合物を水(25mL)および飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 220gカラム)で精製し、(4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(1.35g、2.95mmol、42％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.65-7.58(m, 2H), 7.41-7.29(m, 5H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.55(s, 1H), 5.36(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.71(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.34(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.07(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.56(d, J=1.0 Hz, 1H), 3.41(dd, J=10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.19(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 480.1 [(M+Na)⁺、C₂₂H₂₃N₃O₆SNaの理論値 480.1]、t_R=1.83分(メソッド1)

ステップ6. (2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オールの製造
(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イルアセテート(4.2g、9.18mmol)/メタノール(6mL)およびTHF(42mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、8.40mL、36.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、HCl(1N、100mL)で処理した。この混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3 x 60mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO₃水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を次いで空気乾燥し、続いて減圧乾燥し、(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(3.81g、9.18mmol、100％収率)を白色固体として得た。得られた生成物をさらに精製せずに直接次のステップに用いた。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.70(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.52(s, 1H), 4.57(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.24(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.99(t, J=9.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.57(d, J=1.0 Hz, 1H), 3.49(dd, J=10.0, 3.3 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 438.1 [(M+Na)⁺、C₂₀H₂₁N₃O₅SNaの理論値 438.1]、t_R=1.69分(メソッド1)

ステップ7. (2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシンの製造
(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(3.8g、9.15mmol)/DMF(75mL)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.915g、22.87mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(2.288mL、36.6mmol)を次いで加え、反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(200mL)および水(200mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム)で精製し、(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン(3.7g、8.61mmol、94％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.76-7.67(m, 2H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.36-7.22(m, 3H), 7.00-6.87(m, 2H), 5.54(s, 1H), 4.58(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.39(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.24(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.05(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.54-3.46(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 452.1 [(M+Na)⁺、C₂₁H₂₃N₃O₅SNaの理論値 452.1]、t_R=1.98分(メソッド1)

ステップ8. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造
(2S,4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン(3.7g、8.61mmol)を80%AcOH(50mL)に溶解し、40℃で2.5時間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでヘプタン(2x)で再濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(2.6g、8.35mmol、97％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.62-7.54(m, 2H), 7.39-7.30(m, 3H), 4.66-4.61(m, 1H), 4.06(t, J=2.3 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.59-3.48(m, 3H), 2.69(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.09(dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 334.0 [(M+Na)⁺、C₁₃H₁₇N₃O₄SNaの理論値 334.0]、t_R=1.74分(メソッド1)

ステップ9. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(0.580g、1.86mmol)/ピリジン(15mL)の溶液に、無水酢酸(1.055mL、11.18mmol)およびDMAP(0.023g、0.186mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を冷HCl(4N、2 x 50mL)、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)、および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→30% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(0.735g、1.86mmol、100％収率)を無色の油状物として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.63-7.56(m, 2H), 7.40-7.31(m, 3H), 5.37(dd, J=3.3, 1.0 Hz, 1H), 4.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.85(td, J=6.5, 1.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.60(dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 418.0 [(M+Na)⁺、C₁₇H₂₁N₃O₆SNaの理論値 418.1]、t_R=2.01分(メソッド1)

ステップ10. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(375mg、0.948mmol)および5-エチニル-1,2,3-トリフルオロベンゼン(296mg、1.897mmol)を、予め脱気したDMF(15mL)および水(5mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(188mg、0.948mmol)および硫酸銅(II)五水和物(189mg、0.759mmol)(水(1mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(483mg、0.876mmol、92％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.79(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.46(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.40-7.35(m, 3H), 5.52(dd, J=2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.75(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.37-4.29(m, 1H), 4.21(qd, J=11.3, 6.4 Hz, 2H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 574.1 [(M+Na)⁺、C₂₅H₂₄F₃N₃O₆SNaの理論値 574.1]、t_R=2.18分(メソッド1)

ステップ11
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(250mg、0.453mmol)/CH₂Cl₂(5mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃で臭素(10%ストックCH₂Cl₂溶液、0.467mL、0.907mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。過剰な臭素は、飽和NaHCO₃水溶液および飽和Na₂S₂O₃水溶液(1mL:3mL)を添加してクエンチした(赤色が消えた)。この混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(195mg、0.373mmol、82％収率)を白色固体として得た。得られた生成物は使用するまで冷凍保存した。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.82(s, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 6.4 Hz, 2H), 6.87(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.60(dd, J=2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.01(dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.59(m, 1H), 4.49(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.25(dd, J=11.8, 6.3 Hz, 1H), 4.18(dd, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 522.0 [(M+H)⁺、C₁₉H₂₀BrF₃N₃O₆の理論値 522.0]、t_R=1.80分(メソッド1)

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールおよび(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造

ステップ1. 1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オールの製造
耐圧フラスコ中、2-ビニルオキシラン(7.00g、100mmol)およびプロパ-2-エン-1-オール(13.58mL、200mmol)をDMF(200mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで反応混合物に水素化ナトリウム(7.99g、200mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。耐圧フラスコを次いで密封し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、HCl(1N、200mL)でクエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、水層をエーテル(3 x 150mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→20% 酢酸エチル/ヘキサン; 220gカラム)で精製し、1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オールを無色の油状物として得た(10.8g、84mmol、84％収率)。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 5.99-5.80(m, 2H), 5.43-5.19(m, 4H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.06(dt, J=5.8, 1.4 Hz, 2H), 3.53(dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.36(dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.47-2.22(m, 1H)

ステップ2. (((1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-イル)オキシ)メタントリイル)トリベンゼンの製造
丸底フラスコ中、DBU(45.0mL、298mmol)を1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オール(15.3g、119mmol)および(クロロメタントリイル)トリベンゼン(69.9g、251mmol)/CH₂Cl₂(250mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、(((1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-イル)オキシ)メタントリイル)トリベンゼン(34.2g、92mmol、77％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.60-7.53(m, 6H), 7.34-7.23(m, 9H), 5.88-5.66(m, 2H), 5.25-5.10(m, 2H), 5.03-4.85(m, 2H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.89-3.79(m, 2H), 3.14-3.00(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 393.2 [(M+Na)⁺、C₂₆H₂₆O₂Naの理論値 393.2] t_R=1.67分(メソッド1)

ステップ3. 3-(トリチルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピランの製造
三口フラスコ(5L)中、(((1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-イル)オキシ)メタントリイル)トリベンゼン(34.2g、92mmol)を、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロライド(0.578g、0.923mmol)/CH₂Cl₂(4L)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。エチルビニルエーテル(50mL)を反応混合物に加え、触媒を処理し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→10% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、3-(トリチルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(28.05g、82mmol、89％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.57-7.52(m, 6H), 7.36-7.25(m, 9H), 5.81-5.72(m, 1H), 5.40(dq, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.22(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/e 364.8 [(M+Na)⁺、C₂₄H₂₂O₂Naの理論値 365.2] t_R=2.33分(メソッド2)

ステップ4. (1R,5R,6R)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンおよび(1S,5R,6S)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンの製造
丸底フラスコ中、窒素下で重炭酸ナトリウム(8.26g、98mmol)を3-(トリチルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(28.05g、82mmol)/CH₂Cl₂(950mL)の溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、mCPBA(36.7g、164mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na₂S₂O₃水溶液(400mL)で洗浄し、過剰なmCPBAを処理した。有機層をNaOH(1N、400mL)および食塩水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→15% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、(1R,5R,6R)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(主成生成物)および(1S,5R,6S)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(副成生成物)(23.8g、66.4mmol、81％収率)の非分離混合物(比率2.5:1)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.61-7.50(m, 6H), 7.40-7.23(m, 9H), 4.00(ddd, J=9.3, 5.8, 2.0 Hz, 1H, minor), 3.97-3.89(m, 2H, major), 3.87-3.80(m, 1H), 3.77-3.71(m, 1H, minor), 3.31(dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H, major), 3.27-3.21(m, 2H, minor), 3.05(dt, J=4.0, 0.8 Hz, 1H, major), 3.03-2.99(m, 1H, minor), 2.96(dd, J=11.4, 7.9 Hz, 1H, major), 2.70(d, J=4.0 Hz, 1H, major), 2.66-2.62(m, 1H, minor); LC/MS(ESI) m/e 380.8 [(M+Na)⁺、C₂₄H₂₂O₃Naの理論値 381.2] t_R=2.18分(メソッド1)

ステップ5. (3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールおよび(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造

密封したバイアル中、ナトリウムアジド(8.60g、132mmol)を(1R,5R,6R)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンおよび(1S,5R,6S)-5-(トリチルオキシ)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(23.7g、66.1mmol)のラセミ混合物/MeOH(500mL)および水(55.6mL)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)およびCH₂Cl₂(300mL)の間に分配した。水層をCH₂Cl₂(3 x 200mL)で洗浄した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→35% 酢酸エチル/ヘキサン; 330gカラム、3回)で精製し、生成物(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(9.30g、23.17mmol、35％収率)および(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(5.30g、13.20mmol、20％収率)を得た。

(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(化合物A)のデータ: ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.45(m, 6H), 7.40-7.24(m, 9H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.41-3.22(m, 3H), 3.17-2.97(m, 2H), 2.37(s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 423.7 [(M+Na)⁺、C₂₄H₂₃N₃O₃Naの理論値 424.2] t_R=2.18分(メソッド2)

(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(化合物B)のデータ: ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.56-7.48(m, 6H), 7.41-7.25(m, 9H), 3.96-3.80(m, 2H), 3.68-3.55(m, 2H), 3.45(td, J=11.2, 4.1 Hz, 2H), 2.95-2.75(m, 1H), 2.46(d, J=3.3 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 423.7 [(M+Na)⁺、C₂₄H₂₃N₃O₃Naの理論値 424.2] t_R=2.17分(メソッド2)

ステップ6A. (-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造

上記の化合物A(9.3g)のラセミ混合物は、下記に記載の条件を用いて分取SFCキラルクロマトグラフィーにより単離した。
分取キラルHPLC条件:
分取カラム: OJ-H(5 x 25cm、5μm、＃74123)
BPR圧: 100bar
温度: 35℃
流速: 300mL/分
移動相: CO₂/MeOH(90/10)
検出波長: 220nm
単離プログラム: スタックインジェクション
注入: 0.6mL、サイクル時間: 2.75分
サンプル調製: 9.3g/MeOH:DCM(4:1、150mL)、62mg/mL
スループット: 811mg/時

キラルHPLCによる個々のエナンチオマーのその後の分析は、下記の条件を用いて行った。
分析キラルHPLC条件:
分析カラム: OJ-H(0.46 x 25cm、5μm)
BPR圧: 140bar
温度: 40℃
流速: 3.0mL/分
移動相: CO₂/MeOH(90/10)
検出波長: UV 200〜400nm

ピーク1(不要):(+)-(3R,4S,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.8g): キラルHPLC t_R=5.44分; [α]_D ²² +11.5、(c=0.755、MeOH)

ピーク2(目的物):(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.6g): キラルHPLC t_R=6.06分; [α]_D ²² -11.9、(c=0.575、MeOH)

ステップ6B. (+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造

上記の化合物B(5.3g)のラセミ混合物は、下記に記載の条件を用いて分取SFCキラルクロマトグラフィーにより単離した。
分取キラルHPLC条件:
分取カラム: OJ-H(5 x 25cm、5μm、＃74123)
BPR圧: 100bar
温度: 35℃
流速: 300mL/分
移動相: CO₂/MeOH(70/30)
検出波長: 220nm
単離プログラム: スタックインジェクション
注入: 0.5mL、サイクル時間: 1.75分
サンプル調製: 5.3g/MeOH:DCM(1:1、56mL)、94.64mg/mL
スループット: 1.6g/時

キラルHPLCによる個々のエナンチオマーのその後の分析は、下記の条件を用いて行った。
分析条件:
分析カラム: OJ-H(0.46 x 25cm、5μm)
BPR圧: 140bar
温度: 40℃
流速: 3.0mL/分
移動相: CO₂/MeOH(90/10)
検出波長: UV 200〜400nm

ピーク1(目的物):(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(2.6g): キラルHPLC t_R=4.81分; [α]_D ²² +32.1、(c=0.575、MeOH)

ピーク2(不要):(-)-(3R,4S,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(2.41g): キラルHPLC t_R=6.89分; [α]_D ²² -29.4、(c=0.575、MeOH)

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造(メソッド1)

ステップ1. (-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
塩化アセチル(1.240mL、17.44mmol)を(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.50g、8.72mmol)およびピリジン(2.115mL、26.2mmol)/CH₂Cl₂(100mL)の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(3.73g、8.41mmol、96％収率)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。[α]_D ²² -8.8、(c=0.340、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.46(m, 6H), 7.38-7.22(m, 9H), 5.34(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.44(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.30-3.10(m, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 465.7 [(M+Na)⁺、C₂₆H₂₅N₃O₄の理論値 466.2]、t_R=2.31分(メソッド2)

ステップ2. (-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.6g、3.61mmol)をギ酸(4mL、104mmol)およびEt₂O(6mL)の溶液に加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(570mg、2.83mmol、79％収率)を得た。[α]_D ²² -58.4、(c=0.290、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.84(t, J=8.9 Hz, 1H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.21(ddd, J=11.7, 10.0, 8.7 Hz, 2H), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 171.7, 77.9, 70.2, 68.8, 67.8, 58.6, 20.6

ステップ3. (+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
トリフルオロメタンスルホン無水物(0.846mL、5.01mmol)を(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.840g、4.18mmol)およびピリジン(1.013mL、12.53mmol)/CH₂Cl₂(40mL)の溶液に-10℃で加えた。反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、HCl(1N、30mL)、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.39g、4.18mmol、100％収率)を得た。得られた生成物はさらに精製せずに用いた。
耐圧容器中、亜硝酸テトラブチルアンモニウム(3.62g、12.54mmol)を上記の粗製(3S,4R,5R)-3-アジド-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.39g、4.18mmol)/DMF(40mL)の溶液に加えた。容器を密封し、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.46g、2.267mmol、54％収率)を得た。[α]_D ²² +34.7、(c=0.325、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.88(dd, J=9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 4.07-3.91(m, 3H), 3.56(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.22(dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1H), 2.43(br s, 1H), 2.20(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 169.8, 74.5, 69.8, 67.9, 66.5, 56.1, 20.7

ステップ4. (+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol)およびピリジン(3.92mL、48.5mmol)/CH₂Cl₂(50mL)の溶液に、-10℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.09mL、24.23mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。混合物をジクロロメタン(25mL)を含む分液漏斗に移し、冷HCl(1N、25mL)、飽和NaHCO₃水溶液(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を次いで乾燥アセトン(50mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)に溶解し、混合物を-10℃に冷却した。チオ酢酸カリウム(5.53g、48.5mmol)を加え、反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を水(40mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 40mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol、76％収率)を得た。[α]_D ²² +12.8、(c=0.510、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.98(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.95(ddd, J=11.5, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.30(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.11(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 193.3, 169.8, 72.1, 69.4, 68.2, 60.4, 43.0, 30.4, 20.4

ステップ5. (-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造
(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol)/THF(100mL)の溶液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液、8.47mL、37.0mmol)をシリンジで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.900g、5.14mmol、69％収率)を得た。[α]_D ²² -107.5、(c=0.255、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.06(td, J=11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.53(ddd, J=10.8, 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 1H), 3.18(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.90-2.76(m, 1H), 1.32(d, J=10.0 Hz, 1H); ¹³C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6

ステップ5. (別条件) (-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールおよび(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造

(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(135mg、0.521mmol)/THF(8mL)の溶液に、-78℃でヒドラジン水和物(0.126mL、2.60mmol)をシリンジで滴下して加えた。冷浴を次いで氷浴に変え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。酢酸(0.149mL、2.60mmol)を次いで加え、5分間撹拌を続けた。この混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(29.2mg、0.167mmol、32％収率)および(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(31mg、0.143mmol、27％収率)を得た。

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのデータ:
[α]_D ²² -107.51、(c=0.26、CHCl₃); ¹H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.30-7.27(m, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.33(br t, J=9.5 Hz, 1H), 3.22-3.13(m, 2H), 2.98(br s, 1H), 2.82(ddt, J=8.4, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 1.33(dd, J=9.8, 1.3 Hz, 1H); ¹³C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのデータ:
[α]_D ²² -113.4、(c=0.290、CHCl₃); ¹H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 4.91-4.82(m, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.57(ddd, J=10.9, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.24(td, J=11.4, 9.7 Hz, 2H), 2.88(qd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.21(s, 3H), 1.35(d, J=9.8 Hz, 1H); ¹³C NMR(126MHz、メタノール-d₄) δ 170.6, 77.5, 72.6, 68.1, 60.8, 39.3, 19.4

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造(メソッド2)

ステップ1. (+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
丸底フラスコ中、塩化アセチル(1.417mL、19.93mmol)を(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(4.0g、9.96mmol)およびピリジン(2.418mL、29.9mmol)/CH₂Cl₂(100mL)の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、有機層をHCl(1N、50mL)、飽和NaHCO₃水溶液(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(4.42g、9.96mmol、100％収率)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。[α]_D ²² +56.6、(c=0.450、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.55-7.48(m, 6H), 7.38-7.25(m, 9H), 4.62(dd, J=7.5, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.83(m, 3H), 3.43-3.22(m, 2H), 3.02(dd, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 465.7 [(M+Na)⁺、C₂₆H₂₅N₃O₄の理論値 466.2]、t_R=2.36分(メソッド2)

ステップ2. (+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
丸底フラスコ中、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-(トリチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(4.42g、9.97mmol)/ギ酸(19mL、495mmol)およびEt₂O(30mL)を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol、97％収率)を得た。[α]_D ²² +35.1、(c=0.360、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.90(dd, J=9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.14-3.90(m, 4H), 3.58(dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.23(dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1H), 2.22(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 169.8, 74.5, 69.8, 67.9, 66.5, 56.1, 20.7

ステップ3. (+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
(+)-(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.95g、9.69mmol)およびピリジン(3.92mL、48.5mmol)/CH₂Cl₂(50mL)の溶液に、-10℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.09mL、24.23mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。混合物をジクロロメタン(25mL)を含む分液漏斗に移し、冷HCl(1N、25mL)、飽和NaHCO₃水溶液(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を次いで乾燥アセトン(50mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)に溶解し、混合物を-10℃に冷却した。チオ酢酸カリウム(5.53g、48.5mmol)を加え、反応混合物を-10℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。この混合物を水(40mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 40mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→40% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol、76％収率)を得た。[α]_D ²² +12.8、(c=0.510、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.98(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.95(ddd, J=11.5, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.30(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.11(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 193.3, 169.8, 72.1, 69.4, 68.2, 60.4, 43.0, 30.4, 20.4

ステップ4
(+)-(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(1.92g、7.41mmol)/THF(100mL)の溶液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液、8.47mL、37.0mmol)をシリンジで滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした(Hanessian染色液)。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.900g、5.14mmol、69％収率)を得た。[α]_D ²² -107.5、(c=0.255、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.06(td, J=11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.53(ddd, J=10.8, 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 1H), 3.18(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.90-2.76(m, 1H), 1.32(d, J=10.0 Hz, 1H); ¹³C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 78.8, 72.7, 69.0, 62.3, 42.6

(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(225mg、1.284mmol)/酢酸エチル(10mL)および炭酸ナトリウム溶液(1M水溶液、5.14mL、5.14mmol)の溶液に、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(838mg、1.605mmol)/酢酸エチル(4mL)をカニューレで加えた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1744mg、5.14mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(670mg、1.09mmol、85％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +37.99、(c=0.240、CHCl₃); ¹H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.81(s, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 6.5 Hz, 2H), 5.52(d, J=2.9 Hz, 1H), 4.66-4.59(m, 2H), 4.28-4.19(m, 2H), 4.18-4.09(m, 3H), 4.05-3.96(m, 2H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.54(ddd, J=10.9, 9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.26(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.13(t, J=11.3 Hz, 1H), 2.99(ddd, J=11.9, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.12(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 617.2 [(M+H)⁺、C₂₄H₂₈F₃N₆O₈Sの理論値 617.1]、t_R=2.03分(メソッド1)

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(70mg、0.177mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(63.8mg、0.531mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(35.1mg、0.177mmol)および硫酸銅(II)五水和物(30.9mg、0.124mmol)(水(0.4mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(76mg、0.147mmol、83％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.84(s, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.62-7.53(m, 2H), 7.45-7.33(m, 4H), 7.05(tdd, J=8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.57-5.51(m, 1H), 4.76(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.31(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.26-4.14(m, 2H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.06(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 515.7 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₇₆FN₃O₆Sの理論値 516.2]、t_R=1.99分(メソッド2)

ステップ2. ((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(75mg、0.145mmol)/CH₂Cl₂(2mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃でBr₂(10%DCM溶液、0.150mL、0.291mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(55mg、0.113mmol、78％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.85(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.45-7.36(m, 1H), 7.10-7.01(m, 1H), 6.87(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.62(dd, J=3.0, 1.3 Hz, 1H), 5.02(dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.64(td, J=6.5, 0.9 Hz, 1H), 4.49(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.29-4.11(m, 2H), 3.39(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.09(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 485.6 [(M+H)⁺、C₁₉H₂₂BrFN₃O₆の理論値 486.1]、t_R=1.76分(メソッド2)

ステップ3
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(15mg、0.086mmol)/酢酸エチル(1mL)の溶液に、2M炭酸ナトリウム(0.171mL、0.342mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(52.0mg、0.107mmol)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(116mg、0.342mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%→80% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(44mg、0.076mmol、89％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.86(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.42(td, J=7.9, 6.0 Hz, 1H), 7.07(td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.54(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.68(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 4.65(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 4.18-4.12(m, 3H), 4.00(dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.54(td, J=10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.26(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.13(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.00(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.13(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 581.1 [(M+H)⁺、C₂₄H₃₀FN₆O₈Sの理論値 581.2]、t_R=1.77分(メソッド2)

メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造

ステップ1. メチル2-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)アセテートの製造
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(1.59g、3.83mmol)/DMF(30mL)の溶液に、水素化ナトリウム(0.459g、11.48mmol)を加えた。15分間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、メチル2-ブロモアセテート(1.449mL、15.31mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(5mL)および水(5mL)を添加してクエンチした。この混合物をエーテル(300mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を水(4 x 50mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、メチル2-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)アセテート(1.53g、3.14mmol、82％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.73-7.66(m, 2H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.32-7.20(m, 3H), 6.96-6.90(m, 2H), 5.55(s, 1H), 4.69(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.51(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.39(dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 2H), 4.06(dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.78(br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.54(d, J=0.8 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 510.2 [(M+Na)⁺、C₂₃H₂₅N₃O₇SNaの理論値 510.1]、t_R=1.98分(メソッド1)

ステップ2. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-アジド-2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルチオ)ヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)アセテート(1.52g、3.12mmol)を80%AcOH(30mL)に溶解し、40℃で45分間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでヘプタン(2x)で再濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→100% 酢酸エチル/ヘキサン; 120gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.06g、2.87mmol、92％収率)を無色の粘性油状物として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.57(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.41-7.30(m, 3H), 4.72(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.59(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.40(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.11(br s, 1H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.92-3.86(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.77-3.64(m, 2H), 3.56(t, J=4.9 Hz, 1H), 2.83(br s, 1H), 2.21(br s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 392.0 [(M+Na)⁺、C₁₅H₁₉N₃O₆SNaの理論値 392.1]、t_R=1.56分(メソッド1)

ステップ3. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-アジド-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.02g、2.76mmol)/ピリジン(20mL)の溶液に、無水酢酸(1.563mL、16.57mmol)およびDMAP(0.034g、0.276mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を冷HCl(4N、2 x 50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、および食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-アジド-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.09g、2.404mmol、87％収率)を無色の油状物として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 5.41(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.71(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.59(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.37(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.13(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.77(dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 476.1 [(M+Na)⁺、C₁₉H₂₃N₃O₈SNaの理論値 476.1]、t_R=1.86分(メソッド1)

ステップ4. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-アジド-2-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.03g、2.271mmol)および5-エチニル-1,2,3-トリフルオロベンゼン(0.709g、4.54mmol)を、予め脱気したDMF(42mL)および水(14mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(0.450g、2.271mmol)および硫酸銅(II)五水和物(0.454g、1.817mmol)(水(2mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%→60% 酢酸エチル/ヘキサン; 80gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(1.30g、2.133mmol、94％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.87(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.44(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.41-7.36(m, 3H), 5.53(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.80(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 4.61-4.50(m, 2H), 4.28-4.15(m, 2H), 4.09-4.03(m, 2H), 3.59(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 632.1 [(M+Na)⁺、C₂₇H₂₆F₃N₃O₈SNaの理論値 632.1]、t_R=2.05分(メソッド1)

ステップ5. メチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(フェニルチオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(550mg、0.902mmol)/CH₂Cl₂(9mL、4Åモレキュラー・シーブで予め乾燥済)の溶液に、0℃で臭素(10%ストックCH₂Cl₂溶液、0.930mL、1.805mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCで出発物質が消費されたことが示された。過剰な臭素は、飽和NaHCO₃水溶液および飽和Na₂S₂O₃水溶液(2mL:6mL)を添加してクエンチした(赤色が消えた)。この混合物を水(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン; 40gカラム)で精製し、メチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(447mg、0.770mmol、85％収率)を白色発泡体として得た。得られた生成物は使用するまで冷凍保存した。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.01(s, 1H), 7.47(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.18(d, J=3.5 Hz, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 5.15(dd, J=10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.74(dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.65(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.27-4.10(m, 4H), 3.76(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 580.1 [(M+H)⁺、C₂₁H₂₂BrF₃N₃O₈の理論値 580.1]、t_R=2.02分(メソッド1)

ステップ6
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(115mg、0.656mmol)/酢酸エチル(3mL)および炭酸ナトリウム(1M水溶液、3mL、3.00mmol)の溶液に、メチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(438mg、0.755mmol)/酢酸エチル(3mL)をカニューレで加えた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(891mg、2.63mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(445mg、0.660mmol、100％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.86(s, 1H), 7.45(dd, J=7.5, 6.5 Hz, 2H), 5.54(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.83-4.72(m, 2H), 4.57-4.47(m, 1H), 4.40(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.26-4.05(m, 5H), 4.01(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.24(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.12(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.99(ddd, J=11.7, 9.7, 4.9 H z, 1H), 2.14(s, 3H), 2.08(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 675.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀F₃N₆O₁₀Sの理論値 675.2]、t_R=2.04分(メソッド1)

最終生成物の製造
実施例1. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(40mg、0.069mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(13.24mg、0.110mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、この混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(16.38mg、0.083mmol)および硫酸銅(II)五水和物(24.08mg、0.096mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。この濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/80%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(45mg、0.064mmol、93％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62-7.53(m, 4H), 7.41(tdd, J=7.9, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 7.11-7.02(m, 2H), 5.53(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.76-4.70(m, 2H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.28(m, 2H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.17(ddd, J=11.8, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 701.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₅F₂N₆O₈Sの理論値 701.2]、t_R=1.97分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(45mg、0.064mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.073mL、0.321mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(30mg、0.049mmol、76％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 2H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.52(tdd, J=8.0, 6.1, 3.5 Hz, 2H), 7.18(tdd, J=8.2, 5.5, 2.6 Hz, 2H), 4.95(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.64-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.04(t, J=9.9 Hz, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.30(dt, J=10.8, 5.5 Hz, 2H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 617.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₁F₂N₆O₆Sの理論値 617.2]、t_R=1.79分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=10.01分; HPLC(メソッド4): t_R=8.68分; hGal-3 IC₅₀=0.060μM

実施例2. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
(-)-(3S,4R,5R)-3-アジド-5-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(43mg、0.198mmol)/酢酸エチル(3mL)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.396mL、0.792mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(114mg、0.218mmol)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(269mg、0.792mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。この混合物を飽和NaHCO₃水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→70% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(101mg、0.153mmol、77％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.81(s, 1H), 7.46(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 5.51(dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.06(dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.69-4.61(m, 2H), 4.27-4.01(m, 6H), 3.69(ddd, J=10.7, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.25(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.14(td, J=11.0, 4.8 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 658.6 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀F₃N₆O₉Sの理論値 659.2]、t_R=2.10分(メソッド2)

ステップ2. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(101mg、0.153mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(55.3mg、0.460mmol)を、予め脱気したDMF(3mL)および水(1.000mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(30.4mg、0.153mmol)および硫酸銅(II)五水和物(26.8mg、0.107mmol)(水(0.4mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→75% 酢酸エチル/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(85mg、0.109mmol、71％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.46(dd, J=8.0, 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.11-7.04(m, 1H), 5.61-5.49(m, 2H), 4.85(td, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.70(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.38(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.29-4.21(m, 2H), 4.17-4.08(m, 2H), 3.98(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.77(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.01(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 778.4 [(M+H)⁺、C₃₄H₃₅F₄N₆O₉Sの理論値 779.2]、t_R=2.12分(メソッド2)

ステップ3
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(80mg、0.103mmol)/メタノール(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%MeOH溶液、0.117mL、0.514mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(26mg、0.039mmol、38％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、メタノール-d₄) δ 8.69(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.73-7.64(m, 3H), 7.63-7.57(m, 1H), 7.47(td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.80(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.71-4.62(m, 1H), 4.32(dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.23(dd, J=11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.13-4.04(m, 3H), 3.95(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.35(br d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.32(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 652.5 [(M+H)⁺、C₂₈H₂₉F₄N₆O₆Sの理論値 653.2]、t_R=1.99分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=10.54分; HPLC(メソッド4): t_R=9.33分; hGal-3 IC₅₀=0.046μM

実施例3. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. (+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(75mg、0.122mmol)および2-エチニルピリジン(37.6mg、0.365mmol)を、予め脱気したDMF(2.1mL)および水(0.7mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(28.9mg、0.146mmol)および硫酸銅(II)五水和物(42.5mg、0.170mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(数mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(80.6mg、0.112mmol、92％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +31.9、(c=0.245、DMF); ¹H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.63-8.56(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.47(dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 5.51(d, J=3.1 Hz, 1H), 4.70(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.2, 3.1 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.38(dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.31(dd, J=11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.25(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.21-4.00(m, 5H), 3.51(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 720.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₃F₃N₇O₈Sの理論値 720.2]、t_R=1.90分(メソッド1)

ステップ2
(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(34.5mg、0.045mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.052mL、0.226mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール・TFA(31.3mg、0.041mmol、91％収率)を白色非晶質固体として得た。[α]_D ²² +45.9、(c=0.330、DMF); ¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.62(br d, J=4.7 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94(br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-7.82(m, 2H), 7.42-7.35(m, 1H), 5.00-4.96(m, 1H), 4.85(br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65(td, J=10.3, 4.9 Hz, 2H), 4.23(br dd, J=11.7, 5.0 Hz, 2H), 4.11(br dd, J=10.5, 5.0 Hz, 2H), 4.02-3.93(m, 4H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.80(br t, J=6.2 Hz, 1H), 3.54(br dd, J=10.1, 4.0 Hz, 3H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 636.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₉F₃N₇O₆Sの理論値 636.2]、t_R=1.74分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.94分; HPLC(メソッド2): t_R=6.06分; hGal-3 IC₅₀=0.019μM

実施例4. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(28mg、0.045mmol)および2-エチニルピリミジン(9.46mg、0.091mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.00mg、0.045mmol)および硫酸銅(II)五水和物(9.07mg、0.036mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数ｍL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(27.5mg、0.038mmol、84％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.64(m, 2H), 4.57(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.41(dd, J=11.3, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.04(m, 8H), 3.57-3.47(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.17(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 721.2 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₂F₃N₈O₈Sの理論値 721.2]、t_R=1.79分(メソッド1)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.033mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.038mL、0.167mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(18.6mg、0.029mmol、86％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J=55.8 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.29(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₂₈F₃N₈O₆Sの理論値 637.2]、t_R=1.84分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=6.14分; HPLC(メソッド2): t_R=5.75分; hGal-3 IC₅₀=0.018μM

実施例5. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(48mg、0.078mmol)および1-(ジフルオロメチル)-3-エチニルベンゼン(23.69mg、0.156mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(15.42mg、0.078mmol)および硫酸銅(II)五水和物(15.55mg、0.062mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数ｍL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル(5%メタノール含有)/70%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(56.8mg、0.074mmol、95％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.01-7.95(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.61-7.44(m, 4H), 6.72(t, J=56.5 Hz, 1H), 5.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.73-4.62(m, 2H), 4.53(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.40(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.23(m, 3H), 4.21-4.04(m, 4H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.16(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 769.2 [(M+H)⁺、C₃₃H₃₄F₅N₆O₈Sの理論値 769.2]、t_R=1.96分(メソッド1)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(47mg、0.061mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.070mL、0.306mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(38mg、0.055mmol、90％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J=55.8 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.58-3.50(m, 3H), 3.29(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 685.2 [(M+H)⁺、C₂₉H₃₀F₅N₆O₆Sの理論値 685.2]、t_R=2.04分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=8.16分; HPLC(メソッド2): t_R=7.50分; hGal-3 IC₅₀=0.051μM

実施例6. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23.1mg、0.037mmol)および1-(ジフルオロメトキシ)-3-エチニルベンゼン(12.60mg、0.075mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.3mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.42mg、0.037mmol)および硫酸銅(II)五水和物(7.48mg、0.030mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を分液漏斗に移した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を食塩水(数ｍL)と共に加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル(5%メタノール含有)/70%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(26.7mg、0.034mmol、91％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.67(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.51-7.41(m, 3H), 7.13(dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.60(t, J=73.8 Hz, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.64(m, 2H), 4.52(td, J=10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.39(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 3H), 4.21-4.01(m, 5H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.16(ddd, J=11.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 785.1 [(M+H)⁺、C₃₃H₃₄F₅N₆O₉Sの理論値 785.2]、t_R=2.13分(メソッド1)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25mg、0.032mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.036mL、0.159mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(19.6mg、0.028mmol、87％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.99(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 7.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33(t, J=73.9 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.25(dd, J=11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.13(br dd, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.84-3.76(m, 2H), 3.56-3.49(m, 3H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 701.2 [(M+H)⁺、C₂₉H₃₀F₅N₆O₇Sの理論値 701.2]、t_R=2.02分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=8.25分; HPLC(メソッド2): t_R=7.56分; hGal-3 IC₅₀=0.058μM

実施例7. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(17mg、0.028mmol)および2-エチニル-5-フルオロピリミジン(10.10mg、0.083mmol)を、予め脱気したDMF(0.6mL)および水(0.2mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(5.46mg、0.028mmol)および硫酸銅(II)五水和物(5.51mg、0.022mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移すと、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで橙色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15.9mg、0.022mmol、78％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 2H), 8.96(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.81(dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2H), 5.72(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.39(d, J=2.7 Hz, 1H), 5.27(dd, J=10.5, 3.1 Hz, 1H), 5.04(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68(td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.35(t, J=6.3 Hz, 1H), 4.21(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 4.15(dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.11-4.01(m, 4H), 3.88(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.58(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.03(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 739.2 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₁F₄N₈O₈Sの理論値 739.1]、t_R=1.90分(メソッド1)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(28mg、0.038mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、-10℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.043mL、0.190mmol)を加えた。反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。この混合物をやや酸性になるまでHCl(1N、0.35mL)を添加して中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(20.3mg、0.031mmol、81％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 2H), 8.96(s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 8.86(s, 1H), 7.88-7.80(m, 2H), 5.15(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H, minor), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.70-4.63(m, 2H), 4.52(br d, J=2.6 Hz, 1H, minor), 4.23(br dd, J=11.9, 5.0 Hz, 2H), 4.15-4.08(m, 2H), 4.03-3.93(m, 3H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H, major), 3.29-3.23(m, 1H), 3.22(s, 3H, minor); LC/MS(ESI) m/e 655.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₂₇F₄N₈O₆Sの理論値 655.2]、t_R=1.78分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=4.84分; HPLC(メソッド2): t_R=4.82分; hGal-3 IC₅₀=0.009μM

実施例8. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.8mg、0.042mmol)および2-エチニル-5-メトキシピリミジン(11.23mg、0.084mmol)を予め脱気したDMF(0.75mL)および水(0.25mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(8.29mg、0.042mmol)および硫酸銅(II)五水和物(8.36mg、0.033mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。この混合物を水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移すと、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.3mg、0.034mmol、81％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.50(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 5.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.74-4.66(m, 2H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.40(dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.34-4.20(m, 3H), 4.19-4.05(m, 5H), 4.00(s, 3H), 3.52(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.7, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 751.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₄F₃N₈O₉Sの理論値 751.2]、t_R=1.90分(メソッド1)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25.8mg、0.034mmol)/THF(0.7mL)およびMeOH(0.7mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.039mL、0.172mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(22.8mg、0.034mmol、98％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.77(br s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 8.77(br s, 1H), 8.64(br s, 2H), 7.85(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 5.15(br dd, J=10.2, 2.9 Hz, 1H, minor), 4.98(dd, J=10.6, 3.0 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.71-4.61(m, 2H), 4.52(br d, J=3.2 Hz, 1H, minor), 4.26-4.19(m, 2H), 4.11(br dd, J=10.8, 4.8 Hz, 2H), 4.04-3.93(m, 3H), 3.89-3.82(m, 1H), 3.80(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H, major), 3.27(br d, J=4.7 Hz, 1H), 3.22(s, 1H, minor); LC/MS(ESI) m/e 667.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₀F₃N₈O₇Sの理論値 667.2]、t_R=1.79分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.74分; HPLC(メソッド2): t_R=5.44分; hGal-3 IC₅₀=0.012μM

実施例9. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および5-エチニル-2-メトキシピリミジン(11.75mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.024mmol、82％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.96(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.66(m, 2H), 4.54(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.39(dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.31-4.22(m, 2H), 4.19-4.11(m, 4H), 4.09(s, 3H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 751.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₄F₃N₈O₉Sの理論値 751.2]、t_R=2.05分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.024mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.027mL、0.120mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(12.0mg、0.015mmol、62％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 9.03(s, 2H), 8.98(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 7.0 Hz, 2H), 5.72(br s, 1H), 5.49(br s, 1H), 4.98(dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.26(br dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.14(br dd, J=10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.95(br s, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.54(br t, J=11.4 Hz, 4H), 3.30(br dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 667.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₉F₃N₈O₇Sの理論値 667.2]、t_R=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=8.65分; HPLC(メソッド4): t_R=7.44分; hGal-3 IC₅₀=0.012μM

実施例10. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および3-エチニルフェノール(10.35mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.020mmol、70％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、アセトン) δ 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.74(dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.59(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.26(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 5.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.75-4.61(m, 1H), 4.44(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.32-4.12(m, 7H), 3.98(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.64(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.99(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 735.3 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₄F₃N₆O₉Sの理論値 735.2]、t_R=2.03分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.020mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.023mL、0.102mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.4mg、0.017mmol、84％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 9.59(br s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.9 Hz, 2H), 7.28(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.77-6.70(m, 1H), 5.79-5.61(m, 1H), 5.56-5.43(m, 1H), 4.98(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.64-4.50(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.92(m, 3H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 3.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 651.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₃N₆O₇Sの理論値 651.2]、t_R=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=9.11分; HPLC(メソッド4): t_R=8.16分; hGal-3 IC₅₀=0.038μM

実施例11. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および2-クロロ-4-エチニルピリジン(13.39mg、0.097mmol)を予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.030mmol、94％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.45(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 6.5 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.73-4.65(m, 2H), 4.57-4.49(m, 1H), 4.40(br dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 4.29-4.22(m, 2H), 4.17-4.10(m, 2H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.52(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.15(ddd, J=11.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 754.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₂ClF₃N₇O₈Sの理論値 754.2]、t_R=1.91分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.030mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.035mL、0.152mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール・TFA(14.1mg、0.017mmol、57％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 9.03(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.50(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89-7.81(m, 3H), 5.74(br dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 5.50(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.26(br dd, J=11.7, 4.6 Hz, 1H), 4.16(dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02-3.90(m, 3H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.57-3.51(m, 4H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 670.1 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₈ClF₃N₇O₆Sの理論値 670.1]、t_R=1.80分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=9.75分; HPLC(メソッド4): t_R=8.66分; hGal-3 IC₅₀=0.037μM

実施例12. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)およびエチニルベンゼン(11.93mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(11mg、0.015mmol、39％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.92(s, 1H), 7.86-7.80(m, 3H), 7.50-7.41(m, 4H), 7.40-7.33(m, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.65(m, 2H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.03(m, 7H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 719.3 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₄F₃N₆O₈Sの理論値 719.2]、t_R=2.01分(メソッド2)

ステップ2
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(11mg、0.014mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.017mL、0.072mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(8.1mg、0.012mmol、81％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.89-7.82(m, 4H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 1H), 5.72-5.66(m, 1H), 5.49(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.12(dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 3H), 3.84-3.76(m, 2H), 3.56-3.49(m, 3H), 3.28(br dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 635.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₃N₆O₆Sの理論値 635.2]、t_R=1.88分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=13.65分; HPLC(メソッド4): t_R=11.47分; hGal-3 IC₅₀=0.032μM

実施例13. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)および3-エチニルアニリン(13.68mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 5mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(25mg、0.034mmol、88％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.87(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.12(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77-6.65(m, 1H), 5.50(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.65(m, 2H), 4.55-4.47(m, 1H), 4.37(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.32-4.25(m, 2H), 4.22(br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 2H), 4.09-4.00(m, 2H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 4H); LC/MS(ESI) m/e 734.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₅F₃N₇O₈Sの理論値 734.2]、t_R=1.79分(メソッド2)

ステップ2
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.032mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.037mL、0.161mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(22.5mg、0.028mmol、87％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.86(dd, J=8.7, 6.9 Hz, 2H), 7.57(br s, 1H), 7.45(br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 6.99(br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.59(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.12(br dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.92(m, 3H), 3.84-3.77(m, 2H), 3.57-3.49(m, 3H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 650.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₁F₃N₇O₆Sの理論値 650.2]、t_R=1.65分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=9.63分; HPLC(メソッド4): t_R=7.35分; hGal-3 IC₅₀=0.022μM

実施例14. N-(3-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミドの製造

ステップ1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アセトアミドフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(24mg、0.039mmol)およびN-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(18.59mg、0.117mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(9.25mg、0.047mmol)および硫酸銅(II)五水和物(13.61mg、0.054mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アセトアミドフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(28mg、0.036mmol、93％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.96-7.83(m, 3H), 7.56(br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45(br dd, J=13.3, 6.3 Hz, 3H), 7.37-7.31(m, 1H), 5.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.73(br d, J=9.8 Hz, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 4.38-4.26(m, 4H), 4.23-4.10(m, 2H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.56(br t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.21(td, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.96(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 776.3 [(M+H)⁺、C₃₄H₃₇F₃N₇O₉Sの理論値 776.2]、t_R=1.92分(メソッド2)

ステップ2
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-アセトアミドフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-アセトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(28mg、0.034mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.039mL、0.171mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、N-(3-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド(24.1mg、0.028mmol、82％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 10.06(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.86(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 7.54(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 3H), 3.86-3.77(m, 2H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.07(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 692.2 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₃F₃N₇O₇Sの理論値 692.2]、t_R=1.73分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=13.31分; HPLC(メソッド4): t_R=11.65分; hGal-3 IC₅₀=0.020μM

実施例15. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. (+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(27mg、0.044mmol)および5-エチニルピリミジン(13.68mg、0.131mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(8.68mg、0.044mmol)および硫酸銅(II)五水和物(7.65mg、0.031mmol)(水(0.2mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→100%酢酸エチル/ヘキサン; 12gカラム)で精製し、(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.017mmol、38％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +72.0、(c=0.320、CHCl₃); ¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.23(s, 1H), 9.20(s, 2H), 8.10(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 5.52(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.72-4.63(m, 2H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.41(dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.32(dd, J=12.2, 5.1 Hz, 1H), 4.27(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.21-4.03(m, 4H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.15(ddd, J=12.0, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.88(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.95(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 720.4 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₁F₃N₈O₈Sの理論値 721.2]、t_R=1.81分(メソッド2)

ステップ2
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(23mg、0.032mmol)/メタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%MeOH溶液、0.036mL、0.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、一部をHCl(1N、0.10mL)で中和した。溶媒の体積をロータリーエバポレーターで減少させ、混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(+)-(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.4mg、0.018mmol、56％収率)を白色非晶質固体として得た。[α]_D ²² +64.3、(c=0.235、DMF); ¹H NMR(500MHz、アセトン) δ 9.24(s, 2H), 9.13(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.76(dd, J=8.9, 6.8 Hz, 2H), 5.00(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.92(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.74-4.67(m, 1H), 4.32-4.22(m, 3H), 4.18(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.08(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.84(dd, J=5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H); ¹³C NMR(126MHz、DMSO-d₆) δ 158.1, 153.7, 143.8, 140.6, 125.5, 123.5, 122.9, 110.0, 110.0, 109.8, 82.9, 79.6, 76.8, 72.2, 71.7, 69.2, 67.9, 66.5, 64.0, 60.7, 60.1, 55.4, 46.7; LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₂₈F₃N₈O₆Sの理論値 637.2]、t_R=1.70分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=8.32分; HPLC(メソッド4): t_R=6.98分; hGal-3 IC₅₀=0.015μm

実施例16. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(18mg、0.029mmol)および1-クロロ-3-エチニルベンゼン(11.96mg、0.088mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.94mg、0.035mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.20mg、0.041mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル(5%メタノール含有)/90%ヘキサン→70%酢酸エチル(5%メタノール含有)/30%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.028mmol、96％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.71(dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2H), 7.42-7.31(m, 2H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.66(m, 2H), 4.58-4.47(m, 1H), 4.38(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.23(m, 3H), 4.21-4.12(m, 4H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.53(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.16(ddd, J=12.0, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.93(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 753.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₃ClF₃N₆O₈Sの理論値 753.2]、t_R=1.99分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.028mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.032mL、0.139mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(15.6mg、0.023mmol、81％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.95(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.89(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.87-7.79(m, 3H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.25(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.83-3.76(m, 2H), 3.57-3.49(m, 3H), 3.29(br dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 669.1 [(M+H)⁺、C₂₈H₂₉ClF₃N₆O₆Sの理論値 669.1]、t_R=1.90分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=15.4分; HPLC(メソッド4): t_R=14.1分; hGal-3 IC₅₀=0.068μM

実施例17. N-(2-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミドの製造

ステップ1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(37mg、0.060mmol)およびN-(2-エチニルピリミジン-4-イル)アセトアミド(22.24mg、0.138mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(14.27mg、0.072mmol)および硫酸銅(II)五水和物(20.98mg、0.084mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(20mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→100%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(35mg、0.045mmol、75％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 11.16(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.71(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.00(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89-7.78(m, 2H), 5.76(br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.28(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69(td, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.35(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.26-4.13(m, 2H), 4.11-3.99(m, 4H), 3.90(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.59(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.27(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.04(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 778.3 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₅F₃N₉O₉Sの理論値 778.2]、t_R=1.90分(メソッド2)

ステップ2
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(15mg、0.019mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、-20℃(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.022mL、0.096mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。少量のアニリン副生成物も見られた。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、N-(2-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド(9.8mg、0.012mmol、62％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.85 (br dd, J=8.9, 6.9 Hz, 2H), 4.97 (dd, J=10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.67 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.13 (br dd, J=10.7, 4.7 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.80 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (s, 1H); LC/MS(ESI) m/e 694.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₁F₃N₉O₇Sの理論値 694.2]、t_R=1.78分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=13.5分; HPLC(メソッド4): t_R=11.5分; hGal-3 IC₅₀=0.012μM

実施例18. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミドピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(15mg、0.019mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.022mL、0.096mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.6mg、0.015mmol、75％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.14(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 6.60(br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.70(br d, J=1.7 Hz, 1H), 5.47(br s, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.78-4.71(m, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.15(br dd, J=10.9, 4.8 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.89(br t, J=11.1 Hz, 1H), 3.79(br t, J=6.4 Hz, 1H), 3.61-3.51(m, 3H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.24(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 652.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₂₉F₃N₉O₆Sの理論値 652.2]、t_R=1.64分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=12.34分; HPLC(メソッド4): t_R=10.03分; hGal-3 IC₅₀=0.013μM

実施例19. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(19mg、0.031mmol)およびエチニルシクロヘキサン(10.00mg、0.092mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.33mg、0.037mmol)および硫酸銅(II)五水和物(10.77mg、0.043mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル(5%メタノール含有)/80%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.029mmol、94％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、アセトン) δ 8.78(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 5.58(dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.26(dd, J=10.4, 3.1 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.72(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.28-4.19(m, 2H), 4.17-4.10(m, 4H), 3.89(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.59(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.32-3.24(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.76-1.68(m, 2H), 1.50-1.36(m, 6H); LC/MS(ESI) m/e 725.3 [(M+H)⁺、C₃₂H₄₀F₃N₆O₈Sの理論値 725.3]、t_R=2.08分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(21mg、0.029mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.033mL、0.145mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-シクロヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(8.5mg、0.013mmol、45％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.95(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 4.96(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.81(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.49(td, J=10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.20(br dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.92(m, 3H), 3.88(br t, J=10.1 Hz, 1H), 3.78(br t, J=6.2 Hz, 1H), 3.72(br t, J=11.1 Hz, 1H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.21-3.15(m, 1H), 2.65(br s, 1H), 1.96(br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.67(br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.36(br t, J=9.8 Hz, 4H), 1.28-1.18(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 641.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₆F₃N₆O₆Sの理論値 641.2]、t_R=1.99分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=11.24分; HPLC(メソッド4): t_R=9.99分; hGal-3 IC₅₀=0.013μM

実施例20. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および4-エチニルテトラヒドロ-2H-ピラン(10.72mg、0.097mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル(5%メタノール含有)/90%ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol、93％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、アセトニトリル-d₃) δ 8.32(s, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 5.47-5.46(m, 1H), 5.03(dd, J=10.4, 3.1 Hz, 1H), 4.88(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.52(ddd, J=11.0, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.26-4.19(m, 3H), 4.16-4.04(m, 4H), 4.00-3.94(m, 2H), 3.85(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.23(ddd, J=11.5, 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.00(tt, J=11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.05(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.92(dt, J=13.2, 1.9 Hz, 2H), 1.71(qd, J=12.1, 4.4 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/e 727.3 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₈F₃N₆O₉Sの理論値 727.2]、t_R=1.88分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol)/THF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.035mL、0.151mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(11.2mg、0.016mmol、54％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.95(s, 1H, major), 8.94(s, 1H, minor), 7.99-7.97(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 5.14(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H, minor), 5.01-4.93(m, 1H, major), 4.82(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.56-4.44(m, 2H), 4.24-4.17(m, 2H), 4.11-4.07(m, 2H, minor), 4.02(br dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.86(m, 4H), 3.80-3.71(m, 4H), 3.53(dd, J=6.3, 2.9 Hz, 2H), 3.50-3.42(m, 4H), 3.24(s, 3H, major), 3.22(s, 3H, minor), 2.97-2.89(m, 1H), 1.86(br d, J=13.6 Hz, 2H), 1.67-1.56(m, 2H); LC/MS(ESI) m/e 643.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₄F₃N₆O₇Sの理論値 643.2]、t_R=1.77分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=9.14分; HPLC(メソッド4): t_R=7.81分; hGal-3 IC₅₀=0.018μM

実施例21. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アミノ-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミド-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(42mg、0.068mmol)およびN-(2-エチニル-5-メトキシピリミジン-4-イル)アセトアミド(20.84mg、0.109mmol)を、予め脱気したDMF(1.5mL)および水(0.500mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(16.19mg、0.082mmol)および硫酸銅(II)五水和物(23.81mg、0.095mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 20mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミド-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.031mmol、45％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.22(s, 2H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56-7.44(m, 2H), 5.52(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.85-4.76(m, 2H), 4.55(td, J=10.3, 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.25(m, 4H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.16-4.12(m, 1H), 4.12-4.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.59(br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.21(td, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.98(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 808.3 [(M+H)⁺、C₃₃H₃₇F₃N₉O₁₀Sの理論値 808.2]、t_R=1.85分(メソッド2)

ステップ2
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アセトアミド-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(25mg、0.031mmol)/THF(0.8mL)およびMeOH(0.8mL)の懸濁液に、-20℃(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.036mL、0.158mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.03mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(4-アミノ-5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(15.4mg、0.022mmol、71％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.87-7.82(m, 3H), 5.69(br s, 1H), 5.47(br s, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.73(td, J=10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 4.14(br dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(br t, J=11.1 Hz, 2H), 3.79(br t, J=6.3 Hz, 1H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.29-3.21(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 682.3 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₁F₃N₉O₇Sの理論値 682.2]、t_R=1.65分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=7.59分; HPLC(メソッド4): t_R=5.98分; hGal-3 IC₅₀=0.023μM

実施例22. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.026mmol)および2-エチニルチアゾール(4.53mg、0.042mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(6.17mg、0.031mmol)および硫酸銅(II)五水和物(9.07mg、0.036mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン→80%酢酸エチル(5%メタノール含有)/20%ヘキサン; 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.022mmol、85％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.26(s, 1H), 7.87(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.40(d, J=3.3 Hz, 1H), 5.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.64(m, 2H), 4.60-4.52(m, 1H), 4.45-4.23(m, 4H), 4.20-4.11(m, 4H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.18(ddd, J=11.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 726.2 [(M+H)⁺、C₂₉H₃₁F₃N₇O₈S₂の理論値 726.2]、t_R=1.34分(メソッド2)
ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(16mg、0.022mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、室温(アセトン/ドライアイス浴)でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.025mL、0.110mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(13.3mg、0.020mmol、92％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.94(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.9, 6.7 Hz, 2H), 7.78(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 3.1 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.70-4.61(m, 1H), 4.23(br dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 4.12(dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.93(m, 4H), 3.84(br t, J=11.1 Hz, 1H), 3.80(br t, J=6.4 Hz, 1H), 3.58-3.49(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 642.2 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₇F₃N₇O₆S₂の理論値 642.1]、t_R=1.82分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=9.76分; HPLC(メソッド4): t_R=8.54分; hGal-3 IC₅₀=0.005μm

実施例23. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および5-エチニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(8.93mg、0.052mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 10mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル(5%メタノール含有)/75%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.015mmol、47％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.36(s, 2H), 8.22(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.53(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.74-4.65(m, 2H), 4.58(td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.43(dd, J=11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.33(br dd, J=11.9, 5.1 Hz, 1H), 4.27(t, J=10.0 Hz, 2H), 4.16-4.13(m, 3H), 3.54(t, J=12.0 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.15(ddd, J=11.9, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.97(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 789.3 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₁F₆N₈O₈Sの理論値 789.2]、t_R=2.13分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(12mg、0.015mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.017mL、0.076mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.18mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド3)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(7.3mg、9.84μmol、65％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.49(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.85(br dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 5.76(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.97(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.85-4.79(m, 2H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.17(br dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.97(m, 1H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.83-3.77(m, 1H), 3.55-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 705.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₇F₆N₈O₆Sの理論値 705.2]、t_R=1.92分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=10.58分; HPLC(メソッド4): t_R=9.38分; hGal-3 IC₅₀=0.041μM

実施例24. メチル6-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピコリネートの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)および6-エチニルピコリノニトリル(12.47mg、0.097mmol)を、予め脱気したDMF(0.9mL)および水(0.300mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(7.71mg、0.039mmol)および硫酸銅(II)五水和物(11.34mg、0.045mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル(5%メタノール含有)/60%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 12gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol、91％収率)を得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.41-8.39(m, 1H), 8.42(br d, J=1.0 Hz, 1H), 7.94(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.65(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.74-4.67(m, 2H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.40(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 3H), 4.19-4.03(m, 5H), 3.51(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.96(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 745.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₂F₃N₈O₈Sの理論値 745.2]、t_R=1.86分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(22mg、0.030mmol)/THF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)の懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.034mL、0.148mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、メチル6-(1-((3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピコリネート(4.5mg、0.0054mmol、18％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 8.98(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.28(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 8.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 7.0 Hz, 2H), 6.57(br s, 1H), 5.69(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.79(br s, 1H), 4.69(td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.11(br dd, J=10.7, 4.9 Hz, 1H), 4.05(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.01-3.94(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.54(br d, J=11.3 Hz, 3H), 3.26(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 694.2 [(M+H)⁺、C₂₉H₃₁F₃N₇O₈Sの理論値 694.2]、t_R=1.76分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=14.01分; HPLC(メソッド4): t_R=12.10分; hGal-3 IC₅₀=0.014μM

実施例25. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

(+)-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(62mg、0.101mmol)および2-エチニルピラジン(16.75mg、0.161mmol)を、予め脱気したDMF(3mL)および水(1.000mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(23.90mg、0.121mmol)および硫酸銅(II)五水和物(35.2mg、0.141mmol)(水(0.5mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(10mL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有)/ヘキサン; 24gカラム)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(65mg、0.090mmol、90％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.44(d, J=0.8 Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 2H), 5.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.74-4.64(m, 2H), 4.62-4.52(m, 1H), 4.40(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.32(dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 4.26(t, J=9.9 Hz, 1H), 4.20-4.09(m, 4H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.52(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.17(ddd, J=11.8, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 721.2 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₂F₃N₈O₈Sの理論値 721.2]、t_R=1.88分(メソッド2)

ステップ2
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(65mg、0.090mmol)/THF(2mL)およびMeOH(2mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.103mL、0.451mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.2mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相HPLC(メソッド4)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(46mg、0.072mmol、80％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.26(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.73-8.67(m, 1H), 8.63(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90-7.80(m, 2H), 5.74-5.61(m, 1H), 5.46(br d, J=1.2 Hz, 1H), 4.98(dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.24(br dd, J=11.4, 4.7 Hz, 1H), 4.13(dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04-3.93(m, 3H), 3.86(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.80(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.59-3.51(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 637.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₂₈F₃N₈O₆Sの理論値 637.2]、t_R=1.77分(メソッド2); HPLC(メソッド3): t_R=8.84分; HPLC(メソッド4): t_R=7.54分; hGal-3 IC₅₀=0.016μM

実施例26. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸の製造

ステップ1. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(101mg、0.150mmol)および5-エチニルピリミジン(31.2mg、0.299mmol)を、予め脱気したDMF(2.7mL)および水(0.9mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(29.7mg、0.150mmol)および硫酸銅(II)五水和物(29.9mg、0.120mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(10mL)および飽和NaHCO₃水溶液(10mL)を加えると、沈殿が生じた。この混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを5%メタノール含有ジクロロメタンで濯いだ。濾液を分液漏斗に移した。食塩水(数ｍL)を加え、水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 15mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 24gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(81.2mg、0.104mmol、70％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.23(s, 1H), 9.21(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 6.8 Hz, 2H), 5.55(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.85-4.75(m, 2H), 4.61-4.49(m, 2H), 4.44-4.28(m, 4H), 4.21(td, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.16(s, 3H), 4.14-4.02(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.53(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.98(s, 1H), 2.91(s, 1H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 779.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₄F₃N₈O₁₀Sの理論値 779.3]、t_R=1.91分(メソッド1)

ステップ2
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(80mg、0.103mmol)/THF(2mL)およびMeOH(2mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.117mL、0.514mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、0.1mL)を加えて中和した。この混合物を濃縮し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(66.5mg、0.098mmol、95％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.24(s, 2H), 9.18(s, 1H), 8.91(d, J=3.8 Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 5.88-5.66(m, 1H), 5.52-5.37(m, 1H), 5.05(dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.86(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.65(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.47(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 4.15(br dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00-3.88(m, 3H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.26(td, J=10.8, 4.9 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/e 681.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₈F₃N₈O₈Sの理論値 681.1]、t_R=1.58分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.07分; HPLC(メソッド2): t_R=4.74分; hGal-3 IC₅₀=0.015μm

実施例27. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(16.5mg、0.024mmol)/CH₂Cl₂(0.9mL)およびMeOH(0.3mL)の溶液に、0℃でトリメチルシリルジアゾメタン(0.077mL、0.048mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮した。得られた生成物をエーテルでトリチュレートし、真空乾燥し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(12.5mg、0.016mmol、65％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.24(s, 2H), 9.18(s, 1H), 8.91(d, J=3.8 Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.6, 6.9 Hz, 2H), 5.81(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.48(d, J=6.3 Hz, 1H), 5.07(dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 4.85(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.81(t, J=5.5 Hz, 1H), 4.69-4.61(m, 1H), 4.58(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.28-4.21(m, 2H), 4.15(br dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.95(br dd, J=5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.87(m, 1H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.57-3.46(m, 3H), 3.39(s, 3H), 3.29-3.23(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 695.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₃N₈O₈Sの理論値 695.2]、t_R=1.69分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.86分; HPLC(メソッド2): t_R=5.54分; hGal-3 IC₅₀=0.017μM

実施例28. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-モルホリノエタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(17mg、0.025mmol)およびモルホリン(4.31μL、0.050mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.125mmol)、続いてHATU(18.99mg、0.050mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド1)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-モルホリノエタン-1-オン(15.1mg、0.020mmol、80％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.25(s, 2H), 9.18(s, 1H), 8.93-8.88(m, 2H), 7.84-7.74(m, 2H), 5.25(br dd, J=10.4, 2.7 Hz, 1H, minor), 5.11-5.03(m, 2H), 4.89(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.56(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.52(dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.19(m, 2H), 4.18-4.12(m, 1H), 4.09(br d, J=10.7 Hz, 1H, minor), 4.05-4.00(m, 1H), 3.99-3.92(m, 2H), 3.89-3.80(m, 2H), 3.57-3.49(m, 3H), 3.41-2.97(m, 10H); LC/MS(ESI) m/e 750.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₅F₃N₉O₈Sの理論値 750.2]、t_R=1.57分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.18分; HPLC(メソッド2): t_R=4.93分; hGal-3 IC₅₀=0.010μM

実施例29. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチル-N-フェニルアセトアミドの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(16mg、0.024mmol)およびN-メチルアニリン(5.09μL、0.047mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021mL、0.118mmol)、続いてHATU(17.88mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド(4.6mg、5.92μmol、25％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.26(s, 2H), 9.19(s, 1H), 8.95-8.89(m, 1H), 8.81(br s, 1H), 7.78-7.68(m, 2H), 7.30-7.16(m, 3H), 7.12-7.00(m, 2H), 5.82-5.76(m, 1H, minor), 5.70(br s, 1H, major), 5.39(br d, J=4.0 Hz, 1H, major), 5.23-5.14(m, 1H, minor), 5.04-4.95(m, 1H), 4.84(br d, J=8.9 Hz, 1H, major), 4.80-4.71(m, 1H, minor), 4.68-4.57(m, 1H), 4.49(br s, 1H, minor), 4.25-3.76(m, 9H), 3.49(br t, J=11.6 Hz, 3H), 3.22-3.13(m, 1H), 2.95(s, 3H, major), 2.93(br s, 3H, minor); LC/MS(ESI) m/e 770.2 [(M+H)⁺、C₃₄H₃₅F₃N₉O₇Sの理論値 770.2]、t_R=1.80分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=6.43分; HPLC(メソッド2): t_R=6.10分; hGal-3 IC₅₀=0.025μm

実施例30. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸の製造

ステップ1. メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-5-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(250mg、0.371mmol)および5-エチニル-2-メトキシピリミジン(99mg、0.741mmol)を、予め脱気したDMF(6mL)および水(2mL)の溶液に溶解し、混合物をアルゴン下に置いた。アスコルビン酸ナトリウム(73.4mg、0.371mmol)および硫酸銅(II)五水和物(74.0mg、0.296mmol)(水(0.3mL)に予め溶解済)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌子に付着した混合物および固体をジクロロメタンおよびメタノールを添加することで溶解した。水(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えると、沈殿が生じた。水層を5%メタノール含有ジクロロメタン(4 x 25mL)で軽く揺すって抽出した。有機層を合わせて食塩水(10mL)で洗浄した。この食塩水を含む分液漏斗をジクロロメタン(2x)で濯いで黄色残渣を回収し、この有機層を元の有機抽出層と合わせた。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル(5%メタノール含有)/50%ヘキサン→100%酢酸エチル(5%メタノール含有); 40gカラム)で精製し、メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(260mg、0.321mmol、87％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆) δ 9.04(s, 2H), 8.89(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 5.83(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.36(dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 5.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.64(td, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.54(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.40-4.31(m, 2H), 4.24-4.14(m, 2H), 4.11-4.01(m, 3H), 3.98(s, 3H), 3.96-3.81(m, 2H), 3.53(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.25(td, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 2.02(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 809.3 [(M+H)⁺、C₃₃H₃₆F₃N₈O₁₁Sの理論値 809.2]、t_R=1.89分(メソッド1)

ステップ2
メチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(217mg、0.268mmol)/THF(3mL)およびMeOH(3mL)の懸濁液に、0℃でナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、0.307mL、1.342mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の一部にHCl(1N、1mL)を加えて中和した。この混合物を一部濃縮してTHFを除去し、ジオキサン/メタノール/水に溶解し、濾過し、C18 Redisep Goldカラム(2回注入、メソッド1)を用いて逆相分取MPLCで精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(162.5mg、0.226mmol、84％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 12.36(br s, 1H), 9.05-9.00(m, 2H), 8.89(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.85-7.72(m, 2H), 5.71(br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.42(d, J=6.1 Hz, 1H), 5.05(dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.77(br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46(d, J=15.9 Hz, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.13(br dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.88(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.56-3.46(m, 3H), 3.29-3.21(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 711.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₃N₈O₉Sの理論値 711.2]、t_R=1.60分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.78分; HPLC(メソッド2): t_R=5.45分; hGal-3 IC₅₀=0.008μM

実施例31. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-モルホリノエタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(24mg、0.034mmol)およびモルホリン(5.83μL、0.068mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.029mL、0.169mmol)、続いてHATU(25.7mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-モルホリノエタン-1-オン(25.1mg、0.031mmol、93％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.03(s, 2H), 8.90(s, 1H, major), 8.88(s, 1H, minor), 8.75(s, 1H), 7.84-7.77(m, 2H), 5.25(dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H, minor), 5.09-5.02(m, 1H), 4.88(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.55(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.27-4.20(m, 3H), 4.18-4.10(m, 2H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.83(td, J=11.1, 7.2 Hz, 2H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.41-2.98(m, 10H); LC/MS(ESI) m/e 780.3 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₇F₃N₉O₉Sの理論値 780.3]、t_R=1.68分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.94分; HPLC(メソッド2): t_R=5.66分; hGal-3 IC₅₀=0.013μM

実施例32. 1-(2,6-ジメチルモルホリノ)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(23mg、0.032mmol)および2,6-ジメチルモルホリン(7.46mg、0.065mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.162mmol)、続いてHATU(24.61mg、0.065mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。理論値と同じ質量のピークが2つ存在した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、1-(2,6-ジメチルモルホリノ)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オン(4.1mg、4.91μmol、15％収率、異性体1)を白色非晶質固体として、および1-(2,6-ジメチルモルホリノ)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オン(21.5mg、0.026mmol、80％収率、異性体2)を白色非晶質固体として得た。主成生成物(異性体2)のピークを単離し、同定した。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.02(s, 2H), 8.93-8.86(m, 1H), 8.75(s, 1H), 7.85-7.74(m, 2H), 5.25(br d, J=10.1 Hz, 1H, minor), 5.06(br d, J=10.7 Hz, 1H), 4.87(br t, J=9.4 Hz, 1H), 4.65-4.48(m, 3H), 4.28-3.99(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.88(m, 3H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.41-3.15(m, 5H), 2.44-2.32(m, 1H), 2.09-1.94(m, 1H), 0.96-0.89(m, 6H); LC/MS(ESI) m/e 808.3 [(M+H)⁺、C₃₄H₄₁F₃N₉O₉Sの理論値 808.3]、t_R=1.84分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=6.59分; HPLC(メソッド2): t_R=6.21分; hGal-3 IC₅₀=0.019μM

実施例33. 1-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(23mg、0.032mmol)およびチオモルホリン1,1-ジオキシド(8.75mg、0.065mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.162mmol)、続いてHATU(24.61mg、0.065mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、1-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オン(25.5mg、0.030mmol、92％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.03(s, 2H), 8.91(s, 1H, major), 8.89(s, 1H, minor), 8.75(s, 1H, major), 8.74(s, 1H, minor), 7.85-7.76(m, 2H), 5.29-5.24(m, 1H, minor), 5.08(dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 5.04(d, J=9.5 Hz, 1H, minor), 4.87(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.67-4.58(m, 2H), 4.57-4.52(m, 1H, minor), 4.29-4.05(m, 6H), 3.97(s, 3H), 3.96(br d, J=3.1 Hz, 1H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.73-3.59(m, 3H), 3.56-3.45(m, 5H), 3.28(td, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 3.12-2.86(m, 4H); LC/MS(ESI) m/e 828.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₇F₃N₉O₁₀S₂の理論値 828.2]、t_R=1.57分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.94分; HPLC(メソッド2): t_R=5.71分; hGal-3 IC₅₀=0.012μM

実施例34. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(23mg、0.032mmol)およびアゼチジン-3-オール・HCl(7.09mg、0.065mmol)/DMF(0.8mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.162mmol)、続いてHATU(24.61mg、0.065mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(18.7mg、0.024mmol、73％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.03(s, 2H), 8.95-8.90(m, 1H), 8.75(s, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 5.23(br d, J=10.4 Hz, 1H, minor), 5.05(br dd, J=10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.86(br dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.62(td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.40(br d, J=13.6 Hz, 1H), 4.36-4.08(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.84(m, 4H), 3.84-3.78(m, 3H), 3.69(br dd, J=9.7, 4.5 Hz, 1H, minor), 3.57-3.48(m, 3H), 3.41(br dd, J=10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.31-3.21(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 766.2 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₅F₃N₉O₉Sの理論値 750.2]、t_R=1.54分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.19分; HPLC(メソッド2): t_R=4.87分; hGal-3 IC₅₀=0.024μM

実施例35. 1-(アゼチジン-1-イル)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オンの製造

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(14mg、0.020mmol)およびアゼチジン(9.00mg、0.158mmol)/DMF(0.6mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.099mmol)、続いてHATU(14.98mg、0.039mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。LC/MSでは、生成物形成のコンバージョンがたった約30%であることが示された。反応混合物を50℃で加熱し、アゼチジン(9.00mg、0.158mmol)およびHATU(14.98mg、0.039mmol)を追加して加え、1時間撹拌を続けた。さらにアゼチジン(9.00mg、0.158mmol)およびHATU(14.98mg、0.039mmol)を2回、45分間隔で加えると、出発物質のほとんどが生成物に転換された。この混合物をアセトニトリルおよび少量の水で希釈し、濾過し、逆相分取HPLC(メソッド2)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水溶性混合物を凍結乾燥し、1-(アゼチジン-1-イル)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-2-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)エタン-1-オン(8.6mg、0.011mmol、57％収率)を白色非晶質固体として得た。¹H NMR(500MHz、メタノール-d₄) δ 9.01(s, 2H), 8.67(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.68(dd, J=8.6, 6.6 Hz, 2H), 5.02(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.82(s, 1H、一部不明瞭), 4.73-4.66(m, 1H), 4.46(d, J=14.0 Hz, 1H), 4.38-4.30(m, 2H), 4.24(dd, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.15-4.09(m, 3H), 4.08(s, 3H), 4.04-3.77(m, 8H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.61(t, J=11.7 Hz, 1H), 2.19(quin, J=7.8 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/e 750.3 [(M+H)⁺、C₃₁H₃₅F₃N₉O₈Sの理論値 750.2]、t_R=1.82分(メソッド1); HPLC(メソッド1): t_R=5.87分; HPLC(メソッド2): t_R=5.63分; hGal-3 IC₅₀=0.032μM

中間体(2)の製造
4-エチニルピリダジンの製造

ナシ型フラスコ(200mL)に、ピリダジン-4-カルボキシアルデヒド(0.10g、0.93mmol)、K₂CO₃(0.26g、1.9mmol)、およびMeOH(9mL)を加えた。反応液を10分間撹拌し、次いでジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(0.19g、0.97mmol)を加えた。18時間撹拌後、混合物をエーテル(50mL)で希釈し、K₂HPO₄水溶液(1.5M、2 x 25mL)および食塩水で連続して洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(12gカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜70%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(17mg、0.16mmol、18％収率)を褐色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.16-9.10(m, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 3.42(s, 1H)

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-4-アジド-6-ブロモ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

丸底フラスコ(250mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-5-メトキシ-6-(フェニルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(1.5g、3.7mmol)およびDCM(60mL)を加えた。容器を0℃に冷却し、次いでDCM(15mL)に溶解した臭素(0.28mL、5.5mmol)を滴下して加えた。反応液を上記温度で1時間撹拌した。過剰な臭素をK₂HPO₄水溶液(1N)および飽和Na₂SO₄水溶液の混合物(1:1、20mL)でクエンチした。この混合物をさらに水(100mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を減圧乾燥し、表題化合物(0.87g、2.4mmol、65％収率)を白色固体として得た。この化合物を即座に使用するか、または冷凍保存した。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 6.72-6.64(m, 1H), 5.48-5.40(m, 1H), 4.49-4.35(m, 1H), 4.24-4.14(m, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 4.01-3.91(m, 1H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.22-2.14(m, 3H), 2.13-2.04(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 387.5 [(M+H₂O)⁺、C₁₁H₁₆BrN₃O₆の理論値 366.2]、t_R=1.64分(メソッド2)

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

ステップ1. (3S,4R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3S,4R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.52g、2.6mmol)、エチニルベンゼン(0.85mL、7.8mmol)、続いて脱気したDMF(12mL)および水(4mL)の混合液を加えた。この混合物に、水(2mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(0.45g、1.8mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.51g、2.6mmol)を加えた。容器を真空にし、N₂で置換した。18時間撹拌後、反応液を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液をK₂HPO₄水溶液(1N、200mL)で希釈し、水層をDCM(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 20分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=40mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.38g、1.3mmol、49％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +36.8、(c=1.0、CHCl₃); ¹H NMR(500MHz、メタノール-d₄) δ 8.49-8.45(m, 1H), 7.88-7.79(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.42-7.33(m, 1H), 5.57-5.45(m, 1H), 5.19-5.07(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.84-3.77(m, 1H), 2.02-1.91(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 304.1 [(M+H)⁺、C₁₅H₁₇N₃O₄の理論値 303.3]、t_R=0.71分(メソッド4)

ステップ2. (3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの製造
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3S,4R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.37g、1.2mmol)、DCM(24mL)、およびピリジン(0.40mL、4.9mmol)を加えた。反応液を-10℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41mL、2.4mmol)を5分間かけて加えた。反応液を上記温度で1時間撹拌した。この混合物をDCM(25mL)で希釈し、HCl水溶液(1M、3 x 25mL)、K₂HPO₄水溶液(1M、25mL)および食塩水で連続して洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をアセトン(20mL)に溶解し、-10℃に冷却した。この混合物に、チオ酢酸カリウム(0.56g、4.9mmol)を加え、反応液を室温に加温し、撹拌した。18時間後、この混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 30分グラジエント; 0%B〜60%B; 流速=60mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.35g、0.97mmol、80％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +139.7、(c=1.0、CHCl₃); ¹H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.86-7.79(m, 3H), 7.45(s, 2H), 7.40-7.34(m, 1H), 5.64-5.52(m, 1H), 4.85(d, J=4.7 Hz, 1H), 4.34(br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.23-4.11(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.92-3.84(m, 1H), 3.62-3.54(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.94(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 362.2 [(M+H)⁺、C₁₇H₁₉N₃O₄Sの理論値 361.4]、t_R=2.885分(メソッド3)

ステップ3. (3R,4R,5S)-3-メルカプト-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの製造
ナシ型フラスコ(100mL)に、(3R,4R,5S)-3-(アセチルチオ)-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(0.35g、0.97mmol)、およびTHF(13mL)を加えた。反応液を-10℃に冷却し、次いでナトリウムメトキシド(0.22mL、0.97mmol、25w/v%MeOH溶液)を加え、反応液を上記温度で撹拌した。20分後、溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.14g、0.52mmol、54％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² -13.7、(c=1.0、MeOH); ¹H NMR(500MHz、アセトニトリル-d₃) δ 8.20-8.17(m, 1H), 7.91-7.86(m, 2H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.42-7.36(m, 1H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.91(t, J=11.1 Hz, 2H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.45(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.04-2.95(m, 1H), 1.91-1.79(m, 1H); LC/MS(ESI) m/e 278.1 [(M+H)⁺、C₁₃H₁₅N₃O₂Sの理論値 277.3]、t_R=0.75分(メソッド4)

ステップ4
ナシ型フラスコ(20mL)に、(3R,4R,5S)-3-メルカプト-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.14g、0.52mmol)、((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-4-アジド-6-ブロモ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(0.20g、0.55mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.71g、2.1mmol)、およびEtOAc(7mL)を加えた。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.1mL、2.1mmol)を加え、反応液を激しく撹拌した。2時間後、この混合物をK₂HPO₄(1M、50mL)で希釈し、EtOAc(3 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.240g、0.427mmol、82％収率)を白色固体として得た。[α]_D ²² +1.2、(c=1.0、MeOH); ¹H NMR(500MHz、アセトニトリル-d₃) δ 8.21(s, 1H), 7.90-7.85(m, 2H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.42-7.35(m, 1H), 5.38-5.32(m, 1H), 4.71(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.24-4.16(m, 2H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.90(s, 1H), 3.82-3.75(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.14-2.12(m, 3H); LC/MS(ESI) m/e 563.3 [(M+H)⁺、C₂₄H₃₀N₆O₈Sの理論値 562.6]、t_R=3.68分(メソッド3)

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アミノ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造

ステップ1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの製造
ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(70mg、0.12mmol)、DCM(3mL)、およびピリジン(20μL、0.25mmol)を加えた。この混合物に、塩化アセチル(11μL、0.15mmol)を加え、反応液をN₂下で撹拌した。18時間後、さらにピリジン(25μL、0.31mmol)および塩化アセチル(22μL、0.31mmol)を加え、反応を続けた。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 10分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(50mg、0.083mmol、67％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.79-7.71(m, 3H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.46-5.36(m, 1H), 5.33-5.26(m, 1H), 4.80-4.67(m, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.64-3.56(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.24-3.05(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.90(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 605.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₂N₆O₉Sの理論値 604.6]、t_R=0.94分(メソッド4)

ステップ2.
丸底フラスコ(10mL)に、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(50mg、0.083mmol)、Ph₃P(43mg、0.17mmol)、水(30μL、1.7mmol)、およびTHF(3mL)を加えた。反応液を還流撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 15分グラジエント; 0%B〜100%B; 流速=12mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(63mg、0.058mmol、70％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.74-7.72(m, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.43(s, 1H), 4.94(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.79-4.67(m, 1H), 4.47(dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 4.18-4.08(m, 2H), 4.03(dt, J=4.8, 2.2 Hz, 1H), 3.81(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.62(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.33(s, 1H), 3.16-3.06(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.93(d, J=1.1 Hz, 3H), 1.89(s, 3H); LC/MS(ESI) m/e 579.2 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₄N₄O₉Sの理論値 578.6]、t_R=0.70分(メソッド4)

実施例A1. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および3-エチニルピリジン(8.3mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(11mg、0.020mmol、71％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.10(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.57-8.53(m, 1H), 8.28-8.19(m, 1H), 7.84(br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.55-7.41(m, 3H), 7.40-7.31(m, 1H), 5.00-4.93(m, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.16-4.10(m, 1H), 4.09-4.03(m, 1H), 4.00(br s, 2H), 3.82(br d, J=3.7 Hz, 2H), 3.63-3.50(m, 3H), 3.42-3.29(m, 1H), 3.25(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 582.1 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₁N₇O₆Sの理論値 581.7]、t_R=1.32分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 582.1 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₁N₇O₆Sの理論値 581.7]、t_R=1.17分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=1.1μM

実施例A2. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および4-エチニルピリジン(8.3mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(13mg、0.022mmol、82％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.07-9.03 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 3H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.73-5.43 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 581.9 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₁N₇O₆Sの理論値 581.7]、t_R=1.43分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 582.2 [(M+H)⁺、C₂₇H₃₁N₇O₆Sの理論値 581.7]、t_R=1.40分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=1.1μM

実施例A3. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および4-エチニル-1,1'-ビフェニル(14mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(8.9mg、0.014mmol、48％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.84(s, 1H), 8.70-8.62(m, 1H), 8.00(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.81-7.76(m, 2H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.52-7.43(m, 4H), 7.42-7.32(m, 2H), 5.70-5.65(m, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.97-4.92(m, 1H), 4.87-4.80(m, 2H), 4.66-4.56(m, 1H), 4.29-4.22(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H), 4.02-3.93(m, 2H), 3.86-3.77(m, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.43(br s, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.18(d, J=5.2 Hz, 1H); 分析LC/MS(ESI) m/e 657.1 [(M+H)⁺、C₃₄H₃₆N₆O₆Sの理論値 656.8]、t_R=2.02分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 657.2 [(M+H)⁺、C₃₄H₃₆N₆O₆Sの理論値 656.8]、t_R=2.10分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=>11μM

実施例A4. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(9.6mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(10mg、0.017mmol、60％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.79-8.74(m, 1H), 8.59-8.54(m, 1H), 7.87-7.80(m, 2H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 5.61-5.33(m, 1H), 4.98-4.88(m, 1H), 4.83-4.76(m, 1H), 4.66-4.55(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.98(br s, 3H), 3.80(br d, J=7.4 Hz, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.24(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 598.9 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₁FN₆O₆Sの理論値 598.7]、t_R=1.64分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 599.2 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₁FN₆O₆Sの理論値 598.7]、t_R=1.58分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.026μM

実施例A5. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および2-エチニルチアゾール(8.7mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド6)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(16mg、0.026mmol、97％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.83(s, 1H), 8.70-8.63(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.38-7.31(m, 1H), 5.68-5.38(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.79(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66-4.55(m, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.13(br d, J=9.2 Hz, 2H), 4.00-3.89(m, 2H), 3.84-3.76(m, 2H), 3.60-3.49(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.04-2.94(m, 1H); 分析LC/MS(ESI) m/e 588.2 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₉N₇O₆S₂の理論値 587.7]、t_R=1.27分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 588.0 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₉N₇O₆S₂の理論値 587.7]、t_R=1.35分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.49μM

実施例A6. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および5-エチニルピリミジン(8.3mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(11mg、0.019mmol、69％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.33-9.27(m, 2H), 9.20-9.15(m, 1H), 9.09-9.04(m, 1H), 8.70-8.62(m, 1H), 7.88-7.80(m, 2H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.40-7.29(m, 1H), 5.73-5.47(m, 1H), 5.06-4.99(m, 1H), 4.88-4.80(m, 1H), 4.64-4.55(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.03(s, 1H), 3.97(br s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.59-3.51(m, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.26(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 583.1 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀N₈O₆Sの理論値 582.6]、t_R=1.12分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 583.1 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀N₈O₆Sの理論値 582.6]、t_R=1.21分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.36μM

実施例A7. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(チアゾール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および5-エチニルチアゾール(8.7mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(8.5mg、0.014mmol、52％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.09(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.84(br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.47(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39-7.31(m, 1H), 5.72-5.42(m, 1H), 5.01-4.91(m, 1H), 4.82(br d, J=9.2 Hz, 2H), 4.65-4.53(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.25(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 588.1 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₉N₇O₆S₂の理論値 587.7]、t_R=1.33分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 588.1 [(M+H)⁺、C₂₅H₂₉N₇O₆S₂の理論値 587.7]、t_R=1.26分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.84μM

実施例A8. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(キノキサリン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および6-エチニルキノキサリン(12mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド6)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(4.4mg、0.007mmol、26％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.17-9.11(m, 1H), 9.00-8.96(m, 1H), 8.96-8.91(m, 1H), 8.70-8.64(m, 1H), 8.63-8.58(m, 1H), 8.48-8.43(m, 1H), 8.24-8.18(m, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.40-7.32(m, 1H), 5.77-5.45(m, 1H), 5.06-4.97(m, 1H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.68-4.54(m, 1H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.17-4.06(m, 2H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.88-3.77(m, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.29(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 633.1 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₂N₈O₆Sの理論値 632.7]、t_R=1.40分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 633.1 [(M+H)⁺、C₃₀H₃₂N₈O₆Sの理論値 632.7]、t_R=1.44分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.17μM

実施例A9. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(ピリダジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および4-エチニルピリダジン(8.3mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド6)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(8.4mg、0.014mmol、52％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.76-9.71(m, 1H), 9.31-9.24(m, 1H), 9.20-9.12(m, 1H), 8.63-8.57(m, 1H), 8.12-8.06(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.39-7.31(m, 1H), 5.07-4.99(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 4.67-4.52(m, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 4.09-3.94(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.58(br d, J=4.8 Hz, 3H), 3.38(s, 3H), 3.35-3.30(m, 1H); 分析LC/MS(ESI) m/e 583.4 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀N₈O₆Sの理論値 582.6]、t_R=1.14分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 583.3 [(M+H)⁺、C₂₆H₃₀N₈O₆Sの理論値 582.6]、t_R=1.12分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=1.24μM

実施例A10. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4-(4-(ナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)および2-エチニルナフタレン(12mg、0.080mmol)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(7.7mg、0.012mmol、46％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.87-8.82(m, 1H), 8.63-8.57(m, 1H), 8.46-8.40(m, 1H), 8.09-8.03(m, 1H), 8.03-7.95(m, 2H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.38-7.31(m, 1H), 5.58-5.33(m, 1H), 5.01-4.93(m, 1H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.68-4.57(m, 1H), 4.31-4.21(m, 1H), 4.19-4.06(m, 2H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.62-3.57(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.37-3.34(m, 1H); 分析LC/MS(ESI) m/e 631.4 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₄N₆O₆Sの理論値 630.7]、t_R=1.76分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 631.4 [(M+H)⁺、C₃₂H₃₄N₆O₆Sの理論値 630.7]、t_R=1.75分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.33μM

実施例A11. メチル4-(1-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-ヒドロキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレートの製造

ナシ型フラスコ(20mL)に、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-アジド-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(15mg、0.027mmol)およびメチル4-エチニルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(13mg、0.067mmol、Fukuda, Y. et al. WO 2013/003383)、続いてDMF(1mL)および水(0.3mL)を加えた。容器を真空にし、窒素で置換した。この混合物に、水(0.4mL)に溶解した硫酸銅(II)五水和物(9.3mg、0.037mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)を加えた。容器を再び真空にし、窒素で置換し、撹拌した。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(12μL、0.053mmol、25w/v%MeOH溶液)を加えた。45分撹拌後、反応液をHCl(1N水溶液)でpH=6〜7になるまで中和し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(メソッド5)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(11mg、0.017mmol、63％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.62-8.57(m, 1H), 7.96-7.91(m, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.38-7.31(m, 1H), 5.76-5.30(m, 1H), 5.00-4.88(m, 1H), 4.80-4.75(m, 1H), 4.73-4.68(m, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.97-3.85(m, 2H), 3.82-3.74(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.58(s, 1H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.10(s, 3H), 1.80(s, 12H); 分析LC/MS(ESI) m/e 670.9 [(M+H)⁺、C₃₂H₄₂N₆O₈Sの理論値 670.8]、t_R=1.64分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 671.2 [(M+H)⁺、C₃₂H₄₂N₆O₈Sの理論値 670.8]、t_R=1.62分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=1.86μM

実施例A12. 3,4,5-トリフルオロ-N-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-ヒドロキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドの製造

ナシ型フラスコ(10mL)に、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アミノ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(28mg、0.041mmol)、3,4,5-トリフルオロ安息香酸(15mg、0.083mmol)、ピリジン(10μL、0.12mmol)およびDMF(1mL)を加えた。この混合物に、1-プロピルホスホン酸無水物(50%EtOAc溶液、0.049mL、0.083mmol)を加え、反応液をN₂下で撹拌した。18時間後、この混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2x15mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(メソッド7)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮した。得られた残渣をTHF(0.1mL)およびMeOH(0.1mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(25w/v%MeOH、2.8μL、0.012mmol)を加え、反応液を撹拌した。1時間後、pH=7になるまでHCl(1M)を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を分取HPLC(メソッド6)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(6.2mg、0.010mmol、25％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 8.59(s, 1H), 8.57-8.50(m, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.84(br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.46(s, 2H), 7.38-7.31(m, 1H), 5.48(d, J=6.5 Hz, 1H), 5.04(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.66(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.62-4.51(m, 1H), 4.22(br dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1H), 4.16-4.07(m, 2H), 4.02-3.93(m, 1H), 3.86-3.76(m, 2H), 3.64-3.49(m, 4H), 3.44(s, 3H); 分析LC/MS(ESI) m/e 611.1 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₉F₃N₄O₇Sの理論値 610.6]、t_R=1.55分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 611.1 [(M+H)⁺、C₂₇H₂₉F₃N₄O₇Sの理論値 610.6]、t_R=1.55分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=1.4μM

実施例A13. 2,3,5,6-テトラフルオロ-N-((2R,3R,4S,5R,6S)-3-ヒドロキシ-6-(((3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシベンズアミドの製造

ナシ型フラスコ(10mL)に、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メトキシ安息香酸(15mg、0.068mmol)、DMF(0.4μL、5.1μmol)およびDCM(1mL)を加えた。この混合物に、塩化オキサリル(6.0μL、0.068mmol)を加え、反応液をN₂下で撹拌した。2時間後、溶媒を(室温で)濃縮し、残渣をDCM(1mL)に溶解し、DCM(1mL)に溶解した(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3R,4R,5S)-4-アセトキシ-5-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)チオ)-2-(アセトキシメチル)-4-アミノ-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート(23mg、0.034mmol)、およびDMAP(4.2mg、0.034mmol)の溶液に加えた。反応液をN₂下で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、粗製中間体を分取HPLC(メソッド7)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮した。得られた残渣をTHF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)に溶解した。この混合物に、ナトリウムメトキシド(25w/v%MeOH、1.7μL、0.0077mmol)を加え、反応液を撹拌した。1時間後、HCl(1M)をpH=7になるまで加えた。溶媒を濃縮し、残渣を分取HPLC(メソッド6)で精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、減圧乾燥し、表題化合物(0.9mg、0.0014mmol、4％収率)を得た。¹H NMR(500MHz、DMSO-d₆) δ 9.05-8.95(m, 1H), 8.71-8.60(m, 1H), 7.87-7.78(m, 2H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.39-7.30(m, 1H), 5.65-5.48(m, 1H), 5.19-5.02(m, 1H), 4.72-4.64(m, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 4.09(s, 3 H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.64-3.56(m, 1H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.56-2.53(m, 1H); 分析LC/MS(ESI) m/e 658.9 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₄N₄O₈Sの理論値 658.6]、t_R=1.68分(メソッド1); 分析LC/MS(ESI) m/e 659.0 [(M+H)⁺、C₂₈H₃₀F₄N₄O₈Sの理論値 658.6]、t_R=1.65分(メソッド2); hGal-3 IC₅₀=0.57μM

(セクションB)
各実施例および中間体で説明した分析LC-MS/HPLC保持時間には、次の分析LC-MS/HPLCの一般条件の中の1つを用いる。

LCMS条件:
メソッドA:
カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm
移動相 A: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出
温度: 50℃;
流速: 1.1mL/分
検出: UV(220nm)

メソッドB:
カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm
移動相 A: 水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出
温度: 50℃
流速: 1.1mL/分
検出: UV(220nm)

メソッドC:
カラム: KINETEX XB-C18(75 x 3mm、2.6μm)
移動相 A: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(98:2)
移動相 B: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(2:98)
グラジエント: 20〜100%Bで5分かけて溶出
流速: 1.5mL/分
検出: UV(254nm)

メソッドD:
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)、1.7μm
移動相 A: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(95:5)
移動相 B: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(5:95)
グラジエント: 20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出
温度: 50℃
流速: 0.7mL/分
検出: UV(220nm)

メソッドE:
カラム: ZORBAX-SB-C18(50 x 4.6mm)、6μm
移動相 A: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(98:2)
移動相 B: 水(10mM NH₄OAc含有):アセトニトリル(2:98)
グラジエント: 30-100%Bで5分かけて溶出
流速: 1.5mL/分
検出: UV(254nm)

分取HPLC条件:
メソッドA:
カラム: Waters XBridge C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 15〜50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 15mL/分

メソッドB:
カラム: Inertsil ODS(250 x 19mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜65%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分

メソッドC:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜45%Bで12分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分

メソッドD:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 30〜75%Bで12分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分

メソッドE:
カラム: Sunfire C18(19 x 150mm)、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 20〜60%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 15mL/分

メソッドF:
カラム: Inertsil ODS(250 x 19)mm、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 40〜75%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 17mL/分

メソッドG:
カラム: YMC trart C18、19 x 150mm、粒子径 5μm
移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(TFAでpH=4.5に調製)
移動相 B: アセトニトリル
グラジエント: 20〜60%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出
流速: 20mL/分

(中間体の製造)
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(350mg、0.670mmol)/乾燥アセトニトリル(15mL)の溶液を撹拌し、10分間アルゴンガスでパージした。次いで炭酸カリウム(278mg、2.010mmol)、続いてトリイソプロピルシランチオール(0.216mL、1.005mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(3 x 30mL)で抽出し、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)酢酸メチル(300mg、0.467mmol、69％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.76(s, 1 H), 7.56-7.37(m, 2 H), 5.48(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.62(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.58(dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.26-4.03(m, 3 H), 3.99-3.89(m, 1 H), 3.43(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 2.04(s, 3 H), 1.36-1.35(m, 3 H), 1.17(d, J = 7.3 Hz, 18 H); LC/MS [M+H]⁺=632.2、t_R=4.19分(メソッドC)

エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造

エチル2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-ブロモ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(300mg、0.505mmol)/乾燥アセトニトリル(15mL)の溶液を撹拌し、10分間アルゴンガスでパージした。次いで炭酸カリウム(209mg、1.514mmol)、続いてトリイソプロピルシランチオール(0.163mL、0.757mmol)を加え、反応液を4時間室温で撹拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(3 x 50mL)で抽出し、水(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(80mg、0.078mmol、16％収率)を無色液体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.85(s, 1 H), 7.47-7.35(m, 2 H), 5.51(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.78-4.62(m, 2 H), 4.55-4.40(m, 1 H), 4.19-4.05(m, 4 H), 4.03-3.82(m, 3 H), 2.07(s, 3 H), 2.04(s, 3 H), 1.42-1.21(m, 3 H), 1.20-1.06(m, 18 H); LC/MS [M+H]⁺=704.2、t_R=4.25分(メソッドC)

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-アセトキシ-6-ブロモ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(400mg、0.823mmol)/乾燥アセトニトリル(15mL)の溶液を撹拌し、アルゴンガスで10分間パージした。炭酸カリウム(341mg、2.468mmol)、続いてトリイソプロピルシランチオール(0.216mL、1.005mmol)を加え、反応液を4時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂(3 x 30mL)で抽出し、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(70mg、0.108mmol、13％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.80(s, 1 H), 7.60-7.47(m, 2 H), 7.39(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.50(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.64-4.54(m, 2 H), 4.19-4.06(m, 3 H), 3.97(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.43(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 2.06(s, 3 H), 1.39-1.21(m, 21 H); [EtOAcを溶媒残渣ピークとして含むNMR]; LC/MS [M+H]⁺=596.2、t_R=4.29分(メソッドC)

(-)-tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートの製造

ステップ1. tert-ブチル(1S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートの製造
N-Boc-3-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(500mg、2.51mmol)/CH₂Cl₂(25mL)の溶液に、重炭酸ナトリウム(211mg、2.51mmol)、続いてmCPBA(928mg、3.76mmol)/CH₂Cl₂(3mL)を0℃、窒素下で加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、セライト濾過し、濾液を飽和Na₂SO₃(2 x 50mL)、飽和NaHCO₃(2 x 50mL)および飽和NaCl(25mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%→50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5R,6R)-5-ヒドロキシ-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(430mg、2.002mmol、80％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.01(br s, 1 H), 3.92-3.44(m, 5 H), 3.10(dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1 H), 1.29(s, 9 H)(回転異性体混合物)

ステップ2. tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-アジド-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートの製造
(1S,5R,6R)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(325mg、1.510mmol)/THF(50mL)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(792mg、3.02mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した。DEAD(0.478mL、3.02mmol)およびDPPA(0.651mL、3.02mmol)を窒素下で順次加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%→15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-アジド-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(230mg、0.957mmol、64％収率)を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 4.09-3.82(m, 2 H), 3.62-3.38(m, 4 H), 3.17(dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1 H), 1.40(s, 9 H)(回転異性体混合物)

ステップ3. tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートの製造
(1R,5R,6S)-tert-ブチル5-アジド-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(1.6g、6.66mmol)/DMF(30mL)および水(7.50mL)の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(1.319g、6.66mmol)、硫酸銅(II)五水和物(1.496g、5.99mmol)および3-フルオロフェニルアセチレン(3.08mL、26.6mmol)を順次室温で加えた。反応混合物を5分間N₂で脱気し、85℃で30分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷冷水(100mL)で希釈し、15分間撹拌し、固体を得た。この固体を濾過し、CH₂Cl₂(100mL)に懸濁し、セライト濾過し、過剰のCH₂Cl₂で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(40%→80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(1.1g、3.03mmol、46％収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.83 (br s, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 5.18-5.06 (m, 1 H), 4.34-4.29 (m, 1 H), 3.93-3.45 (m, 5 H), 1.47-1.11 (m, 9 H) (回転異性体混合物); LC/MS [M+H]⁺=361.0、t_R=2.01分(メソッドE)。

ステップ4. (-)-tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートの製造

上記の化合物Aのラセミ混合物(1.1g)を分取SFCキラルクロマトグラフィーにより下記に記載の条件を用いて単離した。

分取キラルHPLC条件:
分取カラム: Chiralpak AD-H(250 x 30mm)、5μm
BPR圧: 100bar
温度: 30℃
流速: 120g/分
移動相: CO₂/0.2%DEA含有MeOH(60/40)
検出波長: 242nm
単離プログラム:スタックインジェクション
注入: 0.6mL、サイクル時間: 2.80分
サンプル調製: 1.1g/MeOH:THF(1:1、40mL)、27.5mg/mL

ピーク1には次の条件を用いた。
分析キラルHPLC条件:
分析カラム: Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm)、5μm
BPR圧: 100bar
温度: 30℃
流速: 4 g/分
移動相: CO₂/0.2%DEA含有MeOH(50/50)
検出波長: UV(200〜400nm)

ピーク1(目的物): 0.3g: キラルHPLC t_R=2.45分; [α]_D ²² -72.0、(c=0.1、MeOH)
ピーク2(不要): 0.5g: キラルHPLC t_R=3.07分; [α]_D ²² +58.0、(c=0.1、MeOH)

1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オンの製造

ステップ1. (1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンの製造
撹拌したtert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(200mg、0.555mmol)/CH₂Cl₂(10mL)の溶液に、活性化4ÅMS(0.4g)およびBF₃・OEt₂(0.211mL、1.665mmol)を0℃で滴下して加えた。この混合物を15分間0℃で撹拌した。反応混合物を次いでMeOH(2mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(30mL)で希釈し、水、10%NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(110mg、0.335mmol、60％収率)を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]⁺=261.2、t_R=0.86分(メソッドD)

ステップ2.
(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(110mg、0.423mmol)/CH₂Cl₂(4mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.177mL、1.268mmol)、無水酢酸(0.060mL、0.634mmol)、およびDMAP(5.16mg、0.042mmol)を順次室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(3 x 30mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(100mg、0.32mmol、75％収率)を褐色液体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]⁺=303.0、t_R=1.30分(メソッドC)

最終生成物の製造
実施例B1. (3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オールの製造

ステップ1. tert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.032mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、tert-ブチル(1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(11.41mg、0.032mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.032mL、0.032mmol)を滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去し、tert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.020mmol、65％収率)を得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。LC/MS [M+H]⁺=836.0、t_R=3.47分(メソッドC)

ステップ2.
tert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-3-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.036mmol)/CH₂Cl₂(5mL)の溶液に、TFA(2.77μL、0.036mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.194mg、3.59μmol)を順次加えた。この混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、(3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オール(3mg、4.47μmol、13％収率、実施例B1)を得た。¹H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.66(s, 1 H), 8.53(s, 1 H), 7.70-7.60(m, 4 H), 7.52 -7.46(m, 1 H), 7.15-7.10(m, 1 H), 4.94-4.80(m, 3 H), 4.19-4.12(m, 3 H), 3.89-3.76(m, 6 H), 3.45-3.32(m, 2 H), 3.32(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭); LC/MS [M+H]⁺=652.3、t_R=1.63分(メソッドA); hGal3 IC₅₀=0.067μM

実施例B2. (3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オールの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(30mg、0.047mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(14.36mg、0.047mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.032mL、0.032mmol)を次いで滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた生成物を分取HPLC(メソッドC)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(8mg、10.29μmol、22％収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]⁺=778.2、t_R=2.68分(メソッドC)

ステップ2.
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-メトキシ-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.00μmol)/メタノール(2mL)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、1.945mg、9.00μmol)を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、((3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)ピペリジン-4-オール(2.3mg、3.32μmol、37％収率、実施例B2)を得た。¹H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.75, 8.70*(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 7.77-7.63(m, 4 H), 7.51-7.45(m, 1 H), 7.13-7.07(m, 1 H), 4.96-4.94(m, 1 H), 4.77(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.58-4.48(m, 2 H), 4.26-4.17(m, 1 H), 4.15-4.05(m, 2 H), 3.86 -3.77(m, 3 H), 3.76-3.71(m, 1 H), 3.45-3.37(m, 3 H), 3.32(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭), 2.31, 2.23*(s, 3H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M+H]⁺=694.3、t_R=1.71分(メソッドA); hGal3 IC₅₀=0.037μM

実施例B3. 1-((3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの製造

ステップ1. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチルの製造
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシ-6-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(20mg、0.034mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、1-((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(10.15mg、0.034mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.034mL、0.034mmol)を次いで滴下して加え、この混合物をアルゴン下、10分間室温で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(メソッドB)で精製し、((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.44μmol、28％収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]⁺=742.0、t_R=2.40分(メソッドC)

ステップ2.
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-アセトキシ-6-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)酢酸メチル(7mg、9.44μmol)/メタノール(2mL)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、2.0mg、9.44μmol)を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物をAcOH(0.1mL)で酸性にし、濃縮し、分取HPLC(メソッドA)で精製し、1-((3S,4R,5R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チオ)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2.76mg、4.11μmol、44％収率、実施例B3)を得た。¹H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.58, 8.53*(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.60-7.39(m, 4 H), 7.38-7.01(m, 2 H), 7.01-6. 95(m, 2 H), 4.83-4.78(m, 2 H), 4.65-4.47(m, 1 H), 4.41-4.01(m, 3 H), 3.99-3.93(m, 2 H), 3.77-3.62(m, 4 H), 3.38-3.03(m, 2 H), 3.32, 3,25*(s, 3 H、溶媒ピークで不明瞭), 2.19, 2.11*(s, 3H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M+H]⁺=658.0、t_R=1.86分(メソッドC); hGal3 IC₅₀=0.054μM

実施例B4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸の製造

ステップ1. エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテートの製造
エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-((トリイソプロピルシリル)チオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(40mg、0.057mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、((1S,5S,6R)-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)エタン-1-オン(17.18mg、0.057mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この溶液をアルゴンで10分間パージした。TBAF(0.057mL、0.057mmol)を次いで滴下して加え、この混合物を10分間室温アルゴン下で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(メソッドD)で精製し、エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(12mg、0.013mmol、23％収率)を白色固体として得た。LC/MS [M+H]⁺=850.2、t_R=2.82分(メソッドC)

ステップ2
エチル2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)アセテート(11mg、0.013mmol)/THF(2mL)の撹拌溶液に、水(0.500mL)およびLiOH(0.930mg、0.039mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を次いで減圧除去し、残渣を分取HPLC(メソッドE)で精製し、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3R,4R,5S)-1-アセチル-5-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)チオ)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)酢酸(2.3mg、3.09μmol、24％収率、実施例B4)を得た。¹H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.69, 8.65*(s, 1H), 8.53, 8.52*(s, 1H), 7.69-7.60(m, 4 H), 7.50-7.43(m, 1 H), 7.13-7.06(m, 1 H), 5.15-4.94(m, 2 H), 4.95(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.59-4.42(m, 5 H), 4.17-4.06(m, 3 H), 3.93-3.74(m, 4 H), 3.50-3.44(m, 1 H), 2.30, 2.23*(s, 3 H)(*回転異性体混合物); LC/MS [M-H]⁺=736.0、t_R=1.11分(メソッドC); hGal3 IC₅₀=0.032μM

本開示が前述の実例に限定されないこと、および本開示の不可欠な特性から離れることなく他の特定の形態で具現化され得ることは当業者に明白である。それ故、実施例は、あらゆる点で限定ではなく例示として、前述の実施例よりむしろ本請求項に対する参考として考慮されるべきであり、それ故、意味および請求項の等価な範囲内の全ての変更が包含されることが意図される。

Claims

式(I)

［式中、
Aは、O、NH、またはN(COCH₃)であり；
R¹は、(R⁴)CONH-、または

であり；
R²は、アルキル、(CO₂(R⁵))アルキル、または(CON(R⁶)(R⁷))アルキルであり；
R³は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはAr¹であり；
R⁴は、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1-2]アルキル、またはAr²であり；
R⁵は、水素またはアルキルであり；
R⁶は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはフェニルであり；
R⁷は、水素またはアルキルであるか；
または結合した(R⁶)(R⁷)Nは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルジオキシドであり；
Ar¹は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；および
Ar²は、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
化合物が、式(Ia)：

である、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
R¹が、

である、請求項1または請求項2の化合物。
R²が、アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
R²が、(CO₂(R⁵))アルキルまたは(CON(R⁶)(R⁷))アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
R³が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたAr¹である、請求項1または請求項2の化合物。
R³が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項1または請求項2の化合物。
R⁴が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたAr²である、請求項1または請求項2の化合物。
R⁴が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、またはビシクロ[2.2.1-2]アルキルである、請求項1または請求項2の化合物。
Ar¹が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CO₂R⁵、および(R⁶)(R⁷)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項1または請求項2の化合物。
Ar²が、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCO₂R⁵から選択される0〜5個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項1または請求項2の化合物。
治療上有効量の請求項1〜11のいずれか1個の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症、肝臓の疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能不全、および肝血流障害)、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)、消化管の疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および膵臓分泌異常)、腎臓の疾患および病状、尿路関連の疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関する症状、および糖尿病に由来する症状)、下部尿路の疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路の炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)、膵臓の疾患および病状、血管形成異常関連の疾患および病状(例えば動脈閉塞症)、強皮症、脳関連の疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)、神経障害性疼痛および末梢神経障害、眼の疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜11のいずれか1個の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
疾患または病状が、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症、または全身性硬化症である、請求項13の方法。