MX2012005551A - Tratamiento de infecciones microbianas. - Google Patents

Tratamiento de infecciones microbianas.

Info

Publication number
MX2012005551A
MX2012005551A MX2012005551A MX2012005551A MX2012005551A MX 2012005551 A MX2012005551 A MX 2012005551A MX 2012005551 A MX2012005551 A MX 2012005551A MX 2012005551 A MX2012005551 A MX 2012005551A MX 2012005551 A MX2012005551 A MX 2012005551A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
treatment
compound according
infection
compound
respiratory
Prior art date
Application number
MX2012005551A
Other languages
English (en)
Inventor
John Brew
Robin Mark Bannister
Wilson Caparros Wanderlay
Original Assignee
Biocopea Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0919711A external-priority patent/GB0919711D0/en
Application filed by Biocopea Ltd filed Critical Biocopea Ltd
Publication of MX2012005551A publication Critical patent/MX2012005551A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La invención proporciona composiciones, medicamentos y métodos para tratar infecciones microbianas, y especialmente trastornos respiratorios causados por infecciones microbianas. En particular, la invención se refiere al tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por infecciones patogénicas utilizando ciertos derivados ácido 2-aril-acético 2-aril-N-hidroxiacetamida substituidos por un alquilo o no substituidos, o pentoxifilina, y al uso de estos compuestos de tratamiento.

Description

TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICROBIANAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de infecciones microbianas y especialmente trastornos respiratorios causados por infecciones microbianas. En particular, la inve onción se relaciona con el tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por infecciones patogénicas utilizando cierto ya sea ácido 2-arilacético sustituido con alquilo o no sustituido o derivados de 2-aril-N-hidroxiacetamida o pentoxifilina , y con el uso de estos compuestos en métodos de tratamiento. La invención se relaciona particularmente con el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo con cepas del virus de la influenza que incluyen no solo a los virus existentes, sino también a cepas derivadas futuros de virus que hayan mutado a partir de virus existentes, lo cual puede dar lugar a una pandemia de influenza.
. La enfermedad respiratoria es el término utilizado para enfermedades del sistema respiratorio e incluye enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores tales como el pulmón, la cavidad pleural, los tubos bronquiales, la traquea y de los nervios y músculos que están involucrados con la respiración. Las enfermedades respiratorias pueden ser ligeras y autolimitantes tales como REF: 232559 el resfriado común y con frecuencia pasan sin necesidad de tratamiento. No obstante, una enfermedad respiratoria también puede poner en peligro la vida, tal como una neumonía bacteriana o viral y de esta manera se puede requerir cuidado extra y tratamiento adicional para personas quienes son más vulnerables a los efectos de infecciones microbianas, tales como los muy jóvenes, los ancianos, personas con una condición pulmonar preexistente y personas con un sistema inmunitario debilitado.
El tratamiento de enfermedades respiratorias depende de la enfermedad particular que esté siendo tratada, la gravedad de la enfermedad y el paciente. La vacunación puede evitar ciertas enfermedades respiratorias así como puede el uso de antibióticos. No obstante, el crecimiento en infecciones virales y micóticas así como el surgimiento de resistencia a medicamentos antimicrobianos en patógenos bacterianos humanos es un problema que aumenta a nivel mundial. Además, desde la introducción de sustancias antimicrobianas, el surgimiento de resistencia se ha vuelto cada vez más prevalente, particularmente para patógenos importantes tales como E. coli y Staphilococcus spp. COmo una consecuencia, el tratamiento eficaz de estos microorganismos y el control de enfermedades respiratorias se vuelve un reto cada vez mayor .
La defensa contra la enfermedad es crítica para la supervivencia de todos los animales y el mecanismo utilizado para este propósito es el sistema inmunitario del animal. El sistema inmunitario es muy complejo e involucra dos divisiones principales, (i) inmunidad innata e (ii) inmunidad adaptable .
El sistema de inmunidad innata incluye a células y mecanismos que defienden al hospedador de infección por organismos invasores, de una manera no específica. Los leucocitos, los cuales están involucrados con el sistema innato, incluyen, por ejemplo, células fagocíticas tales como macrófagos, neutrófilos y células dendríticas . El sistema innato es completamente funcional antes de que el patógeno entre al hospedador.
En contraste, el sistema adaptable se inicia únicamente después de que el patógeno ha entrado al hospedador, punto en el cual desarrolla una defensa específica para ese patógeno. Las células del sistema inmunitario adaptables se denominan linfocitos, las dos categorías principales de los cuales son los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos B están involucrados en la creación de anticuerpos neutralizantes que circulan en plasma sanguíneo y en la linfa y que forman parte de la respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos T juegan un papel tanto en la respuesta inmunitaria humoral como en la inmunidad mediada por células. Existen varios subconjuntos de linfocitos T activadores o efectores, que incluyen a los linfocitos T citotóxicos (CD8+) y los linfocitos T "cooperadores" (CD4+) de los cuales existen dos tipos principales conocidos como linfocitos T cooperadores tipo 1 (Thl) y linfocitos T cooperadores tipo 2 (Th2) .
Las células Thl promueven una respuesta inmunitaria adaptable mediada por células, la cual involucra la activación de macrófagos y estimulan la liberación de diversas citocinas. tales como IFNy, TNF-a e IL-12, en respuesta a un antigeno. Estas citocinas alteran la función de otras células en las respuestas inmunitarias adaptable e innata y resultan en la destrucción de microorganismos. Generalmente, las respuestas Thl son más efectivas contra patógenos intracelulares tales como virus y bacterias presentes dentro de las células del hospedador. No obstante, un repuesta Th2 está caracterizado por la liberación de IL-4 lo que resulta en la activación de los linfocitos B para producir anticuerpos neutralizantes lo que genera la inmunidad humoral. Las respuestas Th2 son más eficaces contra patógenos extracelulares tales como parásitos y toxinas localizadas fuera de las células hospedadoras . En consecuencia, las respuestas humoral y mediada por células proporcionan mecanismos muy diferentes contra un patógeno invasor.
La presente invención se' relaciona con terapias novedosas para el tratamiento de infecciones microbianas que provocan infecciones de las vías respiratorias. La invención se relaciona especialmente con el desarrollo de terapias novedosas para el tratamiento de una amplia gama de infecciones virales que incluyen infecciones virales agudas y el tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por las mismas. Una infección viral aguda se caracteriza por el inicio rápido de la .enfermedad, un período relativamente breve de síntomas y resolución normalmente dentro de unos días. Habitualmente se acompaña por producción temprana de viriones infecciosos y eliminación de la infección por el sistema inmunitario del hospedador. Las infecciones virales agudas típicamente se observan con patógenos tales como virus de influenza y rinovirus . Las infecciones virales agudas pueden ser graves, un ejemplo notable es el virus de influenza H1N1 el cual provocó la pandemia de la gripe española en 1918.
Las infecciones agudas comienzan con un período de incubación durante el cual los genomas virales se replican y se inician las respuestas innatas del hospedador. Las citocinas producidas de manera temprana en la infección general los síntomas clásicos de una infección aguda: malestar, dolor, fiebre y náusea. Algunos períodos de incubación son tan cortos como 1 día (influenza, rinovirus) indicando que los síntomas son producidos por multiplicación viral local cerca del sitio de entrada. Un ejemplo de una infección aguda clásica es influenza sin complicaciones. Las partículas de virus son inhaladas en gotitas producidas al estornudar o toser y comienzan a replicarse en las células epiteliales columnares ciliadas de las vías respiratorias. Se producen viriones infecciosos nuevos, se diseminan a las células aledañas. Los virus se pueden aislar de frotes de garganta o secreciones nasales del día 1 al día 7 después de la infección. En las siguientes 48 horas posteriores aparecen los síntomas de infección y estos duran aproximadamente 3 días y después remiten. La infección habitualmente se elimina por las respuestas innata y adaptable en aproximadamente 7 días. No obstante, el paciente habitualmente no se siente bien durante varias semanas, una consecuencia del daño al epitelio respiratorio por las citocinas producidas durante la infección.
Las infecciones virales agudas tales como la influenza y el sarampión son responsables de epidemias de enfermedad que involucra a millones de personas cada año. Cuando no. están disponibles vacunas, las infecciones agudas son difíciles de controlar. Esto vuelve excesivamente difícil controlar infecciones agudas en poblaciones grandes en áreas hacinadas. El surgimiento frecuente de gastroenteritis por norovirus, una infección aguda clásica, resalta el problema. La terapia antiviral no se puede utilizar debido a que debe proporcionarse de modo temprano en la infección para que sea eficaz. Así, existe poca esperanza de tratamiento de la mayor parte dé las infecciones virales agudas con medicamentos antivirales hasta que se encuentran disponibles pruebas diagnósticas rápidas. No obstante, debe hacerse notar que actualmente no existen antivirales para las enfermedades virales agudas más comunes. De esta manera, existe claramente una necesidad en el ámbito por medicamentos mejorados para uso en el tratamiento de infecciones virales y especialmente infecciones virales agudas.
Los inventores han determinado que ciertos ácidos 2-arilacéticos ya sea sustituidos con' alquilo o no sustituidos o derivados de 2-aril, N-hidroxiacetamida tienen las propiedades de ser útiles para tratar infecciones microbianas .
De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I: en donde Ar es un arilo o un grupo arilo sustituido, R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno y R2 es OH o -NHOH o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección con un patógeno, el cual provoca un trastorno respiratorio.
El compuesto de fórmula I se puede utilizar para tratar una infección con un patógeno el cual provoca un trastorno respiratorio fulminante. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se puede utilizar para tratar una infección viral, preferiblemente una infección viral aguda.
Ar preferiblemente es un grupo fenilo sustituido. R1 preferiblemente es hidrógeno o un grupo metilo. R2 preferiblemente es -NHOH.
Cuando Ar es un grupo fenilo sustituido, se prefiere para la unión que une al resto de la estructura mostrada en la fórmula I se extienda directamente a un átomo de carbono en el anillo fenilo.
En el contexto de la invención, el término "arilo" se refiere a grupos derivados de árenos o heteroarenos .
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son 2 -arilo, N-hidroxiacetamida o derivados de 2-arilo, 2-metil, N-hidroxiacetamida.
Las modalidades específicas de los compuestos útiles en la presente invención incluyen las siguientes: II Ibuproxam Oxametacina Benoxaprofeno Hidroxamato de benoxaprofeno Compuesto A Compuesto B Los compuestos específicos mencionados en lo anterior también pueden ser utilizados en forma de una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable .
Algunos compuestos de acuerdo con la invención son quirales. La invención por lo tanto abarca el uso de estos compuestos en forma de mezclas racémicas, mezclas enriquecidas enantioméricamente o como enantiómeros sustancialmente puros. Los compuestos de la presente invención se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden fabricar utilizando procedimientos de síntesis estándar.
En un segundo aspecto, se proporciona pentoxifilina o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una infección con un patógeno el cual provoca un trastorno respiratorio.
La pentoxifilina o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar para trátar una infección con un patógeno, el¦ cual provoca un trastorno respiratorio fulminante. Por ejemplo, la pentoxi ilina o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar para tratar una infección viral, preferiblemente una infección viral aguda.
De este modo, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con el tratamiento de infecciones virales utilizando'' entoxifilina o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se sabe que durante una infección viral aguda, tal como influenza, se pelea contra el virus a través del sistema inmunitario innato del hospedador en la respuesta Thl mediada por células y posteriormente por la respuesta Th2 impulsada por anticuerpos humoral. Además, la invención considera, que en individuos susceptibles (es decir, individuos jóvenes y adecuados y sanos) la respuesta Thl a una infección por influenza puede ser extremadamente fuerte y puede dar lugar a lo que se denomina la "tormenta de citocina" que involucra un incremento -significativo en la concentración de ciertas citocinas tales como IFN-? y TNF-a. Esta "tormenta de citocina" puede resultar- en inflamación grave del tejido pulmonar infectado, fuga de fluido en los pulmones y daño significativo en los pulmones de un individuo infectado. El resultado final puede ser un trastorno respiratorio tal como edema pulmonar o una infección bacteriana secundaria que a la postre mata al individuo infectado en vez dé al virus mismo.
Baumgarth y Kelso (J. Virol., 1996, 70, 4411-4418) reportaron que la neutralización de la citocina Thl, INF-? puede llevar a una reducción significativa en la magnitud del infiltrado celular del tejido pulmonar después de la infección y sugirieron que INF-? puede estar involucrado en los mecanismos que regulan el tráfico aumentado de leucocitos en el pulmón inflamado. También postularon que si IFN-? afecta la respuesta celular local en las vías respiratorias así como la respuesta humoral sistémica a infección de virus de influenza. En base en los hallazgos de este estudio, los inventores de la presente invención consideraron si la supresión de las citocinas, IFN-? y TNF-a puede se útil para tratar influenza.
Como se describe en los ejemplos, los inventores, estudiaron los efectos in vitro de ácido 2-arilacético sustituido con alquilo o no sustituido o derivados de 2-aril, N-hidroxiacetamida o pentoxifilina sobre células sanguíneas que han sido estimuladas de manera tal que reflejen una infección viral aguda. Como un modelo de infección viral, utilizaron muestras de células de sangre que han sido estimuladas con mitógenos (lipopolisacáridos o concanavalina A) , compuestos que activan las vías de transducción de señal y los cuales de esta manera estimulan a los linfocitos presentes en la muestra de sangre para iniciar la mitosis. Por lo tanto, este modelo duplica estrechamente los procedimientos que son inducidos por una infección viral y permite la determinación directa de la respuesta inmunitaria presentada por los linfocitos ante el tratamiento con los compuestos de prueba.
Como se describe en los ejemplos, los inventores encontraron, utilizando este modelo in vitro, que ibuproxam e hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina inhiben eficazmente la producción de ambas citocinas, IFN-? e TNF-a. De esta manera la invención se basa en el control de sistema inmunitar'io Thl, el cual es activado por IFN-? y el cual es responsable de la respuesta mediada por células hiperinmune que provoca colapso respiratorio en individuos susceptibles (por e emplo jóvenes y sanos) .
' Estos compuestos son representativos de una familia de compuestos activos que comparten una estructura de núcleo de ácido 2-arilacético sustituido con alquilo o no sustituido o derivados de 2-aril, N-hidroxiacetamida o pentoxifilina y los cuales se sabe presentan actividades fisiológicas similares. Esta familia de compuestos se define por la fórmula (I) y se sigue, debido a que todos comparten el mismo motivo que proporciona actividad, que todos pueden ser utilizados eficazmente para evitar concentraciones de IFN-? y TNF-a que se incrementen en la "tormenta de citocina" posterior a una infección viral.
Como se describe en los ejemplos, los inventores también han demostrado, en un modelo en ratón in vivo que los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para evitar, tratar o disminuir enfermedades respiratorias causadas por infecciones virales. Los inventores por lo tanto consideran que son los primeros en demostrar que, además de compartir otras propiedades, el ácido 2-arilacético ya sea sustituido con alquilo o no sustituido o los derivados de 2-aril, N-hidroxiacetamida o pentoxifilina se pueden utilizar para modular TNF-a e IFN-? de manera tal que sean útiles en el tratamiento de infecciones virales agudas y crónicas.
Un trastorno respiratorio inducido por patógeno común o malestar respiratorio agudo, es neumonía adquirida en un hospital o por la comunidad. La neumonía se caracteriza por tos, dolores en el pecho, fiebre y dificultad para respirar debido a edema pulmonar. Estos síntomas se presentan en todos los pacientes con neumonía sin importar el patógeno que provoque la neumonía, la cual puede ser bacteriana (por ejemplo, por Streptococcus pneumoniae) , viral (por ejemplo, por virus de influenza) y micótico (por ejemplo por Histoplasma capsulatum).' Sin importar el patógeno que provoca neumonía, los síntomas son los mismos y el procesoo inflamatorio, sin importar el estímulo, provoca respuestas inflamatorias exageradas lo que resulta en edema pulmonar potencialmente mortal. El modelo sin animales de trastornos respiratorios asociados con la infección por influenza (es decir, un patógeno viral) los criterios de valoración se diseñan para medir los criterios de valoración relacionados con edema pulmonar (es decir, posterior a la supervivencia de la infección) . El efecto sobre la supervivencia posterior a la infección de los compuestos descritos en la presente, en un análisis de influenza, fundamenta la probabilidad de efectos en el edema pulmonar causados por cualquier tipo de patógeno, ya sea viral, bacteriano o micótico.
En consecuencia, los inventores consideran que estos compuestos se pueden utilizar para convertir trastornos respiratorios que son causados por cualquier infección microbiana o patógena tal como bacteriana, viral (por ejemplo infecciones virales agudas) o micóticas y las cuales, en algunos casos (por ejemplo infecciones por influenza) pueden provocar la muerte.
Diversos metabolitos de la invención también se pueden utilizar para tratar infecciones microbianas. El compuesto (I), para uso, en la invención puede ser quiral. Por lo tanto, el compuesto puede incluir cualquier diastereoisómero y enantiómero. Los diastereoisómeros y enantiómeros se considera que muestran una potente actividad moduladora de citocina y estas actividades se pueden determinar mediante el uso de análisis apropiados in vitro e in vivo los cuales serán conocidos por los expertos en el ámbito. También se apreciará que los compuestos para uso en la invención también pueden incluir sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente activos, por ejemplo el clorhidrato .
Además, en un tercer aspecto de la invención se proporciona un método para evitar, tratar y/o disminuir una infección microbiana, el método comprende administrar un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define previamente .
Los inventores han demostrado que los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de cualquier cantidad de infecciones microbianas y trastornos respiratorios que puedan resultar del mismo, tal como neumonía. Los compuestos se. pueden utilizar como un material profiláctico (para evitar el desarrollo de trastornos respiratorios asociados con infección microbiana) o se pueden utilizar para tratar trastornos respiratorios existentes asociados con infecciones microbianas. De esta manera, los compuestos descritos e la presente son de utilidad como composiciones para el tratamiento de infecciones microbianas asociadas con trastornos respiratorios.
Los ejemplos de microorganismos los cuales pueden provocar un trastorno respiratorio, los cuales pueden ser tratados con compuestos de acuerdo con la invención pueden incluir bacterias, virus, hongos o protozoarios o cualquier otro patógeno y parásito el cual pueda provocar trastornos respiratorios. Estos patógenos pueden provocar enfermedades de las vías respiratorias superiores o inferiores o enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas, cada una de las cuales puede ser tratada. La infección de las vías respiratorias superiores más común es el resfriado común el cual, puede ser tratado. Además, las infecciones de órganos específicos de las vías respiratorias superiores tales como sinusitis, amigdalitis, otitis media, faringitis y laringitis también se consideran como infecciones de las vías respiratorias superiores que pueden ser tratadas con los compuestos que aquí se describen.
La infección más común de las vías respiratorias inferiores es neumonía la cual puede ser tratada con los compuestos que aquí se describen. La neumonía habitualmente es causada por bacterias, particularmente Streptococcus pneumoniae. No obstante, la tuberculosis también es una causa importante de neumonía. Otros patógenos, tales como virus u hongos también pueden provocar neumonía, por ejemplo el malestar respiratorio agudo grave, el síndrome de malestar respiratorio agudo y la neumonía por neumocistitis . Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar el síndrome de malestar respiratorio (RDS, por sus siglas en inglés) , el síndrome de malestar respiratorio agudo (ARDS, por sus siglas en inglés) o daño pulmonar agudo (ALI, por sus siglas en inglés) . Además, los compuestos se pueden utilizar para tratar enfermedades con infección concomitante con patógenos tal como trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis quística y bronquiolitis .
El método del tercer aspecto puede ser útil para evitar, tratar y/o disminuir un trastorno respiratorio causado por una infección bacteriana. En particular, los compuestos que aquí se describen se pueden utilizar para el tratamiento de una variedad de infecciones bacterianas respiratorias que incluyen infecciones broncopulmonares, por ejemplo neumonía; o infecciones de oído, nariz y garganta, por ejemplo otitis media, sinusitis, laringitis y difteria.
La bacteria que provoca la infección puede ser una bacteria grampositiva o una bacteria gramnegativa. Los ejemplos de bacterias las cuales pueden provocar un trastorno respiratorio contra el cual los compuestos de acuerdo con la infección son eficaces, se pueden seleccionar dé una lista que consiste de Spreptococcus sp . , Staphylococcus spp . , Haemophillus spp., Klebsiella spp., Escherichia spp., Pseudomonas spp., Moraxella spp., Coxiella spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., y Chla ydia spp.
Las especies de bacterias las cuales pueden provocar un trastorno respiratorio, contra el cual son eficaces las composiciones de acuerdo con la invención, se puede seleccionar de una lista de: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa, Moraxela catarrhalis, Coxiella burnettie, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila y Cl ydia t chomatis .
El método del tercer aspecto puede ser útil para evitar, tratar y/o disminuir una infección micótica. Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para el tratamiento de una diversidad de infecciones por hongos o condiciones de enfermedad que incluyen infecciones broncopulmonares , por ejemplo neumonía.
Los ejemplos de hongos los cuales pueden provocar un trastorno respiratorio, contra el cual las composiciones de acuerdo con la invención son eficaces se pueden seleccionar del grupo que consiste de: Histoplasma spp., Blastomyces spp., Coccidioides spp., Cryptococcus spp., Pneumocystis spp., y Aspergillus spp.
Las especies de hongos los cuales pueden provocar un trastorno respiratorio contra el cual son efectivas las composiciones de acuerdo con la invención se pueden seleccionar del grupo de: Histoplasma capsulatum, Blastomyces der atitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus parasiticus y Aspergillus terreus.
El método del tercer aspecto puede ser particularmente útil para evitar, tratar y/o disminuir una infección viral. Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para el tratamiento de una diversidad de infecciones virales que incluyen infecciones broncopulmonares, por ejemplo neumonía.
Los inventores consideran que los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de cualquier número de infecciones virales agudas o crónicas y trastornos respiratorios que puedan resultar de los mismos. Los compuestos se pueden utilizar de modo profiláctico (para evitar el desarrollo de una infección viral) o se pueden utilizar para tratar infecciones virales existentes. Los virus pueden ser cualquier virus y pueden ser un virus envuelto. El virus puede ser un ARN virus o un retrovirus. por ejemplo, . la infección viral la cual puede ser tratada puede ser una infección por paramixovirus o por un ortomixovirus . El virus que provoca la infección puede ser un poxvirus, iridovirus, togavirus o torovirus. Los virus que provocan la infección puede ser un filovirus, arenavirus, buniavirus o rabdovirus . Se considera que los virus pueden ser un hepadnavi us , coronavirus o un flavivirus.
En particular, las . siguientes infecciones virales relacionadas con complicaciones respiratorias se pueden tratar: virus sincicial respiratorio, bocavirus humano, parvovirus humano B19, virus de herpes simple 1, virus de varicela, adenovirus, virus de parainfluenza, enterovirus 71, hantavirus, virus SARS, coronavirus asociado a SARS, virus sin nombre, reovirus respiratorio, hemofilus influenza o adenovirus .
La invención se extiende al tratamiento de infecciones con derivados de cualquiera de los virus descritos en la presente. El término "derivados de un virus" puede hacerse referencia a una cepa de virus que ha mutado a partir dé una cepa viral existente.
El virus se puede seleccionar del grupo que consiste de los géneros virales que consisten de influenza virus A; influenza virus B; influenza virus C; isavirus y togotovirus o cualquier derivado de los virus anteriores . Los virus de influenza A-C incluyen virus que provocan influenza en vertebrados incluyen aves (por ejemplo, influenza aviar), humanos y otros mamíferos. Influenza virus A puede provocar todas las pandemias de gripe e infecta a humanos, otros mamíferos y aves . El influenzavirus B infecta a humanos y focas y el influenzavirus E infecta humanos y cerdos. Isavirus infecta a salmones y togotovirus infecta a vertebrados (que incluye humanos) e invertebrados.
De esta manera, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar una infección de cualquiera de influenzavirus A, influenzavirus B o influenzavirus C o un derivado del mismo. Se prefiere que el compuesto puede ser utilizado para tratar una infección de influenza A o un derivado del mismo. Los virus de influenza A se clasifican, en base en las proteínas de superficie viral hemaglutinina (HA o H) y neuraminidasá (NA o N) . Se han identificado dieciséis subtipos H (o serotipos) y nueve subtipos N de virus de influenza A. De esta manera, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar una infección de cualquier serotipos de influenzavirus A que se selecciona del grupo de serotipos que consisten de: HlNl; H1N2; H2N2; H3N1; H3N2; H3N8; H5N1 ; H5N2; H5N3 ; H5N9; H7N1 ; H7N2; H7N3 ; H7N4 ; H7N7; H9N2; y H10N7 , o un derivado del mismo. Los inventores consideran que los. compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar infecciones virales de virus HlNl, o un derivado del mismo. Se apreciará que el virus de gripe porcina es una cepa del virus HlNl.
Los inventores han encontrado que, después de la infección con un virus, IFN-? y TNF-a pueden provocar que el fluido fluya a los pulmones de un sujeto infectado lo que resulta en trastornos respiratorios que pueden provocar a la postre la muerte. Aunque no se desea unirse a teoría alguna por las hipótesis, los inventores consideran que los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar infecciones virales debido a que pueden actuar como un inhibidor de producción de citocina, y en particular iFN-? y •TNF-a y que, por lo tanto, se pueden utilizar para tratar el trastorno respiratorio causado por una infección viral.
Los compuestos de la invención por lo tanto se pueden utilizar para disminuir síntomas inflamatorios de producción de citocina inducida viralmente. El compuesto antiinflamatorio puedé tener un efecto de cualquier citocina.
No obstante, de modo preferible modula IFN-? y/o TNF-ct. Los compuestos se pueden utilizar para tratar inflamación en una infección viral aguda de un sujeto previamente no expuesto.
El término "sujeto previamente no expuesto" hace referencia a . un individuo quien previamente no ha sido infectado con el virus. Se apreciará que una vez que el individuo ha sido infectado con un virus tal . como herpes, ese individuo siempre retendrá la infección.
Se considera especialmente que los compuestos pueden ser utilizados para tratar etapas finales de una infección viral tal como las etapas finales de influenza. El compuesto representado por la fórmula I o pentoxifilina también se puede utilizar para tratar una exacerbación viral. La exacerbación viral puede hacer referencia ya sea a la recurrencia de síntomas de enfermedad o a un inicio de síntomas más graves.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) o pentoxifilina se puede utilizar para tratar infecciones microbianas (por ejemplo virales) en una monoterapia (es decir, el uso del compuesto (I) únicamente) . De manera alternativa, los compuestos de la invención se pueden utilizar como un adyuvante o en combinación con terapias antimicrobianas conocidas. Por ejemplo, los antibióticos convencionales para combatir infecciones bacterianas incluyen amicacina, amoxicilina, aztreonam, cefazolina, cefepima, ceftazidima, ciprofloxacina, gentamicina, imipenera, linezolida, nafcilina, piperacilina, quinopristina-dalfoprisina, ticarcilina, tobramicina y vancomicina. Además, los compuestos utilizados en terapia antiviral incluyen aciclovir, gangciclovir, ribavirina, interferón, inhibidores nucleotídicos o no nucleosídicos de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa e inhibidores de fusión. Además, los agentes antimicóticos convencionales incluyen, por ejemplo, farnesol, clotrimazol, ketoconazol, econazol, fluconazol, undecilenato de calcio o de zinc, ácido undecilénico, clorhidrato de butenafina, ciclopirox olaimina, nitrato de miconazol, nistatina, sulconazol y clorhidrato de terbinafina. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en combinación con los agentes antibacterianos, antivirales y antimicóticos.
El compuesto de la invención se puede combinar en composiciones que tengan varias formas diferentes dependiendo, en particular, de la manera en la cual se va a utilizar la composición. Así, por ejemplo, la composición puede estar en forma de un pólvo, tableta, cápsula, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, aspersión, solución micelar, parche transdérmico, suspensión liposómica o cualquier otra forma adecuada que se puede administrar a una persona o animal en necesidad de tratamiento. Se apreciará que el vehículo para medicamentos de acuerdo con la invención será aquel el cual sea bien tolerado por el sujeto a quien se le administra y preferiblemente permite el suministro de agentes a través de la barrera hematoencefálica o directamente en el sitio infectado por el patógeno (es decir, el virus, bacteria u hongo) tal como los pulmones, con el fin de tratar la enfermedad respiratoria.
Las composiciones que comprenden los compuestos de la invención se pueden utilizar de numerosas maneras. Por ejemplo, se puede requerir administración oral en cuyo caso el compuesto puede estar contenido dentro de una composición que puede ser ingerida, por ejemplo, oralmente en forma de una tableta, cápsula o líquido. De manera alternativa, la composición se puede administrar por inyección en la corriente sanguínea. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolo o infusión) o subcutáneas (bolo o infusión) . De manera alternativa, la composición que comprende los compuestos de la invención se puede administrar por inhalación ' (por vía intranasal o por la boca) o rectalmente (por ejemplo mediante un supositorio) .
Las composiciones también se pueden formular para uso tópico. Por ejemplo, se pueden aplicar ungüentos a la piel, a áreas dentro y alrededor de la boca o genitales para tratar infecciones virales específicas. La aplicación tópica a la piel es particularmente útil para tratar infecciones virales de la piel o como un medio de suministro transdértnico a otros tejidos.
Se apreciará que la cantidad de compuesto que se requiere se determina por su actividad biológica y biodisponibilidad lo que a su vez depende del modo de administración, las propiedades fisicoquímicas del compuesto y si el compuesto está siendo utilizado como una monoterapia o en terapia combinada. La frecuencia de administración también estará alterada por los factores mencionados antes y particularmente por la vid media de los compuestos dentro del sujeto que es tratado.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar se pueden determinar por aquellos expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular en uso, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Los factores adicionales dependiendo del sujeto particular que sea tratado resultarán en necesidad de ajuste de las dosificaciones que incluyen edad del sujeto, peso, sexo, dieta y hora de administración.
Se apreciará que una persona experta en el ámbito será capaz de calcular las dosis requeridas y las concentraciones óptimas del compuesto (I) y pentoxifilina en el tejido objetivo, en base en la farmacocinética del compuesto seleccionado. Se pueden utilizar procedimientos conocidos tales como los usados convencionalmente por la industria farmacéutica (por ejemplo, experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc.), para establecer formulaciones específicas de los compuestos de la invención y regímenes terapéuticos precisos (tales como dosis diaria de los compuestos y la frecuencia de administración) .
Generalmente se puede utilizar una dosis diaria de entre 0.001 µg/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal de los compuestos para la prevención y/o tratamiento de una infección microbiana (por ejemplo viral) dependiendo de cual compuesto se use. De modo adecuado, la dosis diaria, está entre 0.01 µg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal, de manera más adecuada entre 0.01 µ9^9 de peso corporal y 1 mg/kg de peso corporal o entre 0.1 µg kg y 100 l-uj/kg de peso corporal y de modo más adecuado entre aproximadamente 0.1 µg/kg y 10 µg/kg de peso corporal.
Las dosis diarias de los compuestos se pueden suministrar como una administración única (por ejemplo una inyección diaria única o una inhalación única) . Una dosis diaria adecuada puede estar entre 0.07 µg y 700 mg (es decir, suponiendo un peso corporal de 70 kg) o entre 0.70 µg y 500 mg o entre 10 mg y 450 mg. El medicamento se puede administrar antes ó después de la infección con el patógeno que provoca el trastorno respiratorio, tal como el virus. El medicamento se puede administrar a las siguientes 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 horas posteriores a la infección. El medicamento se puede administrar en las siguientes 14, 17, 18, 20, 22 ó 24 horas después de la infección. El 'medicamento se puede administrar en los siguientes 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 días después de la infección o en cualquier período de tiempo entre los indicados .
En modalidades en donde la infección es tratada como una infección de influenza, independientemente de si la influenza es influenza pandémica, el sujeto es tratado de alguna manera con medicamentos que comprenden los compuestos de la invención en cuyos síntomas de dificultad respiratoria surgen y/o en quién las concentraciones de citocina (cualquiera de las citocinas mencionadas en lo anterior, pero típicamente IFN-a o TNF-?) se incrementa al inicio de los síntomas de dificultad respiratoria. De manera más preferible, el sujeto es un sujeto en quien surgen los síntomas de dificultad respiratoria y/o en quien se incrementan los niveles de citocina, en los momentos posteriores al inicio de los síntomas de influenza: de 12, 24, 18 ó 36 horas o más (de modo más preferible desde 48 horas o más, desde 60 horas o más o desde 72 horas o más; de modo mucho más preferible desde 36-96 horas, desde 48-96 horas o desde 90-96 horas o desde 72-96 horas. De manera alternativa e independientemente de si la influenza es una influenza pandémica, el sujeto es alguien en quien han surgido los síntomas de dificultad respiratoria y/o en quien se han incrementado las concentraciones de citocina, en el inicio (o etapa temprana) de reclutamiento del sistema inmunitario adaptable en el pulmón infectado.
Como se describe en los estudios de ratón in vivo en los ejemplos, los inventores han demostrado que los ratones a los que se les administra con más de una dosis de inhibidor de citocina muestran mejoría a los síntomas de infección por influenza. Por lo tanto, se considera que los medicamentos que comprenden el compuesto (I) de pentoxifilina se puede administrar más de una vez al sujeto en necesidad de tratamiento. El compuesto puede requerir la administración dos veces o más veces durante un día. Como un ejemplo, el compuesto (I) se puede administrar como dos dosis diarias (o más, dependiendo de la gravedad de la infección viral que es tratada) de entre 0.07 µg y 700 mg (es decir, suponiendo un peso corporal de 70 kg) . Un paciente que recibe el tratamiento puede adquirir una primera dosis cuando despierta y después una segunda dosis en la tarde (si se encuentra en un régimen de dos dosis) o a intervalos de 3 ó 4 horas posteriormente, y así sucesivamente. Se considera que el compuesto se puede administrar cada día (más de una vez, si es necesario) después de la infección viral.
De esta manera, los compuestos de la invención preferiblemente son adecuados para administración a un sujeto como se describe en lo anterior, preferiblemente adecuados para administración en los puntos mencionados antes después del inicio de síntomas de influenza.
De modo alternativo, se puede utilizar un dispositivo de liberación lenta para proporcionar dosis óptimas de compuestos de acuerdo con la invención a un paciente sin necesidad de administrar dosis repetidas.
En base en sus hallazgos de que los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para reducir las concentraciones de citocinas, tales como TNF-a e IFN-?, los inventores consideran que estos efectos en los compuestos pueden ser aprovechados y utilizados en la elaboración de composiciones clínicamente útiles.
Por lo tanto, en un cuarto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula general I o pentoxifilina, como se ha definido previamente y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una infección con un patógeno el cual provoca un trastorno respiratorio.
La infección puede ser aguda o crónica.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto representado por la fórmula (I) o pentoxifilina es cualquier cantidad la cual, cuando se administra a un sujeto, resulta en concentraciones disminuidas de citocinas tales como TNF-a e IFN-? y por lo tanto proporciona prevención y/o tratamiento de una infección microbiana tal como una infección viral aguda.
Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) o pentoxifilina utilizada puede ser desde aproximadamente 0.07 µg hasta aproximadamente 700 mg, y de manera preferible de aproximadamente 0.07 µg hasta aproximadamente 70 mg. La cantidad del compuesto (I) es de aproximadamente 7 µg hasta aproximadamente 7 mg, o de aproximadamente 7 µg hasta aproximadamente 700 µg, Un "sujeto" puede ser un vertebrado, un mamífero o un animal doméstico y preferiblemente es un ser humano. Por lo tanto, los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para tratar cualquier mamífero, por ejemplo humano, ganado, plagas o se puede utilizar en otras aplicaciones veterinarias.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se hace' referencia en la presente puede ser cualquier combinación de compuestos conocidos que se conocen por los expertos en el ámbito como útiles para formular composiciones farmacéuticas.
En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido y la composición puede estar en forma de un polvo o tableta. Un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable puede incluir una o más sustancias las cuales también actúan como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes, agentes que mejoran la suspensión, colorantes, materiales de relleno, fluidizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes inertes, edulcorantes, conservadores, colorantes, recubrimientos o agentes que desintegran tabletas. El vehículo también puede ser un material encapsulante . En polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que está en mezcla con un agente activo finamente dividido (es decir, el compuesto (I) o pentoxifilina de acuerdo con' la invención) . En tabletas, el agente activo se puede mezclar con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se puede compactar en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del agente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras con un punto de fusión bajo y resinas de intercambio iónico.
En otra modalidad, el vehículo farmacéutico puede ser un gel y la composición puede estar en forma de una crema o similar. En otra modalidad adicional, el vehículo farmacéutico puede ser un . líquido y la composición farmacéutica puede estar en forma de una solución. Los vehículos líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas. El compuesto activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos f rmacéuticos adecuados tales como los solubilizantes , emulsificantes, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que mejoren la suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes, (que incluye alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate)' . Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El vehículo liquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburos halogenados u otro propelente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa y particularmente subcutánea. El compuesto de acuerdo con la invención. se puede preparar como una composición sólida estéril que se puede disolver o suspender en el momento de administración utilizando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado.
El compuesto se puede administrar oralmente en la forma de una solución. o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes que mejoran la suspensión (por ejemplo suficiente solución salina o glucosa para volver a la solución isotónica) , sales biliares, goma acacia, gelatina, monooleato de sorbitán, polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbtiol y sus anhídridos copolimerizádos con óxido de etileno) y similares. El compuesto también se puede administrar oralmente ya sea en forma de composición líquida o sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras cápsulas, granulos, tabletas y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
La totalidad de los rasgos descritos en la presente (que incluyen cualquiera de las reivindicaciones anexas, extracto y figuras) y/o la totalidad de las etapas de cualquier método o procedimiento descrito de esta manera, se pueden combinar con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones en donde por lo menos uno de estos rasgos y/o etapas sean mutuamente excluyentes .
Ahora se describirán adicionalmente modalidades de la invención, a modo de ejemplo únicamente, con referencia a los siguientes ejemplos y a las figuras diagramáticas anexas, en las cuales: La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de una exposición de ratones in vivo, en .la cual los ratones se infectaron con virus H1N1 y después se trataron con un compuesto representado por la fórmula I, es decir, benoxaprofeno (BC1005) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) u oxametacina (BC1002) . El benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno ?· la oxametacina se administra en los ratones como una dosis diaria única en el día 3 y se mide la pérdida de peso de los ratones . No se agregó benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno u oxametacina a los ratones control; la figura 2 es úna gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones en la exposición de ratones in vivo descrita en relación a la figura 1. A los ratones se les administró benoxaprofeno (BC1005) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) u oxametacina (BC1002) como una dosis única en el día 3 y se midió el porcentaje de tasa de supervivencia. No se agregó benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno u oxametacina a los ratones control; la figura 3 es una gráfica que muestra los resultados de una exposición de ratones in vivo, en la cual los ratones fueron infectados con un virus H1N1 y después se trataron con un compuesto representado por la fórmula I, es decir, ibuproxam (BC1048) o pentoxif lina (BC1042) . El ibuproxam , o la pentoxifilina se administran a los ratones como una dosis única en el día 3 y se midió la pérdida de peso de los ratones. No se administró ibuproxam o pentoxifilina a los ratones control; la figura 4 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones en una exposición de ratones in vivo descrita en relación a la figura 3. A los ratones se les administró con ibuproxam o pentoxifilina como una dosis en el día 3 y se midió el porcentaje de tasa de supervivencia. No se agrego ibuproxam o pentoxifilina a los ratones del control ; la figura 5 es una gráfica que muestra los resultados de una exposición de ratones in vivo en la cual los ratones fueron infectados con un virus H1N1 y después tratados con un compuesto representado por la fórmula I, es decir, ibuproxam. Se administró ibuproxam a los ratones como una dosis en el día 3 y se midió la pérdida de peso de los ratones . No se agregó ibuproxam a los ratones control y en vez de esto se administró ibuprofeno a estos ratones como un compuesto de comparación; y la figura 6 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones en la exposición de ratones in vivo descrito en relación a la figura 5. A los ratones se les administro con ibuproxam como una dosis única en el día 3 y se midió el porcentaje de tasa de supervivencia. No se administró ibuproxam a los ratones del control en vez de esto se administró ibuprofeno a estos ratones como un compuesto de comparación.
EJEMPLOS Los inventores llevaron a cabo una gama de experimentos in vitxo e in vivo con el fin de determinar los efectos de diversos compuestos representados por la fórmula I o pentoxifilina en la producción de las citocinas, ??'?-? y TNF-oc. Los inventores han demostrado en los resultados descritos más adelante que los compuestos de la invención sorprendentemente actúan como inhibidores de IFN-? y TNF-a . Además, han demostrado en modelos de ratones in vivo que la administración de los compuestos resulta en una reducción en los síntomas virales (es decir, reducción en la pérdida de peso, incremento en la tasa de supervivencia y reducción en la morbilidad total) en ratones.
MATERIALES Y METODOS ESTUDIOS EN RATON, IN VIVO Procedimiento : Se dividió a cincuenta (50) ratones hembra C57BL/6 (6-7 semanas de edad) en cinco (5) grupos experimentales que contenían diez (10) animales cada uno. En el día 1, los animales recibieron una dosis mortal intranasal (50 µ? total, 25 µ? por fosa nasal) de influenza A/PR/8/34 bajo anestesia inducida por halotano. En el día 3 los animales recibieron una inyección intraperitoneal (100-150 µ?) del compuesto de prueba (360 µg de ibuproxam (BC1048) , 54 µg de oxametacina (BC1002), 180 µg de benoxaprofeno (BC 1005), 189 µg de hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) ) .
Todos los animales se analizaron diariamente para determinar morbilidad, pérdida de peso y supervivencia desde el día 1 hasta por' lo menos el día 6. Se registraron las variables de morbilidad (es decir, condición del cuerpo, posición, actividad, piloerección, respiración, vocalización, ataxia y descargas oculo/nasal) de acuerdo con la siguiente escala de gravedad: normal (0) , ligera (1) , con dificultad (2) y grave/punto de desecho (3) .
EJEMPLOS - ESTUDIO EN RATONES IN VIVO Utilizando técnicas estándar como se describe en lo anterior a los ratones se les infectó con un virus H1N1 el cual se permitió que se estableciera en cada uno de los sujetos. Cada ratón de prueba después se trató con ibuproxam (BC1048), oxametacina (BC1002) , benoxaprofeno (BC1005) , hidroxamato -de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxifilina con una dosis única en el día 3 después de la infección con el virus. En los ratones control no se administró ibuproxam (BC1048) , oxametacina (BC1002) , benoxaprofeno (BC 1005) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxifilina (BC1042) . Después se determinó la pérdida de peso de ratones tratados y no tratados .
Como se muestra, en las figuras 1, 3 y 5, los ratones que recibieron dosis de ibuproxam (BC1048) , oxametacina (BC1002) , benoxaprofeno (BC 1005) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxifilina (BC1042) mostraron una reducción de por lo menos 10% menor de pérdida de peso en comparación con los ratones control. En consecuencia, aunque los inventores no desean unirse a hipótesis alguna, consideran que las concentraciones reducidas de las citocinas IFN-? y TNF-a en ratones infectados con H1N1 ante la exposición a ibuproxam, . oxametacina, benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina resultan en que los ratones mantengan su peso.
Con referencia a la figura 2, la figura 4 y la figura 6,. se muestran resultados de porcentaje de supervivencia de ratones tratados con ibuproxam, oxametacina, benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina .
Como se puede observar, los ratones tratados con ibuproxam, oxametacina, benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina mostraron una tasa de supervivencia mayor que los ratones no tratados control, ESTUDIOS IN VITRO - EXPERIMENTOS DE ESTIMULACION UTILIZANDO MITOGENOS LPS Y Con A Los linfocitos B plasmáticos pueden entrar a mitosis cuando encuentran a un antígeno que coincida con su inmunoglobulina. Un mitógeno es una sustancia química que activa las vías de transducción de señales en las cuales está involucrada la proteína cinasa activada por mitógeno por lo que inducen a una célula a comenzar la división celular lo que finaliza en mitosis. De esta manera los mitógenos pueden ser utilizados eficazmente para estimular a los linfocitos y por lo tanto determinar función inmunitaria. Al estimular a los linfocitos, se pueden utilizar a los mitógenos para duplicar los efectos de una infección viral.
Los dos mitógenos que los inventores utilizaron para estimular linfocitos y por lo tanto determinar función inmunitaria son lipopolisacáridos (LPS) y concanavalina A (Con A) . LPS actúa en linfocitos B pero no en linfocitos T mientras que Con A actúa sobre linfocitos T pero no sobre linfocitos B. Los efectos de dos modalidades ' de los compuestos representados por la fórmula I, es decir, ibuproxam (al que se hace referencia en las tablas BC1048) e hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) y pentoxifilina (al que se hace referencia en las tablas como BC1042) sobre las concentraciones de IFN-? y TNF- se investigaron en análisis estimulados con LPS y con Con A. Las células mononucleares de sangre periférica (PMBC, por sus siglas en inglés) se administraron independientemente con cada mitógeno, LPS o Con A y después se trataron con ibuproxam, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina. Se llevaron a cabo experimentos control en los cuales no se agregó LPS o Con A, de manera que cualquier efecto sobre las concentraciones de IFN-? y TNF-oc se pueden atribuir directamente a la presencia del compuesto de prueba, ibuproxam, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina.
MATERIALES Y METODOS ISLAMIE TO, CULTIVO Y TRATAMIENTO DE CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA (PBMC) Se recolecta sangre en vacutainers de 6 mi (tapa verde) . La sangre se procesa en las siguientes 2 h a partir de su recolección.
Materiales utilizados: sangre no coagulada; FCS; medio RPMI-1640 suplementado con L-Gln y P/S; PBS; puntas estériles y pipetas; recipiente Falcon de 15 mi estéril; placas de 96 pozos de fondo en V estériles con tapas, cámara de Neubauer; solución azul de tripán; solución IPA 70%; tubos Accuspin-Histopaque (Sigma, A7054) .
PROCEDIMIENTO : 1. diluir muestras 1:1 en PBS estéril; 2. agregar 30 mi de sangre diluida en el tubo Accuspin-Histopaque (Sigma, A7054); 3. centrifugar a 800 rcf a 15 min a temperatura ambiente (t . a . ) ; 4. después de centrifugación, los eritrocitos permanecerán en el fondo debajo de lá capa leucocítica; Los monocitos (PBMC) estarán presentes sobre una capa por encima de la capa leucocítica con el plasma en la parte superior. . 5. recolectar la capa de PBMC con una pipeta en un tubo Falcon de 15 mi fresco y se lleva a 15 mi de PBS; 6. centrifugar a 250 rcf, a 10 min a t.a.; 7. desechar el sobrenadante, resuspender el sedimento y agregar otros 10 mi de PBS; 8. centrifugar a 250 rcf 10 min a t.a.; 9. repetir las etapas 7 y 8; 10. desechar el sobrenadante y resuspender el sedimento en 1 mi de medio completo (RPMI-1640, 10% de FCS) ; 11. contar células y elaborar una suspensión de 4 x 106 células/ml en medio completo. Agregar 100 µ? de suspensión celular por pozo en una placa de 96 pozos de fondo en V. Después agregar' 50 µ? de estimulante o vehículo en medio completo y 50 µ? de medicamento o vehículo en medio completo. Incubar las células durante 24 h a 37°C, 5% de C02; 12. después de incubación, tomar 60 µ? del sobrenadante celular para medir IFNy y TNFa por ELISA (OptEIA IFNy humano, catálogo No. 555142 y TNF humano, catálogo No. 555212) siguiendo las instrucciones del fabricante (BD Biosciences) .
Estudios de estimulación con LPS Los resultados de los experimentos de estimulación con LPS se muestran en la tabla 1. Los valores en la tabla se expresan como, el valor porcentaje del control únicamente de LPS. Por lo tanto, la concentración máxima de la citocina, ya sea IFNy o TNFa expresada a partir de células PMBC en presencia de únicamente LPS se dice que es 100% y las concentraciones de las citocinas que se expresan a partir de las células PMBC en presencia de (i) LPS y (ii) ibuproxam (BC1048) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxifilina (BC1042) , expresan como el porcentaje del control 100% únicamente con LPS . Los valores de desviación estándar (error st) se proporcionan debajo de cada valor de las concentraciones expresadas de IFN-? o TNF-a.
Tabla 1 - Determinación de las concentraciones de IFN-? y TNF- a bajo estimulación con LPS (porcentaje de concentraciones de IFN-? y TNF-g en comparación con células no tratadas 100% bajo estimulación con LPS) IF -? T F-a Con referencia a los datos mostrados en la tabla 1, los inventores se sorprendieron de observar que la concentración de IFN-? y TNF-a disminuyen presencia de ibuproxam (BC1048), hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxi f i 1 ina (BC1042) en células estimuladas con LPS . El ibuproxam bloquea por completo la producción de IFNy después de estimulación de la concentración más alta (100 µ?) mientras que el efecto es menor en TNFct . El hidroxamato de benoxaprofeno inhibe consistentemente la producción de IFNy (35% a 21%) a todas las concentraciones usadas (1 a 100 µ?) y su efecto máximo contra TNFa es a la concentración más alta (41%) . La pentoxifilina inhibe la producción de IFNy de una manera similar a ibuproxam, que tiene un efecto a 100 mM, aunque este efecto es menos pronunciado que ibuproxam, y nuevamente, menor que el efecto que se observa contra TNFa .
Estudios de estimulación Con A Los resultados de los experimentos con Con A se ilustran en la tabla 2.
Tabla 2 - Determinación de concentraciones de IFN-? y TNF-a bajo estimulación con Con A (porcentaje de concentraciones de IFN-? y TNF-g en comparación con células no tratadas 100% bajo estimulación con Con A) IFN-? TNF-Qt Con referencia a los datos mostrados en la tabla 2, los inventores observaron que las concentraciones de TNF-a e IFN-? también disminuyen en presencia de ibuproxam (BC1048) , hidroxamato de benoxaprofeno (BC1006) o pentoxifilina (BC1042) en células estimuladas con Con A. En este sistema in vitro, ibuproxam tiene un efecto modesto contra la producción estimulada por ConA de IFNy y TNFa a la concentración más alta. El hidroxamato de benoxaprofeno tuvo el efecto más grande versus IFNy y TNFa con efectos claros a 10 y 100 µ?.
Contra este estímulo, la pentoxifilina tuvo poco efecto versus producción de TNFa o IFNy inducida por ConA.
Resumiendo, los inventores se sorprendieron de observar que ibuproxam, oxametacina, benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno y pentoxifilina mejoran la supervivencia, en ratones expuestos en influenza. Por lo tanto consideran que cualquier compuesto representado por la fórmula (I) o pentoxifilina se puede utilizar como un inhibidor de IFN-? y YNF-a el cual puede ser utilizado en el tratamiento de una infección con un patógeno el cual provoca un trastorno respiratorio tal como influenza. Los resultados alentadores de los estudios en ratón in vivo descritos en los ejemplos demuestran claramente que los ratones, infectados con un virus H1N1 pueden ser tratados eficazmente por administración de una dosis única de ibuproxam, oxametacina, benoxaprofeno, hidroxamato de benoxaprofeno o pentoxifilina . Por lo tanto, es evidente que cualquier compuesto (I) o pentoxifilina se puede utilizar para tratar infecciones virales u otras infecciones patogénicas que provoquen trastorno respiratorio fulminante.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque Ar es un grupo arilo o arilo sustituido, R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno y R2 es OH o -NHOH, o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección con un patógeno, el cual provoca un trastorno respiratorio, preferiblemente un trastorno respiratorio fulminante.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo sustituido.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es hidrógeno o un grupo metilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rz es -NHOH . - so ¬
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cuando Ar es un grupo fenilo sustituido, el enlace que lo une al resto de la estructura mostrada en la fórmula I se extiende directamente a un átomo de carbono en el anillo fenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto (I) es un derivado de 2-arilo, N-hidroxiacetamida o 2-aril, 2-metil, N-hidroxiacetamida.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto (I) es ibuproxam, oxametacina, benoxaprofeno o hidroxamato de benoxaprofeno .
8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto (I) VI
9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto (I). es : VII - Sl -
10. La pentoxifilina o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección con un patógeno el cual provoca un trastorno respiratorio.
11. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, para usarse en el tratamiento del resfriado común, sinusitis, tonsilitis, otitis media, faringitis, laringitis, neumonía, síndrome de malestar respiratorio (RDS) , síndrome de malestar respiratorio agudo (ARDS) o daño pulmonar agudo (ALI) .
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las1 reivindicaciones precedentes, para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usarse en el tratamiento de una infección micótica.
14. El compuesto de conformidad con - cualquier reivindicación precedente, para usarse en el tratamiento de una infección viral, preferiblemente una infección viral aguda.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, para usarse en el tratamiento de una infección paramixovirus o un ortomixovirus .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, para usarse en el tratamiento de una infección de cualquiera de influenza virus A; influenza virus B o influenza virus C ó un derivado del mismo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, para usarse en el tratamiento de una infección de cualquier serotipo de influenzavirus A que se selecciona del grupo de serotipos que consisten de: H1N1; H1N2; H2N2; H3N1 ; H3N2 ; H3N8 ; H5N1; H5N2 ; H5N3 ; H5N9 ; H7N1; H7N2; H7N3; H7N4 ; H7N7 ; H9N2; y H10N7, O un derivado del mismo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, para usarse en el tratamiento de infecciones virales de virus H1N1 o un derivado del mismo.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, para usarse en la disminución de síntomas inflamatorios de producción de citocina inducida viralmente.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto modula IFN-? y/o TNF-ot.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, para usarse en el tratamiento de una inflamación en una infección viral aguda de un sujeto previamente no expuesto.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, para usarse en el tratamiento de una exacerbación viral.
23. Un método para evitar, tratar y/o disminuir una infección con un patógeno, que provoca un trastorno respiratorio, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ° conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de una infección con un patógeno, el cual provoca un trastorno respiratorio. 5 0 5 I - 54 - RESUMEN DE LA INVENCION La invención proporciona composiciones, medicamentos y métodos para tratar infecciones microbianas y especialmente trastornos respiratorios causados por infecciones microbianas. En particular, la invención se relaciona con el tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por infecciones patogénicas utilizando ciertos ácido 2-arilacético, sustituidos o no sustituidos, o derivados de 2-arilo, N-hidroxiacetamida o pentoxifilina, y con el uso de estos compuestos en métodos de tratamiento.
MX2012005551A 2009-11-11 2010-11-09 Tratamiento de infecciones microbianas. MX2012005551A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0919711A GB0919711D0 (en) 2009-11-11 2009-11-11 Treatment of viral infections
GB1001837A GB2475359A (en) 2009-11-11 2010-02-04 A compound for use in treating a fulminant respiratory disorder
PCT/GB2010/051858 WO2011058346A1 (en) 2009-11-11 2010-11-09 Treatment of microbial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012005551A true MX2012005551A (es) 2012-09-28

Family

ID=43247926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012005551A MX2012005551A (es) 2009-11-11 2010-11-09 Tratamiento de infecciones microbianas.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20130178466A1 (es)
EP (1) EP2498767A1 (es)
JP (1) JP2013510838A (es)
CN (1) CN102740845A (es)
AU (1) AU2010317727A1 (es)
BR (1) BR112012011261A2 (es)
CA (1) CA2780614A1 (es)
GB (1) GB2475359A (es)
IL (1) IL219771A0 (es)
MX (1) MX2012005551A (es)
RU (1) RU2012124039A (es)
WO (1) WO2011058346A1 (es)
ZA (1) ZA201204249B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587490A (en) * 2010-08-20 2013-03-28 Greentide Ltd Anti-Microbial Compounds containing compounds with a sugar substituent
WO2022200224A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Pharma Holdings As Compounds for use in the treatment of sinusitis, pneumonia or otitis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552899A (en) * 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US5025019A (en) * 1984-04-09 1991-06-18 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO1996005836A2 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 Medical University Of South Carolina Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline
US20030027867A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Myriad Genetics, Incorporated Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment
CA2589495C (en) * 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN1875924A (zh) * 2006-06-23 2006-12-13 韩志强 一种儿童适用的精氨酸布洛芬药剂
WO2008033155A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Auriga Laboratories, Inc. Kits for prevention and treatment of rhinitis
JP2008115167A (ja) * 2006-10-12 2008-05-22 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd トラネキサム酸を含有する気道杯細胞過形成抑制剤
BRPI0811651A2 (pt) * 2007-05-18 2014-11-11 Inhibox Ltd Composto, composição farmacêutica, métodos para preparar uma composição farmacêutica, para tratar uma doença, distúrbio ou condição, para inibir a tace em uma célula, in vitro ou in vivo, e de regular (por exemplo, inibir) a liberação da citocina (por exemplo, a liberação da tnf-alfa) em uma célula, in vitro ou in vivo, uso de um composto, e, kit
US20090191249A1 (en) * 2008-01-30 2009-07-30 Olufemi Adelakun Sheet substrates impregnated with aromatic releasing compositions and a method of delivery of aromatic releasing compositions
CN101952244B (zh) * 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
IL219771A0 (en) 2012-07-31
CN102740845A (zh) 2012-10-17
US20130178466A1 (en) 2013-07-11
BR112012011261A2 (pt) 2018-04-03
WO2011058346A1 (en) 2011-05-19
GB201001837D0 (en) 2010-03-24
GB2475359A (en) 2011-05-18
JP2013510838A (ja) 2013-03-28
ZA201204249B (en) 2013-02-27
AU2010317727A1 (en) 2012-06-07
RU2012124039A (ru) 2013-12-20
CA2780614A1 (en) 2011-05-19
EP2498767A1 (en) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230149345A1 (en) Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions
AU2011212256A1 (en) Treatment of respiratory disorders
US20180185404A1 (en) Compositions and methods for the treatment of viral infection
CN113304166B (zh) 核苷类化合物在制备治疗冠状病毒感染性疾病的药物中的用途
US20230126987A1 (en) Methods for treating cytokine storm syndrome and related diseases
CN111655267A (zh) 预防或治疗鼻病毒感染的药物
JP2018531273A5 (es)
US20230069586A1 (en) Methods of using andrographolide, oridonin and isoliquiritigenin and derivatives thereof
US20230159594A1 (en) Compounds for use in viral infections
JP2022019937A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
JP2023522644A (ja) プレウロムチリンの治療的使用
MX2012005551A (es) Tratamiento de infecciones microbianas.
RU2398596C2 (ru) Способы профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусом гриппа птиц a/h5n1, с использованием индуктора интерферона и ингибитора нейраминидазы
US20120283334A1 (en) Treatment of Viral Infections
US11819508B2 (en) Miltefosine for the treatment of viral infections including covid-19
EP3906934B1 (en) Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections
US20230201203A1 (en) Methods of treatment using antifolates and pharmaceutical formulations comprising antifolates
US20230346814A1 (en) Methods of modulating t-cell activation using carboranes and carborane analogs
EP4104825A1 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting inflammatory response comprising hydroxyurea
JP2021161105A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
CN117838689A (zh) 培菲替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用
US20180214430A1 (en) Selective Inhibitors Of i-NOS For Use Against Viral Infection
JP2020524702A (ja) 免疫応答を調節するｇａｂａの能力の強化
GB2477584A (en) A compound for use in treating an acute viral infection

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal