CN102740845A - 微生物感染的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗微生物感染(特别是由微生物感染引起的呼吸道疾病)的组合物、药物和方法。特别地，本发明涉及使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱来治疗由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及这些化合物在治疗方法中的用途。
Description
本发明涉及微生物感染的治疗，特别是由微生物感染引起的呼吸道疾病。特别地，本发明涉及通过使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱来治疗由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及这些化合物在治疗方法中的用途。本发明特别涉及病毒感染的治疗，例如流行性感冒病毒株，不仅包括已有的病毒，还包括从已有病毒变异的能引起流感流行的衍生病毒株。
呼吸道疾病是用于呼吸系统疾病的术语，包括上呼吸道和下呼吸道(例如肺、胸膜腔、支气管、气管、以及与呼吸有关的神经和肌肉)的疾病。呼吸道疾病可能很温和并且是自我限制的(例如普通感冒)，所以通常不需要治疗便能好。然而，呼吸道疾病也可能威胁生命，例如细菌性肺炎或病毒性肺炎，所以对于更易受微生物感染影响的人来说可能需要额外的照顾和额外的治疗，例如年幼者、老人、业已存在肺部疾病的人、以及免疫系统弱的人。
呼吸道疾病的治疗取决于要治疗的具体疾病、疾病的严重性和患者。预防接种可以预防某些呼吸道疾病，也可以使用抗生素。然而，病毒和真菌感染的增长和人类细菌性病原体中抗微生物药物抗性的出现是一个日益加剧的世界性问题。此外，自从抗微生物剂的引入，抗药性的出现已变得越来越普遍，特别是对于重要的病原体来说，例如E.coli(大肠杆菌)和Staphylococcus spp(葡糖球菌)。因此，对这些微生物的有效治疗和对呼吸道疾病的控制成为更大的挑战。
对于所有动物的生存来说，对疾病的抵御很重要，该目的所应用的机制是动物的免疫系统。免疫系统非常复杂，包括两个主要分类，先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫系统包括以非特异性方式保护宿主不受入侵的生物体感染的细胞和机制。先天性免疫系统所涉及的白细胞包括噬菌细胞，例如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。在病原体进入宿主之前，先天性免疫系统是完全起作用的。
与之相对比，适应性免疫系统仅在病原体已进入宿主之后被激活，在此刻其发展对于该病原体特异性的抵御。适应性免疫系统的细胞被称为淋巴细胞，其两个主要类别为B细胞和T细胞。B细胞在血浆和淋巴中循环并形成部分体液免疫应答的中和抗体的产生中被涉及。T细胞在体液免疫应答和细胞介导免疫中均发挥作用。存在多个活化T细胞或效应T细胞的子集，包括细胞毒性T细胞(CD8+)和″辅助″T细胞(CD4+)，其中两种主要的类型被称为1型辅助T细胞(Th1)和2型辅助T细胞(Th2)。
Th1细胞促进细胞介导适应性免疫应答，其包括激活巨噬细胞并刺激各种细胞因子(例如IFN-γ、TNF-α和IL-12)的释放来应答抗原。这些细胞因子影响适应性和先天性免疫应答中其他细胞的功能，并导致微生物被消灭。通常，Th1应答对抵抗细胞内病原体更有效，例如存在于宿主细胞内的病毒和细菌。而Th2应答的特征为释放IL-4，导致B细胞的活化以产生中和抗体，这将产生体液免疫。Th2反应对抵抗细胞外病原体更有效，例如位于宿主细胞外的寄生物和毒素。因此，体液和细胞介导应答提供完全不同的抵抗入侵病原体的机理。
本发明涉及用于治疗引起呼吸道感染的微生物感染的新型疗法的开发。本发明特别涉及用于治疗范围广泛的病毒感染(包括急性病毒感染)的新型疗法的开发以及由其引起的呼吸道疾病的治疗。急性病毒感染的特征为，快速发病、相对短暂的症状以及通常在几天内消退。其通常伴随传染性病毒体的早期生产和宿主免疫体系的消除感染。一般对于诸如流感病毒和鼻病毒的病原体观察到急性病毒感染。急性病毒感染可能很严重，一个显著的例子是H1N1流感病毒，其导致1918年西班牙流感大流行。
急性感染从潜伏期开始，在该时间段内病毒基因组复制，宿主的先天性应答被激发。早期在感染中产生的细胞因子导致急性感染的一般症状：疼痛(ache)、痛(pain)、发烧和恶心。某些潜伏期短至1天(流行性感冒、鼻病毒)，表明这些症状是由接近入口处的局部病毒增殖产生。典型急性感染的例子是无并发的流感。打喷嚏或咳嗽时产生的病毒粒子以液滴形式吸入，然后开始在呼吸道的纤毛柱状上皮细胞中复制。当产生新的传染性病毒体时，它们传播到邻近的细胞中。感染1天到7天后，可以从喉拭子或鼻分泌物中分离出病毒。48小时内出现感染症状，这些症状将持续约3天，然后减轻。感染通常通过先天性和适应性应答在约7天内清除。然而，患者通常在数周内感觉不舒服，这是由感染期间产生的细胞因子对呼吸道上皮的损伤的结果。
急性病毒感染(例如流行性感冒、鼻病毒)是每年所涉及的数百万个体的流行病的原因。当疫苗不可得时，难以控制急性病毒感染。这就使得在大量人口和拥挤的地区中非常难以控制急性感染。诺如病毒性肠胃炎(一种典型的急性感染)的频繁爆发使该问题突出。不能使用抗病毒疗法，因为抗病毒疗法必须在感染提供才有效。因而用抗病毒药治疗大部分急性病毒感染的希望很小，除非快速诊断测试变得可用。然而，需要注意的是，目前没有用于大部分普通急性病毒疾病的抗病毒药。因此，该领域明显需要可用于病毒感染治疗(特别是急性病毒感染)的改进药物。
本发明人业已确定某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物具有可用于治疗微生物感染的性能。
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种式I的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物：
其中，Ar是芳基或取代的芳基，R1为C1-3烷基或氢，R2为OH或-NHOH，用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。
式I的化合物可用于治疗引起暴发性呼吸道疾病的病原体感染。在一个实施方式中，式I的化合物可用于治疗病毒感染，优选急性病毒感染。
优选地，Ar为取代的苯基。优选地，R1为氢或甲基。优选地，R2为-NHOH。
当Ar为取代的苯基时，优选地，将其连接到式I所示结构的剩余部分的键直接延伸至苯环上的碳原子。
在本发明的上下文中，术语“芳基”指的是衍生自芳烃或杂芳烃的基团。
根据本发明优选的化合物是2-芳基，N-羟基乙酰胺或2-芳基，2-甲基，N-羟基乙酰胺衍生物。
可用于本发明的化合物的具体实施方式包括下列：
上述具体的化合物也可以分别以药物可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的形式使用。
根据本发明的某些化合物是手性的。因此本发明包括这些化合物以外消旋混合物、对映体富集的混合物的形式或作为基本上纯的对映体的用途。本发明的化合物可以从商业来源得到或者使用标准合成工艺制备。
在第二方面，本发明提供了己酮可可碱、或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物，用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。
己酮可可碱、或药物可接受的盐、溶剂化物、或其盐的溶剂化物可用于治疗引起暴发性呼吸道疾病的病原体感染。例如，己酮可可碱、或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物可用于治疗病毒感染，优选急性病毒感染。
因而，在另一方面，本发明涉及使用己酮可可碱、或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物来治疗病毒感染。
已知在急性病毒感染(例如流行性感冒)期间，病毒占优势地与宿主先天性免疫系统和细胞介导的Th1应答斗争，随后被体液的抗体驱动的Th2应答抵抗。此外，本发明人认为，在易感染的个体(即，年轻和健康的个体)，对流感感染的Th1应答可能极其强烈，可能引起所谓的“细胞因子风暴”，包括某些细胞因子(例如IFN-γ和TNF-α)浓度显著增大。“细胞因子风暴”可能导致受感染的肺部组织严重发炎、液体渗漏到肺中并且严重损害受感染个体的肺部。最终的结果可能是呼吸道疾病，例如肺水肿或继发性细菌感染，这最终可能使受感染的个体死亡，而不是病毒本身杀死该个体。
Baumgarth和Kelso(J.Virol.，1996，70，4411-4418)报导了Th1细胞因子(IFN-γ)的中和可以使受感染的肺部细胞中细胞浸润的量显著降低，并且提出IFN-γ可能涉及在发炎的肺部中控制增大的白细胞迁移的机理。他们还假定，IFN-γ影响在呼吸道中的局部细胞应答，以及对流感病毒感染的全身体液免疫应答。基于该研究的发现，本发明的发明人考虑了抑制细胞因子(IFN-γ和TNF-α)是否可用于治疗流感。
如实施例中所述，本发明人研究了烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱在体外对以反映出急性病毒感染的方式受刺激的血细胞的作用。作为病毒感染的模型，他们使用已用促细胞分裂剂(脂多糖或伴刀豆球蛋白A)，触发信号转导途径(从而刺激存在于血细胞中的淋巴细胞开始有丝分裂)的化合物，刺激的血细胞样品。因而该模型非常接近地复制了由病毒感染引起的过程，能直接评估用测试化合物治疗之后淋巴细胞显示出的免疫应答。
如实施例中所述，本发明人发现，使用这种体外模型，异丁普生、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱有效地抑制两种细胞因子(IFN-γ和TNF-α)的产生。因此，本发明是基于对由IFN-γ驱动的Th1免疫系统的控制，IFN-γ是在易感染个体(例如年轻人和健康人)中引起呼吸衰竭的超免疫细胞介导应答的原因。
这些化合物是一类活性化合物的代表，它们具有共同的烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物核心结构或己酮可可碱，并且已知它们显示出类似的生理活性。这一类化合物由式(I)定义，并且因此断定，由于它们都具有相同的提供活性的基元(motif)，所以它们可以有效地用于防止IFN-γ和TNF-α水平在病毒感染之后的“细胞因子风暴”中升高。
如实施例中所述，本发明人还证明了，在小鼠体内模型中，本文所述的化合物可用于预防、治疗或改善由病毒感染引起的呼吸道疾病。因此，本发明人相信是他们第一个证明，除了具有其他性能之外，所定义的烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱可用于以使其可用于急性和慢性病毒感染的治疗的方式来调控TNF-α和IFN-γ。
普通的病原体引起的呼吸道疾病或急性呼吸窘迫是医院内感染的肺炎和社会获得性肺炎。肺炎的特征为咳嗽、胸痛、发热、由于肺水肿引起的呼吸困难。这些症状出现在所有的患者中，不管引起肺炎的病原体如何，病原体可以为细菌(例如Streptococcus pneumonia)、病毒(例如流感病毒)和真菌(例如Histoplasma capsulatum)。不管引起肺炎的病原体如何，症状是相同的；不管刺激源是什么，发炎过程引起过大的炎性反应，导致潜在致命的肺水肿。在与流感感染(即，病毒病原体)有关的呼吸道疾病的动物模型中，终点被设计为测量与肺水肿有关的终点(即，感染后的生存)。对于本文所述的化合物来说，在流感试验中，对感染后生存的效果支持对由任意类型的病原体(病毒、细菌或真菌)引起的肺水肿的效果的可能性。
因此，本发明人认为这些化合物可用于抗击由任何微生物或病原体感染(诸如细菌、病毒(例如急性病毒感染)或真菌感染，在一些情况下其(例如流感感染)可能导致死亡)引起的呼吸道疾病。
本发明的各种代谢产物也可以用于治疗微生物感染。本发明中所用的化合物(I)可以是手性的。因此，化合物可以包括任何非对映异构体和对映异构体。非对映异构体或对映异构体被认为表现出强有力的细胞因子调节活性，这种活性可以通过适当的体外和体内试验测定，这对于本领域技术人员是已知的。同样会被理解的是，本发明中所用的化合物也可以包括药物可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物(例如盐酸盐)。
此外，在本发明的第三方面中，提供了一种预防、治疗和/或改善微生物感染的方法，该方法包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的如之前所定义的化合物。
本发明人已证明，本发明的化合物可用于治疗多种微生物感染、以及由其导致的呼吸道疾病(例如肺炎)。所述化合物可以被用作预防药(以预防与微生物感染有关的呼吸道疾病的发展)，或者它们可用于治疗与微生物感染有关的已存在的呼吸道疾病。因而，本文所述的化合物可被用作治疗与微生物感染有关的呼吸道疾病的组合物。
可能引起可用本发明的化合物治疗的呼吸道疾病的微生物的实例可以包括细菌、病毒、真菌、或原生动物、以及引起呼吸道疾病的任何其他病原体和寄生虫。这些病原体可能引起上呼吸道或下呼吸道疾病、或者阻塞性或限制性肺疾病，每一种疾病均可以治疗。最常见的上呼吸道感染是普通感冒，其可以治疗。此外，上呼吸道的特定器官的感染(例如鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎和喉炎)也被认为是上呼吸道感染，其可以用本文所述的化合物治疗。
最常见的下呼吸道感染是肺炎，其可以用本文所述的化合物治疗。肺炎通常是由细菌引起的，特别是Streptococcus pneumonia(肺炎链球菌)。然而，结核病也是肺炎的一个重要原因。其他病原体(例如病毒和真菌)也可能引起肺炎，例如严重急性呼吸窘迫、急性呼吸窘迫综合征和肺孢子虫肺炎。因此，本发明的化合物可用于治疗呼吸窘迫综合征(RDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、或急性肺损伤(ALI)。此外，化合物可用于治疗由伴随病原体感染引起的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和细支气管炎。
第三方面的方法可用于预防、治疗和/或改善由微生物感染引起的呼吸道疾病。特别地，本文所述的化合物可用于治疗多种呼吸道细菌感染，包括支气管-肺部感染，例如肺炎；或耳、鼻和喉部感染，例如中耳炎、鼻窦炎、喉炎和白喉。
引起感染的细菌可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。可能引起本发明的化合物能有效治疗的呼吸道疾病的细菌的实例可以选自由下列组成的名单中：Streptoccoccus spp.，Staphylococcus spp.，Haemophilus spp.，Klebsiella spp.，Escherichia spp.，Pseudomonas spp.，Moraxella spp.，Coxiellaspp.，Chlamydophila spp.，Mycoplasma spp.，Legionella spp.和Chlamydiaspp.，。
可能引起根据本发明的组合物能有效治疗的呼吸道疾病的细菌种类可以选自由下列组成的名单中：Streptoccoccus pneumoniae，Staphylococcusaureus，Haemophilus influenzae，Klebsiella pneumoniae，Escherichia coli，Pseudomonas aeroginosa，Moraxella catarrhalis，Coxiella burnettie，Chlamydophila pneumoniae，Mycoplasma pneumoniae，Legionella pneumophila和Chlamydia trachomatis。
本发明第三方面的方法可用于预防、治疗和/或改善真菌感染。本文所述的化合物可用于治疗多种真菌感染和疾病，包括支气管-肺部感染，例如肺炎。
可能引起根据本发明的组合物能有效治疗的呼吸道疾病的真菌的实例可以选自由下列组成的组中：Histoplasma spp.，Blastomyces spp.，Coccidioides spp.，Cyptococcus spp.，Pneumocystis spp.和Aspergillus spp.。
可能引起根据本发明的组合物能有效治疗的呼吸道疾病的真菌种类可以选自由下列组成的组中：Histoplasma capsulatum，Blastomycesdermatitidis，Coccidioides immitis，Cyptococcus neoformans，Pneumocystisjiroveci，Aspergillus flavus，Aspergillus fumigatus，Aspergillus nidulans，Aspergillus niger，Aspergillus parasiticus和Aspergillus terreus。
本发明第三方面的方法可尤其用于预防、治疗和/或改善病毒感染。本文所述的化合物可用于治疗多种病毒感染，包括支气管-肺部感染，例如肺炎。
本发明人认为本发明的化合物可用于治疗多种急性或慢性病毒感染、以及由其导致的呼吸道疾病。所述化合物可以被用作预防药(以预防病毒感染的发展)，或者可用于治疗已存在的病毒感染。所述病毒可以是任何病毒，可以是包膜病毒。病毒可以是RNA病毒或逆转录病毒。例如可以被治疗的病毒感染可以是副粘病毒感染或正粘病毒感染。引起感染的病毒可以是痘病毒、虹彩病毒、披盖病毒(thogavirus)、或环曲病毒。引起感染的病毒可以是线状病毒、沙粒病毒(arenavirus)、布尼亚病毒(bunyavirus)、或棒状病毒。设想到了病毒可以是嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)、冠状病毒或黄病毒。
特别地，下列与呼吸系统并发症有关的病毒感染可以被治疗：呼吸道合胞病毒、人博卡病毒、人细小病毒B19、单纯疱疹病毒1、水痘病毒、腺病毒、副流感病毒、肠道病毒71、汉坦病毒(Hantavirus)、SARS病毒、SARS相关冠状病毒、辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)、呼吸病毒(Respiratory reovirus)、流感嗜血杆菌或腺病毒。
本发明扩展到对本文所公开的任何病毒的衍生物引起的感染的治疗。术语“病毒的衍生物”可以指代由已存在的病毒株变异得到的病毒株。
病毒可以选自由下列组成的病毒属的组：A型流感病毒；B型流感病毒；C型流感病毒；Isavirus病毒属和索戈托病毒属(Thogotovirus)，或上述病毒的任意衍生物。A-C型流感病毒包括在脊椎动物中引发流感的病毒，所述脊椎动物包括鸟类(即，禽流感)、人类和其他哺乳动物。A型流感病毒引起所有的流感大流行并使人类、其他哺乳动物和鸟类感染。B型流感病毒感染人类和海豹，而C型流感病毒感染人类和猪。Isavirus感染鲑鱼，而Thogotovirus感染脊椎动物(包括人类)和无脊椎动物。
因此，本发明的化合物可用于治疗A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、或其衍生物中任意一种的感染。优选地，所述化合物可用于治疗A型流感病毒或其衍生物的感染。基于病毒表面蛋白质红细胞凝聚素(HA或H)和神经氨酸酶(NA或N)，将A型流感病毒分类。已确认A型流感病毒的16种H亚型(或血清型)和9种H亚型。因此，本发明的化合物可用于治疗选自由下列组成的组中的任意血清型的A型流感病毒的感染：H1N1；H1N2；H2N2；H3N1；H3N2；H3N8；H5N1；H5N2；H5N3；H5N8；H5N9；H7N1；H7N2；H7N3；H7N4；H7N7；H9N2；和H10N7，或其衍生物。本发明人认为，本发明的化合物特别适合用于治疗H1N1病毒或其衍生物的病毒感染。将会理解的是，猪流感是H1N1病毒株。
本发明人业已发现，被病毒感染之后，IFN-γ和TNF-α可能引起液体渗漏到被感染的受试者的肺部，导致可能引起最终死亡的呼吸道疾病。尽管不想束缚于假设，本发明人认为本发明的化合物可用于治疗病毒感染，因为它们能充当细胞因子(特别是IFN-γ和TNF-α)产生的抑制剂，因此它们可用于治疗由病毒感染引起的呼吸道疾病。
因此，本发明的化合物可用于改善病毒诱导细胞因子产生引起的炎症。抗发炎化合物可能对任何细胞因子都起作用。然而，优选其调控IFN-γ和/或TNF-α。化合物可用于治疗未有过经验的受试者的急性病毒感染中的炎症。术语“未有过经验的受试者”可以指之前未被病毒感染的个体。要理解的是，一旦个体被病毒(例如疱疹)感染，该个体将永远保留感染。
特别预期的是，所述化合物可用于治疗病毒感染的最后阶段，例如流感末期。式I代表的化合物或己酮可可碱也可用于治疗病毒突然爆发。病毒突然爆发可以指疾病症状的复发或更严重症状的开始。
可以理解的是，式(I)的化合物或己酮可可碱可以单一药物疗法(即，单独使用化合物(I))用于治疗微生物(例如病毒)感染。或者，本发明的化合物可用于辅助已知的抗微生物治疗或与已知的抗微生物治疗组合。例如，抗击细菌感染的常规抗生素包括：阿米卡星(amikacin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨曲南(aztreonam)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢他啶(ceftazidime)、环丙沙星(ciprofloxacin)、庆大霉素(gentamicin)、亚胺培南(imipenem)、利奈唑胺(linezolid)、萘夫西林(nafcillin)、哌拉西林(piperacillin)、quinopristin-dalfoprisin、替卡西林(ticarcillin)、托普霉素(tobramycin)和万古霉素(vancomycin)。此外，用于抗病毒治疗的化合物包括阿昔韦洛(acyclovir)、更昔洛韦(gangcylovir)、利巴韦林(ribavirin)、干扰素(interferon)、核苷酸类或非核苷酸类逆转录酶抑制剂、蛋白质抑制剂和融合抑制剂。此外，常规的抗真菌剂包括例如法呢醇(farnesol)、克霉唑(clotrimazole)、酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、十一碳烯酸钙或十一碳烯酸锌、十一碳烯酸、盐酸布替萘芬(butenafine hydrochloride)、环吡酮胺(ciclopiroxolaimine)、硝酸咪康唑栓(miconazole nitrate)、制霉菌素(nystatin)、硫康唑(sulconazole)、以及盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)。因此，根据本发明的化合物可与这些抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂组合使用。
本发明的化合物可以被组合在具有多种不同形式的组合物中，这特别地取决于组合物要使用的方式。因而，组合物可以是粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳液、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷雾、胶束溶液、透皮贴剂、脂质体悬浮液、或可以施用至需要治疗的人或动物的任何其他合适形式。要理解的是，根据本发明的药物所用的赋形剂应该能很好地被要给至的受试者忍受，优选地能穿过血脑屏障递送试剂，或者直接递送到病原体(即，病毒、细菌或真菌)感染的部位(例如肺部)，从而治疗呼吸道疾病。
包含本发明的化合物的组合物可以多种方式使用。例如，当化合物包含在例如可以药片、胶囊或液体的形式口服吸收的组合物中时，可能需要口服给药。或者，组合物可以通过注射到血流中给药。注射可以是静脉(推注或注入)或皮下(推注或注入)。或者，包含本发明的化合物的组合物可以通过吸入(例如滴鼻或通过嘴)或直肠(例如栓剂)给药。
组合物也可以被配制成局部使用。例如，可以将软膏涂覆到皮肤、嘴或生殖器内和周围的区域，来治疗特定的病毒感染。局部涂覆到皮肤特别适用于治疗皮肤的病毒感染或作为透皮给药至其他组织的手段。
要理解的是，所需的化合物的量由其生物活性和生物利用度决定，这转而取决于给药模式、化合物的物理化学性质以及化合物是作为单一药物疗法使用或是以组合疗法使用。给药频率也将受到上述因素的影响，特别是化合物在要治疗的受试者体内的半衰期。
给药的最佳剂量可以由本领域技术人员决定，将根据所用的特定化合物、制剂的强度、给药模式、疾病状况的进展而变化。取决于要治疗的特定受试者的附加因素将导致需要调整剂量，所述附加因素包括受试者年龄、体重、性别、饮食和给药时间。
要理解的是本领域技术人员能基于所选化合物的药物代谢动力学，计算出所需的剂量、化合物(I)和己酮可可碱在靶组织的最佳浓度。已知的程序，例如制药行业通常所用的那些程序(例如体内实验、临床试验等)可用于确定本发明的化合物的具体配方和精确的治疗法(例如化合物的日剂量以及给药频率)。
通常，根据所用的化合物，日剂量为0.001μg/kg体重到20mg/kg体重的化合物可用于预防和/或治疗微生物(例如病毒)感染。适宜地，日剂量介于0.01μg/kg体重和10mg/kg体重之间，更适宜地介于0.01μg/kg体重和1mg/kg体重之间，或介于0.1μg/kg和100μg/kg体重之间，最适宜地介于约0.1μg/kg和10μg/kg体重之间。
化合物的日剂量可以作为单次给药(例如，单次每日注射或单次吸入)给予。适合的日剂量可以介于0.07μg和700mg(即，假设体重为70kg)之间，或者介于0.70μg和500mg之间，或者介于10mg和450mg之间。可以在引起呼吸道疾病的病原体(例如病毒)感染之前或之后施用药物。可以在感染之后2、4、6、8、10或12小时内施用药物。可以在感染之后14、16、18、20、22或24内施用药物。可以在感染之后1、2、3、4、5或6天内施用药物，或者可以在其之间的任何时间段。
在其中要治疗的感染是流感感染的实施方式中，不论流感是否是大流行性流感，受试者是用包含本发明的化合物的药物进行治疗中，其出现呼吸困难的症状和/或其中细胞因子(上面提到的细胞因子中的任意一种，但通常为IFN-γ或TNF-α)水平在呼吸困难症状开始时增大。更优选地，受试者是其中出现呼吸困难和/或其中在流感症状开始之后的下列时间细胞因子增大的受试者：12、24、18或36小时或更长(更优选48小时或更长，60小时或更长，或72小时或更长；最优选36-96小时，48-96小时，60-96小时，或72-96小时)。或者，不论流感是否是大流行性流感，受试者是那些其中出现呼吸困难和/或其中细胞因子水平在适应性免疫系统招募到受感染的肺部中开始(或早期)时增大者。
如在实施例中的小鼠体内研究中所述，本发明人已表明，用不止一剂细胞因子抑制剂给药的小鼠显示出流感感染症状的改善。因此，预期了包含化合物(I)或己酮可可碱的药物可以向需要治疗的受试者施用不止一次。化合物可能每天需要施用两次或更多次。例如，化合物(I)可以两次(或更多次，这取决于要治疗的病毒感染的严重性)0.07g-700mg的日剂量(即，假设体重为70kg)施用。接受治疗的患者可以在起床后服下第一剂，然而在晚上服下第二剂(如果是双剂量方案)，或之后每隔3小时或每隔4小时等。可想到的是，在病毒感染之后，化合物可以每天施用(如果需要可以不止一次)。
因此，优选地，本发明的化合物适合施用于如上所述的受试者，优选地适合在流感症状开始后的上述时间点施用。
或者，可以使用缓释装置以向患者提供本发明的化合物的最佳剂量，而不需要重复给药。
基于本发明人的发现，即本文所述的化合物可用于降低细胞因子(例如TNF-α和IFN-γ)水平，本发明人认为，化合物的这些作用可以被利用并用于生产临床可用的化合物。
因此，在第四方面中，提供了一种包含治疗有效量的如之前所定义的由通式1所代表的化合物或己酮可可碱、以及药物可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。
感染可以是急性的或慢性的。
“治疗有效量”的由式(I)所代表的化合物或己酮可可碱是当给药至受试者时，导致细胞因子(例如TNF-α和IFN-γ)水平降低，从而提供对微生物感染(例如急性病毒感染)的预防和/或治疗的任何量。
例如，所用的式(I)化合物或己酮可可碱的治疗有效量可以为约0.07μg到约700mg，优选地为约0.7μg到约70mg。式(I)的量为约7μg到约7mg，或为约7μg到约700μg。
“受试者”可以为脊椎动物、哺乳动物或驯养动物，优选地为人类。因此，根据本发明的药物可用于治疗任何哺乳动物(例如人)、家畜、宠物，或者可用于其他兽医应用。
本文中所称的“药物可接受的赋形剂”可以是本领域技术人员已知的用于配制药物组合物的已知化合物的任意组合。
在一个实施方式中，药物可接受的赋形剂可以是固体，该组合物可以是粉末或药片形式。固体药物可接受赋形剂可以包括一种或更多种也可充当下列试剂的物质：调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣、或药片崩解剂。赋形剂也可以是包封材料。在粉末中，赋形剂是与细碎的活性剂(即，根据本发明的式(I)化合物或己酮可可碱)混合的细碎固体。在药片中，活性剂可以与具有所需压缩性能的赋形剂以适当的比例混合并压成期望的形状和尺寸。优选地，粉末和药片包含至多99％的活性剂。合适的固体赋形剂包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在另一个实施方式中，药物赋形剂可以是凝胶，并且组合物可以是乳膏或类似物的形式。在另一个实施方式中，药物赋形剂可以是液体，并且药物组合物可以是溶液的形式。液体赋形剂被用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性化合物可以溶解或悬浮在药物可接受的液体赋形剂(例如水、有机溶剂、两者或药物可接受油或脂肪的混合物)中。液体赋形剂可以包含其他合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体赋形剂的合适例子包括水(部分包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)及其衍生物、以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药来说，赋形剂也可以是油状酯(例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯)。无菌液体赋形剂可用在肠胃外给药的液体形式组合物中。用于加压组合物的液体赋形剂可以是卤代烷烃或其他药物可接受推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内注射、鞘内注射、硬膜外注射、腹膜内注射、静脉内注射并且特别地皮下注射来使用。根据本发明的组合物可以被制成无菌固体组合物，在给药时可以使用无菌的水、盐水或其他适当的无菌可注射介质溶解或悬浮。
化合物可以以包含其他溶质或悬浮剂(例如，足量的盐水或葡萄糖以使溶液等渗压)、胆盐、阿拉伯胶、明胶、失水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯80(山梨醇的油酸酯及其酸酐与氧化乙烯共聚)等的无菌溶液或悬浮液的形式口服给药。化合物还可以液体或固体组合物形式口服给药。适用于口服给药的组合物包括固体形式(例如丸剂、胶囊、颗粒、药片和粉末)和液体形式(例如溶液、糖浆、酏剂和悬浮液)。可用于肠胃外给药的形式包括无菌的溶液、乳液和悬浮液。
本文(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中所述的所有特征、和/或所公开的任何方法或工艺的所有步骤可以与上述方面任意组合，但排除其中所述特征和/或步骤的至少一些相互排斥的组合。
现在通过参考下列实施例和所附的附图，仅作为实施例来进一步描述本发明的实施方式，其中在附图中：
图1是示出了小鼠体内激发的结果的图，其中用H1N1病毒使小鼠感染，然后用式I所代表的化合物，即苯恶洛芬(BC1005)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或奥沙美辛(BC1002)治疗。苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或奥沙美辛在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测量小鼠的重量损失。在对照组的小鼠中，未加入苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或奥沙美辛；
图2是示出了关于图1所述的小鼠体内激发中的小鼠的存活率的图。苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或奥沙美辛在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测定存活百分比。在对照组的小鼠中，未加入苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或奥沙美辛；
图3是示出了小鼠体内激发的结果的图，其中小鼠被H1N1病毒感染，然后用式I所代表的化合物(即异丁普生(BC1048))或己酮可可碱(BC1042)治疗。异丁普生或己酮可可碱在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测量小鼠的重量损失。在对照组的小鼠中，未加入异丁普生或己酮可可碱；
图4是示出了关于图3所述的小鼠体内激发中的小鼠的存活率的图。异丁普生或己酮可可碱在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测定存活百分比。在对照组的小鼠中，未加入异丁普生或己酮可可碱；
图5是示出了小鼠体内激发的结果的图，其中小鼠被H1N1病毒感染，然后用式I所代表的化合物(即异丁普生(BC1048))治疗。异丁普生在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测量小鼠的重量损失。在对照组的小鼠中，未加入异丁普生，而是用布洛芬代替作为对比化合物给药至这些小鼠；并且
图6是示出了关于图5所述的小鼠体内激发中的小鼠的存活率的图。异丁普生在第3天作为单次剂量给药至小鼠，测定存活百分比。在对照组的小鼠中，未加入异丁普生，而是用布洛芬代替作为对比化合物给药至这些小鼠
实施例
本发明人进行了一系列体外和体内实验以确定式I所代表的各种化合物或己酮可可碱对细胞因子(IFN-γ和TNF-α)的产生的影响。在下面所述的结果中，本发明人业已证明，本发明的化合物令人惊讶地充当IFN-γ和TNF-α的抑制剂。此外，他们已证明，在小鼠体内模型中，所述化合物的给药导致小鼠的病毒感染症状减轻(即，重量损失降低、存活率增大、总的患病率降低)。
材料和方法
小鼠体内研究
方案：
50只(50)C57BL/6雌性鼠(6-7周大)被分为5个(5)实验组，每组包含10只(10)动物。在第1天，在氟烷诱导麻醉下，动物接受滴鼻致死剂量(总共50μl，每个鼻孔25μl)的流感病毒A/PR/8/34。在第3天，动物接受一次测试化合物(360μg异丁普生(BC1048)，54μg奥沙美辛(BC1002)，180ug苯恶洛芬(BC 1005)，89μg苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006))的腹膜内注射(100-150μl)。
从第1天到至少第6天，每天评估所有动物的发病率、重量损失和存活率。根据下列严重程度记录发病率的变量(即，体况、姿势、活动性、立毛、呼吸、发声、运动失调、眼/鼻分泌物：正常(0)，轻度(1)，吃力(2)和严重/等外点(3)。
实施例—小鼠体内研究
使用如上所述的标准技术，用H1N1病毒使小鼠感染，并确定使每一个受试者受到感染。随后，在病毒感染后的第3天，用单次剂量的异丁普生(BC1048)、奥沙美辛(BC1002)、苯恶洛芬(BC1005)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱治疗每一个测试小鼠。在对照组的小鼠中，没有施用异丁普生(BC1048)、奥沙美辛(BC1002)、苯恶洛芬(BC1005)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱(BC1042)。然后测定治疗和未经治疗的小鼠的重量损失。
如图1、3和5所示，接受异丁普生(BC1048)、奥沙美辛(BC1002)、苯恶洛芬(BC1005)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱(BC1042)的剂量的小鼠与对照组的小鼠相比，显示出重量损失的至少10％的降低。因此，尽管本发明人不想束缚于假设，但本发明人认为被H1N1感染的小鼠受到异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱作用之后，细胞因子(IFN-γ和TNF-α)水平的降低使得小鼠维持其体重。
参考图2、4和6，显示了用异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱治疗后小鼠的存活率的结果。可以看出，用异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱治疗的小鼠与对照组未经治疗的小鼠相比，显示出较高的存活率。
体外研究-使用促细胞分裂剂(LPS和Con A)的刺激实验
当浆细胞(B细胞)遇到与其免疫球蛋白相匹配的抗原时，它们可以进入有丝分裂。促细胞分裂剂是触发信号转导途径(其中涉及分裂原活化蛋白激酶)的化合物，从而促进细胞开始进行细胞分裂，导致有丝分裂。因而，促细胞分裂剂能有效地用于刺激淋巴细胞，从而评估免疫功能。通过刺激淋巴细胞，促细胞分裂剂可用于复制病毒感染的影响。
本发明人用于刺激淋巴细胞并从而评估免疫功能的两种促细胞分裂剂是脂多糖(LPS)和伴刀豆球蛋白(Con A)。LPS对B细胞起作用，但对T细胞不起作用；而Con A对T细胞起作用，但对B细胞不起作用。在LPS和Con A刺激的试验中，研究式1所代表的化合物的两个实施方式(即异丁普生(在表中被称为BC1048)和苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006))对IFN-γ和TNF-α水平的影响。外周血单核细胞(PMBC)独立于各促细胞分裂剂(LPS或Con A)单独施用，然后用异丁普生、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱治疗。对照试验在不加入LPS或Con A的条件下进行，对IFN-γ和TNF-α水平的任何影响直接归因于测试化合物(异丁普生、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱)的存在。
材料和方法
外周血单核细胞(PBMC)的分离、培养和处理
在6ml采血管(绿盖)中采集血液。在采集2小时内处理血液。
所用材料：未凝固的血；FCS；补充L-Gln和P/S的RPMI-1640培养基；PBS；无菌尖嘴和吸管；无菌的15ml Falcon；无菌的有盖的V型底96孔板；Neubauer腔室；台盼蓝溶液；70％IPA溶液；Accuspin-Histopaque管(Sigma，A7054)。
过程：
1.在无菌PBS中稀释样品1∶1；
2.将30ml经稀释的血液加入Accuspin-Histopaque管(Sigma，A7054)中；
3.在室温(RT)下以800rcf的速度离心15分钟；
4.离心后，红细胞将留在筛板下的底部。单核细胞(PBMC)将出现在筛板上方的层中，血浆在顶层；
5.用吸管将PBMC层收集到新的15ml Falcon管中，并加满PBS至15ml；
6.在室温下以250rcf的速度离心；
7.丢弃上清液，轻拂球粒，并再次加入10ml PBS；
8.在室温下以250rcf的速度离心；
9.重复步骤7和8；
10.丢弃上清液，使球粒在1ml完全培养基(RPMI-1640 10％FCS)中再悬浮；
11.计算细胞数，并使得完全培养基中的浓度为4x106细胞/ml悬浮液。向每个V型底96孔板加入100μl细胞悬浮液。然后，将50μl刺激物或赋形剂加入完全培养基，然后将50μl药物或赋形剂加入完全培养基。在37℃和5％CO2下培养细胞24小时；
12.培育之后，取出60μl细胞上清液，根据制造商的说明(BD Biosciences)通过ELISA测量IFNγ和TNFα(OptEIA人IFNγ，商品目录号555142和人TNF，商品目录号555212)。
LPS刺激研究
LPS刺激实验的结果显示在表1中。表中的值表示相对于仅作为对照组的LPS的值的百分比。因此，在仅存在LPS时由PMBC细胞表达的细胞因子(IFN-γ或TNF-α)的最大浓度被认为为100％，而存在(i)LPS和(ii)异丁普生(BC1048)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱(BC1042)时，由PMBC细胞表达的细胞因子浓度表示为相对于仅有LPS的100％对照组的百分比。在所表达出的FN-γ或TNF-α水平的各值下方给出了标准差的值(st error)。
表1-在LPS刺激下IFN-γ和TNF-α水平的测定
(与LPS刺激下100％未处理的细胞相比IFN-γ和TNF-α水平的百分比)
参考表1所示的数据，本发明人出乎意料地观察到，在LPS刺激的细胞中，在异丁普生(BC1048)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱(BC1042)的存在下IFN-γ和TNF-α的浓度降低。在最高的浓度(100μM)下刺激之后，异丁普生完全阻断IFN-γ的产生，而对TNF-α的影响较小。，苯恶洛芬羟肟酸盐在所用的所用浓度(1-100μM)下都一贯地抑制IFN-γ的产生(35％到21％)，其对TNF-α的最大影响是在较高的浓度下(41％)。己酮可可碱以与异丁普生类似的方式抑制IFN-γ的产生，在100μM下有影响，尽管该影响不如异丁普生明显，并且同样，对TNF-α的影响较小。
Con A刺激研究
Con A实验的结果被示于表2中。
表2-在Con A刺激下IFN-γ和TNF-α水平的测定
(与Con A刺激下100％未处理的细胞相比IFN-γ和TNF-α水平的百分比)
参考表2所示的数据，本发明人观察到，在Con A的细胞中，在异丁普生(BC1048)、苯恶洛芬羟肟酸盐(BC1006)或己酮可可碱(BC1042)的存在下IFN-γ和TNF-α的浓度也降低。在该体外系统中，在最高的浓度(100μM)下，异丁普生对Con A刺激的IFN-γ和TNF-α的产生的影响适中。苯恶洛芬羟肟酸盐对IFN-γ和TNF-α的影响较大，在10和100μM下的影响比较明显。在这种刺激下，己酮可可碱对Con A诱导的TNF-α和IFN-γ的产生的影响很小。
总结
总而言之，本发明人出乎意料地观察到异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐和己酮可可碱改善了受到流感激发的小鼠的存活率。因此本发明人认为式(I)所代表的任何化合物或己酮可可碱可以用作IFN-γ和TNF-α的抑制剂，其可用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染(例如流感)。实施例中所描述的小鼠体内研究的令人鼓舞的成果清楚地表明，被H1N1病毒感染的小鼠可以通过施用单次剂量的异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、苯恶洛芬羟肟酸盐或己酮可可碱而被有效治疗。因此，很明显任意化合物(I)或己酮可可碱可用于治疗引起暴发性呼吸道疾病的病毒感染或其他病原体感染。
Claims (24)
1.一种式I的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物：
其中，Ar是芳基或取代的芳基，R1为C1-3烷基或氢，R2为OH或-NHOH，用于治疗引起呼吸道疾病、优选引起暴发性呼吸道疾病的病原体感染。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是取代的苯基。
3.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，R1为氢或甲基。
4.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，R2为-NHOH。
5.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，当Ar为取代的苯基时，将其连接到式I所示结构的剩余部分的所述键直接延伸至苯环上的碳原子上。
6.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是2-芳基，N-羟基乙酰胺或2-芳基，2-甲基，N-羟基乙酰胺衍生物。
7.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、或苯恶洛芬羟肟酸盐。
8.如权利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是
9.如权利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是
10.己酮可可碱、或其药物可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。
11.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗普通感冒、鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎、喉炎、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、或急性肺损伤(ALI)。
12.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗细菌感染。
13.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗真菌感染。
14.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗病毒感染，优选急性病毒感染。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗副粘病毒感染或正粘病毒感染。
16.如权利要求14或15所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗由A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、或其衍生物中的任意一种引起的感染。
17.如权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗选自由下列组成的组中的任意血清型的A型流感病毒的感染：H1N1；H1N2；H2N2；H3N1；H3N2；H3N8；H5N1；H5N2；H5N3；H5N8；H5N9；H7N1；H7N2；H7N3；H7N4；H7N7；H9N2；和H10N7，或其衍生物。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗H1N1病毒或其衍生物的病毒感染。
19.如权利要求14-18中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物被用于改善病毒诱导细胞因子产生引起的炎症。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，所述化合物调制IFN-γ和/或TNF-α。
21.如权利要求14-20中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗未有过经验的受试者的急性病毒感染中的发炎。
22.如权利要求14-21中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗病毒突然爆发。
23.一种预防、治疗和/或改善引起呼吸道疾病的病原体感染的方法，该方法包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的如之前任何一项权利要求所定义的化合物。
24.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-22中任意一项所定义的化合物、以及药物可接受的赋形剂，其用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。
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