BG108195A - Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания - Google Patents

Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG108195A
BG108195A BG108195A BG10819503A BG108195A BG 108195 A BG108195 A BG 108195A BG 108195 A BG108195 A BG 108195A BG 10819503 A BG10819503 A BG 10819503A BG 108195 A BG108195 A BG 108195A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
cyano
oxo
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
BG108195A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis J. Lombardo
Laurence I. Wu
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG108195A publication Critical patent/BG108195A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Настоящо изобретение се отнася до нови съединения, които прекъсват митозата и по този начин прави съединенията полезни за лечение на пролиферативни заболявания, като например рак.
Предшестващо състояние на техниката
Клетъчната пролиферация и програмираната клетъчна смърт играят важна роля за растежа и развитието на организм. При пролиферативните заболявания, като например рак, процесите на клетъчна пролиферация и/или програмирана клетъчна смърт са често нарушени. Например раковата клетка може да има нерегулирано клетъчно деление както чрез свръхекспресията на позитивен регулатор на клетъчния цикъл или загуба на негативен регулатор на клетъчния цикъл, вероятно чрез мутация. Алтернативно, раковата клетка може да е загубила способността да понесе програмирана клетъчна смърт чрез свръхекспресия на негативен регулатор на апоптоза. Следователно необходимо е да
• · · * • · ·:
• · ·!
• ···· • · ···· •· •· •· •· • · • · бъдат разработени Ши Терапевтични лекарства, които да възстановят процеса на контролиране точката на задържане и програмирана клетъчна смърт на раковите клетки.
Един опит за лечение на рак при хората е да се вземе на прицел протеина, който е най-важен за напредването на клетъчния цикъл. За да премине клетъчния цикъл от една фаза към г
следващата, трябва да бъдат изпълнени и някои предварителни изисквания. В клетъчния цикъл са налице точки на зьдържане, които които налагат спазването на точния ред на проявите и фазите. Една такава точка на задържане е точката на зьдържане на делителното вретено, която се проявява по време на метафазния етап на митозата. Малки молекули, които имат за прицел протеините с най-важни функции при митоза, могат да инициират точката на зьдържане на делителното вретено да спре митозата на клетките.Някои от малките молекули, които спират клетките при митоза, тези които проявяват антитуморна активност при клинични условия също индуцират апоптоза, морфологичните изменения, свързани с програмирана клетъчна смърт. Ефективна хемотерапия за лечение на рак може да бъде една такава терапия, която индуцира контрол на точката на задържане и следователно програмираната клетъчна смърт.
Много съединения известни, че причиняват митотично спиране и апоптоза, действат като тубулин свързващи средства. Тези съединения променят динамичната нестабилност на микротубулите и индиректно променят функцията/структурата на митотичното вретено и по този начин предизвикват митотично спиране. Тъй като повече от тези съединения имат за цел тубулин протеина, компонент на всички микротубули, те могат също да повлияят на нормалния клетъчен процес, в който микротубулите играят роля. Следвателно, има необходимост от малки молекули, • ζ ·· ·· ·· · които специфично вземат на прицел протеините, свързани с пролифериращите клетки, като например Ед5.
Ед5 е един от няколкото кинезин-подобни мотор протеини, които са разположени към митотичното вретено и е известно, че са необходими за образуване и/или функциониране на диполното митотично вретено. В последно време е оповестена малка
молекула, която нарушава биполярността на митотичното вретено (Mayer, T.U. et al. 1999. Science 286(5441) 971-4). По-специално малката молекула индуцира образуването на отклоняващо митотично вретено, при което моноастралния ред на микротубули, излъчвани от централната двойка центрозоми с хромозоми, свързани към дисталните краища на микротубулите. Малката молекула е наречена “монастрол” по подобие на моноастрален ред. Този фенотип на моноастрален ред преди това е наблюдаван в митотични клетки, които са имуноизчерпани от Ед5 моторен протеин.
Характерният фенотип на моноастрален ред улеснява идентифицирането на монастрол като потенциален инхибитор на Ед5. Впрочем, освен това се посочва, че монастрол инхибира Ед5 мотор-стимулиран мотилитет на микротубулите при опит in vitro.
Освен това монастрол очевидно не влияе на подобен кинезин мотор или на мотор(и), причинители на движение в клетката при апаратура Голжи. Клетките, които проявяват фенотипа на моноастрален ред чрез имуноизчерпване от Ед5, или инхибиране на Ед5 от монастрол, спират клетъчния цикъл в М-фаза. За съжаление обаче, митотичното спиране, индуциране по който е да е от тези механизми е неустойчиво. (Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150(5) 975-80). Спирането на цикъла на клетъчно деление, индуцирано както от фенотип моноастрален ред така и от монастрол, е обратимо. Клетките възвръщат образуването на нормално
β · т ·..· ··* ·· ·· биполярно митотично вретено да извършват клетъчно деление и да преминават през клетъчния цикъл и нормалната клетъчна пролиферация. Това показва, че малката молекула инхибитор на Ед5, която индуцира неустойчиво митотично спиране може да не е ефективна за лечение на ракова клетъчна пролиферация. Все пак установяването, че монастрол причинява митотично спиране представлява интерес и следователно е необходимо допълнително изследване и идентифициране на съединения, които могат да бъдат използвани за модулиране на Ед5 моторен протеин, така че да бъде ефикасен при лечение на рак при хора. Необходимо е също така да бъде изследвано използването на тези съединения в комбинация с
Сг други антинеопластични средства.
Техническа същност на изобретението
Съединенията съгласно настоящото изобретение причиняват прекъсване на митозата и като такива могат да бъдат използвани за лечение на пролиферативни заболявания. Например сдъединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани като антипролиферативни и антиканцерогенни срдства. По-специално настоящото изобретение се отнася до съединение с С формула I
н
I.
неговите енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, про лекарства и солвати, където
R , е избран от групата, съставена от водород, алкил и циклоалкил;
♦ ♦ ·· • ·· • ·· • · ··· • · · · ·· • · • · • · · ·· ·· * · V w
R2 и R3 всеки, независимо един от друг, е избран от групата съставена от водород, алкил, арил, хетероарил, арилалкил, циклоалкил, хетероциклоапкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил и хетероарилалкил; или
R2 и R3 могат също да бъдат взети заедно и да образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен;
R4 е избран от групата съставена от алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил, хетероциклоапкил, аминоалкил, хетероциклоалкилалкил, CN, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 и CONR5R6;
R5 и R6 всеки, независимо един от друг е избран от групата, съставена от от водород, алкил, циклоалкил, хидроксиалкил, алкенил, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкил, халоалкил, арил, хетероарил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил и хетероциклоалкилалкил или N-R5R6 заедно образуват хетероциклоапкил;
Z е избран от групата, съставена от кислород, сяра и NR8;
Ra е избран от групата, съставена от водород, CN, сулфонамидо, OR7, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероарил и хетероарилалкил; и
R7 е избран от групата, съставена от водород, алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил и хетероарилалкил.
Съгласно едно изпълнение, съединения съгласно настоящото изобретение включват тези с формула IA:
н
IA
I.··..··. ·····.· • · · 1 · · · ·· · ·* 1·ΐ· · · j ··· · ζ ί · I : ··......
неговите енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, пролекарства и солвати, където Y1t Y2, Υ3, Υ4 и Υ5 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от водород, халоген, нисш алкил, О-алкил, О-арил, NH-алкил, NHарил, N-алкилалкил, N-алкиларил, N-ариларил, при условие, че
-.,¾ поне единият от Y1t Υ2, Υ3, Υ4 и Υ5 е арил или хетероарил и останалите групи са дефинирани по-горе.
Настоящото изобретение се отнася също до методи за лечение на пролиферативно заболяване, като например рак, чрез медулиране на Ед5 моторен протеин, включващи прилагане на бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на ефективно количество от поне едно съединение с формула I или ΙΑ, както са дефинирани по-горе.
Описание
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула I и IА, както са дефинирани по-горе, фармацевтични състави използващи такива съединения и методи, използващи такива съединения.
По-долу са дадени дефиниции на различните понятия, използвани за описване на съединенията съгласно настоящото изобретение. Тези дефиниции се прилагат за понятията, както те са използвани в описанието (освен ако те не са ограничени по друг начин в специфични случаи) както по отделно, така също и като част от голяма група.
Понятието “алкил”, както самостоятелно или част от друга група се отнася до едновалентен алкан (въглеводород) производен радикал, сдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, ако не е дефинирано по друг начин. Алкил група е по избор заместена права, разклонена или циклична наситена въглеводородна група.
* * · · · · f :/ ,;·„··:· ·.·····
При заместване, алкил групите могат да бъдат заместени с до четири групи заместителя, R както е дефиниран, на всяка една налична точка на свързване. Когато е посочено, че алкил група е заместена с алкил група, е използвано вътрешно заместване с “разклонена алкил група”. Примерите на заместени такива групи включва метил, етил, пропил, изопропил, п-бугил, t-бутил, изобутил, пентил, хексил, изохексил, хептил, 4,4-диметипентил, окгил, 2,2,4триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобни. Примерите на заместители могат да включват, без ограничение, една или повече от следните групи; арил, халоген (като например флуор, хлор, бром, йод), халоалкил (като наприме СС13 или CF3), алкокси, алкилтио, хидрокси, карбокси (-СООН), алкоксикаробонил, (-C(O)R), алкилкарбонилокси (-OCOR), амино(-МН2), карбамоил (NHCOOR- или -OCONHR-), карбамид (-NHCONHR-) или Tnon(-SH). Алкилните групи, както са дефинирани, могат да включват една или повече въглерод /въглерод двойни връзки или една или повече въглерод / въглерод тройни връзки.
Понятието “алкенил” както самостоятелно, така и като част от друга група се отнася до въглеводороден радикал с права, разклонена верига или цикличен, съдържащ от 2 до 12 въглеродни С атома и поне една въглерод / въглерод двойна връзка.
Понятието “алкинил” както самостоятелно, така и като част от друга група се отнася до въглеводороден радикал с права, разклонена верига или цикличен, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома и поне една въглерод /въглерод тройна връзка.
Числото, изписано долу след символа “С” дефинира въглеродните атоми, които определена група може да съдържа. Например “С^еалкил” означава наситена права или разклонена въглеродна верига, която съдържа от един до шест въглеродни атома; примерите включват метил, етил, η-пропил, изопропил, пψ
.. ,. ·< ···· · :: : ί : χ :···;·; :
бутил, вторичен-бутид,лз0бутйя, t-бутил; n-пентил, втор.-пентил, изопентил и п-хексил. В зависимост от контекста “С^еалкил” може също да се отнася до С^алкилен, който свързва две групи; примерите включват пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, и т.н. “С2-балкенил” означава права или разклонена въглеродна верига, която има поне еднавъглерод/въглерод двойна връзка и която има от два до;, шест въглеродни атома; примерите включват етенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и хексенил. В зависимост от контекста “С2-8алкенил” може също така да се отнася и до С2.8алкендиил, който свързва две групи; примерите включват етилен-1,2-диил (винепин), 2-метил-2бутен-1,4-диил, 2-хексен-1,6-диил и т.н. “С2-балкинил” означава права или разклонена въглеродна верига, която има поне една тройна връзка въглерод/въглерод и от два до шест въглеродни атома; примерите включват етинил, пропинил, бутинил и хексинил;
Тук понятието “циклоалкил” само или като част от друга група е вид алкил, съдържащ от 3 до 15 въглеродни атома без редуващи се или резонансни двойни връзки между въглеродните атоми. Той може да съдържа от един до четири пръстена. Примерите на незаместени такива групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, адамантил и т.н. Примерите на заместители включват една или повече от следните групи: халоген, алкил, алкокси, алкил хидрокси, амино, нитро група, циано група, тиол и/или алкилтио.
Понятията “алкокси” или “алкилтио” тук самостоятелно или като част на друга група означават алкилна група, както е описано по-горе, свързана съответно с кислородна връзка (-О-) или сярна връзка (-S-).
Понятието “алкоксикарбонил” тук само или като част от друга група означава алкокси група, свързана чрез карбонилна група.
·· ·« ••J » · · • : ι . * · · . «·:· · : : ·' • ; ·........
An кокси карбонил нийт радикал е представен със следната формула: -C(O)OR, където R групата е права или разклонена алкилна група.
Понятието “алкилкарбонил” тук самостоятелно или като част от друга група се отнася до алкилна група, свързана чрез карбонилна група.
Понятието “апкилкарбонилокси” тук самостоятелно или като част от друга група означава алкилкарбонилна група, която е свързана чрез кислородна връзка.
Понятието “арилалкил” тук самостоятелно или като част от 0 друга група се отнася до ароматен пръстен, свързан към алкилна група, както описано по-горе.
Понятието “арил” тук самостоятелно или като част от друга група се отнася до моноциклен или бициклен ароматени пръстени, например фенил, заместен фенил и подобни, както и групи, които са кондензирани, например нафтил, фенантренил и подобни. Арилната група съдържа поне един пръстен, който има поне шест атома, с до пет такива налични пръстени, съдържащи до 22 атома към тях, с редуващи се (резониращи) двойни връзки между съседните въглеродни атоми или подходящи хетероатоми.
© Арилините групи могат по избор да бъдат заместени с една или повече групи включващи, но не ограничително, халоген, алкил, алкокси, хидрокси, карбокси, карбамоил, алкилоксикарбонил, нитро група, алкенилокси, трифлуорометил, амино група, циклоалкил, арил, хетероарил, циано група, алкил S(O)m (m=0,1,2) или тиол.
Понятието “амино” тук самостоятелно или като част от друга група се отнася до -NH2. “Амино” може по избор да бъде заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни, като например алкил, арил, арилалкил, алкенил, алкинил, хетероарил, хетероарилалкил, циклохетероалкил, ·< ····
·· · .··..·* · ·· .:.. · *··’ ......
цикклохетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкил, карбонилили карбоксил.Тези заместители могат след това да бъдат заместени с карбоксилна киселина, всеки един от алкил или арил заместителите посочени тук. При някои изпълнения амино групите са заместени с карбоксил или карбонил и образуват N-ацил или N-карбамоилни ·· производни.
Понятието “карбоциклен пръстен” тук самостоятелно или като част от друга група се отнася до стабилни, наситени или частично ненаситени моноциклени пръстенни хидрокарбили с пет до седем въглеродни атома, като например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил. Карбоцикленият пръстен може да бъде по избор заместен, което означава че карбоцикленият пръстен може да бъде заместен на една или повече пригодни за заместване позиции на пръстена с една или повече групи, независимо избрани от алкил (за предпочитане нисш алкил), алкокси (за предпочитане нисш алкокси), нитро група, моноалкиламино (за предпочитане нисш алкиламино), диалкиламино (за предпочитане ди[нисш]алкиламино), циано група, халоген, халоалкил (за предпочитане трифлуорометил), алканоил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкил амидо (за предпочитане нисш алкил амидо), алкоксиалкил (за предпочитане нисш алкокси [нисш]ал кил), алкоксикарбонил (за предпочитане нисш алкоксикарбонил), алкилкарбонилокси (за предпочитане нисш алкилкарбонилокси) и арил (за предпочитане фенил), като споменатия арил по избор е заместен с хало, нисш алкил и нисш алкокси групи.
Понятието “циклоалкил” тук самостоятелно или като част от друга група се отнася до пълни наситени или частично ненаситени въглеводородни пръстени с 3 до 9, за предпочитане 3 до 7 • ’ ·· · · w ~ въглеродни атома. Освен това циклоалкилът може да бъде заместен. Заместеният циклоалкил означава такива пръстени, които имат един, два или повече заместителя, за предпочитане един, избран от групата, съставена от халоген, алкил, заместен алкил, алкенил, алкинил, нитро група, циано група, оксо (=0), хидрокси, .,.-¾ алкокси, тиоалкил, -СООН, -С(=О)Н, СО2-алкил, -С(=О)алкил, кето, г
=N-OH, =1Ч-0-алкил, арил, хетероарил, хетероцикло, пет- или шестчленен кетал (например 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), -NR’R”, C(=O)NR’R”, -CO2NR’R”, -C(=O)NR’R”, -NR’CO2’R”, -NR’C(=O)R”, SO2NR’R” и -NR’SO2‘R”, където всеки R’ и R” независимо един от друг е избран от водород, алкил, заместен алкил и циклоалкил или R’ и R” заедно образуват хетероцикпен или хетероарилен пръстен.
Понятието “хетероарил” тук самостоятелно или като част от друга група означава заместени или незаместени ароматни 5 или 6членни моноциклени групи, 9 или 10-членни бициклени групи и 11 до 14-членни трициклени групи, които имат поне един хетероатом (О, S или N) в един от пръстените. Всеки пръстен от хетероарилната група, съдържащ хетероатом, може да съдържа един или два кислородни или серни атоми и/или от един до четири азотни атоми при условие, че общият брой на хетероатомите във всеки пръстен е четири или по-малко и всеки пръстен има поне един въглероден атом. Кондензираните пръстени, образуващи бициклени или трициклени групи могат да съдържат само въглеродни атоми и могат да бъдат наситени, частично наситени или ненаситени. Азотните и серните атоми могат по избор да бъдат окислени и азотните атоми могат по избор да бъдат превърнати в четвъртични. Хетероарилните групи, които са бициклени или трициклени, трябва да включват поне един пълен ароматен пръстен, но другият пръстен или пръстени могат да бъдат ароматни или неароматни. Хетароарилната група може да бъде свързана към • · ··
• · · · · ·· • · · · · ·.· • ···· · ·· ··· • · · ·· всеки наличен азотен или въглероден атом от всеки пръстен. Хетероарилната пръстенна система може да съдържа нула, един, два или три заместителя, избрани от групата, съставена от халоген, алкил, заместен алкил, алкенил, алкинил, арил, нитро група, циано група, хидроксилна група, алкокси, тиоалкил, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкил, -С(=О)алкил, фенил, бензил, фенилетил, фенокси, фенилтио, циклоалкил, заместен циклоалкил, хетероцикло, хетероарил, -NR’R”, -C(=O)NR’R”, -CO2NR’R”, -C(=O)NR’R”, -NR’CO2’R”, -NR’C(=O)R”, -SO2NR’R” и -NR’SO2’R”, където всеки R’ и R” независимо един от друг е избран от водород, алкил, заместен алкил и циклоалкил или R’ и R” заедно образуват хетероцикпен или хетероарилен пръстен.
Примерите на моноциклени хетероарилни групи включват пиролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, диазалил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и подобни.
Примерите на бицикпени хетероарилни групи включват индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксаксолил, бензотиенил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хроманил, кумаринил, бензопиранил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил, дихидроизоиндолил, тетрахидрохинолинил и подобни.
Примерите на трициклени хетероарилни групи включват карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и подобни.
Понятието “хетероцикпоапкил” тук самостоятелно или като част от друга група означава циклоалкилна група (неароматна), в която един от въглеродните атоми в пръстена е заместен от • · ·· · ···· хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и в която до три допълнителни въглеродни атома могат да бъдат заместени от споменатите хетероатоми.
Понятието “хетероциклен пръстен”, тук самостоятелно или като част от друга група, означава стабилна наситена или частично ненаситена моноциклена пръстенна система, съдържаща 5 до 7 пръстенни членове въглеродни атоми и други атоми, избрани от азот, сяра и/или кислород. За предпочитане хетероциклил е 5- или
6-членен моноциклен пръстен и съдържа един, два или три хетероатоми, избрани от азот, кислород и/или сяра.
ф Хетероцикленият пръстен може по избор да бъде заместен, което означава, че хетероцикленият пръстен може да бъде заместен на една или повече заместими позиции на пръстена с една или повече групи, независимо избрани от алкил (за предпочитане нисш алкил), алкокси (за предпочитан нисш алкокси), нитро група, моноалкиламино (за предпочитане нисш алкиламино), диалкиламино (за предпочитане ди[нисш]алкиламино), циано група, халоген, халоалкил (за предпочитане трифлуорометил), алканоил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонип, диалкиламинокарбонил, алкил амидо (за предпочитане нисш алкил амидо), алкоксиалкил (за © предпочитане нисш алкоси[нисш]алкил), алкоксикарбонил (за предпочитане нисш алкоксикарбонил), алкилкарбонилокси (за предпочитане нисш алкилкарбонилокси) и арил (за предпочитане фенил), като споменатият арил по избор е заместен с халоген, нисш алкил и нисши акокси групи. Примери на такива хетероциклени пръстени са изоксазолил, имидазолинил, тиазолинил, имидазолидинил, пиролил, пиролинил, пиранил, пиразинил, пиперидин, морфолинил и триазолил. Хетероцикленият пръстен може да бъде свързан към основната структура чрез въглероден
атом или чрез всеки един хетероатом отхетероциклила, което води до стабилна структура.
Понятието “хетероциклил”, тук самостоятелно или като част от друга група, означава стабилен наситен или частично ненаситен моноциклен, свързан с мост моноцикьл, бицикъл и спиро пръстенна система, съдържаща въглеродни атоми и други атоми, избрани от азот, сяра и/или кислород. За предпочитане хетероциклил е 5- или 6-членен моноциклен пръстен или 6-11членен бициклен пръстен, който е съставен от въглеродни атоми и съдържа един, два или три хетероатома, избрани от азот, кислород и/или сяра. Понятието “по избор заместен” се отнася до “хетероциклил” тук означава, че хетероциклил групата може по избор да бъде заместена на една или повече заместими позиции на пръстена с една или повече групи, независимо избрани от алкил (за предпочитане нисш алкил), алкокси (за предпочитан нисш алкокси), нитро група, моноалкиламино (за предпочитане нисш алкиламино), диалкиламино (за предпочитане ди[нисш]алкиламино), циано група, халоген, халоалкил (за предпочитане трифлуорометил), алканоил, аминокарбонил, моноапкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкил амидо (за предпочитане нисш алкил амидо), апкоксиалкил (за предпочитане нисш алкоси[нисш]алкил), алкоксикарбонил (за предпочитане нисш алкоксикарбонил), алкилкарбонилокси (за предпочитане нисш алкилкарбонилокси) и арил (за предпочитане фенил), като споменатият арил по избор е заместен с халоген, нисш алкил и нисши акокси групи. Примери на такива хетероциклени пръстени са изоксазолил, имидазолинил, тиазолинил, имидазолидинил, пиролил, пиролинил, пиранил, пиразинил, пиперидил, морфолинил и триазолил. Хетероциклилната група може да бъде свързана към основната структура чрез въглероден е a ♦·
атом или чрез всеки един хетероатом от хетероциклила, което води до стабилна структура.
Понятието “хетероатом” означава кислород, сяра или азот, избрани на независима основа. Необходимо е да се отбележи, че всеки хетероатом с незапълнени валентни връзки се приема, че има водороден атом за запълване на валенциите.
Понятието “халоген” или “хало” означава хлор, бром, флуор или йод, избрани на независима основа.
Когато функционалната група е обозначена “блокирана”, това означава, че групата е модифицирана, за да не се допуснат нежелани странични реакции на блокираното място. Подходящи блокиращи групи за съединенията от настоящото изобретение ще бъдат възприети от настоящата заявка, като се вземе под внимание нивото на опитен специалист от тази област на техниката и се ползва за справка стандартна тепническа литература като например Greene, T.W. et al., Protective groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Както се използва тук, понятието “пациент’ включва всички видове бозайници.
Подходящи примери за соли на съединенията съгласно настоящото изобретение с неорганични и органични киселини, са хидрохлорид, хидробромид, сулфат, метансулфонат, малеат, фумарат и фосфат. Солите, които са неподходящи за фармацевтично използване, но които могат да бъдат използвани, например за изолиране или пречистване на свободни съединения i или техни фармацевтично приемливи соли, са включени също.
Всички стереоизомери на съединенията от настоящото изобретение се разглеждат като смеси или в чист или практически чист вид. Определението на съдениненята съгласно настоящото изобретение обхваща всички възможни стереоизомери и техните
смеси. То по-специално обхваща рацемичните форми и изолирани оптични изомери, имащи специфична активност. Рацемичните форми могат да бъдат разделени чрез физични методи такива като например фракционна кристализация, разделяне или кристализиране на диастереомерни производни или разделяне чрез хирална колонна хроматография. Отделните оптични изомери могат да бъдат получени от рацематите по традиционни методи, такива като например образуване на сол с оптично активна киселина, последвано от кристализиране.
Необходимо е да се разбере, че настоящото изобретение включва пролекарствени форми на съединенията с формула I. Различни форми на пролекарства са добре известни в тази област на техниката.
Примери на такива пролекарствени производни са:
(a) Design of prodrugs, издание на Н. Bundgaar (Elsevier 1985); и Методи в ензимологията, Vol 42, рр 309-396, издадена от К. Widder et al., (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, издание на Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard , Chapter 5, Design and Application of Prodrugs” от H. Bundgaar, pp. 113-119 (1991);
(c) H. Bundgaar, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaar et al., Journal of Pharmaceuticai Sciences, 77, 285, (1988); и (e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bui!., 32, 692 (1984).
Настоящото изобретение включва съединение с формула I
I,
I ····
.··.··* :··· .:.. ί ·· ·· негови енатиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, пролекарства и солвати. Rn е водород, алкил или циклоалкил. R2 и R3 всеки, независимо един от друг са водород, алкил, арил, хетероарил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил или хетероарилалкил. Алтернативно, R2 и R3 могат да бъдат взети заедно и да образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен. R4e алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, аминоалкил, хетероарилалкил, хетероциклоалкилаликл, CN, COR5, CO2R5 или CONR5R8. Rs и R8 всеки, независимо един от друг, са водород, алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил или хетероциклоалкилалкил или N-R5R8 заедно образуват хетероциклоалкил; Z е кислород, сяра или NR8; R8 е водород, CN, сулфонамидо, OR7, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероарил или хетероарилалкил. R7e водород, алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил или хетероарилалкил.
Едно предпочитано изпълнение на настоящото изобретение включва съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която Ri е алкил, R2 е избран от групата, съставена от арил и хетероарил; R3e водород, R4e избран от групата, съставена от арил и хетероарил, CO2R5 или CONR5R6; R5n R6 всеки, независимо един от друг, са водород, алкил, аминоалкил, хидроксиалкил, фениламино и арилалкил; Z е избран от групата, съставено от кислород, сяра и NR3; Ra е избран от групата, съставена от водород и CN.
При едно предпочитано изпълнение изобретението включва съединения с формула I, в която R2 е хетероарил. Предпочитаните хетероарилни групи включват по избор заместен тиофенил, оксазолил, изоксазолил и фуранил. Предпочитаните заместители включват метил, етил, халоген, халоалкил като например CF3 или арилни групи като например фенил или заместен фенил.
• · · · · · · ······ • · · · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • ft····· · ····· ·· • ft ft· ft····
Предпочитаните фенилни заместители включват алкилни групи, като например метил, алкокси групи като например метокси, халоген (флуор, хлор или бром), халоалкил като например CF3, амино групи като например диметиламино или алкоксиалкил групи като например етоксиметил групи.
При друго предпочитано изпълнение, настоящото изобретение включвя съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която R4 е избран от групата, съставена от алкил, арилалкил, CO2R5 и CONR5Re.
При друго прдпочитано изпълнение, настоящото изобретение включва съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която R4 е CO2R5; Z е кислород и R5 е етил.
При друго прдпочитано изпълнение, настоящото изобретение включва съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която R4 е CONR5R6; Z е кислород; R5 е водород и R6 е метил, етил, пропил, фенил, циклопропил, хидроксиетил, тиофенил, или 2 пропилен.
При друго прдпочитано изпълнение, настоящото изобретение включва съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която R! е СНз, R2 е арил, R4 е CO2R5, Rs е алкил и Ζ е кислород.
При друго прдпочитано изпълнение, настоящото изобретение включва съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, в която R1 е СН3, R2 θ арил, R4 е CONR5R6, R5 е алкил; Rs е водород и
Z е кислород.
Съгласно едно друго изпълнение, настоящото изооретение включва съединения с формула IA:
«·· «е · · «*····
... ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · · и включва техни бМанЛюмЗри, Диастереомери, фармацевтично приемливи соли, пролекарства и солвати, където
R1 е избран от групата, съставена от водород, алкил и циклоалкил;
Yi, Y2, Υ3, Υ4 и Υ5 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от водород, халоген, нисш алкил, О алкил, О арил, NH алкил, NH арил, N алкил алкил, N алкил арил, N арил арил, при условие, че поне единият от Y4, Υ2, Υ3, Υ4 и Υ5 е арил или хетероарил;
R4 е избран от групата съставена от алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, аминоалкил, хетероарилалкил, хетероциклоалкилалкил, CN, COR5, CO2R5 и CONR5Re;
R5 и R6 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от от водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил и хетероциклоалкилалкил;
Z е избран от групата, съставена от кислород, сяра и NRe;
R8 е избран от групата, съставена от водород, CN, сулфонамидо, OR7, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероарил и хетероарилалкил; и
R7 е избран от групата, съставена от водород, алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил и хетероарилалкил.
При някои предпочитани изпълнения Y2 е арил или хетероарил. При предпочитани изпълнения Υ2 е по избор заместен фенил, пиридил, тиазолил, пиролил или диазолил. Предпочианите заместители включват бром, хлор, флуор, метил, етил или CF3.
Съгласно едно изпълнение на настоящото изобретение съединенията включват съединения с формула IА, в която R4 е алкил, арилалкил, CO2R5 или CONR5R6.
..►.J.
• · · ·« ·· ····«· ··· ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · ·
Съгласно друго изпълнение,* настоящото изобретение включва съединения с формула IA, в която R1 е алкил, R4 е избран от групата съставена от алкил, арилалкил, CO2R5 и CONR5Re; R5 и R6 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от водород, алкил, халоалкил, циклоалкил и арилалкил; Z е избран от групата, съставена от кислород, сяра и NRS; R8 е избран от групата, съставена от водород и CN.
Съгласно друго изпълнение, настоящото изобретение включва съединения с формула IA, в която R4e CO2R5 или CONR5R6 и Ze кислород.
При други изпълнения, настоящото изобретение включва съединения с формула IA, в която R4e избран от групата, съставена от алкил и арилалкил и Z е кислород.
При други изпълнения, настоящото изобретение включва съединения с формула IA, в която Ri е СН3; R4 е CO2R5; R5 θ алкил и Ζ е кислород.
Настоящото изобретение освен това се отнася до фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I или IА, както е дефинирано по-горе, и фармацевтично приемлив носител. По избор фармацевтичният състав може освен това да съдържа поне едно друго противораково средство, приготвено като фиксирана доза.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на пролиферативно заболяване чрез модулиране на Ед5 моторен протеин и/или индуциращ апоптоза, включващо прилагането на бозайника нуждаещ се от такова лечение на ефективно количество на поне едно съединение с формула I, както е дефинирано по-горе. При друго изпълнение изобретението се отнася до метод за лечение на пролиферативно заболяване чрез модулиране на Ед5 моторен протеин, включващо прилагането на бозайника нуждаещ се • · · · · ·· ·· ···· ··· ···· ·« · • ···· · · · ··· · · « · • · · · ··«·· от такова лечение на ефективно колй^естбо ot‘ поне едно съединение с формула I или IA, както са дефинирани по-горе, в комбинация (едновременно или последователно) с поне едно друго противораково средство. При предпочитано изпълнение, пролиферативното заболяване е рак.
Някои съединения с формула I могат обикновено да бъдат приготвени съгласно следните схеми и съобразно познанията на опитен специалист от тази област на техниката. Солватите (например хидрати) на съединенията с формула I и IA са също в обхвата на настоящото изобретение. Методите за солватиране са обикновено известни в тази област на техниката. Следователно, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат в свободна или хидратна форма и могат да бъдат получени по методи, посочени като примери със следните схеми.
Схема I
R2C0R3 +
II
III
IV
VII
I ·· · ·· ·· ·» ···· • · · · · · · · · , φ· ···· · · I, ; ; ·.
Съединения с формула I, в’която Z е*сяр»,‘могат да бъдат приготвени съгласно схема I. Кетон или алдехид I (например бензалдехид, в който R2 е фенил и R3 е водород) е кондензиран с ацетоацетамид III и се получава Knoevenagel продукт IV като смес от изомери. Взаимодействие с S-параметоксибензил тиоуреа води до получаване на блокиран дихидропиримидин тион V. Първичната амидо група на V се дехидратира до циано заместител в VI като се използва дехидратиращо средство като Burgess реагент (метоксикарбонилсулфамоил)триетиламониев хидроксид, инертна сол. Заместителят N3 се въвежда чрез взаимодействие с R4X, където R4 е алкил или ацил и X е отцепваща група или където R Д е изоцианат или халоформат. Блокиращата група се отстранява чрез обработване с киселина в присъствие на вода и се получават съединения с формула I, в която Z е сяра.
Схема II о о
R, NH2
'3
IV
-------►NH,
Ϊ г
MeO ΝΗ2
R,
N
Burgess’ реагент N
-----------1Ц
Γί-ι гч ОМе н
IX
TFA / Н2О (Ζ = О);
ΝΗ4ΟΗ / NH4OAc (Z = NH);
NH2CN / (Z = NHCN)
Съединения с формула в която Z е кислород, NH или NR& се получават като Knoevenagel продукти IV взаимодействат с О-метил изоуреь до получаване на О-метил дихидропиримидини VIII. Първичният амид се превръща в нитрилна група като се използва като се изхолзва дехидратиращо средство като например Burgess ** ••J* * 2 * ··♦ · · · ·
Заместителят N3 се въййЗкда мре? взаимодействие с R4X където R4 е алкил или ацил и X е отцепваща група, или където R4X е изоцианат или халоформат. Метил етер блокиращата група се отстранява чрез обработване с киселина в присъствие на вода до получаване на съединение с формула I, където Z е кислород. Алтернативно, обработването на съединение с формула X с амониев хидроксид в присъствие на амониев ацетат или цианамид в етанол, води до получаване на съединения с формула I, в която Z е NH или NRS.
Съединения с формула I могат да бъдат получени също като се използва реакция Bignelli (D. J. Brown in The Pyrimidines, Wilew: New York, 1962, 440).
Схема lil
Синтез на твърда фаза
ο ο Β1^.
Ill
nh2
R4X/OCHC53
R2COR3
II
CH3CN/H2O/TFA (Z=O)
CH2CI/TFA (Z=S)
NH4OH/NH4OAc (Z=NH)
NH2CN (Z=NHCN)
I
Съединения c формула 1 могат да бъдат получени на твърд носител, както е дадено схематично на схема HI. Изходното съединение XI означава полимер-сврзан бензилов алкохол, използван за синтез при твърда фаза, който се получава от смола Merrifield, обозначена като · и 2-метокси-4-хидрокс;ибензалдехид, • ft ft ft ft ft ft ··· • · · ft··· ··· • ···· · ft ft ··♦ ft · ·· последвано от редукцията алдехида c редуциращи средства като например NaBH4. Бензиновият алкохол се превръща в бензилхпорид като се използват средства като например хексахлороетан и трифенилфосфин в THF за образуване на смоли с формула XII. Хлоридът се замества с тиоуреа за образуване на смола изотиоуреа с формула XIII. Получената смола се обработва с и излишък на кетоамиди като ацетоамид (III, Ri е СН3), в присъствие на кетони с формула R2COR3 или алдехиди с формула R2CHO за образуване на смола- свързани пиримидинтиони с формула XIV. N3 заместителят е въведен като се използва R4X, където X е отцепваща група и R4e аликл или ацил, или R4X е изоцианат или халоформат, в присъствие на основа за образуване на структури с формула XV. Първичният амид може да бъде дехидратиран до циано група като се използват реагенти като например реагент Burgess за получаване на съединение с формула XVI. Продуктите могат да бъдат отцепени от смолата като се използват различни режими за образуване на съединения с формула I, в която Z се определя от използвания метод за отцепване. Отцепването в присъствие на водна киселина довежда до образуване на съединение с формула I като Z е кислород, докато отцепване при режим на безводна киселина довежда до образуване на съединения с формула I, в която Z е сяра. Алтернативно, обработването на смоли със структури XVI с амониев хидроксид в присъствие на амониев ацетат довежда до образуване на съединения с формула I, в която Z е NH, докато обработването с цианид води до образуване на съединения с формула I, в която Z е NHCN.
• · • · · · •· • · •· • ·· • ·
HaN
..ON
1) HCIaq/Et2O
2) CH(OEt)T
XVIII
NH
Et3N/EtOH
NH2
XIX
XVII
RsMgBr Вз CICOOEtfPy A X.CN “ΤΙ MeO^N^R, XXI h2o/tfa O R3 A JLcn e,° Ia H XXII
МеО N Ri н XX СНгОг^ MeCN
Съединения c формула XVIII могат да бъдат получени от 3
амино-3-алкил-акрилонитрил XVII като се използват методите, илюстрирани на схема IV. Взаимодействието на съединение с формула XVII с водна киселина, като например солна киселина, последвано от обработване с триетил ортоформат, довежда до получаване на съединение с формула XVIII. Взаимодействието на съединение с формула XVIII с О-метил изоуреа в присъствие на алкално вещество като например триетиламин води до получаване на пиримидин с формула XIX. Пиримидините с формула XIX могат да взаимодействат с органометални вещества като например реагент Grignard, R3MgBr, в разтворител като например етер или тетрахидрофуран и се получава пиримидин с формула XX, който е съединение с формула IX, в която R2 е водород. По аналогия със схема II, съединение с формула XX може да бъде превърнато в съединение с формула XXII, което е съединение с формула I, в която R4 е етоксикарбонил и R2 е водород.
Алтернативно, съединения с формула в която Z-О, може да бъде получено съгласно схема V. Като се използва последователността от операции на с.н. пи et ai Chein.
1998, 63, 3454-3457) карбонилно съединение с формула ia се кондензира с ацилацетамид с формула III в присъствие на карбамид, меден(купро) хлорид и борентрифлуорид етерат и се ··· · ♦ ·♦ ·*···· • · · · · · · · · · • · · · · · · ·· · • ··♦··· · ····· · · получава междинно съ^Дйнйние*ХХП1· Дехидратирайето с трифлуороцетен анхидрид в пиридин води до получаване на нитрил XXIV. Заместителят N3 се въвежда като се взаимодейства с R4X, където R4 е алкил или ацил и X е отцепваща група, или където R4X е изоцианат или халоформат, до получаване на съединения с формула I. Депротонирането се провежда с основа като например натриева основа или LDA в апротонни разтворители, като например диметилформамид или тетрахидрофуран.
Схема V
R2COR3
II
карбамид, Cud
III
NH2 BF3*OEt2
АсОН, THF
XXIII
При друга методика, съединения с формула I, в която Z=O, могат да бъдат получени съобразно схема VI. Карбонилно съединение с формула II се кондензира с ацилацетамид с формула III, в присъствие на карбамид и полифосфатен естер като се получава директно нитрил XXIV. Въвеждането на заместител N3, следва последователността от операции, както са описано в схема V. Съединения с формула I. в която аминокарбонил, могат също да бъдат получени като първо се образува реактив .междинно съединение като например нитрофенилкарбамат с формула XXV което след това взаимодейства с амин.
·· « · • ft • ft • · · ft
II
H
I
III ft ft ft ft ft ftftft o o r2cor3 +
Hl ft ft ft ft··· ft ft ft ft
Във всички горни схеми 2-ацил ацетонитрилно производно, т.е. R1COCH2CN може да бъде заместено със съединение с формула III.
Следващи схеми ,
Схема VII (примери 116-117)
сно
о о nh2
Urea, РРЕ, THF (методи)
f метод 2)
ArB(OH)2, Pd(PPh3)4 —
к2со3,толуол
EtOH, н2о (Метод) з)
н
·♦ · ·· ·· • · · · · · · • · t · · ·t • ··** · · ···4 • · · ·· ·♦· · · ·· · ·
Съединения c формула la, в която R4 е карбамат могат да бъдат получени съобразно схема VII. Като се следва последователността от операциите на метод I, подходящ алдехид може да бъде кондензиран с ацетоацетамид и карбамид в
присъствие на полифосфорен естер (РРЕ) и се получава продукт дихидропиримидон с висок добив. Взаимодействието на това съединение с литиев диизопропиламид и етилов хлороформат като се следват операциите от метод II довежда до предимно N-1 карбамат, който след това се подлага на паладий-катализна Suzuki блокираща реакция с арил или хетероарил борна киселина и се получават съединения от настоящото изобретение, както е описано в метод 3.
Подобно, съединения с формула la, в която R4 е карбамид могат да бъдат получени съобразно схема VIII. Взаимодействие на дихидропиримидон съединение, получено като се следват операциите от метод 1, с натриева основа и етилов изоцианат съобразно методиката от метод 4, води до получаване предимно на N-1 карбамид, който след това се подлага на паладий-катализна Suzuki блокираща реакция с арил или хетероарил борна киселина и • 9·· • t ·· • ♦ ·* •· ·♦· • ·· ··♦· • · * • · · • · · · ♦ • · се получават съединения от настоящото изобретение, както е описано в метод 3.
Схема IX (примери 122-139,144-145)
NaH, THF
RNCO (!метод 4)
RCOOH
SOCI2 (метод 1)
X = Н, 4-F, 6-F
н
R = Et, i-Pr, CH2CF3 ь-О
RNCO
NaN3 (метод 6)
Алтернативна последователност на провеждане на реакции е описана в схема IX, където паладий-катализирана блокираща реакция може да се извърши преди добавянето на ексоциклен карбамиден ouictt ьк нй N-1 пизиция нй дилидрипирим^щсни^ия пръстен. Така дихидропиримидоновият продукт or метод ί може да взаимодейства с подходящ арил или хет<
присъствие на катализатор паладий като се следва мен получаване на 6 изоцианат в прие r>ci вие на пагриев s.aiu съ ι методиката от метод 4 води до получаване чз съединенията съгласно настоящото изобретение с добър добив Различни изоцианатни реагенти могат да бъдат получени от съответните ···. ! · · · · · · · прекурсори карбоксилни киселини чрез обработка с тионил хлорид и натриев азид като се прилага метод 6.
Схема X (примери 140-141)
Изменението на процеса от схема IX включва образуването на производно на борна киселина на дихидропиримидон, получен по метод 1 и е описано в схема X. Това производно на борна киселина може да бъде получено чрез взаимодействие на подходящ арил халид с бис(пинаколато)дибор в присъствие на катализатор паладий. Последващо взаимодействие с подходящ арил халид в присъствие на допълнителен катализатор паладий довежда до получаване на желаното биарил съединение като се следва методиката от метод 7. Следва взаимодействие с изоцианат в присъствие на натриев хидрид като се следва методиката от метод 4 и се получават съединенията съгласно настоящото изобретение с добър добив.
Схема XI (примери 142-143)
сно (Методj8)
2. TFAA, ί пиридин со2Ме 1. ацетоацетамид карбамид, BF3.OEt2, CuCI
(метод]4)
♦ · ♦
Оксадиазол-заместени съединения с формула IA могат да бъдат получени съобразно схема X. Като се следва последователността от операции от метод 8, подходящ арил алдехид може да бъде кондензиран с ацетоацетамид и карбамид в присъствие на борентрифлуорид, последвано от дехидратиране с трифлуороцетен анхидрид до получаване на съединение дихидропиримидон. Взаимодействието на този дихидропиримидон с изоцианат и натриев хидрид като се следват операциите от метод 4 води до получаване на N-1 заместен карбамид, който след това може да взаимодейства с литиев хидроксид и се получава карбоксилна киселина, както е описано в метод 9. Обработването на карбоксилната киселина с хидразин и ВОР реагент води до получаване на съответния ацил хидразид, който се подлага на циклизиране с триетил ортоацетат или алкило киселина до получаване на съединения съгласно настоящото изобретение, както е описано при метод 10.
Както е посочено в раздела предшестващо състояние на техниката Ед5 е кинезин-подобен моторен протеин, който улеснява вретенната биполярност при митоза на клетъчния цикъл. По специално Ед5 протеин действа за подреждане и свързване на микротубулите на митотичното вретено при митоза. Следователно, Ед5 участва при регулиране на клетъчния цикъл чрез вретенната точка на зъдьржане по време на М фазата на цикъла, ьез обвързване с някаква теория се счита, че съединенията съгласно настоящото изобретение действат като инхибитори на Ед5. Посочва се тази теория, тъй като съединенията съгласно настоящото ♦ · * ·· ··w·· • · · · · · · · ·· • · · ♦ » · · · ·· • ···· ♦ 4» . ··· · · ·.
изобретение индуцират монополярен естрален-ред на микротубули (моноастрален фенотип) и е видно, че когато липсва Ед5 активност се образува моноастрален фенотип. Независимо от механизма на действие е видно, че съединенията съгласно настоящото изобретение причиняват разрушаване на биполярното вретено, иницииране на вретенна точка на задържане, митотично спиране, програмирана клетъчна смърт и инхибиране на туморна клетъчна пролиферация. Освен това съединенията от настоящото изобретение индуцират спиране на клетъчния цикъл на митоза, което не е временно, а по-скоро което преминава в програмирана клетъчна смърт. Освен това съединенията проявяват висока ефикасност като индуцират спиране на митозата и апоптоза в човешки клетки in vitro при ниски концентрации или под μΜ порядък. Освен това, за разлика от микротубулните средства, съединенията от изобретението не прекъсват динамичната нестабилност на микротубулите. Следователно, настоящото изобретение може специално да е има за цел митотичното вретено на пролифериращите клетки, което може да доведе до различни профили на токсичност в сравнение с тези на съществуващите анти-ракови лекарства.
Съединенията съгласно настоящото изобретение имат фармакологични свойства; по-специално съединенията с формула I индуцират митотично спиране и се счита, че са инхибитори на Ед5. Така че новите съединения с формула I са полезни при лечение на различни пролиферативни заболявания (включително, но без ограничение, заболявания свързани с Ед5 моторен протеин) като например рак, автоимунни заболявания, вирусни заболявания, гъбични заболявания, невродегенеративни разстройства и кардиоваскуларно заболяване.
·· · ·· ·· ·· ···· • · · · » « · · ·· ··· ♦ · · · ··· • ···· · · · ♦·· · · ··
По-специално съединениптаЪчформула·! са полезни при лечение на различни видове рак, включително, но без ограничение, както следва:
a) карцином, включително на мехура, гърдата, дебелото черво, бъбрека, черния дроб, белите дробове, включително малкоклетъчен рак на белите дробове, хранопровода, жлъчния мехур, и
яйчниците, панкреаса, стомаха, шийката, тироиден, простатен и кожен, включително люспест клетъчен карцином;
b) хематопоетични тумори от лимфоиден произход, включително левкемия, акутна лимфотична левкемия, акутна
С лимфобластна левкемия, В-клетъчна лимфома, Т-клетьчна лимфома, лимфома Ходжкин, не-Ходжкин лимфома, клетъчна лимфома на косъма и лимфома Буркет;
c) хематопоетични тумори от миелоиден произход, включително акутна и хронична миелогенна левкемия, миелодиспластичен синдром и промиелоцитна левкемия;
d) тумори от мезенхимен произход, включително фибросаркома и рабдомио саркома;
e) тумори на централната и периферна нервна система, включително астроцитома, невробластома, глиома и шванома; и ©
f) други тумори, включително меланома, семином, тератокарцином, остеосарком, ксенодером пигментозум, кератоктантома, тироиден фоликуларен канцер и сарком на Kaposi.
Благодарение на ключовата роля на моторните протеини при регулиране на клетъчната пролиферация изобщо, инхибиторите могат да действат като обратими цитостатици, които могат да бъдат полезни при лечение на всеки болестен процес, който е характерен с абнормална клетъчна пролиферация, например доброкачествена хиперплазияна простатата, семейна аденоматоза полипоза, неврофиброматоза, атеросклероза, пулмонална фиброза, артрит, ·· * ·· ·« ·» ««е· ··· · · · · ·· · · · J · ·· · · · · псориазис, гломеруло-нефрит· ребт^нвай вследствие ангиопластия или съдова хирургия, образуване на хипертрофичен цикатрикс, възпалително чревно заболяване, отхвърляне при трансплантация, ендотоксичен шок и гъбични инфекции.
Съединенията с формула I и 1а индуцират апоптоза. Апоптозният отговор е аберантен за различни заболявания при човек. Съединенията с формула I като модулатори на апоптоза, ще бъдат полезни при лечение на рак (включително, но без ограничение на тези типове рак посочени по-горе), вирусни
инфекции (включително, но без ограничение, хипервируси, поксвирус, вирус Epstein-Barr, вирус Sindbis и аденовирус), предотвратяване на развитие на спин при HIV-заразени лица, автоимунни заболявания (включително, но без ограничение системен лупус, еритематоза, автоимунно опосредствен гломерулонефрит, ревматоиден артрит, псориазис, възпалително чревно заболяване и автоимунни диабети мелитус), невродегенеративни разстройства (включително, но без огрничение, болест на Алцхаймер, свързана със спин деменция, болест на Паркинсон, амиотропна старческа склероза, ритинит пигментоза, спинална мускулна атрофия и церебрална дегенерация), миелодиспластични синдроми, апластична анемия, исхемично поражение свързано с миокардиални инфаркти, удар и реперфузионно увреждане, аритмия, атеросклероза, токсично индуцирани или свързани с алкохол заболявания на черния дроб, хематологични заболявания (включващи, но не ограничително хронична анемия и апластична анемия), дегенеративни заболявания на мускуло-скелетната система (включващи, но не ограничително остеопороза и артрит), аспирин- алергичен риносинузит, кистозна фиброза, множествена склероза, бъбречни заболявания и болка от рак.
·· · ·· ·· ·' ···· • · · ··«· · ·· • · · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · * ··
Съединенията с формула I ria могат да модулират нивото на клетъчната РНК и синтеза на ДНК. Следователно, тези средства са полезни при лечение на вирусни инфекции (включително, но не ограничително HIV, човешки вирус папилома, херпесвирус, поксвирус, Epstein-Barr вирус, Sindbis вирус и аденовирус).
Съединенията с формула I и 1а могат да бъдат полезни при хемопревенция на рак. Хемопревенцията е дефинирана като инхибиране развитието на инвазивен рак чрез блокиране инициирането на мутагеннен резултат или чрез блокиране на прогресирането на пред-злокачествените клетки, които вече са претърпели инсулт или инхибиране на туморно повторение.
Съединенията с формула I могат да бъдат също полезни при инхибиране на туморната ангиогенеза и метастаза.
Настоящото изобретение може също да инхибира други моторни протеини, например включително, но не ограничително, тези човешки моторни протеини, които съответстват на Xklp2, MKLPI, CHOI, хромокинезини, Nod, Cenp-E, МСАК, членове на BimC фамилията и членове на КагЗ фамилията. Освен това съединенията, използвани в методите на настоящото изобретение могат също така да действат като инхибитори на други кинезин или кинезин-подобни протеини и така да бъдат ефективни при лечението на заболявания, сързани с други кинезин или кинезинподобни протеини.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат също така да бъдат полезни в комбинация (прилагани заедно или последователно) с известни противо-ракови лечения като например лъчева терапия или с цитостатични или цитотоксични средства, такива като например, но не ограничително ДНК интраактивни средства такива като ципластин или доксорубицин; топоизомераза II инхибитори като например етопозид, ··· 99 ·9 ·-···· • · · ·«·· · « « ··· · · · · ·· *
9999 · · « ··« « « 9 9 топоизомераза I инхибитори жатот1апрйме’р*СТР-11 или топотекан; тубулин интерактивни средства като например паклитаксел, доцетаксел или епотилони, природно срещани или синтетични; хормонални средства като например тамоксифен; инхибитори на тимидилат синтеза; като например 5-флуороурацил; и антиметаболити като например метокстрексат.
*
Ако се приготвя фиксирана доза, такива комбинирани продукти използват съединенията от настоящото изобретение в граници на дозата, описани по-долу и друго фармацевтично активно средство или лечение с потвърден порядък на тяхната доза. Съединенията с формула I и la могат също да бъдат приложени последователно с противо-ракови или цитотоксични средства, когато комбинирания препарат е непотвърден. Настоящото изобретение не е ограничено по отношение последователността на прилагане; съединенията с формула I и la могат да бъдат прилагани или преди или след прилагане на известното противо-раково или цитотоксично средство(а).
Изследвания
Фармакологичните свойства на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат потвърдени чрез известен брой фармакологични опити. Примерните фармакологични опити, които следват са проведени със съединения съгласно настоящото изобретение и техни соли. Съединенията с формула I и la проявяват антипролиферативна активност. Предпочитаните съединения имат iC50 стойности по-ниски или равни на около 10 μΜ.
Клетъчна култура
Клетъчните линии се държат в RPMI-1640 плюс 10% говежди фетален серум.
* ···· 9 · 9 909 999 ·
Изследване на 72-часова*яролиФе(й1Цй^ *..··..·
Клетките се нанасят на плака с плътност 3,000-6,000 клетки/гнездо, в зависимост от използваната клетъчна линия в 96гнездова плака. Културите израстват в продължение на една нощ. След това клетките се третират със седем концентрации от крива доза-отговор. Максималната концентрация на DMSO никога не г
надвишава 0.5%. Клетките се оставят на действието на съединението в продължение на 72 часа. Пролиферацията се измерва като се използва ХТТ или MTS от Promega. Клетъчни линии от човек с рак на яйчника, гърдата, простатата, бял дроб, левкемия и колоректал, използвани при това изследване включват, но не ограничително, например A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, РСЗ, LX-1, К562, НТ-29, WiDr, НСТ-15 и НСТ116. Съединенията с формула I проявяват активност при изследването на 72-часова клетъчна пролиферация, като инхибират клетъчна пролиферация в една или повече от клетъчните линии, посочени по-горе, при 1С50 по-малко или равно на около 10 μΜ.
Изследване на клоногенно израстване
Инхибиране растежа на колония се измерва за А2780 клетки от карцином на яйчник, като се използва стандартно клоногенно изследване. Накратко, 200 клетки/гнездо се посяват в 6-гнездови блюда за тъканна култура (Falcon, Franklin Lakes, NJ) и се оставят да се свържат в продължение на 18 часа. Опитната среда се състои от RPMI-1640 плюс 10% говежди фетален серум. След това клетките се обработват двукратно с шест концентрации от крива доза-отговор. Максималната концентрация на DMSO никога не надвишава 0.25%. Клетките се оставят на действието на съединение в продължение на 4,8 или 24 часа. След това съединението се отстранява и клетките се промиват с два обема ···· ··*** ·· ·
PBS. Нормалната средата pafcTefccte аЛиесхва. Колониите се захранват с прясна среда всеки трети ден. Броят на колониите се определя на 10-14 ден като се използва изобразяващо устройство Optimax. Концентрацията на съединението, необходима за инхибиране на 50% или 90% от образуваната колония (IC50 или 1С90 съответно) се определят чрез не-линеен регресивен анализ.
и
Коефициентът на вариация SD/средно, п=3)=30%. Когато клетките са изложени на въздействие в продължение на 24 часа, съединенията с формула I и IA проявяват активност при изследването за клоногенност.
Комбинирани изследвания- определяне на клоногенното израстване
Комбинирани изследвания за изучаване използването на Ед5 инхибиторите с формула I и la в комбинация с други антинеопластични средства се провеждат практически по същия начин, както стандартния анализ за израстване на колония с изключение на съединението за третиране. При комбинирани изследвания клетките се третират както със съединение с формула I и la, така също и с други антинеопластични средства. Съединенията се прилагат едновременно или последователно; както последователността, така и продължителността на третиране (1 до 24 часа) варират. Данните за оценка се основават на изоболограмния анализ и на обвивната крива на адитивност, като се използва мултипликационна крива, с която се прави сравнение на оцелелите фракции при комбинирано третиране с тези с третиране с едно лекарство.
Определяне на клетъчния цикъл
Профилът на клетъчния цикъл на клетки, третирани със съединения с формула I и la се наблюдава непрекъснато чрез ·♦ · ·· ·· · ···« • · · · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • ···· · · · ·»· · · ·9 поточна цитометрия. накратко, прави-се пссявка с А 2780 клетки от яйчник с карцином с плътност 2x105 на гнездо в стандартни 6гнездови културални плаки и се оставят да израснат в продължение на 17 часа. След това клетките се излагат на действието на съединения с формула I и la при различни концентрации в продължение на 2 до 24 часа. След това клетъчните популации се обират, оцветяват се с пропидиев йодид за определяне на съдържанието на ДНК и се оцветяват също с подходящ имунологичен реагент за белтъчни биомаркери на митоза и апоптоза, включително например анти-фосфо-треонинПролин, анти-М фаза фосфопротеин 2 (ММР2) и анти-р85 PARP. Съединенията с формула I и IA проявяват активност при опит за анализиране на профила на клетъчния цикъл, като предизвикват значително увеличаване на митотични и апоптични фракции на клетъчната популация.
Имуноцитохимичен анализ
Клетки А2780 от яйчник с карцином или РТК2 епителни клетки от бъбрек на плъх kangaroo се нанасят на плака с плътност от 200 до 2000 клетки на гнездо в предметни стъкла с 4 разделения и се оставят да се свържат в продължение на една нощ. След това клетките се третират със съединения с формула I и IA по-отделно, при концентрации от 100 пМ до 50 μΜ в продължение на 4 до 30 часа, фиксират се, правят се проницаеми за следващо оцветяване. Реагентите за оцветяване включват например пропидиев йодид, DAP!, родамин фалоидин, анти-атубулин, анти-ртубулин, антиутубулин и подходящи флуоресцентно- белязани вторични антитела. Клетките се изобравяват чрез флуоресцентна или кофокална флуоресцентна микроскопия. Съединенията с формула •е · ···· • · · · ··· · · · • · · · ·· • · • · ···· .
I и ΙΑ инхибират образуването на биполярно вретено и индуцират моноастрален ред микротубули.
Освен това настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за използване, както е описано по-горе, включващо контролиране на рак, възпаление и артрит, който съдържа поне едно съединение с формула I или ΙΑ, както е дефинирано по-горе, или поне една от неговите фармакологично
приемливи присъединителни соли на киселина и използване на съединение с формула I или ΙΑ, както е дефинирано по-горе, за получаване на фармацевтичен състав, който има активност против пролиферативни заболявания, както са описани по-горе, включително против рак, възпаление и/или артрит.
Следващите примери и получаване описват начина и метода за приготвяне и използване на изобретението и са илюстративни, но не ограничителни. Разбираемо е, че са възможни и други изпълнения, който са в духа и обхвата на настоящото изобретение, както е дефинирано в приложените тук претенции.
Пример 1
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-тиоксол-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
А. Етап 1
Смес от 6.42 г ацетоацетамид, 8.0 г 3-нитробензалдехид, 0.61 мл оцетна киселина и 0.21 мл пиперидин в 30 мл толуол се нагрява под обратен хладник. Използва се уловител Dean Stark за ацеотропия на получената вода. След нагряване под обратен хладник в продължение на два часа реакционната смес се охлажда до стайна температура, с поява на доста твърд продукт; обработва се с разтвор на 300 мл EtOAc и 25 мл МеОН, след това твърдият ·· · « · · • · · ·· ·· · ···· продукт се отфилтрува, фемйва бейвукратно £.1*5 мл EtOAc и се получава желания продукт - 3.1 г, 25% добив.
В. Етап 2
Смес от 200 мг съединение от пример 1, етап 1,198 мг 2-(4метоксибензил)-2-тиопсевдоуреа сол на HCI, 84 мг натриев ацетат в
3.6 мл DMF се нагрява при 85°С в продължение на 15 часа, след това се охлажда до стайна температура. Получената реакционна смес се пречиства чрез препаративна HPLC като се използва колона (YMC S5 ODS 20x100 mm); желаната фракция се концентрира до безводна. Добавя се наситен NaHCO3 (50 мл) и се екстрахира с EtOAc (ЗхбОмл); обединените EtOAc екстракти се промиват с 30 мл солев разтвор, обезводняват се с магнезиев сулфат, филтрират и концентрират под вакуум и се получава 126.1 мг от желания продукт- 36% добив.
С. Етап 3
Смес от съединение от пример 1, етап 2 (86.5 мг) и реагент Burgess (150 мг) в 7.0 мл безводен THF се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, концентрира се под вакуум, след това че пречиства чрез препаративна HPLC като се използва колона YMC (S5 ODS 20x100 mm) и се получава 80.8 мг от желания продукт (87% добив).
D. Етап 4
Към разтвор на съединение от пример 1, етап 3 (60 мг) и пиридин (0.1 мл) в 0.6 мл СН2С12 се добавя 17 μπ етилхророформат и след разбъркване в продлжение на 2.5 часа се добавя още 22 ил етилхророформат; реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и след това се добавя 0.3 мл трифлуороцетна киселина и получената смес се разбърква още в продължение на 1 час и се концентрира под вакуум, разрежда се с DMF, МеОН и малко СН2С12, филтрира се и след това се пречиства чрез препаративна HPLC ·· · ·· ·· « ··«· • · · ···· ·· · ··· · · · · ·· · • ···· · · · ··· · · · · като се използва (YMC sfeods 2bx! 0Θ тт)»коло’на и се получава
22.5 мг продукт (42.7 % добив). MS (М-Н)+=345. HPLC RT=2.85 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, непрекъснато наблюдение при 220 пт).
Пример 2
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
A. Етап 1
10.92 г МаНСОз се добавя на порции към разтвор на 7.83 г от съединението от пример 1, етап 1 и 7.48 г кисел сулфат на ометилизоуреа в DMF (100 мл), подава се газ. Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа; след това се нагрява при 65°С в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура, разрежда се с 800 мл EtOAc, промива се с вода (2x100 мл) и солев разтвор (1x100 мл). Органичният слой се обезводнява над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира под вакуум.
Полученият остатък се пулверизира в ЕЮАс-СН2С12-хексан и се получава 5.48 г от желания продукт като твърд продукт(56%).
с
B. Етап 2
Смес от съединение от пример 2, етап 1 (209 мг) и реагент Burgess (274.5 мг) s СН2С12 (5 мл) и THF (10 мл) се рацбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се със 150 мл EtOAc, след това се промива с наситен NaHCO3 (2x30 мл) и солев разтвор (1x30 мл), обезводнява се над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел и се получава 136 мг (69.4%) от желания продукт.
** · • ·
С, Етап 3
1.23 мл пиридин се добавя към разтвор на 2.075 г съединение от пример 2, етап 2 в СН2С12 (30 мл) под аргон при 0°С, след това се добавя бавно 0.87 мл етил хлороформат. Рекционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа, разрежда се със смес от наситен разтвор на NaHCO3 (50 мл) и солев разтвор (50 мл), екстрахира се трикратно с EtOAc, обединените слоеве се промиват със солев разтвор и се обезводняват с магнезиев сулфат, филтрира се и концентрира под вакуум, пречиства се чрез хроматография със силикагел и се получава 2.57 г (98%) желан продукт.
D. Етап 4
2.5 мл TFA се добавя към разтвор на 1.44 г съединение от пример 2, етап 3 в CH3CN (25 мл) и вода (2.5мл), реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и се появява известно количество бял твърд продукт. Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с CH3CN (3x20 мл) и хексан (2x20 мл), обезводнява се на въздух и се получава 860 мг (62.2%) от желания продукт. Филтратът се концентрира под вакуум, твърдият продукт прекристализира в CH3CN и се получава 320 мг друг продукт (23.2%). MS (М-Н)+=329. HPLC RT=2.53 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържание 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, мониторинг при 220 пт).
Пример 3
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етил амид
А. Етап 1 ··· · · · · ······ ··· ···· · · · ··· ···· ·· · • ······ · ····· · ·
Към разтвор на съединениеΰτ гтример’2,· етап 2 (100 мг, 0.37 ммол) и пиридин (0.74 ммол, 18 цл) в дихлороетан (40мл) се добавя
4- нитрофенил хлороформат (81 мг, 0.40 ммол) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на
1.5 часа. Получената смес се разрежда с наситен разтвор на NaHCO3 (30 мл), екстрахира се с етилацетат (3x50 мл), обезводнява се (магнезиев сулфат) и се концентрира под вакуум до получаване на бял порьозен материал. Пречистване чрез хроматография (SiO2: 20% ЕЮАс:хексан) води до получаване на желаното съединение като безцветен порьозен продукт (99 мг, 62%).
& В Етап 2
Към разтвор на съединение от пример 3, етап 1 (12 мг, 27 рмол) в THF( 0.1 мл) се добавя на една порция при стайна температура 2М етиламин в разтвор на THF (15цл, ЗОммол) и полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на 30 минути. Разреждането на реакционната смес с метанол (1.8 мл) води до получаване на жълт твърд продукт, който се отделя чрез филтриране с засмукване и се пречиства чрез препаративна HPLC до получаване на съединението от заглавието като бял твърд ф продукт (20 мг, 22%).
Обратно на метода от горния пример 2, в този случай 2метокси групата се хидролизира при изолиране и пречистване до получаване на дихидропиримидинонов пръстен, като не е необходимо да се обработва с TFA (пример 2, етап 4).
Пример 4
5- циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-1-(1оксобутил)-(2Н)-пиримидин
А. Етап 1
··· ·· ·· ······ ··· · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · ·
23.7 цл бутирил яторйд се*д’обавя към разтвор на 52 мг съединение от пример 2, етап 2 и 0.15 мл пиридин в 0.6 мл безводен CH2CI2, реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, след това се добавя 24 μπ бутирил хлорид, реакцията се разбърква в продължение на 1.5 часа, пречистване чрез препаративна HPLC като се използва YMC S5 (ODS 20x100 mm), колона и се получава 30 мг от желания продукт.
В. Етап 2
Разтвор на 30 мг от съединението от пример 4, етап 1,0.2 мл вода и 0.2 мл TFA в 1.2 мл CH3CN се бърка в продължение на 1.5 часа, добавя се още 0.1 мл TFA и се разбърква допълнително в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез препаративна HPLC като се използва YMC S5 (ODS 20x100 mm) колона и се получава 11.8 мг от желания продукт. MS (М-Н)+=327. HPLC RT=3.06 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 5
Енантио 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер (енантиомер А) мг от съединението от пример 2, етап 4 се разтваря в абсолютен EtOH, препаративно хирално разделяне се извършва като се използва Chiraicel OD-H S5 (4.6x250 mm) колона и се получават 20 мг енантиомер А и 27 мг енантиомер В. MS (МН)+=329. HPLC-Chiral RT=10.44 min (Chiraicel OD-H, S5 колона 4.6x250 mm, 10% MeOH/'10% EtOH/хептан, 1.0 мл/мин мониторинг при 220 nm, 94.7% ee).
·· · ·· ·· ·· ···· ··· ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · · :·· ПриЛюрб *··”’
Енантио 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер (енантиомер В)
MS (М-Н)+=329. HPLC-Chiral RT=12.92 min (Chiralcel OD-H, S5 .-¾ колона 4.6x250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/хептан, 1.0 мл/мин мониторинг при 220 nm, 99.04% ее).
Пример 7
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-аминофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Разтвор на 12 мг от съединението от пример 1, етап 4 в етанол се обработва със 100 мг калаен(П)хпорид и се нагрява под аргон до кипене под обратен хладник в продължение на 90 мин, реакцията се охлажда и погасява с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с EtOAc (3x50 мл). Обединеният органичен слой се промива с вода, обезводнява се с натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Пулверизира се с хексан и етер и се получава 8 мг суров продукт, който след това се пречиства чрез препаративна HPLC до получаване на 3 мг от желания продукт като TFA сол. MS (М+Н)+=301. HPLC RT=1.685 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържаш 0.1% TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 пт).
Пример 8
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-8-(К1,1Ч-диметил)аминофенил)-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Разтвор на 12 мг от съединението от пример 7 в CH3CN (1 мл) се добавя параформалдехид (40 мг), натриев цианоборохидрид (30 мг), последвано от 2 капки оцетна киселина. Реакционната смес ··· ·· ·· ···«·· ♦ · · · · · · · · · • ···· · · ··· · · · · се бърка при стайна теШерйтурЗЪ гфодъГСкеАйе на 2 часа, след това се погасява с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира трикратно с EtOAc. Обединеният органичен слой се промива трикратно със солев разтвор, обезводнява се с натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC и се получава 3.2 мг от желания продукт като TFA сол. MS (М+Н)+=329. HPLC RT=1.76 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Примерите от 9 до 15 са същите като се използват методите от пример 2 със заместване на подходящ бензапдехид в етап 1.
Пример 9
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-трифлуорметилфенил)-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC H1100% при 2.84 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
MS:[M+Hf=354.
Пример 10
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(2,3-дихлорофенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер HPLC H1100% при 3.2 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 1090% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
MS:[M-HI=352.
• ft ft ft ft ft ft · ft · ft ft ft · • · • ft • ft ·· ft ft · • ft ft ··· ft J · ···
Пример 11’
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-метоксифенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC H1100% при 2.42 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1% TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 пт)?
MS:[M+H]+=316. ·
Пример 12
5-циано-3,6-дихидро-4-метил -6-(3,5-дихлорофенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC HI 87% при 3.26 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1% TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
MS:[M-Hr=352.
Пример 13
6-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3,4-дихлорофенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC H1100% при 3.197 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържание 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
MS:[M-H]'=352.
Пример 14
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-цианофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC-HI93% при 2.32 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 1090% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
MS:[M+Hf=311.
• е · 2 · · ·· · • ······ · · ·* · · · · ПриМерЧ5 *’· ’· '
6-циано-3,6-дихидро4-метил-6-(4-метоксифенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
HPLC-H1100% при 2.55 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1 % TFA, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nmj.
MS:[M+Hf=316.
Пример 16
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(4-метилфенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
А. Етап 1
Охладен разтвор на 3-аминокротононитрил (41 г, 0.5 мол) в Et2O (500 мл) се добавя на капки към 15% разтвор на солна киселина (115 мл) при 0° в продължение на 30 минути с интензивно разбъркване и реакционната смес се разбърква при 0% в продължение на 15 минути. След това водният разтвор се отделя, екстрахира се с Et2O (2x115 мл), обединните органични фази се обезводняват с натриев сулфат. Триетил ортоформат (83 мл) в 500 мл колба с три гърла, съоръжени с допълнителна тръбичка и устройство за дестилиране се разбърква на маслена баня при 60°65°С, посочения по-горе етерен разтвор се добавя на капки така, че скоростта на добавяне е равна на скоростта на дестилация. Към реакцията се добавя 83 мл триетил ортоформат, тогава когато добавянето на етерен разтвор е наполовина извършено, температурата на маслената баня се повишава бавно до 100°С и след това реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа. При дестилацията се получава 26.6 г (38%) от желания червен твърд продукт при 150-155°С/2 мм Нд.
• · · · · · · ··· ··· у · · · · ·· • ···· · > · ··· · · ·· • · ч······
B. Етап 2 .............
Към смес на О-метилизоуреа сулфат (9.9 г, 80 ммол), съединението от пример 16, етап 1 (7.4 г, 53 ммол) и етанол (90 мл) се добавя Et3N (11 мл, 80 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин, след това се бърка в
--1¾.
продължение на 3 часа при 66°С и се концентрира за отстраняване на ЕЮН. Добавя се EtOAc (80 мл) и вода (80 мл), водният слой се отделя и екстрахира с EtOAc (2х 80 мл), обединеният органичен слой се обезводнява с натриев сулфат, концентрира се и се получава кфяв твърд продукт, който се разтваря в EtOAc, филтрира се през слой от силикагел, промива се с EtOAc/хептан (1/1) за отстраняване на тъмното оцветяване и обединеният филтрат се концентрира. Полученият твърд продукт прекристализира в хептан/EtOAc и се получава жълт кристален продукт 5.18 г с добив 65%.
C. Етап 3
Разтвор на р-полимагнезиев бромид в етер (1М, 1 мл, 1 ммол) се добавя на капки към разтвор на съединението от пример 16, етап 2 (75 мг, 0.5 ммол) в THF (2 мл) при 0°С под аргон. Реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 1.5 часа, добавя се 3 мл реагент Grignard при -78°С, реакцията се затопля бавно до стайна температура и се бърка в продължение на 2 мин. Добавят се наситен NH4CI (5 мл) и вода (5 мл), сместа се естрахира с EtOAc (2х 15 мл), обединеният органичен слой се обезводнява, концентрира и се провежда колонна хроматография върху силикагел; получава се 45.6 мг от желания продукт с 91 % добив.
D. Етап 4
Към разтвор на съедението от пример 16, етап 3 (109 мг, 0.45 ммол) се добавя пиридин (0.2 мл, 2.5 ммол) в безводен СН2С12 (5 ·♦ · · · ·» ·«···· ··· · ··· · · · мл), последвано от етия^ор1фо'хм^т«(0.’1 :Μίΐ,Ί..Ο5 ммол) и получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Добавя се МеОН и получената смес се бърка в продължение на 15 минути, концентрира и се провежда колонна хроматография върху силикагел и се получава 100 мг от желания продукт като безцветно масло (71 %).
Е. Етап 5
Смес от съединението от пример 15, етап 4 (100 мг, 0.32 ммол), вода (0.7 мл), CH3CN (0.5 мл) и TFA (7 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. След това разтворът се концентрира за отстраняване на CH3CN, добавя се наситев разтвор на натриев бикарбонат за довеждане на сместа до алкална, бялата твърда утайка се отфилтрува, промива се с вода и се обезводнява за получаване на желания продукт (64 мг). Суровият продукт се обезводнява и прекристализира от ЕЮН/Н2О и се получава още 20 мг от желания продукт като бяло твърдо вещество. MS (М+Н)+=300. HPLC RT=3.40 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 17
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-циклохексил-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Към разтвор на съединение от пример 16, етап 2 (30 мг, 0.2 ммол) в THF (1.2 мл) се добавя циклохексилмагнезиев хлорид (2М в етер, 1.0 мл, 2 ммол) при -44°С под аргон, реакцията се затопля бавно до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 минути. Добавя се наситен NH4CI и получената смес се екстрахира няколкоктратно с EtOAc, обединеният органичен слой се обезводнява, филтрира се през слой силикагел и концентрира до ·· · · · * · ······ ··· rt · · · ··· ··· rt : » r · ·· • ···· · · · ··· · · ·· получаване на жълто масло. Маслото*се разтваря в СН2С12 (2 мл), след това се добавят пиридин (80 μπ, 0.9 ммол) и етилхлороформат (50 μπ, 0.5 ммол), сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути, след което допълнително в продължение на още 10 мин., след което се добавят вода (25μπ) и EtOAc и сместа се обезводнява върху натриев сулфат, филтрира се през слой силикагел и се концентрира до получаване на жълто масло. Маслото се разтваря в CH3CN (2 мл), вода (0.3 мл) и TFA (0.2 мл) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Добавя се наситен разтвор на натриев бикарбонат и EtOAc, водният слой се отделя и екстрахира с EtOAc, обединеният органичен слой се обезводнява върху натриев сулфат, концентрира и хроматографира върху силикагел; получава се 35 мг желан продукт като жълт порьозен продукт (60%). MS (М+Н)+=392. HPLC RT=3.60 min (YMC S5 ODS колона 4.6x50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, мониторинг при 220 пт).
Пример 18
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-фенил-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Към разтвор на съединението от пример 16, етап 2 (55 мг, 0.37 ммол) в безводен THF (2 мл) се добавя на капки фенилмагнезиев бромид (2М в THF, 2 мл, 4 ммол) при -78°С под аргон. След добавянето реакцията се затопля бавно до стайна температура и се бърка в продължение на около 10 минути до изчерпване на изходният материал изчезне. Добавя се наситен разтвор на N Н4С1 и вода, сместа се екстрахира с EtOAc двукратно и обединеният органичен слой се обзводнява върху натриев сулфат, концентрира и хроматографира върху силикагел до получаване на ··· ·· ·· · * ··♦· * · · · · · · · ·· ··· « · · · ··· • ·«·· · · · ··· · ♦ ·ζ междинно съединение ^«то:твърд’продукг.’Тв1>рдият продукт се разтваря в СН2С12 (5 мл) и се добавя пиридин (0.15 мл, 1.8 ммол) и етилхлороформат (0.1 мл, 1 ммол) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 час. Реакцията се погасява с 50 μπ вода, разрежда се с 5 мл EtOAc; получената смес се обезводнява върху натриев сулфат, филтрира се през колона със силикагел и се получава междинно съединение като масло. Маслото се разтваря в CH3CN (5 мл) и се добавя вода и TFA (0.4 мл) и реакционната смес се разбърква в продължение на
1.5 часа и се концентрира под вакуум. Добавя се наситен разтвор на натриев бикарбонат за неутрализиране на сместа и утайката след това си филтрира и суши на въздуха. Прекристапизира в EtOAc/хептан и се получава 70 мг твърд продукт с добив 66%. MS (М+Н)+=286. HPLC RT=1.28 min (Phenom-Prime S5 C18 4.6x 30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.1%TFA, 5 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Примерите 19 до 24 се получават като се използват методите от пример 18 с заместване с подходящ арилмагнезиев халид.
Пример 19
5-циано-3,6-дихидро -4-метил -6-(2-метил фенил)-2-оксо-1 -(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
MS (М+Н)+=300. HPLC RT=1.41 min (Phenom-Prime S5 C18 4.6x 30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 2 минути съдържщ 0.1 %TFA, 5 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 20
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-хлорофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер ··· · · ·· »*♦♦·· ··· · · · · · · · ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · ♦ ♦ ·
MS (M+H)+=320. WLC RT-Y.43 miri’fphenom-Prime S5 C18 4.6x 30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 2 минути съдържащ 0.1 %TFA, 5 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 21
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-флуорофенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
MS (М+Н)*=304. HPLC RT=1.29 min (Phenom-Prime S5 C18 4.6x 30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 2 минути съдържащ 0.1 %TFA, 5 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
V
Пример 22
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(4-хлорофенил)-2-оксо-1-{2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
MS (М+Н)+=320. HPLC RT=1.44 min (Phenom-Prime S5 C18 4.6x 30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 2 минути съдържащ 0.1 %TFA, 5 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 23 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(4-флуорофенил)-2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
MS (М+Н)+=304. HPLC RT=3.21 min YMC S5 ODS 4.6x 50 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържащ 0.2% фосфорна киселина 4 мл/мин, мониторинг при 220 nm).
Пример 24
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(2-флуорофенил)-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
··· ·· · * ·*···· • · « ···· · · · ··· ··«· · · · • ···· · · · ··· · · · ·
MS (M+H)+=304. MPLC?RT<5O5-min YMCS5 0DS 4.6x30 mm, 10-90% воден метанол в продължение на 4 минути съдържание 0.2% фосфорна киселина, 4 мл/мин, мониторинг при 220 пт).
Пример 25
6-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)- 5-циано4-метил-2-оксои
3,6-дихидро- 2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
A. Етап 1
4-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)- 6-метил-2-оксо-
1.2.3.4- тетрахидропиримидин-5-карбоксилна киселина амид. Смес от 3.5-бис(трифлуорометил)бензалдехид (2.42 г, 10.0 ммол), ацетоацетамид (1.01 г, 10.0 ммол), карбамид (0.90 г, 15.0 ммол), меден хлорид (0.1 г, 1.0 ммол), борен трифлуорид етерат (0.09 мл), АсОН (0.04 мл), и THF (20 мл) се нагрява при 65°С в продължение на 18 часа и се охлажда до стайна температура. Получените утайки се отделят чрез вакуумно филтриране, промиват се с THF и се сушат на въздуха до получаване на съединението от заглавието като небял твърд продукт (1.33 г, 36%).
B. Етап 2
4-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)- 6-метил-2-оксо-
1.2.3.4- тетрахидро-пиримидин-С-карбонитрил. Към смес от съединението от етап 1 (1.10 г, 3.0 ммол) и пиридин (12 мл) при 0°С се добавя бавно в продължение на 10 минути трифлуороцетен анхидрид (1.3 мл, 9.0 ммол). Реакционната смес се превръща в светло-кафяв разтвор и се бърка в продължение на 18 часа, след това се излива във вода. Получените не-бели утайки се отделят чрез факуумно филтриране, промиват се с вода и се сушат на въздуха до получаване на съединението от заглавието като светло кафяв твърд продукт (1.06 г, 100%).
4.
·· · ·· ·· · ··»· . , . . . . . · ♦ .· • · · ··*· · · · • ···· · · »····· · · ( · ·· ·····
C. Етап 3 .............
6-(3,5-бис-трифлуорометил фенил)-6-циано-4-метил-2оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксил на киселина етилов естер
Към разтвор на съединение от етап 2 (60.0 мг, 0.17 ммол) в THF (2 мл), изстуден до -78°С се добавя LDA (0.15 мл, 0.30 ммол, 2.0 М в хексани). Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 15 минути, затопля се до -25°С в продължение на 15 минути, връща се отново на -78°С и със спринцовка се добавя егилхлороформат (20 Пл, 0.20 ммол). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 15 минути, градиентносе затопля до стайна температура и разбърква в продължение на 1 час, погасява се с МеОН и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (метанол/вода); получените фракции се обединяват и концентрират под вакуум до получаване на съединението от заглавието като не-бял твърд продукт (28.4 мг, 40%).
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1 Η), 8.19 (s, 1 Η), 7.93 (s, 2Η), 6.15 (s, 1 Η), 4.17 (m, 2Η), 2.10 (s, ЗН), 1.17 (t, ЗН, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+.
Пример 26
6-бутил- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро- 2Н-пиримидин1-карбоксилна киселина етилов естер
А. Етап 1
4-хексил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-пиримидин-
5-карбонитрил.
Полифосфат естер (1.15 г, 3.89 ммол, 0.30 екв.) се добавя в уплътнена епруветка, съдържаща карбамид (1.17 г, 19.4 ммол), валералдехид (1.38 мл, 12.9 ммол) и ацетоацетамид (1.31 г, 12.9 ·· · ·* «· ·* ···· ··· · · · · · ·· • · · · · ♦ · · ♦· • ···· · · · ··· t · ·· ммол) в THF (15 мл) под аргон ИЪе Нагрява При 75°С в продължение на три часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, добавя се полифосфат естер (8.80 г, 29.8 ммол) и реакционната смес се нагрява при 85°С в продължение на четири часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпива върху лед. Водният разтвор се неутрализира с 1N NaOH и се екстрахира с хлороформ (3x100 мл). Обединените органични слоеве се обезводняват (натриев сулфат), филтрират и концентрират под вакуум и се получава съединението от заглавието (0.940 г, 97%): HRMS 192.1143 (М-Н)‘. Продуктът се използва в
О следващия етап без допълнително пречистване.
В. Етап 2
6-бутил- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро- 2Н-пиримидин1-карбоксилна киселина етилов естер. LDA (0.585 мл, 1.17 ммол, 2.0 М в хексан) се добавя на капки към разтвор на съединение от етап 1 (0.150 г, ЪТП ммол) в THF (5 мл) при -78°С. Реакцонната смес се бърка при -78°С в продължение на 20 минути и на порции се добавя етилхлороформат (0.111 мл, 1.17 ммол). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на седемнадесет часа. Реакционната смес се лик v погасява с наситен амониев хлорид (35 мл) и разтворът се екстрахира с хлороформ (3x100 мл). Обединените органични слоеве се обезводняват (натриев сулфат), филтрират и концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елюиране 2/1 етил ацетат/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.110 г, 53%) като твърд продукт.
1H-NMR (DMSO-d5, 400 ΜΗζ): δ 0.86 (t, ЗН, J=6.79), 1.21-1.33 (m, 7H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.04 (s, ЗН), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1 Η, J=6.42), 10.33 (s, 1H). MS 264 (M-H)*. HRMS 266.1506 (M+H)+.
• · · • · · · • ···· · · • · <
• « · • ·· е ····
При1Иер‘27 • ft
5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-ДИХидро- 2Hпиримидин-1-карбоксилна киселина метиламид
А. Етап 1
5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро
2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина 4-нитрофенил естер.
Към суспензия от 6-метил-4^(3-нитрофенил)-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-пиримидин-5-карбонитрил (0.43 г, 1.7 ммол) (получен по метода опсан в пример 26, етап 1, при добив 77%) в THF (15 мл) при -78°С се добавя LDA (1.25 мл, 2.5 ммол, 2.0М в хексани).
Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 15
минути, затопля се до -25°С в продължение на 15 мин , отново се изстудява до-78°С и на една порция се добавя 4-нитрофенил хлороформат (0.50 г, 2.5 ммол). Реакционната смес се бърка при 78°С в продължение на 15 минути, градиентно се затопля до стайна температура, погасява се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива със солев разтвор, обезводнява се (магнезиев сулфат) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография на силикагел като се използва 50% до 70% етилацетат-хексан като елюант и се получава съединението от заглавието като светло жълт твърд продукт (0.38 г, 53%).
В. Етап 2
5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,8-дихидро- 2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина метиламид. Към разтвор от съединение от етап 1 (12.5 мг, 0.03 ммол) в THF (1 мл) се добавя метиламин (4.1 цл, 0.033 ммол, 8 М в ЕЮН). Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (метанол/вода). Получените фракции обединени и концинтрирани под вакуум и ·· · ·· ·· ·»·· • ···· · · · ··· · · • · · · ····· лиофилизирани водят дополучаванеча съединението от заглавието като безцветен твърд продукт (8.2 мг, 87%).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 8.22 (m, 1 Η), 8.17 (t, 1 Η, J=1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.82 (s, 3H),
2.18 (s, 3H), LC/MS (ES+) 338 (M+Na)+.
Пример 28
5-циано-4-метил-2-оксо-6-фенил-3,6-дихидро- 2Hпиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид. Към разтвор на
6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидропиримидин-5карбонитрил (100 мг, 0.47 ммол, получено при добив 65% при процедура описана в пример 26, етап 1) в 4 мл тетрахидрофуран под аргон при стайна температура се добавя масло без натриев хидрид (17 мг, 0.70 ммол). След бъркане в продължение на десет минути се добавя етил изоцианат (50 мг, 0.70 ммол). Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с разредена лимонена киселина, вода и наситен солев разтвор. Обезводният (безводен магнезиев сулфат) органичен екстракт се концентрира in vacuo и продуктът,се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, отмива с етелацетат/хексани (3:2) и се получава 100 мг (75%) съединението от заглавието като бял твърд продукт. 1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.51 (br s, 1 Η), 8.79 (t, 1H, J=5.4 Hz,1 H), 7.22-7.48 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.2Hz,3H), LC/MS (ES+) 285 (M+H)+.
Пример 29
5-циано-6-(3,5-ДИХЛорофенил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-
2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина 2-метокси-етилов естер
Като се използва З.ЗДихКороЬензалдехид и’като се следва методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 3%).
1H-NMR (DMSO-de, 500 ΜΗζ): δ δ 10.59 (s, 1 Η), 7.66 (t, 1 Η, J=1.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J=1.6 Hz), 5.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC/MS (ES+) 384 (M+H)+.
Пример 30 5-циано-4-метил-2-оксо-6-(3-трифлуорометилфенил)-3,6дихидро- 2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид.
Като се използва 3-трифлуорометилбензалдехид и като се следва модификация на методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 3%). 1H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ): δδ 8.68 (s, 1 Η), 7.60 (m, 2Η), 7.53 (m, 2Н), 6.37 (s, 1 Η), 3.30 (m,2H),2.08 (s, ЗН), 1.17 (t, ЗН, J=7.0 Hz), LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Пример 31 5-циано-6-(3,5-дихидрофенил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро2H-п и римидин-1-карбоксил на киселина етиламид.
Като се използва 3,5-дихлоробензалдехид и като се следва модификация на методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 5%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δδ 10.56 (s, 1 Η), 8.76 (t, 1 Η, J=5.3 Hz), 7.63 (t, 1Η, J=1.8 Hz), 7.27 (t, 2H, J=1.8 Hz), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J=7.0 Hz), LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Пример 32 3-бутирил-4-(3,5-дихлорофенил)- 6-метил -2-оксо-1,2,3,4тетрахидропиримидин-5-карбонитрил
Като се използва 3,5-дихяоробемзалдехид ή като се следва методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 7%).
1H-NMR (DMSO-de, 500 ΜΗζ): δδ 10.63 (s, 1 Η), 7.63 (t, 1 Η, J=1.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J=1.6 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H),
1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.1 Hz).
Пример 33 5-циано-4- метип-2-оксо-6-(3-трифлуорометилфенил)-3,6дихидро- 2Н-пиримидин-1-карбоксил на киселина (2q диметипамино-етил)-амид
Като се използва 3-трифлуорометилбензалдехид и като се следва методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 8%).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 7.64 (m, 1 Η), 7.59 (m, ЗН),
6.25 (s, 1 Η), 3.43 (m, 1 Η), 3.38 (m, 1 Η), 2.56 (t, 1 Η, J=6.2 Hz), 2.32 (s,6H), 2.15 (d, ЗН, J=0.9 Hz), LC/MS (ES+) 396 (M+H)+.
Пример 34 б-циано-4- метил-2-оксо-6-(3-трифлуорометилфенил)-3,6C дихидро- 2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина S-етилов естер
Като се използва 3-трифлуорометилбензалдехид и като се следва методиката, описано в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 3%).
1H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 8.21 (s, 1 Η), 7.61 (m, 1 Η), 7.32 (m, ЗН), 6.24 (s, 1 Η), 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, ЗН, J=0.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.5 Hz), LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+.
·· · ♦♦ ·· · ···· • · · ···· · · · • ···· · · · ··· · · · « *При1йерЗб' ··*
6-циано-4- метил-2ч>ксо-6-(3-трифлуорометилфенил)-3,6дихидро- 2Н-пиримидин-1-карбоксил на киселина (2-хидроксиетил)-амид
Като се използва 3-трифлуорометилбензалдехид и като се следва модификация на методиката, опйсано в пример 2, се * получава съединението от заглавието (общ добив 15%).
1H-NMR (MeOH-d3,400 ΜΗζ): δ 7.63 (m, 1 Η), 7.58 (m, ЗН), 6.25 (s, 1 Η), 3.58 (m, 2Η), 3.35 (m, 2Η), 2.15 (s, ЗН), LC/MS (ES+) 392 (M+H)+.
©
Пример 36
4- (3,5-дихлорофенил)-6-фенил-2-оксо-3-(тиофен-2 карбонил)1,2,3 Л-тетрахидропиримидин-6-карбонитрил
Като се използва 3,5-дифлуорометилбензалдехид и като се следва методиката, описано в пример 2, се получава съединението от заглавието (общ добив 5%).
1H-NMR (DMSO-ch, 400 ΜΗζ): δ 10.78 (s, 1 Η), 7.96 (d, 1 Η, J=4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J=1.8 Hz), 3.36 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), LC/MS © (ES+)415 (M+Na)+.
Пример 37
5- циано-6-(3,5-дихлорофенил)4-метил-2-оксо-3,6-дихлоро-2Нпиримидин-1 карбоксилна киселина етиламид
Междинно съединение IX се получава като се използва 3,5дифлуорометилбензалдехид и като се следва методиката, описана в пример 2. Съединението от заглавието се поличава с добив 28% като се използва методиката от пример 3.
1H-NMR (CD3CI, 400 MHz): 8:ft77 (тУну,-6.6Р(т?1Н), 6.21 (s, 1H),
3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J=10.4 Hz), LC/MS (ES+) 321 (M+H)+.
Пример 38
5-циано-6-(3,5-дифлуорофенил)-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1 карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 3,5-дйфлуоробензалдехид и като се следва
методиката, описана в пример 2, се получава съединението от заглавието с 36% добив за крайните два етапа.
1H-NMR (CD3CI, 400 ΜΗζ): δ 8.26 (s, 1 Η), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 1 Η), 5.80 (s, 1 Η), 4.27 (m, 2H), 2.15 (s, ЗН), 1.26 (t, ЗН, J=10.4 Hz), LC/MS (ES+) 322 (M+H)+.
Пример 39
4-(3,5-дифлуорофенил)-6-метил-2-оксо-3-(пиперидин-1карбонил)-1,2,3,4-тетрахидропиримидин-5-карбон итрил
Междинно съединение IX се получава като се използва 3,5дифлуоробензалдехид и като се следва методиката, описана в пример 2. Съединението от заглавието се получава с добив 30% като се използва методиката от пример 3.
С 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ): δ 7.01 (m, ЗН), 5.62 (s, 1 Η), 5.48 (s,
Η), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (s, ЗН), 1.84 (m, 4), 1.28 (m, 4H), LC/MS (ES+) 361 (M+H)+.
Пример 40
4-(3,5-дифлуорофенил)-6-метил-2-оксо-3-(пиролидин-1- карбонил )-1,2,3,4-тетрахидропиримидин-5-карбонитрил
Междинно съединение IX се получава като се използва 3,5дифлуоробензалдехид и като се следва методиката, описана в пример 2. Съединението от заглавието се получава с добив 18% като се използва методиката от пример 3.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1 Η), 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29-3.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (m, 4). LC/MS (ES+) 355 (M+H)+.
Пример 41
5-циано-4-метил-6-нафтален-1-ил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1- карбоксилна киселина, етилов естер
Като се използва нафтален-1-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение 24XXIV с добив 44% и съединението от заглавието се получава с добив 22%.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1 Η), 8.40 (d, 1 Η, J=8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 336 (M+H)+.
Пример 42 5-циано-4-метил-6-нафтален-1-ил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1- карбоксилна киселина етиламид
Като се използва нафтален-1-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 44%. Съединението от заглавието се получава с добив 67% като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 3.30 ·· · ·· ·· * ···· • · · ···· · · · (m,1H),3.21 (m,1H), 1.92 (s;3H);*1 Λ·ΑΐΤ.’δΛζ). LC/MS (ES+) 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+.
Пример 43
6-(3-бромофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1- карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва З-брбмобензапдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 25% и съединението от заглавието се получава с добив 80%.
1H-NMR (CDCI3> 400 ΜΗζ): δ 7.48 (m, 2Η), 7.27 (m, 2Н), 5.87 (s, 1 Η),
4.33 (m, 2Η), 2.22 (s, ЗН), 1.33 (t, ЗН, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
Пример 44
6-(3-бромофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1- карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 3-бромобензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 25%. Съединението от заглавието се получава с добив 88% като се използва методиката, описана в © пример 28.
1H-NMR (CDCh, 400 ΜΗζ): δ 8.65 (t, 1H, J=5.3 Hz). 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 363 (M+H)+.
Пример 45
5-циано-4-метил-2-оксо-6-(2-трифлуорометилфенил)-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1- карбоксилна киселина, етилов естер ···· • · · ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · · ♦
Като се използва 2-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 43 % и съединението от заглавието се получава с добив 30 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.58 £s, 1 Η), 7.77 (m, 1 Η), 7.58 (t, 1 Η, J=7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J=0.9 Hz), 4.06 (m, 2H), 2.05 (d, 3H, J=0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+.
Пример 46 5-циано-4-метил-2-оксо-6-(2-трифлуорометилфенил)-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1- карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 43 %. Съединението от заглавието се получава с добив 26 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1 Η), 7.69 (d, 1 Η, J=7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.49 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Пример 47 5-циано-6-(3-метоксикарбонилфенил)-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1- карбоксилна киселина, етилов естер
Като се използва метил 3-формилбензоат и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 30 % и съединението от заглавието с добив 50 %.
• 9 ·· ·· «· * • 4 · » · ·· »·· ···« · · · • ···· · · · ··· · ·* • · « ·· ’H-NMR (МеОН-φ, 400 МН2): δ «.02>,·2Η), Z.W'fm, 1 Η), 7.52 (m,
Η), 5.93 (s, 1 Η), 4.28 (m, 2Η), 3.92 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 1.29 (t, ЗН, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Пример 48 3-(5-циано-3-етилкарбамоил-6-метил -2-оксо-1,2,3,4тетрахидропиримидин-4-йл)-бензоена киселина, метилов естер
Като се използва метил 3-формилбензоат и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 30 %. Съединението от заглавието се получава с добив 40 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 8.94 (s, 1 Η), 7.89 (m, 2Η), 7.48 (d, 1Н, J=7.9 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 343 (M+H)+, 365(M+Na)+.
Пример 49
6-бутил-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 1-бугералдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 97 %. Съединението от заглавието се получава с добив 55 % като се следва методиката от пример 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δδ 0.85 (t, ЗН, J=6.7 Hz), 1.07 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 1.23-1.29 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J=6.0 Hz), 8.70 (t, 1H, J=5.5 Hz), 10.30 (s, 1H). MS 263 (M-H)'.
·:·· Пример 50*
6-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н*лиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 3,5-бис-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 100 %. Съединението от заглавието се *
получава с добив 50 % като се следва методиката описана в пример
28.
1H-NMR (CDCIe, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1 Η, J=5.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 421 (M+H)+.
Пример 51
6-(2,5-бис-трифлуорометилфенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2,5-бис-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 25 %. Съединението от заглавието се получава с добив 38 % като се следва методиката описана в пример 28.
© 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1 Η, J=8.4 Hz), 7.84 (d, 1H,
J=8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J=0.9 Hz). 1.05 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+.
Пример 52
6-(2,5-бис-трифлуорометилфенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2,5-бис-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добие 25 % и съединението· от заглавието с добив 55 %.
1H-NMR (CDCI3,400 ΜΗζ): δ 8.43 (s, 1 Η), 7.88 (m, 1 Η), 7.76 (m, 2H),
6.25 (s, 1 Η), 4.23 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 422 (M+H)+.
Пример 53
5-циано 6-(3-етилкарбамоилфенил)-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва продукта от пример 48 се получава съединението от заглавието с добив 57% чрез естерна хидролиза (литиев хидроксид във воден метанол) и блокирне на получената карбоксилна киселина с етиламид (водоразтворим карбодиимид и хидроксибензотриазол в ацетонитрил).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 8.97 (s, 1 Η), 7.68 (d, 1 Η, J=1.8 Hz),
7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 356 (M+H)+.
Пример 54 5-циано-6-(3-циано-4-флуорофенил)-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва З-циано-4-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 62%. Съединението от заглавието се получава с добив 51 % като се следва методиката описана в пример 28.
’H-NMR (CDCI3, 500 ΜΗζ): δ 8.66 (s, 1 Η), 7.74 (s, 1 Η), 7.65 (m, 1 Η), 7.57 (m, 1 Η), 7.22 (t, 1 Η, J=8.2 Hz), 6.32 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 1.16 (t, ЗН, J=7.2te). LC/MS’(Εβ+)32Κ·(Μ+Η)+, 350 (M+Na)+.
Пример 56 5-циано-6-(3-циано-4-флуорофенил)-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва З-циано-4-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 62% и съединението от заглавието с добив 30 %.
ф Ή-NMR (МеОН-сЦ, 400 ΜΗζ): δ 7.71 (m, 2Н), 7.38 (t, 1Н, J=8.3 Hz),
5.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H),2.20 (d, 3H, J=0.9 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 329 (M+H)+.
Пример 56 5-циано-6-(2,2-диметилпропил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксил на киселина етиламид
Като се използва 2,2-деметилпропионалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 57 %. Съединението от заглавието се С получава с добив 54 % като се използва методиката описана в пример 28.
Ή-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, ЗН, J=7.15 Hz), 1.43-1,47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.42 (S, 1H). MS 277 (M-H)'.
Пример 57 5-циано-6-циклопропил-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
·· · • 99 9 • ο · · · ·· • · · · · ·· >· ······ ·· • · · · · ··
Като се използва ЦМСпоПропййк^^боксектд^хид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 83 % и съединението от заглавието се получава с добив 36 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δδ 0.35-0.65 (m, 4Η), 1.10-1.21 (m, 1 Η), 1.23 (t, ЗН, J=7.09 Hz), 2.05 (s, 3H)?4.18-4.21 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J=8.13 Hz), 10.36 (s, 1Hj. MS 248 (M-H)’.
Пример 58 5-циано-6-циклопропил-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Н0 пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва циклопропанкарбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 83 %. Съединението от заглавието се получава с добив 15 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δδ 0.36-0.51 (m, 4Η), 1.05-1.09 (m, 4Н), 2.06 (s, ЗН), 3.20-3.23 (m, 2Н), 4.66 (d, 1Н, J=8.30 Hz), 8.74 (m, 1H), 10.36 (s, 1H). MS 247 (M-H)’, HRMS 247.1195 (M-H)‘.
O Пример 59
5-циано-6-(2-флуоро-5-трифлуорометилфенил)-4-метил-2оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-флуоро-5-трифлуорометилбензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 41 %. Съединението от заглавието се получава с добив 75 % като се следва методиката, описана в пример 28.
···· • · · ···· ··· ··· ···· · ·· • ···· · · * ··· · · ·· 1H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗ^Γ’δ 8.68 (tf 1 Hi J=4‘.8 H2), 7.60 (m, 2H),
7.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J=9.2 Hz), 6.41 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (d, 3H, J=0.9 Hz), 1.14 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+.
Пример 60
6-циано-6-(2-флуоро-5-трифлуорометилфенил)-4-метил-2оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-флуоро-5-трифлуорометилбензалдехид и 0 се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 41 % и съединението от заглавието се получава с добив 38 %.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1 Η), 7.65 (m, 1 Η), 7.58 (m, 1 Η),
7.25 (t, 1H, J=9.2 Hz), 6.03 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J=0.9 Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Пример 61 5-циано-6-изопропил-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер © Като се използва циклопропанкарбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 76 % и съединението от заглавието се получава с добив 23 %.
1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δδ 0.88-0.92 (m, 6Η), 1.23 (t, ЗН, J=7.10 Hz). 1.90-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J=6.82 Hz), 10.37 (s, 1H). MS 250 (M-H)'.
Пример 62 5-циано-4-метил-6-нафтален-2-ил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер ···· ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · · · ·····
Като се използва н^фтаЛен-2-карбокс^д0хид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 64 % и съединението от заглавието се получава с добив 39 %.
1H-NMR (DMSO-d4,400 MHz): δ 10.54 (s, 1 Η), 7.96 (m, ЗН), 7.78 (s, 1 Η), 7.56 (m, 2Η), 7.44 (d, 1Н, J=8.3 Hz)' 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J=7.0 Hz). LCMS (ES+) 336 (M+H)+.
Пример 63
5-циано 6-[3-(2-хидроксиетилкарбамоил)-фенил]-4-метил-2оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Като се използва продукта от пример 48 се получава съединението от заглавието с добив 60% чрез естерна хидролиза (литиев хидроксид във воден метанол) и блокирне на получената карбоксилна киселина с 2-аминоетанол (водоразтворим карбодиимид и хидроксибензотриазол в ацетонитрил).
1H-NMR (CDCI3,400 MHz): δ 8.73 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.39 (t, 1H, © J=7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J=4.8Hz), 6.29 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J=4.8 Hz),
3.59 (q, 2H,J=4.8 Hz), 3.31 (m,1 H), 3.22 (m,1 H), 2.18 (s,3H), 1.13 (t, 3H,J= 7.0Hz). LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Пример 64 5-циано-6-(2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3.6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-метоксибензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно
.. . *· ·· · ···· .··.: · ·* : :: .· ··· * : · съединение XXIV с доби&47 %'и:в^едййейието*от заглавието се получава с добив 28 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J=0.6 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H). MS 316 (M+H)+.
Пример 65 5-циано-6-(2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-метоксибензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 17 %. Като се използва методиката описана в пример 27 се получава съединението от заглавието с добив 8 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 =1.5 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J1 =1.7 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H). MS 315 (M+H)+.
Пример 66
6-(2-алилоксифенил)-5циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-алилоксибензапдехид и се следва методиката, описана в пример 26 се получава междинно съединение XXIV с добив 33 % и съединението от заглавието се получава с добив 43 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J=16.0 Hz), 6.0 (s, 1H), 6.1 ( m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H). MS 342 (M+H)+.
·· · ·♦ ·· • · · • · · • ······ · ·· ·:·· Пример 6-7
6-(2-алилоксифенил)-6-циано-4-метил-2ч>ксо-3,6-дихидро-2Н- пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-алилоксибензалдехид и се следва
методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 33 %. Като сейзползва методиката описана в пример 27 се получава съединението от заглавието с добив 23 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H). MS 341 (M+H)+.
Пример 68 6-(2-бромофенил)-5циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-бромобензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 50 % и съединението от заглавието се получава с добив 31 %.
© 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.24 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 2.16 (s, ЗН),
4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 364 (M+H)+.
Пример 69 6-(2-бромофенил)-5-цианоЛ-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-бромобензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25 се получава междинно съединение XXIV с добив 50 %. Съединението от заглавието се
I • 4 ·4· ·· 4 4 4 4 ·4 • · · · 4 4 4 4·
4444 44 4 444 444 • 4 4 4 44 ·
получава c добив 46 % като се следва Методиката описана в пример
28.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4,500 MHz): δ 7.55 (m, 1 Η), 7.30 (m, 2H),
7.15 (m, 1 Η), 6.46 (s, 1 Η), 3.14 (m, 2H), 2.04 (s, ЗН), 1.04 (t, ЗН,
J=7.1 Hz). LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
Пример 70 6-циано-6-(3-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 3-метоксибензалдехид и се следва методиката, описана в пример 25, се получава междинно съединение XXIV с добив 66 %. Съединението от заглавието се получава с добив 62 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): δ 10.49 (s, 1 Η), 8.79 (t, 1 Η, J=5.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J=7.1 Hz). LC/MS (ES+) 315 (M+H)+.
Пример 71 6-(2-бензилоксифенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-бензилоксибензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26 се получава междинно съединение XXIV с добив 47 % и съединението от заглавието се получава с добив 54 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.25 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 1.82 (d, J=0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1=10.5 Hz, J2=31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), MS 392 (M+H)+.
··· · · · · · · · • ···· 6 · · ·♦· · · · · * · ·· 9 9 9 9 9 ···· Пример Г2 *· ··
6-бензилоксиметил-5чдиано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 2-бензилоксиацеталдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 45%. Съединението от заглавието се и получава с добив 30 % като се използва методиката описанб в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de): δδ 1.10 (t, ЗН, J=7.33 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22-
3.26 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.90 (br m, 1H), 8.75 (br m, 1H). MS: 327 (M-H)'. HRMS 327.1450 (M-H)’.
Пример 73 6-бензилоксиметил-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-бензилоксиацеталдехид и се следва методиката, описана в пример 26 се получава междинно съединение XXIV с добив 45 % и съединението от заглавието се получава с добив 80 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δδ 1.28 (t, ЗН, J=7.13 Hz), 2.05 (s, 3H), 3.58-
3.70 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97-4.99 (m, 1H), 7.257.35 (m, 5H). MS: 328 (M-H)'. 328.1297 HRMS (M-H)'.
Пример 74
6-(3-бромо-4-флуорофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва З-бромо-4-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 99%. Съединението от заглавието се • · ·· ·· · • · • · · • ···· • · ·« ·· · • · · · · · V • · · · · · · • · · ··* · · · · w - ·♦ ····· получава c добив 69 % i&tb cfe слеДва* Методиката описана в пример
28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.55 (s, 1 Η), 8.75 (t, 1H, J=5.3 Hz),
7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m,
2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 381 (M+H)+.
--¾
Пример 75 6ЦЗ-бромо-4чрлуорофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина циклопропиламид
Като се използва З-бромо-4-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 99%. Съединението от заглавието се получава с добив 54 % като се използва методиката описанб в пример 28.
1H-NMR(MeOH-d4,500ΜΗζ):δ 7.46 (m, 1Η),7.25 (m, 1Н),7.14(t, 1Н, J=8.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.37 (m, 1H). LC/MS (ES+) 393 (M+H)+.
Пример 76 6-(5-бромо-4-флуорофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-бромо-4-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 71 %. Съединението от заглавието се получава с добив 70 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (MeOH-d4,500 ΜΗζ): δ 7.50 (m, 1 Η), 7.43 (m, 1 Η), 7.10 (m, 1 Η), 6.22 (s, 1 Η), 3.22 (m, 2Η), 2.11 (d, ЗН, J=2.2 Hz), 1.11 (m, ЗН).
·« « ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··♦ · •:·· ПриМЪр77 ····
6-(5-бромо-2-флуорофенил)-5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина
циклопропиламид
Като се използва 5-бромо-2-флуоробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 7ί%. Съединението от заглавието се получава с добив 70 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (MeOH-d4l 500 ΜΗζ): δ 7.51 (m, 1 Η), 7.44 (m, 1 Η), 7.11 (m, 1 Η), 6.21 (s, 1 Η), 2.60 (m, 1 Η), 2.10 (d, ЗН, J=1.6 Hz), 0.70 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.44 (m, 1H).
Пример 78
5-циано 6-(3,5-дибромофенил)-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 3,5-дибромобензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 46%. Съединението от заглавието се получава с добив 83 % като се следва методиката описана в пример ¢- 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.60 (br s, 1 Η), 8.77 (t, J=5.4 Hz,
1H), 7.85 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS (ES+) 441 (M+H)+.
Пример 79 5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина циклопропиламид
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно © · ···· • · · · · · · ··· ···· ·· · ··· ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · · съединение XXIV с добив 92%: Сзддийвни&го от заглавието се получава с добив 53 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (MeOH-d4,500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (m,1H),8.17 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.29 (s, 1H),3.68 (d,1H,J=7.1 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). LC/MS (ES+) 356 (M+Hf.
Пример 80 5-циано-4-метил-2-оксо-6-фенетилоксиметил-3,6-дихидро-2Нgj пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-фенетилоксиацеталдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 38 % и съединението от заглавието се получава с добив 18 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 1.23 (t, ЗН, J=7.1 Hz), 2.00 (s, ЗН),
2.75 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.59-3.85 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H). MS 342 (M-H)', HMRS 342.1458 (M-H)'.
© Пример 81
5-циано-4-метил-2-оксо-6-фенетил-3,6-дихидро-2Н-пиримидин1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 3-фенилпропионапдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 58 %. Съединението от заглавието се получава с добив 42 % като се следва методиката описана в пример 28.
’H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.06 (t, ЗН, J=7.1 Hz), 1.80-2.03 (m, 2H), 2.06 s,3H), 2.51-2.75 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 5.12 (brm, ··· · · ·· ······ • · · ···· · · · ··· ···· ·· · • ······ · ····· · ·
Η), 7.18-7.30 (m, 5Н)‘*8.70 (bfm,TH),10:36*(s,1 Η). MS 311 (M-H)’, HMRS 311.1493 (M-H)'.
Пример 82 5-циано-4-метил-2-оксо-6-тиофен-3-ил-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер ✓
Като се използва тиофен-3-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 50 % и съединението от заглавието се получава с добив 30 %.
1H-NMR (DMSO-de) 400 MHz): δδ 1.23 (t,3H, J=7.1 Hz), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m,1H),7.44 (s,1H),7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H). MS 292 (ES+): 292 (M+H)+.
Пример 83
5-циано-4-метил- 6-(5-метилизоксазол-3-ил)-2-оксо -3,6дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 5-метилозаксазол-З-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 27 % и съединението от заглавието се получава с добив 67 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1 Η), 6.20 (s, 1 Η), 5.95 (s, 1 Η), 4.21 (q, 2Η, J=7.0 Hz), 2.40 (s, ЗН), 2.05 (s, ЗН), 1.22 (t, ЗН, J=7.0 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87,161.63,151.86, 150.57,147.09, 116.44, 99.35, 81.29, 63.08, 49.55, 16.85, 13.68, 11.56. MS (ESI), 291 (M+H)+.
Пример 84
5-циано- 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 4-метил-2-оксо -3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер ··· · · · · · · · ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ·····
Като се изполЗКЗ 3,5-ди1^етйЬозай6азбл-4-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 74 % и съединението от заглавието се получава с добив 47 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1Η), 5.82 (s, 1 Η), 4.15 (q, 2Η, J=7.0 Hz), 2.38 (s, ЗН), 2.14 (s,1H)?2.07 (s,3H),1.17 (t,3H, J=7.0 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03,157.45,152.17, 147.60,146.95,116.44,113.45, 81.58, 62.96,48.58,16.77,13.64, 10.50, 9.57. MS (ESI), 305 (M+H)+.
C Пример 85
5-циано-4-метил-2-оксо-6-тиофен-2-ил-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва тиофен-2-карбоксалдехид и се следва методиката, описана в пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 41 % и съединението от заглавието се получава с добив 58 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 1.25 (t,3H,J=7.1 Hz), 2.12 (s,3H),
4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (d, J=3.4 Hz, 1H) 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H). MS (ESI) 290 (M-H)'.
© HRMS (ESI) 290.0598 (M-H)'.
Пример 86
5-циано-4-метил-6-(3-метилтиофен-2-ил)-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва З-метилтиофен-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 33 %. Съединението от заглавието се получава с добив 17 % като се следва методиката описана в пример 28.
··· «··· · · · е. .: : ··: ·: :. :
1H-NMR (DMSO-deiMOO ΜΗζ/:*δδ”1.03’'(t, У=7.2 Hz, ЗН), 2.05 (s, ЗН), 3.15 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (d, J=5.1 Hz, 1H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J=5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H).
MS (ESI) 303 (M-H)', HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)‘.
Пример 8Ϊ г
6-циано-4-метил-6-(3-метИлтиофен-2-ил)-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва З-метилтиофен-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 33 % и съединението от заглавието се получава с добив 14 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δδ 1.20 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 2.05 (s, ЗН), 3.33 (s, ЗН), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS (ESI) 304 (M-H), HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)'.
Пример 88
5-циано-4-метил -6-(2 -метилтиазол-4-ил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-метилтиазол-4-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 26 % и съединението от заглавието се получава с добив 16%.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1 Η), 7.11 (s, 1 Η), 5.93 (s, 1 Η),
4.31 (m, 2Η), 2.67 (s,3H),2.16 (s, ЗН), 1.32 (t, 3H,J=6.9 Hz); 13CNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 168.13,152.34, 151.77,149.06,147.71, 116.31,115.88, 85.39, 64.24, 35.87,19.17, 17.81,14.09. MS (ESI), 307 (M+H)+.
·· · · ···· ·: · : ГГримерй’’’ 6-(4-бромотиофен-2-ил)- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 4-бромотиофен-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 68 %. Съединението от заглавието се получава с добив 49 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 1.07 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 2.15 (s, ЗН), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H). MS (ESI) 369 (M+H)+. HRMS (ESI): 366.9876 (M-H)'.
Пример 90 6-(4-бромотиофен-2-ил)- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксил на киселина етилов естер
Като се използва 4-бромотиазол-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 68 % и съединението от заглавието се получава с добив 45 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 1.25 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). MS (ESI) 368 [M-H]·. HRMS (ESI): 367.9697 (M-H).
Пример 91 5-циано-4-метил-2-оксо 6-[2-(4-трифлуорометилфенил)-тиазол-
4-ил]-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-4карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава ·· · ·· ·· • · · · ·» · • · · · · * · .· ··;· ·: : ”ί · · ·„· междинно съединеАИб XXIV с* добив 17% и съединението от заглавието се получава с добив 31 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.53 (s, 1 Η), 8.08 (d, 2Η, J=8.2 Hz), 7.89 (d, 2H,J=8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m,2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H,J=7.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 166.18,154.51,152.00,149.60,142.48,135.79,130.05,129.78, ✓ 126.45,125.96,124.71,122.30,117.75, 116.84, 82.69, 62.83,52.82, 16.87,13.66. MS (ESI), 437 (M+H)+.
Пример 92 q 6-[5-(4-хлорофенил)-оксазол-4-ил]- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 5-(4-хлорофенил)оксазол-4-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 22 % и съединението от заглавието се получава с добив 16 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.48 (s, 1 Η), 8.47 (m, 1 Η), 7.79 (d, 2Η, J=8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H,J=7.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.07,151.98,149.50,147.60,143.20, 133.40,133.20, © 129.01,127.58,125.33,116.82, 81.25, 62.71,49.80, 16.80,13.20.
MS (ESI), 387 (M+H)+.
Пример 93
6-(2-бромотиазол-5-ил)- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 2-бромотиазол-5-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 44 % и съединението от заглавието се получава с добив 41 %.
a· ·· ·· ······ ,,, · · - . · · · ,·· ···· · · · • ···· ·· ·»···· · · 1H-NMR (DMSO-de, *400 MHz)?S 1*0*67 *(s, ΪΗ), 7.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 152.49,151.78,147.11,141.99,140.14, 137.93,116.70, 82.49, 63.91,50.06, 17.52,14.18. MS (ESI), 371.0 (M+H)+.
..--¾
Пример 94
5- циано-4-метил-2-оксо-6-(4-фенилтиофен-2-ил)-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 4-бромотиофен-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26 се получава междинно съединение ф XXIV с добив 68 %. Междинното съединение 4-бромотиенил се превръща в междинно съединение 4-фенилтиенил като се използва реакцията Suzuki с добив 91 %. Съединението от заглавието се получава с добив 33 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 1.07 (t,J=7.1 Hz, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1 Η), 7.30 (t, J=5.1 Hz, 1H) 7.41-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H); MS (ESI) 365 (М-Н)'; HRMS (ESI) 365.1064 (M-H)'.
C Пример 95
6- [5-(4-хлорофенил)-фуран-2-ил]- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-(4-хлорофенил)фуран-2-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 16 %. Съединението от заглавието се получава с добив 43 % като се следва методиката описана в пример 28.
’H-NMR {DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.4 ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ······ · ··· · · · ·
Hz, 1 Η), 7.51 (m, 2Η):7.63 (п?Ж*8.70*(t,’if=5.5 Hz, 1 Η), 10.62 (s, 1H); MS (ESI) 383 (М-Н)’; HRMS (ESI) 383.0913 (M-H)'.
Пример 96 5-циано-4-метил-2-оксо-6-(4-трифлуорометилтиазол-5-ил)-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 4-трйфлуорометилтиазол-5-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 63 % и съединението от заглавието се получава с добив 52 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1 Η), 9.22 (s, 1Η), 6.45 (s,
Η), 4.15 (q, 2Η, J=5.7 Hz), 2.06 (s, ЗН), 1.16 (t, ЗН, J=5.7 Hz); 13CNMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 165.51,151.90,149.88,146.79,142.70, 138.70,116.10, 83.68,63.78,50.42, 17.44,13.94. MS (ESI), 361 (M+H)+.
Пример 97 5-циано-4-метил-2-оксо-6-(4-трифлуорометилтиазол-6-ил)-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 4-трифлуорометилтиазол-5-карбоксалдехид С и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 63 %. Съединението от заглавието се получава с добив 59 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1 Η), 9.19 (s, 1 Η),
8.69 (m, 1 Η), 6.68 (s, 1 Η), 3.15 (m, 1 Η),2.06 (s, ЗН), 1.01 (t, 3H,J=7.0Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155.54,151.46, 150.25,149.38,143.23, 138.70,115.63, 82.55, 47.93,34.83, 16.87, 14.34. MS (ESI), 360 (M+H)+.
ft · ··
ft * · ft· ft· ft r ··· ft ft ft ft * ·· ··· ft ft · ft ft ft· • ·····« · *9999 ·* • « ·· * ·· · ·
..... Пример 98* ·’
6-циано-6-[6-(4-метансулфонилфенил)-оксазол-4-ил]-4-метил2-оксо-3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-(4-метансулфонилфенил)оксазол-4карбоксалдехид и се следва методикатаот пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 22 %. Съединението от заглавието се получава с добив 63 % като се следва методиката описана в пример 28.
Ή-NMR (DMF-dy, 400 MHz); δ 10.60 (s, 1 Η), 8.96 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.4Hz, 3H). MS (ESI), 430 (M+H)+.
Пример 99 6-[5-(4-хлорофенил)-оксазол-4-ил]- 5-циано-4-метил-2-оксо-3,6дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-(4-хлорофенил)оксазол-4~карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 40 %. Съединението от заглавието се получава с добив 58 % като се следва методиката, описана в пример 28.
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 10.51 (s, 1 Η), 8.78 (m, 1 Η),
8.43 (s, 1 Η), 7.85 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J=7.2Hz). 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152.99,152.51,152.11, 149.30,143.70, 134.17, 129.52,128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95. MS (ESI), 386 (M+H)+.
5-циано-4-метил-2-оксо-6-(5-(4-трифлуорометилфенил)-осазол-
4-ип]- 3,6-дихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-(4-трифлуорометилфенил)оксазол-4карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV'c добив 31 %. Съединението от заглавието се получава с добив 52 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 10.54 (s, 1 Η), 8.78 (m, 1 Η),
8.50 (s, 1 Η), 8.06 (d, 2Η, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J=7.2Hz). 13C-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 152.53,152.31,151.52,149.03,142.70, 134.96,130.69,126.41,125.88,116.62, 81.03, 47.69,34.65, 16.75, 14.41. MS (ESI), 420.13 (M+H)+.
Пример 101
5-циано-4-метил-2-оксо-6-(5-фенилоксазол-4-ил)- 3,6-дихидро2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид
Катализна редукция (10% Pd/C, амониев формат в ацетонитрил, нагряван под обратен хладник) на продукта от пример 99 води до получаване на съединението от заглавието с добив 45%.
1H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 8.69 (m, 1 Η), 7.87 (m, ЗН), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1 Η), 7.00 (s, 1 Η), 6.63 (s, 1 Η), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H),1.13 (t, ЗН. J=7.2Hz). '3C-NMR (CDCI3,400 MHz): δ 152.40, 152.13,150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25,35.70, 17.87, 14.72. MS (ESI), 352.16 (M+H)+.
Пример 102 5-циано-4-метил-6[5-(4-нитрофенил)-оксазол-4-ил1-2-оксо- 3,6дихидро-2Н-пиримидин-1 -карбоксилна киселина етиламид ·· · ···· • ···· ·: :··;*: · · 5
Като се използва 5-(4-нмтро ренил)бКсазол-4-карбоксапдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 36 %. Съединението от заглавието се получава с добив 70 % като се следва методиката, описана в
пример 28.
%NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ ΐθ.56 (s, 1 Η), 8.79 (m, 1 Η),
8.56 (s, 1 Η), 8.38 (m, 2Η), 8/13 (m, 2Η), 6.50 (s, 1 Η), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, ЗН), 0.99 (t, ЗН, J=7.2Hz). 13C-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 153.04,152.37,151.51,149.13,146.97, 136.16,132.85,126.72, 124.19,116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81,14.45. MS (ESI), 397 (M+H)+.
Пример 103 5-(4-хлорофенил)-2-(5-циано-3-етилкарбамоил-6-метил-2-оксо-
1,2,3,4-терадихидропиримидин-4-ил)-фуран-3-карбоксилна киселина етилов естер
Като се използва 3-етоксикарбонил-5-(4-хлорофенил)фуран-2карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 59 %. Съединението от заглавието се получава с добив 42 % като се следва методиката описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δδ 1.02 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s,1H),
7.34 (s, 1H), 7.53(m,2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J=5.5 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H); MS (ESI) 455 (M-H)’; HRMS (ESI) 455.1114 (M-H)’.
Пример 104
5-циано-4-метил-2-оксо-6-(5-пиридин-3-илоксазол-4-ил)-3,бдихидро-2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 5-(3-пиридинил)оксазол-4-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно ···· ·· · • · · · · • · · ♦ · ·♦ • · · · · ·· „ WWW- - · · ··· · · ·· съединение XXIV с*добив 62*%* СъедиИенйЪто от заглавието се получава с добив 41 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δδ 10.53 (s, 1 Η), 9.04 (m, 1 Η), 8.77 (m, 1 Η), 8.67 (m, 1 Η), 8.50 (s, 1 Η), 8.22 (m, 1 Η), 7.60 (m, 1 Η), 6.40 (s, 2Η), 3.12 (m, 2Н), 2.04 (s, ЗН), 1.00 (t, 3H,J=7.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 400 MHz): □□ 152.76,152.52,151.75,149.97,149.19, 146.73,134.73,133.60,124.06,123.45,116.94, 81.41, 47.81,34.88, 16.99,14.63. MS (ESI), 353.18 (M+H)+.
C Пример 105
5-циано-4-метил-2-оксо- 6-(4-фенилтиазол-5-ил)-3,6-дихидро2Н-пиримидин-1-карбоксилна киселина етиламид
Като се използва 4-фенилтиазол-5-карбоксалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 70 %. Съединението от заглавието се получава с добив 27 % като се следва методиката, описана в пример 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 10.70 (s, 1 Η), 9.08 (s, 1 Η), 8.71 (m, 1 Η), 7.73 (m,2H), 7.47 (m, ЗН), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 © (s, ЗН), 1.00 (t, ЗН, J=7.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): □ □
152.79,151.97,151.74,150.61,148.43, 133.87,116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39. MS (ESI), 368.18 (M+H)+.
Пример 106 (5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-ил]-оцетна киселина трет-бутилов естер
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 % и съединението от заглавието се получава с добив 52%.
·· · ·· ·· 1H-NMR (МеОК-а4,:400’МНг)‘:’б
8.28’(m, 1H), 8.22 (t,1 Η,
J=1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.9 Hz); 7.62 (s, 1H), 5.31 (s,
1H), 4.23 (d, 1H,J=17.6 Hz), 3.44 (d, 1H,J=17.6 Hz), 2.16 (s, 3H),
1.42 (s,9H). LM/MS (ES+), 395(M+Na)+.
Пример 107
6-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1- карбоксилна киселина изопропиламид
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 29%, като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (MeOH-d4,400 ΜΗζ): δ 8.92 (s, 1 Η), 8.22 (d, 1 Η, J=8.3 Hz), 8.17 (t, 1H, J=1.8 Hz); 7.74 (d, 1 H,J=6.6 Hz), 7.65 (m, 2H),
6.31 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.16 (d, 3H,J=6.6 Hz). LM/MS (ES+), 344(M+H)+, 366 (M+Na)+.
Пример 108
5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина пропиламид
С Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 22 % като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (МеОН-сЦ, 400 ΜΗζ): δ 9.09 (t, 1Н, J=5.3 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.5 Hz). LC/MS (ES+), 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
···· · ·· ·· ·· ··
Пример 109
5чдиано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина фениламид
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 10% като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (MeOH-d4,400 ΜΗζ): δ 11.18 (s, 1 Η), 8.23 (m, 2Η), 7.81 (d, 1Н, J=7.9 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (t, 2H, J=8.3 Hz), 7.11 (t, 1H, J=8.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 2.23 (s, 3H). LC/MS (ES+), ς 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+.
Пример 110
5-циано-4-метил- 6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1 -карбоксилна киселина тиазол-2-иламин
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 33 % като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 8.23 (m, 2Η), 7.80 (d, 1 Η,
C J=7.5 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.03 (d, 1H,
J=4.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 2.24 (d, 3H, J=0.9 Hz). LC/MS (ES+), 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+.
Пример 111 5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина (2,2,2-трифлуоро-етил)амид
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 • ft · • ft · ft · 9
9999
%. Съединението от заглавието се получава с добив 25 % като се ·· ··
9 « • · · • ··« ft 4 • ft · ft ft 4 ·· ft · • ft 99 следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz): □□ 10.77 (s, 1H), 9.23 (t, 1H,
J=6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.10 (s,3H).
Пример 112 5-циано-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина циклопропиламид
Като се използва 3-нитробензапдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 19 % като се следва методиката описана в пример 27.
1H-NMR (DMSO-ds, 500 MHz): δδ 10.62 (s, 1 Η), 8.58 (s, 1 Η), 8.21 (m, 1 Η), 8.07 (d, 1 Η, J=1.6 Hz), 7.73 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.46 (m, 2H).
Пример 113
6-циано-4-метил- 6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина (2-хидрокси-етил)-амид
С Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 23 % като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz): δδ 8.93 (s, 1 Η), 8.15 (d, 1 Η, J=7.9 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LC/MS (ES+) 346 (M+H)+.
Пример 114
3-(4,6-дихидрооксазол-2-ил)-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидропиримидин-5-карбонитрил
Получен от продукта от пример 113 (Burgess реагент в нагряван под обратен хладник тетрахидрофуран) с добив 71 %.
1H-NMR (MeOH-d4,400 MHz): δ 8Л0 (m, 2Η), 7.66 (d, 1Н, J=7.9 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6Л 9 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). LC/MS (ES+) 328 (M+H)+.
Пример 115
5-циано-4-метил- 6-(3-нитрофенил)-2-оксо-3,6-дихидро-2Нпиримидин-1-карбоксилна киселина алиламид
Като се използва 3-нитробензалдехид и се следва методиката от пример 26, се получава междинно съединение XXIV с добив 92 %. Съединението от заглавието се получава с добив 36 % като се следва методиката, описана в пример 27.
1H-NMR (CDCI3,500 MHz): δδ 10.65 (s, 1 Η), 8.92 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC/MS (ES+) 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+.
Пример 116 б-(З-бромофенип)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо(2Н)-пиримидин
Метод 1
Смес от 3-бромобензалдехид (13.0 г, 70 ммол), ацетоацетамид (7.08 г, 70 ммол), карбамид (5.26 г, 87.5 ммол), полифосфат естер (9.1 г, 21 ммол) и THF (150 мл) се нагрява в запушена епруветка в продължение на 18 часа при 75°С. Тази смес се охлажда до стайна температура, добавя се допълнително ···· • · · · • ···· · · полифосфат естер (60.6 г, 140 ммол) и се нагрява допълнително в продължение на 5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се излива във вода (800 мл) и се разбърква в продължение на 18 часа. Получените утайки се отделят чрез факуумна филтрация, промиват се с вода и със етер и след •’-Λ изсушаване на въздуха се прлучава 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6 дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)-пиримидин като светло жълт твърд продукт (16.25 г, 79%): 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 9.60 (s, 1Η), 7.87 (s, 1 Η), 7.55 (m, 1 Η), 7.46 (m, 1 Η), 7.39 (t, 1 Η, J=7.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.14 (s, 1H), 2.02 (s, 3H).
б-(З-бромофенил)- 5-циано-3,в-дихидро-4-метил- 2-оксо1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Метод 2
Към разтвор на 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-
4-метил-2-оксо-(2Н)-пиримидин (0.29 г, 1 ммол) в THF (5 мл), изстуден до -78°С се добавя LDA (0.55 мл, 1.1 ммол, 2.0 М в THF). Получената жълта суспензия се бърка в продължение на 0.5 час, затопля се до -20°С в продължение на 0.5 час и отново се изстудява до -78°С; след това със спринцовка се добавя етил хлороформат (0.14 мл, 1.5 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 20 минути, затопля се до стайна температура и се погасява с EtOAc. Сместа се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор, обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография (10% до 30% EtOAc/хексани) и след изпаряване на разтворителя се получава 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1 -етилов естер като безцветен твърд продукт (0.29 г, 80%); 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2Η), 7.28 (m, 2Н), 5.87
• ·
(s, 1 Η), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 1.33 (t, ЗН, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+)
364(M+H+).
6-(3-бифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер
Метод 3
Смес от б-(З-бромофенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4метил- 2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов
естер (36 мг, 0.1 ммол), фенилборна киселина (24 мг, 0.2 ммол), калиев карбонат (110 мг, 0.8 ммол), ЕЮН (2 мл), вода (1 мл) и толуол (4 мл) се промива със струя газ азот няколкоктратно, след което се внася паладиев тетракис(трифенилфосфин) (5 мг). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура и се разрежда се EtOAc.Тази смес се промива с вода, обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография (50% до 70% EtOAc/хексан) и след изпаряване на разтворителя се получава съединението от заглавието като безцветен твърд продукт (26 мг, 72%): 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.48 (m, 4Η), 7.35 (m, ЗН),
7.23 (m, 2Н), 5.84 (s, 1 Η), 4.15 (m, 2Η), 2.04 (s, ЗН), 1.15 (t, ЗН, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 362 (M+H+).
Пример 117
5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-(2тиенил)фенил)- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етилов естер
Като се следва последователността от операции от метод 3, съединението от заглавието се получава от 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер и 2-тиофенборна киселина като светло • · .98
кафяв твърд продукт с добив 85%:
Ή-NMR (МеОН-сЦ, 400 ΜΗζ): δ
7.52 (m, 2Н), 7.33 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.99 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.0 Hz); LC/MS (ES+) 368 (M+H+), 390 (M+Na+).
Пример 118
6-(3-бромофенил)-6-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид
Метод 4
Към разтвор на б-(З-бромофенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4метил- 2-оксо-(2Н)-пиримидин (2.92 мг, 10 ммол) в THF (30 мл) се добавя 95% натриев хидрид (0.30 г, 12 ммол).След преустановяване на отделянето на газ със спринцовка се добавя етил изоцианат (0.44мл, 12 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 0.5 час, погасява се с вода и се екстрахира двукратно с EtOAc. Обединените екстракти се промиват с 0.5 N водна натриева основа, с вода и със солев разтвор, обезводняват се (магнезиев сулфат) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография (25% до 35% EtOAc/хексан) и след изпаряване на разтворителя е получава 6-(3бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид като безцветно твърдо вещество (2.91 г, 80%):
Ή-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 8.65 (t, ЗН, J=5.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz),
6.24 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 363 (M+H+).
б-(З-бифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид
Като се използва последователността от операции от метод 3, съединението от заглавието се получава от 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид и фенилборна киселина като светло жълт твърд продукт при добив 44%.1H-NMR (CDCI3,400 ΜΗζ): δ 8.70 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.55 (m, 4H), /.43 (m, ЗН), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.19 (s, 1H), 6.39'(s, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 361 (M+H+).
Пример 119
6-(3-(4-хлорофенил)фенил)- 6-циано-3,6-дихидро-4метил- 2-оксо- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността от операции от метод 3, съединението от заглавието се получава от 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид и 4-хпорфенилборна киселина като кафяв твърд продукт при добив 42%. 1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 7.57 (m, ЗН), 7.51 (s, 1Н), 7.45 (m, ЗН), 7.29 (d, 1Н, J=7.5 Hz), 6.21 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 395 (M+H+).
Пример 120
5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо- 6-(3-(2тиенил)фенил)-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността от операции от метод 3, съединението от заглавието се получава от 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид и 2-тиофенборна киселина като светло жълт твърд продукт с добив 58 %.1H-NMR (CDCh, 400 MHz): δ 8.70 (t, 1 Η, J=5.3 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.32 (m, 2H),
2.18 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 367 (M+H+).
Пример 121 б-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо- 6-(3-(3тиенил)фенил)-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността от операции от метод 3, съединението от заглавието се получава от 6-(3-бромофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид и 3-тиофенборна киселина като безцветен твърд продукт при добив 14 %.1H-NMR (MeOH-d4,400 MHz): δ 7.52 (m, 2Η), 7.46 (s, 1 Η), 7.39 (m, 1 Η), 7.31 (m, 2Η), 7.11 (d, 1Н, J=7.5 Hz), 6.11 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.05 (s,3H), 1.03 (t,3H,J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 367 (M+H)+.
Пример 122
5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-(4пиридил)фенил)-(2Н)-пиримидин
Метод 5
Смес от 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2оксо-(2Н)-пиримидин (1.62 мг, 5.5 ммол), пиридин-4-борна киселина (0.75 г, 6.1 ммол), калиев карбонат (2.28 г, 16.5 ммол) и DMF (10 мл) се пречистват няколкократно с поток газ азот, след което се добавя [1,1’-бис(дифенилфосфино)фероцен] дихлоропа ладии (50 мг). Реакционната смес се загрява до 95°С под азот в продължение на 64 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрира през браунмилерит. Филтратът се разрежда с МеОН и се ····
···· * разбърква с AG 50W-X2 смола в продължение на 10 минути. Смолата се отделя чрез вакуумно филтриране, промива се с МеОН и след това се отмива с 2М NH3 в МеОН. Този NH3-MeOH разтвор се концентрира под вакуум и се получава 5-циано-3,6-дихидро-4метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил-(2Н)-пиримидин като кафяв твърд продукт (1.6 г, 32%); 1H-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 9.58 (s, *
Η), 8.66 (d, 2H, J=2.2 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.69 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.22 (s, 1H), 2.03 (d, 3H, J=2.2 Hz).
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4пиридил)фенил)- 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността от операции от метод 4, съединението от заглавието се получава от 5-циано-3,6-дихидро-4метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-(2Н)-пиримидин и етил изоцианат като светло жълт твърд продукт с добив 26%: LC/MS (ES+) 362 (М+Н+).
Пример 123
2,2,2-трифлуороетил изоцианат
Метод 6.
Смес от 3,3,3-трифлуоропропионова киселина (10.2 г, 80 ммол) и тионил хлорид (5.8 мл, 80 ммол) се нагряват под обратен хладник в продължение на 3 часа и се охлажда до стайна температура. Дестилирането на тази смес води до получаване на
3,3,3-трифлуоропропионил хлорид като безцветна течност (7.12 г, 61%). Смес от 3,3,3-трифлуоропропионил хлорид (6.3 г, 43 ммол), натриев азид (2.8 г, 43 ммол) и толуол (10 мл) се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура, нагрява се под обратен хладник в продължение на 1.5 часа и се охлажда до стайна
температра; получава се разтвор на 2,2,2-трифлуороетил изоцианат в толуол (приблизително 1.2 М чрез титруване като се използва бензиламин), който в този вид се използва в следващите реакции.
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-,,¾
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4~пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и 2,2,2-трифлуороетил изоцианат като небял твърд продукт с добив 45%: ’H-NMR (MeOH-d4,500 ΜΗζ): δδ 9.51 (t, 1 Η, J=6.6 Hz), 8.86 (d, 2H, J=6.6 Hz), 8.30 (d, 2H, J=6.6 Hz). 7.93 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J=7.7 Hz),
6.29 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); LC/MS (ES+) 416 (M+H*).
Пример 124 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-изопропил амид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и изопропил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 44%: 1H-NMR (МеОН-сЦ, 400 ΜΗζ): δ 8.87 (d, 2Н, J=7.0 Hz),
8.34 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J=7.5 Hz),7.89 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.27 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.18(d,3H, J=6.6 Hz), 1.12(d,3H, J=6.6 Hz); LC/MS (ES+) 376 (M+H+).
103 .·
Пример 125
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-1 (2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-циклопропил амид
Като се следва последователността на операциите от метод 4 TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и циклопропил йзоцианат (получен от циклопропанкарбонил хлорид като се използва последователнотта от оперерации от метод 6) като безцветен твърд продукт с добив 42%. ’H-NMR (MeOH-d4, 500 ΜΗζ): δ 8.51 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.64 (d, C 1H, J=7.7 Hz), 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7
Hz), 6.15 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.36 (m, 1H); LC/MS (ES+) 374 (M+H*).
Пример 126 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността на операциите от метод
5, 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)(2Н)-пиримидин се получава от 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)- пиримидин и пиримидин-3-борна киселина, 1,3-пропандиол циклен естер като небял твърд продукт с добив 76%: 1H-NMR (DMSO-ds, 400 ΜΗζ): δ 9.51 (s, 1 Η), 8.81 (d, 1 Η, J=2.6 Hz), 8.53 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.50 ((t, 1H, J=7.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=2.6 Hz), 5.15 (s, 1H), 1.97 (s, 3H).
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-1 (2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид ж
' * · , . · · - :
., i
Като се следва последователността на операциите от метод 4, HCI солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и етил изоцианат като светло жълт твърд продукт с добив 53%: 'H-NMR (MeOH-d„, 400 ΜΗζ): δ 9.18 (s, 1 Η), 8.92 (m, 1 Η), 8.86 (d, 2H, J=5.3 Hz), 8.19 (m, 1Н)?7.78 (m, 2H), 7.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.0 Hz); LC/MS (ES+) 362 (M+H+).
Пример 127 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-{3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид
Като се следва последователност на операциите от метод 4, TFA салта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и 2,2,2-трифлуороетил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 40%: 1H-NMR (MeOH-d41 400 ΜΗζ): δ 9.51 (s, 1 Η), 9.07 (s, 1 Η), 8.79 (s, 1Η), 8.71 (d, 1Н, J=6.6 Hz), 8.04 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.7 Hz),
6.27 (s, 1H),3.98 (m, 2H), 2.17 (d, 3H, J=2.7 Hz); LC/MS (ES+) 416 (M+H+).
Пример 128 5-циано-3,6-дихидро4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-изопропиламид
Като се следва последователността от операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и изопропил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 46%: 1H-NMR (MeOH-d4,400 ΜΗζ): δ δ 9.09 (d, 1 Η, J=1.8 Hz), ···· ж ··
8.79 (d, 1Н, J=5.3 Hz), 8Г4 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.73 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.24 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.12 (d, 3H, J=6.6 Hz); LC/MS (ES+) 376 (M+H+).
Пример 129 *
5-циано-3,6-дихидро4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-циклопропиламид
Като се следва последователността на операциите от метод 4, HCI солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4~метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и циклопропил изоцианат като небял твърд продукт с добив 40%: 1H-NMR (MeOH-d4,500 MHz): δ 9.08 (s, 1 Η), 8.80 (d, 1 Η, J=8.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.09 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.55 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.15 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.36 (m, 1H); LC/MS (ES+) 374 (M+H+).
Пример 130 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2 Η)-п и ри м иди н карбоксил на киселина, 1 -цикл обутил амид
Като се следва последователността от операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и циклобутил изоцианат (получен от циклобутанкарбонил хлорид като се използва последователнотта на операции от метод 6) като небял твърд продукт с добив 88%: 1НNMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8.99 (s, 1 Η), 8.69 (d, 1Η, J=4.9 Hz), 8.63 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.62 (s, 1H),
7.52 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.12 (s, 1H), 4.09 (m,
• , ·· ··
Η), 2.18 (m, 2Η), 206 s, ЗН); 1.82 (m, 2Н), 1.63 (m, 2Н); LC/MS (ES*) 388 (М+Н*).
Пример 131 5-циано-3,6-дихидро~4-метил- 2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-циклопентиламид ✓
Като се следва последователността на операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и циклопентил изоцианат като небял твърд продукт при © добив 46%: LC/MS (ES+) 402 (М+Н+).
Пример 132 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1циклопропилметиламид
Като се следва последователността от операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и циклопропилметил изоцианат (получен от циклопропил оцетна киселина като се следва последователността от операциите от метод 6) като небял твърд продукт с добив 62%: LC/MS (ES+) (М+Н+).
Пример 133 5-циано-3,6-дихидроЛ-метил-2-оксо-6-(3-(2-пиридил)фенил)(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 5, 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(2-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин се получава от 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-
• · · · ·
4- метил-2чжсо-(2Н)-пиримидин и 2-трибутилстанилпиридин като небял твърд продукт с добив 26%. 1H-NMR (MeOH-d41500 MHz):
8.71 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.25 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.7 Hz),
5.29 (s, 1H), 2.13 (s, 3H); LC/MS (ES+) 291 (M+H+).
5- циано-3,6-дихидро-4-ме‘гил-2-оксо-6-(3-(2-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етил амид
Като се следва последователността от операции от метод 4, съединението от заглавието се получава от 5-циано-3,6-дихидро-4метил- 2-оксо-6-(3-(2-пиридил)фенил)-(2Н)-пиримидин и етилизоцианат като безцветен твърд продукт с добив 25%.1H-NMR (MeOH-d4,400 MHz) □ 8.61 (m, 1 Η), 7.90 (m, ЗН), 7.82 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.0 Hz); LC/MS (ES+) 362 (M+H+).
Пример 134 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(24бутоксикарбонилпирол)фенил)-(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 5,
5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-(24бутоксикарбонилпирол)фенил)-(2Н)-пиримидин се получава от 6-(3бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-(2Н)-пиримидин и 1 -(1-бутоксикарбонил)пирол- 2-борна киселина като светло жълт поръозен продукт с добив 43%. 1H-NMR (MeOH-ds, 400 MHz): δ
9.52 (s, 1 Η), 7.84 (s,1 Η), 7.39 (t, 1Η, J=7.9 Hz), 7.34(m, 1Η), 7.28 (d, 1H, J=7.9 Hz) 7.23 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.19 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
-ί AT ···· ·
5- циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-6-(3-(2-пирол)фенил)-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид
Като се следва последователността от операции от метод 4 и последващо обработване с TFA в СН2С12 в продължение на 3 часа, съединението от заглавието се получава от 5-циано-3,6-дихидро-4метил-2-оксо-6-(3-(24-бутоксикарбонилпирол)фенил)-(2Н)пиримидин и етил изоцианат като бледо кафяв твърд продукт с добив 21 %; 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) □ 7.49 (m, 2H), 7.32 (t, 1 Η, J=7.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14 (m, 2H), 3.25 (m,2H), 2.14 (s,3H), 1.12 (t, 3H, J=7.0 Hz); LC/MS (ES+) 350 (M+H*).
Пример 135
6- (3-бромо-4-флуорофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2оксо-(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 1,
6-(3-бромо-4-флуорофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо(2Н)-пиримидин се получава от З-бромо-4-флуоробензалдехид, карбамид и ацетоацетамид като светло жълт твърд продукт с добив 99%: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 9.62 (s, 1 Η), 7.86 (s, 1 Η), 7.62 (d, 1Η, J=6.6 Hz), 7.44 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.38 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).
5-циано-3,6-дихидро- 6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)- 4метил- 2-оксо-(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 5, 5-циано-3,6-дихидро- 6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)- 4-метил- 2оксо-(2Н)-пиримидин се получава от 6-(3-бромо-4-флуорофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)-пиримидин и пиридин-3борна киселина, 1,3-пропандиол циклен естер като тъмно кафяв твърд продукт с добив 44%: ^-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δδ 9.58
Λ Cl
109
• : .......
(s, 1 Η), 8.74 (s, 1 Η)* 8.62 (m, 1 Η), 7.97 (m, 1 Η), 7.86 (s, 1 Η), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 1 Η), 7.40 (s, 1 Η), 5.23 (s, 1 Η), 2.02 (s, ЗН).
5-циано-3,6-дихидро- 6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)- 4метил- 2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4-метил-2оксо-(2Н)- пиримидин и етил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 52%: 1H-NMR (MeOH-d4,400 ΜΗζ): δδ 8.95 (s, 1 Η),
8.74 (d, 1 Η, J=4.9 Hz), 8.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.1 Hz); LC/MS (ES+) 380 (M+H+).
Пример 136
5-циано-3,6-дихидро- 6-(4-флуоро-3-{3-пиридил)фенил)- 4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4-метил-2оксо-(2Н)- пиримидин и 2,2,2-трифлуороетил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 31%: 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): n1H-NMR (MeOH-d4) 400) δδ 9.48 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.17 (d, 3H, J=1.6 Hz); LC/MS (ES+) 343 (M+H+).
110.
·*··
Пример 137 6-циано-3,6-дихидро- 6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)- 4метил- 2-оксо-1-(2Н)ч1иримидинкарбоксилна киселина, 1диклопропиламид
Като се следва последователността на операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-6-(4~флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4-метил-2оксо-(2Н)- пиримидин и циклопропилизоцианат като небял твърд продукт с добив 39%: LC/MS (ES+) 392 (М+Н+).
Пример 138 6-(5-бромо-2-флуорофенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2оксо-(2Н)-лиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 1,
6-(5-бромо-2-флуорофенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо(2Н)-пиримидин се получава от 5-бромо-2-флуоробензалзехид, карбамид и ацетоацетамид като жълт твърд продукт с добив 72%: Ή-NMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ): δ 9.66 (s, 1 Η), 7.81 (s, 1 Η), 7.61 (m, 1 Η), 7.54 (m, 1 Η), 7.27 (m, 1 Η), 5.36 (s, 1 Η), 2.02 (d, ЗН, J=3.1 Hz).
5-циано-3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)- 4метил- 2-оксо-(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността от операции от метод 5, 5-циано-3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)- 4-метил- 2оксо-(2Н)-пиримидин се получава от 6-(5-бромо-2-флуорофенил)-5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)-пиримидин и пиридин-3борна киселина, 1,3-пропандиол циклен естер като небял твърд продукт с добив 59%: 1H-NMR (DMSO-d6t 400 ΜΗζ) δ 9.62 (s, 1 Η), 8.86 (d, 1 Η, J=1.8 Hz), 8.58 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77
4 П .· · .. ·· ·· (m, 1 Η), 7.69 (m, 1 A)’‘7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.01 (d, 3H, J=0.9 Hz).
5-циано-3,6-дихидро -б-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)-4метил-2-оксо - 1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, HCI солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)-4-метил-2-оксо-(2Н)пиримидин и етил изоцианат като бедо жълт твърд продукт с добив с 34%: 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz) 89.20 (s, 1H), 8.91 (d, 1H,
J=8.2 Hz), 8.86 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.19 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J=2.2 Hz), 1.09 (s, 3H); LC/MS (ES+) 380 (M+H+).
Пример 139
5-циано-3,6-дихидро -6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)-4метил- 2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1циклопропиламид
Като се следва последователността на операциите от метод w 4, HCI солта на съединението от заглавието се получава от 5-циано-
3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)-4-метил-2-оксо-(2Н)пиримидин и циклопропил изоцианат като бедо жълт твърд продукт сдобив32%: 1H-NMR (MeOH-d4, 500MHz)□□ 9.19(s, 1Н), 8.91 (d, 1Н, J=8.2 Hz), 8.85 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.17 (m, 1H), 7.84 (m, 2H),
7.40 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.42 (m, 1H); LC/MS (ES+) 392 (M+H+).
Пример 140 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-3-пиридил)фенил)2-оксо-(2Н)-пиримидин •4 4 -4
Метод 7
Смес от 6-(3-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2оксо-(2Н)-пиримидин (1.46 г, 5ммол), бис(пинаколато)дибор (1.40 г,
5.5 ммол), калиев ацетат (1.47 г, 16.5 ммол) и DMF (5 мл) се промива няколкократно с газ азот, след което се добавя [1,1бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропаладий (50 мг).
··
Реакционната смес се нагрява при 95°С под азот в продължение на 18 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрира през браунмилерит. Филтратът се разрежда с EtOAc, промива се с вода и със солев разтвор, обезводнява (натриев сулфат) и се концентира до получаване на тъмно вискозно масло. Този материал се разтваря отново в DMF (5 мл) и след това под азот взаимодейства с 5-бромо-2-метилпиридин (0.66 г, 3.8 ммол), [1,1бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропаладий (50 мг) и калиев карбонат (2.07 г, 15 ммол) при 95°С в продължение на 18 часа.
Реакционната смес се охлажде до стайна температура, разрежда се с МеОН и се бърка със смола AG 50W-X2 в продължение на 5 минути. Смолата се отделя чрез вакуумно филтриране, промива се с МеОН и след това се отмива с 2 Μ NH3 в МеОН. Този NH3-MeOH разтвор се концентрира под вакуум до получаване на 5-циано-3,6дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-3-пиридил)фенил)-2-оксо-(2Н)пиримидин като кафяв твърд продукт (0.69 г, 45%): 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.55 (s, 1 Η), 8.72 (s, 1 Η), 7.92 (d, 1 Η, J=6.2 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-3-пиридил)фенил)-
2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етил амид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, HCI солта на съединението от заглавието се получава от 5-цианоД13 · ···· ···· ·
3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-пиридил)фенил) -2-оксо-(2Н)пиримидин и етилизоцианат като светложълт твърд продукт с добив 33%: 1H-NMR (MeOH-d4, 500 ΜΗζ): δ 8.99 (d, 1 Η, J=2.2 Hz), 8.75 (m, 1 Η), 8.01 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.73 (s, 1H),
7.62 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.23 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H( J=7.1 Hz); LC/MS (ES+) 376 (M+H*). '
Пример 141 5-циано-3,6-дихидро-4-метил -6 -(3-(4-метил -3-пиридил )фенил)2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1циклопропил амид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-3-пиридил)фенил)-2-оксо(2Н)- пиримидин и циклопропил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 17%: 1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ δ 8.95 (s, 1 Η),
8.66 (d, 1 Η, J=8.3 Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.9 Hz),
7.72 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.23 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.46 (m, 1H); LC/MS (ES+) 388 (M+H+).
Пример 142 б-(З-карбометоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил 2оксо-(2Н)-пиримидин
Метод 8
Смес от З-карбометоксибензалдехид (4.15 г, 25.3 ммол), ацетоацетамид (2.56 г, 25.3 ммол), карбамид (2.28 г, 38.0 ммол), борен трифлуорид етерат (0.25 мл), меден хлорид (0.25 г, 2.5 ммол), оцетна киселина (0.1 мл) и THF (50 мл) се нагрява при 65°С в продължение на 18 часа и се охлажда до стайна температура.
4П ··. 11*.·**;
Получените утайки се отделят чрез вакуумно филтриране, промиват се с THF и след сушене на въздуха се получава 7.48 г небял твърд продукт. Към смес на този твърд продукт и пиридин (100 мл) при 0°С се добавя бавно със спринцовка трифлуороцетен анхидрид (10.6 мл, 7.5 ммол). Полученият кафяв разтвор се бърка в продължение на 2.5 часа и се излива във вода до утаяване.
*
Утайките се отделят чрез вакуумно филтриране, промиват се с вода и СН2С12 и след изсушаване на въздуха се получава 6-(3карбометоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил 2-оксо-(2Н)пиримидин като светъл жълтеникавокафяв твърд продукт (4.57 г,
Q 67%): 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δδ 9.62 (s, 1 Η), 7.94 (m, 2Η),
7.90 (s, 1 Η), 7.58 (m, 2Η), 5.24 (s, 1 Η), 3.87 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН).
в-(3-карбометоксифенил)- б-циано-3,6-дихидро-4-метил2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етил амид
Като се следва последователността на операциите от метод 4, се получава б-(З-карбометоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4метил 2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид от б-(З-карбометоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо(2Н)-пиримидин и етил изоцианат като безцветен твърд продукт с © добив 52%: 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δδ 8.94 (s, 1 Η), 7.89 (m,
2Η), 7.48 (d, 1Н, J=7.9 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J=7.0 Hz) ; LC/MS (ES+) 343 (M+H+), 365 (M+Na+).
б-(З-карбоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид Метод 9
Към смес от 6-(3-карбометоксифенил)-5-циано-3,6дихидро-4-метил 2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1етиламид (0.34 г, 1.0 ммол), МеОН (9 мл) и вода (3 мл) при 0°С се
4 А ···· добавя литиев хидроксид (0.84 г, 20.0 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час, подкиселява се до pH 2 с 1N солна киселина и се екстрахира с EtOAc. Екстрактът се обезводнява (магнезиев сулфат) и концентрира под вакуум до получаване на 6(3-карбоксифенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил- 2-оксо-1 -(2Н) А пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид като безцветен твърд продукт (0.30 г,92%): 1H-hiMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ) δ 8.98 (s, 1 Η), 7.89 (m, 2Η), 7.46 (d, 1Н, J=7.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.12 (s,
1H), 3.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J=7.0 Hz).
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-5-окса-2,3диазол )фенил)- 2-оксо-1 Ц2Н)-пиримидинкарбоксил на киселина, 1-етиламид
Метод 10
Смес на б-(З-карбоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил -
2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид (0.03 г, 0.1 ммол), реагент ВОР (0.07 г, 0.15 ммол), диизопропилетиламин (0.03 мл, 0.15 ммол), хидразин (5 ол, 0.15 ммол) и THF (1 мл) се разбърква в продължение на 1 час и се концентрира под вакуум. Остатъкът се нагрява с триетил ортоацетат (1 мл) при 80°С в продължение на 18 часа и се получава светло червен разтвор. Този разтвор се концентрира под вакуум; пречистването на остатъка се извършва като се използва преработваща HPLC. Съответните фракции се обединяват и концентрират под вакуум до получаване на съединението от заглавието като небял твърд продукт (0.02 г, 55%): 1H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ): δδ 10.54 (s, 1 Η), 8.80 (t, 1 Η, J=5.5 Hz), 7.93 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J=7.9 Hz),
7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.18 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J=7.1 Hz); LC/MS (ES+) 367 (M+H+), 399 (M+Na+).
Пример 143 ч и c ·«··
A V * ···· ·
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(5-окса-4-трифлуорометил2,3-диазол )фенил)- 2-оксо-1 -(2Н)-пиримидинкарбоксил на киселина, 1-етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
10, съединението от заглавието се получава от 6-(3 карбоксифенил)- 5-циано-3,6-дихидро-4-метил 2-оксо-1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид, хидразин и трифлуороцетна киселина като безцветен твърд продукт с добив 42%: 'H-NMR (DMSO-de, 500 ΜΗζ): δδ 10.54 (s, 1 Η), 8.79 (t, 1 Η, J=5.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.7 Hz),
7.51 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.13 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t,
3H, J=7.1 Hz); WF NMR (DMSO-de, 500 MHz): δδ-73.55
Пример 144
6-(2-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-1-(2Н)пиримидин
Като се следва последователността на операциите от метод
1,6-(2-бромофенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)пиримидин се получава от 2-бромобензалдехид, ацетоацетамид и карбамид като светло жълт твърд продукт с добив 85%: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 9.64 (s, 1 Η), 7.81 (s, 1 Η), 7.63 (d, 1 Η, J=7.9 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.01 (s, 3H).
6-(2-(4-хлорофенил)фенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2оксо-(2Н)-пиримидин
Като се следва последователността на операциите от метод 5, 6-(2-(4-хпорофенил)фенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо(2Н)-пиримидин се получава от 6-(2-бромофенил)-5-циано-3!6дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)-пиримидин и 4-хлорофенил борна киселина като безцветен твърд продукт с добив 53%:
4Г· ···· ·
6-(2-(4-хлорофенил)фенил)-5щиано-3,6-дихидро-4-метил-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод
4, съединението от заглавието се получава от 6-(2-(4хлорофенил)фенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-(2Н)пиримидин и етил изоцианат като безцветен твърд продукт с добив 47%: 1H-NMR (MeOH-d4, 40tfMHz): 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.17 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (m, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS (ES+) 395 (M+H+).
Пример 145 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(2-(3-пиридил)фенил)(2Н)-лиримидин
Като се следва последователността на операциите от метод
5,5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(2-(3-пиридил)фенил)(2Н)-пиримидин се получава от 6-(2-бромофенил)- 5-циано-3,6дихидро-4-метил-2-оксо (2Н)-пиримидин и пиридин-3-барна киселина, 1,3-пропандиолциклен естер като безцветен твърд продукт с добив 29%: 1H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ): δ 8.44 (m, 2Η),
7.74 (m, 1 Η), 7.45 (m, 4Η), 7.14 (d, 1Н, J=7.5 Hz), 5.12 (s, 1H), 1.88 (d, 3H, J=1.3 Hz).
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(2 -(3-пиридил )фенил)-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид
Като се следва последователността на операциите от метод 4, TFA солта на съединението от заглавието се получава от 5циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-б-(2-(3-пиридил)фенил)-(2Н)пиримидин и етил изоцианат като светложълт твърд продукт с добив 53%: LC/MS (ES+) 362 (М+Н+).

Claims (17)

1, Съединение с формула IA негови енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, пролекарства и солвати, където ₽! е избран от групата, съставена от водород, алкил и циклоалкил;
Υ-ι, Y2, Υ3, Υ4 и Υ5 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от водород, халоген, нисш алкил, О алкил, О арил, ΝΗ алкил, ΝΗ арил, N алкил алкил, N алкил арил, N арил арил, при условие, че поне единият от Υι, Υ2, Υ3, Υ4 и Υ5 е арил или хетероарил;
R4 е избран от групата съставена от алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил, хетероциклоалкилалкил, CN, COR5, CO2R5 и CONR5R6;
R5 и R6 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от от водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, аминоалкил. арилалкил, циклоалкилалкил, хетероарилалкил и хетероциклоалкилалкил;
Z е изоран οι групата, състав&пс θ набран от гпупата, състав* СуЛСрОНамиДО, игб, алКИЛ, ЦИКЛОаЛлН.·
Di кислород, сяра и NKg; ‘ от водород; CN, хетероциклил. хетероарил и хетероарилалкил; и
4 4 П е ·
R7 е избран от групата, съставена от водород, алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкилалкил и хетероарилалкил.
2. Съединение с формула I, в която У2 е арил или хетероарил.
3. Съединение съгласно претенция 2, където У2 е по избор заместен фенил, пиридил, Уиазолил, пиролил или диазолил.
4. Съединение съгласно претенция 3, където споменатият заместител е хало, алкил или халоалкил.
5. Съединение съгласно претенция 4, където споменатият заместител е бром, хлор, флуор, метил, етил или CF3.
6. Съединение съгласно претенция 1, където R4 е алкил, арилалкил, CO2R5 или CONR5R6.
7. Съединение съгласно претенция 1, където Ri е алкил, R4 е избран от групата съставена от алкил, арилалкил, CO2R5 и CONR5R6; R5 и R6 всеки, независимо един от друг, е избран от групата, съставена от водород, алкил, халоалкил, циклоалкил и арилалкил; Z е избран от групата, съставена от кислород, сяра и NR3; R8 е избран от групата, съставена от водород и CN.
8. Съединение съгласно претенция 1, където R4 е CO2R5 и Z е кислород.
9. Съединение съгласно претенция 1, където R4e CONR5Re и Z е кислород.
10. Съединение съгласно претенция 1, където R4e избран от групата, съставена от алкил и арилалкил и Z е кислород.
11. Съединение съгласно претенция 1, където R, е СН3; R4e CO2R5; Rs s алкил и Z е кислород.
12. Съединение избрано от групата, съставена от
6-(3-бифенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2- оксо -1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1 -етилов естер;
4 4 А ····
..... ··
5- циано-3,6-дихидро-4-метил-2- оксо-6-(3-(2-тиенил)фенил)-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етилов естер;
6- (3-бифенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2- оксо -1-(2Н)пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
6-(3-(4-хлорофенил)фенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(2-тиенил)фенил)-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-тиенил)фенил)-1(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-изопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(4-пиридил)фенил)1 -(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1 -цикпопропиламид
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-изопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)-
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-цикпопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-циклобутиламид •4
4.
.. Ή .
• · ♦ · ! · • · · * * · • ··· · · 1 . ·
.....· ·· ·· ·· ·· ·.
• · ·1 • · ·· • ···· · · • · ·
5-циано-3,6-дйхидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-цикпопентиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(3-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-циклопропилметиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(3-(2-пиридил)фенил)1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид; 5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо -6-(3-(2-пирол)фенил)-1 (2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-(2,2,2трифлуоро)етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-6-(4-флуоро-3-(3-пиридил)фенил)-4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1циклопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)-4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-6-(2-флуоро-5-(3-пиридил)фенил)- 4метил-2-оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1циклопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-б-(3-(4-метил-3пиридил)фенил)-2-оксо-1 -(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1 етиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-3пиридил)фенил)-2-оксо-1 -(2Н)-пиримидинкарооксилна киселина, 1 циклопропиламид;
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(4-метил-5-окса-2,3диазол)фенил)-2-оксо-1 -(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1 етиламид;
4 /Ί4 ···· ··· Σ · · · · · · ·’:·;· ·: :··:·: : · ς · ........
5- циано-3,6-дихидро-4-метил-6-(3-(5-окса-4-трифлуорометил-
2,3-диазол)фенил)-2-оксо-1 -(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид;
6- (2-(4-хлорофенил)фенил)-5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2оксо-1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид; и
5-циано-3,6-дихидро-4-метил-2-оксо-6-(2-(3-пиридил)фенил)*
1-(2Н)-пиримидинкарбоксилна киселина, 1-етиламид.
13. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на пролиферативно заболяване чрез индуциране на митотично задържане, включващо прилагане на млекопитаещи видове на ефективно количество съединение,съгласно претенция 1.
14. Използване съгласно претенция 13 включващо допълнително прилагане на пациента поне на едно друго противораково средство в комбинация със споменатото съединение.
15. Използване съгласно претенция 14, където споменатото противораково средство е цисплатин, доксорубицин, топоизомераза II инхибитори, етопозид, инхибитори на топоизомераза I, СРТ-11, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, епотилон, тамоксифен, инхибитори на тимидилат синтаза и анти-метаболити.
16. Използване съгласно претенция 11, където пролиферативната болест е рак.
17. Използване на съединения съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на заболяване свързавно с Едб моторен протеин, включващо прилагане на млекопитаещи видове, нуждаещи се от такова лечение, на ефективно количество съединение съгласно претенция 1.
BG108195A 2001-03-29 2003-09-24 Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания BG108195A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27995601P 2001-03-29 2001-03-29
US10/104,382 US6900214B2 (en) 2001-03-29 2002-03-22 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
PCT/US2002/009494 WO2002079169A1 (en) 2001-03-29 2002-03-26 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108195A true BG108195A (bg) 2004-07-30

Family

ID=26801480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108195A BG108195A (bg) 2001-03-29 2003-09-24 Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6900214B2 (bg)
EP (1) EP1373223A4 (bg)
JP (1) JP2004529139A (bg)
KR (1) KR20030086328A (bg)
CN (1) CN1500082A (bg)
AR (1) AR035805A1 (bg)
BG (1) BG108195A (bg)
BR (1) BR0208353A (bg)
CA (1) CA2442484A1 (bg)
CZ (1) CZ20032643A3 (bg)
EE (1) EE200300473A (bg)
HR (1) HRP20030874A2 (bg)
HU (1) HUP0400341A3 (bg)
IL (1) IL157442A0 (bg)
IS (1) IS6966A (bg)
MX (1) MXPA03008635A (bg)
NO (1) NO20034301L (bg)
NZ (1) NZ527617A (bg)
PE (1) PE20020997A1 (bg)
PL (1) PL364005A1 (bg)
RU (1) RU2003131975A (bg)
SK (1) SK11072003A3 (bg)
WO (1) WO2002079169A1 (bg)
YU (1) YU75603A (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
PT1847534E (pt) * 2001-12-11 2011-08-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Derivado de tiadiozolina para o tratamento do cancro
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2281692T3 (es) 2002-08-23 2007-10-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Sintesis de epotilones, sus intermediarios, sus analogos y sus usos.
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
CN1802361A (zh) * 2003-06-10 2006-07-12 协和发酵工业株式会社 噻二唑啉衍生物
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
EP1675834A4 (en) * 2003-10-16 2008-08-27 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
UA89201C2 (ru) 2004-08-18 2010-01-11 Астразенека Аб Энантиомеры выбранных конденсированных пиримидонов и их применение для лечения и профилактики злокачественного новообразования
FR2883284A1 (fr) * 2005-03-15 2006-09-22 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux
TW200714593A (en) * 2005-03-22 2007-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of solid tumor
TW200720265A (en) * 2005-03-22 2007-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of hematopoietic tumor
WO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
EP2455456A1 (en) 2010-11-22 2012-05-23 Institut Curie Use of kinesin inhibitors in HIV infection treatment and a method for screening them
ES2617332T3 (es) * 2011-08-26 2017-06-16 Southern Research Institute Inhibidores de la replicación del VIH
CN105237465B (zh) * 2015-11-13 2017-07-21 吉林大学 一种具有神经保护作用的化合物及医用用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS422265Y1 (bg) 1965-10-21 1967-02-10
US6211198B1 (en) * 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
PL320263A1 (en) * 1994-11-16 1997-09-15 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines and their application
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
AU727972B2 (en) 1996-05-16 2001-01-04 H. Lundbeck A/S Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) * 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
JP2002504931A (ja) 1997-06-18 2002-02-12 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
WO1999050440A2 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Yale University Method to identify modulators of survivin - tubulin interaction
US6300084B1 (en) 1998-10-08 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Anti-mitotic agent screening process
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ171999A0 (en) 1999-07-20 1999-08-12 University Of Sydney, The Neurotropic virus transport
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
KR20020062930A (ko) 1999-10-27 2002-07-31 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 퀴나졸리논을 사용하는 방법 및 조성물
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US6284480B1 (en) * 2000-04-03 2001-09-04 Cytokinetics, Inc. Antifungal assay
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030086328A (ko) 2003-11-07
US6900214B2 (en) 2005-05-31
CA2442484A1 (en) 2002-10-10
CN1500082A (zh) 2004-05-26
EP1373223A1 (en) 2004-01-02
HRP20030874A2 (en) 2004-04-30
US20020143026A1 (en) 2002-10-03
JP2004529139A (ja) 2004-09-24
NO20034301D0 (no) 2003-09-26
AR035805A1 (es) 2004-07-14
BR0208353A (pt) 2004-03-23
PE20020997A1 (es) 2002-11-08
YU75603A (sh) 2006-05-25
HUP0400341A3 (en) 2004-11-29
IL157442A0 (en) 2004-03-28
EE200300473A (et) 2004-02-16
EP1373223A4 (en) 2004-09-29
CZ20032643A3 (en) 2004-06-16
PL364005A1 (en) 2004-11-29
SK11072003A3 (sk) 2004-06-08
NZ527617A (en) 2005-02-25
IS6966A (is) 2003-09-24
RU2003131975A (ru) 2005-05-10
WO2002079169A1 (en) 2002-10-10
WO2002079169A8 (en) 2004-04-29
MXPA03008635A (es) 2004-02-23
HUP0400341A2 (hu) 2004-10-28
NO20034301L (no) 2003-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7550870B2 (ja) Ｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤としてのビアリール誘導体
BG108195A (bg) Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания
US9242977B2 (en) Trk-inhibiting compound
US6809102B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
WO2013175281A1 (en) Use of substituted 2-phenyl-3h-quinazolin-4-ones and analogs for inhibiting bromodomain and extra terminal domain (bet) proteins
JP2014520858A (ja) タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
KR20090024295A (ko) 글리코겐 신타제 키나제 (ｇｓｋ3) 관련 질환의 치료를 위한 이미다졸-피리미딘 유도체
JP2017508763A (ja) ５−置換インダゾール−３−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
MX2008000574A (es) Nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, la preparacion de los mismos, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y, en particular, como inhibidores ikk.
CA2442455A1 (en) A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
EA007298B1 (ru) Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
WO2003035076A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2002334205A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
JP6559699B2 (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
JP2021514346A (ja) 肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止のためのプロテインキナーゼｍｋｋ４阻害剤
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
CA2630117A1 (en) Calcilytic compounds
KR20190027383A (ko) 아폽토시스 억제제
TW201111367A (en) Hedgehog signal inhibitor
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
AU2002303169A1 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002258636A1 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002248724A1 (en) A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors