JP2021514346A - 肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止のためのプロテインキナーゼmkk4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明は、以下の実施形態に関する:
R1は、H、アルキル又は4〜5個の環員炭素原子とO、NH、またはN−アルキルから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである;
Aは、−CO−,−S−,−SO−,−SO2−,−O−,−C(=N−NHR10)−,−CH<,−NR10−,OH又はアルコキシで任意に置換されたアルキレン、アルキレン−NR10−アルキレン,アルキレン−NR10SO2−アルキレン,アルキレン−NR10CONR10−アルキレン,アルキレン−NR10CSNR10−アルキレン,−CONR10−,−NR10CO−,−NR10−SO2−,−O2S−NR10−,−CO−アルキレン,アルキレン−CO−,アルキレン−NR10CO−,−OCNR10−アルキレン,アルキレン−NR10,NR10−アルキレン,アルキレン−NR10SO2−,−SO2NR10−アルキレン,
Qは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10で置換されており、さらに以下から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されている:
フェニル、ハロゲン置換フェニル、ハロゲン、OH、CN、−NR10R10、シクロアルキル、及びO,N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基から独立して選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたアルキル;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
アルコキシ;
ハロアルコキシ;
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルチオ及びNR10R10から独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたフェニル;
−NR10R10;
−NR10SO2R12;
−NR10SO2R13;
−NR10SO2NHR10;
−NR10CONR10R17;
−NR10COR18;
−NR10COOR10;
−CO−NR10R19;
−アルキレン−NR10SO2R20;
−SO2R21;及び、
−アルキレン−NR10COR23;
アルコキシ、NR10R10、−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル;
アルコキシ;
アルケニル;
アルキニル;
アルキル,ハロゲン,ハロアルキル,ヒドロキシ,ヒドロキシアルキル,アルキルチオ,アルキルスルフィニル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,ベンジルオキシ,ハロアルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,CN,アルキルカルボニル−NR10−,テトラゾリル,アルケニル,−CONR10−O−アルキレン−OH,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,カルボキシル置換アルケニル,並びに、OH、アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニルから独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,−COOR10,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である;
R10は、各々独立して、H、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである;
R11は、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである;
アルキル,
ハロアルキル,
アルコキシアルキル,
シクロアルキル,
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、アルキル又はアルコキシで任意に置換された、5もしくは6員のヘテロ芳香族基,
モルホリノアルキル,
シクロアルキルアルキル,
N−ベンジルピロリジニル,
アルキル,アルコキシ,ハロアルキル,−NR10R10もしくはハロゲンで任意に置換されたフェニル,又は、
フェニル基がアルキル,ハロアルキル又はハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルであるか、又は、
R17とR10が一緒になって、アセチルアミノで任意に置換されたシクロアルキル環を形成する;
R19は、H,アルキル,フェニルアルキル,フェニル,アルコキシで置換されたフェニル、アルキレン−SO2−アルキル又は、
R21は、NR10R10,アルキル又はハロゲンで任意に置換されたフェニルである;
R23は、フェニル又はピペラジニルもしくはアルキル置換ピペラジニルで任意に置換されたアルキルで置換されたフェニルである。
R1は、H、アルキル又は4〜5個の環員炭素原子とO、NH、又はN−アルキルから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである;
Aは、−CO−,−CO−CO−,−S−,−SO−,−SO2−,−O−,−NR10−,OH及びアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキレン、−CONR10−,−NR10CO−,−NR10−SO2−及び−O2S−NR10−から選択される結合又は連結基である;
Qは、5もしくは6員の単環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、又は9もしくは10員の二環式基であり、Qは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10で置換されており、さらに、以下から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されている:フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたアルキル、並びに、ハロゲン;
R4は、H、ハロゲン又はアルキルである;
アルコキシ、NR10R10、−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル;
アルケニル;
アルキニル;
以下から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル:
アルキル,
ハロゲン,
ハロアルキル,
ヒドロキシ,
ヒドロキシアルキル,
アルキルチオ,
アルキルスルフィニル,
アルキルスルホニル,
アルキルSO(=NR10)−,
アルキルスルホニル−NR10−,
NR10R10,
R10R10NSO2−,
R10R11NSO2−,
アルキル−C(=O)−NR10SO2−,
R10R11N(C=O)−,
アルコキシ,
ベンジルオキシ,
ハロアルコキシ,
−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),
−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),
NO2,
−COOR10,
−COOR14,
R10R10N(C=O)−,
CN,
アルキルカルボニル−NR10−,
テトラゾリル,
アルケニル,
−CONR10−O−アルキレン−OH,
−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,及び、
カルボキシル置換アルケニル;
OH、アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である;
R10は、各々独立して、H、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである;
R11は、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである;
R12は、H、アルキル、フェニルアルキル又は−NR10R10である;
R14は、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである;
R19は、H,アルキル,フェニルアルキル,フェニル,アルコキシで置換されたフェニル、アルキレン−SO2−アルキル又は、
実施形態1の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
アルコキシ、NR10R10、−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された任意に置換されたアルキル;
アルケニル;
アルキニル;
以下から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル:
アルキル,
ハロゲン,
ハロアルキル,
ヒドロキシ,
ヒドロキシアルキル,
アルキルチオ,
アルキルスルフィニル,
アルキルスルホニル,
アルキルSO(=NR10)−,
アルキルスルホニル−NR10−,
NR10R10,
R10R10NSO2−,
R10R11NSO2−,
アルキル−C(=O)−NR10SO2−,
R10R11N(C=O)−,
アルコキシ,
ベンジルオキシ,
ハロアルコキシ,
−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),
−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),
NO2,
−COOR10,
−COOR14,
R10R10N(C=O)−,
CN,
アルキルカルボニル−NR10−,
テトラゾリル,
アルケニル,
−CONR10−O−アルキレン−OH,
−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,及び、
カルボキシル置換アルケニル;
OH、アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である、実施形態2〜13のいずれか1つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
以下から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル:
アルキル,
ハロゲン,
ハロアルキル,
ヒドロキシ,
ヒドロキシアルキル,
アルキルチオ,
アルキルスルフィニル,
アルキルスルホニル,
アルキルSO(=NR10)−,
アルキルスルホニル−NR10−,
NR10R10,
R10R10NSO2−,
R10R11NSO2−,
アルキル−C(=O)−NR10SO2−,
R10R11N(C=O)−,
アルコキシ,
ベンジルオキシ,
ハロアルコキシ,
−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),
−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),
NO2,
−COOR10,
−COOR14,
R10R10N(C=O)−,
CN,
アルキルカルボニル−NR10−,
テトラゾリル,
アルケニル,
−CONR10−O−アルキレン−OH,
−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,及び、
カルボキシル置換アルケニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,モルホリニル,ピペラジニル,オキサジアゾリル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である、実施形態1〜15のいずれか1つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
Rwは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
RxはH,ハロゲン又はアルキル;
RyはH,ハロゲン又はアルキル;
RzはH,ハロゲン又はアルキルであり、且つ、
Rx、Ry、又はRzの1つ又は2つがハロゲンであり、他のRx、Ry、及びRzがH、ハロゲン又はアルキルであり、
R1,R4,R5,R6,R10及びR12は、実施形態2〜27のいずれか1つで定義された通りである。
R4がH又はアルキル;
R6がH又はアルキル;
R10がH,アルキル,又はフェニルアルキル;
R12がH,アルキル,又はフェニルアルキル;
Rwが−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
RxがH,ハロゲン又はアルキル;
RyがH,ハロゲン又はアルキル;
RzがH,ハロゲン又はアルキルであり、且つ、
Rx、Ry、又はRzの1つ又は2つがハロゲンであり、他のRx、Ry、及びRzがH、ハロゲン又はアルキルであり;
R5が、アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,テトラゾリル,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基であり;
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;並びに、
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、実施形態28の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,及び−COOR10から独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態29の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
Rwは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
Rxはハロゲン;
Ryはハロゲンであり、且つ、
R1,R4,R5,R6,R10及びR12は、実施形態2〜30のいずれか1つで定義された通りである。
Rxがハロゲン;
Ryがハロゲンであり;
R5が、アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,テトラゾリル,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;並びに、
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、実施形態32の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
Rwは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
Rxはハロゲン;
Ryはハロゲンであり、且つ、
R1,R4,R5,R6,R10及びR12は、実施形態2〜30のいずれか1つで定義された通りである。
Rxがハロゲン;
Ryがハロゲンであり;
R5が、ハロゲン;
アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル,及びテトラゾリルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;並びに、
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、実施形態36の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
Rwは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
Rxはハロゲンであり、且つ、
R1,R4,R5,R6,R10及びR12は、実施形態2〜30のいずれか1つで定義された通りである。
Rxがハロゲンであり;
R5が、ハロゲン;
アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,及びテトラゾリルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,及び−COOR10から独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基であり;
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;並びに、
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、実施形態41の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,及び−COOR10から独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態42の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
Rwは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10;
Rxはハロゲン;
Ryはハロゲン;
Rzはハロゲンであり、且つ、
R1,R4,R5,R6,R10及びR12は、実施形態2〜30のいずれか1つで定義された通りである。
Rxがハロゲン;
Ryがハロゲンであり;
R5が、ハロゲン;
アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,テトラゾリル,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基であり;
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;並びに、
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、実施形態46の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態47の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
R1がH又はアルキル;
R4がH又はアルキル;
R5が、ハロゲン;
アルキル,ヒドロキシ,ハロゲン,ハロアルキル,アルキルスルホニル,アルキルSO(=NR10)−,アルキルスルホニル−NR10−,−NR10R10,R10R10NSO2−,R10R11NSO2−,アルキル−C(=O)−NR10SO2−,R10R11N(C=O)−,アルコキシ,−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ),−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ),NO2,−COOR10,−COOR14,R10R10N(C=O)−,テトラゾリル,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基であり;
R10がH,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり;
R12がH,アルキル,又はフェニルアルキルであり;
R14が、−NR10R10,ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルであり;
Rwが−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10であり;
Rxがハロゲンであり;並びに、
Ryがハロゲンである。
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態52〜55のいずれか1つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,−NR10R10,ハロゲン,−NR10−シクロアルキル,テトラゾリル,−O−アルキレン−NR10R10,−NR10−アルキレン−O−アルキル,−CN,−CONR10R10,−COOR10,アルキルSO(=NR10)−,−CONR10−O−アルキレン−OH,及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、6員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態56の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
一実施形態では、R5はハロゲンではない。さらなる実施形態では、R1、R4、及びR6は、互いに独立して、H又はアルキルであり、特にHである。
2−フリル,3−フリル,5−フリル,2−チエニル,3−チエニル,5−チエニル,ピロール−2−イル,ピロール−3−イル,ピロール−5−イル,ピラゾール−3−イル,ピラゾール−4−イル,ピラゾール−5−イル,イソオキサゾール−3−イル,イソオキサゾール−4−イル,イソオキサゾール−5−イル,イソチアゾール−3−イル,イソチアゾール−4−イル,イソチアゾール−5−イル,イミダゾール−2−イル,イミダゾール−4−イル,イミダゾール−5−イル,オキサゾール−2−イル,オキサゾール−4−イル,オキサゾール−5−イル,チアゾール−2−イル,チアゾール−4−イル,チアゾール−5−イル,1,2,3−オキサジアゾール−イミダゾール−4−イル,4−イル,1,2,3−オキサジアゾール−5−イル,1,2,4−オキサジアゾール−3−イル,1,2,4,−オキサジアゾール−5−イル,1,3,4−オキサジアゾール−2−イル,1,2,3−チアジアゾール−4−イル,1,2,3−チアジアゾール−5−イル,1,2,4−チアジアゾール−3−イル,1,2,4−チアジアゾール−5−イル,1,3,4−チアジアゾリル−2−イル,1,2,3−トリアゾール−4−イル,1,2,4−トリアゾール−3−イル,テトラゾール−5−イル;
ピリジン−2−イル,ピリジン−3−イル(3−ピリジル),ピリジン−4−イル(4−ピリジル),ピリジン−5−イル,ピリダジン−3−イル,ピリダジン−4−イル,ピリダジン−6−イル,ピリミジン−2−イル,ピリミジン−4−イル,ピリミジン−5−イル,ピラジン−2−イル,ピラジン−5−イル,1,3,5−トリアジン−2−イル,1,2,4−トリアジン−3−イル,1,2,4−トリアジン−5−イル,1,2,4−トリアジン−6−イル,1,2,4,5−テトラジン−3−イル;
ピロール−1−イル,ピラゾール−1−イル,イミダゾール−1−イル,1,2,3−トリアゾール−1−イル,1,2,4−トリアゾール−1−イル。
テトラヒドロフラン−2−イル,テトラヒドロフラン−3−イル,テトラヒドロチエン−2−イル,テトラヒドロチエン−3−イル,テトラヒドロピロール−2−イル,テトラヒドロピロール−3−イル,テトラヒドロピラゾール−3−イル,テトラヒドロ−ピラゾール−4−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル,1,2−オキサチオラン−3−イル,1,2−オキサチオラン−4−イル,1,2−オキサチオラン−5−イル,テトラヒドロイソチアゾール−3−イル,テトラヒドロイソチアゾール−4−イル,テトラヒドロイソチアゾール−5−イル,1,2−ジチオラン−3−イル,1,2−ジチオラン−4−イル,テトラヒドロイミダゾール−2−イル,テトラヒドロイミダゾール−4−イル,テトラヒドロオキサゾール−2−イル,テトラヒドロオキサゾール−4−イル,テトラヒドロオキサゾール−5−イル,テトラヒドロチアゾール−2−イル,テトラヒドロチアゾール−4−イル,テトラヒドロチアゾール−5−イル,1,3−ジオキソラン−2−イル,1,3−ジオキソラン−4−イル,1,3−オキサチオラン−2−イル,1,3−オキサチオラン−4−イル,1,3−オキサチオラン−5−イル,1,3−ジチオラン−2−イル,1,3−ジチオラン−4−イル,1,3,2−ジオキサチオラン−4−イルである;
テトラヒドロピラン−2−イル,テトラヒドロピラン−3−イル,テトラヒドロピラン−4−イル,ピペリジン−2−イル,ピペリジン−3−イル,ピペリジン−4−イル,テトラヒドロチオピラン−2−イル,テトラヒドロチオピラン−3−イル,テトラヒドロチオピラン−4−イル,1,3−ジオキサン−2−イル,1,3−ジオキサン−4−イル,1,3−ジオキサン−5−イル,1,4−ジオキサン−2−イル,1,3−ジチアン−2−イル,1,3−ジチアン−4−イル,1,3−ジチアン−5−イル,1,4−ジチアン−2−イル,1,3−オキサチアン−2−イル,1,3−オキサチアン−4−イル,1,3−オキサチアン−5−イル,1,3−オキサチアン−6−イル,1,4−オキサチアン−2−イル,1,4−オキサチアン−3−イル,1,2−ジチアン−3−イル,1,2−ジチアン−4−イル,ヘキサヒドロピリミジン−2−イル,ヘキサヒドロピリミジン−4−イル,ヘキサヒドロピリミジン−5−イル,ヘキサヒドロピラジン−2−イル,ヘキサヒドロピリダジン−3−イル,ヘキサヒドロピリダジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル,テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イルである;
テトラヒドロピロール−1−イル(ピロリジン−1−イル),テトラヒドロピラゾール−1−イル,テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル,テトラヒドロイソチアゾール−2−イル,テトラヒドロイミダゾール−1−イル,テトラヒドロオキサゾール−3−イル,テトラヒドロチアゾール−3−イルである;
ピペリジン−1−イル,ヘキサヒドロピリミジン−1−イル,ヘキサヒドロピラジン−1−イル(ピペラジン−1−イル),ヘキサヒドロ−ピリダジン−1−イル,テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル,テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル,テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル,テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル(モルホリン−1−イル),テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イルである;
2,3−ジヒドロフラン−2−イル,2,3−ジヒドロフラン−3−イル,2,5−ジヒドロフラン−2−イル,2,5−ジ−ヒドロフラン−3−イル,4,5−ジヒドロフラン−2−イル,4,5−ジヒドロフラン−3−イル,2,3−ジヒドロ−チエン−2−イル,2,3−ジヒドロチエン−3−イル,2,5−ジヒドロチエン−2−イル,2,5−ジヒドロチエン−3−イル,4,5−ジヒドロチエン−2−イル,4,5−ジヒドロチエン−3−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル,3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル,3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル,3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル,3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル,4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル,2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル,4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル,4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル,4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル,2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル,4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル,4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル,4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル,2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル,2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル,2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル,1,3−ジオキソール−2−イル,1,3−ジオキソール−4−イル,1,3−ジチオール−2−イル,1,3−ジチオール−4−イル,1,3−オキサチオール−2−イル,1,3−オキサチオール−4−イル,1,3−オキサチオール−5−イルである;
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル,2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル,1,2,3,4−テトラ−ヒドロピリジン−3−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル,2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル,
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル,4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル,2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル,2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル,4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル,2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル,2,3−ジヒドロチアゾール−3−イルである;
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル,1,4−ジヒドロ−ピリジン−1−イル,1,2−ジヒドロピリジン−1−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル,2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル,2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル,1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル,1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル,3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル,2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル,2H−1,2−オキサジン−2−イル,2H−1,2−チアジン−2−イル,4H−1,4−オキサジン−4−イル,4H−1,4−チアジン−4−イル,1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル,1,4−ジヒドロピラジン−1−イル,1,2−ジヒドロピラジン−1−イル,1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル,又は3,4−ジヒドロピリミジン−3−イルである;
急性及び慢性の肝疾患又は急性増悪した肝疾患、例えば、B型肝炎、C型肝炎、E型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎;
アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
エナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;
エムリカサン等のカスパーゼ阻害剤;
混合カテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤等のカテプシンB阻害剤(VBY−376等);
混合CCR2/CCR5ケモカイン拮抗薬等のCCR2ケモカイン拮抗薬(セニクリビロック等);
CCR5ケモカイン拮抗薬;
コビプロストン等の塩素イオンチャネル刺激薬;
コレステロール可溶化剤;
PF−06865571等のジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤;
PF−06835919等のケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤;
リナグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤;
ファルネソイドX受容体(FXR)作動薬,例えばINT−747(オベチコール酸),LJN452(トロピフェキソール)及びTully et al(J.Med.Chem.,2017 60(24),9960−9973)に開示された類似体,又はGS−9674(PX−102);
INT−767等のFXR/TGR5デュアルアゴニスト;
GR−MD−02等のガレクチン−3阻害剤;
リラグルチド又はエクセナチド等のグルカゴン様ペプチド1(GLP1)作動薬;
グルタチオン前駆体;
スタチン等のHMG CoAレダクターゼ阻害剤(アトルバスタチン等);
R05093151等の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤;
IL−1β拮抗薬;
混合IL−6/IL−1β/TNFαリガンド阻害剤等のIL−6拮抗薬(BLX−1002等);
ペグイロデカキン等のIL−10作動薬;
KD−025等のIL−17拮抗薬;
SHP−626等の回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤;
メトレレプチン等のレプチン類似体;
混合5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤等の5−リポキシゲナーゼ阻害剤(タイペルカスト等);
抗LOXL2抗体等のリシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤(GS−6624等);
混合5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤等のPDE3阻害剤(タイペルカスト等);
ASP−9831,又は混合5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤等のPDE4阻害剤(タイペルカスト等);
混合5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤等のホスホリパーゼC(PLC)阻害剤(タイペルカスト等);
混合PPARα/δ作動薬等のPPARα作動薬(GFT505等);
ピオグリタゾン等のPPARγ作動薬;
PPARδ作動薬;
KD−025等のRho関連プロテインキナーゼ2(ROCK2)阻害剤;
レモグリフロジンエタボネート等のナトリウムグルコーストランスポーター2(SGLT2)阻害剤;
アラムコール又はCVT−12805等のステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤;
MGL−3196等の甲状腺ホルモン受容体β作動薬;
メルカプタミン等のトランスグルタミナーゼ阻害剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体;
A119505,A220435,A321842,CPT633,ISIS−404173,JTT−551,MX−7014,MX−7091,MX−7102,NNC−521246,OTX−001,OTX−002,又はTTP814等のPTPlb阻害剤;並びに、
GS4977等のASK1阻害剤。
プロテインキナーゼJNK1及びMKK7よりもMKK4を選択的に阻害し、肝再生を促進すること、又は肝細胞死を防止すること;
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、B型、C型、E型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療;
Boc2O = ジ−tert.−ブチルオキシカーボネート
CPME = シクロペンチルメチルエーテル
DCM = ジクロロメタン
4−DMAP = 4−ジメチルアミノピリジン
DME = ジメチルエーテル
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
MeCN = アセトニトリル
NaHCO3 = 重炭酸ナトリウム
NH4Cl = 塩化アンモニウム
Na2SO4 = 硫酸ナトリウム
Pd2(dba3) = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PE = 石油エーテル
RT = 室温
Sol. = 溶液
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
キサントホス(Xantphos) = 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
DMF(45mL)中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン((I)、6.81g、34.4mmol)とKOH(6.75g、120.4mmol)の撹拌混合物に、1回分のヨウ素(9.60g、37.8mmol)を室温で加えた。短い導入段階の後、発熱反応が始まった。1時間後、ヨウ素をさらに1g分加え、混合物を45℃で1時間撹拌した。混合物をNa2SO3の希釈溶液300mLに注ぎ、混合物を2N HClで酸性化した。固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、110℃のオーブンで乾燥させた。収量:10.92g;HPLC純度:95%;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 150.53, 150.17, 131.86, 120.58, 112.43, 91.95; [M-H]- = 322.0 / 324.0.
5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン((II)、10.44g、32.2mmol)をDMF、MeOH及びトリエチルアミン(各75mL)と合わせた。容器を排気して、アルゴンでフラッシュした(4x)。キサントホス(1.12g、1.93mmol)とPd(OAc)2(217mg、0.97mmol)を加え、一酸化炭素(ギ酸と硫酸から生成)を60℃に加熱しながら溶液にバブリングした。混合物を一酸化炭素(バルーン)の雰囲気下で8時間撹拌した。1.5時間ごとに、一酸化炭素を溶液に5分間バブリングした。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.69 (bs, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 163.27, 150.97, 149.67, 136.69, 132.65, 115.73, 113.6; [M-H]-= 239.9 / 241.9.
5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸((III)、7.91g、32.7mmol)と、1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.83g、35.9mmol)を200mLのDMF中で、60℃で45分間、撹拌した。得られた懸濁液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.51g、35.9mmol)を加え、混合物を65℃で4時間撹拌した。溶媒の大部分は真空下で除去され、残渣の半分は飽和した。NaHCO3−溶液を加えた。固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、110℃で乾燥した。収量:7.94g;HPLC純度:96%;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), [M-H]- = 283.0 / 285.0.
2,4−ジフルオロアニリン(6.25g、48.4mmol)を50mLの乾燥THFに溶解し、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ヘキサン(19.4mL、48.4mmol)中の2.5M n−ブチルリチウムを滴下した。15分後、15mLの乾燥THF中の1,2−ビス(クロロジメチルシリル)エタン(10.9g、49.5mmol)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌した。ヘキサン(19.4mL、48.4mmol)中の2.5M n−ブチルリチウムを滴下して加え、混合物を1時間以内に室温に戻した。−78℃に冷却した後、ヘキサン(19.4mL、48.4mmol)中の2.5M n−ブチルリチウムを滴下して加え、−78℃で1時間撹拌した(これを溶液Aと考える)。
(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン((V)、2.00g、5.66mmol)及び4−DMAP(35mg、0.28mmol)を9mLのピリジン中で65℃に加熱し、1−プロパンスルホニルクロリド(1.21g、0.96mL、8.50mmol)を添加した。2時間後、さらに0.19mLの1−プロパンスルホニルクロリドを加えた。温溶液を約80mLの2N HClに加え、固体を収集し、水で洗浄した。固体をEtOAc中に取り、2N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,DCM/EtOAcグラジエント、0%から20%のEtOAc)により精製し、n−ヘキサンを用いて粉砕した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 3H), 7.64 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.75, 157.39 (dd, J = 177.1, 7.4 Hz), 152.42 (dd, J = 180.3, 7.3 Hz), 151.56, 151.34, 141.39, 132.59, 130.78 - 130.05 (m), 122.20 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 117.19 (dd, J = 23.0, 20.9 Hz), 116.14, 115.18, 112.59 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 54.14, 17.22 12.97; [M-H]-= 457.1 / 459.1.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M-H]- = 455.1.
2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)安息香酸(Int.E)の合成
N−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(中間体F)の合成
N−(2,4−ジフルオロ−3−メルカプトフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(中間体C)の合成
N−(2,4−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(中間体A)の合成:
実施例51a〜51mの化合物は、スキーム1に示される手順に従って調製された。
スキーム1:
中間体2をもたらす、その後の塩化スルホニルを用いた変換は、実施例1、ステップ5と同様に実施した。
N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド:
(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン(350mg,0.991mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6.05mg,0.0496mmol)をピリジン(1.98mL)に溶解し、65℃に加熱した。塩化フェニルメタンスルホニル(283mg,1.49mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を2N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン+EtOAc)0%から50%で精製し、n−ヘキサンを用いて粉砕した。N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド(315mg,0,6210mmol,収率63%)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.7, 156.6 (dd, J= 251, 6.8 Hz), 153.03 (d, J = 7.7 Hz), 151.2, 150.6, 150.5, 141.6, 132.9, 130.8, 127.75 (dd, J = 151.3, 7.9 Hz), 126.9, 121.87 (dd, J= 13.1, 3.9 Hz), 117.12 (dd, J = 22.8, 20.7 Hz), 115.7, 115.5, 111.61 (dd, J = 22.5, 3.8 Hz), 58.8.
MS: [M-1]- = 504.7
分析データ:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 7.81 (m, 4H), 7.70 - 7.14 (m, 9H), 4.54 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 155.95 (dd, J = 248.0, 6.2 Hz), 152.4, 152.14 (dd, J = 251.0, 7.4 Hz), 149.8, 143.5, 142.0, 140.4, 132.0, 131.9, 131.5, 131.5, 131.4, 130.9, 129.2, 128.7, 128.6, 128.3, 128.3, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 122.10 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz), 117.2, 117.0, 113.4, 111.90 (dd, J = 22.0, 3.9 Hz) 58.5;
MS: [M-1]- = 581.8.
(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン(350mg、0.991mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6.05mg、0.0496mmol)をピリジン(1.98mL)に溶解し、65℃に加熱した。塩化メタンスルホニル(0.357mL、1.49mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を2N HCl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を2N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+EtOAc)0%から30%で精製し、n−ヘキサンを用いて粉砕した。N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]メタンスルホンアミド(164mg、0,3800mmol、収率38%)
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.07 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2H), 7.65 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.3, 156.4 (dd, J = 248.8, 6.6 Hz), 152.92 (dd, J = 251.8, 8.1 Hz), 151.0, 150.9, 141.0, 132.2, 130.1, 130.0, 121.80 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz), 116.84 (dd, J= 23.0, 20.9 Hz), 115.7, 114.7, 112.16 (dd, J = 22.4, 3.7 Hz), 40.4;
MS: [M-1]- = 428.7.
分析データ:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 20.8, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.40 (dd, J = 248.5, 6.7 Hz), 153.0 (dd, J = 251.5, 8.0 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 130.0, 129.9, 128.2, 127.9, 126.4, 121.8 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 117.13 (dd, J = 23.0, 21.5 Hz), 113.4, 112.15 (dd, J = 22.1, 3.1 Hz), 40.4;
MS: [M-1]- = 505.9.
(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン(350mg,0.991mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6.05mg,0.0496mmol)をピリジン(1.98mL)に溶解し、65℃に加熱した。塩化ブタン−1−スルホニル(0.357mL,1.49mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。0.25eq.塩化ブタン−1−スルホニルを加え、65℃で2時間撹拌を続けた。混合物を2N HCl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を2N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン+EtOAc)10%から50%で精製し、n−ヘキサンを用いて粉砕した。N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]ブタン−1−スルホンアミド(180mg,0.3800mmol,収率38%)
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 - 8.62 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.4, 151.1, 151.0, 141.1, 132.3, 115.8, 114.8, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4;
MS: [M-1]- = 470.8.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (td, J= 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.3 (dd, J = 248.2, 6.3 Hz), 152.7 (dd, J = 251.1, 8.8 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 129.9, 129.8, 128.2, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 121.8 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz), 117.08 (dd, J = 23.1, 21.2 Hz), 113.4, 112.2, 112.2, 112.0, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4;
MS: [M-1]- = 547.9.
一般的な手順による鈴木カップリング
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 22.3, 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 167.0, 152.4, 149.8, 142.0, 141.3, 131.8, 130.2, 130.1, 128.1, 127.6, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 499.6.
一般的な手順による鈴木カップリング
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J= 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 522.9.
一般的な手順による鈴木カップリング
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 5H), 7.64 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 167.4, 152.4, 149.8, 142.0, 139.8, 133.7, 132.0, 128.4, 127.9, 127.2, 113.5, 53.8, 16.8, 12.6;
MS: [M-1]- = 498.0.
4−ブロモアニリン(1,2.08g,12.1mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.0739g,0.605mmol)をピリジン(12.1mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(1.03mL,13.3mmol)を室温で加えて発熱反応を引き起こした。室温に再び達した後(30分)、混合物を2N HClに注いだ。生成物をEtOAcで抽出し、抽出物を2N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をn−ヘキサンを用いて粉砕してN−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(2.40g,9,6mmol,収率79%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 137.9, 132.2, 121.5, 115.9, 39.3; [M-1]- = 247.7.
容器に、N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(2,252mg,1.01mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(281mg,1.11mmol)、酢酸カリウム(297mg,3.02mmol)及び脱気した乾燥1,4−ジオキサン(5.04mL)を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し(3x)、XPhos Pd G4(8.67mg、0.0101mmol)を加え、混合物を85℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAc及び酢酸(0.173mL、3.02mmol)で希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のEtOAcに溶解し、n−ヘプタンを用いて沈殿させ、固形物を吸引濾過により収集して、得られたN−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド(281mg,0,9460mmol,収率94%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.27 (s, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.4, 135.8, 117.9, 83.5, 24.7.
分析データ:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.93 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 5H), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.1, 149.6, 141.8, 138.5, 132.4, 128.3, 127.0, 120.0, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5;
[M-1]- = 547.8.
テトラヒドロフラン(49.3mL)中の4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1、2.52g、9.86mmol)の溶液に、THF中の2Mメチルアミン(14.8mL、29.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、n−ヘキサンで粉砕して、4−ブロモ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(2.15g、8,6mmol、収率87%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.59 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 137.8, 132.5, 128.9, 127.8, 29.3; [M-1]- = 247.8.
テトラヒドロフラン(8.40mL)中の4−ブロモ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(2,1.05g,4.20mmol)とホウ酸トリイソプロピル(1.45mL,6.30mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(4.20mL,10.5mmol)を−70℃で加えた。混合物をゆっくりと0℃に温め、次に10%HCl溶液をpH3〜4になるまで添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaOH(2M)で抽出し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相をpH3に酸性化し、EtOAcで抽出し(不純物及び未消費反応物がまだ存在していた)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、[4−(メチルスルファモイル)フェニル]ボロン酸(187mg,0,8700mmol,収率21%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.0 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 140.6, 134.8, 125.7, 28.8.
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 152.5, 149.9, 142.0, 141.0, 138.8, 131.4, 128.4, 128.2, 127.5, 113.4, 53.8, 28.6, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 547.9.
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1,2.57g,10.1mmol)をDCM(25.1mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.50mL,25.1mmol)とエチルアミン塩酸塩(1.07g,13.1mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を半飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をn−ヘキサンで粉砕して、4−ブロモ−N−エチルベンゼンスルホンアミド(2.40g,9,09mmol,収率90%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.47 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 139.1, 132.4, 128.7, 127.6, 38.3, 15.1; [M-1]- = 261.7.
テトラヒドロフラン(20.1mL)中の4−ブロモ−N−エチルベンゼンスルホンアミド(2,1.06g,4.01mmol)とホウ酸トリイソプロピル(1.39mL,6.02mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(4.01mL,10.0mmol)を−70℃で加えた。混合物をゆっくりと0℃に温め、次に10%HCl溶液をpH3〜4になるまで添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、[4−(エチルスルファモイル)フェニル]ボロン酸(368mg,1.61mmol,収率40%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.1, 135.0, 125.7, 37.9, 15.0.
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 6H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.2, 127.3, 113.4, 53.8, 37.6, 16.8, 14.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 561.9.
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1,2.10g,8.22mmol)とトリエチルアミン(2.29mL,16.4mmol)をDCM(41.1mL)中で混合した。3−アミノプロパン−1,2−ジオール(0.952mL,12.3mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAcに溶解し、1N HCl、水及びブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、4−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(0.980g,3.16mmol,収率38%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.77 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.46 (s, 1H) under water peak, 3.27 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 139.9, 132.3, 128.7, 126.1, 70.3, 63.5, 46.1; [M-1]- = 307.8.
容器に、4−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(2,205mg,0.661mmol)、酢酸カリウム(195mg,1.98mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(185mg,0.727mmol)及び脱気した乾燥1,4−ジオキサン(6.61mL)を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し(3x)、XPhos Pd G4(5.69mg,0.00661mmol)を加え、混合物を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のEtOAcに溶解し、n−ヘプタンを用いて沈殿させ、固形物を吸引濾過により収集して、得られたN−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(202mg,0.5650mmol,収率86%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.80 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 7.44 (s, 2H), 3.52 - 2.56 (m, 5H), 1.35 - 1.22 (m, 7H), 1.15 (s, 5H), 1.07 (s, 2H).
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 11.7, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 12.8, 7.0, 5.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.1, 127.3, 113.4, 70.3, 63.5, 53.8, 46.1, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 607.8.
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1,2.32g,9.08mmol)及びアセトアミド(1.34g,22.7mmol)(使用前にジエチルエーテルで洗浄)をテトラヒドロフラン(30.3mL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.908g,22.7mmol)(60%)を0℃で少量ずつ加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し、相分離が起こるまで水を加えた。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で粉砕し、真空で乾燥させて、N−(4−ブロモフェニル)スルホニルアセトアミド(1.33g,4,78mmol,収率53%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 7.84 (s, 4H), 1.93 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.0, 138.6, 132.3, 129.6, 127.7, 23.3; [M-1]- = 275.8.
容器に、N−(4−ブロモフェニル)スルホニルアセトアミド(2,206mg,0.741mmol)、酢酸カリウム(218mg,2.22mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(207mg,0.815mmol)及び脱気した乾燥1,4−ジオキサン(7.41mL)を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し(3x)、XPhos Pd G4(6.37mg,0.00741mmol)を加え、混合物を85℃で一晩撹拌した。追加のXPhos Pd G4及びビス(ピナコラト)二ホウ素を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を廃棄し、フィルターを2N HCl及びEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をn−ヘプタンで粉砕して、得られたN−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルホニルアセトアミド(163mg,0,5010mmol,収率68%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.02 - 7.81 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (s, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.8, 141.8, 134.9, 126.8, 84.3, 24.6, 23.2.
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 168.9, 152.5, 149.9, 142.1, 138.8, 131.2, 128.6, 128.3, 128.1, 113.4, 53.8, 23.2, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 575.7.
4−ブロモ安息香酸メチル(2.41g,11.2mmol)及び3−アミノプロパン−1,2−ジオール(1.12g,12.3mmol)を125℃で4時間加熱した。混合物をMeOHで希釈し、セライト上で蒸発乾固し、ショートカラム(DCM+MeOH+ギ酸(99+0+1から90+9+1))で精製した。溶媒を蒸発させた後、結晶化が生じるまで油性残留物を0.05mbarで乾燥させた。次に、ジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として4−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド(1.90g,6,93mmol,収率62%)を得た。
容器に、4−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド(656mg,2.39mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(669mg,2.63mmol)、酢酸カリウム(705mg,7.18mmol)及び脱気した乾燥1,4−ジオキサン(12.0mL)を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し(3x)、XPhos Pd G3(10.3mg,0.0120mmol)を加え、混合物を85℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のEtOAcに溶解し、撹拌しながらn−ヘプタンに滴下して加え、固体を吸引濾過により収集し、得られたN−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(410mg,1.28mmol,収率53%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.65 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.15 (s, 4H), 1.07 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 134.2, 126.5, 83.8, 81.3, 73.5, 70.3, 64.0, 39.5, 24.9, 24.6, 24.4.
分析データ:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 1.75 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 166.1, 152.5, 142.0, 139.7, 133.9, 132.0, 128.2, 127.3, 113.6, 70.4, 64.0, 53.8, 43.1, 16.9, 12.6;
MS: [M-1]- = 571.7.
アセトニトリル(1.88mL)中の4−ブロモ−3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1,1.03g,3.77mmol)の氷冷溶液に、25%アンモニア溶液(1.46mL,9.41mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、4−ブロモ−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.780g,3.07mmol,収率82%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 157.9 (d, J = 249.0 Hz), 145.5 (d, J = 6.1 Hz), 134.6, 123.2 (d, J = 3.8 Hz), 114.1 (d, J= 25.3 Hz), 112.3 (d, J = 20.8 Hz).
容器に、4−ブロモ−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(2,255mg,1.00mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(280mg,1.10mmol)、酢酸カリウム(295mg,3.01mmol)及び脱気した乾燥1,4−ジオキサン(5.02mL)を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し(3x)、XPhos Pd G4(4.32mg,0.00502mmol)を加え、混合物を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc及び酢酸(0.172mL,3.01mmol)で希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のEtOAcに溶解し、n−ヘプタンで沈殿させ、吸引濾過により固体を収集し、得られた3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.7310mmol,収率73%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.09 (m, 5H), 1.42 - 0.95 (m, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 148.6 (d, J = 8.2 Hz), 137.5 (d, J = 8.3 Hz), 121.05 (d, J = 2.1 Hz), 112.48 (d, J= 27.6 Hz), 83.9, 73.6, 25.0, 24.7.
分析データ:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.40 - 7.23 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: [M-1]- = 551.7.
実施例52a〜52cの化合物は、スキーム2に示される手順に従って調製した。
スキーム2:
DCM(2.90mL)中のN−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(1,0.333g,0.725mmol)の懸濁液に、ジヒドロピラン(0.132mL,1.45mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.0276g,0.145mmol)を加え、混合物を45分間加熱して還流温度にした。冷却後、混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のDCMに溶解し、撹拌しながらn−ヘキサンに滴下して加えた。5分後、固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて得られたN−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(0.297g,0,5470mmol,収率75%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.16 (m, 10H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.7, 140.7, 133.7, 127.33 (d, J = 8.6 Hz), 121.36 (dd, J = 13.1, 3.8 Hz), 116.8, 116.6, 112.44 (dd, J = 22.6, 3.7 Hz), 83.3, 77.2, 68.2, 54.1, 28.9, 24.8, 22.4, 17.3, 12.9;
MS: [M-1]- = 540.7.
容器に、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(2,271mg,0.499mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(139mg,0.549mmol)及び無水酢酸カリウム(147mg,1.50mmol)を投入した。脱気した乾燥1,4−ジオキサン(4.99mL)を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した(3x)。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(1:1)(9.12mg,0.0125mmol)を加え、混合物を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、ガソリンエーテル(60/90)を加え、DCMを減圧下で除去した。4℃で1時間冷却した後、固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて得られたN−[2,4−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]プロパン−1−スルホンアミド(267mg,0,4520mmol,収率91%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 1.11 (m, 23H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.5, 155.5, 152.4, 141.9, 139.3, 127.3 (d, J = 9.0 Hz), 121.23 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 114.9, 112.33 (dd, J = 23.2, 2.9 Hz), 84.4, 82.8, 77.2, 68.1, 54.1, 29.0, 24.9, 22.5, 17.2, 12.9;
MS: [M-1]- = 588.9.
アセトニトリル(7.76mL)中の4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1,0.450g,1.55mmol)の氷冷溶液に、25%アンモニア溶液(0.602mL,3.88mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホンアミド(0.370g,1,37mmol,収率88%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.47 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 144.9, 134.8, 133.8, 127.3, 125.8, 125.5;
MS: [M-1]- = 267.7.
容器に、N−[2,4−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]プロパン−1−スルホンアミド(71.0mg,0.120mmol)、テトラキスPd(6.95mg,0.00601mmol)及び4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホンアミド(2,39.0mg,0.144mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.401mL)及び脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.240mL,0.361mmol)を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した(3x)。混合物を55℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、iPrOHで希釈し、混合物が強酸性になるまで濃塩酸を加え、攪拌を70℃で一晩続けた。室温に冷却後、固体NaHCO3を加えて混合物を中和し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+EtOAc 20%から60%)で精製して、3−クロロ−4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(23.0mg、0.0378mmol、収率31%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 183.1, 152.7, 151.3, 145.9, 142.5, 140.2, 133.4, 132.9, 131.2, 130.6, 127.3, 125.2, 122.4, 113.3, 54.4, 17.3, 13.1;
MS: [M-1]- = 567.9.
アセトニトリル(10.6mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1,0.450g,1.55mmol)の氷冷溶液に、25%アンモニア溶液(0.823mL,5.30mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.520g,2.05mmol,収率97%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.87 - 7.67 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 158 (d, J = 258 Hz), 131.1 (d, J = 15 Hz), 129.9, 127.9 (d, J = 4 Hz), 126.4 (d, J= 9 Hz), 120.5 (d, J = 25 Hz);
MS: [M-1]- = 251.8.
容器にN−[2,4−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]プロパン−1−スルホンアミド(74.0mg,0.125mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(35.0mg,0.138mmol)及びXPhos Pd G3(1.06mg,0.00125mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.418mL)及び脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.251mL,0.376mmol)を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した(3x)。混合物を55℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、iPrOH(3mL)で希釈した。混合物が強酸性になるまで濃塩酸を加え、攪拌を70℃で一晩続けた。室温に冷却後、固体NaHCO3を加えて混合物を中和し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+EtOAc 20%から60%)で精製して、4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−2−フルオロベンゼン−スルホンアミド(26.0mg,0.0460mmol,収率37%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 - 7.53 (m, 6H), 7.43 - 7.21 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 159.6, 157.1, 155.0, 155.0, 154.0, 153.9, 152.5, 149.8, 143.2, 143.2, 142.0, 130.8, 130.7, 130.3, 130.2, 129.9, 129.8, 129.0, 128.6, 123.3, 123.3, 121.8, 121.8, 121.7, 121.7, 116.0, 115.7, 113.3, 112.2, 112.2, 112.0, 53.8, 16.7, 12.5,[確認された全てのピーク];
MS: [M-1]- = 551.9.
アセトニトリル(1.48mL)中の4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホニルクロリド(1,0.690g,2.76mmol)の氷冷溶液に、25%アンモニア溶液(1.15mL,7.42mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホンアミド(0.690g,2.76mmol,収率93%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 2.41 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 138.5, 132.8, 127.9, 125.0, 22.6;
MS: [M-1]- = 247.7.
容器に、N−[2,4−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]プロパン−1−スルホンアミド(75.0mg,0.127mmol)、4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホンアミド(34.9mg,0.140mmol)及びXPhos Pd G3(2.69mg,0.00318mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.423mL)及び脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.254mL,0.381mmol)を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した(3x)。混合物を55℃に1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をTHF2mL及びiPrOH中の1.25M HClに取り、70℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+EtOAc 10%から50%)で精製し、DCMで粉砕し、4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド(41.0mg,0.0739mmol,収率58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.0, 150.7, 143.7, 141.8, 141.0, 136.6, 132.4, 130.9, 129.9, 127.3, 123.3, 113.0, 53.8, 20.1, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 547.9.
実施例53a〜53cの化合物は、スキーム3に示される手順に従って調製した。
スキーム3:
DCM(62.2mL)中の5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(4.43g,15.5mmol)の懸濁液に、ジヒドロピラン(2.84mL,31.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.591g,3.11mmol)を加え、混合物を還流温度に30分間加熱した。冷却後、混合物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン+EtOAc 10%から50%)によって精製し、油状の5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(5.05g,13,7mmol,収率88%)を得た。これは高真空で乾燥して静置後、固化した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.65 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 150.5, 149.0, 136.5, 134.2, 118.3, 115.1, 83.0, 68.2, 61.9, 29.2, 25.0, 22.8;
MS: [M+H]+ = 390.8.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 6.69 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 183.7, 151.0, 149.1, 140.3, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.1, 28.4, 24.4, 21.6;
MS: [M+Na]+ = 458.9.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.51 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.7, 151.0, 149.2, 140.2, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.0, 28.4, 24.4, 21.6;
MS: [M+Na]+ = 476.9.
アニリン(1,3.95g,42.4mmol)及びトリエチルアミン(59.1mL,424mmol)をDCM(106mL)に溶解した。クロロ硫酸(2.82mL,42.4mmol)を−5℃で滴下して加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体を1N水酸化ナトリウム(84.8mL,84.8mmol)に溶解した。混合物を真空で濃縮し、乾固した。生成物を約500mLの沸騰EtOHに懸濁し、熱いうちに濾過し、約150mLに減らした。7℃に一晩冷却した後、生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、N−フェニルスルファミン酸ナトリウム(3.94g,20,2mmol,収率48%)を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.74 - 6.63 (m, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.7, 128.2, 118.5, 116.3.
N−フェニルスルファミン酸ナトリウム(2,1.12g,5.74mmol)及び五塩化リン(1.20g,5.74mmol)をトルエン(19.1mL)中で80℃の油浴で6時間加熱した。反応を濾過し、真空で濃縮して、N−フェニルスルファモイルクロリド(0.990g,5,17mmol,収率90%)を、静置すると固化する油として得た。生成物をさらに精製及び特性化することなく使用した。
DCM(1.45mL)中の(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]メタノン(0.127g,0.290mmol)及びトリエチルアミン(0.0607mL,0.436mmol)に、0℃で、DCM(1.45mL)中のN−フェニルスルファモイルクロリド(0.0724g,0.378mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水とNH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して得られた[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−[2,6−ジフルオロ−3−(フェニルスルファモイルアミノ)フェニル]メタノン(0.170g,0,2870mmol,収率99%)をさらに精製することなく使用した。粘性油に2mLのEt2Oを加え、溶媒を真空で素早く除去して、発泡固体として生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.47 - 6.97 (m, 8H), 6.21 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 46.6, 10.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.56 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.6, 140.7, 136.0, 133.7, 129.5, 125.8, 121.6, 116.8, 116.6, 83.4, 68.2, 29.0, 24.8, 22.4;
MS: [M-1]- = 589.8.
容器に、[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−[2,6−ジフルオロ−3−(フェニルスルファモイルアミノ)フェニル]メタノン(4,0.0880g,0.149mmol)、(4−スルファモイルフェニル)ボロン酸(32.8mg,0.163mmol)及びXPhos Pd G3(3.77mg,0.00446mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.495mL)と脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.297mL,0.446mmol)を加え、混合物を65℃で1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液及びEtOAcを加え、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をTHF(3mL)に取り、TFA(300μL)を室温で加えた。一晩攪拌した後、さらに300μLのTFAを加え、攪拌を2時間(10〜12時間)続けた。(依然として変換なし)
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 4H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 7.02 (t, J= 6.9 Hz, 1H);
MS: [M-1]- = 583.0.
トルエン(8.17mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(1,1.78mL,20.4mmol)の溶液に、トルエン(1.16mL)中の2−メチルプロパン−2−オール(1.66g,22.5mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ヘキサン(23.1mL)を加え、溶液を30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、N−クロロスルホニルカルバミン酸tert−ブチル(3.33g,15,4mmol,収率76%)を白色固体として得た。これを−20℃で、窒素下で保存した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 1.56 (s, 9H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 148.0, 87.3, 27.9.
DCM(1.15mL)中の(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]メタノン(3,0.126g,0.288mmol)及びトリエチルアミン(0.0602mL,0.432mmol)に、0℃で、DCM(1mL)中のN−クロロスルホニルカルバミン酸tert−ブチル(0.0808g,0.375mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水とNH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、N−[[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル]スルファモイル]カルバミン酸tert−ブチル(0.176g,0,2860mmol,収率99%)を黄色発泡体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 150.4, 149.7, 140.7, 133.7, 116.8, 116.6, 84.2, 83.5, 77.2, 68.2, 46.0, 27.9, 24.8, 22.4.
MS: [M-1]- = 613.9.
容器に、N−[[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル]スルファモイル]カルバミン酸tert−ブチル(3,129mg,0.209mmol)、(4−スルファモイルフェニル)ボロン酸(46.3mg,0.230mmol)及びXPhos Pd G3(5.31mg,0.00628mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.698mL)と脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.419mL,0.628mmol)を加え、混合物を65℃で1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液及びEtOAcを加え、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 20.7, 8.4 Hz, 4H), 7.68 (td, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 3H);
MS: [M-1]- = 507.0.
DCM(2.54mL)中の(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]メタノン(1,0.289g,0.635mmol)及びトリエチルアミン(0.133mL,0.952mmol)に、1−プロパンスルホニルクロリド(0.0715mL,0.635mmol)を0℃で、ゆっくりと加えた。室温で15分間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン+EtOAc,0から25%)により精製して、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4,6−トリフルオロフェニル]−N−プロピルスルホニルプロパン−1−スルホンアミド(0.233g,0,3490mmol,収率55%)を得た。得られた油をDCMに溶解し、ヘキサンを加え、溶媒を除去した。オフホワイトの固体。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.48 (m, 5H), 2.53 (dd, J = 20.4, 11.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.51 (m, 9H), 1.07 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 6H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 180.6, 151.1, 149.7, 140.4, 133.5, 116.8, 116.5, 83.2, 68.1, 58.3, 28.7, 24.8, 22.4, 16.7, 12.9;
MS: [M+Na]+ = 688.8.
テトラヒドロフラン(1.2mL)とMeOH(0.40mL)中のN−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4,6−トリフルオロフェニル]−N−プロピルスルホニルプロパン−1−スルホンアミド(2,0.227g,0.340mmol)の溶液に、1M NaOH水溶液(1.02mL,1.02mmol)を加える。1時間撹拌した後、水(3mL)を加え、有機溶媒を蒸発させた。2N HClを加えて混合物を中和した。固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4,6−トリフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(0.159g,0.2830mmol,収率83%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.84 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.59 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 0.76 (m, 10H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 151.2, 149.2, 139.8, 132.7, 116.6, 115.5, 82.9, 67.1, 54.8, 28.4, 24.4, 21.7, 16.9, 12.6;
MS: [M-1]- =559.0.
容器に、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4,6−トリフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(3,0.113g,0.201mmol),4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(62.7mg,0.221mmol)及びXPhos Pd G3(4.26mg,0.00503mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.671mL)及び脱気した1.5M炭酸カリウム(0.403mL,0.604mmol)を加え、混合物を65℃で1時間加熱した。NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 37.6, 8.5 Hz, 4H), 7.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 3.14 (dd, J= 8.7, 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 181.5, 152.4, 149.9, 143.5, 141.8, 140.3, 131.5, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 54.7, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 552.0.
文献の手順と同様:アセトニトリル(4.91mL)中のエチルアミン塩酸塩(2.00g,24.5mmol)と塩化スルフリル(7.93mL,98.1mmol)の混合物を75℃に一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで処理し、濾過した。溶媒を除去して、得られたN−エチルスルファモイルクロリド(3.28g,22.8mmol,収率93%)をさらに特性化することなく使用した。
DCM(0.823mL)中の(3−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]メタノン(90.0mg,0.206mmol)及びトリエチルアミン(0.0373mL,0.268mmol)に、0℃で、DCM(0.823mL)中のN−エチルスルファモイルクロリド(35.5mg,0.247mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水とNH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色発泡体として得られた[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−[3−(エチルスルファモイルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]メタノン(4,0.110g,0,202mmol,収率98%)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 1.51 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 156.8 (dd, J = 252.0, 6.7 Hz), 151.5 (dd, J = 250.7, 7.5 Hz), 151.1, 149.7, 140.8, 133.8, 125.8 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 122.0 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz), 116.8, 116.6, 112.29 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 83.4, 68.3, 38.6, 29.0, 24.8, 22.5, 15.1.
容器に、[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−[3−(エチルスルファモイルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]メタノン(4,94.0mg,0.173mmol)、(4−スルファモイルフェニル)ボロン酸(38.2mg,0.190mmol)及びXPhos Pd G3(4.38mg,0.00518mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.576mL)と脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.345mL,0.518mmol)を加え、混合物を65℃で1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液及びEtOAcを加え、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 38.5, 8.3 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.8, 162.8, 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.4, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 37.2, 14.6;
MS: [M-1]- = 535.0.
2,6−ジフルオロアニリン(1,3.34g,25.9mmol)及び無水酢酸(2.56mL,27.2mmol)をDCM(34.5mL)で混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、白色固体としてN−(2,6−ジフルオロフェニル)アセトアミド(2,3.88g,22,7mmol,収率88%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.5, 160.4, 160.3, 155.5, 155.4, 128.0, 127.8, 127.6, 115.1, 114.7, 114.4, 112.1, 112.0, 111.9, 111.8, 111.6, 111.6, 22.4,[確認された全てのピーク];
MS: [M+H]+ = 171.9.
N−(2,6−ジフルオロフェニル)アセトアミド(2,8.77g,51.2mmol)を硫酸(41.0mL,769mmol)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(9.12g,51.2mmol)を室温で少量ずつ加えた。反応を室温で一晩攪拌し、攪拌しながら氷水(400mL)でゆっくりとクエンチした。固形物を吸引濾過により収集し、水、ヘキサン、ヘキサン+EtOAc(8+2)で洗浄し、再びヘキサンで洗浄した。固体をエタノール(30.0mL)及び濃塩酸(30mL)に取り、3時間加熱還流した。混合物を氷(400g)に注ぎ、固体NaOHで中和し、固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(3,7.83g,37,6mmol,収率73%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 6.59 (m, 2H), 3.84 (s, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 152.2 (dd, J= 133.8, 6.5 Hz), 147.5 (dd, J = 132.7, 6.9 Hz), 125.4 (t, J = 16.9 Hz), 122, 119.6 (d, J = 8.4 Hz), 111.7 (dd, J = 19.9, 3.1 Hz), 103.8 (dd, J = 19.2, 3.8 Hz).
テトラヒドロフラン(76.9mL)中の3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(3,12.9g,61.9mmol)に、THF(30.9mL,61.9mmol)中の2M塩化イソプロピルマグネシウムを0℃で滴下して加え、15分間、室温で撹拌した。0℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン(7.85mL,61.9mmol)を加え、混合物を25℃に温め、20分間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、THF中の2M塩化イソプロピルマグネシウム(30.9mL,61.9mmol)を滴下して加え、室温で15分間撹拌した。0℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン(7.85mL,61.9mmol)を加え、25℃で20分間撹拌を続けた。懸濁液を再び0℃に冷却し、THF(30.9mL,61.9mmol)中の2M塩化イソプロピルマグネシウムを滴下して加え、混合物を0℃で10分間撹拌した(溶液A)。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.55 (s, 1H), 8.65 (dd, J= 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.86 (m, 2H), 5.44 (s, 2H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 186.1, 153.5 (dd, J = 188, 9 Hz), 150.8, 150.3, 148.6 (dd, J = 191, 9 Hz), 141.1, 132.5, 126.1 (t, J = 17 Hz), 122.8 (dd, J = 12, 3 Hz), 116.2 (dd, J = 9, 3 Hz), 115.4, 115, 110.6 (dd, J = 19, 3 Hz);
MS: [M-1]- = 351.2.
ピリジン(2.83mL,35.1mmol)中の(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン(5,0.620g,1.76mmol)の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(0.544mL,7.02mmol)を室温50℃で2時間かけて添加した。反応を濃縮し、2M水酸化ナトリウム溶液(13.2mL,26.3mmol)に取り、15分間攪拌した。溶液を20mLの冷却した3N HClに注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出物を2N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+EtOAc 0%から40%)で精製して、N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]メタン−スルホンアミド(0.390g,0.9040mmol,収率52%)を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.7, 160.8 (dd, J = 255, 3 Hz),157.06 (dd, J = 257.4, 4.2 Hz), 150.8, 150.5, 140.9, 132.4, 130.6 (dd, J = 10, 3 Hz), 123.3 (dd, J = 13, 3 Hz), 115.4, 115.1, 114.3 (t, J = 17 Hz), 111.9 (dd, J = 21, 3 Hz), 41.5;
MS: [M-1]- = 429.1.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.85 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 4H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 495.2.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.80 (m, 6H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 3.11 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 470.3
DCM(2.94mL)中のN−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]メタンスルホンアミド(380mg,0.881mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(33.5mg,0.176mmol)の懸濁液に、ジヒドロピラン(0.161mL,1.76mmol)を加え、反応を1時間加熱還流した。反応をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をn−ヘキサンで粉砕して、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]メタン−スルホンアミド(370mg,0.7180mmol,収率81%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.80 (dd, J= 13.4, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.18 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4, 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 116.1, 116.0, 82.7, 67.2, 41.5, 28.5, 24.5, 21.8;
MS: [M-1]- = 513.2.
N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]メタンスルホンアミド(355mg,0.689mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(188mg,0.758mmol)及びXPhos Pd G3(17.5mg,0.0207mmol)を、脱気した1,4−ジオキサン(2.30mL)及び1.5M炭酸カリウム(2.07mL,3.10mmol)中で混合した。反応を排気し、アルゴンでフラッシュした(3x)。XPhos Pd G3(17.5mg,0.0207mmol)を添加し、反応を60℃のオイルバス温度で、3時間撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H);
MS: [M-1]- = 555.4.
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸(203mg,0.365mmol)を3N HClに懸濁し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。反応を濃縮し、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、100℃で乾燥させて、4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸(133mg,0.2820mmol,収率77%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 - 7.80 (m, 3H), 7.40 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 471.2.
密閉容器内で、4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸(50.0mg,0.0898mmol)を、エタノール(0.719mL,0.898mmol)中の1.25M HClの中で、75℃で撹拌した。3時間後、200μLのH2SO4を添加し、75℃で一晩攪拌を続けた。反応をNaHCO3溶液でクエンチし、固体を遠心分離により収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥して、4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸エチル(22.0mg,0.0440mmol,収率49%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.86 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 7.80 (m, 5H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS: [M-1]- = 499.4.
塩化4−ブロモベンゾイル(1.13g,5.15mmol)を25.7mlのTHFに溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.861mL,6.18mmol)を加え、得られた懸濁液に(2S)−3−ヒドロキシ−2−[(2−メチルプロパン−2イル)オキシカルボニルアミノ]−プロパン酸メチル(1.35g,6.18mmol)及び4−DMAP(31.5mg,0.257mmol)を添加した。混合物を室温で60分間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3及び飽和NH4Cl溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空で除去した。残留物を少量のMeOHに溶解し、攪拌しながら水に加えた。固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて、4−ブロモ安息香酸[(2S)−3−メトキシ−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソプロピル](1.70g,4.23mmol,収率82%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 4.2 Hz, 9H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.4, 155.2, 132.0, 131.3, 128.7, 128.5, 80.6, 65.3, 53.1, 52.9, 28.4.
MS (ESI+): m/z 424.04 [M+1]+.
容器に、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]メタンスルホンアミド(0.630g,1.22mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(341mg,1.34mmol)、無水酢酸カリウム(360mg,3.67mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4.08mL)を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填した(3x)。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(1:1)(17.9mg,0.0245mmol)を加え、反応を80℃で一晩撹拌した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.94 - 8.71 (m, 2H), 7.19 - 6.88 (m, 2H), 6.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.61 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 - 1.10 (m, 18H).
容器に、N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(101mg,0.180mmol)、4−ブロモ安息香酸[(2S)−3−メトキシ−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソプロピル](79.5mg,0.198mmol)、フッ化カリウム(31.3mg,0.539mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(7.33mg,0.00898mmol)及び脱気した1,4−ジオキサン/水(4+1)(0.6mL)を投入し、続いて、排気し、アルゴンを充填した(3x)。反応混合物を一晩撹拌しながら65℃に加熱した。
1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 3H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz,アセトン) δ 185.7, 171.1, 166.2, 162.2 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 156.4, 151.9, 150.3, 143.3, 142.2, 133.6, 131.6 (dd, J = 11, 4 Hz), 131.3, 130.3, 130.2, 128.6, 124.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.7 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 79.8, 68.3, 65.4, 54.0, 52.8, 42.1, 29.8, 29.8, 28.6, 25.7, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 756.5 [M-1]-.
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸[(2S)−3−メトキシ−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソプロピル](63.0mg,0.0831mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)中で、室温で3時間撹拌した。混合物を40分間50℃に加熱した。氷上で冷却した後、1,4−ジオキサン中の4N HCl(1.04mL,4.16mmol)を溶液に加え、撹拌を5分間続け、ジエチルエーテル(3mL)を加えた。生成物を吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]塩酸塩(44.0mg,0.0721mmol,収率87%)を、白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 167.4, 164.8, 152.2, 149.5, 142.3, 141.8, 131.1, 130.5, 128.5, 128.0, 127.5, 114.0, 62.2, 53.1, 51.3, 41.5, 40.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 572.4 [M-1].
1,4−ジオキサン(14.5mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(7.06mL,30.7mmol)の溶液を、水(14.5mL)中の(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(2.69g,25.6mmol)及び炭酸カリウム(3.54g,25.6mmol)の溶液に加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。1,4−ジオキサンを蒸発させ、水溶液をジエチルエーテル(10mL)×3で洗浄した。水を真空で蒸発させ、残りの痕跡をEtOHで共沸除去した。得られた白色粉末をDMF(28.9mL)に懸濁し、臭化ベンジル(3.44mL,28.9mmol)を加えた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (qd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
THF(11.4mL)中の4−ブロモベンゾイルクロリド(0.500g,2.28mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.381mL,2.73mmol)及び4−DMAP(0.0139g,0.114mmol)を加えた。得られた懸濁液に、2mLのTHF中の(2S)−3−ヒドロキシ−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸ベンジル(0.807g,2.73mmol)を加え、反応を室温で60分間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3及び飽和NH4Cl溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAcグラジエント、0%から20%のEtOAc)で精製し、白色固体として、4−ブロモ安息香酸[(2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソ−3−フェニルメトキシプロピル](0.501g,1.05mmol,収率46%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.26 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, J = 14.3 Hz, 9H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.6, 164.7, 155.4, 135.7, 131.7, 131.3, 128.5, 128.3, 128.0, 127.7, 127.5, 78.6, 66.3, 52.7, 28.1.
MS: [M+Na]+= 500.3.
容器に、4−ブロモ安息香酸[(2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソ−3−フェニルメトキシプロピル](124mg,0.260mmol)、N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(146mg,0.260mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(10.6mg,0.0130mmol)、フッ化カリウム(45.2mg,0.779mmol)及び脱気した1,4−ジオキサン/水(4+1)(0.8mL)を投入し、容器を排気し、アルゴン(3x)を充填した。反応を撹拌しながら6時間50℃に加熱した。
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 - 7.89 (m, 5H), 7.59 - 7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 2H), 4.99 - 4.72 (m, 3H), 4.20 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 20.1, 9.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.32 (m, 10H).
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 170.6, 166.1, 156.4, 151.7, 150.3, 143.1, 142.1, 136.8, 133.5, 131.3, 130.1, 129.3, 129.0, 128.9, 128.4, 116.1, 83.8, 79.8, 68.3, 67.6, 65.4, 54.2, 42.0, 29.7, 28.5, 25.7, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 833.0 [M-1]-.
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸[(2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソ−3−フェニルメトキシプロピル](142mg,0.170mmol)を、EtOAc(1.70mL)に溶解し、活性炭上のパラジウム14mg(10%)を加えた。反応をH2雰囲気(3バール)下で一晩攪拌した。反応を脱気し、活性炭上の5mgのパラジウム(10%)を加え、反応を5バールのH2雰囲気下で撹拌した(6時間)。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.2, 168.4, 164.9, 152.3, 149.6, 142.4, 141.9, 131.1, 130.5, 128.6, 128.2, 127.6, 114.1, 66.3, 51.4, 41.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 558.2 [M-1]-.
容器に、N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(132mg,0.235mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(55.8mg,0.258mmol)、フッ化カリウム(40.9mg,0.704mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(9.58mg,0.0117mmol)及び脱気した1,4−ジオキサン/水(4+1)(0.6mL)を投入し、容器を排気し、アルゴンを充填した(3x)。反応を一晩攪拌しながら50℃に加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAcグラジエント、20%から60%のEtOAc)で単離して、5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(97.0mg,0,1700mmol,収率72%)を、白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.80 (td, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 16.4, 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, アセトン) δ 185.7, 166.1 ,162.3 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 152.0, 150.3, 149.3, 148.5, 142.3, 137.3, 136.7, 131.63 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz), 130.7, 125.9, 124.7 (dd, J= 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 68.4, 52.8, 42.1, 29.8, 25.8, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 570.4 [M-1]-.
MeOH(0.525mL)中の5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(60.0mg,0.105mmol)に、メタンスルホン酸(0.0273mL,0.420mmol)を加え、混合物を65℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、15mlのジエチルエーテルにゆっくりと加え、固体を吸引濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(36.0mg,0,0739mmol,収率70%)を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 185.1, 165.0, 152.4, 149.6, 148.3, 146.5, 141.9, 136.1, 136.0, 129.2, 128.4, 125.0, 114.0, 52.5, 41.5.
MS: [M+Na]+= 510.4.
開放容器内で、5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(46.0mg,0.0805mmol)を3N HCl(2.68mL,8.05mmol)中で、70℃で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留水をトルエンで共沸除去した。残留物をMeOH(1mL)に溶解し、ジエチルエーテルに滴下して加えた。固体を吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(33.0mg,0.0647mmol,収率80%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.3, 149.5, 141.9, 136.1, 114.2, 114.0, 48.5, 41.5, 15.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 472.3 [M-1]-.
容器に、N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(86.0mg,0.153mmol)、4−ブロモピリジン塩酸塩(29.7mg,0.153mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(3.75mg,0.00459mmol)、脱気した1,4−ジオキサン(0.382mL)及び脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.408mL,0.612mmol)を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し(3x)、60℃で2時間加熱した。冷却後、反応を、EtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液で中和し、水相を廃棄し、有機物を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHグラジエント、2%から12%のMeOH)により単離した。N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−ピリジン−4−イルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(63.0mg,0.1230mmol,収率80%)
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.94 (ddd, J = 8.8, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.57 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 152.1, 151.4, 150.1, 145.8, 142.2, 131.9, 131.6 (dd, J = 10, 4 Hz), 130.3, 124.6 (dd, J = 13, 4 Hz), 122.8, 116.1, 115.8, 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.8, 68.3, 42.0, 29.7, 25.7, 25.3, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 512.6 [M-1]-.
N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−ピリジン−4−イルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(60.0mg,0.117mmol)を加熱して、MeOH(2mL)及びジオキサン(0.5mL)中の4N HCl中で1時間還流した。溶媒を除去し、残留物をTHFで粉砕し、N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩(37.0mg,0.0794mmol,収率68%)を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.9, 160.7 (dd, J= 255, 3 Hz), 157.1 (dd, J = 257, 4 Hz), 153.0, 151.8, 149.7, 143.6, 142.3, 130.5, 127.3, 124.1, 123.4 (dd, J = 13, 4 Hz), 114.3 (t, J= 17 Hz), 112.0 (dd, J = 21. 3 Hz), 41.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 428.6 [M-1]-.
1−ブロモ−4−メチルスルファニルベンゼン(0.970g,4.78mmol)、酢酸アンモニウム(1.47g,19.1mmol)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(3.85g,11.9mmol)を、室温で9.55mLのMeOHに混合した。反応を1時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,97/3% v/v)で単離した。(4−ブロモフェニル)−イミノ−メチル−オキソ−λ6−スルファン(0.570g,2.43mmol,収率51%)
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.76 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.08 (s, 1H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 132.0, 129.4, 126.4, 45.6.
MS: [M+H]+= 234.1.
容器に、N−[2,6−ジフルオロ−3−[1−(オキサン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(93.0mg,0.165mmol)、(4−ブロモフェニル)−イミノ−メチル−オキソ−λ6−スルファン(38.7mg,0.165mmol),Pd(dppf)Cl2・DCM(4.05mg,0.00496mmol)、フッ化カリウム(28.8mg,0.496mmol)及び脱気した1,4−ジオキサン/水(4:1,0.5mL)を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し(3x)、50℃に3時間加熱した。冷却後、反応をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHグラジエント、1%から8%のMeOH)により単離した。N−[2,6−ジフルオロ−3−[5−[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]−メタンスルホンアミド(63.0mg,0.1070mmol,収率65%)
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 - 7.87 (m, 3H), 7.33 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 2.66 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 1.52 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 151.8, 150.4, 142.7, 142.1, 130.3, 129.4, 129.0, 116.1, 83.8, 68.4, 46.6, 42.0, 35.2, 32.3, 29.8, 25.7, 23.1, 14.3.
TLC-MS (ESI-): m/z 588.4 [M-1]-.
2mLのMeOH中のN−[2,6−ジフルオロ−3−[5−[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(63.0mg,0.107mmol)に、1,4−ジオキサン(2mL)中の4N HClを加え、反応を還流温度で1時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、乾燥THF/ジエチルエーテル(1+1)で処理し、固形物を吸引濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に取り、NaHCO3溶液で中和した。生成物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、N−[2,6−ジフルオロ−3−[5−[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(24.0mg,0.0451mmol,収率42%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.87 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 152.3, 149.5, 143.5, 141.8, 141.1, 131.0, 128.6, 128.1, 127.9, 114.0, 45.8, 41.5.
MS: [M+H]+= 506.4.
ステップ1:N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 13.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 162.1 (dd, J = 255, 4 Hz), 153.7 (dd, J = 222, 4 Hz), 152.0, 151.6, 142.5, 133.7, 131.5 (dd, J= 11, 4 Hz), 124.5 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.6, 116.2, 115.7 (t, J= 17 Hz), 112.8, 112.7, 112.4, 112.3, 56.2, 18.1, 13.1.
MS: [M-1]-= 457.3.
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 152.1, 149.4, 141.8, 136.2, 133.1, 131.3, 129.2, 128.1, 114.1, 55.0, 39.5, 16.9, 12.7.
MS: [M-1]-= 489.5.
実施例61、ステップ2の手順と同様に、以下の化合物を調製した:
ピリジン(4.74mL,58.8mmol)中の(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタノン(830mg,2.35mmol)及び4−DMAP(0.574g,4.70mmol)に、フェニルメタンスルホニルクロリド(583mg,3.06mmol)を−10℃で加え、均一な懸濁液が形成されるまで混合物を−10℃で10分間撹拌した。撹拌を室温で10分間続け、反応を30分間50℃に加熱した。反応を減圧下で濃縮し、2N NaOH(3.53mL,7.05mmol)に取り、室温で10分間攪拌した。混合物を水で希釈し、攪拌しながら25mLの2N HClにゆっくりと加えた。10分後、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、100℃で乾燥し、オフホワイトの固体として、N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド(1.02g,2,0mmol,収率86%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 4.53 (s, 2H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.8, 150.9, 150.6, 140.9, 132.5, 131.0, 129.4, 128.4, 128.3, 115.5, 115.2, 59.4.
MS: [M-1]-= 505.2.
マイクロ波容器に、N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド(75.0mg,0.148mmol)、4−ピリジニルボロン酸(21.8mg,0.177mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(6.04mg,0.00739mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.493mL)及び脱気した1.5M K2CO3水溶液(0.345mL,0.517mmol)を加え、混合物を60分間マイクロ波照射下で110℃に加熱した。冷却後、反応をEtOAcで希釈し、NH4Cl溶液で中和した。水相を除き、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM+MeOH 2%から10%)で精製し、DCMで粉砕し、N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド(40.0mg,0,0783mmol,収率53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.91 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.68 (m, 3H), 7.53 - 7.26 (m, 6H), 4.53 (s, 2H). [M-1]- = 504.4.
テトラヒドロフラン(19.6mL)中の3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(4.69g,22.6mmol)に、THF(11.3mL,22.6mmol)中の2M イソプロピルマグネシウムクロリドを0℃で滴下して加え、さらに冷却することなく15分間撹拌した。再び0℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン(2.86mL,22.6mmol)を加え、混合物を25℃に温め、20分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(2.86mL,22.6mmol)を加え、25℃で20分間撹拌を続けた。溶液を再び0℃に冷却し、THF(11.3mL,22.6mmol)中の2Mイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下して加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.76 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 2H), 7.15 - 6.89 (m, 2H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.08 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.46 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.6, 153.6 (dd, J= 190, 9 Hz), 150.6, 149.0,146.8 (d, J = 9 Hz), 140.2, 133.0, 126.3 (t, J= 17 Hz), 122.3 (dd, J = 11, 3 Hz), 116.4 (d, J = 3 Hz), 116.2, 116.2, 115.7, 110.7 (dd, J = 19, 3 Hz), 82.7, 67.0, 28.5, 24.4, 21.8.
MS: [M+Na+MeOH]+= 491.05.
DCM(3.27mL)中の(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]メタノン(286mg,0.654mmol)及びトリエチルアミン(0.547mL,3.92mmol)の溶液に、0℃で、塩化エタンスルホニル(143μL,1.50mmol)を加えた。反応を室温で15分間攪拌し、2N HCl及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、2mLのTHFと2mLの2N KOH水溶液に取り、10分間撹拌した。反応を2N HClで酸性化し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAcグラジエント、5%から40%のEtOAc)により精製して、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]エタンスルホンアミド(0.267g,0,5040mmol,収率77%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (dd, J= 22.5, 11.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.46 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4,161.8 (dd, J= 191, 4 Hz), 156.7 (dd, J = 193, 4 Hz), 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 130.8 (dd, J = 11, 4 Hz), 122.9 (dd, J = 13, 4 Hz), 116.1, 116.0, 114.4 (t, J = 17 Hz), 112.2 (dd, J = 21, 4 Hz), 82.7, 67.1, 47.7, 28.5, 24.5, 21.8, 8.0.
MS: [M-1]-= 527.1.
マイクロ波容器に、N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]エタンスルホンアミド(76.0mg,0.144mmol)、4−ピリジニルボロン酸(19.4mg,0.158mmol)及びトリ(tert−ブチル)ホスフィンPd G3(6.08mg,0.00718mmol)を投入し、アルゴンでパージした。脱気した1,4−ジオキサン(0.479mL)と脱気した1.5M炭酸カリウム水溶液(0.287mL,0.431mmol)を加え、反応をマイクロ波照射下、70℃で45分間撹拌した。反応を、2mLの6N HClで酸性化し、3mLのMeOHで希釈し、マイクロ波照射下で60分間70℃に加熱した。混合物を水で希釈し、2N NaOHで中和し、THFで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHグラジエント、2%から10%のMeOH)で精製して、N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]エタンスルホンアミド(42.0mg,0,0947mmol,収率66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.89 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.6, 150.3, 149.3, 144.4, 141.9, 129.5, 128.7, 121.8, 114.0, 47.7, 7.9.
MS: [M-1]-= 442.1.
ステップ1:N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド
N−[3−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド(693mg,1.28mmol,収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 8.73 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.8, 7.4, 6.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.61 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 361.8, 339.4 (dd, J = 178, 4 Hz), 334.3 (dd, J = 181, 4 Hz), 327.9, 326.8, 317.5, 310.4, 308.0 (dd, J = 11, 4 Hz), 300.7 (dd, J = 13, 4 Hz), 293.8, 293.2, 292.2 (t, J = 17 Hz), 289.0 (dd, J = 22, 4 Hz), 260.2, 244.7, 232.6, 206.3, 206.0, 202.0, 199.4, 194.5, 189.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 541.0/543.0 [M-H]-.
TLC-MS (ESI-): m/z= 528.2, 548.1 [M-H]-
TLC-MS (ESI-): m/z= 505.1, 525.1 [M-H]-
TLC-MS (ESI-): m/z=483.3, 503.3 [M-H]-
ステップ1:N−(3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド
TLC-MS (ESI-): m/z=509.3 [M-H]-
H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5.
TLC-MS (ESI-): m/z=522.9 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.70 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 160.7 (dd, J = 254, 4 Hz), 157.6, 157.0 (dd, J = 256, 4 Hz), 151.7, 149.2, 141.5, 132.7, 130.3 (dd, J = 10, 5 Hz), 128.5, 127.9, 126.6, 123.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.1, 114.2, 111.9 (dd, J = 22, 3 Hz), 54.9, 16.9, 12.6.
TLC-MS (ESI-): m/z 450.9, 471.0 [M-H]-.
実施例77−1:結合アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ活性は、DiscoveRx Corporation(42501 Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)のKINOMEscan(商標)プロファイリングサービスを使用して測定した。これは、固定化された活性部位指向性リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づいている。アッセイは、3つの構成要素:DNAタグ付きキナーゼ;固定化されたリガンド;及び試験化合物を組み合わせることによって行った。固定化されたリガンドと競合する試験化合物の能力は、DNAタグの定量PCRによって測定した。この技術は、「M.A.et al.“A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors”,Nat.Biotechnol.,23,329−336(2005)」及び「Karaman,M.W.et al.“A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity”,Nat.Biotechnol.,26,127−132(2008)」に詳細に記載されている。
化合物は示された濃度でスクリーニングされ、結合相互作用の結果は[対照の%]として報告されている。ここでは、数値が小さいほど結合が強い、つまり高い有効性を示す。
試験化合物は、10mMのストック溶液として提供された。示された最終濃度の試験溶液は、DiscoverXで調製した。結果を以下の表3〜6に示す。
対照の結合の残存パーセント(PoC)として表されるプロテインキナーゼMKK4に対する実施例2〜43の有効性は、100nMの濃度で測定した。結果を以下の表3に示す(N/Dは未測定を意味する)。
JNK1及びMKK4に対する対照の結合(PoC)の残存パーセントの比率の計算により決定される、実施例2〜67のオフターゲットJNK1に対する選択性は、100nMの濃度で測定した。結果を以下の表4に示す。
MKK7及びMKK4に対する対照の結合(PoC)の残存パーセントの比率の計算によって決定される、実施例2〜43のオフターゲットMKK7に対する選択性は、100nMの濃度で測定した。結果を以下の表5に示す。
BRaf及びMKK4に対する対照の結合(PoC)の残存パーセントの比率の計算によって決定される、実施例2〜43のオフターゲットBRafに対する選択性は、100nMの濃度で測定した。結果を以下の表6に示す。
(a)材料
組換えキナーゼタンパク質(市販品)
MEKK2、組換え型、活性型:ProQinase製品番号#0583−0000−1
MKK4、組換え型、活性化:ProQinase製品番号#0948−0000−1
MKK4、組換え型、非活性化:ProQinase製品番号#0948−0000−2
カゼイン(Sigma C−4765)
JNK1 K55R/K56R、組換え型、不活性:ProQinase製品番号#0524−0000−1
(b−1)MEKK2依存MKK4活性化
MKK4(非活性化)を、20:1のモル比に対応する10:1(w/w)の比率で、MEKK2(活性)と共に、化合物又はビヒクル及び20μM ATPの存在下で、30℃で30分間インキュベートする。活性化ステップは、50mM HEPES pH7.5、50mM NaCl、3.8mM MgCl2、2.5mM DTT、10%(v/v)グリセロール中で行う。最終的なDMSO濃度は1%である。活性化混合物を以下の順序でピペッティングする:
・4%DMSO中の2.5μlの化合物
・2.5μlのATP/MgCl2混合物
・5μlの予混合キナーゼ溶液MKK4:MEKK2 10:1(w/w)
活性化混合物中のタンパク質濃度は、MKK4が1μM、MEKK2が50nMである。
放射性プロテインキナーゼアッセイを使用して、それぞれのプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定した。全てのキナーゼアッセイは、96ウェルポリプロピレンプレートで行った。反応を停止した後、アッセイ混合物を96ウェルMSFCフィルタープレート(Millipore)に移した。反応混合物を吸引によりフィルター膜を通過させ、膜を150mM H3PO4で3回、エタノールで1回洗浄し、乾燥させ、液体シンチレーションカクテルを加えた。Microbetaマルチウェルシンチレーションカウンター(Wallac)でサンプルを計数することにより、放射能を測定した。
a)MEKK2−MKK4活性化混合物
・20μlの標準アッセイバッファー
・10μlのMEKK2−MKK4活性化混合物
・5μlの放射性33P−γ−ATP溶液(通常、106cpm/ウェル)
・10μlの基質溶液
b)単一キナーゼ
・20μlの標準アッセイバッファー
・5μlの10%DMSO中の化合物
・20μlの酵素基質混合物
・10μlの基質溶液
Claims (19)
- 式(I)を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
[式(I)において、可変部は以下の意味を有する:
R1は、H、アルキル又は4〜5個の環員炭素原子とO、NH、又はN−アルキルから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである;
Aは、
−CO−、
−CO−CO−、
−S−、
−SO−、
−SO2−、
−O−、
−NR10−、
OH及びアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキレン、
−CONR10−、
−NR10CO−、
−NR10−SO2−、及び、
−O2S−NR10−から選択される結合又は連結基である;
Qは、5もしくは6員の単環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、又は9もしくは10員の二環式基であり、Qは−NR10SO2R12又は−N=S(=O)R10NR10R10で置換されており、さらに、以下から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されている:ハロゲン、並びに、フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたアルキル;
R4は、H、ハロゲン又はアルキルである;
R5は、
ハロゲン、
アルコキシ、NR10R10、−COOR10及びオキサジアゾリルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキル;
アルケニル;
アルキニル;
以下から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル:
アルキル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、
アルキルSO(=NR10)−、
アルキルスルホニル−NR10−、
NR10R10、
R10R10NSO2−、
R10R11NSO2−、
アルキル−C(=O)−NR10SO2−、
R10R11N(C=O)−、
アルコキシ、
ベンジルオキシ、
ハロアルコキシ、
−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ)、
−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ)、
NO2、
−COOR10、
−COOR14、
R10R10N(C=O)−、
CN、
アルキルカルボニル−NR10−、
テトラゾリル、
アルケニル、
カルボキシル置換アルケニル、
アルキルSO(=NR10)−、
−CONR10−O−アルキレン−OH、及び、
−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル;
OH、アルコキシ及び−CONR10R19から独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−NR10R10、ハロゲン、−NR10−シクロアルキル、テトラゾリル、−O−アルキレン−NR10R10、−NR10−アルキレン−O−アルキル、−CN、−CONR10R10、−COOR10、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である;
R6は、H又はアルキルである;
R10は、各々独立して、H、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである;
R11は、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである;
R12は、H、アルキル、フェニルアルキル又は−NR10R10である;
R14は、−NR10R10、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである;
R19は、H、アルキル、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシで置換されたフェニル、又はアルキレン−SO2−アルキルもしくは、
である;
但し、プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル]アミドを除く。] - Aが、
−CO−、
−S−、
−SO−、
−SO2−、
OHとアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換されたアルキレン、
−CONR10−、及び、
−NR10CO−から選択される連結基である、
請求項1に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - Qが、フェニルであり、請求項1で定義された通り、置換され、さらに任意に置換されている、
請求項1又は2に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - Qが、−NR10SO2R12で置換されたフェニルであり、さらに、ハロゲン、並びに、フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたアルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されている、
請求項3に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - Qが、−NR10SO2R12で置換されたフェニルであり、さらに、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されている、
請求項4に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - R5が、
以下から独立して選択される1、2又は3個の基で任意に置換されたフェニル:
アルキル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、
アルキルSO(=NR10)−、
アルキルスルホニル−NR10−、
NR10R10、
R10R10NSO2−、
R10R11NSO2−、
アルキル−C(=O)−NR10SO2−、
R10R11N(C=O)−、
アルコキシ、
ベンジルオキシ、
ハロアルコキシ、
−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ)、
−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ)、
NO2、
−COOR10、
−COOR14、
R10R10N(C=O)−、
CN、
アルキルカルボニル−NR10−、
テトラゾリル、
アルケニル、
カルボキシル置換アルケニル、
アルキルSO(=NR10)−、
−CONR10−O−アルキレン−OH、及び、
−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル、又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−NR10R10、ハロゲン、−NR10−シクロアルキル、テトラゾリル、−O−アルキレン−NR10R10、−NR10−アルキレン−O−アルキル、−CN、−CONR10R10、−COOR10、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、−CONR10−O−アルキレン−O−アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、及びフェニルカルボニルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は9もしくは10員の二環式のヘテロ芳香族基である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - R5が、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルSO(=NR10)−、アルキルスルホニル−NR10−、NR10R10、R10R10NSO2−、R10R11NSO2−、アルキル−C(=O)−NR10SO2−、R10R11N(C=O)−、アルコキシ、−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ)、−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ)、−NO2、−COOR10、−COOR14、R10R10N(C=O)−、テトラゾリル、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基でフェニル又はナフチルが置換されたフェニル又はナフチルである、
請求項6に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - R5が、O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−NR10R10、ハロゲン、−NR10−シクロアルキル、テトラゾリル、−O−アルキレン−NR10R10、−NR10−アルキレン−O−アルキル、−CN、−CONR10R10、−COOR10、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で任意に置換された、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基である、
請求項2〜6のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - ヘテロ芳香族基が、アルキル、ハロアルキル、又は−COOR10から独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換である、
請求項8に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - Rwが、−NR10SO2R12;
Rxが、ハロゲン;
Ryが、ハロゲン;
R5が、
ハロゲン;
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルSO(=NR10)−、アルキルスルホニル−NR10−、−NR10R10、R10R10NSO2−、R10R11NSO2−、アルキル−C(=O)−NR10SO2−、R10R11N(C=O)−、アルコキシ、−OCH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ)、−OCH2CH2O−(隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ)、NO2、−COOR10、−COOR14、R10R10N(C=O)−、テトラゾリル、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニル;又は、
O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−NR10R10、ハロゲン、−NR10−シクロアルキル、テトラゾリル、−O−アルキレン−NR10R10、−NR10−アルキレン−O−アルキル、−CN、−CONR10R10、−COOR10、アルキルSO(=NR10)−、−CONR10−O−アルキレン−OH、及び−CONR10−O−アルキレン−O−アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換された又は非置換の、5もしくは6員の単環式のヘテロ芳香族基;
R11が、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル;並びに、
R14が、−NR10R10、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2個の基で置換されたアルキルである、
請求項12に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - R5が、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルSO(=NR10)−、R10R10NSO2−、−COOR10、−COOR14、R10R10N(C=O)−、及びテトラゾリルから独立して選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニルである;又は、
R5が、ピリジル、−COOR10で置換されたピリジル、ピリミジニル、又はCF3で置換されたピリミジニルである、
請求項13に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。 - 以下からなる群から選択される、請求項1の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体:
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−(ジメチルアミノ)−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3,4−ジメチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−o−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−p−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−m−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−ブタン−1−スルホンアミド;
N−(2−フルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル)ブタン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン−3−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−ブタン−1−スルホンアミド;
N−(5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンズアミド;
5−(4−クロロフェニル)−N−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−((5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)チオ)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−((5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)スルフィニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−((5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)スルホニル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−((5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−((5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−((フェニルメチル)スルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(メチルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(3−(ブチルスルホンアミド)−2,6−ジフルオロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸;
N−[2,4−ジフルオロ−3−[5−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−N−エチルベンゼンスルホンアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−((4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)スルホニル)アセトアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(フェニルスルファモイルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,6−ジフルオロ−3−(スルファモイルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,4,6−トリフルオロ−3−(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[3−(エチルスルファモイルアミノ)−2,6−ジフルオロベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2,6−ジフルオロ−3−[5−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド;
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンズアミド;
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸;
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸エチル;
4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]安息香酸[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル];
(2S)−2−アミノ−3−[4−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)−ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ベンゾイル]オキシプロパン酸;
5−[3−[2,4−ジフルオロ−3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2,6−ジフルオロ−3−[5−[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロ−3−(プロピルスルホン−アミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸;
N−(2,6−ジフルオロ−3−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロ−3−(5−(4−イソプロピル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロ−3−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロ−3−(プロピルスルホン−アミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−[2,6−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−(3−(2,4−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロ−3−(5−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロ−3−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体を含む医薬組成物。
- 以下の使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体:
プロテインキナーゼMKK4の阻害、特に、プロテインキナーゼJNK1及びMKK7よりもプロテインキナーゼMKK4を選択的に阻害すること;
肝再生を促進すること、又は肝細胞死を抑制もしくは防止すること;
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療;
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、B型、C型、E型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療;
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝(NAFL)等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、ウィルソン病(Morbus Wilson)、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療;
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療;
急性(劇症)又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン(パラセタモール)誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント(カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等)によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療;
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症の治療;
変形性関節症もしくは関節リウマチ、又はアルツハイマー病やパーキンソン病等のCNS関連疾患の治療。 - 化合物が、治療される対象の0.2〜15mg/kgの投与量で、1〜12週間にわたって投与される、請求項17に定義された使用のための化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
- 以下の方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に定義された化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法:
プロテインキナーゼMKK4の阻害;
プロテインキナーゼJNK1及びMKK7よりもプロテインキナーゼMKK4を選択的に阻害し、肝再生を促進すること、又は肝細胞死を防止すること;
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療;
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、B型、C型、E型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療;
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝(NAFL)等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、ウィルソン病(Morbus Wilson)、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療;
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療;
急性(劇症)又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン(パラセタモール)誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント(カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等)によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療;
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症の治療;
変形性関節症もしくは関節リウマチ、又はアルツハイマー病やパーキンソン病等のCNS関連疾患の治療。
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