RU2020125133A - Ингибиторы протеинкиназы mkk4 для стимуляции регенерации печени или уменьшения или предотвращения гибели гепатоцитов - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназы mkk4 для стимуляции регенерации печени или уменьшения или предотвращения гибели гепатоцитов Download PDF

Info

Publication number
RU2020125133A
RU2020125133A RU2020125133A RU2020125133A RU2020125133A RU 2020125133 A RU2020125133 A RU 2020125133A RU 2020125133 A RU2020125133 A RU 2020125133A RU 2020125133 A RU2020125133 A RU 2020125133A RU 2020125133 A RU2020125133 A RU 2020125133A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazolo
phenyl
pyridine
carbonyl
difluoro
Prior art date
Application number
RU2020125133A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2788000C2 (ru
RU2020125133A3 (ru
Inventor
Бент ПРАЕФКЕ
Филип КЛЁФЕКОРН
Роланд Зелиг
Вольфганг Альбрехт
Штефан Лауфер
Original Assignee
Хепаридженикс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хепаридженикс Гмбх filed Critical Хепаридженикс Гмбх
Publication of RU2020125133A3 publication Critical patent/RU2020125133A3/ru
Publication of RU2020125133A publication Critical patent/RU2020125133A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2788000C2 publication Critical patent/RU2788000C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (322)

1. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры,
Figure 00000001
(I)
где переменные в формуле (I) имеют следующие значения:
R1 представляет собой Н, алкил или гетероциклоалкил, имеющий от 4 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, NH или N-алкила;
А представляет собой связь или связующую группу, выбранную из
СО-,
-СО-СО-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
-O-,
-NR10-,
алкилена, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из ОН и алкокси,
-CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2- и
-O2S-NR10-;
Q представляет собой ароматическую или гетероароматическую 5- или 6-членную моноциклическую или 9- или 10-членную бициклическую группу,
где Q замещен -NR10SO2R12 или -N=S(=O)R10NR10R10 и необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из
галогена и
алкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фенила, галогензамещенного фенила и галогена;
R4 представляет собой
H,
галоген или
алкил;
R5 представляет собой
галоген,
алкил, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из
алкокси, NR10R10, -COOR10 и оксадиазолила,
алкенил,
алкинил,
фенил или нафтил, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из
алкила,
галогена,
галогеналкила,
гидрокси,
гидроксиалкила,
алкилтио,
алкилсульфонила,
алкилсульфонил-NR10-,
алкил-SO(=NR10)-,
алкилсульфонил-NR10-,
NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
алкил-С(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(С=O)-,
алкокси,
бензилокси,
галогеналкокси,
-OCH2O-(метилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу),
-OCH2CH2O-(этилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
алкилкарбонил-NR10-,
тетразолила,
алкенила,
карбоксилзамещенного алкенила,
алкил-SO(=NR10)-,
-CONR10-O-алкилен-ОН и
-CONR10-О-алкилен-О-алкила,
фенилалкенил, где фенильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из ОН, алкокси и -CONR10R19,
гетероароматическую или неароматическую гетероциклическую 5- или 6-членную моноциклическую или гетероароматическую 9- или 10-членную бициклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем эта группа, необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из
алкила,
галогеналкила,
алкокси,
-NR10R10,
галогена,
-NR10-циклоалкила,
тетразолила,
-О-алкилен-NR10R10,
-NR10-алкилен-O-алкила,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
алкил-SO(=NR10)-,
-CONR10-О-алкилен-ОН,
-CONR10-О-алкилен-О-алкила,
морфолинила,
пиперазинила,
оксадиазолила и
фенилкарбонила;
R6 представляет собой Н или алкил;
R10 в каждом случае независимо представляет собой Н, алкил, фенил, который необязательно замещен гидроксилом или алкокси, или представляет собой фенилалкил, где фенильная группа необязательно замещена галогеном;
R11 представляет собой алкил, который замещен 1, 2 или 3 гидроксигруппами;
R12 представляет собой Н, алкил, фенилалкил или -NR10R10;
R14 представляет собой алкил, который замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из
-NR10R10, гидрокси или алкокси;
R19 представляет собой Н, алкил, фенилалкил, фенил, фенил, который замещен алкокси, или представляет собой алкилен-SO2-алкил или;
Figure 00000002
за исключением [3-(5-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты.
2. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой связующую группу, выбранную из
СО-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
алкилена, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из ОН и алкокси,
-CONR10- и
-NR10CO-.
3. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Q представляет собой фенил и является замещенным и необязательно замещенным, как определено по п.1.
4. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.3, отличающиеся тем, что Q представляет собой фенил, замещенный
-NR10SO2R12 и дополнительно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из
галогена и
алкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фенила, галогензамещенного фенила и галогена.
5. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.4, отличающиеся тем, что Q представляет собой фенил, замещенный -NR10SO2R12 и дополнительно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена.
6. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из предыдущих пп., отличающиеся тем, что R5 представляет собой
фенил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из
алкила,
галогена,
галогеналкила,
гидрокси;
гидроксиалкила,
алкилтио,
алкилсульфонила,
алкилсульфонил-NR10-,
алкил-SO(=NR10)-,
алкилсульфонил-NR10-,
NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
алкил-С(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(С=O)-,
алкокси,
бензилокси,
галогеналкокси,
-OCH2O-(метилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу),
-OCH2CH2O-(этилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
алкилкарбонил-NR10-,
тетразолила,
алкенила,
карбоксилзамещенного алкенила,
алкил-SO(=NR10)-,
-CONR10-O-алкилен-ОН и
-CONR10-O-алкилен-O-алкила или
гетероароматическую или неароматическую гетероциклическую 5- или 6-членную моноциклическую или гетероароматическую 9- или 10-членную бициклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем эта группа, необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из
алкила,
галогеналкила,
алкокси,
-NR10R10,
галогена,
-NR10-циклоалкила,
тетразолила,
-О-алкилен-NR10R10,
-NR10-алкилен-O-алкила,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
алкил-SO(=NR10)-,
-CONR10-О-алкилен-ОН,
-CONR10-О-алкилен-О-алкила,
морфолинила,
пиперазинила,
оксадиазолила и
фенилкарбонила;
7. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.6, отличающиеся тем, что R5 представляет собой фенил или нафтил, где фенил или нафтил замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидрокси, галогена, галогеналкила, алкилсульфонила, алкил-SO(=NR10)-, алкилсульфонил-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, алкил-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, алкокси, -OCH2O-(метилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу), -OCH2CH2O-(этилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, тетразолила, алкил-SO(=NR10)-, -CONR10-O-алкилен-ОН и -CONR10-O-алкилен-O-алкила.
8. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из пп.2-6, отличающиеся тем, что R5 представляет собой гетероароматическую 5- или 6-членную моноциклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем эта группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, -NR10R10, галогена, -NR10-циклоалкила, тетразолила, -O-алкилен-NR10R10, -NR10-алкилен-алкила, -CN, -CONR10R10, -COOR10, алкилSO(=NR10)-, -CONR10-O-алкилен-ОН и -CONR10-O-алкилен-O-алкила.
9. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.8, отличающиеся тем, что гетероароматическая группа незамещена или замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, галогеналкила или -COOR10.
10. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из пп.1-9, имеющие формулу (Ia)
Figure 00000003
(Ia)
отличающиеся тем, что
Rw представляет собой -NR10SO2R12 или -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx представляет собой Н, галоген или алкил;
Ry представляет собой Н, галоген или алкил;
Rz представляет собой Н, галоген или алкил;
где один или два из Rx, Ry или Rz представляют собой галоген, а другой (другие) из Rx, Ry и Rz представляет собой Н, галоген или алкил;
R1, R4, R5, R6, R10 и R12 такие, как определенные по любому из пп.1-9.
11. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из пп.1-10, имеющие формулу (Ib)
Figure 00000004
(Ib)
отличающиеся тем, что
Rw представляет собой -NR10SO2R12 или -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx представляет собой галоген;
Ry представляет собой галоген; и
R1, R4, R5, R6, R10 и R12 такие, как определено по любому из пп.1-10.
12. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из пп.1-10, имеющие формулу (Ic)
Figure 00000005
(Ic)
отличающиеся тем, что
Rw представляет собой -NR10SO2R12 или -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx представляет собой галоген;
Ry представляет собой галоген; и
R1, R4, R5, R6, R10 и R12 такие, как определенные по любому из пп.1-9.
13. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.12, отличающиеся тем, что
Rw представляет собой -NR10SO2R12;
Rx представляет собой галоген;
Ry представляет собой галоген и
R5 представляет собой
галоген,
фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидрокси, галогена, галогеналкила, алкилсульфонила, алкил-SO(=NR10)-, алкилсульфонил-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, алкил-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, алкокси, -OCH2O-(метилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу), -OCH2CH2O-(этилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, тетразолила, алкил-SO(=NR10)-, -CONR10-O-алкилен-OH и -CONR10-O-алкилен-O-алкила или
гетероароматическую 5- или 6-членную моноциклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем эта группа незамещена или замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, -NR10R10, галогена, -NR10-циклоалкила, тетразолил, -O-алкилен-NR10R10, -NR10-алкилен-алкила, -CN, -CONR10R10, -COOR10, алкилSO(=NR10)-, -CONR10-O-алкилен-ОН и -CONR10-O-алкилен-O-алкила;
R11 представляет собой алкил, который замещен 1, 2 или 3 гидроксигруппами; и
R14 представляет собой алкил, который замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из
-NR10R10, гидрокси или алкокси.
14. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по п.13, отличающиеся тем, что
R5 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидрокси, галогена, алкил-SO(=NR10)-, R10R10NSO2-, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)- и тетразолила, или
R5 представляет собой пиридил, пиридил, замещенный -COOR10, пиримидинил или пиримидинил, замещенный CF3.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
N-(2,4-дифтор-3-(5-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-изопропилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3,4-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-о-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-п-толил-1H-пиразол [3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3-(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2,4-дихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2-фтор-фенил)метансульфонамида;
N-(2-фтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)метансульфонамида;
N-(3-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)метансульфонамида;
N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2-фтор-фенил)бутан-1-сульфонамида;
N-(2-фтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)бутан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)бутан-1-сульфонамида;
N-(5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензамида;
5-(4-хлорфенил)-N-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-((5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил) тио)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-((5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)сульфинил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-((5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)сульфонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-((5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-((5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил) метил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-((фенилметил)сульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(метилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида;
4-(3-(3-(бутилсульфонамидо)-2,6-дифторбензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
N-[2,4-дифтор-3-[5-[4-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил]фенил]пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензамида;
N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-бензолсульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-этилбензолсульфонамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)бензолсульфонамида;
N-((4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)фенил)сульфонил)ацетамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)бензамида;
4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3-фторбензолсульфонамида;
3-хлор-4-[3-[2,6-дифтор-3-(пропилсульфониламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[3-[2,6-дифтор-3-(пропилсульфониламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-фторбензолсульфонамида;
4-[3-[2,6-дифтор-3-(пропилсульфониламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-3-метил-бензолсульфонамида;
4-[3-[2,6-дифтор-3-(фенилсульфомоиламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[3-[2,6-дифтор-3-(сульфомоиламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[3-[2,4,6-трифтор-3-(пропилсульфониламино)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[3-[3-(этилсульфамоиламино)-2,6-дифторбензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
N-[3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил]метансульфонамид;
N-[2,6-дифтор-3-[5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил]фенил]метансульфонамида;
4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензамида;
4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензойной кислоты;
этил-4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензоата;
[(2S)-2-амино-3-метокси-3-оксопропил] 4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензоата;
(2S)-2-амино-3-[4-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]бензоил]оксипропановой кислоты;
5-[3-[2,4-дифтор-3-(метансульфонамидо)бензоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[2,6-дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил]метансульфонамида;
N-[2,6-дифтор-3-[5-[4-(метилсульфонимидоил)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил]фенил]метансульфонамида;
N-[3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил]-2,6-дифторфенил]пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(2-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-изопропил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
4-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида;
N-[2,6-дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-1-фенилметансульфонамида;
N-[2,6-дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида;
4-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3-метил-бензолсульфонамида;
N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-хлор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)этансульфонамида;
N-(3-(5-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида;
N-(3-(5-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-1-фенидметансульфонамида;
N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры.
17. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, сольваты и оптические изомеры по любому из пп.1-15 для применения в
ингибировании протеинкиназы MKK4 и, в частности, для применения при селективном ингибировании протеинкиназы MKK4 по сравнению с протеинкиназами JNK1 и MKK7;
стимулировании регенерации печени или в уменьшении или предотвращении гибели гепатоцитов;
лечении острых заболеваний печени, обострений хронических заболеваний печени и хронических заболеваний печени;
лечении острых и хронических заболеваний печени или в лечении обострений хронических заболеваний печени, таких как острый и хронический вирусный гепатит, такой как гепатит B, C, E, гепатит, вызванный вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса и другими вирусами, все виды аутоиммунного гепатита, первичный склерозирующий гепатит, алкогольный гепатит;
лечении метаболических заболеваний печени, таких как метаболический синдром, жировой гепатоз типа неалкогольного жирового гепатоза (NAFL), неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный стеатогепатит (ASH), Morbus Wilson, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь накопления гликогена;
лечении всех типов цирроза печени, таких как первичный билиарный цирроз печени, этилтоксический цирроз печени, криптогенный цирроз печени;
лечении острой (молниеносной) или хронической печеночной недостаточности, такой как токсическая печеночная недостаточность, такая как печеночная недостаточность, вызванная ацетаминофеном (парацетамолом), печеночная недостаточность, вызванная альфа-аманитином, лекарственная гепатотоксичность и печеночная недостаточность, вызванная, например, антибиотиками, нестероидными противовоспалительными средствами, противосудорожными средствами, острая печеночная недостаточность, вызванная растительными добавками (кава, эфедра, шлемник, мята болотная и т. д.), заболеваний печени и сбоя вследствие сосудистых заболеваний, таких как синдром Бадда-Киари, острой печеночной недостаточности неизвестного происхождения, хронического заболевания печени из-за правосторонней сердечной недостаточности;
лечении галактоземии, муковисцидоза, порфирии, ишемии печени, перфузионного повреждения, синдрома малой доли печени после трансплантации печени, первичного склерозирующего холангита или печеночной энцефалопатии;
лечении остеоартрита или ревматоидного артрита или заболеваний, связанных с ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
18. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры для применения по п.17, отличающиеся тем, что соединение вводят в дозе от 0,2 до 15 мг/кг пациенту, подлежащему лечению, в течение от 1 до 12 месяцев.
19. Способ
ингибирования протеинкиназы МКК4,
селективного ингибирования протеинкиназы MKK4 по сравнению с протеинкиназами JNK1 и MKK7, стимулирования регенерации печени или предотвращения гибели гепатоцитов,
лечения острых, обострений при хронических или хронических заболеваний печени,
лечения острых и хронических или обострений при хронических заболеваниях печени, таких как острый и хронический вирусный гепатит, такой как гепатит B, C, E, гепатит, вызванный вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса и другими вирусами, все виды аутоиммунного гепатита, первичный склерозирующий гепатит, алкогольный гепатит;
лечения метаболических заболеваний печени, таких как метаболический синдром, жировой гепатоз типа неалкогольного жирового гепатоза (NAFL), неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный стеатогепатит (ASH), Morbus Wilson, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь накопления гликогена;
лечения всех типов цирроза печени, таких как первичный билиарный цирроз печени, этилтоксический цирроз печени, криптогенный цирроз печени;
лечения острой (молниеносной) или хронической печеночной недостаточности, такой как токсическая печеночная недостаточность, такая как печеночная недостаточность, вызванная ацетаминофеном (парацетамолом), печеночной недостаточности, вызванной альфа-аманитином, лекарственной гепатотоксичности и печеночной недостаточности, вызванной, например, антибиотиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, противосудорожными средствами, острой печеночной недостаточности, вызванной растительными добавками (кава, эфедра, шлемник, мята болотная и т. д.), заболевания печени и сбоя вследствие сосудистых заболеваний, таких как синдром Бадда-Киари, острой печеночной недостаточности неизвестного происхождения, хронического заболевания печени из-за правосторонней сердечной недостаточности;
лечения галактоземии, муковисцидоза, порфирии, ишемии печени, перфузионного повреждения, синдрома малой доли после трансплантации печени, первичного склерозирующего холангита или печеночной энцефалопатии,
лечения остеоартрита или ревматоидного артрита или заболеваний, связанных с ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона,
который включает введение эффективного количества соединения или композиции, как определено по любому из пп.1-15, пациенту, нуждающемуся в этом.
RU2020125133A 2018-01-31 2019-01-30 Ингибиторы протеинкиназы mkk4 для стимуляции регенерации печени или уменьшения или предотвращения гибели гепатоцитов RU2788000C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18154454.5 2018-01-31
EP18154454 2018-01-31
EP18183692 2018-07-16
EP18183692.5 2018-07-16
PCT/EP2019/052213 WO2019149738A1 (en) 2018-01-31 2019-01-30 Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020125133A3 RU2020125133A3 (ru) 2022-02-28
RU2020125133A true RU2020125133A (ru) 2022-02-28
RU2788000C2 RU2788000C2 (ru) 2023-01-16

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20210078995A1 (en) 2021-03-18
AU2019216264B2 (en) 2023-08-31
US20240116931A1 (en) 2024-04-11
IL276353A (en) 2020-09-30
MX2020007954A (es) 2021-01-08
BR112020015072A2 (pt) 2021-01-05
AU2019216264A1 (en) 2020-08-13
RU2020125133A3 (ru) 2022-02-28
CN111788195B (zh) 2023-11-21
CN111788195A (zh) 2020-10-16
JP2021514346A (ja) 2021-06-10
MA51889A (fr) 2021-05-05
IL276353B2 (en) 2024-02-01
US11858927B2 (en) 2024-01-02
IL276353B1 (en) 2023-10-01
KR20200138166A (ko) 2020-12-09
WO2019149738A1 (en) 2019-08-08
SG11202007143UA (en) 2020-08-28
EP3746437B1 (en) 2024-08-21
JP7337813B2 (ja) 2023-09-04
EP3746437A1 (en) 2020-12-09
CA3089678A1 (en) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL276353B1 (en) Protein kinase MKK4 inhibitors for regeneration or reduction or prevention of hepatocyte death
JP6461118B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
RU2408587C2 (ru) Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
ES2155817T3 (es) Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
RU2485114C2 (ru) Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов
RU2016127441A (ru) Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf
WO2009112445A1 (en) Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
CA2475703A1 (en) Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20100016387A1 (en) Method of treatment
RU2012139828A (ru) Производные пиразолопиперидина в качестве ингибиторов nadph-оксидазы
JP2010533160A5 (ru)
RU2019106484A (ru) Гетероциклическое соединение
RU2016126969A (ru) Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2004122407A (ru) Амидные производные в качестве активаторов gk
RU2015139590A (ru) ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ
RU2008144584A (ru) 4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-f]птеридины в качестве ингибиторов протеинкиназы plk1 для лечения пролиферативных заболеваний
RU2006136881A (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv
CA2737550A1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
CA2385269A1 (en) Novel thiazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
RU2018126815A (ru) Бициклические гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов активности деацетилазы гистонов млекопитающих
RU2006134022A (ru) Производные индазола и содержащие их фармацевтические композиции
RU2015121043A (ru) Производные фенилэтилпиридина в качестве ингибиторов PDE-4
HRP20120424T1 (hr) Derivati ureje, postupci za njihovu proizvodnju i njihova uporaba
RU2008136859A (ru) НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ Trp-p8
RU2016134130A (ru) ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ