KR20200138166A - 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위한 단백질 키나제 mkk4 저해제 - Google Patents
간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위한 단백질 키나제 mkk4 저해제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 4 (MKK4)를 저해하는, 특히 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 MKK4를 선택적으로 저해하는 피라졸로-피리딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 골관절염 또는 류마티스 관절염, 또는 CNS-관련 질환을 치료하는데 유용하다.
Description
본 발명은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 4 (MKK4)를 저해하는, 구체적으로 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 MKK4를 선택적으로 저해하는 피라졸로-피리딘 단백질 키나제 저해제에 관한 것이다.
간 질환은 감염, 부상, 알코올과 같은 독성 화합물 또는 약물에의 노출, 자가면역 과정, 유전자 결함 및 다른 요인에 의해 야기될 수 있다. 간은 놀라운 재생 능력을 갖지만, 그러나 질병 상태에서 손상될 수 있으므로, 간세포 및 장기 기능의 상실을 보상하기에 충분하지 않을 수 있다.
WO 2007/002433은 단백질 키나제의 이상 활성 (aberrant activity)과 관련된 질환 및 병태를 치료하는데 유용한 단백질 키나제 저해제인 화합물을 개시하였다. 이들 화합물은 Raf 단백질 키나제, 구체적으로 B-Raf 및 c-Raf 및 이의 돌연변이의 저해제이므로, 암 치료에 유용하다. 또한 이들은 다양한 다른 단백질 키나제를 저해한다고 하며, 이중 c-Jun N-말단 키나제 (JNK), 구체적으로 JNK1을 저해한다. WO 2007/002325는 유사한 개시내용을 가지며, WO 2012/109075 및 WO 2014/194127은 Raf 단백질 키나제 저해 활성을 가진 변형된 화합물을 개시하였다. H. Vin 등은 JNK 신호전달의 표적외 (off-target) 저해를 통해 아폽토시스를 억제하는 B-Raf 저해제로서 WO 2007/002433의 2개의 화합물을 언급하였다. WO 2010/111527은 암과 같이 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 유용한 단백질 키나제 저해제인 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물을 개시하였다. 또한 이들은 다양한 다른 단백질 키나제를 저해한다고 하며, 이 중에 c-Jun N-말단 키나제 (JNK), 구체적으로 JNK1을 저해한다. WO 2012/136859는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 4 (MKK4)의 저해제로서 기재되고 간 부전 치료에 유용한, 아폽토시스에 대한 간세포 보호 및 간세포 재생을 위한 몇몇 화합물을 개시하였다. Wuestefeld 등 (Cell 153:389-401, 2013)은 간세포의 재생 능력을 증가시키는데 이용할 수 있는 유전자 표적의 동정을 위한 기능적 유전자 접근법을 개시하였다. 구체적으로 Wuestefeld 등은 간 재생의 주요 조절인자로서 단백질 키나제 MKK4를 동정하고, MKK4 억제는 MKK7의 보상적 상향조절 (compensatory upregulation) 및 ATF2 및 ELK1의 JNK1-의존적 활성화를 통해 간세포 재생을 증가시켰다고 보고하였다. 선행 기술의 발견에 기초하여, MKK4 및 JNK1 저해제는 JNK1-매개된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다고 결론지었다. 그러나, JNK1의 저해가 간 질환 치료에 유익할 수 있다는 인식에도 불구하고, 임상 연구가 수행되지 않았다. WO 2018/134254는 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위한 단백질 키나제 저해제인 피롤로-피리딘 화합물을 개시하였다.
본 발명의 근본적인 과제는 유용한 MKK4 저해제, 구체적으로 MKK7 및 JNK1에 비해 MKK4를 선택적으로 저해하는 MKK4 저해제인 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 과제는 간 질환 치료, 특히 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 유용한, MKK7 및 JNK1에 비해 MKK4를 선택적으로 저해하는 MKK4 저해제인 화합물을 제공하는 것이다.
상기 과제는 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 해결된다.
따라서, 본 발명은 하기 구체예에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 생물학적으로 활성인 대사산물, 용매화물 및 입체이성질체:
상기 화학식 (I)의 변수는 하기와 같은 의미를 갖는다:
R1은 H, 알킬 또는 4 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 O, NH 또는 N-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬이고;
A는 하기로부터 선택된 결합 또는 연결기이며:
-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
-O-,
-C(=N-NHR10)-,
-CH<,
-NR10-,
알킬렌으로서, OH 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 알킬렌,
알킬렌-NR10-알킬렌,
알킬렌-NR10SO2-알킬렌,
알킬렌-NR10CONR10-알킬렌,
알킬렌-NR10CSNR10-알킬렌,
-CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2-,
-O2S-NR10-,
-CO-알킬렌,
알킬렌-CO-,
알킬렌-NR10CO-,
-OCNR10-알킬렌,
알킬렌-NR10,
NR10-알킬렌,
알킬렌-NR10SO2-,
-SO2NR10-알킬렌,
알킬렌-CONR10-알킬렌,
알킬렌-NR10CO-알킬렌,
알킬렌-NR10CONR10-,
-NR10CONR10-알킬렌,
알킬렌-NR10CSNR10-,
-NR10CSNR10-알킬렌,
알킬렌-NR10-알킬렌-NR10-,
-NR10-알킬렌-NR10-알킬렌-,
-CO-알킬렌-O-, 및
-O-알킬렌-CO-;
Q는 방향족 또는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기이고, 상기 헤테로방향족 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며,
상기 Q는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10으로 치환되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며:
알킬로서, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 할로겐, OH, CN, -NR10R10, 시클로알킬 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
할로겐;
히드록시;
알콕시;
할로알콕시;
페닐로서, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬티오 및 NR10R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐;
-NR10R10;
-NR10SO2R12;
-NR10SO2R13;
-NR10SO2NHR10;
-NR10CONR10R17;
-NR10COR18;
-NR10COOR10;
-CO-NR10R19;
-알킬렌-NR10SO2R20;
-SO2R21; 및
-알킬렌-NR10COR23;
R4는 하기이고:
H,
할로겐,
CN,
NO2,
알킬,
페닐로서, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬설포닐, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 시클로알킬, 및 NR10R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기;
R5는 하기이며:
할로겐,
알킬로서, 알콕시, NR10R10, -COOR10, 및 옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬,
알콕시,
알케닐,
알키닐,
페닐 또는 나프틸로서, 상기 페닐 또는 나프틸은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, 벤질옥시, 할로알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, CN, 알킬카르보닐-NR10-, 테트라졸릴, 알케닐, -CONR10-O-알킬렌-OH, -CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및 카르복실-치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 페닐알케닐로서, 상기 페닐기는 OH, 알콕시 및 -CONR10R19로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, -CONR10-O-알킬렌-O-알킬, -COOR10, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사디아졸릴 및 페닐카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기;
R6은 H, 알콕시, NR10R10 또는 -NR10-페닐이고, 상기 페닐기는 NR10R10, 알콕시, 모르폴리닐, 할로겐 또는 -SO2모르폴리닐로 선택적으로 치환되며;
R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 페닐로서 히드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐 또는 페닐기가 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이며;
R12는 H, 알킬, 페닐알킬, 페닐-NR10-, -NR10R10, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬이거나, 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, CN, NO2, 알킬카르보닐아미노, 옥사졸릴, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), 및 -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고,
R13은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 기이며, 상기 기는 알킬, 피리딜, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 및 알킬 또는 알콕시-카르보닐로 치환된 옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며,
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬이고;
R17은 하기이며:
H,
알킬,
할로알킬,
알콕시알킬,
시클로알킬,
헤테로방향족 5- 또는 6-원 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 기,
모르폴리노알킬,
시클로알킬알킬,
N-벤질피롤리디닐,
페닐로서, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -NR10R10 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 또는
페닐알킬로서, 상기 페닐기는 알킬, 할로알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐알킬; 또는
R17 및 R10은 함께 시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 아세틸아미노로 선택적으로 치환되며,
R18은 알킬, 할로알킬, 페닐, 
, 모르폴리닐, 또는 -NR10R10으로 선택적으로 치환된 피롤리디닐이며;
R19는 H, 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 알킬렌-SO2-알킬 또는 
이고;
R20은 알킬, 페닐 또는 알킬 또는 히드록시알킬로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 페닐이며;
R21은 할로겐으로 선택적으로 치환된 NR10R10, 알킬 또는 페닐이고;
R23은 페닐 또는 알킬로 치환된 페닐이며, 이는 피페라지닐 또는 알킬 치환된 피페라지닐로 선택적으로 치환된다.
2. 구체예 1에 있어서,
R1은 H, 알킬, 또는 4 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 O, NH 또는 N-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬이고;
A는 하기로부터 선택된 결합 또는 연결기이며:
-CO-,
-CO-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
-O-,
-NR10-,
알킬렌으로서, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬렌,
-CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2-, 및
-O2S-NR10-;
Q는 방향족 또는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 바이시클릭 기이고,
상기 Q는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10으로 치환되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며:
알킬로서, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬; 및
할로겐;
R4는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R5는 하기이며:
할로겐,
알킬로서, 알콕시, NR10R10, -COOR10 및 옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬,
알케닐,
알키닐,
페닐 또는 나프틸로서, 상기 페닐 또는 나프틸은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸:
알킬,
할로겐,
할로알킬,
히드록시,
히드록시알킬,
알킬티오,
알킬설피닐,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
벤질옥시,
할로알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
알킬카르보닐-NR10-,
테트라졸릴,
알케닐,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
카르복실-치환된 알케닐,
페닐알케닐로서, 상기 페닐기가 OH, 알콕시 및 -CONR10R19로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬,
모르폴리닐,
피페라지닐,
옥사디아졸릴 및
페닐카르보닐;
R6은 H, 또는 알킬이고;
R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 페닐로서 히드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 페닐기가 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R12는 H, 알킬, 페닐알킬, 또는 -NR10R10이며;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬이고;
R19는 H, 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 알킬렌-SO2-알킬 또는 
인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
3. 구체예 1 또는 2에 있어서, 상기 R1은 H 또는 4 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 1개의 산소 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
4. 구체예 1 또는 2에 있어서, 상기 R1은 H인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
5. 구체예 1 또는 2에 있어서, 상기 R1은 4 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 1개의 산소 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
6. 구체예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 A는 하기로부터 선택된 연결기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
알킬렌으로서, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬렌,
-CONR10-, 및
-NR10CO-.
7. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 Q는 페닐 또는 나프틸이고, 청구항 2에 정의된 바와 같이 치환 및 선택적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
8. 구체예 7에 있어서, 상기 Q는 페닐이고, 청구항 2에 정의된 바와 같이 치환 및 선택적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
9. 구체예 7 또는 8에 있어서, 상기 Q는 -NR10SO2R12로 치환되고, 추가적으로 할로겐 및 페닐 및 할로겐 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
10. 구체예 9에 있어서, 상기 Q는 -NR10SO2R12로 치환되고, 추가적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
11. 구체예 10에 있어서, 상기 페닐은 -NR10SO2R12로 치환되고, 추가적으로 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
12. 구체예 9, 10 또는 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들은 F 또는 Cl, 특히 F인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
13. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 및 R6은 H 또는 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
14. 구체예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 프로판-1-설폰산 [3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미드는 제외되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
15. 구체예 2 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
알킬로서, 알콕시, NR10R10, -COOR10, 및 옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬
알케닐,
알키닐,
페닐 또는 나프틸로서, 상기 페닐 또는 나프틸은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸:
알킬,
할로겐,
할로알킬,
히드록시,
히드록시알킬,
알킬티오,
알킬설피닐,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
벤질옥시,
할로알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
알킬카르보닐-NR10-,
테트라졸릴,
알케닐,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
카르복실-치환된 알케닐,
페닐알케닐로서, 상기 페닐기는 OH, 알콕시 및 -CONR10R19로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
모르폴리닐,
피페라지닐,
옥사디아졸릴,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
페닐카르보닐.
16. 구체예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐 또는 나프틸로서, 상기 페닐 또는 나프틸은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸:
알킬,
할로겐,
할로알킬,
히드록시,
히드록시알킬,
알킬티오,
알킬설피닐,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
벤질옥시,
할로알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
알킬카르보닐-NR10-,
테트라졸릴,
알케닐,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
카르복실-치환된 알케닐, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
모르폴리닐,
피페라지닐,
옥사디아졸릴,
알킬SO(=NR10)-,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
페닐카르보닐.
17. 구체예 16에 있어서, 상기 R5는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
18. 구체예 2 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기이고, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
19. 구체예 18에 있어서, 상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기이고, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10,-COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
20. 구체예 19에 있어서, 상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기이고, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, 및 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
21. 구체예 20에 있어서, 상기 헤테로방향족 기는 알킬, 할로알킬, 또는 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
22. 구체예 20에 있어서, 상기 헤테로방향족 기는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 또는 CF3, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌- NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, 및 -CONR10R10으로부터 선택된 기로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
23. 구체예 22에 있어서, 상기 헤테로방향족 기는 피리미디닐 또는 2-위치에서 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
24. 구체예 22에 있어서, 상기 헤테로방향족 기는 피리딜 또는 -COOR10으로 치환된 피리딜인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
25. 구체예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 R10은 H 또는 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
26. 구체예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 R12는 알킬 또는 페닐알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
27. 구체예 26에 있어서, 상기 R12는 C1-C3-알킬 또는 벤질인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
28. 구체예 2 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 알킬이며;
Ry는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
Rz는 H, 할로겐 또는 알킬이며;
상기 Rx, Ry 또는 Rz 중 하나 또는 2개는 할로겐이고, Rx, Ry 및 Rz의 다른 것 (들)은 H, 할로겐 또는 알킬이며;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 구체예 2 내지 27 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
29. 구체예 28에 있어서,
R1은 H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이며;
R6은 H 또는 알킬이고;
R10은 H, 알킬, 또는 페닐알킬이며;
R12는 H, 알킬, 또는 페닐알킬이고;
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이며;
Rx는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
Ry는 H, 할로겐 또는 알킬이며;
Rz는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
상기 Rx, Ry 또는 Rz 중 하나 또는 2개는 할로겐이고, Rx, Ry 및 Rz 중 다른 것(들)은 H, 할로겐 또는 알킬이며;
R5는 하기이고:
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
히드록시,
할로겐,
할로알킬,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
-NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
테트라졸릴,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
30. 구체예 29에 있어서,
R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 및 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
31. 구체예 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Iaa)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
32. 구체예 2 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 구체예 2 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
33. 구체예 32에 있어서,
Rw는 -NR10SO2R12이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R5는 하기이며:
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
히드록시,
할로겐,
할로알킬,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
-NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
테트라졸릴,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이며;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
34. 구체예 33에 있어서,
R5는 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -NO2, -COOR10, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
35. 구체예 33에 있어서,
R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기이고, 상기 기는 알킬, 할로알킬, -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
36. 구체예 2 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 구체예 2 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
37. 구체예 36에 있어서,
Rw는 -NR10SO2R12이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R5는 하기이며:
할로겐,
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
히드록시,
할로겐,
할로알킬,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
-NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 및
테트라졸릴, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
38. 구체예 37에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
히드록시,
할로겐,
할로알킬,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
-NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
테트라졸릴,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬.
39. 구체예 37에 있어서,
R5는 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬SO(=NR10)-, R10R10NSO2-, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
40. 구체예 37에 있어서, 상기 R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 CF3으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
41. 구체예 2 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이며;
Rx는 할로겐이고;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 구체예 2 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
42. 구체예 41에 있어서,
Rw는 -NR10SO2R12이고;
Rx는 할로겐이며;
R5는 하기이고:
할로겐,
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, 및 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
43. 구체예 42에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, 및 -COOR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 및 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
44. 구체예 42에 있어서,
R5는 알킬, 할로겐, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
45. 구체예 42에 있어서, 상기 R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 CF3으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
46. 구체예 2 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (Ie)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
Rz는 할로겐이며;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 구체예 2 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
47. 구체예 46에 있어서,
Rw는 -NR10SO2R12이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R5는 하기이며:
할로겐,
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌- NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
48. 구체예 47에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
49. 구체예 43에 있어서,
R5는 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬SO(=NR10)-, R10R10NSO2-, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
50. 구체예 47 또는 48에 있어서, 상기 R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 CF3으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
51. 구체예 28 내지 25 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rx, Ry 및 Rz는 F 또는 Cl, 특히 F인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
52. 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
R1은 H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이며;
R5는 하기이고:
할로겐,
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
히드록시,
할로겐,
할로알킬,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
-NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
-NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
테트라졸릴,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O-알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬;
R6은 H 또는 알킬이고;
R10은 H, 알킬, 또는 페닐알킬이며;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R12는 H, 알킬, 또는 페닐알킬이며;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬이고;
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이며;
Rx는 할로겐이고;
Ry는 할로겐이다.
53. 구체예 52에 있어서, 상기 R1, R4 및 R6은 H인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
54. 구체예 52 또는 53에 있어서, 상기 Rw는 -NR10SO2R12인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
55. 구체예 52 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 R12는 C1-C4-알킬, 특히 C1-C3-알킬 또는 벤질인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
56. 구체예 52 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
57. 구체예 56에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 6-원 모노시클릭 기.
58. 구체예 52 내지 57 중 어느 하나에 있어서,
R5는 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬SO(=NR10)-, R10R10NSO2-, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
59. 구체예 52 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O-알킬, -CN, -CONR10R10, 및 -COOR10으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
60. 구체예 59에 있어서, 상기 R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 할로알킬, 특히 CF3으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
61. 구체예 59 또는 60에 있어서, 상기 R5는 2-위치에서 (즉. 2개의 질소 원자들 사이의 탄소 원자에서) 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
62. 구체예 52 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rx 및 Ry는 F 또는 Cl, 특히 F인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
일 구체예에서, R5는 할로겐이 아니다. 추가의 구체예에서, R1, R4, 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 알킬이고, 구체적으로 H이다.
또 다른 추가의 구체예에서, R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고, 상기 페닐기는 할로겐으로 선택적으로 치환되며, 구체적으로 R10은 H 또는 알킬이다.
또 다른 추가의 구체예에서, A는 -CO-이다.
또 다른 추가의 구체예에서, Q는 상기에 정의된 바와 같이 치환된 페닐이다.
또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 에스테르, 용매화물 및 광학 이성질체에 관한 것이며, 상기에서 R1, R4 내지 R6, R10, A 및 Q는 임의의 조합으로 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 에스테르, 용매화물 및 광학 이성질체에 관한 것이며, 상기에서 변수는 상기 구체예에서 정의된 바와 같다.
추가의 구체예에서, Rx, Ry 또는 Rz의 적어도 하나 또는 적어도 2개는 할로겐이고, Rx, Ry 및 Rz의 다른 것은 H, 할로겐 또는 알킬, 구체적으로 알킬 또는 할로겐이다. 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
추가의 구체예에서, R1, R4 및 R6은 H이다.
추가의 구체예에서, R12는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia) 내지 (Id)의 MKK4 저해제 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체, 구체적으로 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 저해하는 MKK4 저해제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 단백질 키나제 MKK4를 저해하는데 사용하기 위한, 구체적으로 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 저해하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하면서, 동시에 간세포 증식을 증가시키는데 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 산 또는 염기 부가 염이다. 적절한 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 설팜산, C1-C4-알킬설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 시클로지방족 설폰산, 예컨대 S-(+)-10-캄포 설폰산, 방향족 설폰산, 예컨대 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 디- 및 트리카르복실산 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 히드록시카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 아디프산 및 벤조산이다. 다른 이용 가능한 산이 예를 들어 Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966에 기재되어 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 유기 염기 및 무기 염기의 예는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드, 알칼리 토금속 히드록시드 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 유기 질소 염기 예컨대 디메틸아민, 트리메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올, 메글루민 (meglumine), 프로카인 (procaine) 등, L-아르기닌, L-리신, 에틸렌디아민, 또는 히드록시에틸피롤리딘이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 염의 임의의 토토머, 결정 및 다형 (polymorphic form) 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 용매화물 예컨대 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같이 상이한 광학적으로 활성인 형태로 존재한다.
본원에서 사용되는, 용어 "프로-드러그 (pro-drug)"는 일부 생리학적 화학적 과정에 의해 모체 약물로 인 비보 (in vivo) 전환되는 제제를 나타낸다. 프로-드러그의 제한되지 않은 예는 본 발명의 화합물이 에스테르 형태일 수 있다.
프로-드러그는 많은 유용한 특성을 갖는다. 예를 들어, 프로-드러그는 최종 약물보다 더 수용성일 수 있으므로, 약물의 정맥내 투여를 용이하게 한다. 프로-드러그는 또한 최종 약물보다 더 높은 수준의 경구 생체이용률을 가질 수 있다. 투여 후에, 상기 프로드러그는 혈액 또는 조직에 최종 약물을 전달하기 위해 효소적 또는 화학적으로 절단된다. 예시되는 프로-드러그는 카르복실산 치환기를 가진 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 유리 수소는 (C1-C4)알킬, (C1-C12)알카노일옥시-메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐-옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)-에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노-락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된다. 다른 예시되는 프로-드러그는 화학식 (I)의 알코올을 방출하고, 상기 히드록실 치환기 (예: R 기는 히드록실을 함유함)의 수소는 (C1-C6)알카노일옥시-메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)-에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C12)알콕시-카르보닐옥시-메틸, N-(C1-C6)-알콕시-카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴악틸 (arylactyl) 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실로 대체되며, 상기 α-아미노아실 모이어티는 독립적으로 단백질에서 발견되는 자연 발생하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈의 히드록실의 분리 (detachment)로부터 기인한 라디칼) 중 어느 것이다.
표현 MKK4 저해제는 MKK4의 키나제 활성이 < 10 μmol/l, 바람직하게는 < 1 μmol/l, 구체적으로 < 0.5 μmol/l의 IC50으로 저해되는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 표현 "단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 저해"는 MKK7 저해 활성 대 MKK4 저해 활성의 비율 또는 JNK1 저해 활성 대 MKK4 저해 활성의 비율이 대조군의 퍼센트 또는 Kd로 표시되고, KINOMEscan™으로 측정하여 ≥ 10인 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 표현 "간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는"은 간세포 증식의 상대 수치가 치료 초기에 세포 증식의 수치와 비교하여, 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 50%만큼 증가하는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 표현은 치료 초기에 세포 증식 수치와 비교할 때 ≥100%만큼 증가하는 것을 의미한다. 이 맥락에서, 세포 증식과 엄격하게 관련이 있는, 단백질 Ki67의 정량화와 같이 표준 방법을 사용하여 실험적 결정 및 정량화가 수행될 것이다. 조직 슬라이드에서 간세포 증식을 정량화하기 위해, 1차 항-Ki67 항체를 사용하고, 그 후에 예를 들어 호스래디시 (horseradish) 퍼옥시다제 접합된 2차 항체를 사용한 항-Ki67-결합을 시각화하는 몇몇 면역조직화학 표준 방법이 이용 가능하다. 상기 퍼옥시다제 활성의 양은 발색 (chromogenic) 기질의 효소적 전환에 의해 시각화되고, Ki67 단백질의 양 및 증식하는 세포 수와 상관관계가 있다.
하기에 기재된 실험에서, 간세포 증식은 Abcam제 1차 폴리클로날 토끼 (rabbit) 항-Ki67 항체 (article no. ab15580, Abcam, Cambridge, USA) 및 Invitrogen제 형광단 테트라메틸로다민 함유 2차 염소 (goat) 폴리클로날 항체 (article no. 16101, Invitrogen/ThermoFisher)를 사용하는 Ki67-염색에 의해 정량화되었다. 몇몇 전임상 마우스 모델로부터 수득된 데이터에 기반하여, 만성 CCl4 (카본 테트라클로라이드) 매개된 간 손상 마우스 모델에서 shRNA (small hairpin RNA) 매개된 MKK4 억제는 간세포 증식을 13%에서 27%로 증가시키고 (대조 shRNA와 비교), 감소된 간 손상 (트란스아미나제) 및 감소된 간 섬유증과 관련이 있다는 것을 발견하였다. 이전 내용 (chapter)의 정의에 따라, 세포 증식의 상대 증가율은 108%이었다. 알코올 유도된 지방간염 (ASH) 모델에서, shRNA 매개된 MKK4 침묵 (silencing)으로 간세포 증식율은 대조 shRNA가 사용될 때 2%와 비교하여 4%를 유도하였다 (상대 증가율: 100%). 간세포 증식의 중복 (duplication)은 트란스아미나제에 의해 측정되는 바와 같이 감소된 지방증 (지방 침착) 및 감소된 간 손상과 관련이 있었다. 동일한 라인을 따라, shRNA 매개된 MKK4 침묵은 부분 간절제술 모델에서 (간의 2/3를 외과적으로 제거하고 48시간 후에) 간세포 증식을 16% (대조 shRNA)에서 33% (상대 증가율: 106%)까지 증가시켰다. 다시, 증가된 간세포 증식은 향상된 간 재생 및 간 질량의 더 신속한 회복과 관련이 있었다. 결론적으로 이들 연구는 급성 및 만성 간 질환 치료를 위한 치료적 표적으로서 MKK4를 입증하였다. 또한, WO 2018/134254는 MKK7 및 JNK1에 비해 MKK4를 선택적으로 저해하는, 신규한 화합물을 개시하였다. 간 재생의 실험용 인 비트로 및 인 비보 모델에서, 이들 화합물은 Jo2 항체의 투여에 의해 유도된 급성 간부전 예방에 효과적이었고, 단리된 1차 마우스 간세포 증식을 유도하였다.
본 출원에 개시된 신규한 화합물은 MKK7 및 JNK1에 대한 선택성을 갖는 강력한 MKK4 저해제이며, 그러므로 WO 2018/134254에 개시된 화합물과 유사하게, 간 질환 치료 및 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
상기 변수의 정의에서 언급된 유기 모이어티는 - 용어 할로겐과 유사하게 - 개별 그룹 멤버의 개별 목록에 대한 총칭이다. 접두어 Cn-Cm은 각 경우에 상기 그룹 중 탄소 원자의 가능한 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 구체적으로 불소 또는 염소, 바람직하게는 불소를 나타낸다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 바람직하게는 C1-C6-알킬기, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬기, 구체적으로 C1-C3-알킬기이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
알킬의 정의는 마찬가지로 알킬기를 함유하는 임의의 기에 적용 가능하다.
할로알킬은 상기에 정의된 바와 같이 할로겐화 알킬기이고, 수소 원자의 적어도 하나, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 모두를 1, 2, 3, 4 또는 상응하는 수의 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자로 대체하며, 예컨대 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로에틸 등이다. 특정 예는 정의된 바와 같이 불소화된 C1-C4 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로에틸을 포함한다.
시클로알킬은 시클로지방족 라디칼이며, 이는 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬, 즉 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이다. 구체적으로, 3 내지 6개의 탄소 원자는 고리형 구조를 형성하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 상기 고리형 구조는 비치환될 수 있거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 하나 이상의 메틸 라디칼을 가질 수 있다.
카르보닐은 >C=O이다.
아미노카르보닐은 NH2C(O)-이다.
알케닐은 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이며, 이는 바람직하게는 C2-C6-알케닐기, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일) 및 유사물이다. C3-C5-알케닐은 구체적으로 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메탈릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일, 2-헥센-1-일이다.
알키닐은 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이며, 이는 바람직하게는 C2-C6-알키닐기, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 예컨대 에티닐, 2-프로핀-1-일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-2-일 및 유사물이다. C3-C5-알키닐은 구체적으로 2-프로핀-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일이다.
알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 이는 바람직하게는 C1-C5-알킬렌기, 즉 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다. 2 내지 4개, 구체적으로 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기가 특히 바람직하다. 예는 메틸렌, 에틸렌 및 1-메틸에틸렌을 포함한다. 추가의 예는 프로필렌이다. 다른 추가의 예는 부틸렌이다. 알킬렌의 정의는 마찬가지로 알킬렌기를 포함하는 임의의 기에 적용 가능하다.
헤테로알킬렌은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 헤테로알킬렌의 예는 알킬옥시알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬티오알킬이다. 임의의 알킬 또는 알킬렌기는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬옥시알킬이 바람직하다.
알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기이고, 이는 바람직하게는 C2-C4-알케닐렌기, 즉 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌기이다. 예는 비닐 및 프로페닐을 포함한다.
알키닐렌은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌기이고, 이는 바람직하게는 C2-C4-알키닐렌기, 즉 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌이다. 예는 프로피닐렌을 포함한다.
아릴 (또는 방향족 기)은 6- 내지 12-원, 구체적으로 6- 내지 10-원, 방향족 시클릭 라디칼이고, 이는 모노시클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐 등, 또는 제1 모노시클릭 방향족 고리 및 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 하나 이상의 카르보사이클을 포함하는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리, 예를 들어, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐일 수 있다.
헤테로방향족 (또는 헤테로아릴) 기는 O, N 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 바이시클릭 방향족 기이다. 상기 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기는 탄소 원자 (C-결합) 또는 질소 헤테로원자 (N-결합)를 통해 이웃하는 기에 결합될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 라디칼은 탄소 원자 (C-결합) 또는 질소 원자 (N-결합)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 라디칼은 고리 구성원 원자로서 1개의 질소 원자 및 선택적으로 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 이는 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 예는 하기와 같다:
C-결합된, 5-원, 헤테로방향족 고리:
2-푸릴, 3-푸릴, 5-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피롤-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-이미다졸-4-일,4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4,-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일;
C-결합된, 6-원, 헤테로방향족 고리:
피리딘-2-일, 피리딘-3-일 (3-피리딜), 피리딘-4-일 (4-피리딜), 피리딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-6-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라진-5-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일;
N-결합된, 5-원, 헤테로방향족 고리:
피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일.
바이시클릭 헤테로방향족 기는 개시된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 중 하나 및 추가의 아넬레이트화 (anellated), 포화 또는 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 예컨대 벤젠, 시클로헥산, 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔 고리를 포함한다. 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-아자인돌, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤즈티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[b]티아졸릴, 티에노[b]피리딜, 이미다조[a]피리딜, 피라조[a]피리딜 및 피롤[d]피리미딜이다. 아넬레이트화 시클로알케닐 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 화합물의 예는 디히드로인돌릴, 디히드로인돌리지닐, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 디히드로피롤[a]이미다졸릴 및 테트라히드로벤조티아졸릴을 포함한다.
비-방향족 5- 또는 6-원 기 (헤테로시클릭 기)는 포화 또는 일부 불포화될 수 있고, O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로시클릭 라디칼은 탄소 원자 (C-결합) 또는 질소 원자 (N-결합)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 고리 구성원 원자로서 1개의 질소 원자 및 선택적으로 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 이는 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 예는 하기와 같다:
C-결합된, 5-원, 포화된 고리, 예컨대
테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로피롤-2-일, 테트라히드로피롤-3-일, 테트라히드로피라졸-3-일, 테트라히드로-피라졸-4-일, 테트라히드로이속사졸-3-일, 테트라히드로이속사졸-4-일, 테트라히드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라히드로이소티아졸-3-일, 테트라히드로이소티아졸-4-일, 테트라히드로-이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라히드로이미다졸-2-일, 테트라히드로이미다졸-4-일, 테트라히드로옥사졸-2-일, 테트라히드로옥사졸-4-일, 테트라히드로옥사졸-5-일, 테트라히드로티아졸-2-일, 테트라히드로티아졸-4-일, 테트라히드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일;
C-결합된, 6-원, 포화된 고리, 예컨대
테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 테트라히드로티오피란-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 헥사히드로피라진-2-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라히드로-1,3-티아진-2-일, 테트라히드로-1,3-티아진-4-일, 테트라히드로-1,3-티아진-5-일, 테트라히드로-1,3-티아진-6-일, 테트라히드로-1,4-티아진-2-일, 테트라히드로-1,4-티아진-3-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-6-일;
N-결합된, 5-원, 포화된 고리, 예컨대
테트라히드로피롤-1-일 (피롤리딘-1-일), 테트라히드로피라졸-1-일, 테트라히드로이속사졸-2-일, 테트라히드로이소티아졸-2-일, 테트라히드로이미다졸-1-일, 테트라히드로옥사졸-3-일, 테트라히드로티아졸-3-일;
N-결합된, 6-원, 포화된 고리, 예컨대
피페리딘-1-일, 헥사히드로피리미딘-1-일, 헥사히드로피라진-1-일 (피페라진-1-일), 헥사히드로피리다진-1-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라히드로-1,3-티아진-3-일, 테트라히드로-1,4-티아진-4-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-4-일 (모르폴린-1-일), 테트라히드로-1,2-옥사진-2-일;
C-결합된, 5-원, 일부 불포화된 고리, 예컨대
2,3-디히드로푸란-2-일, 2,3-디히드로푸란-3-일, 2,5-디히드로푸란-2-일, 2,5-디히드로푸란-3-일, 4,5-디히드로푸란-2-일, 4,5-디히드로푸란-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,5-디히드로티엔-2-일, 2,5-디히드로티엔-3-일, 4,5-디히드로티엔-2-일, 4,5-디히드로티엔-3-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디히드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디히드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디히드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디히드로이속사졸-3-일, 4,5-디히드로이속사졸-4-일, 4,5-디히드로이속사졸-5-일, 2,5-디히드로이속사졸-3-일, 2,5-디히드로이속사졸-4-일, 2,5-디히드로이속사졸-5-일, 2,3-디히드로이속사졸-3-일, 2,3-디히드로이속사졸-4-일, 2,3-디히드로이속사졸-5-일, 4,5-디히드로이소티아졸-3-일, 4,5-디히드로이소티아졸-4-일, 4,5-디히드로이소티아졸-5-일, 2,5-디히드로이소티아졸-3-일, 2,5-디히드로이소티아졸-4-일, 2,5-디히드로이소티아졸-5-일, 2,3-디히드로이소티아졸-3-일, 2,3-디히드로이소티아졸-4-일, 2,3-디히드로이소티아졸-5-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-5-일, 2,5-디히드로옥사졸-2-일, 2,5-디히드로옥사졸-4-일, 2,5-디히드로옥사졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 4,5-디히드로티아졸-4-일, 4,5-디히드로티아졸-5-일, 2,5-디히드로티아졸-2-일, 2,5-디히드로티아졸-4-일, 2,5-디히드로티아졸-5-일, 2,3-디히드로티아졸-2-일, 2,3-디히드로티아졸-4-일, 2,3-디히드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일;
C-결합된, 6-원, 일부 불포화된 고리, 예컨대
2H-3,4-디히드로피란-6-일, 2H-3,4-디히드로피란-5-일, 2H-3,4-디히드로피란-4-일, 2H-3,4-디히드로피란-3-일, 2H-3,4-디히드로피란-2-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디히드로피란-2-일, 2H-5,6-디히드로피란-3-일, 2H-5,6-디히드로피란-4-일, 2H-5,6-디히드로피란-5-일, 2H-5,6-디히드로피란-6-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일-, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디히드로피리딘-2-일, 1,4-디히드로피리딘-3-일, 1,4-디히드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디히드로피리딘-2-일, 1,2-디히드로피리딘-3-일, 1,2-디히드로피리딘-4-일, 1,2-디히드로피리딘-5-일, 1,2-디히드로피리딘-6-일, 3,4-디히드로피리딘-2-일, 3,4-디히드로피리딘-3-일, 3,4-디히드로피리딘-4-일, 3,4-디히드로피리딘-5-일, 3,4-디히드로피리딘-6-일, 2,5-디히드로피리딘-2-일, 2,5-디히드로피리딘-3-일, 2,5-디히드로피리딘-4-일, 2,5-디히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로피리딘-6-일, 2,3-디히드로피리딘-2-일, 2,3-디히드로피리딘-3-일, 2,3-디히드로피리딘-4-일, 2,3-디히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라히드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디히드로피리다진-3-일, 1,4-디히드로피리다진-4-일, 1,4-디히드로피리다진-5-일, 1,4-디히드로피리다진-6-일, 1,4-디히드로피라진-2-일, 1,2-디히드로피라진-2-일, 1,2-디히드로피라진-3-일, 1,2-디히드로피라진-5-일, 1,2-디히드로피라진-6-일, 1,4-디히드로피리미딘-2-일, 1,4-디히드로피리미딘-4-일, 1,4-디히드로피리미딘-5-일, 1,4-디히드로피리미딘-6-일, 3,4-디히드로피리미딘-2-일, 3,4-디히드로피리미딘-4-일, 3,4-디히드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디히드로피리미딘-6-일;
N-결합된, 5-원, 일부 불포화된 고리, 예컨대
2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로이속사졸-2-일, 2,3-디히드로이속사졸-2-일, 2,5-디히드로이소티아졸-2-일, 2,3-디히드로이속사졸-2-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로티아졸-3-일;
N-결합된, 6-원, 일부 불포화된 고리, 예컨대
1,2,3,4-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일, 1,4-디히드로피리딘-1-일, 1,2-디히드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-3-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디히드로피리다진-1-일, 1,4-디히드로피라진-1-일, 1,2-디히드로피라진-1-일, 1,4-디히드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디히드로피리미딘-3-일.
헤테로원자를 함유하는 임의의 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 이의 전문이 참조로 통합되는 WO 2010/111527에 개시된 바와 같이 또는 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다. 상기 산 또는 염기 부가 염은 유리 염기를 상응하는 산과 혼합하거나 또는 유리 산을 원하는 염기와 혼합함으로써 관습적 방식으로 제조된다. 선택적으로, 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 저급 알코올, 예컨대 MeOH, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예컨대 EtOAc 중 용액에서 수행된다.
본 발명의 화합물은 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하면서, 동시에 간세포 증식을 증가시키는데 유용하다. 그러므로, 상기 화합물은 감염, 부상, 독성 화합물에의 노출, 혈중 정상 물질의 비정상적인 축적, 자가면역 과정, 유전자 결함 및 알려져 있지 않은 원인에 의해 유발될 수 있는 급성 또는 만성 간 손상을 포함하는 질환을 치료, 조절, 개선 또는 예방하는데 유용하다.
이러한 간 질환은 간 재생 증가 및 간세포 사멸의 감소 또는 예방이 잠재적인 치료 효과, 즉 간 기능의 일부 또는 완전 회복을 달성하는데 도움을 줄 수 있는 경우의 모든 질환을 포함한다. 이러한 질환은 하기를 포함한다:
엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 시토메갈로바이러스 (cytomegalovirus), 단순 헤르페스 바이러스 (herpes simplex virus) 및 다른 바이러스에 의해 유발된, B형, C형, E형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 모든 타입의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염 (primary sclerosing hepatitis), 알코올성 간염과 같은 급성 및 만성 또는 만성 급성 (acute on chronic) 간 질환;
대사 증후군, 비-알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 윌슨병 (Morbus Wilson), 혈색소침착증, 알파1-항트립신 결핍증, 글리코겐 축적병 (glycogen storage disease)과 같은 대사성 간 질환;
원발성 담관 간경화증, 에틸 독성 간경화증 (ethyl toxic liver cirrhosis), 잠복성 간경화증 (cryptogenic cirrhosis)과 같은 모든 타입의 간경화증;
아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 예를 들어, 항생제, 비스테로이드 항염증 약물, 항경련제에 의해 유발된 간부전과 같은 독성 간부전, 약초 보충제 (카바 (kava), 마황 (ephedra), 황금 (skullcap), 페니로얄 (pennyroyal) 등)에 의해 유발된 급성 간부전, 바드-키아리 증후군 (Budd-Chiari syndrome)과 같은 혈관 질환으로 인한 간 질환 및 부전, 원인 불명 (unknown origin)의 급성 간부전, 우심실 부전 (right heart failure)으로 인한 만성 간 질환과 같은 급성 (전격성) 또는 만성 간부전;
갈락토스혈증 (galactosemia), 낭성 섬유증 (cystic fibrosis), 포르피린증 (porphyria), 간 허혈 관류 손상 (hepatic ischemia perfusion injury), 간 이식 후 과소 이식편 증후군 (small for size syndrome after liver transplantation), 원발성 경화 쓸개관염 (primary sclerosing cholangitis) 또는 간성 뇌병증 (hepatic encephalopathy).
간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 다양한 진단 방법이 간 질환의 존재를 검출하는데 이용 가능하다. 임상적으로 허용된 정상 범위보다 높은, 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST)의 혈중 수준이 진행 중인 간 손상의 지표인 것으로 알려져 있다. 혈중 빌리루빈 수준 또는 다른 간 효소가 검출 또는 진단 기준으로 사용될 수 있다. 간 질환 환자의 ALT 및 AST의 혈중 수준에 대한 통상적인 모니터링을 사용하여 간 질환의 진행을 측정하고 의학적으로 치료한다. 증가된 ALT 및 AST 수준의 허용된 정상 범위내로의 감소는 환자 간 손상의 중증도에서의 감소를 반영하는 임상적 증거로서 채택된다. 시판되는 분석법 예컨대 FibroTest/FibroSURE, HepaScore®, FibroMeter 또는 Cirrhometer는 간 지방증, 섬유증 및 경화증의 검출을 위해 5가지 이상의 생화학적 파라미터의 조합된 결과를 평가한다. 또한, 비-침습적, 혁신적인 물리적 영상화 기술 (non-invasive, innovative physical imaging techniques) 예컨대 자기 공명 영상화 (magnetic resonance imaging), 초음파 촬영술 (sonography), 구체적으로 탄성측정 기술 (elastography techniques)이 간 질환의 상태 및 진행을 검출 및 모니터하는데 이용 가능하다.
또한 shRNA 매개된 MKK4 억제는 골관절염에서 TNF-α-구동된 연골 기질 분해를 약화시키는 것으로 밝혀졌다 (Cell Death and Disease (2017) 8, e3140). 그러므로, 본 발명의 화합물을 사용하여 MKK4의 활성을 저해하면 골관절염 및 류마티스 관절염 치료에 유용하다.
추가로, MKK4 저해제는 또한 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병 치료에 유용할 수 있다. Grueninger 등은 인간 신경모세포종 세포에서, MKK4가 Tau 응집을 촉진하는 세린 422에서 Tau 단백질의 인산화에 중요한 역할을 하는 것을 발견하였다 (Mol Cell Biochem (2011) 357:199-207). Tau의 응집을 방지하는 Tau 인산화 저해제는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 사료된다. 최근에, MKK4 저해제는 강력한 인 비트로 및 인 비보 신경보호 효과를 갖는 것으로 개시되었다. 해마 배양물 (hippocampal cultures)에서, MKK4-저해제와 인큐베이션하여 글루타메이트-유도된 세포사 및 카스파제-3 (caspase-3) 활성화를 방지하고, 또한 SH-SY5Y 세포에서 N-메틸-4-페닐피리디늄 요오다이드- 및 아밀로이드 β1-42-유도된 세포사를 저해하였다. 상기 동일한 화합물은 또한 마우스에서 흑색질줄무늬체 도파민 뉴런 (nigrostriatal dopaminergic neurons)의 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-유도된 변성을 경감시킨다 (Biochemical Pharmacology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.10.008).
본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을, 선택적으로 불활성 담체 (예: 약학적으로 허용가능한 부형제) 및 적절하다면 다른 약물과 함께 포함하는 약학적 조성물의 형태로 관습적으로 투여된다. 이들 조성물은 예를 들어 경구, 직장내, 경피, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내 또는 비강내로 투여될 수 있다.
적절한 약학적 조성물의 예는 고체 의약 형태, 예컨대 분말, 과립, 정제, 구체적으로 필름 정제, 로젠지, 사세 (sachets), 카세 (cachets), 당의정 (sugar-coated tablets), 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 또는 좌제 (suppositories), 반고체 의약 형태 (semisolid medicinal forms), 예컨대 연고, 크림, 히드로겔, 페이스트 (pastes) 또는 플라스터 (plasters), 또한 액체 의약 형태, 예컨대 용액, 에멀젼, 구체적으로 수중유형 에멀젼, 현탁액, 예를 들어 로션, 주사 제제 (injection preparations) 및 주입 제제 (infusion preparations)가 있다. 또한, 리포솜 (liposomes) 또는 마이크로스피어 (microspheres)를 사용할 수 있다.
조성물을 제조하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 선택적으로 하나 이상의 담체 (부형제)와 혼합 또는 희석된다. 담체 (부형제)는 활성 화합물에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적절한 담체 (부형제)는 전문 의학 논문에 열거되어 있다. 또한, 제제는 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제; 산화방지제; 자극방지제 (antiirritants); 킬레이팅제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제 (odor masking agents); 맛 교정제 (taste corrigents); 수지; 히드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4차 암모늄 화합물; 리패팅 (refatting) 및 오버패팅 (overfatting) 제제; 연고, 크림 또는 오일용 원료 물질; 실리콘 유도체; 확산 보조제 (spreading auxiliaries); 안정화제; 멸균제 (sterilants); 좌약 베이스 (suppository bases); 정제 보조제, 예컨대 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제 또는 코팅제; 분사제 (propellants); 건조제; 유백제 (opacifiers); 증점제 (thickeners); 왁스; 가소제 및 화이트 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 이와 관련한 제제는 예를 들어 Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996에 기재된 바와 같이, 전문 지식에 기반한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합하는데 적합할 수 있다. 그러므로 본 발명은 구체적으로 간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합에 관한 것이다. 본 발명의 조합 요법은 보조적으로 (adjunctively) 투여될 수 있다. 보조 투여 (adjunctive administration)는 개별 약학적 조성물 또는 장치 형태로 각 성분들을 거의 동시에 (coterminous) 또는 겹치게 (overlapping) 투여하는 것을 의미한다. 2개 이상의 치료제의 치료적 투여 요법은 일반적으로 당업자에 의해 본원에서 보조 치료 투여로 언급되고; 이는 또한 추가 (add-on) 치료적 투여로 알려져 있다. 환자에게 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 개별적으로, 그러나 거의 동시에 또는 겹치게 치료적 투여하는 임의의 및 모든 치료 요법은 본 발명의 범위내에 있다. 본원에 기재된 바와 같이 보조 치료적 투여의 일 구체예에서, 환자는 전형적으로 일정 기간 동안 하나 이상의 성분들의 치료적 투여 시에 안정화되고, 그 다음에 또 다른 성분을 투여한다.
본 발명의 조합 요법은 또한 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여는 모든 성분들을 포함하거나 또는 함유하는 단일 약학적 조성물 또는 장치의 형태로 개별 성분들을 함께 투여하거나, 또는 성분들 중 하나를 포함하는 개별 조성물 또는 장치로서 이들을 동시에 투여하는 치료 요법을 의미한다. 동시 조합을 위한 각 개별 성분들의 이러한 조합은 키트 중 부재 (kit-of-parts)의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 제제는 예를 들어 하기를 포함한다:
ACC 저해제 예컨대 TOFA (5-(테트라데실옥시)-2-푸로산), PF-05221304,
GS 0976, 및 WO 2016/112305에 기재된 바와 같은 ACC 저해제,
안지오텐신 II 수용체 길항제,
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제, 예컨대 에날라프릴 (enalapril),
카스파제 저해제, 예컨대 엠리카산 (emricasan),
카텝신 B 저해제, 예컨대 혼합 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 저해제. 예컨대 VBY-376,
CCR2 케모킨 길항제, 예컨대 혼합 CCR2/CCR5 케모킨 길항제 예컨대 세니크리비록 (cenicriviroc),
CCR5 케모킨 길항제,
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤 (cobiprostone),
콜레스테롤 용해제,
디아실글리세롤 0-아실트란스퍼라제 1 (DGAT1) 저해제, 예컨대 LCQ908,
디아실글리세롤 O-아실트란스퍼라제 2 (DGAT2) 저해제, 예컨대 PF- 06865571, 케토헥소키나제 (KHK) 저해제, 예컨대 PF-06835919,
디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 저해제, 예컨대 리나글립틴 (linagliptin),
파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 예컨대 INT-747 (오베티콜산), LJN452 (트로피펙소르) 및 Tully 등에 개시된 유사체 (J. Med. Chem., 2017 60 (24), 9960-9973), 또는 GS-9674 (PX-102),
FXR/TGR5 이중 효능제, 예컨대 INT-767,
갈렉틴-3 저해제, 예컨대 GR-MD-02,
글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 예컨대 리라글루티드 (liraglutide) 또는 엑세나티드 (exenatide),
글루타티온 전구물질,
C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 저해제, 예컨대 혼합 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 저해제 예컨대 VBY-376,
HMG CoA 리덕타제 (reductase) 저해제, 예컨대 스타틴 예컨대 아토르바스타틴 (atorvastatin),
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 (11β-HSD1) 저해제, 예컨대 R05093151,
IL-1β 길항제,
IL-6 길항제, 예컨대 혼합 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 저해제 예컨대 BLX-1002,
IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨 (peg-ilodecakin),
IL-17 길항제, 예컨대 KD-025,
돌창자 (ileal) 나트륨 담즙산 공동수송체 (cotransporter) 저해제, 예컨대 SHP-626,
렙틴 유사체, 예컨대 메트렐렙틴 (metreleptin),
5-리폭시게나제 저해제, 예컨대 혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 저해제 예컨대 티펠루카스트 (tipelukast),
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포겐 티파르보벡 (alipogene tiparvovec),
리실 옥시다제 동종체 2 (lysyl oxidase homolog 2: LOXL2) 저해제, 예컨대 항-LOXL2 항체 예컨대 GS-6624,
PDE3 저해제, 예컨대 혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 저해제 예컨대 티펠루카스트 (tipelukast),
PDE4 저해제, 예컨대 ASP-9831 또는 혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 저해제 예컨대 티펠루카스트,
포스포리파제 C (PLC) 저해제, 예컨대 혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 저해제 예컨대 티펠루카스트,
PPARα 효능제, 예컨대 혼합 PPARα/δ 효능제 예컨대 GFT505,
PPARγ 효능제, 예컨대 피오글리타존 (pioglitazone),
PPARδ 효능제,
Rho 결합된 단백질 키나제 2 (Rho associated protein kinase 2: ROCK2) 저해제, 예컨대 KD-025,
소듐 글루코스 수송체-2 (sodium glucose transporter-2: SGLT2) 저해제, 예컨대 레모글리플로진 에타보네이트 (remogliflozin etabonate),
스테아로일 CoA 불포화효소-1 저해제, 예컨대 아람콜 (aramchol) 또는 CVT-12805,
갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 예컨대 MGL-3196,
종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 저해제,
트란스글루타미나제 저해제 및 트란스글루타미나제 저해제 전구물질, 예컨대 메르캅타민,
PTPlb 저해제, 예컨대 A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002, 또는 TTP814 및
ASK1 저해제 예컨대 GS4977.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠카산 (emncasan), 에날라프릴 (enalapril), GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타에노산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심 (olesoxime), peg-일로데카킨, 피오글리타존, GS-9674, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산 및 VBY-376으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제 중 하나는 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002 및 세니크리비록으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은:
단백질 키나제 MKK4를 저해하는,
단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 저해하는,
간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 예방하는,
급성, 만성 급성 또는 만성 간 질환을 치료하는,
엡스타인-바 바이러스, 시토메갈로바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 및 다른 바이러스에 의해 유발된, B형, C형, E형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 모든 타입의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염, 알코올성 간염과 같은 급성 및 만성 또는 만성 급성 간 질환을 치료하는;
대사 증후군, 비-알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 윌슨병, 혈색소침착증, 알파1-항트립신 결핍증, 글리코겐 축적병과 같은 대사성 간 질환을 치료하는;
원발성 담관 간경화증, 에틸 독성 간경화증, 잠복성 간경화증과 같은 모든 타입의 간경화증을 치료하는;
아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 예를 들어, 항생제, 비스테로이드 항염증 약물, 항경련제에 의해 유발된 간부전과 같은 독성 간부전, 약초 보충제 (카바, 마황, 황금, 페니로얄 등)에 의해 유발된 급성 간부전, 바드-키아리 증후군과 같은 혈관 질환으로 인한 간 질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심실 부전으로 인한 만성 간 질환과 같은 급성 (전격성) 또는 만성 간부전을 치료하는;
갈락토스혈증, 낭성 섬유증, 포르피린증, 간 허혈 관류 손상, 간 이식 후 과소 이식편 증후군, 원발성 경화 쓸개관염 또는 간성 뇌병증을 치료하는;
골관절염, 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 CNS-관련 질환을 치료하는,
방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 상기에 정의된 화합물 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 치료될 대상의 1kg 당 0.2 내지 15 mg/kg 또는 0.5 내지 12 mg/kg의 용량으로 투여된다. 상기 화합물은 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 상기 화합물은 4 내지 12주에 걸쳐서 투여된다.
하기 실시예는 이에 한정되지 않고 본 발명을 예시한다.
실시예
약어:
Boc2O 디-tert.-부틸옥시카르보네이트
CPME 시클로펜틸메틸 에테르
DCM 디클로로메탄
4-DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NaHCO3 소듐 비카르보네이트
NH4Cl 암모늄 클로라이드
Na2SO4 소듐 설페이트
Pd2(dba3) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유에테르 (petrolether)
RT 실온
Sol. 용액
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
실시예
1: N-(3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,4-
디플
루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (VI)의 합성
단계
1: 5
-
브로모
-3-요오도-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
(II)
의 합성
DMF (45 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 ((I), 6.81 g, 34.4 mmol) 및 KOH (6.75 g, 120.4 mmol)의 교반된 혼합물에 RT에서 요오드 (9.60 g, 37.8 mmol)를 한번에 첨가하였다. 짧은 유도 기간 후에, 발열 반응이 시작되었다. 1시간 후에, 추가 1 g의 요오드를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 300 mL의 Na2SO3의 희석 용액에 붓고, 혼합물을 2N HCl로 산성화하였다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 110℃ 오븐에서 건조하였다. 수율: 10.92 g, HPLC 순도: 95 %, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 150.53, 150.17, 131.86, 120.58, 112.43, 91.95; [M-H]- = 322.0 / 324.0.
단계
2: 5
-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-
카르복실산
(III)
의 합성
5-브로모-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 ((II), 10.44 g, 32.2 mmol)을 DMF, MeOH 및 트리에틸아민 (각 75 mL)과 조합하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (4x)으로 플러시하였다. XantPhos (1.12 g, 1.93 mmol) 및 Pd(OAc)2 (217 mg, 0.97 mmol)를 첨가하고, 60℃로 가열하면서 일산화탄소 (포름산과 황산으로부터 생성)를 용액을 통해 버블링하였다. 상기 혼합물을 일산화탄소 (벌룬)의 대기하에 8시간 동안 교반하였다. 1.5시간 마다 용액을 통해 일산화탄소를 5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 2N HCl로 가루로 만들었다 (triturated). 고형물을 약 100 mL 1N NaOH에서 95℃에서 밤새 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진한 HCl로 산성화하고, 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 고형물을 110℃ 오븐에서 일정 질량으로 건조시켰다. 고형물을 100 mL의 톨루엔에서 5분 동안 초음파 처리하고 (sonicated), 30분 동안 교반하였다. 산물을 여과하고, 추가 20 mL의 톨루엔으로 세척하고, 110℃에서 건조하였다. 수율: 7.92 g HPLC 순도: > 99 %, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.69 (bs, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 163.27, 150.97, 149.67, 136.69, 132.65, 115.73, 113.6; [M-H]- = 239.9 / 241.9.
단계
3: 5
-
브로모
-N-
메톡시
-N-
메틸
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-
카르복사미
드
(IV)
의 합성
5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산 ((III), 7.91 g, 32.7 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.83 g, 35.9 mmol)을 60℃에서 200 mL의 DMF 중에서 45분 동안 교반하였다. 결과의 현탁액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.51 g, 35.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물에 반분의 포화 NaHCO3-용액을 첨가하였다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 110℃에서 건조하였다. 수율: 7.94 g, HPLC 순도: 96 %, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), [M-H]- = 283.0 / 285.0.
단계 4: (3-아미노-2,6-
디플루오로페닐
)(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)메탄온
(V)
의 합성
2,4-디플루오로아닐린 (6.25 g, 48.4 mmol)을 50 mL의 건조 THF 중에 용해시키고, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (19.4 mL, 48.4 mmol)을 적가하였다. 15분 후에, 15 mL 건조 THF 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (10.9 g, 49.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (19.4 mL, 48.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 내에 RT에 도달하도록 하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (19.4 mL, 48.4 mmol)을 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다 (이를 용액 A라고 함).
5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 ((IV), 6.00 g, 21.1 mmol)를 50 mL 건조 THF 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.88 g, 22.1 mmol)를 조금씩 (portionwise) 첨가하고, 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. (이를 용액 B라고 함).
용액 B를 -78℃에서 용액 A에 적가하였다. 전체 첨가 후에, 혼합물을 30분 내에 RT로 가온하였다. 12 mL의 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3를 첨가하여 상기 용액을 중화하고, 고형물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH 및 물로 가루로 만들고, 110℃에서 건조하였다. 수율: 4.03 g; HPLC 순도: 97 %, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.91 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 2H), 7.18 - 6.59 (m, 2H), 5.25 (s, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 183.95, 151.04, 150.79, 150.27 (dd, J = 161.0, 6.8 Hz), 145.50 (dd, J = 167.3, 6.8 Hz), 141.34, 133.35 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 132.28, 117.45 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 116.24 (dd, J = 22.7, 19.1 Hz), 115.55, 114.81, 111.26 (dd, J = 21.7, 3.5 Hz); [M-H]- = 351.1 / 353.1.
단계 5: N-(3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,4-
디플루
오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (VI)의 합성
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 ((V), 2.00 g, 5.66 mmol) 및 4-DMAP (35 mg, 0.28 mmol)를 9 mL 피리딘에서 65℃까지 가열하고, 1-프로판설포닐 클로라이드 (1.21 g, 0.96 mL, 8.50 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 또 다른 0.19 mL의 1-프로판설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 가온된 용액을 약 80 mL의 2N HCl에 첨가하고, 고형물을 수집하고, 물로 세척하였다. 고형물을 EtOAc에 녹이고, 2N HCl 및 브라인 (brine)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography) (SiO2, DCM / EtOAc 구배, 0 % 내지 20 % EtOAc)로 정제하고, n-헥산으로 가루로 만들었다. 수율: 1.68 g, HPLC 순도: 97%, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 3H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.75, 157.39 (dd, J = 177.1, 7.4 Hz), 152.42 (dd, J = 180.3, 7.3 Hz), 151.56, 151.34, 141.39, 132.59, 130.78 - 130.05 (m), 122.20 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 117.19 (dd, J = 23.0, 20.9 Hz), 116.14, 115.18, 112.59 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 54.14, 17.22 12.97; [M-H]- = 457.1 / 459.1.
실시예
2: N-(2,4-
디플루오로
-3-(5-페닐-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
마이크로웨이브 용기 (microwave vessel)에 자석 교반 바아 (magnetic stir bar), N-(3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 ((VI), 50 mg, 0.11 mmol), 페닐보론산 (15 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (6 mg, 5 mol%)를 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다 (purged). 탈기된 1,4-디옥산 (0.3 mL) 및 탈기된 수성 1.5 M K2CO3 (0.25 mL, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 (microwave irradiation) 하에 30분 동안 120℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다. 용매를 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피로 분리하고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하였다. 수율: 27 mg, HPLC 순도: 97, 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M-H]- = 455.1.
Suzuki 커플링 ( Suzuki coupling)을 위한 일반적 절차: 마이크로웨이브 용기에 자석 교반 바아, N-(3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드, 적절한 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르 (1.1 eq.) 및 Pd(PPh3)4 [니트로페닐보론산, 4-히드록시페닐보론산 및 4-디메틸아미노페닐-보론산 피나콜 에스테르용 (tBu)3P Pd G4 및/또는 XPhos Pd G4 (G4: 4th generation; commercially available)] (0.05 eq.)를 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.4 M) 및 탈기된 수성 1.5 M K2CO3 (3.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 완전 전환될 때까지 120℃로 가열하였다 (통상 30분). 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다. 용매를 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피로 분리하고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하였다.
유사하게, 하기 표 1에 제공된 화합물을 제조하였다.
실시예
44: N-(5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)-2,6-
디플루오로
-3-(프로필설폰아미도)벤즈아미드의 합성
2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (Int. E)의 합성
N-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도) 벤즈아미드의 합성:
실시예
45: 5
-(4-
클로로페닐
)-N-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드의 합성
N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (중간체 F)의 합성
5-(4-클로로페닐)-N-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드의 합성:
실시예
46: N-(3-((5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)
티오
)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
N-(2,4-디플루오로-3-메르캅토페닐)프로판-1-설폰아미드 (중간체 C)의 합성
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)티오)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성:
실시예
47 및 48: N-(3-((5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)설피닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (
실시예
47) 및 N-(3-((5-(4-클
로
로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)설포닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (
실시예
48)의
합성
실시예
49: N-(3-((5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)(히드록시)메틸)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀페닐)프로판-1-설폰아미드 (중간체 A)의 합성:
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성:
실시예
50: N-(3-((5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)
메틸
)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
실시예
51:
실시예 51a-51m의 화합물을 반응식 1에 도시된 과정에 따라 제조하였다.
반응식 1:
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (1)을 실시예 1 (단계 1-4)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 2를 유도하는 설포닐 클로라이드와의 후속하는 전환은 실시예 1, 단계 5와 유사하게 수행하였다.
최종 산물 51a-51m으로의 Suzuki 커플링 반응을 하기와 같이 수행하였다 (일반적 과정): 마이크로웨이브 용기에 자석 교반 바아, 5-브로모-1H-피라졸로피리딘 유도체, 적절한 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르 (1.1 eq.) 및 XPhos Pd G3 또는 Pd G4 (0.05 eq.)를 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.4 M) 및 탈기된 수성 1.5 M K2CO3 (3.5 eq., 모든 산성 관능기에 대해 +1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 완전 전환될 때까지 120℃ (아미드의 경우 100℃)로 가열하였다 (30 내지 60분). 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다 (또는 산성 관능기의 경우 2N HCl로 산성화함). 용매를 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM, EtOAc 및/또는 MeOH의 혼합물 사용)로 분리하고, 필요하다면 가루로 만들고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하였다.
실시예
51a: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-((
페닐메틸
)
설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)벤젠설폰아미드
단계 1: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,4-
디플루오로페닐
]-1-페닐메탄설폰아미드:
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (350 mg, 0.991 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.05 mg, 0.0496 mmol)을 피리딘 (1.98 mL) 중에 용해시키고, 65℃로 가열하였다. 페닐메탄설포닐 클로라이드 (283 mg, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거된 압력 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 + EtOAc) 0% 내지 50%로 정제하고, n-헥산으로 가루로 만들었다. N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]-1-페닐메탄설폰아미드 (315 mg, 0,6210 mmol, 63% 수율).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 6.87 (td, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.7, 156.6 (dd, J = 251, 6.8 Hz), 153.03 (d, J = 7.7 Hz), 151.2, 150.6, 150.5, 141.6, 132.9, 130.8, 127.75 (dd, J = 151.3, 7.9 Hz), 126.9, 121.87 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz), 117.12 (dd, J = 22.8, 20.7 Hz), 115.7, 115.5, 111.61 (dd, J = 22.5, 3.8 Hz), 58.8.
MS: [M-1]- = 504.7
단계 2: 일반적 과정에 따른
Suzuki
커플링 (상기
실시예
2 참조)
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 7.81 (m, 4H), 7.70 - 7.14 (m, 9H), 4.54 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 155.95 (dd, J = 248.0, 6.2 Hz), 152.4, 152.14 (dd, J = 251.0, 7.4 Hz), 149.8, 143.5, 142.0, 140.4, 132.0, 131.9, 131.5, 131.5, 131.4, 130.9, 129.2, 128.7, 128.6, 128.3, 128.3, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 122.10 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz), 117.2, 117.0, 113.4, 111.90 (dd, J = 22.0, 3.9 Hz) 58.5;
MS: [M-1]- = 581.8.
실시예
51b: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
메틸설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-5-일) 벤젠설폰아미드
단계 1: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,4-
디플루
오로페닐] 메탄-설폰아미드:
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (350 mg, 0.991 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.05 mg, 0.0496 mmol)을 피리딘 (1.98 mL) 중에 용해시키고, 65℃로 가열하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.357 mL, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거된 압력 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc) 0% 내지 30%로 정제하고, n-헥산으로 가루로 만들었다. N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (164 mg, 0,3800 mmol, 38% 수율)
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.07 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2H), 7.65 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.3, 156.4 (dd, J = 248.8, 6.6 Hz), 152.92 (dd, J = 251.8, 8.1 Hz), 151.0, 150.9, 141.0, 132.2, 130.1, 130.0, 121.80 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz), 116.84 (dd, J = 23.0, 20.9 Hz), 115.7, 114.7, 112.16 (dd, J = 22.4, 3.7 Hz), 40.4;
MS: [M-1]- = 428.7.
단계 2: 일반적 과정에 따른
Suzuki
커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 20.8, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.40 (dd, J = 248.5, 6.7 Hz), 153.0 (dd, J = 251.5, 8.0 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 130.0, 129.9, 128.2, 127.9, 126.4, 121.8 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 117.13 (dd, J = 23.0, 21.5 Hz), 113.4, 112.15 (dd, J = 22.1, 3.1 Hz), 40.4;
MS: [M-1]- = 505.9.
실시예
51c: 4-(3-(3-(
부틸설폰아미도
)-2,6-
디플루오로벤조일
)-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-5-일)
벤젠설폰아미드
단계 1: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,4-
디플루오로페닐
]부탄-1-설폰아미드:
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (350 mg, 0.991 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.05 mg, 0.0496 mmol)을 피리딘 (1.98 mL) 중에 용해시키고, 65℃로 가열하였다. 부탄-1-설포닐 클로라이드 (0.357 mL, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 0,25 eq. 부탄-1-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 65℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 수성 2N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거된 압력 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산+ EtOAc) 10% 내지 50%로 정제하고, n-헥산으로 가루로 만들었다. N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]부탄-1-설폰아미드 (180 mg, 0,3800 mmol, 38% 수율)
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 - 8.62 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.4, 151.1, 151.0, 141.1, 132.3, 115.8, 114.8, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4;
MS: [M-1]- = 470.8.
단계 2: 일반적 과정에 따른
Suzuki
커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.3 (dd, J = 248.2, 6.3 Hz), 152.7 (dd, J = 251.1, 8.8 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 129.9, 129.8, 128.2, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 121.8 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz), 117.08 (dd, J = 23.1, 21.2 Hz), 113.4, 112.2, 112.2, 112.0, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4;
MS: [M-1]- = 547.9.
실시예
51d: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)벤조산
일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 22.3, 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 167.0, 152.4, 149.8, 142.0, 141.3, 131.8, 130.2, 130.1, 128.1, 127.6, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 499.6.
실시예
51e: N-[2,4-
디플루오로
-3-[5-[4-(1H-
테트라졸
-5-일)페닐]-1H-
피라
졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐] 페닐]프로판-1-설폰아미드
일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 522.9.
실시예
51f: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-5-일) 벤즈아미드
일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 5H), 7.64 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 167.4, 152.4, 149.8, 142.0, 139.8, 133.7, 132.0, 128.4, 127.9, 127.2, 113.5, 53.8, 16.8, 12.6;
MS: [M-1]- = 498.0.
실시예
51g: N-(2,4-
디플루오로
-3-(5-(4-(
메틸설폰아미도
)페닐)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드
단계 1: N-(4-
브로모페닐
)
메탄설폰아미드
(2)
4-브로모아닐린 (1, 2.08 g, 12.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0739 g, 0.605 mmol)을 피리딘 (12.1 mL) 중에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (1.03 mL, 13.3 mmol)를 RT에서 첨가하여 발열 반응을 유도하였다. RT에 다시 도달한 후에 (30분), 혼합물을 2N HCl에 부었다. 산물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물을 n-헥산으로 가루로 만들어서 N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드를 수득하였다 (2.40 g, 9,6 mmol, 79% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 137.9, 132.2, 121.5, 115.9, 39.3; [M-1]- = 247.7.
단계 2: N-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페닐]
메탄설폰아미드
(3)
용기에 N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드 (2, 252 mg, 1.01 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (281 mg, 1.11 mmol), 포타슘 아세테이트 (297 mg, 3.02 mmol) 및 탈기된 건조 1,4-디옥산 (5.04 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하고, XPhos Pd G4 (8.67 mg, 0.0101 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc 및 아세트산 (0.173 mL, 3.02 mmol)으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, n-헵탄으로 침전시키고, 고형물을 흡인 여과로 수집하여 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄설폰아미드를 수득하고 (281 mg, 0,9460 mmol, 94% 수율), 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.27 (s, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.4, 135.8, 117.9, 83.5, 24.7.
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.93 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 5H), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.1, 149.6, 141.8, 138.5, 132.4, 128.3, 127.0, 120.0, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5;
[M-1]- = 547.8.
실시예
51h: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-N-
메틸벤젠설폰아미드
(2)
테트라히드로푸란 (49.3 mL) 중 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (1, 2.52 g, 9.86 mmol)의 용액에 THF 중 메틸아민 (14.8 mL, 29.6 mmol) 2M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하고, NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, n-헥산으로 가루로 만들어서 4-브로모-N-메틸벤젠설폰아미드를 제공하였다 (2.15 g, 8,6 mmol, 87% 수율)
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.59 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 137.8, 132.5, 128.9, 127.8, 29.3; [M-1]- = 247.8.
단계 2: [4-(메틸설파모일)페닐]보론산 (3)
테트라히드로푸란 (8.40 mL) 중 4-브로모-N-메틸벤젠설폰아미드 (2, 1.05 g, 4.20 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.45 mL, 6.30 mmol)의 용액에 -70℃에서 n-부틸 리튬 (4.20 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 그 다음에 10% HCl 용액을 pH 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 결과의 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaOH (2M)로 추출하고, 수성상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하고 (불순물 및 소비되지 않은 반응물이 여전히 존재함), Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 가루로 만들어서 [4-(메틸설파모일)페닐]보론산 (187 mg, 0,8700 mmol, 21% 수율)을 제공하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.0 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ140.6, 134.8, 125.7, 28.8.
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 152.5, 149.9, 142.0, 141.0, 138.8, 131.4, 128.4, 128.2, 127.5, 113.4, 53.8, 28.6, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 547.9.
실시예
51i: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)-N-에틸벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-N-
에틸벤젠설폰아미드
(2)
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (1, 2.57 g, 10.1 mmol)를 DCM (25.1 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.50 mL, 25.1 mmol) 및 에틸아민 히드로클로라이드 (1.07 g, 13.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 반분의 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로 가루로 만들어서 4-브로모-N-에틸벤젠설폰아미드를 수득하였다 (2.40 g, 9,09 mmol, 90% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.47 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 139.1, 132.4, 128.7, 127.6, 38.3, 15.1; [M-1]- = 261.7.
단계 2: [4-(
에틸설파모일
)페닐]
보론산
(3)
테트라히드로푸란 (20.1 mL) 중 4-브로모-N-에틸벤젠설폰아미드 (2, 1.06 g, 4.01 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.39 mL, 6.02 mmol)의 용액에 -70℃에서 n-부틸 리튬 (4.01 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 그 다음에 10% HCl 용액을 pH 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 결과의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 가루로 만들어서 [4-(에틸설파모일)페닐]보론산을 수득하였다 (368 mg, 1,61 mmol, 40% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.1, 135.0, 125.7, 37.9, 15.0.
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 6H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.2, 127.3, 113.4, 53.8, 37.6, 16.8, 14.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 561.9.
실시예
51j: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-N-(2,3-디히드록시프로필)
벤젠설폰아미드
(2)
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (1, 2.10 g, 8.22 mmol) 및 트리에틸아민 (2.29 mL, 16.4 mmol)을 DCM (41.1 mL)에서 조합하였다. 3-아미노프로판-1,2-디올 (0.952 mL, 12.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl, 물 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 산물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 4-브로모-N-(2,3-디히드록시프로필)벤젠설폰아미드를 수득하였다 (0.980 g, 3,16 mmol, 38% 수율)
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.77 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.46 (s, 1H) under 물 peak, 3.27 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 139.9, 132.3, 128.7, 126.1, 70.3, 63.5, 46.1; [M-1]- = 307.8.
단계 2: N-(2,3-
디히드록시프로필
)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-
일
)벤젠
설폰아미드
(3)
용기에 4-브로모-N-(2,3-디히드록시프로필)벤젠설폰아미드 (2, 205 mg, 0.661 mmol), 포타슘 아세테이트 (195 mg, 1.98 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (185 mg, 0.727 mmol) 및 탈기된 건조 1,4-디옥산 (6.61 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하고, XPhos Pd G4 (5.69 mg, 0.00661 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, n-헵탄으로 침전시키고, 고형물을 흡인 여과로 수집하여 N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (202 mg, 0,5650 mmol, 86% 수율)를 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.80 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 7.44 (s, 2H), 3.52 - 2.56 (m, 5H), 1.35 - 1.22 (m, 7H), 1.15 (s, 5H), 1.07 (s, 2H).
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 11.7, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 12.8, 7.0, 5.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.1, 127.3, 113.4, 70.3, 63.5, 53.8, 46.1, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 607.8.
실시예
51k: N-((4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)페닐)설포닐)아세트아미드
단계 1: N-(4-
브로모페닐
)
설포닐아세트아미드
(2)
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (1, 2.32 g, 9.08 mmol) 및 아세트아미드 (1.34 g, 22.7 mmol) (사용 전에 디에틸 에테르로 세척함)를 테트라히드로푸란 (30.3 mL) 중에 용해시켰다. 소듐 히드라이드 (0.908 g, 22.7 mmol) (60%)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl로 산성화하고, 물을 상 분리가 일어날 때까지 첨가하였다. 상들이 분리되고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 가루로 만들고, 진공에서 건조하여 N-(4-브로모페닐)설포닐아세트아미드를 수득하였다 (1.33 g, 4,78 mmol, 53% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 7.84 (s, 4H), 1.93 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.0, 138.6, 132.3, 129.6, 127.7, 23.3; [M-1]- = 275.8.
단계 2: N-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페닐]
설포닐아
세트아미드 (3)
용기에 N-(4-브로모페닐)설포닐아세트아미드 (2, 206 mg, 0.741 mmol), 포타슘 아세테이트 (218 mg, 2.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (207 mg, 0.815 mmol) 및 탈기된 건조 1,4-디옥산 (7.41 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하고, XPhos Pd G4 (6.37 mg, 0.00741 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 XPhos Pd G4 및 비스(피나콜레이토)디보론을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 버리고, 필터를 2N HCl 및 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 n-헵탄으로 가루로 만들어서 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐아세트아미드 (163 mg, 0,5010 mmol, 68% 수율)를 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.02 - 7.81 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (s, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.8, 141.8, 134.9, 126.8, 84.3, 24.6, 23.2.
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 168.9, 152.5, 149.9, 142.1, 138.8, 131.2, 128.6, 128.3, 128.1, 113.4, 53.8, 23.2, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 575.7.
실시예
51l: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드
단계
1: 4
-
브로모
-N-(2,3-
디히드록시프로필
)
벤즈아미드
(2)
메틸 4-브로모벤조에이트 (2.41 g, 11.2 mmol) 및 3-아미노프로판-1,2-디올 (1.12 g, 12.3 mmol)을 125℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트 상에서 증발시키고, 짧은 컬럼 상에서 정제하였다. (DCM + MeOH + 포름산 (99+0+1 내지 90+9+1). 용매 증발 후에, 오일형 잔류물을 0,05mbar에서 결정이 발생할 때까지 건조하였다. 그 다음에 이는 디에틸 에테르로 가루로 만들어서 4-브로모-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 (1.90 g, 6,93 mmol, 62% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.73 (d, J = 22.1 Hz, 4H), 4.72 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 3.83 - 2.99 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 165.8, 133.7, 131.3, 129.5, 124.9, 70.4, 64.0, 43.2; [M-1]- = 271.7.
단계 2: N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)벤즈아미드 (3)
용기에 4-브로모-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 (656 mg, 2.39 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (669 mg, 2.63 mmol), 포타슘 아세테이트 (705 mg, 7.18 mmol) 및 탈기된 건조 1,4-디옥산 (12.0 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하고, XPhos Pd G3 (10.3 mg, 0.0120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, n-헵탄에 교반하면서 적가하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하여 N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (410 mg, 1,28 mmol, 53% 수율)를 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.65 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.15 (s, 4H), 1.07 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 134.2, 126.5, 83.8, 81.3, 73.5, 70.3, 64.0, 39.5, 24.9, 24.6, 24.4.
단계 3: 일반적 과정에 따른
Suzuki
커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 1.75 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 166.1, 152.5, 142.0, 139.7, 133.9, 132.0, 128.2, 127.3, 113.6, 70.4, 64.0, 53.8, 43.1, 16.9, 12.6;
MS: [M-1]- = 571.7.
실시예
51m: 4-(3-(2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-3-
플루오로벤젠설폰아미드
(2)
아세토니트릴 (1.88 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (1, 1.03 g, 3.77 mmol)의 빙냉한 용액에 25% 암모니아 용액 (1.46 mL, 9.41 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 4-브로모-3-플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다 (0.780 g, 3,07 mmol, 82% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 157.9 (d, J = 249.0 Hz), 145.5 (d, J = 6.1 Hz), 134.6, 123.2 (d, J = 3.8 Hz), 114.1 (d, J = 25.3 Hz), 112.3 (d, J = 20.8 Hz).
단계
2: 3
-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라
메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-
일
)벤젠
설
폰아미드 (3)
용기에 4-브로모-3-플루오로벤젠설폰아미드 (2, 255 mg, 1.00 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (280 mg, 1.10 mmol), 포타슘 아세테이트 (295 mg, 3.01 mmol) 및 탈기된 건조 1,4-디옥산 (5.02 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하고, XPhos Pd G4 (4.32 mg, 0.00502 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc 및 아세트산 (0.172 mL, 3.01 mmol)으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, n-헵탄으로 침전시키고, 고형물을 흡인 여과로 수집하여 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (220 mg, 0,7310 mmol, 73% 수율)를 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.09 (m, 5H), 1.42 - 0.95 (m, 12H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 148.6 (d, J = 8.2 Hz), 137.5 (d, J = 8.3 Hz), 121.05 (d, J = 2.1 Hz), 112.48 (d, J = 27.6 Hz), 83.9, 73.6, 25.0, 24.7.
단계 3: 일반적 과정에 따른 Suzuki 커플링
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.40 - 7.23 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: [M-1]- = 551.7.
실시예
52
실시예 52a-52c의 화합물을 하기 반응식 2에 도시된 과정에 따라 제조하였다.
반응식 2:
단계 1: N-[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (2)
DCM (2.90 mL) 중 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐] 프로판-1-설폰아미드 (1, 0.333 g, 0.725 mmol)의 현탁액에 디히드로피란 (0.132 mL, 1.45 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.0276 g, 0.145 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류 온도까지 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, n-헥산에 교반하면서 적가하였다. 5분 후에, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 건조하여 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐] 프로판-1-설폰아미드 (0.297 g, 0,5470 mmol, 75% 수율)를 수집하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.16 (m, 10H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.7, 140.7, 133.7, 127.33 (d, J = 8.6 Hz), 121.36 (dd, J = 13.1, 3.8 Hz), 116.8, 116.6, 112.44 (dd, J = 22.6, 3.7 Hz), 83.3, 77.2, 68.2, 54.1, 28.9, 24.8, 22.4, 17.3, 12.9;
MS: [M-1]- = 540.7.
단계 2: N-[2,4-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (3)
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (2, 271 mg, 0.499 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (139 mg, 0.549 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트 (147 mg, 1.50 mmol)를 충전하였다. 탈기된 건조 1,4-디옥산 (4.99 mL)을 첨가하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 - 디클로로팔라듐 (1:1) (9.12 mg, 0.0125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 석유 에테르 (60/90)를 첨가하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 4℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후에, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 건조하여 N-[2,4-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (267 mg, 0,4520 mmol, 91% 수율)을 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 1.11 (m, 23H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.5, 155.5, 152.4, 141.9, 139.3, 127.3 (d, J = 9.0 Hz), 121.23 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 114.9, 112.33 (dd, J = 23.2, 2.9 Hz), 84.4, 82.8, 77.2, 68.1, 54.1, 29.0, 24.9, 22.5, 17.2, 12.9;
MS: [M-1]- = 588.9.
실시예
52a: 3-
클로로
-4-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설포닐아미노
)
벤조일
]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-3-
클로로벤젠설폰아미드
(2)
아세토니트릴 (7.76 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (1, 0.450 g, 1.55 mmol)의 빙냉한 용액에 25 % 암모니아 용액 (0.602 mL, 3.88 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드를 수득하였다 (0.370 g, 1,37 mmol, 88% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.47 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 144.9, 134.8, 133.8, 127.3, 125.8, 125.5;
MS: [M-1]- = 267.7.
단계 2: 3-클로로-4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드 (3)
용기에 N-[2,4-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (71.0 mg, 0.120 mmol), 테트라키스 Pd (6.95 mg, 0.00601 mmol) 및 4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드 (2, 39.0 mg, 0.144 mmol)를 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.401 mL) 및 탈기된 수성 1.5M 포타슘 카르보네이트 (0.240 mL, 0.361 mmol)를 첨가하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하였다. 혼합물을 55℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, iPrOH로 희석하고, 진한 HCl을 혼합물이 강한 산성이 될 때까지 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반을 계속하였다. RT로 냉각시킨 후에, 고체 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 중화하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc 20 % 내지 60 %)로 정제하여 3-클로로-4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 수득하였다 (23.0 mg, 0,0378 mmol, 31% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 183.1, 152.7, 151.3, 145.9, 142.5, 140.2, 133.4, 132.9, 131.2, 130.6, 127.3, 125.2, 122.4, 113.3, 54.4, 17.3, 13.1;
MS: [M-1]- = 567.9.
실시예
52b: 4-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설포닐아미노
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]-2-플루오로벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-2-
플루오로벤젠설폰아미드
(2)
아세토니트릴 (10.6 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (1, 0.450 g, 1.55 mmol)의 빙냉한 용액에 25% 암모니아 용액 (0.823 mL, 5.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다 (0.520 g, 2,05 mmol, 97% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.87 - 7.67 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 158 (d, J = 258 Hz), 131.1 (d, J = 15 Hz), 129.9, 127.9 (d, J = 4 Hz), 126.4 (d, J = 9 Hz), 120.5 (d, J = 25 Hz);
MS: [M-1]- = 251.8.
단계 2: 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-2-플루오로벤젠설폰아미드 (3)
용기에 N-[2,4-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (74.0 mg, 0.125 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드 (35.0 mg, 0.138 mmol) 및 XPhos Pd G3 (1.06 mg, 0.00125 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.418 mL) 및 탈기된 수성 1.5M 포타슘 카르보네이트 (0.251 mL, 0.376 mmol)를 첨가하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하였다. 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, iPrOH (3mL)로 희석하고, 진한 HCl을 혼합물이 강한 산성이 될 때까지 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반을 계속하였다. RT로 냉각시킨 후에, 고체 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 중화하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc 20 % 내지 60 %)로 정제하여 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-2-플루오로벤젠-설폰아미드를 수득하였다 (26.0 mg, 0,0460 mmol, 37% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 - 7.53 (m, 6H), 7.43 - 7.21 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 159.6, 157.1, 155.0, 155.0, 154.0, 153.9, 152.5, 149.8, 143.2, 143.2, 142.0, 130.8, 130.7, 130.3, 130.2, 129.9, 129.8, 129.0, 128.6, 123.3, 123.3, 121.8, 121.8, 121.7, 121.7, 116.0, 115.7, 113.3, 112.2, 112.2, 112.0, 53.8, 16.7, 12.5, 모든 피크가 보고됨;
MS: [M-1]- = 551.9.
실시예
52c: 4-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
프로필설포닐아미노
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]-3-메틸벤젠설폰아미드
단계
1: 4
-
브로모
-3-
메틸벤젠설폰아미드
(2):
아세토니트릴 (1.48 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (1, 0.690 g, 2,76 mmol)의 빙냉한 용액에 25% 암모니아 용액 (1.15 mL, 7.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드를 수득하였다 (0.690 g, 2,76 mmol, 93% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 2.41 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 138.5, 132.8, 127.9, 125.0, 22.6;
MS: [M-1]- = 247.7.
단계 2: 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-3-메틸-벤젠설폰아미드 (3)
용기에 N-[2,4-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (75.0 mg, 0.127 mmol), 4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드 (34.9 mg, 0.140 mmol) 및 XPhos Pd G3 (2.69 mg, 0.00318 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.423 mL) 및 탈기된 수성 1.5M 포타슘 카르보네이트 (0.254 mL, 0.381 mmol)를 첨가하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 다시 충전하였다. 혼합물을 55℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 iPrOH 중 THF 2 mL 및 1.25M HCl에 녹이고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NaHCO3으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc 10 % 내지 50% %)로 정제하고, DCM으로 가루로 만들어서 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-3-메틸벤젠설폰아미드를 수득하였다 (41.0 mg, 0,0739 mmol, 58% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.0, 150.7, 143.7, 141.8, 141.0, 136.6, 132.4, 130.9, 129.9, 127.3, 123.3, 113.0, 53.8, 20.1, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 547.9.
실시예
53
실시예 53a-53c의 화합물을 반응식 3에 도시된 과정에 따라 제조하였다.
반응식 3:
단계
1: 5
-
브로모
-N-
메톡시
-N-
메틸
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르복사미드
DCM (62.2 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (4.43 g, 15.5 mmol)의 현탁액에 디히드로피란 (2.84 mL, 31.1 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.591 g, 3.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 30분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3-용액 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 + EtOAc 10 % 내지 50%)로 정제하여 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (5.05 g, 13,7 mmol, 88% 수율)을 오일로서 수득하고, 이는 높은 진공에서 건조 및 정치한 후에 고체가 되었다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.65 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 150.5, 149.0, 136.5, 134.2, 118.3, 115.1, 83.0, 68.2, 61.9, 29.2, 25.0, 22.8;
MS: [M+H]+ = 390.8.
단계 2a: (3-아미노-2,6-
디플루오로페닐
)-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸
로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온:
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (5.74 mL) 중 2,4-디플루오로아닐린 (0.815 g, 6.32 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (1.60 mL, 12.6 mmol)의 용액에 THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M 리튬 디이소프로필아미드 (6.32 mL, 12.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (1.06 g, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. THF/헵탄/에틸-벤젠 중 리튬 디이소프로필아미드 (3.16 mL, 6.32 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반하였다. 2N HCl (20 mL)을 첨가하고, RT에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 2N NaOH로 pH ~9로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 + EtOAc, 10 % 내지 40 %)로 정제하여 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (0.732 g, 1,67 mmol, 58% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 6.69 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 183.7, 151.0, 149.1, 140.3, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.1, 28.4, 24.4, 21.6;
MS: [M+Na]+ = 458.9.
단계 2b: (3-아미노-2,4,6-
트리플루오로페닐
)-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]메탄온:
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (4.88 mL) 중 2,4,6-트리플루오로아닐린 (0.789 g, 5.36 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (1.36 mL, 10.7 mmol)의 용액에 THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M 리튬 디이소프로필아미드 (5.36 mL, 10.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (0.900 g, 2.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. THF/헵탄/에틸벤젠 중 리튬 디이소프로필아미드 (2.68 mL, 5.36 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하였다. 2N HCl (20 mL)을 첨가하고, RT에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물 pH를 2N NaOH를 사용하여 pH 9로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. TLC-MS는 TMS-기의 탈보호가 거의 없는 것으로 나타났다. 잔류물을 10 mL THF 중에 용해시키고, 1 mL 진한 HCl을 첨가하였다. 탈보호를 즉시 수행하였다. EtOAc로 희석 후에, 고체 K2CO3을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 + EtOAc 5% 내지 25%)로 정제하였다. 수율: 715 mg, 64%.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.51 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ182.7, 151.0, 149.2, 140.2, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.0, 28.4, 24.4, 21.6;
MS: [M+Na]+ = 476.9.
실시예
53a: 4-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
페닐설파모일아미노
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤젠설폰아미드
단계 1: 소듐 N-
페닐설파메이트
(
2)의
제조
아닐린 (1, 3.95 g, 42.4 mmol) 및 트리에틸아민 (59.1 mL, 424 mmol)을 DCM (106 mL) 중에 용해시켰다. 클로로황산 (2.82 mL, 42.4 mmol)을 -5℃에서 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 고형물을 1N 소듐 히드록시드 (84.8 mL, 84.8 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 건조하였다. 산물을 약 500 mL의 끓는 EtOH 중에 현탁하고, 여과하고, 가열하여 약 150 mL로 감소시켰다. 7℃로 밤새 냉각시킨 후에, 산물을 여과로 수집하고, 진공하에 건조하여 소듐 N-페닐설파메이트 (3.94 g, 20,2 mmol, 48% 수율)를 백색 고형물로 제공하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.74 - 6.63 (m, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.7, 128.2, 118.5, 116.3.
단계 2:
페닐설파모일
클로라이드 (
3)의
제조
소듐 N-페닐설파메이트 (2, 1.12 g, 5.74 mmol) 및 포스포러스 펜타클로라이드 (1.20 g, 5.74 mmol)를 80℃ 오일조에서 톨루엔 (19.1 mL)에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 여과하고, 진공에서 농축하여 N-페닐설파모일 클로라이드 (0.990 g, 5,17 mmol, 90% 수율)를 오일로서 수득하고, 정치시에 고체가 되었다. 산물을 추가적 정제 및 특성 규명 없이 사용하였다.
단계 3: [5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]-[2,6-
디플루
오로-3-(페닐설파모일아미노) 페닐]메탄온 (4)
DCM (1.45 mL) 중 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (0.127 g, 0.290 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0607 mL, 0.436 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (1.45 mL) 중 N-페닐설파모일 클로라이드 (0.0724 g, 0.378 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 [5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-[2,6-디플루오로-3-(페닐설파모일아미노)페닐]메탄온 (0.170 g, 0,2870 mmol, 99% 수율)을 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다. 끈적한 오일에 2 mL의 Et2O를 첨가하고, 용매를 진공에서 빠르게 제거하여 산물을 발포형 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.47 - 6.97 (m, 8H), 6.21 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 46.6, 10.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.56 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.6, 140.7, 136.0, 133.7, 129.5, 125.8, 121.6, 116.8, 116.6, 83.4, 68.2, 29.0, 24.8, 22.4;
MS: [M-1]- = 589.8.
단계
4: 4
-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
페닐설파모일아미노
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤젠설폰아미드 (5)
용기에 [5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-[2,6-디플루오로-3-(페닐설파모일아미노)페닐]메탄온 (4, 0.0880 g, 0.149 mmol), (4-설파모일페닐)보론산 (32.8 mg, 0.163 mmol) 및 XPhos Pd G3 (3.77 mg, 0.00446 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.495 mL) 및 탈기된 1.5M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.297 mL, 0.446 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (3 mL)에 녹이고, TFA (300 μL)를 RT에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 또 다른 300 μL TFA를 첨가하고, 2시간 동안 (10 - 12h) 교반을 계속하였다. (여전히 전환되지 않음) 혼합물을 농축하고, DCM (3 mL) 중에 녹이고, 초음파 처리하였다. 또 다른 300 μL TFA를 첨가하고, RT에서 교반을 계속하였다. 3시간 후에, 3 mL TFA를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 3 % 내지 13 %)로 정제하여 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(페닐설파모일아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 제공하였다 (34.0 mg, 0,0547 mmol, 37% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 4H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H);
MS: [M-1]- = 583.0.
실시예
53b: 4-[3-[2,6-
디플루오로
-3-(
설파모일아미노
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤젠설폰아미드
단계 1:
tert
-부틸 N-
클로로설포닐카르바메이트
(
2)의
제조
톨루엔 (8.17 mL) 중 클로로설포닐이소시아네이트 (1, 1.78 mL, 20.4 mmol)의 용액에 톨루엔 (1.16 mL) 중 2-메틸프로판-2-올 (1.66 g, 22.5 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 (23.1 mL)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트 (3.33 g, 15,4 mmol, 76% 수율)를 백색 고형물로서 제공하고, 이는 -20℃에서 질소 하에 저장하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 1.56 (s, 9H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 148.0, 87.3, 27.9.
단계 2:
tert
-
부틸N
-[[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]설파모일]카르바메이트 (3)
DCM (1.15 mL) 중 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (3, 0.126 g, 0.288 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0602 mL, 0.432 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트 (0.0808 g, 0.375 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 N-[[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]설파모일]카르바메이트 (0.176 g, 0,2860 mmol, 99% 수율)를 황색 발포체로서 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 150.4, 149.7, 140.7, 133.7, 116.8, 116.6, 84.2, 83.5, 77.2, 68.2, 46.0, 27.9, 24.8, 22.4.
MS: [M-1]- = 613.9.
단계
3: 4
-[3-[2,6-디플루오로-3-(설파모일아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드 (4)
용기에 tert-부틸 N-[[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]설파모일]카르바메이트 (3, 129 mg, 0.209 mmol), (4-설파모일페닐)보론산 (46.3 mg, 0.230 mmol) 및 XPhos Pd G3 (5.31 mg, 0.00628 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.698 mL) 및 탈기된 1.5M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.419 mL, 0.628 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 녹이고, TFA (300 μL)를 RT에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 1 % 내지 11 %)로 정제하여 4-[3-[2,6-디플루오로-3-(설파모일아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 제공하였다 (37.0 mg, 0.0728 mmol, 35% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 20.7, 8.4 Hz, 4H), 7.68 (td, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 3H);
MS: [M-1]- = 507.0.
실시예
53c: 4-[3-[2,4,6-
트리플루오로
-3-(
프로필설포닐아미노
)
벤조일
]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드
단계 1: N-[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]-N-프로필설포닐프로판-1-설폰아미드 (2)
DCM (2.54 mL) 중 (3-아미노-2,4,6-트리플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (1, 0.289 g, 0.635 mmol) 및 트리에틸아민 (0.133 mL, 0.952 mmol)에 0℃에서 1-프로판설포닐 클로라이드 (0.0715 mL, 0.635 mmol)를 천천히 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 + EtOAc, 0 내지 25 %)로 정제하여 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]-N-프로필설포닐프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (0.233 g, 0,3490 mmol, 55% 수율). 결과의 오일을 DCM 중에 용해시키고, 헥산을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 황백색 (Off white) 고형물.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.48 (m, 5H), 2.53 (dd, J = 20.4, 11.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.51 (m, 9H), 1.07 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 6H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 180.6, 151.1, 149.7, 140.4, 133.5, 116.8, 116.5, 83.2, 68.1, 58.3, 28.7, 24.8, 22.4, 16.7, 12.9;
MS: [M+Na]+ = 688.8.
단계 2: N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (3)
테트라히드로푸란 (1.2 mL) 및 MeOH (0.40 mL) 중 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]-N-프로필설포닐프로판-1-설폰아미드 (2, 0.227 g, 0.340 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH (1.02 mL, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 물 (3 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 2N HCl을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜서 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (0.159 g, 0,2830 mmol, 83% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.59 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 0.76 (m, 10H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 151.2, 149.2, 139.8, 132.7, 116.6, 115.5, 82.9, 67.1, 54.8, 28.4, 24.4, 21.7, 16.9, 12.6;
MS: [M-1]- =559.0.
단계 3: 4-[3-[2,4,6-트리플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드 (4)
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4,6-트리플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (3, 0.113 g, 0.201 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (62.7 mg, 0.221 mmol), 및 XPhos Pd G3 (4.26 mg, 0.00503 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.671 mL) 및 탈기된 1.5M 포타슘 카르보네이트 (0.403 mL, 0.604 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열하였다. NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 녹이고, TFA (300 μL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. TFA를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 1% 내지 11%)로 정제하여 4-[3-[2,4,6-트리플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 제공하였다 (60.0 mg, 0,1070 mmol, 53% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 37.6, 8.5 Hz, 4H), 7.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 181.5, 152.4, 149.9, 143.5, 141.8, 140.3, 131.5, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 54.7, 16.8, 12.5;
MS: [M-1]- = 552.0.
실시예
53d: 4-[3-[3-(
에틸설파모일아미노
)-2,6-
디플루오로벤조일
]-1H-
피라
졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드 (5)
단계 1: N-
에틸설파모일
클로라이드 (2)
문헌의 절차와 유사하게: 아세토니트릴 (4.91 mL) 중 에틸아민 히드로클로라이드 (2.00 g, 24.5 mmol) 및 설푸릴 클로라이드 (7.93 mL, 98.1 mmol)의 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하였다. 용매를 제거하여 N-에틸설파모일 클로라이드 (3.28 g, 22,8 mmol, 93% 수율)을 수득하고, 이는 추가적 특성 규명 없이 사용하였다.
단계 2: [5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]-[3-(
에틸설파모일아미노
)-2,6-디플루오로페닐]메탄온 (4)
DCM (0.823 mL) 중 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (90.0 mg, 0.206 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0373 mL, 0.268 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (0.823 mL) 중 N-에틸설파모일 클로라이드 (35.5 mg, 0.247 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 [5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-[3-(에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오로페닐]메탄온 (4, 0.110 g, 0,202 mmol, 98% 수율)을 황색 발포체로서 수득하고, 이는 추가적 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 1.51 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 156.8 (dd, J = 252.0, 6.7 Hz), 151.5 (dd, J = 250.7, 7.5 Hz), 151.1, 149.7, 140.8, 133.8, 125.8 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 122.0 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz), 116.8, 116.6, 112.29 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 83.4, 68.3, 38.6, 29.0, 24.8, 22.5, 15.1.
단계
3: 4
-[3-[3-(
에틸설파모일아미노
)-2,6-
디플루오로벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤젠설폰아미드 (5)
용기에 [5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-[3-(에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오로페닐]메탄온 (4, 94.0 mg, 0.173 mmol), (4-설파모일페닐)보론산 (38.2 mg, 0.190 mmol) 및 XPhos Pd G3 (4.38 mg, 0.00518 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.576 mL) 및 탈기된 1.5 M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.345 mL, 0.518 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 녹이고, TFA (300 μL)를 RT에서 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 1 % 내지 11 %)로 정제하여 4-[3-[3-(에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오로벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 제공하였다 (5, 35.0 mg, 0,0652 mmol, 38% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 38.5, 8.3 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.8, 162.8, 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.4, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 37.2, 14.6;
MS: [M-1]- = 535.0.
실시예
54: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-
디
플루오로페닐]메탄설폰아미드 (
6
)의
합성
단계 1: N-(2,6-
디플루오로페닐
)아세트아미드
2,6-디플루오로아닐린 (1, 3.34 g, 25.9 mmol) 및 아세트산 무수물 (2.56 mL, 27.2 mmol)을 DCM (34.5 mL)에서 조합하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 및 포화된 소듐 비카르보네이트로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발하여 N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (2, 3.88 g, 22,7 mmol, 88% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.5, 160.4, 160.3, 155.5, 155.4, 128.0, 127.8, 127.6, 115.1, 114.7, 114.4, 112.1, 112.0, 111.9, 111.8, 111.6, 111.6, 22.4, 모든 피크가 보고됨;
MS: [M+H]+ = 171.9.
단계
2: 3
-
브로모
-2,6-
디플루오로아닐린
(3)
N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (2, 8.77 g, 51.2 mmol)를 황산 (41.0 mL, 769 mmol) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (9.12 g, 51.2 mmol)를 rt에서 나누어 첨가하였다. 반응을 RT에서 밤새 교반하고, 빙수 (400 mL)로 교반하면서 천천히 퀀칭하였다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물, 헥산, 헥산 + EtOAc (8+2) 및 다시 헥산으로 세척하였다. 고형물을 에탄올 (30.0 mL) 및 진한 HCl (30 mL)에 녹이고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 얼음 (400 g)에 붓고, 고체 NaOH로 중화하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 수득하였다 (3, 7.83 g, 37,6 mmol, 73% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 6.59 (m, 2H), 3.84 (s, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 152.2 (dd, J = 133.8, 6.5 Hz), 147.5 (dd, J = 132.7, 6.9 Hz), 125.4 (t, J = 16.9 Hz), 122, 119.6 (d, J = 8.4 Hz), 111.7 (dd, J = 19.9, 3.1 Hz), 103.8 (dd, J = 19.2, 3.8 Hz).
단계 3: (3-아미노-2,4-
디플루오로페닐
)-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)메탄온 (5)
테트라히드로푸란 (76.9 mL) 중 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (3, 12.9 g, 61.9 mmol)에 0℃에서 THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (30.9 mL, 61.9 mmol)를 적가하고, RT에서 15분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 클로로트리메틸실란 (7.85 mL, 61.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (30.9 mL, 61.9 mmol)를 적가하고, RT에서 15분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 클로로트리메틸실란 (7.85 mL, 61.9 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 0℃로 다시 냉각시키고, THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (30.9 mL, 61.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다 (용액 A). 한편 THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (13.5 mL, 26.9 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (76.9 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (4, 7.67 g, 26.9 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 결과의 현탁액을 5분 동안 교반하고, 용액 A로 옮겼다. 반응을 RT에서 밤새 교반하고, 진한 HCl (26.9 mL, 323 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 물을 상들이 맑아질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 2N NaOH로 중화하고, NaCl로 포화시키고, THF로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 고형물을 100 mL DCM 중에 교반하고, 흡인 여과로 수집하고, 건조하여 6.35 g의 제1 크롭 (crop)을 연황색 고형물로서 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 디에틸 에테르 및 DCM으로 가루로 만들어서 제2 크롭 (0.41 g)을 수득하였다. 전체 수율 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (5, 6.76 g, 19,1 mmol, 71% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.55 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.86 (m, 2H), 5.44 (s, 2H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 186.1, 153.5 (dd, J = 188, 9 Hz), 150.8, 150.3, 148.6 (dd, J = 191, 9 Hz), 141.1, 132.5, 126.1 (t, J = 17 Hz), 122.8 (dd, J = 12, 3 Hz), 116.2 (dd, J = 9, 3 Hz), 115.4, 115, 110.6 (dd, J = 19, 3 Hz);
MS: [M-1]- = 351.2.
단계 4: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-
디플루
오로페닐]메탄-설폰아미드 (6)
피리딘 (2.83 mL, 35.1 mmol) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (5, 0.620 g, 1.76 mmol)의 현탁액에 RT 50℃에서 2시간 동안 메탄설포닐 클로라이드 (0.544 mL, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 반응을 농축하고, 2 M 소듐 히드록시드 용액 (13.2 mL, 26.3 mmol)에 녹이고, 15분 동안 교반하였다. 용액을 차가운 3N HCl 20 mL에 붓고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 2N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc 0% 내지 40 %)로 정제하여 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]메탄-설폰아미드 (0.390 g, 0,9040 mmol, 52% 수율)를 적색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.7, 160.8 (dd, J = 255, 3 Hz),157.06 (dd, J = 257.4, 4.2 Hz), 150.8, 150.5, 140.9, 132.4, 130.6 (dd, J = 10, 3 Hz), 123.3 (dd, J = 13, 3 Hz), 115.4, 115.1, 114.3 (t, J = 17 Hz), 111.9 (dd, J = 21, 3 Hz), 41.5;
MS: [M-1]- = 429.1.
실시예
54a: N-[2,6-
디플루오로
-3-[5-[4-(1H-
테트라졸
-5-일)페닐]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (60.0 mg, 0.139 mmol), XPhos Pd G3 (3.53 mg, 0.00417 mmol) 및 [4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산 (31.7 mg, 0.167 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.464 mL) 및 탈기된 수성 1.5 M 포타슘 카르보네이트 (0.325 mL, 0.487 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사 하에 60분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다. 유기상을 감압하에 농축하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH (+1% 포름산) 5% 내지 15%)로 분리하고, MeOH로 가루로 만들고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하여 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드를 수득하였다 (21.0 mg, 0,0423 mmol, 30% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.85 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 4H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 495.2.
실시예
54b: 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤즈아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (60.0 mg, 0.139 mmol), XPhos Pd G3 (5.89 mg, 0.00696 mmol) 및 (4-카르바모일페닐)보론산 (27.5 mg, 0.167 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.464 mL) 및 탈기된 수성 1.5 M 포타슘 카르보네이트 (0.325 mL, 0.487 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사 하에 60분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH, 5% 내지 15%)로 분리하고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하여 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤즈아미드를 수득하였다 (40.0 mg, 0,0789 mmol, 57% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.80 (m, 6H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 3.11 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 470.3
실시예
54c: 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤젠설폰아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (60.0 mg, 0.139 mmol), XPhos Pd G3 (5.89 mg, 0.00696 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (47.3 mg, 0.167 mmol)를 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.464 mL) 및 탈기된 수성 1.5 M 포타슘 카르보네이트 (0.325 mL, 0.487 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사 하에 60분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 중화하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + EtOAc, 50% 내지 100%)로 분리하고, 100℃ 진공 오븐에서 건조하여 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드를 수득하였다 (31.0 mg, 0,0574 mmol, 41% 수율). 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.78 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); [M-1]- = 506.2.
실시예
55: 4
-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤조산 (4) 및 에틸 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미
도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 (
5)의
합성
단계 1: N-[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]
메탄설폰아미드
(2)
DCM (2.94 mL) 중 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐] 메탄설폰아미드 (380 mg, 0.881 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (33.5 mg, 0.176 mmol)의 현탁액에 디히드로피란 (0.161 mL, 1.76 mmol)을 첨가하고, 반응을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 n-헥산으로 가루로 만들어서 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]메탄-설폰아미드 (370 mg, 0,7180 mmol, 81% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 13.4, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.18 (m, 5H);
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4, 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 116.1, 116.0, 82.7, 67.2, 41.5, 28.5, 24.5, 21.8;
MS: [M-1]- = 513.2.
단계
2: 4
-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산 (3)
N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (355 mg, 0.689 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (188 mg, 0.758 mmol) 및 XPhos Pd G3 (17.5 mg, 0.0207 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산 (2.30 mL) 및 1.5 M 포타슘 카르보네이트 (2.07 mL, 3.10 mmol)에서 조합하였다. 반응을 비우고, 아르곤 (3x)으로 플러시하였다. XPhos Pd G3 (17.5 mg, 0.0207 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃ 오일조 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 2N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 3% 내지 25%)로 정제하고, n-헥산으로 가루로 만들고, 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산을 수득하였다 (276 mg, 0,4960 mmol, 72% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H);
MS: [M-1]- = 555.4.
단계
3: 4
-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄
설폰아미도
)벤조일]-1H-
피라졸로[3,4-
b]피리딘-5-일]벤조산 (4)
4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산 (203 mg, 0.365 mmol)을 3N HCl 중에 현탁하고, 70℃로 가열하면서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 100℃에서 건조하여 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산을 수득하였다 (133 mg, 0,2820 mmol, 77% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 - 7.80 (m, 3H), 7.40 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 471.2.
단계 4: 에틸 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 (5)
4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산 (50.0 mg, 0.0898 mmol)을 밀봉된 용기에서 75℃에서 에탄올 중 1.25 M HCl (0.719 mL, 0.898 mmol)에서 교반하였다. 3시간 후에, 200 μL H2SO4를 첨가하고, 75℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응을 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, 고형물을 원심분리로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 에틸 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트를 수득하였다 (22.0 mg, 0,0440 mmol, 49% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.86 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 7.80 (m, 5H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS: [M-1]- = 499.4.
실시예
56: [(2S)-2-아미노-3-
메톡시
-3-
옥소프로필
] 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트
히드로클로
라이드의 합성
단계 1: [(2S)-3-
메톡시
-2-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐아미노
]-3-
옥소프로필
] 4-
브로모벤조에이트
4-브로모벤조일 클로라이드 (1.13 g, 5.15 mmol)를 25.7 ml THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.861 mL, 6.18 mmol)을 첨가하고, 결과의 현탁액에 메틸 (2S)-3-히드록시-2-[(2-메틸프로판-2일)옥시카르보닐아미노]-프로파노에이트 (1.35 g, 6.18 mmol) 및 4-DMAP (31.5 -mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 60분 동안 교반하고, 그 다음에 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 물에 첨가하면서 교반하였다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 건조하여 [(2S)-3-메톡시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소프로필] 4-브로모벤조에이트를 수득하였다 (1.70 g, 4,23 mmol, 82% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 4.2 Hz, 9H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.4, 155.2, 132.0, 131.3, 128.7, 128.5, 80.6, 65.3, 53.1, 52.9, 28.4.
MS (ESI+): m/z 424.04 [M+1]+.
단계 2: N-(2,6-디플루오로-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)메탄설폰아미드
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (0.630 g, 1.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (341 mg, 1.34 mmol), 무수 포타슘 아세테이트 (360 mg, 3.67 mmol) 및 건조 1,4-디옥산 (4.08 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 - 디클로로팔라듐 (1:1) (17.9 mg, 0.0245 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후에, EtOAc를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 농축하고, n-헵탄을 첨가하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드를 제공하였다 (0.690 g, 1,23 mmol, quant.).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.94 - 8.71 (m, 2H), 7.19 - 6.88 (m, 2H), 6.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.61 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 - 1.10 (m, 18H).
단계 3: [(2S)-3-
메톡시
-2-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐아미노
]-3-
옥소프로필
] 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1-(옥산-2-일)
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤조에이트
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (101 mg, 0.180 mmol), [(2S)-3-메톡시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소프로필] 4-브로모벤조에이트 (79.5 mg, 0.198 mmol), 포타슘 플루오라이드 (31.3 mg, 0.539 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (7.33 mg, 0.00898 mmol) 및 탈기된 1,4-디옥산/물 (4+1) (0.6 mL)을 충전하고, 그 다음에 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 밤새 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 0% 내지 20% EtOAc)를 통해 분리하여 [(2S)-3-메톡시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 (68.0 mg, 0,0897 mmol, 50% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 3H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, 아세톤) δ 185.7, 171.1, 166.2, 162.2 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 156.4, 151.9, 150.3, 143.3, 142.2, 133.6, 131.6 (dd, J = 11, 4 Hz), 131.3, 130.3, 130.2, 128.6, 124.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.7 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 79.8, 68.3, 65.4, 54.0, 52.8, 42.1, 29.8, 29.8, 28.6, 25.7, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 756.5 [M-1]-.
단계 4: [(2S)-2-아미노-3-
메톡시
-3-
옥소프로필
] 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트
히드로클로라이드
[(2S)-3-메톡시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 (63.0 mg, 0.0831 mmol)를 RT에서 3시간 동안 트리플루오로아세트산 (1 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 50℃로 40분 동안 가열하였다. 얼음에서 냉각시킨 후에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.04 mL, 4.16 mmol)을 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반을 계속하고, 디에틸 에테르 (3 mL)를 첨가하였다. 산물을 흡인 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 [(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 히드로클로라이드 (44.0 mg, 0,0721 mmol, 87% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 167.4, 164.8, 152.2, 149.5, 142.3, 141.8, 131.1, 130.5, 128.5, 128.0, 127.5, 114.0, 62.2, 53.1, 51.3, 41.5, 40.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 572.4 [M-1].
실시예
57: (2S)-2-아미노-3-[4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)-
벤
조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조일]옥시프로파노산
히드로클로라이드의
합성
단계 1:
벤질
(2S)-3-히드록시-2-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐아미노
]프로파노에이트
1,4-디옥산 (14.5 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.06 mL, 30.7 mmol)의 용액을 물 (14.5 mL) 중 (2S)-2-아미노-3-히드록시프로파노산 (2.69 g, 25.6 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (3.54 g, 25.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 증발시키고, 수성 용액을 3 Х 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 물을 진공에서 증발시키고, 남아 있는 미량을 EtOH와 공비로 (azeotropically) 제거하였다. 결과의 백색 분말을 DMF (28.9 mL) 중에 현탁시키고, 벤질 브로마이드 (3.44 mL, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (28.9 mL)과 교반하고, 여과하였다. 상들을 물 및 브라인으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후에, 용매를 90℃ 진공에서 증발시켰다. 오일형 벤질 (2S)-3-히드록시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]프로파노에이트 (4.77 g, 16,2 mmol, 63% 수율)를 다음 단계에서 추가적 정제 없이 사용하였다
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (qd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: [(2S)-2-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐아미노
]-3-옥소-3-
페닐메톡시프로필
] 4-
브로모벤조에이트
THF (11.4 mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (0.500 g, 2.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.381 mL, 2.73 mmol) 및 4-DMAP (0.0139 g, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 결과의 현탁액에 2 mL의 THF 중 벤질 (2S)-3-히드록시-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]프로파노에이트 (0.807 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 반응을 RT에서 60분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc 구배, 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 [(2S)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소-3-페닐메톡시프로필] 4-브로모벤조에이트 (0.501 g, 1,05 mmol, 46% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.26 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, J = 14.3 Hz, 9H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.6, 164.7, 155.4, 135.7, 131.7, 131.3, 128.5, 128.3, 128.0, 127.7, 127.5, 78.6, 66.3, 52.7, 28.1.
MS: [M+Na]+ = 500.3.
단계 3: [(2S)-2-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐아미노
]-3-옥소-3-
페닐메
톡시프로필] 4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]벤조에이트
용기에 [(2S)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소-3-페닐메톡시프로필] 4-브로모벤조에이트 (124 mg, 0.260 mmol), N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (146 mg, 0.260 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (10.6 mg, 0.0130 mmol), 포타슘 플루오라이드 (45.2 mg, 0.779 mmol) 및 탈기된 1,4-디옥산/물 (4+1) (0.8 mL)을 충전하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하였다. 반응을 50℃로 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피로 분리하여 (3배 컬럼 부피 헥산 / EtOAc (80/20 v/v, 그 다음에 DCM / EtOAc 80/20 v/v로 산물을 용출시킴) [(2S)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소-3-페닐메톡시-프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-일]벤조에이트 (147 mg, 0,1760 mmol, 68% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, 아세톤) δ 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 - 7.89 (m, 5H), 7.59 - 7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 2H), 4.99 - 4.72 (m, 3H), 4.20 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 20.1, 9.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.32 (m, 10H).
13C NMR (50 MHz, 아세톤) δ 185.7, 170.6, 166.1, 156.4, 151.7, 150.3, 143.1, 142.1, 136.8, 133.5, 131.3, 130.1, 129.3, 129.0, 128.9, 128.4, 116.1, 83.8, 79.8, 68.3, 67.6, 65.4, 54.2, 42.0, 29.7, 28.5, 25.7, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 833.0 [M-1]-.
단계 4: (2S)-2-아미노-3-[4-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조
일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조일]옥시프로파노산
히드로클로라이드
[(2S)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-옥소-3-페닐메톡시프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트 (142 mg, 0.170 mmol)를 EtOAc (1.70 mL) 중에 용해시키고, 활성탄 (10%) 상의 14 mg 팔라듐을 첨가하였다. 반응을 H2 대기 (3 bar) 하에 밤새 교반하였다. 반응을 탈기시키고, 활성탄 (10%) 상의 5 mg 팔라듐을 첨가하고, 반응을 5 bar H2 대기 하에 교반하였다 (6시간 동안). 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 2 ml TFA에 녹이고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하면서 빙냉하였다. 5분 후에, 5ml THF를 첨가하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, THF로 세척하고, 진공에서 건조하여 (2S)-2-아미노-3-[4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰-아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조일]옥시프로파노산 히드로클로라이드 (50.0 mg, 0,0814 mmol, 48% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.2, 168.4, 164.9, 152.3, 149.6, 142.4, 141.9, 131.1, 130.5, 128.6, 128.2, 127.6, 114.1, 66.3, 51.4, 41.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 558.2 [M-1]-.
실시예
58: 5
-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실산
히드로클로라이드의
합성
단계 1:
메틸
5-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]피리딘-2-카르복실레이트
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (132 mg, 0.235 mmol), 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (55.8 mg, 0.258 mmol), 포타슘 플루오라이드 (40.9 mg, 0.704 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (9.58 mg, 0.0117 mmol) 및 탈기된 1,4-디옥산/물 (4+1) (0.6 mL)을 충전하고, 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하였다. 반응을 50℃로 밤새 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 20% 내지 60% EtOAc)를 통해 분리하여 메틸 5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실레이트 (97.0 mg, 0,1700 mmol, 72% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.80 (td, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 16.4, 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, 아세톤) δ 185.7, 166.1, 162.3 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 152.0, 150.3, 149.3, 148.5, 142.3, 137.3, 136.7, 131.63 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz), 130.7, 125.9, 124.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 68.4, 52.8, 42.1, 29.8, 25.8, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 570.4 [M-1]-.
단계 2:
메틸
5-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-5-일]피리딘-2-카르복실레이트
MeOH (0.525 mL) 중 메틸 5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.105 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (0.0273 mL, 0.420 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 15 ml 디에틸 에테르로 천천히 첨가하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 메틸 5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실레이트 (36.0 mg, 0,0739 mmol, 70% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 185.1, 165.0, 152.4, 149.6, 148.3, 146.5, 141.9, 136.1, 136.0, 129.2, 128.4, 125.0, 114.0, 52.5, 41.5.
MS: [M+Na]+ = 510.4.
단계
3: 5
-[3-[2,4-
디플루오로
-3-(
메탄설폰아미도
)
벤조일
]-1H-
피라졸로[3,4-
b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
메틸 5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실레이트 (46.0 mg, 0.0805 mmol)를 개방된 용기에서 70℃에서 밤새 3N HCl (2.68 mL, 8.05 mmol)에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류하는 물은 톨루엔과 공비로 제거하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르에 적가하였다. 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하였다 (33.0 mg, 0,0647 mmol, 80% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.3, 149.5, 141.9, 136.1, 114.2, 114.0, 48.5, 41.5, 15.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 472.3 [M-1]-.
실시예
59: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]메탄설폰아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1: N-[2,6-
디플루오로
-3-[1-(옥산-2-일)-5-피리딘-4-
일피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-페닐]메탄설폰아미드
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (86.0 mg, 0.153 mmol), 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (29.7 mg, 0.153 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (3.75 mg, 0.00459 mmol), 탈기된 1,4-디옥산 (0.382 mL) 및 탈기된 1.5 M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.408 mL, 0.612 mmol)를 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 용액으로 중화하고, 수성상을 버리고, 유기상을 농축하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH 구배, 2% 내지 12% MeOH)로 분리하였다. N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-피리딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (63.0 mg, 0,1230 mmol, 80% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, 아세톤) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.94 (ddd, J = 8.8, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.57 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, 아세톤) δ 185.7, 152.1, 151.4, 150.1, 145.8, 142.2, 131.9, 131.6 (dd, J = 10, 4 Hz), 130.3, 124.6 (dd, J = 13, 4 Hz), 122.8, 116.1, 115.8, 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.8, 68.3, 42.0, 29.7, 25.7, 25.3, 23.1.
TLC-MS (ESI-): m/z 512.6 [M-1]-.
단계 2: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-피리딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (60.0 mg, 0.117 mmol)를 MeOH (2 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)에서 1시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF로 가루로 만들어서 N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]메탄설폰아미드 히드로클로라이드 (37.0 mg, 0,0794 mmol, 68% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.9, 160.7 (dd, J = 255, 3 Hz), 157.1 (dd, J = 257, 4 Hz), 153.0, 151.8, 149.7, 143.6, 142.3, 130.5, 127.3, 124.1, 123.4 (dd, J = 13, 4 Hz), 114.3 (t, J = 17 Hz), 112.0 (dd, J = 21. 3 Hz), 41.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 428.6 [M-1]-.
실시예
60: N-[2,6-
디플루오로
-3-[5-[4-(
메틸설폰이미도일
)페닐]-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드의 합성
단계 1: (4-
브로모페닐
)-이미노-
메틸
-옥소-λ^{6}-설판
1-브로모-4-메틸설파닐벤젠 (0.970 g, 4.78 mmol), 암모늄 아세테이트 (1.47 g, 19.1 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (3.85 g, 11.9 mmol)을 RT에서 9.55 mL MeOH에서 조합하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH, 97/3% v/v)로 분리하였다 (4-브로모페닐)-이미노-메틸-옥소-λ^{6}-설판 (0.570 g, 2,43 mmol, 51% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.76 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.08 (s, 1H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 132.0, 129.4, 126.4, 45.6.
MS: [M+H]+ = 234.1.
단계 2: N-[2,6-
디플루오로
-3-[5-[4-(
메틸설폰이미도일
)페닐]-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (93.0 mg, 0.165 mmol), (4-브로모페닐)-이미노-메틸-옥소-λ^{6}-설판 (38.7 mg, 0.165 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (4.05 mg, 0.00496 mmol), 포타슘 플루오라이드 (28.8 mg, 0.496 mmol) 및 탈기된 1,4-디옥산/물 (4:1, 0.5 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH 구배, 1% 내지 8% MeOH)로 분리하였다. N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(메틸설폰이미도일)페닐]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-메탄설폰아미드 (63.0 mg, 0,1070 mmol, 65% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, 아세톤) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 - 7.87 (m, 3H), 7.33 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 2.66 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 1.52 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, 아세톤) δ 151.8, 150.4, 142.7, 142.1, 130.3, 129.4, 129.0, 116.1, 83.8, 68.4, 46.6, 42.0, 35.2, 32.3, 29.8, 25.7, 23.1, 14.3.
TLC-MS (ESI-): m/z 588.4 [M-1]-.
단계 3: N-[2,6-
디플루오로
-3-[5-[4-(
메틸설폰이미도일
)페닐]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드
2 mL MeOH 중 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(메틸설폰이미도일)페닐]-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드 (63.0 mg, 0.107 mmol)에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 농축하고, 건조 THF/디에틸 에테르 (1+1)로 처리하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 물에 녹이고, NaHCO3 용액으로 중화하였다. 산물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(메틸설폰이미도일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드를 수득하였다 (24.0 mg, 0,0451 mmol, 42% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.87 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 152.3, 149.5, 143.5, 141.8, 141.1, 131.0, 128.6, 128.1, 127.9, 114.0, 45.8, 41.5.
MS: [M+H]+ = 506.4.
실시예
61: N-[3-[5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드의 합성
단계 1: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-
디플루오로페닐
]프로판-1-설폰아미드
DCM (11.4 mL) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (805 mg, 2.28 mmol) 및 트리에틸아민 (3.50 mL, 25.1 mmol)의 현탁액에 -10℃에서 DCM (11.4 mL) 중 1-프로판설포닐 클로라이드 (898 μL, 7.98 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 2N KOH (2 mL)를 첨가하였다. 10분 후에, 반응을 물로 희석하고, THF를 증발시켰다. 용액을 2N HCl (10 mL)에 첨가하면서 교반하고, 30분 동안 교반을 계속하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 2N HCl 및 물로 세척하고, 100℃에서 건조하여 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (801 mg, 1,69 mmol, 74% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, 아세톤) δ 13.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, 아세톤) δ 185.7, 162.1 (dd, J = 255, 4 Hz), 153.7 (dd, J = 222, 4 Hz), 152.0, 151.6, 142.5, 133.7, 131.5 (dd, J = 11, 4 Hz), 124.5 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.6, 116.2, 115.7 (t, J = 17 Hz), 112.8, 112.7, 112.4, 112.3, 56.2, 18.1, 13.1.
MS: [M-1]- = 457.3.
단계 2: N-[3-[5-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]-프로판-1-설폰아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (60.0 mg, 0.131 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (21.4 mg, 0.137 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (5.33 mg, 0.00653 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.435 mL) 및 탈기된 수성 1.5M K2CO3 (0.261 mL, 0.392 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 스패출라 (spatula) Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 가열을 30분 동안 계속하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화하고, EtOAc로 희석하였다. 수성상을 버리고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 0 내지 35% EtOAc)로 정제하고, DCM으로 가루로 만들어서 N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (30.0 mg, 0,0605 mmol, 46% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 152.1, 149.4, 141.8, 136.2, 133.1, 131.3, 129.2, 128.1, 114.1, 55.0, 39.5, 16.9, 12.7.
MS: [M-1]- = 489.5.
실시예
62-67:
실시예 61, 단계 2의 과정과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
68: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드의 합성
단계 1: N-[3-(5-
브로모
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-
디플루오로페닐
]-1-페닐메탄설폰아미드
피리딘 (4.74 mL, 58.8 mmol) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (830 mg, 2.35 mmol) 및 4-DMAP (0.574 g, 4.70 mmol)의 용액에 -10℃에서 페닐메탄설포닐 클로라이드 (583 mg, 3.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 균일한 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. RT에서 10분 동안 교반을 계속하고, 반응을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 반응을 감압하에 농축하고, 2N NaOH (3.53 mL, 7.05 mmol)에 녹이고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 25 mL 2N HCl에 천천히 첨가하면서 교반하였다. 10분 후에, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 100℃에서 건조하여 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]-1-페닐메탄설폰아미드 (1.02 g, 2,01 mmol, 86% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 4.53 (s, 2H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.8, 150.9, 150.6, 140.9, 132.5, 131.0, 129.4, 128.4, 128.3, 115.5, 115.2, 59.4.
MS: [M-1]- = 505.2.
단계 2: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]-1-페닐메탄설폰아미드 (75.0 mg, 0.148 mmol), 4-피리디닐보론산 (21.8 mg, 0.177 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (6.04 mg, 0.00739 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.493 mL) 및 탈기된 수성 1.5M K2CO3 (0.345 mL, 0.517 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 60분 동안 110℃로 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 용액으로 중화하였다. 수성상을 자르고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH 2% 내지 10%)로 정제하고, DCM으로 가루로 만들어서 N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드를 수득하였다 (40.0 mg, 0,0783 mmol, 53% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.91 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.68 (m, 3H), 7.53 - 7.26 (m, 6H), 4.53 (s, 2H). [M-1]- = 504.4.
실시예
69: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]에탄설폰아미드의 합성
단계 1: (3-아미노-2,4-
디플루오로페닐
)-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]메탄온
테트라히드로푸란 (19.6 mL) 중 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (4.69 g, 22.6 mmol)에 0℃에서 THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (11.3 mL, 22.6 mmol)를 적가하고, 추가적 냉각 없이 15분 동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각시킨 후에, 클로로트리메틸실란 (2.86 mL, 22.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (2.86 mL, 22.6 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (11.3 mL, 22.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 (3.62 g, 9.80 mmol)를 10 mL THF 중에 용해시키고, 혼합물에 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, 물을 수성상이 맑아질 때까지 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 오일형 잔류물을 25 mL THF 중에 용해시키고, 2 mL 진한 HCl을 첨가하면서 교반하였다. 5분 후에, 혼합물을 고체 K2CO3으로 조심스럽게 중화하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc 구배, 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온을 수득하였다 (2.35 g, 5,37 mmol, 55% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.76 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 2H), 7.15 - 6.89 (m, 2H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.08 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.46 (m, 5H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.6, 153.6 (dd, J = 190, 9 Hz), 150.6, 149.0,146.8 (d, J = 9 Hz), 140.2, 133.0, 126.3 (t, J = 17 Hz), 122.3 (dd, J = 11, 3 Hz), 116.4 (d, J = 3 Hz), 116.2, 116.2, 115.7, 110.7 (dd, J = 19, 3 Hz), 82.7, 67.0, 28.5, 24.4, 21.8.
MS: [M+Na+MeOH]+ = 491.05.
단계 2: N-[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]-에탄설폰아미드
DCM (3.27 mL) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 (286 mg, 0.654 mmol) 및 트리에틸아민 (0.547 mL, 3.92 mmol)의 용액에 0℃에서 에탄설포닐 클로라이드 (143 μL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응을 RT에서 15분 동안 교반하고, 2N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 2 mL THF 및 2 mL 2N 수성 KOH에 녹이고, 10분 동안 교반하였다. 반응을 2N HCl로 산성화하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc 구배, 5% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]에탄설폰아미드를 수득하였다 (0.267 g, 0,5040 mmol, 77% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 22.5, 11.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.46 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4,161.8 (dd, J = 191, 4 Hz), 156.7 (dd, J = 193, 4 Hz), 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 130.8 (dd, J = 11, 4 Hz), 122.9 (dd, J = 13, 4 Hz), 116.1, 116.0, 114.4 (t, J = 17 Hz), 112.2 (dd, J = 21, 4 Hz), 82.7, 67.1, 47.7, 28.5, 24.5, 21.8, 8.0.
MS: [M-1]- = 527.1.
단계 3: N-[2,6-
디플루오로
-3-(5-피리딘-4-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)페닐]에탄설폰아미드
마이크로웨이브 용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]에탄설폰아미드 (76.0 mg, 0.144 mmol), 4-피리디닐보론산 (19.4 mg, 0.158 mmol) 및 트리(tert부틸)포스핀 Pd G3 (6.08 mg, 0.00718 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.479 mL) 및 탈기된 1.5M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.287 mL, 0.431 mmol)를 첨가하고, 반응을 마이크로파 조사 하에 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 2 mL 6N HCl로 산성화하고, 3 mL MeOH로 희석하고, 마이크로파 조사 하에 60분 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 2N NaOH로 중화하고, THF로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH 구배, 2% 내지 10% MeOH)로 정제하여 N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]에탄-설폰아미드를 수득하였다 (42.0 mg, 0,0947 mmol, 66% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.89 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.6, 150.3, 149.3, 144.4, 141.9, 129.5, 128.7, 121.8, 114.0, 47.7, 7.9.
MS: [M-1]- = 442.1.
실시예
70: 4
-(3-(2,4-
디플루오로
-3-(
프로필설폰아미도
)
벤조일
)-1H-
피라졸
로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸벤젠설폰아미드의 합성
단계 1: N-[3-[5-
브로모
-1-
(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐]-2,6-
디플루오로페닐
]프로판-1-
설폰아미드
DCM (8.47 mL) 중 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (778 mg, 1.64 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (31.3 mg, 0.164 mmol) 및 디히드로피란 (0.165 mL, 1.81 mmol)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 40℃로 가온하였다. 반응을 NaHCO3 용액으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 + EtOAc, 5% 내지 45%)로 정제하여 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (693 mg, 1.28 mmol, 78% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (200 MHz, 아세톤) δ 8.73 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.8, 7.4, 6.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.61 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, 아세톤) δ 361.8, 339.4 (dd, J = 178, 4 Hz), 334.3 (dd, J = 181, 4 Hz), 327.9, 326.8, 317.5, 310.4, 308.0 (dd, J = 11, 4 Hz), 300.7 (dd, J = 13, 4 Hz), 293.8, 293.2, 292.2 (t, J = 17 Hz), 289.0 (dd, J = 22, 4 Hz), 260.2, 244.7, 232.6, 206.3, 206.0, 202.0, 199.4, 194.5, 189.5.
TLC-MS (ESI-): m/z 541.0/543.0 [M-H]-.
단계 2: N-[2,6-
디플루오로
-3-[1-(옥산-2-일)-5-
(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보
롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (875 mg, 1.61 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (429 mg, 1.69 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22.6 mg, 0.0322 mmol), 무수 포타슘 아세테이트 (474 mg, 4.83 mmol) 및 건조 1,4-디옥산 (8.05 mL)을 충전하였다. 용기를 비우고 및 아르곤 (3x)으로 충전하고, 반응을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (약 20mL)에 녹이고, 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 가열 환류하였다. 냉각 후에, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 n-헥산과 초음파 처리하였다. 고형물을 흡인 여과 및 진공에서 수집하여 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (765 mg, 1.3 mmol, 80% 수율)를 무색 고형물로서 수득하였다.
단계 3:
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (100 mg, 0.169 mmol), 포타슘 플루오라이드 (29.5 mg, 0.508 mmol), 4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드 (46.6 mg, 0.186 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (6.92 mg, 0.00847 mmol) 및 0.5 mL 1,4-디옥산/물 (4+1)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 채우고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 진한 HCl (0.3mL)로 산성화하고, MeOH (0.2 mL)로 희석하고, 60℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 증발시키고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하였다 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(프로필설포닐-아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-3-메틸벤젠설폰아미드 (42.0 mg, 0.0764 mmol, 45% 수율)
분석 데이터:
TLC-MS (ESI-): m/z= 528.2, 548.1 [M-H]-
실시예
71: N-(2,6-
디플루오로
-3-(5-(2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (88.0 mg, 0.149 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (37.2 mg, 0.164 mmol), 포타슘 플루오라이드 (26.0 mg, 0.447 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5.23 mg, 0.00745 mmol) 및 0.5 mL 1,4-디옥산/물 (4+1)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 진한 HCl (0.3mL)로 산성화하고, MeOH (0.2 mL)로 희석하고, 60℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 증발시키고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 5% 내지 35% EtOAc)로 정제하였다 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (42.0 mg, 0.0798 mmol, 54% 수율).
분석 데이터:
TLC-MS (ESI-): m/z= 505.1, 525.1 [M-H]-
실시예
72: N-(3-(5-(4-
클로로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
용기에 N-[2,6-디플루오로-3-[1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드 (80.0 mg, 0.135 mmol), 1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (18.0 μL, 0.135 mmol), 포타슘 플루오라이드 (23.6 mg, 0.406 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.76 mg, 0.00677 mmol) 및 0.5 mL 1,4-디옥산/물 (4+1)을 충전하였다. 용기를 비우고, 아르곤 (3x)으로 충전하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 진한 HCl (0.2mL)로 산성화하고, MeOH (0.2 mL)로 희석하고, 60℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 증발시키고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배, 0%-40% EtOAc)에 의해 정제하여 N-[3-[5-(4-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (32.0 mg, 0.0608 mmol, 45% 수율).
분석 데이터:
TLC-MS (ESI-): m/z=483.3, 503.3 [M-H]-
실시예
73: N-(3-(5-(4-(1H-
테트라졸
-5-일)페닐)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)에탄설폰아미드의 합성
단계 1:
N
-(3-(5-
브로모
-1
H
-
피라졸로[3,4-
b
]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-
디플루
오로페닐) 에탄설폰아미드
DCM (11.7 mL) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 (823 mg, 2.33 mmol) 및 트리에틸아민 (3.57 mL, 25.6 mmol)의 현탁액에 -10℃에서 DCM (11.7 mL) 중 에탄설포닐 클로라이드 (0.773 mL, 8.16 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 2N HCl 및 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류하는 검 (gum)을 10 mL THF에 녹이고, 2N NaOH (6.99 mL, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 용액을 2N HCl로 산성화하였다. 물을 첨가하고, THF를 진공에서 제거하고, 고형물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 100℃에서 건조하여 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]에탄설폰아미드를 수득하였다 (761 mg, 1.71 mmol, 73% 수율).
단계 2:
N
-(3-(5-
브로모
-1-(
테트라히드로
-2
H
-피란-2-일)-1
H
-
피라졸로[3,4-
b
]
피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)에탄설폰아미드
DCM (5.94 mL) 중 N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]에탄설폰아미드 (529 mg, 1.19 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (22.6 mg, 0.119 mmol)의 현탁액에 디히드로피란 (0.130 mL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 30℃로 가온하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc 구배, 0% - 40 % EtOAc)로 정제하여 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]에탄설폰아미드를 수득하였다 (534 mg, 1.01 mmol, 85% 수율).
단계 3:
분석 데이터:
TLC-MS (ESI-): m/z=509.3 [M-H]-
실시예
74: N-(3-(5-(4-(1H-
테트라졸
-5-일)페닐)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (80.0 mg, 0.147 mmol), [4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산 (33.6 mg, 0.177 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (6.01 mg, 0.00736 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.491 mL) 및 탈기된 1.5 M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.393 mL, 0.589 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응을 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 MeOH로 희석하고, 진한 HCl로 산성화하고, 60℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM + MeOH (+1% 포름산), 5% 내지 10%)로 정제하고, DCM으로 가루로 만들고, 100℃에서 건조하여 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (38.0 mg, 0.0724 mmol, 49% 수율).
분석 데이터:
H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5.
TLC-MS (ESI-): m/z=522.9 [M-H]-.
실시예
75: N-(3-(5-(4-(1H-
테트라졸
-5-일)페닐)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)-1-페닐메탄설폰아미드의 합성
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-페닐메탄설폰아미드 (76.0 mg, 0.129 mmol), [4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산 (26.9 mg, 0.141 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (5.25 mg, 0.00643 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산 (0.428 mL) 및 탈기된 1,5 M 수성 포타슘 카르보네이트 (0.343 mL, 0.514 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응을 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 진한 HCl (1 mL)로 산성화하고, 60℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 용매를 제거하고, 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH (+1% 포름산) 구배, 5% 내지 15% MeOH (1% 포름산))로 정제하고, DCM으로 가루로 만들고, 100℃에서 건조하여 N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-1-페닐메탄설폰아미드를 수득하였다 (40.0 mg, 0.0699 mmol, 54% 수율).
TLC-MS (ESI-): m/z 571.0 [M-H]-
실시예
76: N-(2,6-
디플루오로
-3-(5-(4-
히드록시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-b]
피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
용기에 N-[3-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드 (72.0 mg, 0.133 mmol), (4-히드록시페닐)보론산 (20.1 mg, 0.146 mmol), 포타슘 플루오라이드 (23.1 mg, 0.398 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (5.41 mg, 0.00663 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 1,4-디옥산/물 (4+1)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 1 mL MeOH로 희석하고, 0.3 mL 진한 HCl로 산성화하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 EtOAc에 녹이고, 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 7 EtOAc 구배, 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하고, DCM으로 가루로 만들어서 N-[2,6-디플루오로-3-[5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (39.0 mg, 0.0817 mmol, 62% 수율).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.70 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 160.7 (dd, J = 254, 4 Hz), 157.6, 157.0 (dd, J = 256, 4 Hz), 151.7, 149.2, 141.5, 132.7, 130.3 (dd, J = 10, 5 Hz), 128.5, 127.9, 126.6, 123.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.1, 114.2, 111.9 (dd, J = 22, 3 Hz), 54.9, 16.9, 12.6.
TLC-MS (ESI-): m/z 450.9, 471.0 [M-H]-.
실시예
77: 생물학적 활성
실시예
77-1: 결합 분석
본 발명의 화합물의 키나제 활성은 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA에 주소를 둔 DiscoveRx Corporation의 KINOMEscanTM Profiling Service를 사용하여 측정하였고, 이는 고정된 활성-부위 지향 리간드와 경쟁하는 화합물의 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석에 기반한다. 상기 분석은 하기 3가지 성분들을 조합하여 수행하였다: DNA-태그된 키나제; 고정된 리간드; 및 시험 화합물. 고정된 리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 DNA 태그의 정량적 PCR을 통해 측정하였다. 상기 기술은 Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol., 23, 329-336 (2005) and in Karaman, M.W. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity, Nat. Biotechnol., 26, 127-132 (2008)에 상세하게 서술되어 있다.
MKK4, MKK7 및 JNK1에 대한 친화도를 연구하기 위해, 상기 키나제를 HEK-293 세포에서 생성하고, 후속하여 qPCR 검출을 위해 DNA에 태그하였다. 스트렙타비딘 (Streptavidin)-코팅된 자석 비드 (magnetic beads)를 RT에서 비오티닐화 (biotinylated) 소분자 리간드로 30분 동안 처리하여 키나제 분석을 위한 친화성 수지 (affinity resins)를 생성하였다. 리간드가 달린 비드를 과량의 바이오틴으로 차단하고, 차단 버퍼 (SEABLOCKTM (Pierce), 1% BSA, 0.05% TWEEN®20, 1 mM DTT)로 세척하여 결합하지 않은 리간드를 제거하고, 비특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1x 결합 버퍼 (20% SEABLOCKTM, 0.17x PBS, 0.05% TWEEN®20, 6 mM DTT)에서 키나제, 리간드가 달린 친화성 비드 및 시험 화합물을 조합시킴으로써 조립되었다. 모든 반응은 최종 부피 0.135 mL로 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 분석 플레이트를 RT에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하고, 친화성 비드를 세척 버퍼 (lx PBS, 0.05% TWEEN®20)로 세척하였다. 그 다음에 상기 비드를 용출 버퍼 (lx PBS, 0.05% TWEEN®20, 0.5 11M 비-비오티닐화 친화성 리간드) 중에 재-현탁하고, RT에서 30분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용출액 중 키나제 농도는 qPCR로 측정하였다.
평균 Z' 값 및 표준 편차는 16개월의 기간에 걸쳐서 135회 이상의 독립적인 실험에서 실험당 14개의 대조 웰에 기반하여, 각각의 키나제에 대해 계산하였다. 평균 Z' = 0.71.
시험 화합물의 효능:
화합물들을 표시된 농도에서 스크리닝하고, 결합 상호작용에 대한 결과를 [대조군의 %]로 보고하고, 여기서 숫자가 적어지면 더 강한 결합, 즉 더 높은 효능을 나타낸다.
시험된 키나제에 대한 세부 사항은 하기 표 2에 제공된다.
시험 화합물들을 10 mM 스톡 용액으로 제공하였다. 표시된 최종 농도에서 시험 용액을 DiscoverX에서 제조하였다. 결과는 하기 표 3 내지 6에 제공된다.
MKK4
효능:
대조 결합 (PoC)의 잔류 퍼센트로서 표시되는, 단백질 키나제 MKK4에 대한 실시예 2-43의 효능을 100 nM의 농도에서 결정하였다. 결과는 하기 표 3에 제공된다 (N/D는 결정되지 않은 것을 의미함).
PoC < 1 = "+++"; 1 ≤ PoC < 10 = "++"; 10 ≤ PoC < 30 = "+"; PoC ≥ 30 = "O".
JNK1에
대한 선택성:
대조 결합 (PoC)의 잔류 퍼센트의 JNK1 및 MKK4에 대한 비율의 계산에 의해 결정되는, 표적외 JNK1에 대한 실시예 2-67의 선택성을 100 nM의 농도에서 결정하였다. 결과는 하기 표 4에 제공된다.
PoC(JNK1) / PoC(MKK4) ≥ 30 = "+++"; 30 > PoC(JNK1) / PoC(MKK4) ≥ 10 = "++"; 10 > PoC(JNK1) / PoC(MKK4) ≥ 3 = "+"; PoC(JNK1) / PoC(MKK4) <3 = "O".
MKK7에
대한
MKK4
효능 및 선택성:
대조 결합 (PoC)의 잔류 퍼센트의 MKK7 및 MKK4에 대한 비율의 계산에 의해 결정되는, 표적외 MKK7에 대한 실시예 2-43의 선택성을 100 nM의 농도에서 결정하였다. 결과는 하기 표 5에 제공된다.
PoC(MKK7) / PoC(MKK4) ≥ 30 = "+++"; 30 > PoC(MKK7) / PoC(MKK4) ≥ 10 = "++"; 10 > PoC(MKK7) / PoC(MKK4) ≥ 3 = "+"; PoC(MKK7) / PoC(MKK4) <3 = "O".
BRaf에
대한
MKK4
효능 및 선택성:
대조 결합 (PoC)의 잔류 퍼센트의 BRaf 및 MKK4에 대한 비율의 계산에 의해 결정되는, 표적외 BRaf에 대한 실시예 2-43의 선택성을 100 nM의 농도에서 결정하였다. 결과는 하기 표 6에 제공된다.
PoC(BRaf) / PoC(MKK4) ≥ 30 = "+++"; 30 > PoC(BRaf) / PoC(MKK4) ≥ 10 = "++"; 10 > PoC(BRaf) / PoC(MKK4) ≥ 3 = "+"; PoC(BRaf) / PoC(MKK4) <3 = "O".
실시예
77-2: 기능성 효소 분석
(a) 물질
재조합 키나제 단백질 (상업적으로 입수 가능함)
MEKK2, 재조합, 활성: ProQinase 제품 #0583-0000-1
MKK4, 재조합, 활성: ProQinase 제품 #0948-0000-1
MKK4, 재조합, 비활성 (non activated): ProQinase 제품 #0948-0000-2
기질 단백질
카제인 (Sigma C-4765)
JNK1 K55R/K56R, 재조합, 불활성 (inactive): ProQinase 제품 #0524-0000-1
(b) 방법
(b-1) MEKK2 의존적 MKK4 활성화
MKK4 (비활성화)를 MEKK2 (활성)과, 몰비가 20:1에 해당하는 비율인 10:1 (w/w)로, 화합물 또는 비히클 및 20 μM ATP의 존재하에, 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 활성화 단계는 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM NaCl, 3.8 mM MgCl2, 2.5 mM DTT, 10% (v/v) 글리세롤에서 수행하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이다. 활성화 혼합물을 하기 순서로 피펫팅하였다:
활성화 믹스 중 단백질 농도는 1 μM MKK4 및 50 nM MEKK2이다.
(b-2) 단백질 키나제 분석
각각의 단백질 키나제의 키나제 활성을 측정하기 위해서 방사선측정 단백질 키나제 분석 (radiometric protein kinase assay)을 사용하였다. 모든 키나제 분석은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 반응을 정지시킨 후에, 분석 혼합물을 96-웰 MSFC 필터-플레이트 (Millipore)로 옮겼다. 반응 믹스를 흡인에 의해 필터 멤브레인을 통과시키고, 상기 멤브레인을 150 mM H3PO4로 3회 세척하고, 에탄올로 1회 세척하고, 건조시키고, 액체 섬광 칵테일 (scintillation cocktail)을 첨가하였다. 방사능은 Microbeta multiwell scintillation counter (Wallac)에서 시료를 계수하여 결정하였다. 반응은 하기 순서로 피펫팅하였다:
a) MEKK2-MKK4 활성화 믹스
b) 단일 키나제
상기 분석은 70 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 □M Na-오르토바나데이트, 1.2 mM DTT, ATP (가변량, 각각의 키나제의 겉보기 ATP-Km에 해당함, 표 1 참조), [33P-γ-ATP (웰당 대략 8 x 105 cpm), 단백질 키나제 (가변량; 표 1 참조) 및 기질 (가변량; 하기 표 7 참조)을 함유하였다. 결과는 하기 표 8에 제공된다.
*: 하기 분류 규칙에 따라 IC50-값 (PoC)으로부터 유래된 효능:
Claims (19)
- 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기 화학식 (I)의 변수는 하기와 같은 의미를 갖는다:
R1은 H, 알킬, 또는 4 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 O, NH 또는 N-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬이고;
A는 하기로부터 선택된 결합 또는 연결기이며:
-CO-,
-CO-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
-O-,
-NR10-,
알킬렌으로서, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬렌,
-CONR10-,
-NR10CO-,
-NR10-SO2-, 및
-O2S-NR10-;
Q는 방향족 또는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 바이시클릭 기이고,
상기 Q는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10으로 치환되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며:
할로겐, 및
알킬로서, 페닐, 할로겐 치환된 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기으로 선택적으로 치환된 알킬;
R4는
H,
할로겐, 또는
알킬이고;
R5는 하기이며:
할로겐,
알킬로서, 알콕시, NR10R10, -COOR10, 및 옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬,
알케닐,
알키닐,
페닐 또는 나프틸로서, 상기 페닐 또는 나프틸은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸:
알킬,
할로겐,
할로알킬,
히드록시,
히드록시알킬,
알킬티오,
알킬설피닐,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
벤질옥시,
할로알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
알킬카르보닐-NR10-,
테트라졸릴,
알케닐,
카르복실-치환된 알케닐,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬,
페닐알케닐로서, 상기 페닐기가 OH, 알콕시 및 -CONR10R19로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알케닐,
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬,
모르폴리닐,
피페라지닐,
옥사디아졸릴 및
페닐카르보닐;
R6은 H, 또는 알킬이고;
R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 페닐로서 히드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 페닐기가 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R12는 H, 알킬, 페닐알킬, 또는 -NR10R10이며;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬이고;
R19는 H, 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 알킬렌-SO2-알킬 또는이며;
프로판-1-설폰산 [3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미드는 제외한다. - 청구항 1에 있어서, 상기 A는 하기로부터 선택된 연결기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
-CO-,
-S-,
-SO-,
-SO2-,
알킬렌으로서, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 알킬렌,
-CONR10-, 및
-NR10CO-. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 Q는 페닐이고, 청구항 1에 정의된 바와 같이 치환 및 선택적으로 치환된 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 청구항 3에 있어서, 상기 Q는 -NR10SO2R12로 치환된 페닐이고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 추가적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
할로겐 및
알킬로서, 페닐, 할로겐 치환된 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬. - 청구항 4에 있어서, 상기 Q는 -NR10SO2R12로 치환된 페닐이고, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 추가적으로 치환된 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 하기인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
페닐로서, 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐:
알킬,
할로겐,
할로알킬,
히드록시,
히드록시알킬,
알킬티오,
알킬설피닐,
알킬설포닐,
알킬SO(=NR10)-,
알킬설포닐-NR10-,
NR10R10,
R10R10NSO2-,
R10R11NSO2-,
알킬-C(=O)-NR10SO2-,
R10R11N(C=O)-,
알콕시,
벤질옥시,
할로알콕시,
-OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시),
-OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시),
NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
CN,
알킬카르보닐-NR10-,
테트라졸릴,
알케닐,
카르복실-치환된 알케닐,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH, 및
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬, 또는
헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
알콕시,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10-시클로알킬,
테트라졸릴,
-O-알킬렌-NR10R10,
-NR10-알킬렌-O알킬,
-CN,
-CONR10R10,
-COOR10,
알킬SO(=NR10)-,
-CONR10-O-알킬렌-OH,
-CONR10-O-알킬렌-O-알킬,
모르폴리닐,
피페라지닐,
옥사디아졸릴 및
페닐카르보닐. - 청구항 6에 있어서, 상기 R5는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬-SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 청구항 2 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭이고, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 청구항 8에 있어서, 상기 헤테로방향족 기는 알킬, 할로알킬, 또는 -COOR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 알킬이며;
Ry는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
Rz는 H, 할로겐 또는 알킬이며;
상기 Rx, Ry 또는 Rz 중 하나 또는 2개는 할로겐이고, 상기 Rx, Ry 및 Rz의 다른 것(들)은 H, 할로겐 또는 알킬이며;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
상기에서
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R1, R4, R5, R6, R10 및 R12는 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 청구항 12에 있어서,
Rw는 -NR10SO2R12이고;
Rx는 할로겐이며;
Ry는 할로겐이고;
R5는 하기이며:
할로겐,
페닐로서, 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설포닐, 알킬SO(=NR10)-, 알킬설포닐-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11NSO2-, 알킬-C(=O)-NR10SO2-, R10R11N(C=O)-, 알콕시, -OCH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 메틸렌디옥시), -OCH2CH2O- (페닐 고리에 이웃하는 위치에 부착된 에틸렌디옥시), -NO2, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 테트라졸릴, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH, 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 또는
헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR10R10, 할로겐, -NR10-시클로알킬, 테트라졸릴, -O-알킬렌-NR10R10, -NR10-알킬렌-O알킬, -CN, -CONR10R10, -COOR10, 알킬SO(=NR10)-, -CONR10-O-알킬렌-OH 및 -CONR10-O-알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
R11은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬이고;
R14는 -NR10R10, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체. - 청구항 13에 있어서,
R5는 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬-SO(=NR10)-, R10R10NSO2-, -COOR10, -COOR14, R10R10N(C=O)-, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는
R5는 피리딜, -COOR10으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 CF3으로 치환된 피리미디닐인 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체. - 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
N-(2,4-디플루오로-3-(5-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-벤젠설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-p-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)-프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐)메탄설폰아미드;
N-(2-플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)메탄설폰아미드;
N-(3-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드;
N-(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐)부탄-1-설폰아미드;
N-(2-플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐)부탄-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로페닐)부탄-1-설폰아미드;
N-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤즈아미드;
5-(4-클로로페닐)-N-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드;
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)티오)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)설피닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)설포닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-((페닐메틸)설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤젠설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(메틸설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 벤젠설폰아미드;
4-(3-(3-(부틸설폰아미도)-2,6-디플루오로벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 벤젠설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조산;
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐] 페닐]프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 벤즈아미드;
N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-에틸벤젠설폰아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤젠설폰아미드;
N-((4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)설포닐)아세트아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드;
4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
3-클로로-4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-2-플루오로벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,6-디플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,6-디플루오로-3-(페닐설파모일아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,6-디플루오로-3-(설파모일아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,4,6-트리플루오로-3-(프로필설포닐아미노)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
4-[3-[3-(에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오로벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
N-[3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐]메탄설폰아미드;
N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드;
4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤즈아미드;
4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤젠설폰아미드;
4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조산;
에틸 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트;
[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필] 4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조에이트;
(2S)-2-아미노-3-[4-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]벤조일]옥시프로파노산;
5-[3-[2,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도)벤조일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복실산;
N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]메탄설폰아미드;
N-[2,6-디플루오로-3-[5-[4-(메틸설폰이미도일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,4-디플루오로-3-(프로필설폰-아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조산;
N-(2,6-디플루오로-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐) 페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로-3-(5-(4-이소프로필-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐) 프로판-1-설폰아미드;
4-(3-(2,4-디플루오로-3-(프로필설폰-아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤젠설폰아미드;
N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드;
N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]-에탄설폰아미드;
4-(3-(2,4-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)에탄설폰아미드;
N-(3-(5-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
N-(3-(5-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)-2,6-디플루오로페닐)-1-페닐메탄설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로-3-(5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보닐)페닐)프로판-1-설폰아미드. - 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체를 포함하는 약학적 조성물.
- 하기에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 광학 이성질체:
단백질 키나제 MKK4의 저해, 구체적으로 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4의 선택적 저해;
간 재생의 촉진 또는 간세포 사멸의 감소 또는 예방;
급성, 만성 급성 (acute-on-chronic) 또는 만성 간 질환의 치료;
엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 시토메갈로바이러스 (cytomegalovirus), 단순 헤르페스 바이러스 (herpes simplex virus) 및 다른 바이러스에 의해 유발된, B형, C형, E형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 모든 타입의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염 (primary sclerosing hepatitis), 알코올성 간염과 같은 급성 및 만성 또는 만성 급성 간 질환의 치료;
대사 증후군, 비-알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 윌슨병 (Morbus Wilson), 혈색소침착증, 알파1-항트립신 결핍증, 글리코겐 축적병 (glycogen storage disease)과 같은 대사성 간 질환의 치료;
원발성 담관 간경화증, 에틸 독성 간경화증 (ethyl toxic liver cirrhosis), 잠복성 간경화증 (cryptogenic cirrhosis)과 같은 모든 타입의 간경화증의 치료;
아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 예를 들어, 항생제, 비스테로이드 항염증 약물, 항경련제에 의해 유발된 간부전과 같은 독성 간부전, 약초 보충제 (카바 (kava), 마황 (ephedra), 황금 (skullcap), 페니로얄 (pennyroyal) 등)에 의해 유발된 급성 간부전, 바드-키아리 증후군 (Budd-Chiari syndrome)과 같은 혈관 질환으로 인한 간 질환 및 부전, 원인 불명 (unknown origin)의 급성 간부전, 우심실 부전 (right heart failure)으로 인한 만성 간 질환과 같은 급성 (전격성) 또는 만성 간부전의 치료;
갈락토스혈증 (galactosemia), 낭성 섬유증 (cystic fibrosis), 포르피린증 (porphyria), 간 허혈 관류 손상 (hepatic ischemia perfusion injury), 간 이식 후 과소 이식편 증후군 (small for size syndrome after liver transplantation), 원발성 경화 쓸개관염 (primary sclerosing cholangitis) 또는 간성 뇌병증 (hepatic encephalopathy)의 치료;
골관절염 또는 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 CNS-관련 질환의 치료. - 청구항 17에 있어서, 상기 화합물은 치료될 대상의 1 kg당 0.2 내지 15 mg의 용량으로 1 내지 12 개월 주 (months weeks)에 걸쳐서 투여되는 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 광학 이성질체.
- 단백질 키나제 MKK4를 저해하는,
단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 저해하는,
간 재생을 촉진하거나 또는 간세포 사멸을 예방하는,
급성, 만성 급성 또는 만성 간 질환을 치료하는,
엡스타인-바 바이러스, 시토메갈로바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 및 다른 바이러스에 의해 유발된, B형, C형, E형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 모든 타입의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염, 알코올성 간염과 같은 급성 및 만성 또는 만성 급성 간 질환을 치료하는;
대사 증후군, 비-알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 윌슨병, 혈색소침착증, 알파1-항트립신 결핍증, 글리코겐 축적병과 같은 대사성 간 질환을 치료하는;
원발성 담관 간경화증, 에틸 독성 간경화증, 잠복성 간경화증과 같은 모든 타입의 간경화증을 치료하는;
아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 예를 들어, 항생제, 비스테로이드 항염증 약물, 항경련제에 의해 유발된 간부전과 같은 독성 간부전, 약초 보충제 (카바, 마황, 황금, 페니로얄 등)에 의해 유발된 급성 간부전, 바드-키아리 증후군과 같은 혈관 질환으로 인한 간 질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심실 부전으로 인한 만성 간 질환과 같은 급성 (전격성) 또는 만성 간부전을 치료하는;
갈락토스혈증, 낭성 섬유증, 포르피린증, 간 허혈 관류 손상, 간 이식 후 과소 이식편 증후군, 원발성 경화 쓸개관염 또는 간성 뇌병증을 치료하는;
골관절염 또는 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 CNS-관련 질환을 치료하는;
방법으로서,
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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