SK11072003A3 - Kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie pri liečení ochorení - Google Patents

Kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie pri liečení ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK11072003A3
SK11072003A3 SK1107-2003A SK11072003A SK11072003A3 SK 11072003 A3 SK11072003 A3 SK 11072003A3 SK 11072003 A SK11072003 A SK 11072003A SK 11072003 A3 SK11072003 A3 SK 11072003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
cyano
oxo
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
SK1107-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence I. Wu
Louis John Lombardo
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK11072003A3 publication Critical patent/SK11072003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré prerušujú mitózu a tým sú použiteľné pri liečení proliferačných ochorení, ako je rakovina.
Táto patentová prihláška má právo prednosti podľa ustanovenia 35 U.S.C. Section 191 (e) z US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/279 956 podanej 29. marca 2001.
Doterajší stav techniky
Proliferácia buniek a programový zánik buniek hrajú dôležité úlohy pri raste a vývoji organizmu. Pri proliferačných ochoreniach, ako je rakovina, sú procesy bunkovej proliferácie a/alebo programového zániku buniek často narušené. Napríklad nádorová bunka môže mať neregulované bunkové delenie buď nadmernou expresiou pozitívneho regulátora bunkového cyklu alebo stratou negatívneho regulátora bunkového cyklu, napríklad mutáciou. Alternatívne môže nádorová bunka stratiť svoju schopnosť podrobiť sa programovému zániku buniek následkom nadmernej expresie negatívneho regulátora apoptózy. Preto existuje potreba vyvíjania nových chemoterapeutických liekov, ktoré obnovia procesy riadenej kontroly a programového bunkového zániku nádorových buniek.
Jeden z prístupov k liečbe ľudských karcinómov je cielenie na proteín, ktorý má podstatný význam na progresiu bunkového cyklu. Aby bunkový cyklus pokračoval od jednej fázy k druhej, je potrebné zabezpečiť dokončenie určitých podmieňujúcich udalostí. V rámci bunkového cyklu existujú kontroly, ktoré vynucujú správne poradie udalostí a fáz. Jednou takou kontrolou je kontrola vretienka v priebehu štádia metafázy mitózy. Malé molekuly, ktoré sa zameriavajú na proteíny so zásadnými funkciami pri mitóze, môžu iniciovať kontrolu vretienka so zastavením buniek v mitóze. Z malých molekúl, ktoré pozastavujú bunky v mitóze, indukujú apoptózu, morfologické zmeny súvisiace s programovým zánikom buniek, tie molekuly, ktoré tiež vykazujú klinickú antitumorovú aktivitu. Účinným terapeutickým prostriedkom pri liečbe rakoviny môže byť takáto látka, ktorá vyvoláva riadenú kontrolu a následný programový zánik bunky.
Väčšina zlúčenín, o ktorých je známe, že spôsobujú zastavenie mitózy a apoptózu, pôsobia ako prostriedky viažuce tubulín. Tieto zlúčeniny pozmeňujú dynamickú nestabilitu mikrotubulov a nepriamo pozmeňujú funkciu/štruktúru mitotického vretienka, čím spôsobujú zastavenie mitózy. Pretože sa väčšina týchto zlúčenín zameriava na tubulínový protein, zložku všetkých mikrotubulov môžu tiež ovplyvňovať bunkové procesy, pri ktorých hrajú svoju úlohu mikrotubuly. Preto existuje potreba malých molekúl cielených špecificky na proteíny súvisiace s proliferačnými bunkami ako je Eg5.
Eg5 je jedným z niekoľkých motorických proteínov kinezínového typu, ktoré sa lokalizujú na mitotickom vretienku a sú potrebné pre tvorbu a/alebo funkciu bipolárneho mitotického vretienka. Nedávna práca opisuje malé molekuly, ktoré narušujú bipolaritu mitotického vretienka [T. U. Mayer a kol., Science, 286(5441). 971-974 (1999)]. Konkrétnejšie malé molekuly vyvolávajú tvorbu aberantného mitotického vretienka, v ktorom monoastrálne usporiadanie mikrotubulov vychádza z centrálneho páru centrozómov s chromozómami pripojenými k distálnym koncom mikrotubulov. Tieto malé molekuly sa nazývajú monastroly” podľa tohto monostrálneho usporiadania. Tento fenotyp monoastrálneho usporiadania bol už skoršie pozorovaný v mitotických bunkách s imunodepléciou Eg5 motorického proteínu.
Zreteľný fenotyp monoastrálneho usporiadania umožňuje identifikáciu monoastrolu ako potenciálneho inhibítora Eg5. Skutočne sa ďalej ukazuje, že monoastrol inhibuje motoricky riadenú motilitu Eg5 mikrotubulov pri rozbore in vitro. Ďalej monoastrol nevykazuje žiadne zrejmé účinky na príbuzný kinezínový motorický element alebo na motorické elementy zodpovedné za pohyb Golgiho aparátu v bunke. Bunky, ktoré vykazujú fenotyp monoastrálneho usporiadania, buď imunodepléciou Eg5 alebo monoastrolovou inhibíciou Eg5, zastavujú M-fázu bunkového cyklu. Avšak nanešťastie zástava mitózy vyvolávaná týmito mechanizmami je iba prechodná [Kapoor, J. Celí. Biol., 150(5). 975-980 (2000)].
Fenotyp monoastrálneho usporiadania a zástava mitózy bunkového cyklu vyvolaná monastrolom sú reverzibilné. Bunky sa navracajú k vytvoreniu normálneho bipolárneho mitotického vretienka s dokončením mitózy a pokračovaním v bunkovom cykle a v normálnej bunkovej proliferácii. To ukazuje, že inhibítor Eg5 s malou molekulou, ktorý indukuje prechodné zastavenie mitózy, nemusí byť účinný pri liečení proliferácie rakovinových buniek. Napriek tomu objav, že monoastrol spôsobuje zástavu mitózy, je zaujímavý a vyplýva z neho potreba ďalšieho štúdia identifikácie zlúčenín, ktoré je možné použiť na moduláciu motorického proteínu Eg5 spôsobom, ktorý by bol účinný pri liečení rakoviny u ľudí. Existuje tiež potreba skúmania použitia týchto zlúčenín v kombinácii s inými antineoplastickými prostriedkami.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu spôsobujú prerušenie mitózy a ako také sú použiteľné pri liečbe proliferačných ochorení. Napríklad je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu využiť ako antiproliferačné prostriedky a protinádorové prostriedky. Konkrétnejšie tento vynález zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I
(D jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, prekurzory liekov a solváty, v ktorých
Ri sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
R2 a R3 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina alebo
R2 a R3 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh,
R4 sa volia z prípadov alkylová skupina, arylalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, kyanoskupina, skupina C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 a CONR5R6,
R5 a R6 sa vzájomne nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, tioalkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogénalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina, arylalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina alebo skupina N-R5R6 spoločne tvoria heterocykloalkylovú skupinu,
Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylové skupina, heterocyklylové skupina, heteroarylové skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
Podľa jedného uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca IA
H (IA) ktorých enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, prekurzory a solváty, v ktorých
Υι, Y2, Y3, Y4 a Y5 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, O-alkylová skupina, O-arylová skupina, NH-alkylová skupina, NH-arylová skupina, N-alkylalkylová skupina, N-alkylarylová skupina, Narylarylová skupina s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov Y1( Y2, Y3, Y4 a Y5 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina a zostávajúce skupiny sú podľa vyššie opísanej definície.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby liečby pre proliferačné choroby, ako je rakovina, moduláciou Eg5 motorického proteínu, ktorý zahŕňa podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu, účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo IA, ako sa definujú vyššie.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA, ako sa definujú vyššie, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby použitia týchto zlúčenín.
Nižšie sa opisujú definície rôznych pojmov používaných k opisu zlúčenín podľa tohto vynálezu. Tieto definície sa vzťahujú k pojmom tak, ako sa používajú v celom opise (pokiaľ sa neobmedzujú inak v konkrétnych prípadoch), buď samostatne alebo ako časť názvu väčšej skupiny.
Pojem alkyl”, samotný alebo ako súčasť názvu inej skupiny, sa týka skupiny monovalentného alkánu (uhľovodíku) obsahujúceho od 1 do 12 atómov uhlíka, pokiaľ sa nedefinuje inak. Alkylová skupina je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina s priamym, rozvetveným alebo cyklickým nasýteným reťazcom. V prípade substituovanej skupiny môžu byť alkylové skupiny substituované až 4 substituentami podľa definície R v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Ak je alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, je možné jej opis zameniť pojmom rozvetvená alkylová skupina”. Príklady nesubstituovaných skupín zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, tercbutylovú skupinu, izobutylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, 4,4-dimetylpentylovú skupinu, oktylovú skupinu, 2,2,4-trimetylpentylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu a podobne. Príklady substituentov môžu zahŕňať, avšak bez obmedzenia, jednu alebo viacej z nasledujúcich skupín: arylová skupina, atóm halogénu (ako je atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu), halogénalkylová skupina (ako je trichlórmetylová skupina alebo trifluórmetylová skupina), alkoxyskupina, alkyltioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina (-COOH), alkyloxykarbonylová skupina (-C(O)R), alkylkarbonyloxyskupina (-OCOR), aminoskupina (-NH2), karbamoylová skupina (-NHCOOR- alebo -OCONHR-), skupina močoviny (-NHCONHR-) alebo tiolu (-SH). Alkylové skupiny, ako sa tu definujú, môžu tiež zahŕňať jednu alebo viacej dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka alebo jednu alebo viacej trojitých väzieb medzi atómami uhlíka.
Pojem alkenyl”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka priamej, rozvetvenej alebo cyklickej uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od 2 do 12 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka.
Pojem alkinyl”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka priamej, rozvetvenej alebo cyklickej uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od 2 do 12 atómov uhlíka a aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka.
Čísla vpravo dolu od symbolu ”C” definujú počet atómov uhlíka, ktoré môže obsahovať daná skupina. Napríklad ”Ci_6 alkylová skupina” je skupina s priamym alebo rozvetveným nasýteným uhlíkatým reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka. Príklady zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, sek-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu a n-hexylovú skupinu. V závislosti od kontextu sa ’’Cí-β alkylová skupina” môže tiež vzťahovať k Ci_6 alkylénovej skupine, ktorá premosťuje dve skupiny. Príklady zahŕňajú propán-1,3-diylovú skupinu, bután-1,4-diylovú skupinu, 2 metylbután-1,4-diylovú skupinu atď. ”C2-6 alkenylová skupina” znamená priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec s aspoň jednou dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka majúci od dvoch do šiestich atómov uhlíka. Príklady zahŕňajú etenylovú skupinu, propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, butenylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, pentenylovú skupinu a hexenylovú skupinu. V závislosti od kontextu sa môže ”C2_6 alkenylová skupina tiež týkať C2.6 alkéndiylovej skupiny, ktorá premosťuje dve skupiny. Príklady zahŕňajú etylén-1,2-diylovú skupinu (vinylénovú skupinu), 2metyl-2-butén-1,4-diylovú skupinu, 2-hexén-1,6-diylovú skupinu atď. ”C2.6 alkinylová skupina” predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec s aspoň jednou trojitou väzbou medzi atómami uhlíka s dvoma až šiestimi atómami uhlíka. Príklady zahŕňajú etinylovú skupinu, propinylovú skupinu, butinylovú skupinu a hexinylovú skupinu.
Pojem cykloalkyl”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, je druh alkylovej skupiny obsahujúcej od 3 do 15 atómov uhlíka bez striedania alebo rezonancie dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka. Môže obsahovať od 1 do 4 kruhov. Príkladom takýchto nesubstituovaných skupín je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, adamantylová skupina atď. Príklady substituentov zahŕňajú jeden alebo viacej z nasledujúcich skupín: atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tioskupina a alkyltioskupina.
Pojmy alkoxy” alebo alkyltio”, ktorá sa tu používajú samotné alebo ako časť názvu inej skupiny, označujú alkylovú skupinu, ako sa opisuje vyššie, viazanú prostredníctvom kyslíkatej spojky (-O-) alebo sulfidickej spojky (-S-).
Pojem alkyloxykarbonylová skupina”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje alkoxyskupinu pripojenú prostredníctvom karbonylovej skupiny. Alkoxykarbonylová skupina je skupina -C(O)OR, kde skupina R je C1-6 alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Pojem alkylkarbonyľ, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka alkylovej skupiny viazanej prostredníctvom karbonylovej skupiny.
Pojem ”alkylkarbonyloxyskupina”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje alkylkarbonylovú skupinu viazanú prostredníctvom kyslíkatej spojky.
Pojem arylalkyl”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje aromatický kruh viazaný na alkylovú skupinu, ako sa opisuje vyššie.
Pojem aryl, ktorý sa používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka monocyklických alebo bicyklických aromatických kruhov, napríklad benzénového kruhu, substituovaného benzénového kruhu a podobne, rovnako tak ako kondenzovaných skupín, napríklad naftylovej skupiny, fenantrenylovej skupiny a podobne. Arylová skupina teda obsahuje aspoň jeden kruh so šiestimi atómami, s možnosťou prítomnosti až piatich takýchto kruhov obsahujúcich 22 atómov so striedavými dvojitými väzbami medzi priľahlými atómami uhlíka alebo vhodnými heteroatómami. Arylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vrátane, avšak bez obmedzenia, atómu halogénu, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, hydroxylovej skupiny, karboxyskupiny, karbamoylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny, nitrokarbonylovej skupiny, alkenyloxykarbonylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, kyanoskupiny, skupiny alkyl S(O)m (m = 0, 1, 2) alebo tioskupiny.
Pojem aminoskupina”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka skupiny -NH2. Aminoskupina” môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, ako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylové skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylové skupina, cykloheteroalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, halogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, tioalkylová skupina, karbonylová skupina alebo karboxylová skupina. Tieto substituenty môžu byť ďalej substituované skupinou karboxylovej kyseliny, ktorýmikoľvek alkylovými alebo arylovými substituentami, ktoré sa tu opisujú. V niektorých uskutočneniach sú aminoskupiny substituované karboxylovou skupinou alebo karbonylovou skupinou za vytvorenia N-acylových alebo Nkarbamoylových derivátov.
Pojem karbocyklický kruh”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť inej skupiny, sa týka stabilných nasýtených alebo čiastočne nenasýtených monocyklických kruhových hydrokarbylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cy klop ropy lová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cykloheptylová skupina. Karbocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný, čo znamená, že môže byť substituovaný v aspoň jednej substituovateľnej polohe kruhu aspoň jednou skupinou nezávisle zvolenou z alkylových skupín (prednostne nižších alkylových skupín), alkoxyskupín (prednostne nižších alkoxyskupín), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (prednostne nižšej alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (prednostne di[nižšej]alkylaminoskupiny), kyanoskupiny, atómu halogénu, halogénalkylovej skupiny (prednostne trifluórmetylovej skupiny), alkanoylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, monoalkylaminokarbonylovej skupiny, dialkylaminokarbonylovej skupiny, alkylamidoskupiny (prednostne nižšej alkylamidoskupiny, alkoxyalkylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxy[nižšej]alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxykarbonylovej skupiny), alkylkarbonyloxyskupiny (prednostne nižšej alkylkarbonyloxyskupiny) a arylovej skupiny (prednostne fenylovej skupiny, kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxyskupinou.
Pojem cykloalkylová skupina”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka úplne nasýtených a čiastočne nenasýtených uhľovodíkových kruhov s 3 a 9, prednostne 3 a 7 atómami uhlíka. Ďalej môže byť cykloalkylová skupina substituovaná. Substituovaná cykloalkylová skupina sa týka kruhov s jedným, dvomi alebo tromi substituentami, prednostne s jedným zvoleným z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina (=0), hydroxylová skupina, alkoxyskupina, tioalkylová skupina, karboxylová skupina, skupina -C(=O)H, C02-alkylová skupina, C(=O)alkylová skupina, ketoskupina, skupina =N-OH, =N-O-alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, päť alebo šesťčlenná ketalová skupina (t. j. 1,3-dioxolánová alebo 1,3-dioxánová skupina, skupina -NR’R, -C(=O)NR'R-, CO2NR'R, C(O)NR'R, -NR'CO2R”, -NR'C(=O)R, -SO2NR'R a NR’SO2R, kde každý z R' a R sa volí nezávisle z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a substituovaná cykloalkylová skupina alebo R' a R spoločne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Pojem heteroaryl”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka substituovanej a nesubstituovanej aromatickej 5-člennej alebo 6člennej monocyklickej skupiny, 9-člennej alebo 10-člennej bicyklickej skupiny a 11člennej až 14-člennej tricyklickej skupiny, ktorá má aspoň jeden heteroatóm (atóm kyslíka, síry alebo dusíka) v aspoň jednom z kruhov. Každý kruh heteroarylovej skupiny obsahujúci heteroatóm môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka alebo síry a/alebo od jedného do štyroch atómov dusíka s podmienkou, že celkový počet heteroatómov v každom kruhu je štyri alebo menej a každý kruh má aspoň jeden atóm uhlíka. Kondenzované kruhy ukončujúce uzatvorenie bicyklických a tricyklickýcch skupín môžu obsahovať iba uhlíkaté atómy a môžu byť nasýtené, čiastočne nasýtené alebo nenasýtené. Atómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a atómy dusíka môžu byť prípadne kvartérne atómy. Heteroarylové skupiny, ktoré sú bicyklické alebo tricyklické, musia obsahovať aspoň jeden plne aromatický kruh, avšak ďalší kondenzovaný kruh alebo kruhy môžu byť aromatické alebo nearomatické. Heteroarylová skupina sa môže pripájať k akémukoľvek dostupnému atómu dusíka alebo uhlíka ktoréhokoľvek kruhu. Heteroarylový kruhový systém môže byť nesubstituovaný alebo mať jeden, dva alebo tri substituenty zvolené z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, tioalkylová skupina, karboxylová skupina, skupina -(=O)H, CO2-alkylová skupina, -C(=O)alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenyletylová skupina, fenyloxyskupina, fenyltioskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, skupina -NR'R, -C(=O)NR'R-, CO2NR'R, -C(O)NR'R, NR'CO2'R, -NR'C(=O)R, -SO2NR'R a NR'SO2'R, kde každý z R' a R sa volí nezávisle z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina alebo R' a R spoločne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Príklady monocylických heteroarylových skupín zahŕňajú pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, diazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu a podobne.
Príklady bicyklických heteroarylových skupín zahŕňajú indolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzodioxolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tetrahydroizochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridylovú skupinu, dihydroizoindolylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu a podobne.
Príklady tricyklických heteroarylových skupín zahŕňajú karbazolylovú skupinu, benzindolylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, xantenylovú skupinu a podobne.
Pojem heterocykloalkylová skupina, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka cykloalkylovej (nearomatickej) skupiny, v ktorej sa jeden z atómov uhlíka kruhu nahrádza heteroatómom zvoleným z atómov kyslíka, síry alebo dusíka a v ktorom je možné týmito heteroatómami nahradiť až tri ďalšie atómy uhlíka.
Pojem heterocyklický kruh”, ktorý sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka stabilného nasýteného alebo čiastočne nenasýteného monocyklického kruhového systému s 5 až 7 atómami uhlíka a ďalšími atómami zvolených z atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka. Prednostne je heterocyklylový kruh 5-členný alebo 6-členný monocyklický kruh a obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a/alebo síry. Heterocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný, čo znamená, že heterocyklický kruh môže byť substituovaný v aspoň jednej substituovateľnej polohe kruhu jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z alkylových skupín (prednostne nižších alkylových skupín), alkoxyskupín (prednostne nižších alkoxyskupín), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (prednostne nižšej alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (prednostne di[nižšej]alkylaminoskupiny), kyanoskupiny, atómu halogénu, halogénalkylovej skupiny (prednostne trifluórmetylovej skupiny), alkanoylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, monoalkylaminokarbonylovej skupiny, dialkylaminokarbonylovej skupiny, alkylamidoskupiny (prednostne nižšej alkylamidoskupiny), alkoxyalkylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxy[nižšej]alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxykarbonylovej skupiny), alkylkarbonyloxyskupiny (prednostne nižšej alkylkarbonyloxyskupiny) a arylovej skupiny (prednostne fenylovej skupiny), kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxyskupinou. Príklady týchto heterocyklických kruhov sú izoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Heterocyklický kruh sa môže pripájať k materskej štruktúre atómom uhlíka alebo ktorýmkoľvek heteroatómom heterocyklylovej skupiny tak, aby sa získala stabilná štruktúra.
Pojem heterocyklylová skupina’’, ako sa tu používa samotný alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka stabilnej nasýtenej alebo čiastočne nenasýtenej, monocyklickej, premostenej monocyklickej, bicyklickej a spirokruhovej skupiny obsahujúcej atómy uhlíka a ďalšie atómy zvolené z atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka. Prednostne je heterocyklylová skupina 5-členným alebo 6-členným monocyklickým kruhom alebo 8-členným až 11-členným bicyklickým kruhom, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a/alebo síry. Pojem prípadne substituovaná, pokiaľ sa týka heterocyklylovej skupiny”, tu znamená, že heterocyklylová skupina môže byť substituovaná aspoň na jednej substituovateľnej polohe kruhu jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z alkylových skupín (prednostne nižších alkylových skupín), alkoxyskupín (prednostne nižších alkoxyskupín), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (prednostne nižšej alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (prednostne di[nižšej]alkylaminoskupiny), kyanoskupiny, atómu halogénu, halogénalkylovej skupiny (prednostne trifluórmetylovej skupiny), alkanoylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, monoalkylaminokarbonylovej skupiny, dialkylaminokarbonylovej skupiny, alkylamidoskupiny (prednostne nižšej alkylamidoskupiny), alkoxyalkylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxyfnižšejjalkylovej skupiny), alkoxykarbonylovej skupiny (prednostne nižšej alkoxykarbonylovej skupiny), alkylkarbonyloxyskupiny (prednostne nižšej alkylkarbonyloxyskupiny) a arylovej skupiny (prednostne fenylovej skupiny), kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxyskupinou. Príklady týchto heterocyklylových skupín sú izoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Heterocyklylová skupina sa môže pripájať k materskej štruktúre atómom uhlíka alebo ktorýmkoľvek heteroatómom heterocyklylovej skupiny tak, aby sa získala stabilná štruktúra.
Pojem heteroatóm” znamená atóm kyslíka, síry alebo dusíka zvolený nezávisle. Je potrebné si uvedomiť, že ktorýkoľvek heteroatóm s nenasýtenými väzbami nesie atómy vodíka, ktoré tieto väzby nasycujú.
Pojem halogén” alebo halo” sa týka atómu chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, ktoré sa volia nezávisle.
Ak je funkčná skupina chránená, znamená to, že je skupina pozmenená tak, aby sa vylúčili nežiaduce vedľajšie reakcie na chránenom mieste. Vhodné ochranné skupiny pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zrejmé z tejto prihlášky s úvahou úrovne skúsenosti v odbore a s odkazom na štandardné monografie, ako je T. W. Greene, a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Pojem pacient”, ako sa tu používa, zahŕňa všetky druhy cicavcov.
Vhodné príklady solí zlúčenín podľa tohto vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami sú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, metánsulfonát, maleát, fumarát a fosfát. Soli, ktoré sú nevhodné na farmaceutické použitie, ale ktoré je možné napríklad použiť pri izolácii alebo purifikácii voľných zlúčenín I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, sa tu tiež zahŕňajú.
Všetky stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvažujú buď v zmesi alebo ako čisté alebo v podstate čisté. Definícia zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňa všetky možné stereoizoméry a ich zmesi. Najmä zahŕňa racemické formy a izolované optické izoméry s udanou aktivitou. Racemické formy je možné rozdeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je napríklad frakčná kryštalizácia, separácia alebo kryštalizácia diastereomérnych derivátov alebo separácia chirálnou stĺpcovou chromatografiou. Jednotlivé izoméry je možné získať z racemátov konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad tvorba soli s opticky aktívnou kyselinou s následnou kryštalizáciou.
Je potrebné si uvedomiť, že tento vynález zahŕňa prekurzorové formy zlúčenín všeobecného vzorca I. V odbore sú dobre známe rôzne formy liekových prekurzorov. Ohľadne príkladov týchto liekových prekurzorov pozri (a) Design of Prodrugs, reakcia H. Bundgaard (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, diel 42, str. 309 až 396, redakcia K. Widder a kol. (Academic Press, 1985), (b) A Textbook of Drug Design and Development, redakcia Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, Kapitola 5, Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard, str. 113 až 191 (1991), (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, 1 až 38 (1992), (d) H. Bundgaard a kol., Journal of Pharmacetuical Sciences, 77, 285 (1988 a (e) N. Kayeka a kol., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Všeobecne tento vynález zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I
NC.
Ri N H (D jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, liekové prekurzory a solváty.
Ri je atóm vodíka, alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina,
R2 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina. Alternatívne sa môžu
R2 a R3 spájať za vytvorenia karbocyklického alebo heterocyklického kruhu,
R4 je alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina COR5, CO2R5 alebo CONR5R6,
R5 a R6 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina alebo skupina N-R5R6 spoločne tvoria heterocykloalkylovú skupinu,
Z je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NR8,
R8 je atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina,
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina.
Jedno preferované uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R1 je alkylová skupina, R2 sa volí z prípadov zahŕňajúcich arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, R3 je atóm vodíka, R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, CO2R5 a CONR5R6, R5 a R6 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atómy kyslíka, atóm síry a skupina NRa a Rs sa volia z prípadov atóm vodíka a kyanoskupina.
V jednom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R2 je heteroarylová skupina. Preferované heteroarylové skupiny zahŕňajú prípadne substituovanú tiofenylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú a furanylovú skupinu. Preferované uskutočnenia zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, ako je trifluórmetylová skupina alebo arylové skupiny, ako je fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina. Preferované fenylové substituenty zahŕňajú alkylové skupiny, ako je metylová skupina, alkoxyskupiny, ako je metoxyskupina, atómy halogénu (fluór, chlór alebo bróm), halogénalkylové skupiny, ako je trifluórmetylová skupina, aminoskupiny, ako je dimetylaminoskupina alebo alkoxyalkylové skupiny, ako je etoxymetylová skupina.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 a CONR5R6.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R4 je CO2R5, Z je atóm kyslíka a R5 je etylová skupina.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R4 je skupina CONR5R6, Z je atóm kyslíka, R5 je atóm vodíka a R6 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxymetylová skupina, tiofenylová skupina alebo 2-propylénová skupina.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R1 je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina C2R5, R5 je alkylová skupina a Z je atóm kyslíka.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R1 je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CONR5R6, R5 je alkylová skupina, R6 je atóm vodíka a Z je atóm kyslíka.
Podľa jedného uskutočnenia tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca IA
H (IA) vrátane ich enantiomérov, diastereomérov, farmaceutický prijateľných solí, prekurzorov liekov a solvátov, v ktorých
Rt sa volí z prípadov zahŕňajúcich atóm vodíka, alkylovú skupinu a cykloalkylovú skupinu,
Υι, Y2. Y3, Y4 a Y5 sa nezávisle volia z prípadov atómu vodíka, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, O-alkylovej skupiny, O-arylovej skupiny, NH-alkylovej skupiny, NH-arylovej skupiny, N-alkylalkylovej skupiny, N-alkylarylovej skupiny, N-arylarylovej skupiny s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov Y1, Y2, Y3, Y4 a Y5 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina,
R4 sa volí z prípadov zahŕňajúcich alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocykloalkylalkylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COR5, CO2R5 a CONR6R5,
R5 a R6 sa navzájom nezávisle volia z prípadov zahŕňajúcich atóm vodíka, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu a heterocykloalkylalkylovú skupinu.
Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NRs,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
V niektorých preferovaných uskutočneniach je Y2 arylová skupina alebo heteroarylová skupina. V preferovaných uskutočneniach je Y2 prípadne substituovaná fenylová skupina, pyridylová skupina, tiazolylová skupina, pyrolylová skupina alebo diazolylová skupina. Preferované substituenty zahŕňajú atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Podľa jedného uskutočnenia tohto vynálezu zlúčeniny zahŕňajú všeobecný vzorec IA, v ktorom R4 je alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 alebo CONR5R6.
Podľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R1 je alkylová skupina, R4 sa volí z prípadov zahŕňajúcich alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, skupinu CO2R5 a CONR5R6, R5 a Re sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8, R8 sa volí z prípadov atóm vodíka a kyanoskupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R4 je skupina CO2R5 alebo CONR5R6 a Z je atóm kyslíka.
V ďalších uskutočneniach tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R4 sa volí z prípadov zahŕňajúcich alkylovú skupinu a arylalkylovú skupinu a Z je atóm kyslíka.
V ďalších uskutočneniach tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R1 je metylová skupina, R4 je skupina CO2R5, R5 je alkylová skupina a Z je atóm kyslíka.
Tento vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo IA, ako sa definujú vyššie a farmaceutický prijateľný nosič. Prípadne môže tento farmaceutický prostriedok ďalej obsahovať aspoň jeden ďalší protinádorový prostriedok formulovaný vo forme pevnej dávky.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia proliferačného ochorenia moduláciou Eg5 motorického proteínu a/alebo indukciou apoptózy, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie. V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečenia proliferačnej choroby pozmenením Eg5 motorického proteínu, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo IA, ako sa definuje vyššie v kombinácii (súčasne alebo postupne) s aspoň jedným protinádorovým prostriedkom. V jednom preferovanom uskutočnení je touto proliferačnou chorobou rakovina.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné všeobecne pripraviť podľa nasledujúcich schém a v rámci znalostí toho, kto má skúsenosti v odbore. Solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca I a IA tiež patria do rámca tohto vynálezu. Spôsoby solvatácie sú všeobecne známe v odbore. V súlade s tým môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme hydrátu a môžu sa získať spôsobmi, ktorých príklady poskytujú nasledujúce schémy.
Schéma 1
vi
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm síry, je možné pripraviť podľa schémy I. Ketón alebo aldehyd I (napríklad benzaldehyd, v ktorom R2 je fenylová skupina a R3 je atóm vodíka) sa kondenzuje s acetoacetamidom III za získania Knoevanagelovho produktu IV ako zmesi izomérov. Reakcia s Sparametoxybenzyltiomočovinou poskytuje chránený dihydropyrimidíntión. Primárna amidoskupina V sa dehydruje na kyanosubstituent v VI s použitím dehydratačného prostriedku, ako je Burgessovo činidlo (metoxykarbonylsulfamoyl)trietylamóniumhydroxid, vnútorná soľ. Substituent N3 sa zavádza reakciou s R4X, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan. Ochranná skupina sa odstráni spracovaním kyselinou v prítomnosti vody za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm síry.
Schéma II
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm kyslíka, skupina NH alebo NR8, sa pripravia reakciou Knoevanagelových produktov IV s Ometylizomočovinou za získania O-metyldihydropyrimidínov VIII. Primárny amid sa prevedie na nitrilovú skupinu s použitím dehydratačného prostriedku, ako je Burgessov činidlo. Substituent N3 sa zavedie reakciou s R4X, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan. Metyléterová ochranná skupina sa odstráni spracovaním s kyselinou v prítomnosti vody za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm kyslíka. Alternatívne poskytuje spracovanie zlúčenín X hydroxidom amónnym v prítomnosti octanu amónneho alebo kyanamidu v etanole zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Zje skupina NH alebo NR8.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež pripraviť s použitím Bignelliho reakcie (D. J. Brown v The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962,440).
Schéma III
Syntéza v tuhej fáze
XI
XII aÁ-Nh, III —----->
R2COR3
II
nh2ci _____jTT^sAnH2
HzN^NHj
XIII
Burgessovo činidlo
XVI
CHaCN/HjO/TFA (Z=O)
CHjCI/TFA (Z=S) NH4OWMH4OAc (Z=NH) NHíCN (Z=NHCN)
I
Zlúčeniny I je možné pripraviť na tuhom nosiči, ako ukazuje schéma III. Východisková látka XI je benzylalkohol viazaný na živicu použitý na syntézu na pevnom nosiči, ktorý sa pripraví z Merrifieldovej živice označenej ako o a 2-metoxy-4hydroxybenzaldehydu s nasledujúcou redukciou aldehydu redukčnými prostriedkami, ako je nátriumbórhydrid. Benzylalkohol sa prevedie na benzylchlorid s použitím prostriedkov, ako je hexachlóretán a trifenylfosfín, v tetrahydrofuráne za získania živíc XII. Chlorid sa vytesní tiomočovinou za získania izotiomočovinovej živice XIII. Výsledná živica sa spracuje zvyškom ketoamidov, ako je acetamid (III, Ri je metylová skupina) v prítomnosti ketónov R2COR3 alebo aldehydov R2CHO za získania pyrimidíntiónov viazaných na živicu XIV. Substituent N3 sa zavedie pomocou R4X, kde X je odstupujúca skupina a R4 je alkylová skupina alebo acyiová skupina alebo R4X je izokyanát alebo halogénmravčan, v prítomnosti fázy za získania štruktúr XV. Primárny amid je možné dehydrovať na kyanoskupinu prostriedkami, ako je
Burgessovo činidlo, za získania zlúčenín XVI. Produkty je možné odštiepiť od živice pri rôznych podmienkach za získania zlúčenín I, v ktorých použitý spôsob štiepenia určuje Z. Odštiepenie v prítomnosti vodnej kyseliny poskytuje zlúčeniny I, v ktorých Z je atóm kyslíka, zatiaľ čo odštiepenie pri bezvodých podmienkach poskytuje zlúčeniny I, v ktorých Zje atóm síry. Alternatívne spracovanie živice XVI hydroxidom amónnym v prítomnosti octanu amónneho poskytne zlúčeniny I, v ktorých Z je NH, zatiaľ čo spracovanie kyanamidom poskytuje zlúčeniny I, v ktorých Zje NHCN.
Schéma IV
XVII
R3MgBr
^CN i) HCIaq/EtjO
H2N^R, 2)CH(OEtf
XVIII
EtgN/EtOH
XIX
AnA, H 1 CICOOEt/Py - o r3 MeO^N^R, HjO/TFA O i EtO^N Cŕ^l I
CHgCfe MeCtA
XX XXI x
Zlúčeniny XVIII je možné pripraviť z 3-amino-3-alkylakrylonitrilu XVII spôsobmi znázornenými v schéme IV. Reakcia zlúčeniny XVII s vodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, s nasledujúcim spracovaním trietyl-ortomravčanom poskytuje zlúčeninu XVIII. Reakcia zlúčeniny XVIII s O-metylizomočovinou v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, poskytuje pyrimidín XIX. Pyrimidíny XIX môžu reagovať s organokovovými zlúčeninami, ako je Grignardovo činidlo, R3MgBr, v rozpúšťadle, ako je éter alebo tetrahydrofurán, za získania pyrimidínu XX, čo je zlúčenina IX, v ktorej R2 je atóm vodíka. Analogicky schéme II je možné zlúčeninu XX previesť na zlúčeninu XXII, čo je zlúčenina 1, v ktorej R4 je etoxykarbonylová skupina a R2 je atóm vodíka.
Alternatívne je možné zlúčeniny I, v ktorých Z je atóm kyslíka, pripraviť podľa schémy V. Podľa spôsobu E. H. Hu a kol. [J. Org. Chem., 63, 3454-3457 (1988)] sa karbonylová zlúčenina la kondenzuje s acylacetamidom III v prítomnosti močoviny, chloridu med’ného a eterátu trifluoridu boritého za získania medziproduktu XXIII. Dehydratácia anhydridom kyselinou trifluóroctovou v pyridíne poskytuje nitril XXIV. Substituent N3 sa zavedie reakciou R4X, kde R4 je alkylová alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan, za získania zlúčeniny I. Deprotonizácia sa uskutoční bázou, ako je hydrid sodný alebo LDA v aprotických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán.
Schéma V
R2COR3 +
Ri
III
II
TFAA, Py
V ďalšom spôsobe je možné pripraviť zlúčeniny I, v ktorých Z je atóm kyslíka, podľa schémy VI. Karbonylová zlúčenina II sa kondenzuje s acylacetamidom III v prítomnosti močoviny a esteru polyfosfátu s priamym získaním nitrilu XXIV. Zavedenie substituentu N3 sa uskutoční spôsobom opísaným v schéme V. Zlúčeniny, v ktorých R4 je aminokarbonylová skupina, je možné tiež získať najskôr vytvorením reaktívneho medziproduktu, ako je nitrofenylkarbamát XXV, ktorý následne reaguje s amínom.
Schéma VI
ι o o
R2COR3 + p
1! III
Vo všetkých schémach vyššie je možné nahradiť 2-acylacetonitrilový derivát, to znamená R1COCH2CN, zlúčeninou III v schémach nižšie.
Schéma VII (príklady 116 až 117)
LDA.THF
(Spôsob 2)
Zlúčeniny la, v ktorých R4 je karbamát, je možné pripraviť podľa schémy VII.
Podľa spôsobu 1 je možný príslušný aldehyd kondenzovať s acetoacetamidom a močovinou v prítomnosti polyfosforečného esteru (PPE) za získania dihydropyrimidonového produktu s vysokým výťažkom. Reakcia tejto zlúčeniny s lítium-diizopropylamidom a etyl-chlórmravčanom spôsobom 2 poskytuje prevažne N-1 karbamát, ktorý sa podrobí spojovacej Suzukiho reakcii katalyzovanej paládiom s aryl- alebo heteroarylborónovou kyselinou za získania zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako opisuje spôsob 3.
Schéma VIII (príklady 118 až 121)
Podrobne zlúčeniny la, v ktorých R4 je močovina, je možné pripraviť podľa schémy VIII. Reakcia dihydropyrimidónovej zlúčeniny získanej spôsobom 1 s hydridom sodným a etylizokyanátom podľa spôsobu 4 poskytuje výlučne N-1 močovinu, ktorá sa následne podrobí Suzukiho spojovacej reakcii katalyzovanej paládiom s aryl- alebo heteroarylborónovou kyselinou za získania zlúčeniny podľa tohto vynálezu spôsobom 3.
Schéma IX (príklady 122 až 139, 144 až 145)
CHO (Spôsob 1)
X = H, 4-F, 6-F
NaH, THF
RNCO (Spôsob 4)
RCOOH
SOCi2
RNCO
Nahla (Spôsob 6)
Alternatívne reakčnú sekvenciu opisuje schéma IX, v ktorej je možné uskutočniť spojovaciu reakciu katalyzovanú paládiom pred prídavkom exocyklického zvyšku močoviny v polohe N-1 na dihydropyrimidínovom kruhu. Dihydropyrimidónový produkt spôsobu 1 môže teda reagovať s príslušnou aryl- alebo heteroarylborónovou kyselinou v prítomnosti paládiového katalyzátora spôsobom 5 za získania biarylového produktu. Nasledujúca reakcia s izokyanátom za prítomnosti hydridu sodného spôsobom IV poskytuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu s dobrým výťažkom. Rad izokyanátových činidiel je možné pripraviť so zodpovedajúcimi prekurzormi karboxylovej kyseliny spracovaním tionylchloridom a nátriumazidom spôsobom 6.
Schéma X (príklady 140 a 141)
(Spôsob 7)
Ar =
R = Et,
Pozmenenie spôsobu podľa schémy IX zahŕňa tvorbu derivátu borónovej kyseliny dihydropyrimidónu pripraveného spôsobom 1 a opisuje sa v schéme X. Tento derivát borónovej kyseliny je možné pripraviť reakciou príslušného arylhalogenidu s bis(pinakolato)diboránom v prítomnosti paládiového katalyzátora. Následná reakcia s príslušným arylhalogenidom v prítomnosti ďalšieho paládiového katalyzátora poskytuje požadovanú arylovú zlúčeninu spôsobom 7. Následná reakcia s izokyanátom v prítomnosti hydridu sodného spôsobom 4 poskytuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu s dobrým výťažkom.
Schéma XI (príklady 142 až 143)
CHO
CO?Me 1. Acetoacetamid
Močovina , BF3.OEt2, CuCI
2. TFAA, pyridin (Spôsob 8)
(Spôsob 4)
2. RCfOEt^j neho RCOjH (Spôsob 10)
1. N2H4, i-PľjNEt činidlo BOP
Zlúčeniny všeobecného vzorca IA substituované oxadiazolovou skupinou je možné pripraviť podľa schémy X. Spôsobom 8 je možné príslušný arylaldehyd kondenzovať s acetamidom a močovinou v prítomnosti fluoridu boritého s nasledujúcou dehydratáciou anhydridom kyseliny trifluóroctovej za získania dihydropyrimidónovej zlúčeniny. Reakcia tohto dihydropyrimidónu s izokyanátom a hydridom sodným spôsobom 4 poskytuje N-1 substituovanú močovinu, ktorá môže ďalej reagovať s hydroxidom lítnym za získania karboxylovej kyseliny podľa opisu spôsobu 9. Spracovanie karboxylovej kyseliny hydrazínom a činidlom BOP poskytuje zodpovedajúci acylhydrazid, ktorý sa podrobí cyklizácii s trietyl-ortoacetátom alebo alkylovou kyselinou za získania zlúčenín podľa tohto vynálezu, ako sa opisujú v spôsobe 10.
Ako sa diskutuje v základnom oddiele, je Eg5 motorický proteín kinezínového typu, ktorý umožňuje v priebehu mitózy bunkového cyklu bipolaritu vretienka. Konkrétnejšie pôsobí proteín Eg5 na vytriedenie a spojenie mikrotubulov mitotického vretienka v priebehu mitózy. V súlade s tým sa zúčastňuje Eg5 regulácie bunkového cyklu riadenou kontrolou vretienka v priebehu M fázy cyklu. Bez väzby na akúkoľvek teóriu je možné uvažovať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu pôsobia ako inhibítory Eg5. To sa predpokladá vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu indukujú monopolárne astrálne usporiadanie mikrotubulov (monoastrálny fenotyp) a ukazuje sa, že pokiaľ chýba aktivita Eg5, vytvára sa tento monoastrálny fenotyp. Bez ohľadu na mechanizmus pôsobenia sa ukazuje, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu spôsobujú prerušenie bipolárneho vretienka, začatie riadenej kontroly vretienka, zastavenie mitózy, programový zánik buniek a inhibíciu proliferácie tumorových buniek. Ďalej zlúčeniny podľa tohto vynálezu indukujú zastavenie bunkového cyklu v mitóze, ktoré nie je prechodné, ale skôr pokračuje do programového zániku bunky. Tieto zlúčeniny tiež vykazujú vysokú schopnosť indukcie zástavy mitózy a apoptózy v ľudských bunkách in vitro pri koncentráciách v nízkom submikromolárnom rozmedzí. Navyše na rozdiel od mikrotubulárnych prostriedkov tieto zlúčeniny neprerušujú dynamickú nestabilitu mikrotubulov. Tento vynález teda môže konkrétne cieliť na mitotické vretienko proliferujúcich buniek, čo môže poskytnúť rozdielne profily toxicity oproti dosiaľ známym protinádorovým liekom.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú farmakologické vlastnosti, konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca I indukujú zástavu mitózy a uvažuje sa, že sú inhibítormi Eg5. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto použiteľné pri liečbe mnohých proliferačných ochorení (vrátane avšak bez obmedzenia chorôb súvisiacich s motorickým proteínom Eg5) ako je rakovina, autoimunitné choroby, vírusové choroby, plesňové ochorenia, neurodegeneratívne poruchy a kardiovaskulárne ochorenia.
Konkrétnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca použiteľné pri liečení mnohých typov rakoviny vrátane, avšak bez obmedzenia, nasledujúcich:
a) karcinómu, vrátane karcinómu močového mechúra, prsníka, kolónu, obličiek, pečene, pľúc, vrátane malobunkového pľúcneho karcinómu, hltana, žlčníka, vaječníkov, pankreasu, žalúdka, maternicového krčka, štítnej žľazy, prostaty, kože, vrátane skvamózne bunkového karcinómu,
b) hemopoetických tumorov lymfoidného radu vrátane leukémie, akútnej lymfocytárnej leukémie, akútnej lymfoblastickej leukémie, B-bunkového lymfómu, Tbunkového lymfómu, Hodgkinovho lymfómu, nehodgkinského lymfómu, lymfómu s obrvenými bunkami a Burgettovho lymfómu,
c) hemopoetických tumorov myeloidného radu vrátane akútnych a chronických myelogenných leukémií, myelodysplastického syndrómu a promyelocytárnej leukémie,
d) tumorov mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu,
e) tumorov centrálnej a periférnej nervovej sústavy vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwannómov a
f) ďalších tumorov vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, osteosarkómu, xenoderma pigmentosum, keratoktantómu, folikulárneho karcinómu štítnej žľazy a Kaposiho sarkómu.
Vzhľadom na úlohu motorických proteínov pri regulácii bunkovej proliferácie všeobecne by mohli inhibítory pôsobiť ako reverzibilné cytostatické prostriedky použiteľné pri liečení akýchkoľvek chorobných procesov charakterizovaných abnormálnou bunkovou proliferáciou, napríklad benígnej hyperplázie prostaty, familiárnej adenomatóznej polypózy, neurofibromatózy, aterosklerózy, pľúcnej fibrózy, artritídy, psoriázy, glomerulonefritídy, restenózy po angioplastike a vaskulárnej chirurgii, tvorby hypertrofických jaziev, zápalových črevných ochorení, odmietnutí transplantátu, endotoxického šoku a plesňových ochorení.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la indukujú apoptózu. Apoptická odpoveď je pri mnohých humánnych ochoreniach aberantná. Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako modulátory apoptózy sú použiteľné pri liečení karcinómu vrátane, avšak bez obmedzenia, typov vymenovaných vyššie, vírusových ochorení (vrátane, avšak bez obmedzenia, herpesvírusu, poxvírusu, Epstein-Barrovej vírusu, Sindbisovho vírusu a adenovírusu), prevencii rozvoja AIDS u jednotlivcov indukovaných HIV, autoimunitných chorôb (vrátane, avšak bez obmedzenia, systémového lupus erythematosus, autoimunitne sprostredkovanej glomerulonefritídy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, zápalových črevných ochorení a autoimunitného diabetes mellitus), neurodegeneratívnych porúch (vrátane, avšak bez obmedzenia, Alzheimerovej choroby, demencie súvisiacej s AIDS, Parkinsonovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, retinitis pigmentosa, spinálnej svalovej atrofie a degenerácie mozočku), myelodysplastických syndrómov, aplastickej anémie, ischemického poranenia súvisiaceho s infarktom myokardu, mŕtvice a reperfúzneho poškodenia, arytmie, aterosklerózy, ochorení pečene vyvolaných toxínmi alebo alkoholom, hematologických chorôb (vrátane, avšak bez obmedzenia, chronickej anémie a aplastickej anémie), degeneratívnych chorôb svatovo kostrového systému (vrátane, avšak bez obmedzenia, osteoporózy a artritídy), rinosinusitídy citlivej na aspirín, cystickej fibrózy, sklerózy multiplex, ochorenia obličiek a bolesti pri rakovine.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la môžu pozmeňovať hladinu bunkovej syntézy RNA a DNA. Tieto prostriedky sú teda užitočné pri liečení vírusových infekcií (vrátane, avšak bez obmedzenia, HIV, ľudského papilomavírusu, herpesvírusu, poxvírusu, Epstein-Barrovej vírusu, Syndbisovho vírusu a adenovírusu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a la môžu byť použiteľné pri chemoprevencii rakoviny. Chemoprevencia sa definuje ako inhibícia rozvoja invazívneho nádoru buď blokovaním spúšťacej mutagénnej udalosti alebo blokovaním progresie premalígnych buniek, ktoré už utrpeli napadnutie alebo inhibíciu relapsu tumoru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež použiteľné pri inhibícii angiogenézy tumoru a metastáz.
Tento vynález môže tiež inhibovať ďalšie motorické proteíny, napríklad, avšak bez obmedzenia, humánne motorické proteíny, ktoré zodpovedajú Xklp2, MKLP1, CHO1, chromokinezínom, Nod, Cenp-E, MCAK, členom skupiny BimC a členom skupiny Kar3. Navyše zlúčeniny použité pri spôsoboch tohto vynálezu môžu tiež pôsobiť ako inhibítory ďalších kinezínových proteínov alebo proteínov kinezínového typu a tak môžu byť účinné pri liečení ochorení súvisiacich s ďalšími kinezínmi alebo proteínmi kinezínového typu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použiteľné v kombinácii (pri podávaní súčasne alebo postupne) so známymi protinádorovými liečebnými režimami, ako je radiačná terapia alebo s cytostatikami či cytotoxickými prostriedkami, ako sú napríklad, avšak bez obmedzenia, DNA interaktívne prostriedky, ako je cisplatina alebo doxorubicín, inhibítory topoizomerázy II, ako je etopozid, inhibítory topoizomerázy I, ako je CPT-11 alebo topotekán, s prostriedkami interagujúcimi s tubulínom, ako je paklitaxel, docetaxel alebo epotilóny, buď prirodzenými alebo syntetickými, s hormonálnymi prostriedkami, ako je tamoxifén, s inhibítormi tymilidát syntázy, ako je 5-fluóruracil a antimetabolity, ako je metotrexát.
Tieto kombinované prostriedky, ak sa formulujú ako pevná dávka, používajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu v nižšie opísanom dávkovom rozmedzí a ďalší farmaceutický aktívny prostriedok alebo liečebný režim v rámci jeho schváleného dávkového rozmedzia. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la je možné tiež podávať postupne so známymi protinádorovými alebo cytotoxickými prostriedkami, ak nie je vhodná kombinovaná formulácia. Tento vynález sa neobmedzuje poradím podávania, zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la sa môžu podávať pred podaním alebo po podaní známeho protinádorového cytotoxického prostriedku.
Spôsoby uskutočnenia analýz
Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné overovať radom farmakologických analýz. Príklady farmakologických analýz, ktoré nasledujú, sa uskutočňujú so zlúčeninami podľa tohto vynálezu a s ich soľami. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la vykazujú antiproliferačnú aktivitu. Preferované zlúčeniny vykazujú hodnoty IC50 nižšie alebo rovné približne 10 μΜ.
Bunková kultúra
Bunkové línie sa udržiavajú v médiu RPMI-1640 plus 10 % fetálneho bovinného séra.
72-hodinová proliferačná analýza
Bunky sa nanášajú v hustote 3000 až 6000 buniek/jamka v závislosti od použitej bunkovej línie na 96 jamkové dosky. Kultúry sa pestujú cez noc. Bunky sa následne spracujú po trojiciach s krivkou odpovede dávky na sedem koncentrácií. Maximálna koncentrácia DMSO nikde neprevyšuje 0,5 %. Bunky sa exponujú zlúčenine počas 72 hod Proliferácia sa meria s použitím XTT alebo MTS od Promega. Bunkové línie ľudského karcinómu vaječníkov, prsníka, prostaty, pľúc, leukémie a kolorektálneho karcinómu použité v tejto analýze zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, napríklad A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562, HT-29, WiDr, HCT-15 a HCT116. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú aktivitu v 72hodinovej analýze bunkovej proliferácie s inhibíciou bunkovej proliferácie u jednej alebo viacerých bunkových línií vymenovaných vyššie pri IC5o menšom alebo rovnom približne 10 μΜ.
Analýza klonogénneho rastu
Inhibicia rastu kolónií sa meria pre bunky karcinómu vaječníkov A2780 s použitím štandardného klonogénneho rozboru. V stručnosti sa nanáša 200 buniek/jamka do 6 jamkových kultivačných misiek (Falcom, Franklin Lakes, NJ) a nechajú sa pripojiť v priebehu 18 hod. Médium pre analýzu obsahuje RPMI-1640 plus % fetálneho bovinného séra. Bunky sa následne spracujú po dvojiciach so sledovaním krivky odpovede v závislosti od šiestich koncentrácií. Maximálna koncentrácia DMSO nikde neprekračuje 0,25 %. Bunky sa exponujú zlúčenine počas 4,8 alebo 24 hod Zlúčenina sa následne odstráni a bunky sa premyjú 2 objemami PBS. Následne sa vymení normálne rastové médium. Kolónie sa opatria čerstvým médiom každý tretí deň. Počet kolónií sa hodnotí v dňoch 10 až 14 s použitím zobrazovacieho zariadenia Optimax. Koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre inhibíciu tvorby 50 % alebo 90 % kolónií (IC50 resp. IC90) sa stanoví nelineárnou regresnou analýzou. Koeficient rozptylu (smerodajná odchýlka/stredná hodnota, n =
3) = 30 %. Pri expozícii bunkám počas 24 hod vykazujú zlúčeniny vzorcov I a IA aktivitu v tejto klonogénnej analýze.
Kombinované štúdie - analýzy klonogénneho rastu
Kombinované štúdie pre skúmanie použitia Eg5 inhibítorov vzorcov I a la v kombinácii s inými antineoplastickými prostriedkami sa uskutočňujú v podstate rovnako ako štandardná analýza rastu kolónií s výnimkou ošetrenia zlúčeninou. V týchto kombinovaných štúdiách sa bunky spracujú zlúčeninou všeobecného vzorca I a la a ďalším antineoplastickým prostriedkom. Tieto zlúčeniny sa podávajú súčasne alebo postupne, mení sa poradie sekvencie a dĺžka liečby (1 až 24 hod). Vyhodnotenie dát sa zakladá na izobologramovej analýze a obálke aditivity s použitím čiary multiplicity, ktorá porovnáva frekvencie prežívania kombinovanej liečby s hodnotami pre liečbu jedným liekom.
Analýza liečby bunkového cyklu
Profil bunkového cyklu buniek liečených zlúčeninami všeobecného vzorca I a la sa sleduje prietokovou cytometriou. V stručnosti sa nanášajú bunky karcinómu vaječníkov A2780 pri hustote 2 x 105 buniek/jamka do štandardných 6 jamkových kultivačných misiek a umožní sa rast počas 17 hod. Následne sa bunky exponujú zlúčeninám všeobecných vzorcov I a la pri rôznych koncentráciách počas 2 až 24 hod. Po expozícii sa bunkové populácie zberajú, farbia provídium-jodidom na stanovenie obsahu DNA a tiež sa farbia príslušným imunologickým prostriedkom na proteínové biomarkery mitózy a apoptózy vrátane napríklad anti-fosfo-TreoninProlínu, anti-M Phase Phospoproteinu 2 (MMP2) a anti-p85 PARP. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a IA vykazujú aktivitu v analýze bunkového profilu buniek a poskytujú významné vzrasty mitotických a apoptických frakcií bunkovej populácie.
Imunocytochemické rozbory
Bunky karcinómu vaječníkov A2780 a bunky epitelu krýs vačice potkanovej PTK2 sa nanášajú pri hustote 200 až 2000 buniek/jamka do 4 sklenených komôrok a nechajú sa priľnúť cez noc. Následne sa spracujú zlúčeninami všeobecného vzorca I a II oddelene pri koncentráciách 100 nM až 50 μΜ v priebehu 4 až 30 hod, fixujú sa a permeabilizujú pre následné farbenie. Farbivá zahŕňajú napríklad propídium-jodid, DAPI, rodamín-paloidín, anti-atubulín, anti-ptubulín, anti-ytubulín a príslušné fluorescenčné značené sekundárne protilátky. Bunky sa znázorňujú fluorescenčnou a konfokálnou fluorescenčnou mikroskopiou. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a IA inhibujú tvorbu bipolárneho vretienka a indukujú monoastrálne usporiadanie mikrotubulov.
Ďalší predmet tohto vynálezu tiež zahŕňa farmaceutické prípravky na použitie opísané vyššie vrátane potláčania nádorov, zápalov a artritídy, ktoré obsahujú aspoň jednu zo zlúčenín vzorcov I alebo IA, ako sa definujú vyššie alebo aspoň jednu z farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí týchto zlúčenín a použite zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I alebo IA, ako sa definujú vyššie, na prípravu farmaceutického prípravku vykazujúceho aktivitu proti proliferačným chorobám, ako sa opisujú vyššie, vrátane rakoviny, zápalu a/alebo artritídy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady a spôsoby prípravy opisujú spôsob uskutočnenia a použitia vynálezu a sú skôr ilustratívne ako obmedzujúce. Je nutné si uvedomiť, že môžu existovať iné uskutočnenia spadajúce do ducha a rámca tohto vynálezu, ako sa definujú v pripojených nárokoch.
Príklad 1
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-tioxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Zmes 6,42 g acetoacetamidu, 8,0 g 3-nitrobenzaldehydu, 0,61 ml kyseliny octovej a 0,21 ml piperidínu v 30 ml toluénu sa zahrieva pod spätným chladičom. Použije sa Dean-Starkov lapač na azeotropické odstránenie vytvorenej vody. Po refluxe v priebehu 2 hod sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a objaví sa tuhá látka, ktorá sa spracuje roztokom 300 ml etylacetátu a 25 ml metanolu, následne sa odfiltruje, premyje 15 ml etylacetátu dvakrát za získania 3,1 g požadovaného produktu s výťažkom 25 %.
B. Krok 2
Zmes 200 mg zlúčeniny z príkladu 1, krok 1, 198 mg hydrochloridu 2-(4metoxybenzyl)-2-tiopseudomočoviny, 84 mg octanu sodného v 3,6 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 15 hod a následne sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná reakčná zmes sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou s použitím stĺpca (YMC S5 ODS 20 x 100 mm) a požadované frakcia sa odparí do sucha. Pridá sa nasýtený hydrogénuhličitan sodný (50 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), spojené etylacetátové extrakty sa premyjú 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania 126,1 mg požadovaného produktu s výťažkom 36 %.
C. Krok 3
Zmes zlúčeniny z príkladu 1, krok 2 (86,5 mg) a Burgessovho činidla (150 ml) v 7,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hod, odparí sa vo vákuu, následne sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 80,8 mg požadovaného produktu s výťažkom 87 %.
D. Krok 4
K roztoku zlúčeniny z príkladu 1, krok 3 (60 mg) a pyridínu (0,1 ml) v 0,6 ml dichlórmetánu sa pridá 17 μΙ etyl-chlórmravčanu, po miešaní počas 2,5 hod sa pridá ďalších 22 μΙ etyl-chlórmravčanu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hod, následne sa pridá 0,3 ml kyseliny trifluóroctovej, výsledná zmes sa mieša počas ďalšej 1 hod a odparí vo vákuu, zriedi dimetylformamidom, metanolom a malým množstvom dichlórmetánu, prefiltruje a následne sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 ODS 20 x 100 mm za získania 22,5 mg produktu s výťažkom 42,7 %.
Hmotnostné spektrometria: (M-H)+ = 345.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 2,85 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm), 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 2
1-Etylester 5-kyano-3l6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín- karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
10,92 g hydrogenuhličitanu sodného sa pridáva po častiach k roztoku 7,83 g zlúčeniny z príkladu 1, krok 1 a 7,48 g hydrogensulfátu o-metylizomočoviny v dimetylformamide (100 ml) a v priebehu pridávania sa vyvíja plyn. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hod, následne sa zahrieva na teplotu 65 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu, zriedi 800 ml etylacetátu, premyje vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Výsledná zmes sa trituruje v zmesi etylacetát/dichlórmetán za získania 5,48 g požadovaného produktu vo forme tuhej látky (56 %).
B. Krok 2
Zmes zlúčeniny z príkladu 2, krok 1 (209 mg) a Burgessovho činidla (274,5 mg) v dichlórmetáne (5 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zriedi 150 ml etylacetátu, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 30 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli za získania 136 mg (69,4 %) požadovaného produktu.
C. Krok 3
1,23 ml pyridínu sa pridá k roztoku 2,075 g zlúčeniny z príkladu 2, krok 2 v dichlórmetáne (30 ml) pod atmosférou argónu pri teplote 0 °C a následne sa pridáva pomaly etylchlórmravčan. Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 3 hod, zriedi sa zmesou nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml), extrahuje trikrát etylacetátom, spojené vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu a purifikujú chromatografiou na silikagéli za získania 2,57 g (98 %) požadovaného produktu.
D. Krok 4
2,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá k roztoku 1,44 g zlúčeniny z príkladu 2, krok 3 v acetonitrile (25 ml) a vode (2,5 ml), reakčná zmes sa mieša počas 2 hod a objaví sa podiel tuhej látky. Táto tuhá látka sa odfiltruje, premyje acetonitrilom (3 x 20 ml) a hexánom (2 x 20 ml) a vysuší sa na vzduchu za získania 860 mg (62,2 %) požadovanej látky. Filtrát sa odparí vo vákuu a tuhá látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu za získania ďalších 320 mg (23,2 %) produktu.
Hmotnostná spektrometria: (M-H)+ = 329.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 2,53 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 3
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3“nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
A. Krok 1
K roztoku zlúčeniny príkladu 2, krok 2 (100 mg, 0, 37 mmol) a pyridínu (0, 74 mmol, 18 μΙ) v dichlóretáne (40 ml) sa pridá 4-nitrofenylchlórmravčan (81 mg, 0, 40 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1, 5 h. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje etylacetátom (3x50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania bielej penovitej látky. Purifikácia chromatografií (na silikagéli, 20% zmesí etylacetát/hexan) poskytuje požadovaný produkt vo forme bezfarebnej penovitej látky (99 mg, 62%).
B. Krok 2
K roztoku zlúčeniny z príkladu 3, krok 1 (12 mg, 27 pmol) v tetrahydrofuráne (0,1 ml) sa pridá 2 M roztok etylamínu v tetrahydrofuráne (15 μΙ, 30 mmol) naraz pri izbovej teplote a výsledný žltý roztok sa mieša počas 30 min. Zriedenie reakčnej zmesi metanolom (1,8 ml) poskytuje žltú tuhú látku, ktorá sa filtruje za odsávania a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (20 mg, 22 %).
Na rozdiel od spôsobu príkladu 2 vyššie sa v tomto prípade 2-metoxyskupina hydrolyzuje v priebehu izolácie a purifikácie za získania dihydropyrimidinónového kruhu bez nutnosti spracovania kyselinou trifluóroctovou (príklad 2, krok 4).
Príklad 4
5-Kyano-3>6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(1-oxobutyl)-(2H)-pyrimidín
A. Krok 1
23,7 μΙ butyrylchloridu sa pridá k roztoku 52 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok 2 a 0,15 ml pyrimidínu v 0,6 ml bezvodého dichlórmetánu, reakčná zmes sa mieša počas 1 hod, následne sa pridá 24 μΙ butyrylchloridu, reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hod, purifikuje sa preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 30 mg požadovaného produktu.
B. Krok 2
Roztok 30 mg zlúčeniny z príkladu 4, krok 1, 0,2 ml vody a 0,2 ml kyseliny trifluóroctovej v 1,2 ml acetonitrilu sa mieša počas 1,5 hod, pridá sa ďalších 0,1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša počas ďalších 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 11,8 mg požadovaného produktu.
Hmotnostné spektrometria: (M-H)+ = 327.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,06 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 5
1-Etylester enantio-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny (enantiomér A) mg zlúčeniny z príkladu 2, krok 4 sa rozpustí v absolútnom etanole a uskutoční sa preparatívna chirálna separácia na stĺpci Chiralcel OD-H S5 (4,6 x 250 mm) za získania 20 mg enantioméru A a 27 mg enantioméru B.
Hmotnostná spektrometria: (M-H)+ = 329.
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 10,44 min (Chiralcel OD-H S5, stĺpec 4,6 x 250 mm, zmes 10 % metanolu/10 % etanolu/heptán, prietok 1,0 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, 94,7 % ee).
Príklad 6
1-Etylester enantio-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)- pyrimidínkarboxylovej kyseliny (enantiomér B)
Hmotnostná spektrometria: (M-H)+ = 329.
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 12,92 min (Chiralcel OD-H S5, stĺpec 4,6 x 250 mm, zmes 10 % metanolu/10 % etanolu/heptán, prietok 1,0 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, 99,64 % ee).
Príklad 7
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín- karboxylovej kyseliny
Roztok 12 mg zlúčeniny z príkladu 1, krok 4 v etanole sa spracuje 100 mg chloridu cínatého a varí sa pod spätným chladičom pod atmosférou argónu počas 90 minút, zmes sa ochladí a reakcia sa ukončí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje hexánom a éterom za získania 8 mg surového produktu, ktorý sa ďalej purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 3 mg požadovaného produktu vo forme trifluóracetátovej soli.
Hmotnostné spektrometria: (M+H)+ = 301.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,685 min (stĺpec
YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 8
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(N,N-dimetyl)aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku 12 mg zlúčeniny z príkladu 7 v acetonitrile (1 ml) sa pridá paraformaldehyd (40 mg), nátriumkyanobórhydrid (30 mg) a následne 2 kvapky kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hod a reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia vo vákuu. Výsledný zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 3,2 mg požadovaného produktu vo forme trifluóracetátovej soli.
Hmotnostné spektrometria: (M+H)+ = 329.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,76 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Zlúčeniny z príkladov 9 až 15 sa pripravia spôsobmi v príklade 2 so zámenou príslušného benzaldehydu v kroku 1.
Príklad 9
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: Hl 100 % v čase 2,84 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]+ = 354.
Príklad 10
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2,3-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: Hl 100 % v čase 3,2 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodným etanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M-H]' = 352.
Príklad 11
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín- karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia Hl: 100 % v čase 2,42 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodným etanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]+ = 316.
Príklad 12
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia Hl: 87 % v čase 3,26 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 nm, 10 až 90 % vodným etanolom v priebehu 4 min, v prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M-H]’ = 352.
Príklad 13
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia Hl: 100 % v čase 3,197 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M-H]' = 352.
Príklad 14
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-kyanofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia Hl: 93 % v čase 2,32 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M+H]+ = 311.
Príklad 15
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia Hl: 100 % v čase 2,55 min (YMC S5 ODS, stĺpec 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodným etanolom v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M+H]+ = 316.
Príklad 16
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metylfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Zakalený roztok 3-aminokrotononitrilu (41 g, 0,5 mol) v dietyléteri (500 ml) sa po kvapkách pridáva k 15 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej (115 ml) pri teplote 0 °C v priebehu 30 min pri energickom miešaní a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Vodný roztok sa následne oddelí, extrahujme dietyléterom (2 x 125 ml), spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným. Trietyl-ortomravčan (83 ml) v trojhrdlovej banke s obsahom 500 ml vybavenej dávkovacím lievikom a destilačnou súpravou sa mieša pri teplote 60 °C až 65 °C v olejovom kúpeli, a po kvapkách sa pridáva éterový roztok opísaný vyššie tak, aby rýchlosť pridávania zodpovedala rýchlosti destilácie. Keď sa z jednej polovice skončí pridávanie tohto éterového roztoku, pridá sa k reakčnej zmesi ďalších 83 ml trietylortomravčanu a teplota olejového kúpeľa sa pomaly zvýši na 100 °C a následne sa reakčná zmes mieša počas 5 hod. Destilácia poskytuje 26,6 g (38 %) požadovaného tuhého červeného produktu pri teplote 150 až 155 °C a tlaku 266 Pa.
B. Krok 2
K zmesi sulfátu O-metylizomočoviny (9,9 g, 80 mmol), zlúčeniny z príkladu 16, krok 1 (7,4 g, 53 mmol) a etanolu (90 ml) sa pridá trietylamín (11 ml, 80 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min a následne pri teplote 66 °C počas 3 hod a odparí sa na odstránenie etanolu. Pridá sa etylacetát (80 ml) a voda (80 ml), vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom (2 x 80 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia sa za získania hnedej tuhej látky, ktorá sa rozpustí v etylacetáte, prefiltruje vrstvou silikagélu, premyje zmesou etylacetát/heptán (1:1) na odstránenie tmavého zafarbenia a spojený filtrát sa odparí. Získaná tuhá látka sa rekryštalizuje zo zmesi heptán/etylacetát za získania žltých kryštálov, 5,18 g s výťažkom 65 %.
C. Krok 3
Roztok p-tolylmagnéziumbromidu v éteri (1 M, 1 ml, 1 mmol) sa pridáva po kvapkách k roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (75 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1,5 hod a pridajú sa 3 ml Grignardovho činidla pri teplote -78 °C, reakčná zmes sa pomaly ohrieva na izbovú teplotu a mieša sa počas 2 min. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (5 ml) a voda (5 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia, odparia a chromatografujú na silikagéli za získania 45,6 mg požadovaného produktu s výťažkom 91 %.
D. Krok 4
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 3 (109 mg, 0,45 mmol) sa pridá pyridín (0,2 ml, 2,5 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) a následne etylchlórmravčan (0,1 ml, 1,05 mmol) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa metanol a výsledná zmes sa mieša počas 15 min, odparí sa a chromatografuje na stĺpci silikagélu za získania 100 mg požadovaného produktu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (71 %).
E. Krok 5
Zmes zlúčeniny z príkladu 15, krok 4 (100 mg, 0,32 mmol), vody (0,7 ml), acetonitrilu (0,5 ml) a kyseliny trifluóroctovej (7 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hod. Následne sa roztok odparí na odstránenie acetonitrilu, pridá sa hydrogenuhličitan sodný na zalkalizovanie zmesi, biela zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší za získania požadovaného produktu (64 mg). Surový produkt sa vysuší a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda za získania ďalších 20 mg požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,40 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 17
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-cyklohexyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (30 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (1,2 ml) sa pridá cyklohexylmagnéziumchlorid (2 M roztok v éteri, 1,0 ml, 2 mmol) pri teplote 44 °C pod atmosférou argónu, reakčná zmes sa pomaly ohreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 10 min. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho, výsledná zmes sa extrahuje niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú vrstvou silikagelu a odparia za získania žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovité kvapalina sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml), následne sa pridá pyridín (80 μΙ, 0,9 mmol) a etylchlórmravčan (50 μΙ, 0,5 mmol), reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 min, ďalej počas ďalších 10 minút a následne sa pridá voda (25 μΙ) a etylacetát a zmes sa vysuší síranom sodným, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí za získania žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovité kvapalina sa rozpustí v acetonitrile (2 ml), pridá sa voda (0,3 ml) a kyselina trifluóroctová (0,2 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia a chromatografujú na silikagéli za získania 35 mg požadovaného produktu vo forme žltej penovitej látky (60 %).
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 392.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,60 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90 % vodný metal v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 18
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-fenyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (55 mg, 0,37 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá po kvapkách fenylmagnézium-bromid (2 M roztok v tetrahydrofuráne, 2 ml, 4 mmol) pri teplote -78 °C pod atmosférou argónu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes pomaly zahreje na izbovú teplotu a mieša sa približne 10 minút do vymiznutia východiskovej látky. Pridá s nasýtený roztok chloridu amónneho a voda, zmes sa extrahuje etylacetátom dvakrát a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a chromatografujú na silikagéli za získania tuhého medziproduktu. Táto tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml), pridá sa pyridín (0,15 ml, 1,8 mmol) a etylchlórmravčan (0,1 ml, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hod. Reakcia sa ukončí pridaním 50 μΙ vody, zmes sa zriedi 5 ml etylacetátom, výsledná zmes sa vysuší síranom sodným, prefiltruje stĺpcom silikagélu a získa sa medziprodukt vo forme olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v acetonitrile (5 ml), pridá sa voda (0,5 ml) a kyselina trifluóroctová (0,4 ml), reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hod a odparí sa vo vákuu. Pridá sa roztok hydrogenuhličitanu sodného na neutralizáciu zmesi a následne sa zrazenina odfiltruje a vysuší na vzduchu. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/heptán poskytuje 70 mg tuhého produktu s výťažkom 66 %.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 286.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,28 min (stĺpec
Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Zlúčeniny z príkladov 19 až 24 sa pripravia spôsobom v príklade 18 s príslušnou zámenou arylmagnéziumhalogenidu.
Príklad 19
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-metylfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín- karboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,41 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 20
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-chlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín- karboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 320.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,43 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 21
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,29 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 22
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-chlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 320.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,44 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 23
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,21 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 24
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 304
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,05 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmesou 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 25
1-Etylester 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Amid 4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4,-tetrahydropyrimidín-5karboxylovej kyseliny
Zmes 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu (2,42 g, 10,0 mmol), acetoacetamidu (1,01 g, 10,0 mmol), močoviny (0,90 g, 15,0 mmol), chloridu meďnatého (0,1 g, 1,0 mmol), eterátu fluoridu boritého (0,09 ml), kyseliny octovej (0,04 ml) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 18 hod a ochladí sa na izbovú teplotu. Výsledná zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje tetrahydrofuránom a vysuší na vzduchu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (1,33 g, 36 %).
B. Krok 2
4-(3,5-Bis-trifluórmetylfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitri)
K zmesi zlúčeniny z kroku 1 (1,10 g, 3,0 mmol) a pyridínu (12 ml) sa pri teplote 0 °C pomaly v priebehu 10 min pridáva anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,3 ml, 9,0 mmol). Z reakčnej zmesi vznikne číry hnedý roztok, ktorý sa mieša počas 18 hod a následne sa vyleje do vody. Výsledná šedobiela zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,06 g, 100 %).
C. Krok 3
Etylester 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimid í n-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z kroku 2 (60,0 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) ochladenom na teplotu -78 °C sa pridá LDA (0,15 ml, 0,30 mmol, 2,0 M roztok v hexáne). Výsledná zmes s mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, ohrieva sa na teplotu -25 °C počas 15 min, znovu sa ochladí na teplotu -78 °C a injekčnou striekačkou sa pridáva etylchlórmravčan (20 ml, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, postupne sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 1 hod, pridá sa metanol a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou (metanol/voda), frakcie sa spoja a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (28,4 mg, 40 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 444 (M+Na)+.
Príklad 26
Etylester 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
4-Hexyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimiclín-5-karbonitril
V zatavenej trubici sa polyfosfátový ester (1,15 g, 3,89 mmol, 0,30 ekvivalentu) s roztokom močoviny (1,17 g, 19,4 mmol), valeraldehydu (1,38 ml, 12,9 mmol) a acetoacetamidu (1,31 g, 12,9 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) zahrieva pod atmosférou argónu pri teplote 75 °C počas 3 hod. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa polyfosfátový ester (8,80 g, 29,8 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 4 hod. Ochladí sa na izbovú teplotu a vyleje sa na ľad. Vodný roztok sa neutralizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,940 g, 97 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS: 192,1143 (M-H)'.
Tento produkt sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
B. Krok 2
Etylester 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
LDA (0,585 ml, 1,17 mmol, 2,0 M roztok v hexáne) sa pridáva po kvapkách k roztoku zlúčeniny z kroku 1 (0,150 g, 0,777 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 20 min a naraz sa pridá etylchlórmravčan (0,111 ml, 1,17 mmol). Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (35 ml) a roztok sa extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúciou zmesou etylacetát/hexán 2 : 1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,110 g, 53 %) vo forme tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,86 (t, 3H, J = 6,79), 1,21 - 1,33 (m, 7H), 1,54 - 1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 4,17 - 4,23 (m, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 6,42), 10,33 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 264 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria HRMS: 266,1506 (M+H)+.
Príklad 27
Metylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
4-Nitrofenylester 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
K suspenzii 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitrilu (0,43 g, 1,7 mmol, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 26, krok 1 s výťažkom 77 %) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote -78 °C pridá LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2,0 M roztok hexánu). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, zahrieva sa na teplotu -25 °C počas 15 min, znovu sa ochladí na teplotu -78 °C a naraz sa pridá 4-nitrofenylchlórmravčan (0,50 g, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, postupne sa ohreje na izbovú teplotu, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli 50 až 70 % zmesou etylacetát/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej tuhej látky (0,38 g, 53 %).
B. Krok 2
Metylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-155 karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z kroku 1 (12,5 mg, 0,03 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá metylamín (4,1 μΙ, 0,033 mmol, 8 M roztok v etanole). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hod a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (zmesou metanol/voda). Frakcie produktu sa spoja, odparia vo vákuu a lyofilizujú za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebnej tuhej látky (8,2 mg, 87 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d6, 400 MHz): δ 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H), 2,82 (s, 3H),2,18(s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 338 (M+Na)+.
Príklad 28
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku 6-metyl-2-oxo-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitrilu (100 mg, 0,47 mmol, získaného s výťažkom 65 % spôsobom opísaným v príklade 26, krok
1) v 4 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou argónu sa pri izbovej teplote pridá hydrid sodný bez oleja (17 mg, 0,70 mmol). Po miešaní počas 10 min sa pridá etyl-izokyanát (50 mg, 0,70 mmol). Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje zriedenou kyselinou citrónovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický extrakt vysušený bezvodým síranom horečnatým sa odparí vo vákuu a produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetát/hexán (3 : 2) za získania 100 mg (75 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,51 (široký s, 1H), 8,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 285 (M+H)+.
Príklad 29
2-Metoxyetylester 5-kyano-6-(3,5-dihydrofenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H- pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,59 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 384 (M+H)+.
Príklad 30
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa modifikáciou spôsobu opísaného v príklade 2 pripraví zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (s, 1H),
7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Príklad 31
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-dichlórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa modifikáciou spôsobu opísaného v príklade 2 pripraví zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 5 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,10 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Príklad 32
3-Butyryl-4-(3,5-dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 7 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,63 (s, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Príklad 33 (2-Dimetylaminoetyl)amid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 8 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,56 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 2,32 (s, 6H), 2,15 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 396 (M+H)+.
Príklad 34
S-Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa modifikáciou spôsobu opísaného v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 392 (M+Na)+.
Príklad 35 (2-Hydroxyetyl)amid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa modifikáciou spôsobu opísaného v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 15 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 369 (M+H)+.
Príklad 36
4-(3,5-Dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(tiofén-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitril
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 5 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,78 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,17 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 415 (M+Na)+.
Príklad 37
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
Medziprodukt IX sa získa použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaním v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 28 % spôsobom podľa príkladu 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CD3CI, 400 MHz): δ 6,77 (m, 2H),
6,67 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 321 (M+H)+.
Príklad 38
Etylester 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-difluórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 36 % pre dva záverečné kroky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CD3CI, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 322 (M+H)+.
Príklad 39
4-(3,5-Difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(piperidín-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Medziprodukt IX sa získa s použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 % spôsobom podľa príkladu 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CD3CI, 400 MHz): δ 7,01 (m, 3H),
5,62 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 361 (M+H)+.
Príklad 40
4-(3,5-Difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(pyrolidín-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Medziprodukt IX sa získa s použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 18 % spôsobom podľa príkladu 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CD3CI, 400 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 5,77 (s, 1H), 2,29 - 3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,77 (m, 4H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 355 (M+H)+.
Príklad 41
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén-1-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 22 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,57 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,73 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 336 (M+H)+.
Príklad 42
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1-yl-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén-1-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 67 % spôsobom podľa príkladu 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,83 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+.
Príklad 43
Etylester 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 80 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI31 400 MHz): δ 7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 364 (M+H)+.
Príklad 44
Etylester 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 88 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 363 (M+H)+.
Príklad 45
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 43 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,58 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 4,06 (m, 2H), 2,05 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+.
Príklad 46
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 43 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 26 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,07 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Príklad 47
Etylester 5-kyano-6-(3-metoxykarbonylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-
1-karboxylovej kyseliny
S použitím metyl-3-formylbenzoátu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 30 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 50 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,02 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Príklad 48
Metylester 3-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-4yl)benzoovej kyseliny
S použitím metyl-3-formylbenzoátu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 30 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 40 % spôsobom opísaním v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+.
Príklad 49
Etylamid 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 1-butyraldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 97 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 55 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,85 (t, 3H, J = 6,7), 1,07 (t, 3H, J = 7,2), 1,23 - 1,29 (m, 4H), 1,44 - 1,60 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,17 - 3,32 (m, 2H), 5,04 (t, 1H, J = 6,0), 8,70 (t, 1H, J = 5,5), 10,30 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 263 (M-H)'.
Príklad 50
Etylamid 6-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 100 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 50 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,48 (s, 1 H), 6,46 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 421 (M+H)+.
Príklad 51
Etylamid 6-(2,5-bistrifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-
1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 38 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,12 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+.
Príklad 52
Etylester 6-(2,5-bistrifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-
1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 55 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 8,43 (s, 1H),
7,88 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 422 (M+H)+.
Príklad 53
Etylamid 5-kyano-6-(3-etylkarbamoylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S produktom príkladu 48 ako východiskovou látkou sa získa zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 57 % hydrolýzou esteru (hydroxidom lítnym vo vodnom metanole) a spojením výslednej karboxylovej kyseliny s etylamínom (karbodiimid rozpustený vo vode a hydroxybenzotriazol v acetonitrile).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,967 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,30 (m, 2H),
3,13 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 356 (M+H)+.
Príklad 54
Etylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 51 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) 500 MHz): δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+.
Príklad 55
Etylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,71 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,93 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+). 329 (M+H)+.
Príklad 56
Etylamid 5-kyano-6-(2,2-dimetylpropyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-169 karboxylovej kyseliny
S použitím 2,2-dimetylpropionaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 57 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,92 (s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 1,43 -1,47 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,42 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 277 (M-H)’.
Príklad 57
Etylester 5-kyano-6-cyklopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 83 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 36 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,35 - 0,65 (m, 4H), 1,10 - 1,21 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,09 Hz), 2,05 (s, 3H), 4,18 - 4,21 (m, 2H), 4,33 (d, 1 H, J = 8,13 Hz), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 248 (M-H)’.
Príklad 58
Etylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 83 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 15 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 0,36 - 0,51 (m, 4H), 1,05 - 1,09 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,20 - 3,23 (m, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 8,74 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 247 (M-H)'.
Hmotnostné spektrometria HRMS: 247,1195 (M-H)‘.
Príklad 59
Etylamid 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 75 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,18 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+.
Príklad 60
Etylester 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu sa podľa spôsobu príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 38 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) 400 MHz): δ 8,27 (s, 1H),
7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,03 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Príklad 61
Etylester 5-kyano-6-izopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 76 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 23 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 0,88 - 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 7,10 Hz), 1,90 - 1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,16 - 4,22 (m, 2H), 4,51 (d, 1H, J = 6,82 (Hz), 10,37 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 250 (M-H)'.
Príklad 62
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 64 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 39 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,98 (s, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 336 (M+H)+.
Príklad 63
Etylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyetylkarbamoyl)fenyl]-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím produktu príkladu 48 ako východiskovej látky sa získa zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 60 % hydrolýzou esteru (hydroxidom lítnym vo vodnom metanole) a spojením výslednej karboxylovej kyseliny s 2-aminoetanolom (karbodiimid rozpustený vo vode a hydroxybenzotriazol v acetonitrile).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,73 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,29 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 4,8 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Príklad 64
Etylester 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metoxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 28 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz), 2,12 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,33 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 316 (M+H)+.
Príklad 65
Etylamid 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metoxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 8 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,3 (dt, J1 = 1,7 Hz, J2 =
7,2 Hz, 1H), 8,7 (široký s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 315 (M+H)+.
Príklad 66
Etylester 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 1-alyloxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 43 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,30 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 16,0 Hz), 6,0 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria: 342 (M+H)+.
Príklad 67
Etylamid 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-alyloxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 23 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,1 (m, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,7 (široký s, 1 H).
Hmotnostná spektrometria: 341 (M+H)+.
Príklad 68
Etylester 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 31 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,24 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 364 (M+H)+.
Príklad 69
Etylamid 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 46 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 364 (M+H)+.
Príklad 70
Etylamid 5-kyano-6-(3-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metoxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 66 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 62 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 315 (M+H)+.
Príklad 71
Etylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 47 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 4%.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,04 (dd, J1 = 10,5 Hz, J2 = 31,2 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Hmotnostná spektrometria: 392 (M+H)+.
Príklad 72
Etylamid 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxyacetaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 45 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de): δ 1,10 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 2,07 (s, 3H), 3,22 - 3,26 (m, 2H), 3,49 - 3,52 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 5H), 7,90 (široký m, 1H), 8,75 (široký m, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 327 (M-H)‘.
Hmotnostná spektrometria HRMS: 327,1450 (M-H)‘.
Príklad 73
Etylester 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxyacetaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 45 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom
%.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,13), 2,05 (s, 3H), 3,58 - 3,70 (m, 2H), 4,29 - 4,35 (m, 2H), 4,53 (s, 3H), 4,97 - 4,99 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H).
Hmotnostná spektrometria: 328 (M-H)’.
Hmotnostná spektrometria HRMS: 328,1297 (M-H)’.
Príklad 74
Etylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 99 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 69 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,55 (s, 1H), 8,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 381 (M+H)+.
Príklad 74
Cyklopropylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 99 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 54 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,63 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,37 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 393 (M+H)+.
Príklad 76
Etylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 71 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 70 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,11 (d, 3H, J = 2,2 Hz),
1,11 (m, 3H).
Príklad 77
Cyklopropylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 71 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 70 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 0,70 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,44 (m, 1H).
Príklad 78
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-dibrómfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dibrómbenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 46 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 83 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,60 (široký s, 1H), 8,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 441 (M+H)+.
Príklad 79
Cyklopropylmetylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 53 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J =
7,7 Hz), 6,29 (s, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 356 (M+H)+.
Príklad 80
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenetyloxymetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fenetyloxyacetaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 38 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 18 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,59 - 3,85 (m, 4H), 4,18 - 4,20 (m, 2H), 4,81 (široký m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 5H), 10,26 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 342 (M-H)'.
Hmotnostné spektrometria HRMS: 342,1458 (M-H)’.
Príklad 81
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-fenylpropionaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 58 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 42 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,80 - 2,03 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,51 - 2,75 (m, 2H), 3,19 - 3,22 (m, 2H), 5,12 (široký m, 1H), 7,18 - 7,30 (m, 5H), 8,70 (široký m, 1H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 311 (M-H)’.
Hmotnostné spektrometria HRMS: 311,1493 (M-H)’.
Príklad 82
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-3-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím tiofén-3-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,23 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 292 (ES+), 292 (M+H)+.
Príklad 83
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 5-metylizoxazol-3-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 27 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 67 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,52 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 3H),
I, 22 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170,87, 161,63, 151,86, 150,57, 147,09, 116,44, 99,35, 81,29, 63,08, 49,55, 16,85, 13,68,
II, 56.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 291 (M+H)+.
Príklad 84
Etylester 5-kyano-6-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dimetylizoxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 74 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 47 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167,03, 157,45, 152,17, 147,60, 146,95, 116,44, 113,45, 81,58, 62,96, 48,58, 16,77, 13,64, 10,50, 9,57.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 305 (M+H)+.
Príklad 85
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím tiofén-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 58 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 1,25 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 290 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 290,0598 (M-H)'.
Príklad 86
Etylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-183 karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metyltiofén-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 17 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,03 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 303 (M-H)*.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 303,0927 (M-H)*.
Príklad 87
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metyltiofén-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 14 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,20 (t, J =7,1 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 304 (M-H)*.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 304,0746 (M-H)*.
Príklad 88
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(2-metyltiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-184 karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metyltiazol-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 26 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 16 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H),
7,11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 168,13, 152,34, 151,77, 149,06, 147,71, 116,31, 115,88, 85,39, 64,24, 35,87, 19,17, 17,81, 14,09.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 307 (M+H)+.
Príklad 89
Etylamid 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiofén-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 49 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J % 7,1 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),
8,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 369 (M+H)+.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 366,9876 (M-H)’.
Príklad 90
Etylester 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiazol-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 45 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,25 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 368 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 367,9697 (M-H)‘.
Príklad 91
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 31 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleárna rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 166,18, 154,51,
152,00, 149,60, 142,48, 135,79, 130,05, 129,78, 126,45, 125,96, 124,71, 122,30,
117,75, 116,84, 82,69, 62,83, 52,82, 16,87, 13,66.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 437 (M+H)+.
Príklad 92
Etylester 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-1-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 22 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 16 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,05 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J = 7,1 H).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,07, 151,98, 149,50, 147,60, 143,20, 133,40, 133,20, 129,01, 127,58, 125,33, 116,82, 81,25, 62,71,49,80, 16,80, 13,20.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 387 (M+H)+.
Príklad 93
Etylester 6-(2-brómtiazol-5-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómtiazol-5-karboxaldehydu· sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 41 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,67 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,49, 151,78, 147,11, 141,99, 140,14, 137,93, 116,70, 82,49, 63,91, 50,06, 17,52, 14,18.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 371,0 (M+H)+.
Príklad 94
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiofén-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiazol-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 %. 4-Brómtienylový medziprodukt sa prevedie na 4-fenyl-tienylový medziprodukt Suzukiho reakciou s výťažkom 91 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 33 % spôsobom opísaným v príklade
28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 -
7,43 (m, 3H), 7,66 - 7,68 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 365 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 365,1064 (M-H)'.
Príklad 95
Etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)furán-2-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-chlórfenyl)furán-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 16 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 43 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria (ESI): 383 (M-H)'.
Hmotnostné spektrometria HRMS (ESI): 383,0913 (M-H)’.
Príklad 96
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyl-tiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-trifluórmetyltiazol-5-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 63 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J =
5,7 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 165,51, 151,90 149,88 146,79, 142,70, 138,70, 116,10, 83,68, 63,78, 50,42, 17,44, 13,94.
Hmotnostné spektrometria (ESI): 361 (M+H)+.
Príklad 97
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-trifluórmetyltiazol-5-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 63 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 59 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155,54, 151,46, 150,25, 149,38, 143,23, 138,70, 115,63, 82,55, 47,93, 34,83, 16,87, 14,34.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 360 (M+H)+.
Príklad 98
Etylamid 5-kyano-6-[5-(4-metánsulfonylfenyl)oxazol-4-yl]-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-metánsulfonylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 22 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 63 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10,60 (s, 1H), 8,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 430 (M+H)+.
Príklad 99
Etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5(4-chlórfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 40 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 58 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): δ 10,51 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,38 (s, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,99, 152,51, 152,11, 149,30, 143,70, 134,17, 129,52, 128,13, 126,40, 117,20, 81,80, 48,09, 35,17, 17,28, 14,95.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 386 (M+H)+.
Príklad 100
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluórmetylfenyl)oxazol-4-yl]-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-trifluórmetylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 31 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,46 (s, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,53, 152,31, 151,52, 149,03, 142,70, 134,96, 130,69, 126,41, 125,88, 116,62, 81,03, 47,69, 34,65, 16,75, 14,41.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 420,13 (M+H)+.
Príklad 101
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny
Katalytická redukcia (10 % paládium na uhlíku, mravčan amónny v refluxujúcom acetonitrile) produktu z príkladu 99 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu s výťažkom 45 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,69 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,30 (m, 2H),
2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 152,40, 152,13, 150,25, 146,90, 132,60, 129,50, 129,12, 126,79, 116,57, 80,93, 48,25, 35,70, 17,87, 14,72.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 352,16 (M+H)+.
Príklad 102
Etylamid 5-kyano-4-metyl-6-[5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 36 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 70 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153,04, 152,37, 151,51, 149,13, 146,97, 136,16, 132,85, 126,72, 124,19, 116,57, 80,93, 47,87, 34,70, 16,81, 14,45.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 397 (M+H)+.
Príklad 103
Etylester 5-(4-chlórfenyl)-2-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-4-yl)furán-3-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-etoxykarbonyl-5-(4-chlórfenyl)furán-2-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 59 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 42 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,02 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 455 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria HRMS (ESI): 455,1114 (M-H)'.
Príklad 104
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-pyridín-3-yl)oxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(3-pyridinyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 41 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d61 400 MHz): δ 152,76, 152,52, 151,75, 149,97, 149,19, 146,73, 134,73, 133,60, 124,06, 123,45, 116,94, 81,41,47,81, 34,88, 16,99, 14,63.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 353,18 (M+H)+.
Príklad 105
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 4-fenyltiazol-5-karboxaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 70 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 27 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 7,73 (2H, m), 7,47 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,79, 151,97, 151,74, 150,61, 148,43, 133,87, 116,12, 83,68, 34,77, 16,69, 14,39.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 368 (M+H)+.
Príklad 106 terc-Butylester kyseliny [5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -yl]octovej
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 % a zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,28 (m, 1H), 8,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,23 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 395 (M+Na)+.
Príklad 107
Izopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 29 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,65 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Príklad 108
Propylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 22 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,09 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J =
7,5 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+
366 (M+Na)+.
Príklad 109
Fenylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 10 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11,18 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,40 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+.
Príklad 110
Tiazol-2-ylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 33 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,23 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,36 (s, 1H), 2,24 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 385 (M+H)+,
407 (M+Na)+.
Príklad 111 (2,2,2-Trifluóretyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 25 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,77 (s, 1H), 9,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Príklad 112
Cyklopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 19 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-dô, 500 MHz): δ 10,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,73 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 0,64 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
Príklad 113 (2-Hydroxyetyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 8,93 (s, 1H),
8,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 346 (M+H)+.
Príklad 114
3-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-
5-karbonitril
Pripraví sa z produktu príkladu 113 (Burgessovo činidlo v refluxujúcom tetrahydrofuráne) s výťažkom 71 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,10 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,19 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 328 (M+H)+.
Príklad 115
Alylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa podľa spôsobu z príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 36 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,65 (s, 1H), 8,92 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,24 (s, 1H),
5,81 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 342 (M+H)+,
364 (M+Na)+.
Príklad 116
6-(3-Brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsob 1
Zmes 3-brómbenzaldehydu (13,0 g, 70 mmol), acetoacetamidu (7,08 g, 70 mmol), močoviny (5,26 g, 87,5 mmol), polyfosfátového esteru (9,1 g, 21 mmol) a tetrahydrofuránu (150 ml) sa zahrieva v zatavenej trubici počas 18 hod na teplotu 75 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa ďalší polyfosfátový ester (60,6 g, 140 mmol) a zahrievanie pokračuje počas ďalších 5 hod. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, vyleje do vody (800 ml) a mieša počas 18 hod. Výsledná zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a éterom a vysuší na vzduchu za získania
6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu vo forme svetložltej látky (16,25 g, 79 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,14 (s, 1H), 2,02 (s, 3H).
-Etylester 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsob 2
K roztoku 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínu (0,29 g, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) ochladenom na teplotu -78 °C sa pridá LDA (0,55 ml, 1,1 mmol, 2,0 M v tetrahydrofuráne). Výsledná žltá suspenzia sa mieša počas 0,5 hod, ohrieva na teplotu -20 °C počas 0,5 hod a znovu ochladí na teplotu -78 °C a následne sa injekčnou striekačkou pridá etylchlórmravčan (0,14 ml,
1,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 20 min, ohreje sa na izbovú teplotu a pridá sa etylacetát. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou (10 % až 30 % etylacetát v hexáne) za získania po odparení rozpúšťadla 1 -etylesteru 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,29 g, 80 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (m, 2H),
7,28 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 364 (M+H)+.
1-Etylester 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsob 3
Zmes 1 -etylesteru 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(Zapýrim id í n karboxylovej kyseliny (36 mg, 0,1 mmol), fenylborónovej kyseliny (24 mg, 0,2 mmol), uhličitanu draselného (110 mg, 0,8 mmol), etanolu (2 ml), vody (1 ml) a toluénu (4 ml) sa premýva niekoľkokrát plynným dusíkom a následne sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (5 mg). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 1 hod, ochladí sa na izbovú teplotu a zriedi sa etylacetátom. Zmes sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou (50 % až 70 % zmesou etylacetát/hexán) za získania po odparení rozpúšťadla zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebnej tuhej látky (26 mg, 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 362 (M+H)+.
Príklad 117
100
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-tienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 3 sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylesteru 6-(3brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny a 2-tiofénborónovej kyseliny vo forme svetlohnedej tuhej látky s výťažkom 85 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,52 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,99 (m, 1H),
5,81 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 368 (M+H)+, 390 (M+Na)+.
Príklad 118
-Etylamid 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsob 4
K roztoku 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu (2,92 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridá 95 % hydrid sodný (0,30 g, 12 mmol). Po skončení vyvíjania plynu sa pridá z injekčnej striekačky etylizokyanát (0,44 ml, 12 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hod, pridá sa voda, zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou (25 % až 35 % zmes etylacetát/hexán) za získania po odparení rozpúšťadla 1 -etylamidu 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky (2,91 g, 80 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,65 (t, 3H, J
101 = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,24 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 363 (M+H)+.
1-Etylamid 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 3 sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylamidu 6-(3brómfenyl)-4-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín-karboxylovej kyseliny a fenylborónovej kyseliny vo forme žltej tuhej látky s výťažkom 44 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,70 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,55 (m, 4H), 7,43 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 361 (M+H)+.
Príklad 119
-Etylamid 6-(3-(4-chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 3 sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylamidu 6-(3brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny a 4-chlórfenylborónovej kyseliny vo forme hnedej tuhej látky s výťažkom 42 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,57 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,21 (s, 1H), 3,25 (m, 2H),
2,13 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 395 (M+H)+
Príklad 120
102
-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-tienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 3 sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylamidu 6-(3brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny a 2-tiofénborónovej kyseliny vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 58 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,70 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 367 (M+H)+.
Príklad 121
-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-tienyl)fenyl)-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 3 sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylamidu 6-(3brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny a 3-tiofénborónovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 14 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 367 (M+H)+.
Príklad 122
5-Kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidín
Spôsob 5
103
Zmes 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu (1,62 g, 5,5 mmol), pyridín-4-borónovej kyseliny (0,75 g, 6,1 mmol), uhličitanu draselného (2,28 g, 16,5 mmol) a dimetylformamidu (10 ml) sa premýva niekoľkokrát prúdom dusíka a následne sa pridá [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládium (50 mg). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíka počas 64 hod, ochladí sa na izbovú teplotu a prefiltruje Celitom. Filtrát sa zriedi metanolom a mieša so živicou AG 50W-X2 počas 10 minút. Živica sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje metanolom a následne sa eluuje 2 M roztokom amoniaku v metanole. Tento amoniakálny metanolový roztok sa odparí vo vákuu za získania 5-kyano-3,6-dihydro-
4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu vo forme hnedej tuhej látky (1,61 g, 32 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,58 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,22 (s, 1H), 2,03 (d, 3H, J = 2,2 Hz).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme žltej tuhej látky s výťažkom 26 %.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 362 (M+H)+.
Príklad 123
2,2,2-T rifluóretylizokyanát
Spôsob 6
Zmes 3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny (10,2 g, 80 mmol) a tionylchloridu (5,8 ml, 80 mmol) sa varí pod spätným chladičom počas 3 hod a ochladí na izbovú teplotu. Destilácia tejto zmesi poskytuje 3,3,3-trifluórpropionylchlorid vo forme
104 bezfarebnej kvapaliny (7,12 g, 61 %). Zmes 3,3,3-trifluórpropionylchloridu (6,3 g, 43 mmol), azidu sodného (2,8 g, 43 mmol) a toluénu (10 ml) sa mieša počas 18 hod pri izbovej teplote, varí pod spätným chladičom počas 1,5 hod a ochladí na izbovú teplotu za získania roztoku 2,2,2-trifluóretylizokyanátu v toluéne (približne 1,2 M na základe titrácie benzylamínom), ktorý sa použije ako taký v nasledujúcich reakciách.
-(2,2,2-T rifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa trifluóracetát zlúčeniny podľa nadpisu získa z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a 2,2,2-trifluóretylizokyanátu vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 45 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR( MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,51 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 8,86 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,67 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,29 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 416 (M+H)+.
Príklad 123
1-lzopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa trifluóracetát zlúčeniny podľa nadpisu získa z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a izopropylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 44 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,87 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,34 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,68 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,27 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,16 (s, 3H),
1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
105
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 376 (M+H)+.
Príklad 125
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu získa z 5-kyano-
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a cyklopropylizokyanátu pripraveného z cyklopropánkarbonylchloridu spôsobom 6 vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 42 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,15 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,62 (m, 2H), 0,43 (m, 1H), 0,36 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 374 (M+H)+.
Príklad 126
5-Kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 5,5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3pyridyl)fenyl)-2(H)-pyrimidín z 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo(2H)-pyrimidínu a 1,3-propándiolového cyklického esteru pyridín-3-borónovej kyseliny vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 76 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,53 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,15 (s, 1H), 1,97 (s, 3H).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidín-
106 karboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 53 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,18 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,86 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 8,19 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 362 (M+H)+.
Príklad 127
1-(2,2,2-Trifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a 2,2,2-trifluóretylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 49 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,04 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,27 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,17 (d, 3H, J = 2,7 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 416 (M+H)+.
Príklad 128
-Izopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
107
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a izopropylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 46 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,09 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,79 (d, 1 H, J = 5,3 Hz), 8,74 (m, 1 H), 8,05 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,24 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 376 (M+H)+.
Príklad 129
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a cyklopropylizokyanátu vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 40 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,08 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,15 (s, 1H),
2,53 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H), 0,62 (m, 2H), 0,43 (m, 1 H), 0,36 (m, 1 H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 374 (M+H)+.
Príklad 130
-cyklobutylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano108
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a cyklobutylizokyanátu (pripraveného z cyklobutánkarbonylchloridu spôsobom 6) vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 88 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,12 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 388 (M+H)+.
Príklad 131
-Cyklopentylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a cyklopentylizokyanátu vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 46 %.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 402 (M+H)+.
Príklad 132
-Cyklopropylmetylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a cyklopropylmetylizokyanátu (pripraveného z kyseliny cyklopropyloctovej spôsobom 6) vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 62 %.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): (M+H)+.
109
Príklad 133
5-Kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)(2H)-pyrimidín z 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a
2-tributylstanylpyridínu vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 26 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,71 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,25 (m, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,93 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,29 (s, 1 H), 2,13 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 291 (M+H)+.
1- Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa zlúčenina podľa nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-
2- oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 25 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,61 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,25 (s, 1H),
3,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 362 (M+H)+.
Príklad 134
5-Kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-terc-butoxykarbonylpyrol)fenyl)-(2H)pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-tercbutoxykarbonylpyrol)fenyl)-(2H)-pyrimidín z 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4110 metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a 1-(terc-butoxykarbonyl)pyrol-2-borónovej kyseliny vo forme svetložltej penivej tuhej látky s výťažkom 43 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-pyrol)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 a nasledujúcim spracovaním kyselinou trifluóroctovou v dichlóretáne v priebehu 3 hod sa získajú zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-terc-butoxykarbonylpyrol)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme svetlohnedej tuhej látky s výťažkom 21 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,49 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 350 (M+H)+.
Príklad 135
6-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 1 sa získa 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2oxo-(2H)-pyrimidín z 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu, močoviny a acetoacetamidu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 99 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,62 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (m, 1H), 5,18 (s, 1 H), 2,03 (s, 3H).
111
5-Kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín z 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2oxo-(2H)-pyrimidínu a 1,3-propándiolového cyklického esteru pyridín-3-borónovej kyseliny vo forme tmavohnedej tuhej látky s výťažkom 44 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,58 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,02 (s, 3H).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3.6- dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)-fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a etyl- izokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,58 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,98 (m, 1H), 7,54 (m, 1H),
7,43 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 380 (M+H)+.
Príklad 136
1-(2,2,2-Trifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3.6- dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a 2,2,2- trifluóretylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 31 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4) 500 MHz), (1H NMR
112 (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,48 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,17 (d, 3H, J = 1,6 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 434 (M+H)+.
Príklad 137
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetátová soľ zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-
3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a cyklopropylizokyanátu vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 39 %.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 392 (M+H)+.
Príklad 138
6-(5-Bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 1 sa pripraví 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2oxo-(2H)-pyrimidín z 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu, močoviny a acetoacetamidu vo forme žltej tuhej látky s výťažkom 72 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 2,02 (d, 3H, J = 3,1 Hz).
5-Kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín z 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2oxo-(2H)-pyrimidínu 1,3-propándiolového cyklického esteru pyridín-3-borónovej
113 kyseliny vo forme šedobielej tuhej látky s výťažkom 59 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,62 (s, 1H), 8,86 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,58 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (m, 1H),
7,69 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,01 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)-fenyl)-4-metyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa pripraví hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 34 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,19 (m, 1H), 7,84 (m, 2H),
7,40 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,12 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,09 (m, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 380 (M+H)+.
Príklad 139
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4‘metyl-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa pripraví hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a cyklopropylizokyanátu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 32 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,19 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,84 (m, 2H),
7,40 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,42 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 392 (M+H+).
114
Príklad 140
5-Kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)-fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsob 7
Zmes 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu (1,46 g, 5 mmol), bis(pinakolato)diboránu (1,40 g, 5,5 mmol), octanu draselného (1,47 g,
16,5 mmol) a dimetylformamidu (5 ml) sa premýva niekoľkokrát plynným dusíkom a následne sa pridá [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládium (50 mg). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíka počas 18 hod, ochladí sa na izbovú teplotu a prefiltruje Celitom. Filtrát sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí za získania tmavej viskóznej olejovitej kvapaliny. Táto látka sa znovu rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a reaguje pod atmosférou dusíka s 5-bróm-2-metylpyridínom (0,66 g, 3,8 mmol), [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládiom (50 mg) a uhličitanom draselným (2,07 g, 15 mmol) pri teplote 95 °C počas 18 hod. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi metanolom a mieša sa so živicou AG 50W-X2 počas 5 min. Živica sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje metanolom a eluuje 2 M roztokom amoniaku v metanole. Tento amoniakálny metanolový roztok sa odparí vo vákuu za získania 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo(2H)-pyrimidínu vo forme hnedej tuhej látky (0,69 g, 45 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,55 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 33 %.
115
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,75 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,23 (s, 1H), 3,25 (m, 2H),
2,84 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,1 Hz):
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 376 (M+H+).
Príklad 141
-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa hydrochlorid zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6d i hyd ro-4-metyl-6-(3-(4-mety l-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2 H)-py rim id In u a cyklopropylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 17 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,23 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 0,71 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 388 (M+H+).
Príklad 142
6-(3-Karbometoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsob 8
Zmes 3-karbometoxybenzaldehydu (4,15 g, 25,3 mmol), acetacetamidu (2,56 g, 25,3 mmol), močoviny (2,28 g, 38,0 mmol), eterátu fluoridu boritého (0,25 ml), chloridu meďného (0,25 g, 2,5 mmol), kyseliny octovej (0,1 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 18 hod a ochladí na izbovú teplotu. Výsledná
116 zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje tetrahydrofuránom a vysuší na vzduchu za získania 7,48 g šedobielej tuhej látky. K zmesi tejto tuhej látky a pyridínu (100 ml) sa pri teplote 0 °C pomaly z injekčnej striekačky pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (10,6 ml, 7,5 mmol). Výsledný hnedý roztok sa mieša počas 2,5 hod a vyleje do vody a pritom sa vytvorí zrazenina. Zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a dichlórmetánom a vysuší na vzduchu za získania 6-(3karbometoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu vo forme svetlohnedej tuhej látky (4,57 g, 67 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,62 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
1-Etylamid 6-(3-karbometoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa 1-etylamid 6-(3-karbometoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny z 6-(3-karbometoxyfenyl)-5kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 343 (M+H+), 365 (M+Na+).
-Etylamid 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsob 9
K zmesi 1-etylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny (0,34 g, 1,0 mmol), metanolu (9 ml) a vody (3 ml)
117 sa pri teplote 0 °C pridá hydroxid litný (0,84 g, 20,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hod, okyslí na pH 2 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania 1-etylamidu 6(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidín-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,30 g, 92 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,98 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-5-oxa-2,3-diazol)fenyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsob 10
Zmes 1 -etylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny (0,03 g, 0,1 mmol), činidla BOP (0,07 g, 0,15 mmol), diizopropyletylamínu (0,03 ml, 0,15 mmol), hydrazínu (5 μΙ, 0,15 mmol) a tetrahydrofuránu (1 ml) sa mieša počas 1 hod a odparí vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva s trietyl-ortoacetátom (1 ml) pri teplote 80 °C počas 18 hod za získania svetločerveného roztoku. Tento roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou. Príslušné frakcie sa spoja a odparia vo vákuu za získania šedobielej tuhej látky (0,02 g, 55 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (s, 1Ή), 7,64 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,18 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J =
7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 367 (M+H+), 399 (M+Na+).
Príklad 143
118
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(5-oxa-4-trifluórmetyl-2,3-diazol)fenyl)-2oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 10 sa získa zlúčenina podľa nadpisu z 1-etylamidu 6-(3karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny, hydrazínu a kyseliny trifluóroctovej vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 42 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,13 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J =7,1 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 19F NMR (DMSO-dô, 500 MHz): δ 73,35.
Príklad 144
6-(2-Brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 1 sa získa 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)pyrimidín z 2-brómbenzaldehydu acetoacetamidu a močoviny vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 85 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,64 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,01 (s, 3H).
6-(2-(4-Chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidín
Spôsobom 5 sa získa 6-(2-(4-chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2oxo-(2H)-pyrimidín z 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)pyrimidínu a 4-chlórfenylborónovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 53 %.
119
1-Etylamid 6-(2-(4-chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidinkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa zlúčenina podľa nadpisu z 6-(2-(4-chlórfenyl)fenyl)-5kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 47 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,05 (m, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 395 (M+H+).
Príklad 145
5-Kyano-3,6-d ihyd ro-4-mety l-2-oxo-6-(2-(3-py ridyl)fenyl)-(2H)-pyrim id í n
Spôsobom 5 sa získa 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)(2H)-pyrimidín z 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-(2H)-pyrimidínu a 1,3-propándiolového cyklického esteru pyridín-3-borónovej kyseliny vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny s výťažkom 29 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,44 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,12 (s, 1H), 1,88 (d, 3H, J = 1,3 Hz).
-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Spôsobom 4 sa získa trifluóracetát zlúčeniny podľa nadpisu z 5-kyano-3,6dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidínu a etylizokyanátu vo forme svetložltej tuhej látky s výťažkom 53 %.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 362 (M+H+).

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    120
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca IA (IA) jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, prekurzory a solváty, v ktorých
    R-ι sa volí z prípadov zahŕňajúcich atóm vodíka, alkylovú skupinu a cykloalkylovú skupinu,
    Yi, Y2, Y3, Y4 a Y5 sa nezávisle volia z prípadov atómu vodíka, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, O-alkylovej skupiny, O-arylovej skupiny, NH-alkylovej skupiny, NH-arylovej skupiny, N-alkylalkylovej skupiny, N-alkylarylovej skupiny, N-arylarylovej skupiny s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov Yí, Y2, Y3, Y4 a Y5 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina,
    R4 sa volí z prípadov zahŕňajúcich alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocykloalkylalkylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COR5, CO2R5 a CONRsRe,
    R5 a R5 sa navzájom nezávisle volia z prípadov zahŕňajúcich atóm vodíka, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu a heterocykloalkylalkylovú skupinu.
    Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8,
    121
    R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
    R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y2 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej Y2 je prípadne substituovaná fenylová skupina, pyridylová skupina, tiazolylová skupina, pyrolylová skupina alebo diazolylová skupina.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej je substituentom atóm halogénu, alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je týmto substituentom atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 alebo CONR5R6.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je alkylová skupina, R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 a CONRsRe, Rs a R6 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8, R8 sa volí z prípadov atóm vodíka a kyanoskupina.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je skupina CO2R5 a Z je atóm kyslíka.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je skupina CONR5R6 a Z je atóm
    122 kyslíka.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 sa volí z prípadov alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atóm kyslíka.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Ri je metylová skupina, R4 je skupina CO2R5, R5 je alkylová skupina a Zje atóm kyslíka.
  12. 12. Zlúčenina zvolená z nasledujúceho zoznamu zlúčenín
    1 -Etylester 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-tienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 6-(3-(4-chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-tienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-tienyl)fenyl)-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    123
    1-lzopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-lzopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Cyklobutylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Cyklopentylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Cyklopropylmetylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(3-(3-pyrol)fenyl)-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)-fenyl)-4-metyl-2-oxo-1-(2H)124 pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluór)etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluór-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)-fenyl)-4-metyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluór-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-metyl-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(4-metyl-5-oxa-2,3-diazol)fenyl)-2-oxo-1 (2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(5-oxa-4-trifluórmetyl-2,3-diazol)fenyl)-2oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 6-(2-(4-chlórfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1 -Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-1 -(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny.
  13. 13. Spôsob liečby proliferačnej choroby zastavením mitózy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    125
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi ďalej podáva aspoň jeden protinádorový prostriedok v kombinácii s touto zlúčeninou.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že týmto protinádorovým prostriedkom je cisplatina, doxorubicín, inhibítory topoizomerázy II, etopozid, inhibítory topoizomerázy I, CPT-11, topotekan, paklitaxel, docetaxel, epotilón, tamoxifén, inhibítory syntézy tymidilátu a antimetabolity.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že týmto proliferačným ochorením je rakovina.
  17. 17. Spôsob liečenia ochorenia súvisiaceho s motorickým proteínom Eg5, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK1107-2003A 2001-03-29 2002-03-26 Kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie pri liečení ochorení SK11072003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27995601P 2001-03-29 2001-03-29
US10/104,382 US6900214B2 (en) 2001-03-29 2002-03-22 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
PCT/US2002/009494 WO2002079169A1 (en) 2001-03-29 2002-03-26 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11072003A3 true SK11072003A3 (sk) 2004-06-08

Family

ID=26801480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1107-2003A SK11072003A3 (sk) 2001-03-29 2002-03-26 Kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie pri liečení ochorení

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6900214B2 (sk)
EP (1) EP1373223A4 (sk)
JP (1) JP2004529139A (sk)
KR (1) KR20030086328A (sk)
CN (1) CN1500082A (sk)
AR (1) AR035805A1 (sk)
BG (1) BG108195A (sk)
BR (1) BR0208353A (sk)
CA (1) CA2442484A1 (sk)
CZ (1) CZ20032643A3 (sk)
EE (1) EE200300473A (sk)
HR (1) HRP20030874A2 (sk)
HU (1) HUP0400341A3 (sk)
IL (1) IL157442A0 (sk)
IS (1) IS6966A (sk)
MX (1) MXPA03008635A (sk)
NO (1) NO20034301L (sk)
NZ (1) NZ527617A (sk)
PE (1) PE20020997A1 (sk)
PL (1) PL364005A1 (sk)
RU (1) RU2003131975A (sk)
SK (1) SK11072003A3 (sk)
WO (1) WO2002079169A1 (sk)
YU (1) YU75603A (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
DK1454903T3 (da) * 2001-12-11 2010-11-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiadiazolinderivater til behandling af cancer
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DK1767535T3 (da) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
ES2394850T3 (es) 2003-04-18 2013-02-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de cinesina mitótica
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US20050282838A1 (en) * 2003-10-16 2005-12-22 Shyamlal Ramchandani Compounds, compositions, and methods
KR20070046176A (ko) 2004-08-18 2007-05-02 아스트라제네카 아베 특정 융합 피리미돈의 거울상이성질체 및 이의 암 치료 및예방에 있어서의 용도
FR2883284A1 (fr) * 2005-03-15 2006-09-22 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
TW200714593A (en) * 2005-03-22 2007-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of solid tumor
US7910611B2 (en) * 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
EP2455456A1 (en) 2010-11-22 2012-05-23 Institut Curie Use of kinesin inhibitors in HIV infection treatment and a method for screening them
EP2748150B1 (en) 2011-08-26 2016-11-30 Southern Research Institute Hiv replication inhibitors
CN105237465B (zh) * 2015-11-13 2017-07-21 吉林大学 一种具有神经保护作用的化合物及医用用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS422265Y1 (sk) 1965-10-21 1967-02-10
US6211198B1 (en) * 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
WO1996014846A1 (en) 1994-11-16 1996-05-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
JP2000506904A (ja) 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用
US6172066B1 (en) * 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
WO1998057639A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1aADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6346389B1 (en) 1998-04-01 2002-02-12 Yale University Method for selectively modulating the interactions between survivin and tubulin
US6300084B1 (en) 1998-10-08 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Anti-mitotic agent screening process
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ171999A0 (en) 1999-07-20 1999-08-12 University Of Sydney, The Neurotropic virus transport
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
NZ518480A (en) 1999-10-27 2004-02-27 Cytokinetics Inc Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6284480B1 (en) * 2000-04-03 2001-09-04 Cytokinetics, Inc. Antifungal assay
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1500082A (zh) 2004-05-26
EE200300473A (et) 2004-02-16
KR20030086328A (ko) 2003-11-07
WO2002079169A1 (en) 2002-10-10
JP2004529139A (ja) 2004-09-24
PE20020997A1 (es) 2002-11-08
EP1373223A4 (en) 2004-09-29
YU75603A (sh) 2006-05-25
WO2002079169A8 (en) 2004-04-29
AR035805A1 (es) 2004-07-14
US6900214B2 (en) 2005-05-31
RU2003131975A (ru) 2005-05-10
EP1373223A1 (en) 2004-01-02
HUP0400341A3 (en) 2004-11-29
NZ527617A (en) 2005-02-25
IL157442A0 (en) 2004-03-28
CZ20032643A3 (en) 2004-06-16
NO20034301L (no) 2003-11-10
PL364005A1 (en) 2004-11-29
US20020143026A1 (en) 2002-10-03
BR0208353A (pt) 2004-03-23
NO20034301D0 (no) 2003-09-26
MXPA03008635A (es) 2004-02-23
CA2442484A1 (en) 2002-10-10
IS6966A (is) 2003-09-24
HRP20030874A2 (en) 2004-04-30
BG108195A (bg) 2004-07-30
HUP0400341A2 (hu) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11072003A3 (sk) Kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie pri liečení ochorení
US6809102B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
JP4394442B2 (ja) 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物
JP4294960B2 (ja) 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
CA2442455A1 (en) A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
AU2009291155A1 (en) Pyrrolidin-2-ones as HDM2 ligands
CA2630117A1 (en) Calcilytic compounds
KR20190027383A (ko) 아폽토시스 억제제
EP0150469A1 (en) Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
AU2002258636A1 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002303169A1 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
CA2161436A1 (en) Antiproliferative naphthyridines
AU2002248724A1 (en) A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors
Mohareb et al. Heterocyclic synthesis with ethyl α‐(3‐carbamoyl‐4, 5, 6, 7‐tetrahydrobenzo [b] thiophen‐2‐ylhydrazono) acetates: An expeditious synthetic approach to polyfunctionally substituted pyran, pyridine, and pyridazine derivatives
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure