JP5836385B2 - キノキサリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明の背景
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用し得るものを発見する目的に基づいた。

本発明は、ホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、有利にはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の調整、特に阻害のための、化合物ならびにその使用に関する。本発明は、有利には、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷から選択される１つまたは２つ以上の病態の処置におけるキノキサリン誘導体の使用に関する。

細胞膜には、様々なシグナル伝達経路に加わることができる二次メッセンジャーのかなりの蓄えがある。リン脂質シグナリング経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は、膜リン脂質プールから二次メッセンジャーを生成する。クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋα）は、二重特異性キナーゼ酵素である、すなわち、それらは、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）とタンパク質キナーゼ活性との両方を呈し、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化を含む、基質としてのタンパク質のリン酸化を可能とすることを示す。リン脂質シグナリングのこれらの酵素は、以下のスキームＩで説明するように、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞の相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルス、および神経伝達物質などの様々な細胞外シグナルによって、ならびに、例えば低分子ＧＴＰａｓｅ、キナーゼまたはホスファターゼなどの他のシグナリング分子による細胞内調節（原シグナルが、並行するいくつかの経路を活性化することができる場合、第２ステップにおいて、細胞内シグナリング事象によりＰＩ３Ｋへのシグナルを伝達するクロストーク）によっても、活性化される。細胞内調節はまた、細胞性がん遺伝子もしくは腫瘍抑制因子の異常な発現または無発現の結果としても生じる。細胞内イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）シグナリング経路は、原形質膜内に組み込まれたＧタンパク連結膜貫通受容体の関与を含む、シグナリング分子の活性化（細胞外リガンド、刺激、受容体二量化、異種の受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）と、ＰＩ３Ｋのリクルートおよび活性化とから始まる。

ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質であるＰＩ（４，５）Ｐ_２を、二次メッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ_３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、同様に、ＰＩ３Ｋの基質であり、それぞれリン酸化され、ＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ_２に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’に特異的なホスファターゼおよび３’に特異的なホスファターゼにより他のホスホイノシチドに変換され得る。このことは、ＰＩ３Ｋ酵素活性が、直接的または間接的のいずれかにより、細胞内シグナル伝達経路における二次メッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドのサブタイプを生成するという結果をもたらすことを意味する（Vanhaese-broeck et al によるTrends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)；Leslie et al (2001) によるChem. Rev. 101(8) pp. 2365-80 (2001)；Katso et al.によるAnnu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001)およびToker et al.によるCell. MoI. Life Sci. 59(5) pp. 761-79 (2002)）。それら触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるそれらの調節、発現パターンおよびシグナルに特異的な機能により分類される多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）は、この酵素反応を行う（VanhaesebroeckによるExp. Cell. Res. 25 (1) pp. 239-54 (1999)およびKatso et al., 2001、上記を参照）。

近縁のアイソフォームであるｐ１１０αおよびβが、遍在的に発現するのに対し、δおよびγは、より特異的であって、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および上皮細胞で発現する（Vanhaesebroeck et al.によるTrends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)）。それらの発現はまた、細胞組織型および刺激に依存した誘導可能なやり方でも、ならびに、特定の疾患に基づいても、調節され得る。タンパク質発現の誘導可能性には、タンパク質合成およびタンパク質安定化が含まれ、調節サブユニットとの関連により部分的に調節される。

これまで、８種の哺乳類ＰＩ３Ｋが同定され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の仕方、および基質選択に基づき、３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類される。クラスＩのＰＩ３Ｋは、インビトロで、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール４−ホスファート（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスファート（ＰＩ（４，５）Ｐ_２）をリン酸化し、それぞれ、ホスファチジルイノシトール３−ホスファート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスファート（ＰＩ（３，４）Ｐ_２）およびホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスファート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３）を与えることができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール４−ホスファートをリン酸化する。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩしかリン酸化することができない（Vanhaesebroeck et al., 1997、上記参照；Vanhaesebroeck et al., 1999、上記参照、およびLeslie et al, 2001、上記参照）。

スキームＩ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩＰ３への変換

上記スキームＩに示されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環上の３番目の炭素原子のヒドロキシルをリン酸化する。ホスホイノシチドを、３，４，５−トリホスファート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに変換するというＰｔｄＩｎｓのリン酸化は、とりわけ、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞可動性、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須な様々なシグナル伝達のための二次メッセンジャーを産生する（Katso et al, 2001、上記参照、およびSteinによるMol. Med. Today 6(9) pp. 347-57 (2000)）。Ｇタンパク質共役受容体は、ＧβγおよびＲａｓなどの低分子ＧＴＰａｓｅを通してホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼの活性化を媒介し、その結果、ＰＩ３Ｋシグナリングは、細胞極性の発生および整合ならびに細胞骨格の動的組織化において−これらはともに細胞運動の駆動力を与える−中心的な役割を果たす。

走化性−ケモカインとも呼ばれる化学的誘引物質の濃度傾斜方向への細胞の定方向運動はまた、炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移および創傷治癒などの多くの重要な疾患にも関与する（Wyman et al.によるImmunol. Today 21(6) pp. 260-4 (2000)；Hirsch et al.によるScience 287(5455) pp. 1049-53 (2000)；Hirsch et al.によるFASEB J. 15(11) pp. 2019-21 (2001)、およびGerard et al.によるNat. Immunol. 2(2) pp. 108-15 (2001)）。

遺伝的手法および薬学的ツールを使用して前進することにより、化学的誘引物質により活性化されたＧタンパク質共役センサーに応答する走化性を促進するシグナリング経路および分子経路への識見が与えられる。ＰＩ３キナーゼは、これらのリン酸化されたシグナリング産物の生成に応答するが、当初は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルでリン酸化するウイルス性腫瘍性タンパク質および成長因子チロシンキナーゼに関連した活性として同定された（Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 pp. 358-60 (1992)）。しかしながら、最近の生化学的な研究により、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＢアイソフォームであるＰＩ３Ｋγ）が、二重特異性キナーゼ酵素であることが示された。このことは、それらが、脂質キナーゼ活性およびタンパク質キナーゼ活性の両方を呈することを意味し、基質としての他のタンパク質のリン酸化、ならびに、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化が可能であることを示す。

したがって、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性化は、おそらく、細胞成長、分化およびアポトーシスを含む様々な細胞応答に関与する（Parker et al., Current Biology, 5 pp. 577-99 (1995)；Yao et al., Science, 267 pp. 2003-05 (1995)）。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の側面の多くに関与するように見える。ｐ８５に関連するＰＩ３キナーゼ活性は、抗原によるＴ細胞の活性化に重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Pages et al., Nature, 369 pp. 327-29 (1994)；Rudd, Immunity 4 pp. 527-34 (1996)）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の大きさおよびその持続時間を増大させる。これらの効果は、とりわけ、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）などの多くの遺伝子の転写の上昇に付随して起こる（Fraser et al., Science 251 pp. 313-16 (1991)）。ＣＤ２８が、ＰＩ３キナーゼにもはや相互作用することができないように突然変異すると、ＩＬ−２の産生を開始し損なう。このことは、ＰＩ３キナーゼにとって、Ｔ細胞活性化における重要な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧ−β−γに依存した調節のプロモーターとして同定され、Ｇ−β−γは、ヘテロ三量体のＧタンパク質のサブユニットである（Lopez-Ilasaca et al, J. Biol. Chem. 273(5) pp. 2505-8 (1998)）。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞プロセスには、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構成、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦαに促進された好中球のプライミングおよびスーパーオキシドの生成、ならびに白血球の上皮細胞への移動および接着が含まれる。

Laffargue et al., Immunity 16(3) pp. 441-51 (2002) には、ＰＩ３Ｋγが、Ｇ（ｉ）に共役した様々な受容体を介して炎症シグナルを中継すること、ならびに、それが、肥満細胞の機能、白血球に関係する刺激、および、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを含む、免疫学に重要であることが記載されている（Lawlor et al.によるJ. Cell. Sci. 114(Pt 16) pp. 2903-10 (2001)；Laffargue et al., 2002、上記参照、およびStephens et al.によるCurr. Opinion Cell Biol. 14(2) pp. 203-13 (2002)）。

酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解明するためのかけがえのないツールを提供する。ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニン（下記参照）の２つの化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバー間で区別されないことから、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、クラスＩの様々なＰＩ３キナーゼそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ_５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。

同様に、これらＰＩ３キナーゼそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は、約１５〜２０μＭであり（Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, pp. 481-507 (1998)）、さらにそれは、タンパク質キナーゼであるＣＫ２に対して５〜１０μＭのＩＣ_５０値を有し、ホスホリパーゼに対してもわずかに阻害活性を有する。ウォルトマンニンは、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することによって、この酵素活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ウォルトマンニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害によって、細胞外因子に対するその後の細胞応答が断ち切られる。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激とＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ_３の合成とにより、ケモカインであるｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵入した微生物の好中球の破壊に関与する呼吸性バーストの活性化と相互に関連するものである。ウォルトマンニンを用いて好中球を処置すると、ｆＭＬＰに誘導された呼吸性バースト応答が抑えられる（Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 4960-64 (1994)）。実際、ウォルトマンニンを用いたこれらの実験および他の実験的証拠から、造血系統の細胞、特に好中球、単球および他のタイプの白血球、におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性炎症および慢性炎症に関連した非記憶免疫応答の多くに関与することがわかる。

ウォルトマンニンを用いる研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能はまた、Ｇタンパク質共役受容体による白血球シグナリングのいくつかの側面にも必要であるという証拠がある（Thelen et al., 1994、上記参照）。さらに、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２により、好中球の移動とスーパーオキシドの放出とが阻止されることが示されている。カルボキシゲナーゼが阻害するベンゾフラン誘導体は、John M. Janusz et al.によるJ. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18に開示されている。

がん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば細胞の成長および増殖を強めること、または強められた細胞生存により、悪性腫瘍の形成に寄与することは、今やよく理解されていることである。ＰＩ３Ｋファミリーにより促進されたシグナリング経路が、多数の細胞プロセス、とりわけ増殖および生存において重要な役割を果たすこと、ならびに、これらの経路の調節解除が、広範囲のヒトがん疾患および他の疾患における原因因子であることもまた、今や知られていることである（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol, 2001, 17: 615-617、およびFoster et al, J. Cell Science. 2003, U6: 3037-3040）。

クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０の触媒サブユニットと調節サブユニットとからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づき、さらにクラスＩａとクラスＩｂとの酵素に分類される。クラスＩａの酵素は、３つの異なる触媒サブユニットからなり（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）、それらは、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化し、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用し、様々なヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、一般的に、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化され、それは、ＳＨ２ドメインの調節サブユニットと、活性化した受容体またはアダプタータンパク質（ＩＲＳ−１など）の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介する。低分子ＧＴＰａｓｅ（例えばｒａｓ）も同様に、受容体チロシンキナーゼの活性化とともに、ＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βのいずれも、細胞のすべてのタイプに構成的に関与する一方、ｐ１１０δの発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に制限されている。対照的に、クラスＩｂの酵素のみが、ｐ１０１の調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γの触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂの酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系により活性化され、その発現は白血球に限定されているように見える。

クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、多数のヒトがん疾患における腫瘍形成に、直接的または間接的のいずれかで寄与することを示す、今や明らかとなった証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αのサブユニットは、いくつかの腫瘍、例えば卵巣腫瘍（Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99 102）および頸部（Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）などで、増幅される。近年、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）上の活性化している突然変異は、他の様々な腫瘍、例えば大腸および乳房および肺の腫瘍などと関連する（Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554）。ｐ８５α上の腫瘍に関連する突然変異も同様に、卵巣がんおよび大腸がんなどのがん疾患において同定されている（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接的な作用以外に、クラスＩのＰＩ３Ｋの活性化は、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンドに依存した活性化またはリガンドから独立した活性化によって、シグナリング経路の上流で生じる腫瘍形成事象におそらく関与する（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。かかる上流のシグナリング経路の例としては、ＰＩ３Ｋにより促進された経路の活性化（Harari et al., Oncogene, 2000, Jj, 6102-6114）およびがん遺伝子であるＲａｓの過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）をもたらす多くの腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現が挙げられる。さらに、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナリング事象に起因する腫瘍形成に間接的に寄与し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３からＰＩ（４，５）Ｐ_２への逆の変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子のホスファターゼ機能の喪失は、ＰＩ３Ｋにより促進されたＰＩ（３，４，５）Ｐ_３産生の調節解除を介して、極めて広い範囲の腫瘍と関連する（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、ＰＩ３Ｋにより促進された他のシグナリング事象の作用が強まると、おそらく、例えばＡＫＴの活性化により、多くのがん疾患に寄与するだろう（Nicholson and Andeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395）。

腫瘍細胞における増殖および生存のシグナリングの促進における役割以外に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素はまた、腫瘍に関連する間質細胞におけるそれらの機能を介して腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠がある。ＰＩ３Ｋシグナリングは、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子に応答する上皮細胞における血管新生事象の促進において、重要な役割を果たすことが知られている（abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素はまた、運動および移動にも関与するから（Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1 19）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤および転移の阻害を介して治療的有用性を提供するものと考えられる。

したがって、ＰＩ３キナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する低分子化合物の合成は望ましく、本発明の目的である。

本発明による化合物およびその塩は、良好な忍容性がありながら、極めて有益な薬理学的特性を有することを見出した。
本発明による化合物がホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることを見出した。

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が、本発明による化合物により阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的な作用を発揮することができない。したがって、本発明による化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置に好適である。

式（Ｉ）の化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置のための医薬として好適である。

本発明の態様に従い、式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の１種または２種以上、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）、および／もしくはホスファトイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害剤である。

式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）、の活性の調整、特に阻害に好適である。したがって、本発明による化合物はまた、ＰＩ３Ｋにより促進される障害の処置にも好適である。処置には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調整−特に阻害または下方調節−が含まれる。

本発明による化合物は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、炎症性大腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症（髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳの外傷、脳卒中または虚血性の状態など）、心血管病（アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞の機能不全、高血圧または血管収縮など）から選択される障害の処置のための医薬の調製のために使用される。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、炎症性大腸疾患、肺炎症、血栓症などの自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、あるいは、髄膜炎もしくは脳炎などの脳の感染症または炎症の処置に好適である。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、とりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳの外傷、脳卒中または虚血性の状態などの神経変性病の処置に好適である。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞の機能不全、高血圧または血管収縮などの心血管病の処置に好適である。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー・ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、ぜんそく、脳卒中、虚血性の状態、虚血再かん流、血小板凝集もしくは活性化、骨格筋萎縮もしくは肥大、がん組織における白血球動員、血管新生、浸潤／転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌ならびにウイルスの感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮の損傷、および肺気道炎症の処置に好適である。

本発明の薬学的に活性な化合物がＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性がある、特に該化合物がＰＩ３Ｋαを選択的に阻害するか、あるいはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／もしくはＰＩ３Ｋγの１つまたは２つ以上とともに阻害するから、それらはがんの処置において、治療的有用性を有する。

本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、カウデン病、レルミッテ・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸、頭および頸、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨および甲状腺の巨細胞腫から選択される。

本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛状細胞性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核性白血病、前骨髄性白血病および赤白血病から選択される。

本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、大腸がん、鼻咽腔がん、頬がん(buccal cancer)、口腔がん(mouth cancer)、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される。

式Ｉの化合物は、さらに、ＰＩ３キナーゼの単離およびＰＩ３キナーゼの活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、非調節のまたはかく乱されたＰＩ３キナーゼ活性に関係する疾患のための診断方法における使用に特に好適である。

本発明による化合物は、異種移植の腫瘍モデルにおいて、インビボでの抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、例えば腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減するため、移植拒絶または組織修復による神経損壊を阻害するためなど、過剰増殖性の疾患を有する患者に投与される。本化合物は、予防目的または治療目的に好適である。本明細書で使用する用語「処置」は、疾患の予防と持病の処置との両者を指すために使用される。増殖の予防は、例えば腫瘍の成長を予防するため、転移成長を予防するため、心臓血管外科に関連する再狭窄を軽減するためなど、明らかな疾患の発症の前に、本発明による化合物の投与により達成される。あるいは、当該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって、進行中の疾患の処置のために使用される。

宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどの、任意の哺乳動物種に属することができる。動物モデルは、実験的調査を目的としており、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供するものである。

本発明による化合物を用いる処置に対する特定の細胞の感受性は、インビトロでの試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度の本発明による化合物と、該活性薬剤が細胞死を誘導するかまたは移動を阻害するのに十分な時間、通常約１時間と１週間との間、組み合わせる。インビトロでの試験は、生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。次いで、処置後に残存する生細胞を数える。

用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などにより変動する。治療用量は、典型的には、患者の生存力が維持されつつ、標的組織における望ましくない細胞集団を大幅に縮小するのに十分なものである。処置は、一般的に、著しく縮小、例えば課された細胞の少なくとも約５０％が縮小するまで継続し、望まれない細胞が身体から本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。

シグナル伝達経路を同定するため、および、様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するため、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージを決定するために、相互作用する化合物は、シグナルを調整するために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-05）。本発明による化合物はまた、動物モデルおよび／もしくは細胞培養モデルまたはこの出願で言及した臨床疾患におけるキナーゼ依存的シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質、を使用してキナーゼ活性を決定するための汎用試験系は文献（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）に記載されている。

キナーゼ阻害剤を同定するために、様々なアッセイ系を利用することが可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、タンパク質またはペプチドを基質として、γＡＴＰを用いて放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、放射性シグナルが検出されないか、または低い放射性シグナルしか検出することができない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）技術および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法に好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法では、特異的なホスホ抗体（ホスホＡＢ）を使用する。ホスホＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ接合抗ヒツジ二次抗体を使用して、化学発光によって検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。

先行技術
ピラジン誘導体およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその使用は、WO 2007/023186 A1に開示されている。
ピリドピリミジンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として、WO 2009/039140 A1に記載されている。
他のキノキサリン誘導体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として、WO 2008/127594に開示されている。
自己免疫疾患、炎症またはがんの処置のためのさらに他のキノキサリン誘導体は、WO 2008/101979 A1に記載されている。WO 2008/101979に開示されている他のキノキサリン誘導体と比較して、本発明による化合物は、ＰＩ３キナーゼに対する阻害特性が改善されている（表１）。

がんと闘うための他のキノキサリン誘導体は、WO 2008/021389 A2に開示されている。
がんと闘うためのさらなるキノキサリン誘導体は、WO 2007/044729 A2に開示されている。

本発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒは、Ｈ、ＨａｌまたはＡを表し、
Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、Ａｒ^１、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｐＣＮまたは（ＣＨ_２）_ｐＳＯ_２Ａを表し、
Ｒ^２は、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を表し、

Ｈｅｔ^１は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／もしくはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を表し、該複素環は、非置換であっても、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＳＯ_２ＮＨ_２によって一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒ^１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＨｅｔ^３、Ａ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２および／もしくはＳＯ_２Ａによって一、二または三置換されており、
Ａｒ^２は、
を表し、

Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜５個のＨ原子がＦと交換されていてもよく、
Ｈｅｔ^２は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／もしくはＳ原子を有する二環式の不飽和または芳香族の複素環を表す、該複素環は、ＯＣＨ_３によって置換され、さらにＲ^４によって置換されてもよく、
Ｒ^３は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ’_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、

Ｈｅｔ^３は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環を表し、該環は、非置換であっても、Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって一または二置換されてもよく、
Ａは、そのうちの１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルか、あるいは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｐは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
の化合物、ならびに、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物に関する。

式Ｉの化合物はまた、これら化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものとも解釈される。

本発明はまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびにこれら混合物の水和物および溶媒和物にも関する。当該化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートなどである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものと解釈される

プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、かつ、生物体中で迅速に切断されて本発明による有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
これらにはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。

「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師により追求されるか、または望まれている生物学的応答あるいは医学的応答を生じる、医薬または薬学的活性成分の量を表す。
さらに、「治療上の有効量」という表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、病気、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防または解消、あるいはまた、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療上の有効量」という表現はまた、正常な生理的機能を増大させるのに有効な量をも包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００などの比率での、例えば２種のジアステレオ異性体の混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法とに関し、
式ＩＩ
（式中、ＲおよびＲ^１は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性の機能的に修飾されたＯＨ基を表す）
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩＩ
（式中、Ｒ^２は、請求項１に示した意味を有する）
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換すること、を特徴とする。

以上以下、ラジカルであるＲ、Ｒ^１およびＲ^２は、別段の指示が明示的にされない限り、式Ｉの場合に示した意味を有する。
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

Ａは、アルキルを表し、該アルキルは、非分岐（線状）であるか、または分岐し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。

Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ａ’は、アルキルを表し、該アルキルは、非分岐（線状）であるか、または分岐し、１、２、３または４個のＣ原子を有する。
Ｒは、好ましくは、Ｈを表す。

Ａｒ^１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシ−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニルを表し、

さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロ−フェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノもしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル４−クロロフェニルを表す。

Ｈｅｔ^１は、さらなる置換を問わず、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２，４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。

複素環状のラジカルはまた、部分的にも、全体的にも、水素化されてもよい。
したがって、さらなる置換を問わず、Ｈｅｔ^１はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルも、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズ−イミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾリルを表すことができる。

Ｈｅｔ^１は、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏによって一、二または三置換されてもよい。

Ｈｅｔ^２は、さらなる置換を問わず、例えば、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。

複素環状のラジカルはまた、部分的に水素化されてもよい。
したがって、さらなる置換を問わず、Ｈｅｔ^２はまた、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８− ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−ｏｘｏメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルも、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを表すことができる。

Ｈｅｔ^２は、好ましくは、
を表し、ここで、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ^４は、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒで交換されても、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよい。

Ｈｅｔ^２は、特に好ましくは、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾフラニルを表し、当該ラジカルは、ＯＣＨ_３によって一置換されており、さらにＲ^４によって置換されてもよい。

Ｒ^３は、好ましくは、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’を表し、ここで、
ｍは、１、２、３または４を表す。

Ｒ^４は、好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ’_２、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’を表し、ここで、
ｍは、１、２、３または４を表す。

Ｈｅｔ^３は、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、当該ラジカルはまた、＝Ｏ、Ｈａｌおよび／もしくはＡ’によって一または二置換されてもよい。

Ｄは、さらなる置換を問わず、例えば、チアゾールジイル、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを表し、当該ラジカルはまた、Ｈａｌおよび／もしくはＡによって一、二または三置換されてもよい。

Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉもまた表し、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを表す。
本発明を通して、２回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても、異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してもよく、したがって、様々な立体異性の形態で存在し得る。式Ｉには、これらすべての形態が包含される。

したがって、本発明は、特に、当該ラジカルの少なくとも１個が上述した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下記の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表現されてもよく、該従属式は式Ｉに従うものであり、より詳細には指定されていない該従属式中のラジカルは式Ｉで示した意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒは、Ｈを表し；
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ^１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏによって一、二または三置換されてもよく；

Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ^２は、
を表し、

Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ^４は、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒと交換されても、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基と交換されてもよく；

Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ^２は、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾフラニルを表し、当該ラジカルは、ＯＣＨ_３によって一置換されており、さらにＲ^４によって置換されてもよく；

Ｉｅにおいて、Ｒ^３は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’を表し、
ｍは、１、２、３または４を表し；

Ｉｆにおいて、Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ’_２、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）ｍＯＡ’を表し、
ｍは、１、２、３または４を表し；

Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、当該ラジカルはまた、＝Ｏ、Ｈａｌおよび／もしくはＡ’ によって一または二置換されてもよく；

Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈを表し、
Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、Ａｒ^１、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｐＣＮまたは（ＣＨ_２）_ｐＳＯ_２Ａを表し、
Ｒ^２は、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を表し、
Ｈｅｔ^１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏによって一、二または三置換されてもよく、

Ａｒ^１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＨｅｔ^３、Ａ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２および／もしくはＳＯ_２Ａによって一、二または三置換され、
Ａｒ^２は、
を表し、

Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜５個のＨ原子がＦで交換されてもよく、
Ｈｅｔ^２は、
を表し、

Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ^３は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３または
１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒと交換されても、ならびに／あるいは、１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基と交換されてもよく、

Ｒ^４は、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒと交換されても、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基と交換されてもよく、
Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-ピラニルまたはチオモルホリニルを表し、当該ラジカルはまた、＝Ｏ、Ｈａｌおよび／もしくはＡ’によって一または二置換されてもよく、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキル、そのうちの１〜７個のＨ原子がＦおよび／もしくはＣｌで交換されてもよく
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｐは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す；
ならびに、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。

さらに、式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発物質もまた、論文に記載されているそれ自体知られている方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な作業において）、正確には、当該反応に好適な、知られている反応条件下で、調製する。ここでは、使用もまた、それ自体知られている変異体から成り立ち得るが、ここでは今まで以上に詳しく言及しない。

式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得られる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に知られているものである。それらが新規である場合であっても、それらは、それ自体知られている方法で調製することができる。
式ＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性の修飾されたＯＨ基を表し、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などである。

使用する条件次第であるが、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１８０°との間、通常３０°と１６０°との間、特に約４０°と約１２０°との間である。

好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素類；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、または該溶媒の混合物である。
プロパノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコール、ジオキサン、ＴＨＦまたはジメトキシエタンが、特に好ましい。

薬学的な塩(pharmaceutical salt)および他の形態
本発明による該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。

かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物類；例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドのアルカリ金属アルコキシド類；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基類である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファートなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナートなどのアルキル−スルホナートおよびモノアリール−スルホナート、ならびにカーボナート、アセタート、トリフルオロ−アセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機および無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成させることができる。

したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下：アセタート、アジパート、アルギナート（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼン−スルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファー−スルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来の）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートが含まれるが、制限的なものではない。

さらに、本発明による化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。前述した塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属類である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンが含まれ、および例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、制限的なものを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。本発明による、水溶性および脂溶性の化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。

好ましい前述の薬学的な塩には、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これは制限的なものを意図しない。

特に、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレアート、メシラート、ホスファート、スルファートおよびスクシナートが好ましい。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の塩基を、従来のやり方で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、、その対応する塩形形態と、ある点で、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。

前述のとおり、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明による酸性化合物の塩基付加塩を、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の酸を、従来のやり方で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生させることができる。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。

本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる１個より多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩も包含する。典型的な多重塩としては、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。

前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して、活性化合物に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性化合物を意味するものと解される。活性化合物の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性化合物を初めて提供することができる。該塩は、この活性化合物の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその塩および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。

医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したように、活性化合物の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製することができる。

医薬製剤を、任意の所望する好適な方法を介した投与に適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる製剤を、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性化合物に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製することができる。

経口投与に適合させた医薬製剤を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。

よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。

カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。

さらに、所望のまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。

錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物を、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕いて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。

顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。

例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。

式Ｉの化合物およびその塩をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。

式Ｉの化合物およびその塩をまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用して送達することもできる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルによって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。

経皮投与に適合された医薬製剤を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。

局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性化合物を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性化合物を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。

眼への局所適用に適合された医薬製剤には、活性化合物が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。

口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。

直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。

担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤には、水または油中の活性成分溶液が包含される。

吸入による投与に適合された医薬製剤には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。

膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。

式Ｉの化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明による化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似した用量が前述の他の疾患の処置に好適であることを仮定することができる。

本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその塩および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１つと、さらなる医薬活性化合物の少なくとも１つを含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその塩および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。

セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。

使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、疾患の処置における薬学活性化合物として好適である。

本発明には、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または予防における使用のための式Ｉの化合物が包含される。

本発明には、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用が包含される。

本発明による化合物は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、炎症性大腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症（髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳの外傷、脳卒中または虚血性の状態など）、心血管病（アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞の機能不全、高血圧または血管収縮など）から選択される障害の処置のための医薬の調製のために使用される。

本発明には、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス、炎症性大腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症（髄膜炎もしくは脳炎等）などの自己免疫疾患または炎症性疾患の処置あるいは予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用が包含される。

本発明には、とりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳの外傷、脳卒中もしくは虚血性の状態などの神経変性病の処置または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／あるいは生理学的に許容し得るその塩の使用が包含される。

本発明には、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞の機能不全、高血圧もしくは血管収縮などの心血管病の処置または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／あるいは生理学的に許容し得るその塩の使用が包含される。

本発明には、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー・ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、ぜんそく、脳卒中、虚血性の状態、虚血再かん流、血小板凝集もしくは活性化、骨格筋萎縮もしくは肥大、がん組織における白血球動員、血管新生、浸潤／転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌感染およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮の損傷、ならびに肺気道炎症の処置または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物ならびに／あるいは生理学的に許容し得るその塩の使用が包含される。

本発明には、ヒトを含む哺乳動物におけるがんの処置もしくは予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用が包含され、該がんが、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、カウデン病、レルミッテ・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸、頭および頸、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨および甲状腺の巨細胞腫から選択される。

本発明には、ヒトを含む哺乳動物におけるがんの処置もしくは予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用が包含され、該がんが、リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核性白血病、前骨髄性白血病および赤白血病から選択される。

本発明には、ヒトを含む哺乳動物におけるがんの処置もしくは予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用が包含され、該がんが、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。

本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、大腸がん、鼻咽腔がん、頬がん(buccal cancer)、口腔がん(mouth cancer)、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される。

さらに、式Ｉの化合物は、既存の特定がん化学療法において相加効果もしくは相乗効果を提供するために使用され得るか、ならびに／または、既存の特定がん化学療法およびがん放射線療法の有効性を再建するために使用され得る。

哺乳動物における医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の使用もまた包含され、本発明による化合物の治療上の有効量を投与する。治療量は、具体的な疾患に従い変動し、過度の努力なしに当業者が決定することができる。

開示された式Ｉの化合物は、抗がん剤を含む他の知られている治療剤と併用して投与することができる。ここで使用される用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的で、該がんを有する患者に投与する任意の剤に関する。

本明細書で定義される抗がん処置は、単独療法として提供しても、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上が含まれてもよい。

（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ニトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビン等の葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド系）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトセシン）ならびに、細胞を分化させる剤（例えば全トランス型レチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸およびフェンレチニド）などの内科的腫瘍学で使用される、抗増殖／抗新生物／ＤＮＡに損壊を与える剤およびそれらの併用；

（ｉｉ）抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazol）およびエキセメスタン）ならびに、フィナステライドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤；

（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；

（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、かかる阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体であるトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^ＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体であるセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれ；

（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体であるベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ］、公開された国際公開特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの等の化合物）ならびに他のメカニズムによって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの抗血管新生剤；

（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物などの、血管に損壊を与える剤；

（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなど、上記リスト化された標的を対象とするもの；

（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を交換する方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）方法、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法への患者の忍容性を増大する方法を含む、遺伝子治療法；ならびに

（ｉｘ）、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによるトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大する、エックスビボおよびインビボでの方法、Ｔ細胞アネルギーを軽減する方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用する方法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用する方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法。

以下の表１の医薬は、好ましいが排他的なものではなく、式Ｉの化合物と併用される。

このタイプの併用処置は、該処置の個々の成分の、同時の、連続の、または別個の調剤により達成することができる。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を用いる。

アッセイ
例に記載の式Ｉの化合物を、下記のアッセイにおいて試験し、それらがキナーゼを阻害する活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者により容易に実施し得るものである（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197；Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427；Nicosia et al., In Vitro 18:538-549を参照）。

ＰＩ３Ｋ阻害剤の細胞内の試験方法の説明
細胞内ＰＩ３Ｋ活性に使用される尺度は、ＰＫＢのセリン４７３におけるＰＩ３Ｋ依存的リン酸化である。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢレベルを決定する細胞内アッセイは、ＰＣ３細胞における９６ウェルプレートでのルミネックスアッセイとして実施する。ＰＣ３細胞は、ＰＴＥＮ突然変異によるＰＫＢの構成的リン酸化を示す。

ＰＣ３細胞を、１００μｌ培地（４５％ＲＰＭＩ１４６０／４５％Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２／１０％ＦＣＳ）中のウェル当たり２０，０００細胞で播種し、翌日、無血清条件下で段階希釈した試験物質（７つの濃度）と３０分インキュベートする。続いて、細胞を、ウェル当たり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ）を使用して溶解し、そのライセートを、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通した遠心分離により、不溶性の細胞成分から分離する。このライセートを、抗−全長ＰＫＢ抗体をカップリングしたルミネックスビーズとともに４℃で終夜、振盪しながらインキュベートする。検出は、翌日、Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢ抗体および種特異的なＰＥ標識二次抗体を添加して実施する。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢの検出は、６０ｓｅｃの測定時間中、キャビティ当たり１００事象から決定し、ルミネックス１００機器で測定することによって、実施する。薬理学的ブランクとして、３μＭのウォルトマンニンで処置した細胞から得られたシグナルを、他のすべての調製物から差し引く。ＰＫＢのＳ４７３での最大リン酸化に使用される対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）のみで処置した細胞からのシグナルである。試験物質で処置された調製物の値を、対照のパーセントとしてこれから算出し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１により決定する。

以上以下、すべての温度は℃で表される。下記の例において、「従来の精密検査」は、次を意味する：必要ならば水を加え、ｐＨを、必要ならば、２と１０との間に調整し、最終産物の構成次第で、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィおよび／または結晶化により精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノールが９：１。

質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速電子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＰＬＣ−ＭＳ：
Agilent 1200シリーズ機器
ＨＰＬＣ−ＭＳメソッド：Esi1.Rod.m／ポーラー．ｍ／非ポーラー．ｍ
カラム：Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm
流速：２．４ｍｌ／分
緩衝液Ａ：０．０５％のギ酸／水
緩衝液Ｂ：０．０４％のギ酸／アセトニトリル
波長：２２０ｎｍ
勾配ポーラー．ｍ：０．０〜２．８分 ４％〜１００％の緩衝液Ｂ；２．８〜３．３分 １００％の緩衝液Ｂ；３．３〜３．４分 １００％−４

ＬＣ−ＭＳメソッド：ポーラー：
カラム：Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS
ポーラー．ｍ、２．４ｍｌ／分、２２０ｎｍ、緩衝液Ａ ０．０５％のＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、緩衝液Ｂ ０．０４％のＨＣＯＯＨ／ＡＣＮ、０．０〜３．０分 ５％〜１００％の緩衝液Ｂ；３．０〜３．５分 １００％の緩衝液Ｂ
ポーラー１：Agilent 1200シリーズ機器
ポーラー２：Agilent 1100シリーズ機器

保持時間Ｒｆは分［ｍｉｎ］で。
本発明による化合物は、以下の合成順序（ＡＡＶ１およびＡＡＶ２）により調製することができる：

ＡＡＶ方法１：
１当量のスルホンアミドまたはスルホンアミドのアルカリ金属塩を、ＤＭＡ中の０．１〜３当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下、３０℃と１８０℃との間の温度で、水を排除しながら、好ましくは保護ガス下でスルホンアミドが実質的に完全に反応するまで（約０．５〜１２時間）、還流冷却器付反応フラスコ中、０．９〜１．５当量の２，３−ジクロロキノキサリンとともに撹拌する。冷却した反応混合物を水に加え、吸引ろ過して除く。ろ過物を酸性化し、冷却し、新たに形成された沈殿物を吸引ろ過して除き、好適な溶媒でリンスし、乾燥する。必要ならば、これに続いて、例えば再結晶化またはクロマトグラフィなどの、当業者に知られている精製方法を行うことができる。

ＡＡＶ方法２：（基本手順）
３０〜１００当量の１−プロパノールもしくは同等なアルコール（１−ブタノール、２−プロパノール、エタノールなど）またはエチルグリコール、ジオキサン、ＴＨＦなどの他の有機溶媒中の１当量のキノキサリン誘導体、０．９〜２．５当量のアミンを、マイクロ波に好適なガラス瓶中、キノキサリン誘導体が実質的に完全に反応するまで（約１〜１２時間）、マイクロ波を高吸収させることで４０〜１８０℃で加熱する。冷却した反応混合物を吸引ろ過して除き、１−プロパノールによりリンスし、乾燥する。必要ならば、これに続いて、例えば再結晶化またはクロマトグラフィなどの、当業者に知られている精製方法を行うことができる。

さらに、この方法は、例において説明されるさらなる合成ステップを続けて行ってもよい。
最初のステップに必要なスルホンアミドは、市販のか、または、当業者に知られている方法、例えば対応スルホニルクロリドからのアミノ分解、により調製することができる。

例１
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミド（Ａ２４を調製するための構成要素）の調製

２．０ｇの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよび８１２ｍｇのＫＯＨ（８４％含有、残りは水）を、フラスコ中、約２０ｍｌの水中で、澄明な溶液を形成するまで、撹拌する。これを、水を完全に除去するために凍結乾燥する。固体のカリウム塩を、約２０ｍｌの乾燥ＤＭＡ中２．７４ｇの２，３−ジクロロキノキサリンおよび８６６ｍｇの炭酸カリウムとともに、窒素存在下、１２０℃（浴温度）で、スルホンアミドが実質的に完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）、加熱する。冷却した反応溶液を、約２００ｍｌの氷水中に注ぐと、暫くして沈殿が堆積する。これを、吸引ろ過して除き、廃棄する。ろ過物を、飽和クエン酸溶液を使用してｐＨ４〜５に調整する。さらに沈殿物が堆積し、ろ過して除き、水で洗浄し、乾燥して、淡いベージュの固体として３．３６ｇの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミドが得られる（収率８６％、９７％含有）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３２４．０。Ｒｆ（ポーラーメソッド）：１．８５分。これを、次のステップでさらに精製することなく用いる。

同じような手順により、多数の他のスルホンアミドを、対応するキノキサリン誘導体に変換することができる：先に分離したカリウム塩の調製物が絶対に必要というわけではないが、いくつかのケースでは収率がより良好であるという結果をもたらす。カリウム塩の調製物を割愛する場合、炭酸カリウムの対応する量を０．９〜２．５当量まで増加させなければならない。炭酸カリウムの代わりに、塩基均等物を考慮に入れ、他のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩を用いることも可能である。

例２
２−［３−（３−クロロキノキサリン−２−イルスルファモイル）ピラゾール−１−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ａ１１９を調製するための構成要素）の調製

約１６ｍｌの乾燥ＤＭＡ中１．３０ｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）アセトアミド、１．１６ｇの２，３−ジクロロキノキサリンおよび６７０ｍｇの炭酸カリウムを、スルホンアミドが実質的に完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）、窒素存在下、フラスコ中で１００℃（浴温度）で加熱する。冷却した反応溶液を、約２００ｍｌの氷水中に注ぐと、暫くして沈殿物が堆積する。これを、吸引ろ過して除き、廃棄する。このろ過物を、飽和クエン酸溶液を使用してｐＨ４〜５に調整する。さらに沈殿物が堆積し、これをろ過して除き、水で洗浄し、乾燥して、淡いベージュの固体として１．４４ｇの２−［３−（３−クロロキノキサリン−２−イルスルファモイル）ピラゾール−１−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが得られる（収率６９％、９９．８％含有）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４３１．０。Ｒｆ（ポーラーメソッド）：１．９８分。これを、次のステップでさらに精製することなく用いる。

例えば、（そのプロセスを制限せずに）以下を用いることができる。

例３
２，２−ジフルオロ−２−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ］キノキサリン−２−イルスルファモイル｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製（“Ａ１１８”）
４ｍｌの１−プロパノール中３００ｍｇの２−［３−（３−クロロキノキサリン−２−イルスルファモイル）ピラゾール−１−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２５８ｍｇの４−（２−アミノ−４，６−ジメトキシフェノキシ）ブタン−２−オールを、出発物質１が実質的に完全に反応するまで（約４５分間）、マイクロ波に好適なガラス瓶中、マイクロ波を高吸収させることで、１４０℃に加熱する。冷却した反応混合物を吸引ろ過して除き、１−プロパノールでリンスし、乾燥させ、わずかに黄色がかった固体として、３２０ｍｇの２，２−ジフルオロ−２−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イルスルファモイル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが得られる（収率７４％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝６３６．２。Ｒｆ（ポーラーメソッド）：２．４１分。

Ａ１〜Ａ２２、Ａ２４〜Ａ３７、Ａ３９〜Ａ５６、Ａ５８〜Ａ９２、Ａ９３〜Ａ１０５、Ａ１０７、Ａ１０７、Ａ１１２〜Ａ１１５、Ａ１１７〜Ａ１２８およびＡ１３１の化合物を、対応するキノキサリン誘導体およびアミンから、この方法によって得られる：

アミン構成要素の調製例
“Ａ６”、“Ａ７”のためのアニリン構成要素の調製：

“Ａ５”のためのアニリン構成要素の調製：

“Ａ１５”、“Ａ１６”のためのアニリン構成要素の調製：

“Ａ１２４”、“Ａ１２７”のためのアニリン構成要素の調製：

例４
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（“Ａ３８”）の調製

ＴＨＦに溶解された全部で４当量のＬｉＡｌＨ４を、多頚フラスコ中の約１０ｍｌのＴＨＦに溶解された２００ｍｇの４−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イル−スルファモイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドに０℃（氷浴）で加え、加熱により乾燥させ、この混合物を、出発物質が実質的に完全に反応するまで（数時間、ＨＰＬＣチェック）、ＲＴで撹拌する。反応混合物を、５ｍｌのメタノールを加えてクエンチする。溶液を、すべてが溶解するまで酸性化し、いくらか蒸発させ、シリカゲルＲＰ１８（アセトニトリル、水）の分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として７５ｍｇの４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドが得られる（収率３６％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５６８．２；Ｒｆ（ポーラーメソッド）：１．８５分。

以下の化合物が同様に得られる：

例５
４−アミノメチル−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（“Ａ１０６”）の調製

５ｍｌのＴＨＦと１２ｍｌのメタノール性アンモニア溶液（１０％）との中の１．１５ｇの４−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］−キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドを、１．００ｇのスポンジニッケル触媒（Johnson-Matthey）の存在下、５０℃、５ｂａｒで１７時間、好適な加圧装置で水素化する。触媒をろ過して除き、多量のＭｅＯＨおよびＴＨＦでリンスし、ろ過物すべてを蒸発させて、８２．４％含有の４−アミノメチル−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］−キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドが８１９ｍｇ得られる（収率５９．４％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５４０．２；Ｒｆ（ポーラーメソッド）：１．７５分。

例６
Ｎ−（４−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］−キノキサリン−２−イルスルファモイル｝ベンジル）アセトアミド（“Ａ１３２”）の調製

１ｍｌのＤＭＦ中、１００ｍｇの４−アミノメチル−Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、３７ｍｇのＤＡＰＥＣＩおよび８．７μｌの酢酸を、ねじ蓋のバイアル中、ＲＴで終夜撹拌する。反応溶液を水へ注ぎ、堆積した沈殿物を吸引ろ過して除く。シリカゲルＲＰ１８（アセトニトリル、水）の分取ＨＰＬＣでの精製により、合計３９ｍｇのＮ−（４−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ］キノキサリン−２−イルスルファモイル｝−ベンジル）アセトアミドが得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５８２．２；Ｒｆ（ポーラーメソッド）：２．１９分。

薬理学データ
ＰＩ３キナーゼ阻害
本発明による化合物は、WO 2008/101979に開示されている他のキノキサリン誘導体と比較して、ＰＩ３キナーゼに対する阻害特性が改善された。

ＰＩ３キナーゼ阻害

ＩＣ_５０：１ｎＭ〜０．１μＭ＝Ａ
０．１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ
＞１０μＭ＝Ｃ

以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉで表される１００ｇの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解したの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座剤
式Ｉで表される２０ｇの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
式Ｉで表される１ｇの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される５００ｍｇの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。

例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅに類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される２ｋｇの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (14)

1. 式Ｉ
   式中、
   Ｒは、Ｈ、ＨａｌまたはＡを表し、
   Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、Ａｒ^１、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｐＣＮまたは（ＣＨ_２）_ｐＳＯ_２Ａを表し、
   Ｒ^２は、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を表し、
   Ｈｅｔ^１は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／もしくはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を表し、該複素環が、非置換であっても、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＳＯ_２ＮＨ_２によって一、二または三置換されていてもよく、
   Ａｒ^１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＨｅｔ^３、Ａ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２および／もしくはＳＯ_２Ａによって一、二または三置換されており、
   Ａｒ^２は、
   を表し、
   Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜５個のＨ原子がＦと交換されていてもよく、
   Ｈｅｔ^２は、１〜４個のＯ原子および／もしくはＳ原子を有する二環式の不飽和または芳香族の複素環を表し、該複素環が、ＯＣＨ_３によって置換され、さらにＲ^４によって置換されてもよく、
   Ｒ^３は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
   Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ’_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
   Ｈｅｔ^３は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を有する単環式の飽和の複素環を表し、該複素環が、非置換であっても、Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって一または二置換されていてもよく、
   Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌで交換されてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルか、あるいは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
   ｐは、１、２、３、４、５または６を表し、
   ｎは、０、１、２、３または４を表す、
   の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
2. Ｒが、Ｈを表す、
   請求項１に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
3. Ｈｅｔ^１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏによっても、一、二または三置換されてもよい、
   請求項１または２に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
4. Ｈｅｔ^２が、
   を表し、
   Ｘが、ＯまたはＳを表し、
   Ｒ^４が、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されていてもよい、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
5. Ｈｅｔ^２が、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾフラニルを表し、ここで当該ラジカルが、ＯＣＨ_３によって一置換されており、さらにＲ^４によって置換されてもよい、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
6. Ｒ^３が、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’を表し、
   ｍが、１、２、３または４を表す、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
7. Ｒ^４が、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ’_２、Ａ’、ＯＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ’、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ’_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’ＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＡ’（ＣＨ_２）_ｎＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ａ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＡ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＯＡ’を表し、
   ｍが、１、２、３または４を表す、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
8. Ｈｅｔ^３が、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、＝Ｏ、Ｈａｌおよび／もしくはＡ’によっても、一または二置換されてもよい、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
9. Ｒが、Ｈを表し、
   Ｒ^１が、Ｈｅｔ^１、Ａｒ^１、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｐＣＮまたは（ＣＨ_２）_ｐＳＯ_２Ａを表し、
   Ｒ^２が、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を表し、
   Ｈｅｔ^１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、チエニル,オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＣＦ_２ＮＨ_２、ＣＦ_２ＮＨＡ、ＣＦ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏによっても、一、二または三置換されてもよく、
   Ａｒ^１が、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＨｅｔ^３、Ａ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２および／もしくはＳＯ_２Ａによって一、二または三置換されており、
   Ａｒ^２が、
   を表し、
   Ａ’が、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜５個のＨ原子がＦで交換されてもよく、
   Ｈｅｔ^２が、
   を表し、
   Ｘが、ＯまたはＳを表し、
   Ｒ^３が、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
   Ｒ^４が、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２または１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒで交換されてもよく、ならびに／あるいは、そのうちの１個、２個もしくは３個の非近接のＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
   Ｈｅｔ^３が、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、＝Ｏ、Ｈａｌおよび／またはＡ’によっても、一または二置換されてもよく、
   Ａが、そのうちの１〜７個のＨ原子がＦおよび／もしくはＣｌで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表すか、あるいは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
   Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
   ｐが、１、２、３、４、５または６を表し、
   ｎが、０、１、２、３または４を表す、
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
10. 以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
    
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体を調製する方法であって、
    ａ）式Ｉの化合物の調製において、式ＩＩ
    式中、
    ＲおよびＲ^１は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾリド、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシまたは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシを表す、
    の化合物を、式ＩＩＩ
    Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩＩ
    式中、
    Ｒ^２は、請求項１に示した意味を有する、
    の化合物と反応させること、
    および／または
    式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換すること
    を特徴とする、前記調製方法。
12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／あるいは、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、および／またはあらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１つ、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬。
13. 自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬。
14. （ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは、薬学的に使用可能なその塩および／もしくは立体異性体、および／またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
    ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
    の別箇のパックからなるセット（キット）。