CN115279739A - 取代哒嗪化合物 - Google Patents

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CN115279739A CN202180020248.2A CN202180020248A CN115279739A CN 115279739 A CN115279739 A CN 115279739A CN 202180020248 A CN202180020248 A CN 202180020248A CN 115279739 A CN115279739 A CN 115279739A
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小泉由佳
根来贤二
小池贵德
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Abstract

本发明的课题是提供一种医药组合物，特别是适于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的化合物。本发明人对具有NLRP3炎性小体活化抑制作用的化合物的探索进行了深入地研究，发现取代哒嗪化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，从而完成本发明。本发明的取代哒嗪化合物可期待作为炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗药。

Description

取代哒嗪化合物
技术领域
本发明涉及具有NLRP3炎性小体(inflammasome)活化抑制作用、可期待用作医药组合物例如炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的取代哒嗪化合物或其盐。
背景技术
炎性小体为由内因性/外因性警报分子所引起的细胞内的蛋白质的集合体，其是经由caspase1的活化而担负炎症性细胞因子IL-1β、IL-18的切断所引发的活化或细胞死亡的诱导所引发的炎症反应的加重的机构。作为警报分子的辨识分子，已知NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2等多种类型，NLRP3辨识细胞外的ATP分子或病原体的毒素、尿酸或胆固醇的晶体、蛋白质的异常凝集体等所引发的细胞应激而活化。
作为由NLRP3的功能获得性变异引起的疾病，已知有Cryopyrin相关周期性发热综合征(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)(Nature Genetics，第29卷，第3期，第301-305页，2001年)。此外，已报导在痛风(Arthritis Research and Therapy，第12卷，第2期，文章编号206，2010年)、非酒精性脂肪性肝炎(Journal of MolecularMedicine，第92卷，第10期，第1069-1082页，2014年)、炎症性肠疾病(Gut，第59卷，第9期，第1192-1100页，2010年)、阿尔茨海默病(Nature，第493卷，第7434期，第674-678页，2013年)、帕金森氏病(PLoS ONE，第8卷，第1期，文章编号e55375，2013年)、肌萎缩性侧索硬化症(Inflammation，第41卷，第1期，第93-103页，2018年)及多系统萎缩症(Journal ofNeuropathology and Exprimental Neurology，第77卷，第11期，第1055-1065页，2018年)等各式各样的疾病中，NLRP3炎性小体活化或表达增加。
专利文献1中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，作为包含CAPS在内的多种炎症性疾病的治疗药是有用的(式中的记号参照该公报)。
[化学式1]
Figure BDA0003840394550000021
专利文献2中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，作为包含CAPS在内的多种炎症性疾病的治疗药是有用的(式中的记号参照该公报)。
[化学式2]
Figure BDA0003840394550000022
专利文献3中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，作为包含CAPS在内的多种炎症性疾病的治疗药是有用的(式中的记号参照该公报)。
[化学式3]
Figure BDA0003840394550000023
另外，在本申请的优先权日之后所公开的专利文献4中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，作为包含CAPS在内的多种炎症性疾病的治疗药是有用的(式中的记号参照该公报)。
[化学式4]
Figure BDA0003840394550000031
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2019/008025号
专利文献2:国际公开第2017/184604号
专利文献3:国际公开第2018/015445号
专利文献4:国际公开第2020/234715号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供医药组合物，特别是具有NLRP3炎性小体活化抑制作用、可期待用作炎症性疾病或神经变性疾病等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。
用于解决课题的手段
本发明人针对具有NLRP3炎性小体活化抑制作用的化合物进行了深入地研究，结果发现取代哒嗪化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可期待用作炎症性疾病和神经变性疾病等、特别是α-突触核蛋白病(α-synucleinopathy)及多发性硬化症的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和1种以上的制药学上可接受的赋形剂的医药组合物。
[化学式5]
Figure BDA0003840394550000032
(式中，Ar为下述式(i)或式(ii)所示的基团，
[化学式6]
Figure BDA0003840394550000041
(*表示式(I)的哒嗪环的键合部分。)
L为C1-6亚烷基或C3-8亚环烷基，
R1为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7或-N(C1-6烷基)2，
R2为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR8R9，
R3为OH、-NHC(＝O)R10或-OC(＝O)-C1-6烷基，
R4为卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，
R5为H、C3-8环烷基或卤代C1-6烷基，
R6为H、卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，
R7为-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-芳基或卤代C1-6烷基，
R8和R9相同或不同，为H或C1-6烷基，或者R8和R9也可以与它们所键合的氮原子成为一体而形成吗啉、哌嗪或硫代吗啉，此外，该吗啉、哌嗪或硫代吗啉也可以被C1-6烷基取代，
R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基，
但是，
在Ar为式(i)所示的基团且R5为H的情况下，R4为卤代C1-6烷基，R1或R2中的任一者为H以外的基团。)
需要说明的是，在没有特别记载的前提下，在本说明书中的某一化学式中的记号也在其他化学式中使用的情况下，相同的记号表示相同的意义。
另外，本发明涉及炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有式(I)的化合物或其盐及制药学上可接受的赋形剂。需要说明的是，该医药组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的炎症性疾病或神经变性疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及作为NLRP3炎性小体活化抑制剂的式(I)的化合物或其盐；用作NLRP3炎性小体活化抑制剂的式(I)的化合物或其盐；含有式(I)的化合物或其盐的NLRP3炎性小体活化抑制剂；式(I)的化合物或其盐在用于制造炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐用于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的应用；用于在炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗中使用的式(I)的化合物或其盐；以及炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗方法，其包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用于对象。
需要说明的是，“对象”是需要该预防或治疗的人或其他动物，
作为某一方式，是需要该预防或治疗的人。
发明的效果
式(I)的化合物或其盐具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可用作炎症性疾病和/或神经变性疾病等的预防和/或治疗药。
附图说明
[图1]图1为示出采用挂线试验(hanging wire test)评价实施例63的化合物所引起的在Cuprizone诱导神经炎症模型中的运动障碍改善效果的结果的图。
[图2]图2为示出采用挂线试验评价实施例63的化合物所引起的在α-突触核蛋白纤维诱导神经炎症模型中的运动障碍改善效果的结果的图。
[图3]图3为示出对实施例63的化合物所引起的小鼠离体(ex vivo)试验中的IL-1β的产生量进行定量的结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
在本说明书中，在没有特别记载的前提下，下述术语具有下述表示的意义。下述的定义是为了明确所定义的术语，而不是限定。这里，在所使用的术语未被具体定义的情况下，该术语以本领域技术人员通常接受的意义来使用。
在本发明中，“C1-6烷基”是直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为某一方式，是直链或支链状的C1-4烷基；作为某一方式，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；作为某一方式，是甲基；作为另一方式，是正丙基。
“C3-8环烷基”是C3-8饱和烃环基，可以具有桥联，也可以形成螺环。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.1]庚基或螺[2.5]辛基。作为某一方式，是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；作为某一方式，是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；作为又一个某一方式，是环丙基；作为另一方式，是环己基。
“C3-8亚环烷基”是在前述“C3-8环烷基”当中构成该环的两个碳原子具有键合键的2价基团。具体而言，例如环丙烷二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基或环辛烷二基，作为某一方式，是环己烷二基。
“芳基”是C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括在其双键部位与C5-8环烯烃进行缩合而得的环基。例如苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等，作为某一方式，是苯基。
“杂芳基”是含有1～4个选自氧、硫及氮的杂原子的5～6元芳香环基，例如可以列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基。作为某一方式，是呋喃基、咪唑基或吡唑基；作为又一个某一方式，是吡唑基。
“卤素”是指F、CI、Br或I。作为某一方式，是F或C1；作为又一个某一方式，是F；作为另一方式，是C1。
“卤代C1-6烷基”是被1个以上的卤素取代的直链或支链状的C1-6烷基。作为某一方式，是三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基；作为又一个某一方式，是三氟甲基；作为另一方式，是二氟甲基。
“C1-6亚烷基”是直链或支链状的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、亚丙基、2-甲基三亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基或1,1,2,2-四甲基亚乙基。作为某一方式，是C1-4亚烷基；作为又一个某一方式，是亚甲基、亚乙基或亚丙基；作为另一方式，是亚丙基。
作为“在Ar为式(i)所示的基团且R5为H的情况下，R4为卤代C1-6烷基，R1或R2中的任一者为H以外的基团”中的“H以外的基团”的某一方式，是C1-6烷基、芳基或杂芳基；作为又一个某一方式，可以列举出甲基、苯基或呋喃基。
在本发明中，“可被取代”是指无取代或“被1个以上的取代基取代”。取代只要是在该基团中氢通常所存在的位置，则可以是任何位置。
即使没有具体地记载组合，也可以将1或2种以上的方式与另一方式进行组合。
在本发明中，“炎症性疾病”是包括由家族性寒冷荨麻疹(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)及新生儿期发病多脏器系统炎症性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(NOMID/CINCA综合征)的疾病组构成的Cryopyrin相关周期性发热综合征(CAPS)、痛风以及伪痛风的自身炎症性疾病；以及包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病，但是并不限于这些。作为某一方式，是自身炎症性疾病；作为另一方式，是CAPS。
在本发明中，“神经变性疾病”是包括以下疾病的疾病组：包括帕金森氏症、多系统萎缩症及路易氏体型失智症的α-突触核蛋白病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；以及多发性硬化症，但是并不限于这些。作为某一方式，是阿尔茨海默病、多发性硬化症及肌萎缩性侧索硬化症。作为另一方式，是α-突触核蛋白病；作为又一个另一方式，是多系统萎缩症。作为又一个另一方式，是α-突触核蛋白病或多发性硬化症。
本发明中的式(I)的化合物或其盐的某一方式如下所示。
(1-1)Ar为下述式(i)或式(ii)所示的基团，
[化学式7]
Figure BDA0003840394550000081
其中，R4为卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，R5为H、C3-8环烷基或卤代C1-6烷基，R6为H、卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。但是，在Ar为式(i)所示的基团且R5为H的情况下，R4为卤代C1-6烷基，R1或R2中的任一者为H以外的基团。
(1-2)Ar为式(i)或式(ii)所示的基团，其中，R4为卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，R5为C3-8环烷基或卤代C1-6烷基，R6为H、卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(1-3)Ar为式(i)所示的基团，其中，R4为卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，R5为C3-8环烷基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(1-4)Ar为式(i)所示的基团，其中，R4和R5为卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(1-5)Ar为式(ii)所示的基团，其中，R6为H、卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(1-6)Ar为式(ii)所示的基团，R6为卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(2-1)L为C1-6亚烷基或C3-8亚环烷基的化合物或其盐。
(2-2)L为C1-6亚烷基的化合物或其盐。
(2-3)L为C3-8亚环烷基的化合物或其盐。
(3-1)R1为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7、-N(C1-6烷基)2，其中，R7为-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-芳基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(3-2)R1为H、C1-6烷基或C3-8环烷基的化合物或其盐。
(3-3)R1为H或C1-6烷基的化合物或其盐。
(3-4)R1为H的化合物或其盐。
(3-5)R1为C1-6烷基的化合物或其盐。
(3-6)R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7或-N(C1-6烷基)2，其中，R7为-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-芳基或卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(3-7)R1为C1-6烷基或C3-8环烷基的化合物或其盐。
(4-1)R2为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR8R9，其中，R7为-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-芳基或卤代C1-6烷基，R8和R9相同或不同，为H或C1-6烷基，或者R8和R9也可以与它们所键合的氮原子成为一体而形成吗啉、哌嗪或硫代吗啉，此外，该吗啉、哌嗪或硫代吗啉也可以被C1-6烷基取代的化合物或其盐。
(4-2)R2为H、C1-6烷基、C3-8环烷基或氰基的化合物或其盐。
(4-3)R2为H或C1-6烷基的化合物或其盐。
(4-4)R2为H的化合物或其盐。
(4-5)R2为C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-1)R3为OH、-NHC(＝O)R10或-OC(＝O)-C1-6烷基，其中，R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基的化合物或其盐。
(5-2)R3为OH的化合物或其盐。
(6)上述(1-1)～(5-2)所记载的基团的方式当中，不会彼此矛盾的二种以上的组合的化合物或其盐。例如可以列举出以下组合，但是并不限于此。
(6-1)前述(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)及(5-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-2)前述(1-2)、(2-1)、(3-1)、(4-1)及(5-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-3)前述(1-2)、(2-1)、(3-1)、(4-1)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-4)前述(1-2)、(2-1)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-5)前述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-3)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-6)前述(1-3)、(2-1)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-7)前述(1-3)、(2-1)、(3-3)、(4-3)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-8)前述(1-4)、(2-1)、(3-3)、(4-3)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-9)前述(1-4)、(2-2)、(3-5)、(4-4)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-10)前述(1-4)、(2-2)、(3-4)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-11)前述(1-4)、(2-2)、(3-5)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-12)前述(1-4)、(2-3)、(3-5)、(4-4)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-13)前述(1-4)、(2-3)、(3-4)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-14)前述(1-4)、(2-3)、(3-5)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-15)前述(1-5)、(2-1)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-16)前述(1-5)、(2-1)、(3-3)、(4-3)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-17)前述(1-6)、(2-1)、(3-3)、(4-3)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-18)前述(1-6)、(2-2)、(3-5)、(4-4)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-19)前述(1-6)、(2-2)、(3-4)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-20)前述(1-6)、(2-2)、(3-5)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-21)前述(1-6)、(2-3)、(3-5)、(4-4)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-22)前述(1-6)、(2-3)、(3-4)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(6-23)前述(1-6)、(2-3)、(3-5)、(4-5)及(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。
作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举出以下化合物。
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-5-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)环己-1-醇、
rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)环己-1-醇、
2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐。
此外，作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举出以下化合物或其盐。
(A)2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐的结晶。
(B)2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐的结晶，其特征在于，在使用Cu作为管球的粉末X射线衍射中，在2θ(°)＝14.5、16.3、17.2、18.4、18.9、22.1、23.6、24.9、25.7及26.8附近显示出峰。
(C)2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐的结晶，其特征在于，在差示扫描热量分析(DSC分析)中吸热峰的起始温度为227.32℃附近。
(D)2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐的结晶，其特征在于，在差示扫描热量分析(DSC分析)中吸热峰的起始温度为227.32℃附近，并且在使用Cu作为管球的粉末X射线衍射中，在2θ(°)＝14.5、16.3、17.2、18.4、18.9、22.1、23.6、24.9、25.7及26.8附近显示出峰。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐在用于制造神经变性疾病，特别是α-突触核蛋白病或多发性硬化症的预防和/或治疗用医药组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐用于预防和/或治疗神经变性疾病，特别是α-突触核蛋白病或多发性硬化症的应用；用于在神经变性疾病特别是α-突触核蛋白病或多发性硬化症的预防和/或治疗中使用的式(I)的化合物或其盐；以及神经变性疾病，特别是α-突触核蛋白病或多发性硬化症的预防和/或治疗方法，其包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用于对象。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其特征在于，在对象的中枢神经系统中显示出IL-1β产生抑制作用。
作为本发明中的式(I)的化合物或其盐的某一方式，例如，是在试验例2的测定方法中，在该给药量为3mg/kg以下时显示出50％以上的IL-1β产生抑制作用的式(I)的化合物或其盐；作为另一方式，是在该给药量为lmg/kg以下时显示出50％以上的IL-1β产生抑制作用的式(I)的化合物或其盐；作为又一个另一方式，是在该给药量为0.3mg/kg以下时显示出50％以上的IL-1β产生抑制作用的式(I)的化合物或其盐。
另外，作为本发明中的式(I)的化合物或其盐的某一方式，是其特征在于不显示出光毒性作用的式(I)的化合物或其盐。“不显示出光毒性作用”是指在按照OECD guidelinefor testing of chemicals432:In vitro 3T3 NRU phototoxicity test,2004所记载的方法进行的评价中，判定光毒性为阴性。
另外，作为本发明中的式(I)的化合物或其盐的某一方式，是其特征在于hERG抑制活性的IC50值为10μM以上的式(I)的化合物或其盐。
根据取代基的种类，式(I)的化合物中可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时候将式(I)的化合物或其盐仅记载为异构体的一种形态，但是本发明也包含除此以外的异构体，并且也包含异构体经分离后而得的物质、或者它们的混合物。
另外，在式(I)的化合物或其盐具有不对称中心或轴不对称的情况下，可存在基于此的对映异构体(光学异构体)。式(I)的化合物或其盐也包括经分离的各个(R)体、(S)体等对映异构体、它们的混合物(包含外消旋混合物或非外消旋混合物)中的任一者。在某一方式中，对映异构体是“立体化学上纯粹”。“立体化学上纯粹”是指本领域技术人员可辨识为实质上在立体化学上为纯粹这样程度的纯度。作为另一方式，对映异构体为具有例如90％ee(enantiomeric excess，对映体过量)以上、95％ee以上、98％ee以上、99％ee以上的立体化学纯度的化合物。
此外，本发明也包含式(I)所示化合物的制药学上可接受的前药。所谓制药学上可接受的前药，是指具有通过溶剂分解或在生理学条件下可转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以列举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、或者“医药品的开发”(广川书店，1990年)，第7卷分子设计163-198中所记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。
此外，本发明也包含式(I)的化合物或其盐的各种水合物或溶剂合物以及多晶型物质。
另外，本发明包括全部的被制药学上可接受的1种以上放射性或非放射性同位素标记后的式(I)的化合物或其盐。作为本发明化合物的同位素标记中所使用的适合的同位素的例子，包括氢(2H和3H等)、碳(11C、13C及14C等)、氮(13N和15N等)、氧(15O、17O及18O等)、氟(18F等)、氯(36Cl等)、碘(123I和125I等)、磷(32P等)、硫(35S等)的同位素。被同位素标记后的本申请发明的化合物可用于药物和/或基质的组织分布研究等的研究等。例如，氚(3H)、碳14(14C)等放射性同位素由于标记的容易性和检测的简便性而可用于本目的。取代成更重的同位素，例如氢取代成氘(2H)，有时会因代谢稳定性提高而在治疗上有利(例如，在体内(invivo)的半衰期增加、需要用量减少、药物相互作用减少)。取代成正电子发射同位素(11C、18F、15O及13N等)可在正电子发射断层法(PET)试验中使用，以便对基质受体占有率进行试验。本发明的被同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的以往的方法，或者通过使用经同位素标记了的适当的试剂代替未标记的试剂，并利用与实施例或制造例同样的制法等来制造。
本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ(°))和DSC分析中的吸热峰的起始温度(℃)的记载中所包括的“附近”是指包括在该数据测定法中通常可容许的误差范围，是指大约为该衍射角和吸热峰的起始值。对于粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围，作为某一方式为±0.2°，作为又一个另一方式为±0.1°。对于DSC分析中的吸热峰的起始温度(℃)的误差范围，作为某一方式，为±2℃，作为又一个另一方式，为±1℃。
需要说明的是，在数据的性质上，在结晶的同一性认定中，粉末X射线衍射图案的晶格间隔或整体的图案是重要的，衍射角和衍射强度可以根据晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有变化。
(制造方法)
式(I)的化合物或其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成方法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转化成为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，例如可以列举出Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中记载的保护基等，只要根据它们的反应条件适当选择即可。在这样的方法中，通过引入该保护基并进行反应，然后根据需要除去保护基，从而可以得到所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基同样地，在从原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下示出的例子。
在本说明书中，有时使用以下的缩写。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲基亚飒、DIPEA：N,N-二异丙基乙胺、NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮、Me：甲基、PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、PdCl2(dppf)·CH2Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物·二氯甲烷加成物、Pd2(dba)3：(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3:2)、Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯、RuPhos PdG3：(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐、THF：四氢呋喃、TFA：三氟醋酸、TMS：三甲基甲硅烷基。
(第一制法)
[化学式8]
Figure BDA0003840394550000161
(X1和X2相同或不同，为Cl、Br或I。R’和R”均为H，或者R’和R”成为一体而形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。以下相同。)
(第一步骤)
本步骤为通过式(Ia)的化合物与式(IIa)的化合物的反应而获得式(Ib)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(Ia)的化合物和式(IIa)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，于冷却下至加热回流下，优选于室温～190℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利地进行上是有利的。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
(第二步骤)
本步骤为通过式(Ib)的化合物与式(IIb)的化合物的反应而获得式(I)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(Ib)的化合物和式(IIb)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在催化剂和碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下～加热回流下，优选于室温～150℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的催化剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhosPd G3等。作为碱的例子，并没有特别地限定，可以列举出磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钠等。作为溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
(第二制法)
[化学式9]
Figure BDA0003840394550000171
(第一步骤)
本步骤为通过式(Ia)的化合物与式(IIb)的化合物的反应而获得式(Ic)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(Ia)的化合物和式(IIb)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在催化剂和碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下～加热回流下，优选于室温～150℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的催化剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhosPd G3等。作为碱的例子，并没有特别地限定，可以列举出磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钠等。作为溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
(第二步骤)
本步骤为通过式(Ic)的化合物与式(IIa)的化合物的反应而获得式(I)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(Ic)的化合物和式(IIa)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，于冷却下至加热回流下，优选于室温～190℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利地进行上是有利的。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
(其他制法)
通过将以前述制法获得的式(I)的化合物作为原料，进一步进行酯化、酰胺化等本领域技术人员通常使用的化学修饰反应，从而可以获得另外的式(I)的化合物。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶型物质的形式被分离并纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过常规方法的成盐反应来制造。分离纯化可以应用萃取、分步结晶、各种分馏色谱法等通常的化学操作来进行。可以通过选择适当的原料化合物来制造各种异构体，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可以通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的色谱法等)得到光学异构体，另外，也可由适当的光学活性原料化合物来制造光学异构体。
式(I)的化合物的药理活性可以通过以下的试验或周知的改良试验来确认。
试验例1THP-1IL-1β产生试验
在THP-1细胞中添加50ng/mL的PMA(phorbol myristate acetate，SIGMA，P1585)并于37℃培养2天。将培养液更换成不含血清的RPMI-1640培养基，添加浓度已知的化合物并于37℃培养15分钟。以最终浓度分别成为50ng/mL、5mM的方式添加LPS(Lipopolysaccharide，SIMGA，L2880)、ATP(Adenosine triphosphate，SIGMA，A2383)，于37℃培养2小时。回收上清液，利用ELISA法测定IL-1β的浓度(DuoSet ELISA human IL-1β，R&D Systems，DY201)。将在未添加被测化合物和剌激物质(LPS和ATP)的条件下的IL-1β产生量设定为100％抑制，将在未添加被测化合物而添加了刺激物质的条件下的IL-1β产生量设定为0％抑制，求出各浓度的抑制率，并通过Sigmoid Emax模型非线性回归分析算出IC50值。
将结果示于表1。可以确认实施例化合物抑制IL-1β产生。
[表1]
Ex IC<sub>50</sub>(nM) Ex IC<sub>50</sub>(nM) Ex IC<sub>54</sub>(nM) Ex IC<sub>50</sub>(nM) Ex IC<sub>50</sub>(nM)
1 980 17 110 33 170 49 680 65 49
2 1800 18 260 34 21 50 1100 66 47
3 120 19 610 35 590 51 990 67 170
4 210 20 1500 36 620 52 470 68 310
5 200 21 160 37 33 53 2700 69 250
6 90 22 530 38 9.5 54 3500 70 36
7 17 23 120 39 750 55 5100 71 38
8 160 24 560 40 240 56 2500 72 17
9 14 25 500 41 200 57 1600 73 43
10 200 26 54 42 1500 58 950 74 35
11 150 27 190 43 860 59 750 75 18
12 150 28 200 44 570 60 1700 76 26
13 120 29 460 45 530 61 1500 77 89
H 330 30 510 46 120 62 2100 78 43
15 97 31 270 47 400 63 8.4 79 340
16 200 32 11 48 510 64 33 80 7.0
试验例2大鼠中枢IL-1β产生试验
在异氟烷麻醉下向10～14周龄的雄性Wistar大鼠脑池内给药12.5μg/5μL的LPS(SIGMA，L2880)，2小时后，经口给药被测化合物。此外，1小时后，向脑池内给药50μg/5μL的BzATP(2′(3′)-O-(4-苯甲酰苯甲酰)腺苷5′-三磷酸三乙铵盐(2′(3′)-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5′-triphosphate triethyl ammonium salt)，SIGMA，B6396)，30分钟后，回收脑脊髓液。以使用抗IL-1β抗体(Millipore，AB1832P)的Westernblotting法对脑脊髓液的IL-1βp17进行定量，算出溶剂给药组的抑制率。
对于作为式(I)的化合物的实施例4、9以及63，将溶剂给药组的IL-1βp17的抑制率示于表2。需要说明的是，表中，Dose表示各被测化合物的给药量，Ex4、Ex9以及Ex63表示实施例4、实施例9以及实施例63，将未测定的情况表示为NT。可以确认这些化合物在体内(invivo)显示出IL-1β产生抑制作用。
[表2]
Dose Ex4 Ex9 Ex63
0.3mg/kg NT 37％ 60％
1mg/kg NT 70％ 69％
3mg/kg 68％ 89％ 66％
10mg/kg 93％ NT NT
30mg/kg 100％ NT MT
试验例3小鼠Cuprizone诱导神经炎症模型
使雄性C57BL/6J小鼠摄取包含0.2％Cuprizone(ENVIGO，TD.140801)的饲料40天。将被测化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，以1mg/kg和3mg/kg的用量从Cuprizone摄取开始日起一天1次经口给药。在阴性对照组中，给药0.5％甲基纤维素溶液。运动机能以挂线试验(van Putten M.‘The use ofhanging wire tests to monitor muscle strengthand condition over time.’，[online]，May 2019，TREAT-NMD，Experimental protocolsfor DMD animal models，DMD_M.2.1.004，retrieved from the internet：<URL：http：//www.treat-nmd.eu/research/preclinical/dmd-sops/＞)进行评价。使小鼠抓住水平拉紧的金属丝，测定直至落下为止的时间，重复3次算出平均值。将本试验中对实施例63的化合物进行评价而得的结果示于图1。实施例63的化合物在1mg/kg和3mg/kg给药组中，相对于阴性对照组而言显著地延长了直至落下为止的时间。由此，可以确认实施例63的化合物显示出对运动障碍的改善效果。
试验例4小鼠α-突触核蛋白纤维诱导神经炎症模型
对于雄性C57BL/6J小鼠，将8μg的小鼠α-突触核蛋白纤维化蛋白质(StressMarqBiosciences Inc.，SPR-324)给药至左侧的纹状体(striatum)。13～14周后，将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的被测化合物以1mg/kg或10mg/kg的用量一天1次经口给药。对于阴性对照组，给药0.5％甲基纤维素溶液。在给药开始起4周后，以挂线试验评价运动机能。在该试验中，使小鼠抓住水平拉紧的金属丝，落下之后再使其抓住持续进行该操作3分钟，记录落下的次数。将本试验中对实施例63的化合物进行评价而得的结果示于图2。实施例63的化合物在1mg/kg及10mg/kg给药组中，相对于阴性对照组而言落下次数显著地减少。由此，可以确认实施例63的化合物显示出对运动障碍的改善效果。
试验例5小鼠离体(ex vivo)IL-1β产生试验
将悬浮于0.5％甲基纤维素中的化合物以3mg/kg的用量对雄性C57BL/6J小鼠进行经口给药，采集1小时后和6小时后的血液。将LPS以最终浓度成为50ng/mL的方式加入至血液中，于37℃培养3小时。然后，以最终浓度成为5mM的方式加入ATP，于37℃培养30分钟。通过离心分离除去血球后，通过ELISA法测定IL-1β的浓度(DuoSet ELISA mouse IL-1β，R&DSystems，DY401)。将本试验中对实施例63的化合物进行评价而得的结果示于图3。实施例63的化合物在于化合物给药后1小时和6小时进行采血而得的血液中抑制了IL-1β产生量。
试验例6体外(in vitro)光毒性试验
体外光毒性试验的评价按照ICH S10：医药品的光安全性评价指南(NotificationNo.0521-1)，并按照作为OECD的报告所记载的试验方法的OECD guideline for testingof chemicals 432:In vitro 3T3NRU phototoxicity test,2004所记载的方法进行。在本试验中，可以确认实施例63的化合物没有光毒性作用。
试验例7安全性药理试验
作为安全性药理试验，进行human Ether-a-go-go Related Gene(以下表示为hERG)通道抑制作用的评价。hERG通道抑制作用的评价使用了对CombinatorialChemistry&High Throughput Screening,12,1,78-95(2009)所记载的方法进行了改良后的方法。在本试验中，实施例63的化合物显示出34.5μM的IC50。
根据以上结果，可期待式(I)的化合物或其盐可用于炎症性疾病或神经变性疾病等的预防和/或治疗等。
需要说明的是，已知在由Cuprizone给药所诱导的多发性硬化症的模型中，在中枢神经系统中NLRP3和IL-1β的表达会亢进(The Journal of Neuroscience，第30卷，第47期，第15811-15820页)。另外，已知NLRP3被α-突触核蛋白纤维活化而促进从小神经胶质细胞产生IL-1β；以及在由α-突触核蛋白纤维所诱导的α-突触核蛋白病的模型中，通过给药NLRP3抑制剂，观察到机能改善(Science Translational Medicine，第10卷，文章编号eaah4066，2018年)。
表1所示的式(I)的化合物或其盐通过试验例1显示出抑制IL-1β的产生，另外，实施例4、9及63的化合物通过试验例2显示出在中枢神经系统中也具有IL-1β的产生抑制作用。此外，可以确认实施例63的化合物在试验例3的小鼠cuprizone诱导神经炎症模型及试验例4的小鼠α-突触核蛋白纤维诱导神经炎症模型中，显示出对运动障碍的改善效果。根据以上结果，可以强烈期待式(I)的化合物或其盐可用于预防和/或治疗神经变性疾病，特别是多发性硬化症，以及包括帕金森氏症、多系统萎缩症及路易氏体型失智症在内的α-突触核蛋白病。
另外，根据试验例5的结果显示，实施例63的化合物即使在经口给药6小时后的血中也抑制了IL-1β产生，此外，根据试验例6、7的结果显示，实施例63的化合物不显示出光毒性作用，hERG通道抑制作用也弱。根据以上结果，可以强烈期待实施例63的化合物成为作为口服制剂的持续性优异且安全性高的医药品。
含有1种或2种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可以使用本领域常用的赋形剂(即，药剂用赋形剂或药剂用载体等)并通过常用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者为利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种方式。
作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂、散剂、颗粒剂或丸剂可以根据需要用蜡、糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物含有药学上可接受的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，且含有常用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可以含有诸如可溶化剂、湿润剂、混悬剂之类的辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含(例如)注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有(例如)乙醇这样的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解辅助剂。它们(例如)通过细菌截留过滤器来过滤、通过配合杀菌剂或照射而无菌化。另外，它们也可以通过制造无菌固体组合物，于使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可使用固体、液体、或半固体状的制剂，并根据以往公知的方法来制造。也可以适当添加(例如)公知的赋形剂、或进一步适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药，或者与药学上可接受的载体组合以溶液或悬浮液的形式来给药。干燥粉末吸入器等可单次或多次地给药用，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可为加压气溶胶喷雾等方式，其使用了适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等合适的气体。
通常经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg是适当的，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次给药或分2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg是适当的，并将该给药量1天1次或分为多次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重约为0.001～100mg/kg，以1天1次或分为多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据各个情况，来适当地决定给药量。
虽然根据给药途径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但是本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或其以上的式(I)化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与据认为上述式(I)的化合物对其显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药，或按所希望的时间间隔给药。同时给药制剂可以是复方制剂，也可以分别制成制剂。
实施例
以下，基于实施例，进一步详细地说明式(I)的化合物的制造方法。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并非仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对于本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
需要说明的是，将在以下条件下测定而得的DSC曲线的起始温度作为熔点记载于下述表中。DSC测定使用DSC Q2000(TA Instruments制造)，在测定温度范围：室温～300℃、升温速度：10℃/min、氮流量：50mL/min的条件下，使用铝制样品盘，在未盖住样品盘的状态下进行测定。
粉末X射线衍射使用Empyrean(PANalytical制造)，在管球：Cu、管电流：40mA、管电压：45kV、步长宽度：0.013°、波长：
Figure BDA0003840394550000251
测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。需要说明的是，在数据的性质上，在结晶的同一性认定中，粉末X射线衍射图案的晶格间隔或整体的图案是重要的，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围通常为±0.2°，但是衍射角和衍射强度根据晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有变化，因此不应该严格地解释。
另外，在实施例、制造例以及后述表中，有时使用以下缩写。
分别表示：PEx：制造例编号，Ex：实施例编号，PSyn：以同样的方法制造的制造例编号，Syn：以同样的方法制造的实施例编号，Str：化学结构式，DAT：物理化学数据，ESI+：质量分析中的m/z值(离子化法ESI，在没有说明的情况下为[M+H]+)，APCI/ESI+:APCI/ESI-MS(大气压化学离子化法APCI，APCI/ESI是指同时测定APCI和ESI。在没有说明的情况下为[M+H]+)，API-ES+:API-ES MS(大气压离子化-电喷雾法，在没有说明的情况下为[M+H]+)，J：耦合常数，s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：二重二重峰，ddd：二重二重二重峰，tt：三重三重峰，br：宽峰(例如：br s)，m：多重峰，m.p.：熔点，2θ：粉末X射线衍射中的峰的衍射角。
在后述表中的化学结构式中包含立体构型的结构式中，标有“#”的化合物表示所标记的立体构型为相对立体构型，除此以外表示所标记的立体构型为绝对立体构型。
在化合物名称的开头记载有“rac”表示该化合物为外消旋体。
另外，为了方便，将浓度mol/l表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/l的氢氧化钠水溶液。
制造例1
将2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(4.3mL)、THF(l00mL)的混合物冰冷后，在氩气气氛下，加入氢化钠(60％，流动石蜡分散体，1.2g)，在同一温度下搅拌10分钟。在所获得的混合物中，于冰冷下滴加3,4,6-三氯哒嗪(5.0g)、THF(25mL)的混合物，于室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了3,6-二氯-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪(2.9g)。
制造例2
将3,4,6-三氯哒嗪(2.5g)、碳酸钾(2.3g)、18-冠醚-6(0.32g)、苯(15mL)、2-(苄基氧基)乙醇(2.3g)的混合物在氩气气氛下、在70℃搅拌整夜。将反应混合物放冷至室温后，加入乙酸乙酯并过滤。在减压下将滤液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了4-[2-(苄基氧基)乙氧基]-3,6-二氯哒嗪(3.4g)。
制造例3
将3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(340mg)、NMP(5mL)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(0.23mL)、碳酸钾(400mg)的混合物于100℃搅拌整夜。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(2R)-1-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(39mg)。
制造例4
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(4.0g)、异丙醇(30mL)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(6mL)、DIPEA(12mL)的混合物分成3等份后，将各混合物在微波照射下，于140℃搅拌3小时。将反应混合物混合，并在减压下进行浓缩。在所获得的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式分别获得了(2R)-l-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(2.4g)和(2R)-l-[(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(1.0g)。
制造例24
在3,6-二氯-4-苯基哒嗪(1.0g)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.84g)、碳酸钠(1.4g)、1,2-二甲氧基乙烷(21mL)、水(4mL)的混合物中，在氮气气氛下加入PdCl2(PPh3)2(0.31g)，于80℃搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式分别获得了6-氯-4-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪(0.15g)和3-氯-4-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪(0.70g)。
制造例25
在(2R)-l-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(1.0g)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(2.lmL)的混合物中，于室温加入乙酸酐(0.57mL)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(120mg)，并在同一温度搅拌整夜。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了醋酸(2R)-l-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-酯(1.1g)。
制造例26
将(2R)-l-({6-氯-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(800mg)、[2,4-双(三氟甲基)苯基]硼酸(1.2g)、碳酸钾(730mg)、水(1.6mL)、1,4-二噁烷(16mL)、RuPhos Pd G3(220mg)的混合物在氩气气氛下于100℃搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(1.0g)。
制造例30
在[4-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(700mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入TFA(5mL)，并在同一温度搅拌16小时。将反应混合物于减压下浓缩。在所获得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，在减压下浓缩，从而获得了N1-{6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}丁-1,4-二胺(780mg)。
制造例32
在(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(1.0g)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(0.88mL)的混合物中，于室温加入乙酸酐(0.24mL)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(51mg)，并在同一温度搅拌30分钟。在反应混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了乙酸(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(1.0g)。
制造例33
在乙酸(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(1.0g)、THF(10mL)的混合物中，于室温加入四丁基氟化铵(1MTHF溶液，5.9mL)，并在同一温度搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩，从而以固体形式获得了乙酸(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-羟基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(820mg)。
制造例34
在乙酸(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-羟基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(200mg)、DMF(4mL)的混合物中，于室温加入氯二氟乙酸钠(220mg)、碳酸铯(460mg)，并在90℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。将所获得的纯化物用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了乙酸(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(110mg)。
制造例35
作为实施例3的反应的副产物，以固体形式获得了6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-羧酸(150mg)。
制造例39
将3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(300mg)、1,4-二噁烷(3mL)、(lR,2R)-2-氨基环己-1-醇一盐酸盐(510mg)、DIPEA(0.87mL)的混合物在微波照射下，于190℃搅拌6小时。在反应混合物中加入水，并用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(1R,2R)-2-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]环己-1-醇(150mg)。
实施例1
将6-氯-4-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪(100mg)、3-氨基丙-1-醇(6mL)的混合物在微波照射下，于120℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了3-({5-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇(60mg)。
实施例3
在氩气气氛下，将6-氯-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-羧酸乙酯(390mg)、[2,4-双(三氟甲基)苯基]硼酸(580mg)、碳酸钾(420mg)、水(lmL)、1,4-二噁烷(9mL)、RuPhos Pd G3(63mg)混合，在微波照射下，于100℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-羧酸乙酯(220mg)。
实施例4
将(2R)-1-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(35mg)、[2,4-双(三氟甲基)苯基]硼酸(75mg)、碳酸钾(45mg)、水(0.20mL)、1,4-二噁烷(2mL)、RuPhos Pd G3(10mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(60mg)。
实施例5
将(2R)-l-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(300mg)、[2,4-双(三氟甲基)苯基]硼酸(570mg)、碳酸钾(400mg)、水(0.6mL)、1,4-二噁烷(6mL)、RuPhos Pd G3(61mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化。在所获得的纯化物中加入乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(290mg)。
实施例6
将(2R)-l-[(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(140mg)、[2,4-双(三氟甲基)苯基]硼酸(270mg)、碳酸钾(190mg)、水(0.3mL)、1,4-二噁烷(3mL)、RuPhos Pd G3(29mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了(2R)-l-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇(94mg)。
实施例7
将(2R)-l-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(100mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(160mg)、碳酸钾(140mg)、水(0.20mL)、1,4-二噁烷(2mL)、RuPhos Pd G3(21mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(90mg)。
实施例8
将(2R)-l-[(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(100mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(150mg)、碳酸钾(140mg)、水(0.20mL)、1,4-二噁烷(2mL)、RuPhos Pd G3(21mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-5-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(80mg)。
实施例9
将(2R)-1-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]丙-2-醇(100mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(140mg)、碳酸钾(130mg)、水(0.20mL)、1,4-二噁烷(2mL)、RuPhos Pd G3(20mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(110mg)。
实施例40
将6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-羧酸(50mg)、DMF(lmL)、吗啉(0.022mL)、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-4-吗啉基亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐(70mg)、DIPEA(0.063mL)的混合物于室温搅拌3天。在反应混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-基)(吗啉-4-基)甲酮(20mg)。
实施例42
在6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-羧酸甲酯(150mg)、1-甲基哌嗪(53mg)、甲苯(15mL)的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入DIPEA(0.18mL)、三甲基铝(0.26mL)，于80℃搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}哒嗪-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(40mg)。
实施例45
在(2R)-N1-{6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}丙-1,2-二胺(100mg)、二氯甲烷(5mL)的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入乙酰氯(24mg)、三乙胺(0.22mL)，并于同一温度搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了N-[(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)丙-2-基]乙酰胺(42mg)。
实施例46
在N1-{6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}丁-1,4-二胺(400mg)、DMF(5mL)的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入二氟乙酸(120mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(600mg)、DIPEA(0.55mL)，于同一温度搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化。将所获得的纯化物用反相硅胶柱色谱(0.02％TFA水溶液/乙腈)纯化，从而以固体形式获得了N-[4-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)丁基]-2,2-二氟乙酰胺(41mg)。
实施例49
在乙酸(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基}氨基)丙-2-酯(100mg)、甲醇(2mL)的混合物中，于室温加入1M氢氧化钠水溶液(0.49mL)，于同一温度搅拌1.5小时。在反应混合物中加入1M盐酸(0.49mL)、水、饱和氯化钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入乙酸乙酯、4M氯化氢乙酸乙酯溶液(0.2mL)，在减压下进行浓缩。在所获得的残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，从而以固体形式获得了(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇一盐酸盐(54mg)。
实施例63
在氩气气氛下，将(1R,2R)-2-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]环己-1-醇(150mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(240mg)、碳酸钾(160mg)、水(0.3mL)、1,4-二噁烷(3mL)、RuPhos Pd G3(48mg)混合，在微波照射下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(70mg)。
实施例68
将1-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(170mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(230mg)、碳酸钾(200mg)、水(0.34mL)、1,4-二噁烷(3.4mL)、RuPhosPd G3(60mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用氯仿进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-{6-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}-5-(三氟甲基)苯酚(72mg)。
实施例70
将2-(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(110mg)、3-氨基-1-丙醇(0.17mL)、DIPEA(0.14mL)的混合物在氩气气氛下，于120℃搅拌整夜。在反应混合物中加入乙醇，在减压下进行浓缩。在所获得的残渣中加入水，依次用氯仿、乙酸乙酯清洗。将水层在减压下进行浓缩，在所获得的残渣中加入乙醇和甲苯，在减压下进行浓缩。在所获得的残渣中加入乙醇、甲苯、硅藻土，在减压下进行浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以油状物形式获得了2-{6-[(3-羟基丙基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}-5-(三氟甲基)苯酚(120mg)。
实施例76
将2-{6-[(3-羟基-2-甲基丙基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}-5-(三氟甲基)苯酚(430mg)用手性柱色谱(CHIRALPAK IA，己烷/乙醇)进行拆分。然后将溶出的流份在减压下进行浓缩，加入乙酸乙酯，并进行研磨。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(160mg)。
实施例80
在2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(3.5g)和甲醇(70mL)的混合物中，于室温加入2M氯化氢甲醇溶液(9.2mL)，并于同一温度搅拌10分钟。将反应混合物在减压下进行浓缩。在所获得的残渣中，于室温加入乙腈(70mL)，并于50℃搅拌3天。滤取析出的固体，从而以固体形式获得了2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐(3.8g)。
以与上述制造例或实施例的方法同样的方式，制造了后述表中所示的制造例和实施例的化合物。
[表3-1]
Figure BDA0003840394550000351
[表3-2]
Figure BDA0003840394550000361
[表3-3]
Figure BDA0003840394550000371
[表4-1]
Figure BDA0003840394550000381
[表4-2]
Figure BDA0003840394550000391
[表4-3]
Figure BDA0003840394550000401
[表4-4]
Figure BDA0003840394550000411
[表5-1]
PEx PSyn DAT
1 - ESI+：287，289，291[M+a]+
2 - ESI+：299，301
3 - ESI+：216，218
4(1) - ESI+：202，204
4(2) - ESI+：202，204
5 4 AP1-ES+：246
6 4 ESI+：287
7 4 ESI+：259
8 4 ESI+：301
9 4 ESI+：243，245
10 4 APCI/ESI+：188
11 3 ESI+：260，262
12 4 ESI+：254，256
13 4 ESI+：282，284
14(1) 4 ESI+；242，244
14(2) 4 ESI+；242，244
15 4 ESI+；338，340
16 4 ESI+：216，218
17 4 ESI+304，306
18(1) 4 ESI+；230，232
18(2) 4 ESI+；230，232
19(1) 4 ES1+；228，230
19(2) 4 ESI+；228，230
20 3 ESI+：231，233
21 4 ESI+：213，215
22 4 ESI+：268，270
23 4 ESI+：227，229
24(1) - APCI/ESI+：335
24(2) - APCI/ESI+：335
25 - ESI+：244，246
26 - ESI+：482
27 26 ESI+：424
28 26 ESI+：465
29 26 ESI+：479
30 - ESI+：379
[表5-2]
PEx PSyn DAT
31 30 ESI+：365
32 - ESI+：524
33 - ESI+：424
34 - ESI+：474
35 - ESI+：410
36(1) 3 ESI+：254，256
36(2) 3 ESI+：254，256
37 4 ESI+：264，266
38 4 ESI+：254，256
39 - ES1+：256，258
40(1) 24 APCI/ESI+：273
40(2) 24 APCI/ESI+：273
41 24 ESI+：303，305
42 3 ESI+：216，218
43 4 ESI+：244，246
44 4 ESI+：230，232
45 4 ESI+：230，232
46 4 ESI+：256，258
47 4 ESI+：271，273
48 4 ESI+：230，232
49 4 ESI+：256，258
[表6-1]
Figure BDA0003840394550000441
[表6-2]
Figure BDA0003840394550000451
[表6-3]
Figure BDA0003840394550000461
[表6-4]
Figure BDA0003840394550000471
[表6-5]
Figure BDA0003840394550000481
[表6-6]
Figure BDA0003840394550000491
[表6-7]
Figure BDA0003840394550000501
工业实用性
式(I)的化合物或其盐具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可期待用作炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗药。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
[化学式1]
Figure FDA0003840394540000011
式中，Ar为下述式(i)或式(ii)所示的基团，
[化学式2]
Figure FDA0003840394540000012
*表示式(I)的哒嗪环的键合部分，
L为C1-6亚烷基或C3-8亚环烷基，
R1为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7或-N(C1-6烷基)2，
R2为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、可被1～4个C1-6烷基取代的杂芳基、氰基、-OR7、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR8R9，
R3为OH、-NHC(＝O)R10或-OC(＝O)-C1-6烷基，
R4为卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，
R5为H、C3-8环烷基或卤代C1-6烷基，
R6为H、卤素、-O-C1-6烷基或卤代C1-6烷基，
R7为-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-芳基或卤代C1-6烷基，
R8和R9相同或不同，为H或C1-6烷基，或者R8和R9也可以与它们所键合的氮原子成为一体而形成吗啉、哌嗪或硫代吗啉，此外，该吗啉、哌嗪或硫代吗啉也可以被C1-6烷基取代，
R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基，
但是，
在Ar为式(i)所示的基团且R5为H的情况下，R4为卤代C1-6烷基，R1或R2中的任一者为H以外的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R5为C3-8环烷基或卤代C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R3为OH。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为H、C1-6烷基或C3-8环烷基，R2为H、C1-6烷基、C3-8环烷基或氰基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1和R2相同或不同，为H或C1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，Ar为式(i)所示的基团。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R4和R5为卤代C1-6烷基。
8.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，Ar为式(ii)所示的基团。
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，R6为卤代C1-6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自下述组中的化合物：
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
(2R)-1-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)丙-2-醇、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-5-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
rac-(lR,2R)-2-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)环己-1-醇、
rac-(lR,2R)-2-({6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)环己-1-醇、以及
2-(6-{[(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基}-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
11.一种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及1种以上的制药学上可接受的赋形剂。
12.一种NLRP3炎性小体活化抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
13.根据权利要求11所述的医药组合物，其为炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在用于制造炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的应用。
16.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于在炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗中使用。
17.一种炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用至对象。
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