PL206823B1 - Sposób wytwarzania kompozycji zawierającej stopione zestalone granulki składające się z przeciwzapalnych środków leczniczych i urządzenie odpowiednie do zastosowania w sposobie - Google Patents

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 366776 (22) Data zgłoszenia: 30.05.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

30.05.2002, PCT/GB02/002556 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

12.12.2002,WO02/098391 (11) 206823 (13) B1 (51) Int.Cl.

A61K 9/16 (2006.01)

A61K 31/192 (2006.01) B01J 2/20 (2006.01)

Sposób wytwarzania kompozycji zawierającej stopione zestalone granulki składające (54) się z przeciwzapalnych środków leczniczych i urządzenie odpowiednie do zastosowania w sposobie

	(73) Uprawniony z patentu: RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK)
(30) Pierwszeństwo:	LIMITED, Slough, GB
07.06.2001, GB, 0113841.1	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	ROBERT ARTHUR SHERRY, Nottingham, GB
07.02.2005 BUP 03/05	RICHARD JAMES DRING, Nottingham, GB NICHOLAS DAVID EDINBOROUGH, Nottingham, GB
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Leokadia Płotczyk

PL 206 823 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji zawierającej niesteroidowe przeciwzapalne środki lecznicze i urządzenie odpowiednie do zastosowania w sposobie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) stanowią szeroko stosowaną klasę środków leczniczych. Są dobrze zdefiniowanymi związkami i obejmują kwasy fenylopropionianowe, takie jak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen i flurbiprofen. Są stosowane głównie do leczenia jednego lub więcej stanów bólowych, zapalnych oraz gorączki, na przykład reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego oraz po uszkodzeniu tkanek miękkich. Jednym z przykładów takich leków jest ibuprofen, dostępny na receptę w Wielkiej Brytanii (na przykład Brufen (RTM)), ogólnie w dawkach do 3200 mg na dzień. Ibuprofen dostępny jest także bez recepty w Wielkiej Brytanii (na przykład Nurofen (RTM)) głównie do leczenia objawów bólu i gorączki, obejmujących ból głowy, migrenę, ból reumatyczny, ból mięśni, ból grzbietu, nerwoból, bóle miesiączkowe, ból zębów i zaziębienia oraz grypę, ogólnie w dawkach do 1200 mg na dzień.

Pożądanym jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej stabilny niskotopliwy NSAID, otrzymanej sposobem ekonomicznym i posiadającej korzystne właściwości.

Zgłoszenie patentowe EP 0665009 ujawnia sposób wywołania w krystalizowanym materiale z jednej metastabilnej formy krystalicznej w inną stabilną formę krystaliczną.

Opis patentowy US 5667807 ujawnia termiczny sposób wytwarzania granulek NSAID nadających się do bezpośredniego tabletkowania.

Zgłoszenie patentowe Nr EP 362728 (1990) przedstawia sposób wytwarzania ibuprofenu w postaci proszku mającego właściwości łatwego płynięcia i wykazującego lepsze właściwości przechowalnicze oraz formulacyjne dla bezpośredniego tabletkowania. Wspomniano w tym opisie, że ibuprofen o wysokiej temperaturze topnienia stwarza szczególne problemy, ponieważ stopiony ibuprofen, który krzepnie w temperaturze około 74,8°C staje się oleisty i lepki przy chłodzeniu, zmierza do przechłodzenia i może być przechodzić w stan krystaliczny tylko bardzo powoli. Zgodnie z opisem patentowym EP 362728, proponuje się, aby cząstki ibuprofenu wytwarzać przez zestalanie stopionego ibuprofenu na schładzalniku kontaktowym (na przykład, przenośniku walcowym lub schładzającym) w temperaturze 0-50°C, z zastosowaniem zaszczepienia krystalizacji przed skruszeniem. Stwierdzono, że zaszczepianie krystalizacji przeprowadza się z zastosowaniem powlekania stopioną warstwą, która krystalizuje na schładzalniku kontaktowym. Mogą być także dodane na przenośnik walcowy kryształy zaszczepiające w postaci rozdrobnionej lub do stopionego produktu. Podano także, że jakikolwiek inny sposób przygotowania stopionego ibuprofenu może być zastosowany do wytworzenia cząstek ibuprofenu, chociaż sposób szczególnie korzystny dla topnienia produktu ibuprofenu obejmuje rektyfikację ibuprofenu według niemieckiego zgłoszenia patentowego o numerze 3802619. W pojedynczym przykładzie ilustrującym stwierdzono, że wytwarzany ibuprofen w postaci proszku wymaga przed tabletkowaniem zmieszania ze znaczną liczbą dodatkowych zaróbek.

Zaproponowano również łączenie NSAID z polimerami termoplastycznymi i wytłaczanie masy plastycznej. Na przykład, w opisie patentowym o numerze EP 580860 (1994) przedstawiono sposób wytwarzania trwale zdyspergowanego jakiegokolwiek leku rozpuszczonego lub zdyspergowanego w polimerze dzięki wykorzystaniu wytłaczarki dwuślimakowej wyposażonej w łopatki. Wyrób wytłaczany rozdrabnia się z zastosowaniem odpowiedniego młynka. Wytłaczarka dwuślimakowa jest korzystniejsza niż wytłaczarka jednoślimakowa. W międzynarodowym opisie patentowym o numerze WO 9906038 przedstawiono sposób wytwarzania szybko działającego preparatu przeciwbólowego zawierającego ibuprofen w matrycy środka wspomagającego, który to preparat posiada porowatą strukturę i gęstość większą niż 1 g/cm³ a mniejszą niż 2,5 g/cm³. Matryca środka wspomagają cego zawiera rozpuszczalny w wodzie polimerowy środek wiążący, węglowodany i odpowiednie zaróbki farmaceutyczne. Mieszanie składników korzystnie przeprowadza się w wytłaczarce. Po ekstruzji, plastyczną kompozycję formuje się w otworze wylotowym wytłaczarka do odpowiedniej postaci leku na przykład przez przepuszczanie plastycznego ekstrudatu pomiędzy dwoma walcami, które obracają się w przeciwnych kierunkach i posiadają współpracujące wgłębienia na swojej powierzchni.

Obecność surowca termoplastycznego nie jest pożądana w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.

PL 206 823 B1

Aktualnie stwierdzono, że korzystnym sposobem przygotowania kompozycji farmaceutycznej, obejmującym wytłaczanie ze stopu NSAID, formowanie wyrobu wytłaczanego do dwóch lub więcej wstęg i schładzanie, otrzymuje się stałe stopione granulki z niskotopliwym NSAID jako fazą ciągłą.

Przedmiotem europejskiego zgłoszenia patentowego o numerze 686392 (1995) jest proces termiczny wytwarzania bezpośrednio tabletkowalnych granulek zawierających wytłaczany ze stopu związek czynny o niskiej temperaturze topnienia i konieczne dodatki wspomagające tabletkowanie w podwyższonej temperaturze dające jednorodny nieaglutynujący wyrób wytłaczany, który następnie rozdrabnia się otrzymując granulki do tabletkowania. W celu mieszania i wygniecenia składników w wytłaczarce, mieszaninę zagęszcza się, tak aby otrzymać wyrób wytłaczany o temperaturze, w której część substancji czynnej topnieje. Wyrób wytł aczany przepuszcza się przez perforowaną płytę otrzymując cienkie wstążki o średnicy 0,3 - 2,0 mm, które następnie po schłodzeniu rozdrabnia się do granulek o pożądanym rozmiarze. Otrzymane w ten sposób granulki mogą być niezwłocznie poddane tabletkowaniu, wymagany jest tylko dodatek środka zwilżającego. Substancja czynna jest więc obecna w postaci niestopionych kryształów w stałej stopionej substancji czynnej. Sposobem tym, wszystkie dodatki pomocnicze, takie jak, środki wiążące, środki wspomagające rozdrabnianie, wypełniacze i inne dodatki pomocnicze można włączać bezpośrednio do granulek.

Jednakże, odkryto, że dzięki ogrzewaniu NSAID do temperatury powyżej jego temperatury topnienia, można osiągnąć dalsze korzyści technologiczne i formulacyjne. W szczególności, szybkie schłodzenie cienkiej wstęgi całkowicie stopionego NSAID zwiększa szybkość procesu. Nie spodziewano się, że ogrzewanie NSAID do wyższej temperatury nie wymaga większej skuteczności chłodzenia, co zmniejszałoby skuteczność procesu wytwarzania. Dodatkowo, odkryto, że szybkość rozpuszczania granulek przygotowanych ze stałej kompozycji polepszy rozpuszczalność w porównaniu z kompozycją , w której NSAID obecne są w dwóch formach krystalicznych,.

W zgłoszeniu jednocześnie będą cym przedmiotem postępowania o numerze PCT/EPOO/12193 opisano, że sposób przygotowania kompozycji w postaci sprasowanych tabletek zawierającej niesteroidowe leki przeciwzapalne posiadające temperaturę topnienia w zakresie temperatury 30 - 300°C obejmuje:

(a) połączenie w jednolitą mieszaninę, wymienionego leku w postaci stopionej ze środkiem ułatwiającym rozpad;

(b) schłodzenie wymienionej mieszaniny do stałej postaci materiału stopionego;

(c) uformowanie wymienionego stałego materiału stopionego w granulki; i (d) sprasowanie wymienionych granulek, dowolnie z dodatkowym składnikiem w postaci granulek, do postaci kompozycji w formie sprasowanych tabletek.

W jednym z poniż szych przykł adów ilustracyjnych opisano wytł aczanie ze stopu mieszaniny ibuprofenu i kroskarmelozy sodowej (środek ułatwiający rozpad) z ogrzewaniem aż do całkowitego stopienia NSAID, wyładowanie stopionej ciągłej wstęgi wyrobu wytłaczanego na chłodzoną stalową taśmę, oziębienie i wytłoczenie zestalonej masy przez zmieszanie z zaróbkami farmaceutycznymi i sprasowanie do postaci tabletki.

Stwierdzono, że jeśli stopiony wyrób wytłaczany formuje się w wiele cienkich wstęg i szybko schładza, to zapewnia się dzięki temu korzystny przebieg procesu.

Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania granulowanej kompozycji w formie zestalonych stopionych granulek składających się z niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSAID) jako fazy ciągłej, który to sposób obejmuje etapy:

(a) wytłaczania NSAID ze stopu;

(b) formowania jednolitego wyrobu wytłaczanego;

(c) schłodzenia wyrobu wytłaczanego; oraz (d) rozdrobnienia schłodzonego wyrobu wytłaczanego do uzyskania granulek;

charakteryzujący się tym, że w etapie (a) NSAID jest całkowicie stopiony, zaś w etapie (b) wyrób wytłaczany formuje się w dwie lub więcej wstęgi o grubości 10 mm lub mniejszej i które zastygają w czasie 5 minut lub krótszym.

Korzystnie NSAID wytłacza się ze stopu z zaróbkami z utworzeniem jednolitego wyrobu wytłaczanego NSAID z wymieszanymi z nim zaróbkami.

Korzystnie co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny i rozcieńczalnik wytłacza się ze stopu z NSAID.

Korzystnie NSAID ma temperaturę topnienia od 30°C do 300°C.

Korzystnie wstęgi stopionego ekstrudatu schładza się w czasie 3 minut lub krócej.

PL 206 823 B1

Korzystnie etap (c) prowadzi się w urządzeniu chłodzącym wybranym z taśmy schładzającej i bębna schładzającego.

Korzystnie szerokość każdej wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego jest większa niż grubość wstęgi.

Korzystnie wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego zestalają się w czasie 1 minuty lub krótszym.

Korzystnie każda wstęga stopionego wyrobu wytłaczanego ma grubość do 6 mm, korzystniej 0,5-4 mm, a zwłaszcza 1-3 mm.

Korzystnie tworzy się trzy lub więcej wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego.

Korzystnie różnica temperatury pomiędzy wymienionym stopionym wyrobem wytłaczanym i ośrodkiem chłodzącym, kiedy dochodzi do kontaktu z ośrodkiem chłodzącym, wynosi co najmniej 50°C.

Korzystnie wytłaczarkę ogrzewa się do temperatury wyższej niż temperatura topnienia NSAID.

Korzystnym NSAID jest ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen lub ich enancjomer lub ich sól.

Korzystnie jest racemicznym ibuprofenem lub S(+) ibuprofenem.

Korzystnie razem z NSAID wytłaczaniu ze stopu poddaje się środek ułatwiający rozpad.

Korzystnie stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad wynosi jak 10:1 do 1:10 części wagowych.

Korzystnie etap (a) przeprowadza się w wytłaczarce wyposażonej w co najmniej jeden wał śrubowy, który ma za zadanie wytworzyć ciepło w NSAID.

Korzystnie stosuje się wytłaczarkę dwuśrubową.

Korzystnie wytłaczarka składa się z bębna wytłaczarki ogrzewanej do temperatury w zakresie 80 - 130°C.

Korzystnie NSAID jest całkowicie stopiony kiedy opuszcza wytłaczarkę.

Korzystnie otrzymaną stałą kompozycję miele się przez przesiewacz o okrągłych otworach o ś rednicy mniejszej niż 2 mm.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również urządzenie odpowiednie do zastosowania w wyżej przedstawionym sposobie, które składa się z leja zasypowego, wytłaczarki z zamocowaną na niej płytą końcową, taśmy schładzającej i leja odbierającego, w którym płyta końcowa zawiera wiele kanałów dzielących stopiony wyrób wytłaczany na wiele strumieni, przy czym szerokość każdego strumienia jest większa od grubości strumienia.

Korzystnie wytłaczarka wyposażona jest w chłodzącą strefę przenoszenia i ogrzewającą strefę topnienia.

Korzystnie wytłaczarka składa się z bębna wytłaczarki, dwuślimakowego wału śrubowego, otworu wsypowego dla proszku, strefy przenoszenia osłoniętej chłodzącym płaszczem wodnym, ogrzewanej strefy mieszania osłoniętej płaszczem grzejnym i otworem wylotowym wytłaczarki.

Korzystnie taśma schładzająca jest w sposób ciągły obracającą się stalową taśmą schładzającą, która schładzana jest wodą wzdłuż jej całej długości.

Korzystnie płyta końcowa zawiera od 2 do 10 kanałów.

Zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku przygotowuje się granulowaną kompozycję dzięki prostemu efektywnemu pod względem kosztów procesowi wytwarzania na dużą skalę. Preparaty przygotowane z kompozycji otrzymanych według niniejszego wynalazku są stabilne w czasie przechowywania i mają korzystne właściwości rozpadu. Preparaty mogą być tabletkowane bez przywierania lub czopowania w etapie tabletkowania dostarczając postać dawkowania o odpowiedniej twardości w połączeniu z korzystnymi właściwościami rozpadu. Ponadto, znacznie poprawia się niezadowalający smak.

Określenie zestalone stopione granulki oznacza tutaj, granulki wytworzone przez wytłaczanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSAID) do postaci całkowicie stopionej, schłodzenie i uformowanie mieszaniny do zestalonych stopionych granulek.

Stwierdzono, że postać krystaliczna NSAID zmienia się w trakcie topnienia, a potem schładzania. Przykładowo w stopionej granulce kryształy są mniejsze i powierzchnia NSAID jest zwiększona w porównaniu z tradycyjnymi kryształami NSAID. Dodatkowo, w trakcie chłodzenia, zmiany struktury krystalicznej prowadzą do powstania bardziej porowatej granulki.

Struktura krystaliczna stopionych granulek wytworzonych z zestalonego całkowicie stopionego NSAID różni się od struktury krystalicznej, w której NSAID jest tylko częściowo stopiony. W przypadku częściowego stopienia, struktura krystaliczna stopionego NSAID jest przerwana przez niestopiony NSAID, co prowadzi do tego, że NSAID nie posiada prostej struktury krystalicznej. NSAID ulega całPL 206 823 B1 kowitemu stopieniu, tak żeby, w trakcie chłodzenia powstała jednorodna faza ciągła. Struktura krystaliczna NSAID nie jest przerwana przez inną strukturę krystaliczną NSAID. Stopione granulki w postaci zestalonego stopionego NSAID, zawierają wymieniony NSAID wyłącznie jako fazę ciągłą.

Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania z jakiegokolwiek względnie niskotopliwego NSAID, kompozycji o akceptowalnym smaku i łatwo rozpadającej się. Ogólnie przyjmuje się, że temperatura topnienia takich związków jest wystarczająco niska, aby umożliwić ich topnienie z zastosowaniem wyposażenia standardowego. Ważnym jest także, że nie wywołuje się powstania żadnych szkodliwych skutków dla NSAID lub jakichkolwiek składników włączonych do stopionego NSAID, na przykład, dla dodatku środka ułatwiającego rozpad. Z tego powodu wymaga się, aby typowa temperatura topnienia dla niskotopliwych NSAID wahała się w zakresie od 30°C do 300°C.

Temperatura topnienia korzystnych NSAID jest niższa, tak więc etap topnienia nie wymaga zastosowania znacznych ilości energii, co redukuje koszty produkcji. Korzystną klasą związków są kwasy 2-arylopropionowe, które zwykle są znacznie nierozpuszczalne i posiadają nieprzyjemne właściwości smakowe. Korzystne NSAID posiadają temperaturę topnienia w zakresie 30-200°C (takie jak racemiczny naproksen temperatura topnienia 156°C), korzystniej w zakresie 30-150°C, jeszcze korzystniej w zakresie 40-120°C (takie jak, racemiczny flurbiprofen, temperatura topnienia 114°C), najkorzystniej w zakresie 40-100°C (tak jak, racemiczny ibuprofen (temperatura topnienia 75-77°C), S(+)ibuprofen (temperatura topnienia 52-54°C) oraz racemiczny ketoprofen (temperatura topnienia 96°C)). Korzystnymi niskotopliwymi NSAID są naproksen, ketoprofen, flurbiprofen oraz ibuprofen. Korzystnie NSAID są w postaci ich racemicznej mieszaniny lub enancjomeru (zwłaszcza S(+)-enancjomerów). Mogą być także stosowane sole racemicznych NSAID oraz sole enancjomerów. Korzystne sole to sole sodu, potasu i lizyny.

Wynalazek szczególnie przystosowano dla środków leczniczych zawierających ibuprofen. Określenie „środek leczniczy zawierający ibuprofen korzystnie obejmuje racemiczny ibuprofen i S(+)ibuprofen oraz ich sól sodową, potasową i lizyny, których temperatura topnienia jest niska i ich właściwości smakowe w ustach i gardle są bardzo nieprzyjemne. Najbardziej korzystne wyniki otrzymuje się z racemicznym ibuprofenem, który przyjmuje się w wysokich dawkach, a jednocześ nie wykazuje on słabą rozpuszczalność.

W etapie (a) NSAID stapia się i poddaje wytł aczaniu. W warunkach ciś nienia, lek moż e być stapiany w temperaturze poniżej swojej normalnej temperatury topnienia. Na podstawie stabilności stopionego leku i połączonych z nim składników określa się maksymalną temperaturę. Środek leczniczy można ogrzewać do jakiejkolwiek wygodnej temperatury. Ogólnie, im wyższa temperatura, tym szybciej środek leczniczy stopi się, chociaż musi być to zrównoważone z wkładem energii potrzebnej do jego ogrzania. Dla największej skuteczności, ogólnie przyjęto, że NSAID ogrzewa się do temperatury nie więcej niż 50°C, korzystnie od 1°C do 25°C i najkorzystniej od 5°C do 20°C, powyżej jego temperatury topnienia, tak aby utrzymać koszty energii na wartości minimalnej. Korzystny zakres ogrzewania jest od temperatury 30°C do 180°C, bardziej korzystny 35-140°C i jeszcze korzystniejszy 40-120°C.

Ogólnie NSAID stapia się w ogrzewanym bębnie wytłaczarki wyposażonym w otwór wpustowy dla środka leczniczego w postaci stałej i otwór spustowy dla stopionego wyrobu wytłaczanego. Jeśli jest to pożądane, to bęben może być podzielony na kilka stref różnie ogrzewanych. Dodatkowo, działanie na NSAID ułożonych odpowiednio śrub w wytłaczarce także wpływa na proces topnienia NSAID, przez zmniejszanie koniecznej temperatury doprowadzanej z zewnątrz. Zgodnie z tym bęben wytłaczarki ogrzewa się do temperatury niższej niż temperatura topnienia NSAID. Na przykład, normalna temperatura topnienia racemicznego ibuprofenu wynosi 75-77°C, jednakże w warunkach siła/ciśnienie (jako takie mogą być stwierdzone w wytłaczarce lub podobnym urządzeniu), doprowadzane z zewnątrz ogrzewanie konieczne do stopienia ibuprofenu może być zmniejszone znacznie przez ciepło mechaniczne wytwarzane przez intensywne działanie mieszające w wytłaczarce. Ogólnie przyjmuje się, że wytłaczarkę ogrzewa się do temperatury nie mniejszej niż 25°C poniżej temperatury topnienia leku, korzystnie w zakresie od 20°C poniżej temperatury topnienia leku do 50°C powyżej temperatury topnienia leku, bardziej korzystnie od 15°C poniżej temperatury topnienia leku do 25°C powyżej temperatury topnienia i najkorzystniej w temperaturze w zakresie 10°C w każdą stronę od temperatury topnienia leku. Niektóre wytłaczarki umożliwiają ogrzewanie w różnych strefach do różnej temperatury. Temperatury takie, wybiera się według potrzeb, upewniając się jednak, że cały NSAID jest całkowicie stopiony w etapie (a). Korzystnie, lek i ewentualne zaróbki, na przykład środek ułatwiający rozpad, ogrzewa się do temperatury w zakresie 80-130°C, bardziej korzystnie w zakresie 100-120°C, aby stopić wspomnianą substancję. Kiedy NSAID jest ibuprofen, to może być wygodnie ogrzany w zakresie

PL 206 823 B1 temperatury 50-130°C, bardziej korzystnie w zakresie 60-100°C. Temperatura ibuprofenu w bębnie wytłaczarki korzystnie mieści się w zakresie 66-96°C, korzystniej w zakresie 70-82°C.

Wytłaczarka może być także wyposażona w jedną lub więcej stref chłodzących. Strefy chłodzące mogą być konieczne do usunięcia ciepła wytworzonego przez wygniatanie materiału w wytłaczarce, szczególnie aby upewnić się, czy występuje dobry przepływ materiału do wytłaczarki i z wytłaczarki.

W korzystnym sposobie wedł ug niniejszego wynalazku, wytł aczarka wyposaż ona jest zarówno w strefy chłodzenia jak i strefy ogrzewania. Ponadto korzystnie posiada strefę chłodzenia przy partiach wejściowych wytłaczarki, tak aby materiał wchodzący do wytłaczarki mógł być doprowadzany lub przenoszony wzdłuż wytłaczarki do stref ogrzewania. W strefie chłodzenia, wewnętrzne ciepło wytwarzane w wytłaczanym materiale jest odprowadzane, tak, że nie zachodzi częściowe stopienie NSAID, co mogłoby szkodzić przepustowości wytłaczarki. Korzystnie wytłaczarka wyposażona jest w chłodzącą strefę przenoszenia i ogrzewającą strefę topnienia.

W kolejnym korzystnym procesie, zapewnia się strefę ogrzewania przy końcu wytłaczarki lub w sąsiedztwie otworu spustowego. Wytł aczany materiał moż e być ogrzewany, dzię ki czemu moż na upewnić się, że wyrób wytłaczany przechodzący przez otwór spustowy wytłaczarki jest odpowiednio ogrzany tak, żeby różnica temperatur pomiędzy stopionym wyrobem wytłaczanym i ogrzanym wyrobem wytłaczanym była maksymalnie odpowiednia dla zoptymalizowania procesu schładzania. Przykładowo bęben może być ogrzany tak, aby wywołać przechodzenie całkowicie stopionego wyrobu wytłaczanego lub znacznej części całkowicie stopionego wyrobu wytłaczanego przez otwór spustowy. Ciśnienie w wytłaczarce może powodować obniżenie temperatury topnienia NSAID. Odpowiednio, korzystnie, temperatura wyrobu wytłaczanego przechodzącego przez otwór spustowy jest w zakresie 20°C w obie strony od normalnej temperatury topnienia substancji, korzystnie w zakresie 10°C w obie strony od temperatury topnienia substancji.

Wytłaczarka odpowiednio zaopatrzona jest w co najmniej jeden wał śrubowy zastosowany w celu wytwarzania ciepł a w NSAID. Moż na to zwykle osią gnąć przez połączenie ł opatek wygniatają cych i spiralnych śrub. Ogólnie, korzystnie jest umieścić spiralne śruby przy wlocie, aby przeprowadzać materiał od otworu wpustowego. Materiał może być wytłaczany w bębnie wytłaczarki ze śrubami i/lub z łopatkami. Korzystnie, stosuje się więcej niż wał jednośrubowy, na przykład wał dwuśrubowy, aby zmaksymalizować działanie wytłaczające na materiał poddawany wytłaczaniu. Zastosowanie łopatek również maksymalizuje efekt ścinający na materiał poddawany wytłaczaniu. Łopatki mogą być osadzone pod jakimkolwiek pożądanym kątem lub pod różnymi kątami, aby wytworzyć ciepło wewnętrzne w substancji, które jest odpowiednie do jej stopienia. Ustawienie i/lub rozmiar łopatek zależy od czynników, takich jak, średnica i/lub długość wytłaczarki, stosunek długości do średnicy, szybkość wytłaczarki, stosowany moment obrotowy i pożądana temperatura topnienia NSAID.

Śruby i/lub łopatki mogą pracować w tym samym kierunku i/lub w przeciwnym, aby zwiększyć ciśnienie w strefie mieszania do pożądanego.

Korzystne rozmieszczenie obejmuje obracające się wały śrubowe w części wpustowej wytłaczarki, wiele łopatek, które mogą mieć różne rozmiary i różne kąty nachylenia oraz kolejne obracające się wały śrubowe w części spustowej, aby usuwać wytłaczany materiał z wytłaczarki. Ponadto korzystnie jest, aby obracające się wały śrubowe w części wpustowej składały się z dwóch śrub, jednej obracającej się w jednym kierunku a drugiej w kierunku przeciwnym.

Korzystną cechą etapu (a) jest to, że środek ułatwiający rozpad także jest połączony z lekiem w postaci stopionej. Kolejną korzystną cechą etapu (a), jest to, ż e co najmniej jeden ś rodek powierzchniowo czynny i rozcieńczalnik połączony jest z wymienionym lekiem w postaci stopionej.

Korzystnie NSAID mogą być odpowietrzone kiedy przenoszone są do strefy topnienia.

W dalszym procesie, niesteroidowy lek przeciwzapalny moż e być łączony z dowolnymi zaróbkami, na przykład z rozcieńczalnikiem a następnie ogrzewane razem aż do stopienia wymienionego niesteroidowego leku przeciwzapalnego. W jeszcze kolejnym procesie, NSAID i dowolne zaróbki mogą być połączone w stanie stałym i wytłaczane razem aż wymieniony NSAID stopi się i jakiekolwiek dalsze pożądane zaróbki jednolicie stopią się z mieszaniną.

Dowolnie, NSAID może być stopiony przed połączeniem z jakimikolwiek dowolnymi zaróbkami.

W etapie (b), tworzy się jednolity wyrób wytł aczany, który opuszcza otwór spustowy wytł aczarki. Korzystnie, NSAID jest całkowicie stopiony, kiedy opuszcza wytłaczarkę. Wyrób wytłaczany może składać się z wymienionego NSAID, bez dodatkowych składników, a obecny NSAID jest w postaci jednolitej fazy ciągłej. Ewentualnie wyrób wytłaczany może zawierać dodatkowe zaróbki, na przykład

PL 206 823 B1 jeden lub więcej środków ułatwiających rozpad, środek powierzchniowo czynny i rozcieńczalnik, które są zatopione w stopionym NSAID.

W etapie (b), wyrób wytłaczany formuje się w postaci dwóch lub więcej cienkich wstęg. Korzystnie osiąga się to przez przepuszczanie stopionego wyrobu wytłaczanego przez kanały umieszczone przy otworze spustowym, które formują strumienie lub wstęgi wyrobu wytłaczanego, które mogą być bezpośrednio schładzane, korzystnie na schładzalniku taśmowym lub w schładzalniku bębnowym.

Wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego schładza się gwałtownie wymienionymi sposobami, to znaczy zestalając wstęgi w czasie 5 minut lub krócej, korzystnie w czasie 3 minut lub krócej, bardziej korzystnie w czasie 1 minuty lub krócej (na przykład 0-60 sekund), korzystnie w czasie 50 sekund lub krócej (przykładowo 1-50 sekund), korzystniej 1-40 sekund i najkorzystniej w czasie 1-30 sekund.

Korzystnie szerokość każdej wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego jest większa niż grubość wstęgi, tak aby etap schładzania przebiegał optymalnie. Szerokość każdej wstęgi zależy w pewnym stopniu od lepkości stopionego wyrobu wytłaczanego. Korzystnie każda wstęga stopionego wyrobu wytłaczanego posiada w ośrodku chłodzącym grubość 10 mm lub mniej, korzystnie do 6 mm (np. 0,16 mm), korzystnie 0,5-5 mm, np. 3-4 mm i najkorzystniej 1-3 mm, np. 2 mm.

Normalnie przeprowadza się najpierw schładzanie najbliższej strony wstęgi. Odpowiednio, zwykle powierzchnia wstęgi leżąca niżej zestala się podczas gdy górna powierzchnia wstęgi nadal pozostaje roztopiona. Kiedy wstęgę poddaje się dalszemu schładzaniu, wyrób wytłaczany zestala się w cał ym przekroju.

W celu zmaksymalizowania wylotu, stosuje się wiele wstę g uł o ż onych równolegle wzglę dem siebie, na przykład na schładzalniku taśmowym. Korzystnie, występuje więcej niż dwie wstęgi, na przykład, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem, osiem, dziewięć, dziesięć lub więcej wstęg w zależności do rozmiarów wytłaczarki. Liczba wstęg ograniczona jest przez szerokość utworzonej wstęgi i całkowitą szerokość ośrodka chłodzącego, co prowadzi do maksymalnej liczby wstęg. Stwierdzono, że wstęgi stopionego NSAID nie rozpraszają się w ośrodku chłodzącym i w związku z tym wymagają tylko niewielkich przestrzeni pomiędzy wstęgami.

Jak wspomniano wcześniej, korzystnie występuje istotna różnica temperatury pomiędzy stopionym wyrobem wytłaczanym i ośrodkiem chłodzącym, kiedy wyrób wytłaczany kontaktuje się z ośrodkiem chłodzącym, na przykład różnica temperatury co najmniej 25°C, korzystnie co najmniej 35°C, bardziej korzystnie co najmniej 45°C i najkorzystniej co najmniej 55°C. Górny poziom tych zakresów ograniczony jest przez temperaturę topnienia leku, ale nie jest pożądane, aby ogrzewać wytłaczany materiał do tak wysokiej temperatury, ponieważ bardzo wysokie koszty energii nie będą kompensowane przez korzyści płynące z takiego wytwarzania. Odpowiednio, praktyczny górny limit dla każdego z powyż szych zakresów wynosi 100°C, częściej 80°C.

Ogólnie, oczekuje się, że stopioną mieszaninę schłodzi się do temperatury poniżej temperatury topnienia leku przed uformowaniem jej w granulki. Stopiony NSAID może być wylewany na płyty chłodzące, które mogą być statyczne lub mogą być w ciągłym ruchu. Płyty statyczne mogą być umieszczone w szafkach schładzających. Poruszające się płyty lub taśmy mogą zawierać dodatkowo ośrodki chłodzące, takie jak, schłodzoną wodę. Schładzany stopiony materiał zestala się i może być zeskrobywany z taśmy lub zbierany, jeśli dotrze do końca taśmy poruszającej się w sposób ciągły. Korzystnie stopiona mieszanina leku może być schładzana przez umieszczanie stopionej mieszaniny na poruszającej się taśmie schładzającej, korzystnie na obrotowej taśmie schładzającej. Korzystnie, taśmę chłodzi się wodą. Woda może być podawana na spód taśmy wzdłuż jej długości lub, jeśli jest to pożądane, to częściowo wzdłuż jej długości i ilość stopionej mieszaniny leku i szybkość poruszania się taśmy jest zgodna z dłuższym wymiarem taśmy. Szczególnie korzystne jest schłodzenie stopionej mieszaniny leku przynajmniej początkowo przy użyciu ośrodka chłodzącego, na przykład, dopóki nie rozpocznie zestalać się. Korzystnie, taśmę chłodzi się wodą wzdłuż właściwie całej długości taśmy oraz jest to minimalna długość wymagana (na przykład 3-7 m), aby schłodzić do stanu stałego.

Zestalony stopiony materiał może być formowany do granulek różnymi sposobami. Przykładowo może on być sproszkowany lub rozdrobniony do postaci granulek. Może być zmielony i/lub przesiany. Jeśli chłodzi się przy użyciu poruszającej się taśmy lub bębna, schłodzony stopiony materiał może być połamany na kawałki o wygodnym rozmiarze, a następnie zmielony i/lub przesiany.

Kompozycja granulowana może być przesiewana, dzięki czemu zapewnia się odpowiedni kształt stopionych granulek dla wydajnego tabletkowania. Granulki wytwarzane przez schłodzenie stopionego leku korzystnie posiadają odpowiedni rozmiar do tabletkowania, korzystnie w standardowej, dużej wielkości, maszynie tabletkującej. Stopione granulki w granulowanej kompozycji korzystnie

PL 206 823 B1 posiadają średnią wielkość cząstek w zakresie 10-2000 μm, bardziej korzystnie 50-1000 μm i najkorzystniej 100-400 μm. Cenne wyniki osiąga się, gdy gęstość nasypowa stopionych granulek mieści się w zakresie 0,1-1 g/cm³, korzystniej 0,3-0,6 g/cm³. Kolejne korzystne właściwości uzyskuje się gdy gęstość kompozycji na taśmie jest w zakresie 0,3-0,7 g/cm³ (bardziej korzystnie 0,4-0,6 g/cm³). Po₃ nadto, korzystnie, aby granulki miały porowatość 0,5-2,0 g/cm³.

Proporcja NSAID w stopionych granulkach zależy od dawki pożądanej dla działania leczniczego. Leki o dawkach małych, takie jak, flurbiprofen i ketoprofen można stosować w dawce tak małej jak 1% wagowy jeśli, wymagana jest względnie duża postać dawkowania. Jednakże, osiągnie się szczególne korzyści według niniejszego wynalazku dzięki zmniejszeniu liczby i/lub ilości zaróbek. Odpowiednio, NSAID może stanowić do 100% wag./wag. stopionych granulek. Odpowiednio, przyjmuje się ogólnie, że NSAID stanowią 10-100% wag./wag. stopionej granulki, korzystnie 50-100% wag./wag., korzystniej 70-100% stopionej granulki. Korzystną cechą niniejszego wynalazku jest fakt, że niskotopliwe NSAID o dużych dawkach, takie jak, ibuprofen, mogą być formowane ze środkiem ułatwiającym rozpad w mniejsze postacie dawkowania. Odpowiednio, NSAID stanowi korzystnie 60-95% wag./wag. stopionych granulek, korzystniej 70-95% wag./wag. i jeszcze korzystniej 80-95% wag./wag. stopionych granulek.

Zestalone stopione granulki mogą być formowane bezpośrednio lub mogą być łączone z kompozycją pozagranulacyjną i formowane do postaci pojedynczej dawki. Stopione granulki Łączy się dokładnie z kompozycją pozagranulacyjną, tak żeby, wytworzyć jednolitą mieszaninę składników. Może być to osiągnięte z zastosowaniem technik tradycyjnego mieszania i łączenia. Przykładami urządzeń, które mogą być zastosowane do przeprowadzenia tego procesu są: mieszarka spiralna, mieszarka IBC, mieszarka V oraz mieszarka ze zgarniaczem. Przykłady obejmują napełnianie saszetek lub kapsułek sypką sproszkowaną mieszanką lub prasowanie jej w tabletki. Tabletki stanowią korzystną postać pojedynczej dawki zgodnie z wynalazkiem. Mogą być one połykane lub żute. Niespodziewanie stwierdzono, że smak NSAID został znacznie zamaskowany, co umożliwia pozostawanie postaci dawkowania w jamie ustnej aż do czasu, kiedy preparat nie zostanie połknięty.

Sprasowana kompozycja w postaci tabletki według niniejszego wynalazku może dowolnie być powlekana cienką powłoką, na przykład, opartą na tradycyjnych polimerach celulozowych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, lub tradycyjnych powłokach cukrowych, na przykład opartych na sacharozie lub laktozie.

Kompozycja granulowana może także zawierać środek ułatwiający rozpad. Dodatek środka ułatwiającego rozpad dalej poprawia szybkość, z którą tabletka rozpadnie się po dodaniu do ośrodka płynnego. Przykłady środków ułatwiających rozpad obejmują jedną lub więcej skrobi oraz skrobi modyfikowanych (takich jak skrobia z pszenicy, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana), glikolan sodowy skrobi, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, krzyżowo sieciowany poliwinylopirolidon, glinokrzemian magnezu, bentonit i kroskarmelozę sodową. Korzystnymi środkami ułatwiającymi rozpad są te, które puchną pod wpływem wody, powodując wypchnięcie składników z tabletki na zewnątrz do ośrodka wodnego, w którym zachodzi rozpad. Korzystnymi przykładowymi, takimi środkami ułatwiającymi rozpad są kroskarmeloza sodowa i/lub glikolan sodowy skrobi, zwłaszcza kroskarmeloza sodowa. Środki ułatwiające rozpad obecne są w ilości skutecznej pod względem rozpadu, na przykład do 50% wagowo/wagowych preparatu (na przykład, 1-50% wagowo/wagowych), bardziej korzystnie 1-25% wagowo/wagowych, jeszcze korzystniej 2-20% wagowo/wagowych i najkorzystniej 2-15% wagowo/wagowych preparatu.

Środek ułatwiający rozpad jest dowolnym składnikiem stopionych granulek i/lub kompozycji pozagranulacyjnej. Środek ułatwiający rozpad korzystnie stanowi 0,1-25% wag./wag. stopionych granulek, korzystnie 3-15% wag./wag i najkorzystniej 4-10% wag./wag. stopionych granulek. Środek ułatwiający rozpad obecny jest w kompozycji pozagranulacyjnej w ilości od 0,1% do 25% wag./wag., korzystnie 1-15%, korzystniej 2-10% wag./wag.

Stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad zależy od proporcji NSAID w postaci dawkowania. Z tego powodu, w zależności od dawkowania leku, przyjmuje się, że stosunek ten waha się w zakresie od 20:1 do 1:20, wygodnie od 10:1 do 1:10. Dla leków o względnie dużych dawkach, takich jak, ibuprofen i naproksen, stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad może być w zakresie od 20:1 do 2:1, korzystnie od 10:1 do 5:1 części wagowych. Dla leków o względnie małych dawkach, takich jak, flurbiprofen i ketoprofen, stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad wynosi odpowiednio od 1:10 do 10:1, korzystnie od 1:1 do 1:5 części wagowych.

PL 206 823 B1

Chociaż nie koniecznie dla wytwarzania kompozycji według niniejszego wynalazku, gdy jeśli jest to pożądane, to postać dawkowania może też zawierać rozcieńczalnik. Rozcieńczalnik, może być rozpuszczalny w wodzie lub nierozpuszczalny w wodzie. Odpowiednie rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie obejmują alkohole cukrowe (takie jak, ksylitol, sorbitol, mannitol, erytrytol), cukry (takie jak, sacharoza, fruktoza, laktoza, dekstroza), cyklodekstrynę, maltodekstrynę i sole kwasów organicznych (na przykład, cytrynian sodu i cytrynian potasu). Szczególnie korzystnymi rozcieńczalnikami rozpuszczalnymi w wodzie jest laktoza, cytrynian sodu i cytrynian potasu. Odpowiednie rozcieńczalniki nierozpuszczalne w wodzie obejmują pochodne celulozy (takie jak, celuloza mikrokrystaliczna), skrobię i jej pochodne (takie jak, skrobia wstępnie skiełkowana), fosforan dwuwapniowy, fosforan trójwapniowy, siarczan wapnia i węglan wapnia. Korzystnymi rozcieńczalnikami nierozpuszczalnymi w wodzie są celuloza mikrokrystaliczna i fosforan dwuwapniowy.

Rozcieńczalnik korzystnie może obejmować składnik alkaliczny, taki jak, sól metalu alkalicznego, na przykład węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan lub cytrynian, obecny w ilości do 50% wagowych (przykładowo w zakresie 1-50% wagowych), korzystnie do 40% wagowych (na przykład, w zakresie 1-40% wagowych) preparatu (bardziej korzystnie w zakresie 2-35% wagowo/wagowych i najkorzystniej w zakresie 10-20% wagowo/wagowych). Korzystnie sól metalu alkalicznego jest solą sodu lub potasu. Jeszcze korzystniej, sól jest cytrynianem, węglanem lub wodorowęglanem sodu lub potasu, bardziej korzystnie wodorowęglanem sodu lub cytrynianem sodu. Stosunek NSAID (zwłaszcza w lekach zawierających ibuprofen) do soli metalu alkalicznego może wahać się od 100:1 do 1:1 w częściach wagowych, korzystnie od 5:1 do 1:1 w częściach wagowych. Korzystnie, sól metalu alkalicznego w dowolnej ilości włącza się do ilości równomolowej w odniesieniu do NSAID (na przykład, ibuprofenu). Wygodnie, sól metalu alkalicznego włącza się w ilości mniejszej niż równomolowa. Z tego powodu, związek metalu alkalicznego może stanowić do 100% wagowo/wagowych NSAID, korzystnie 50% wag./wag., korzystniej do 10% wag./wag. NSAID. W korzystnej sprasowanej tabletce według niniejszego wynalazku, NSAID (zwłaszcza w lekach zawierających ibuprofen) łączy się z solą metalu alkalicznego, korzystnie sól metalu alkalicznego włącza się do stopionych granulek.

W celu zachowania pożądanych wł a ś ciwoś ci dyspergowania, w preparatach przeznaczonych do zdyspergowania w wodzie przed zażyciem, ilość rozcieńczalnika może być całkiem wysoka, na przykład do 50% (na przykład, 0-50% wag./wag., korzystnie 0-40% wagowo/wagowych) wagowych preparatu. Korzystnie, rozcieńczalnik nie stanowi więcej niż 25% wagowych preparatu (na przykład, 0-25% wagowo/wagowych), ponieważ powołuje zwiększenie kosztów kompozycji i kosztów produkcji. Z tego powodu, aby ograniczyć koszty, korzystnie rozcieńczalnik dodaje się do preparatu w iloś ci 020% wagowych preparatu, bardziej korzystnie 0-10% wagowo/wagowych. Jeśli jest obecny, korzystnie stosuje się go w ilości od 0,1 do 25% wagowych preparatu, bardziej korzystnie 0,1-20% wagowo/wagowych, jeszcze korzystniej 0,1-10% wag./wag. i najkorzystniej 1-5% wagowych preparatu.

Rozcieńczalnik może być składnikiem stopionej granulki lub może być składnikiem kompozycji pozagranulacyjnej, lub jeśli to pożądane, może być włączony do obu. Jeśli to pożądane, to korzystnie rozcieńczalnik dodaje się w ilości do 30% wagowo/wagowych do składnika pozagranulacyjnego (to znaczy, od 0,1 do 30% wag./wag.), chociaż aby ograniczyć rozmiar postaci dawkowania oraz ograniczyć koszty, pożądanym jest ograniczyć ilości takich dodatkowych zaróbek. Zgodnie z tym, jeśli rozcieńczalnik włącza się, to odpowiednio do kompozycji pozagranulacyjnej w zakresie do 30% wag./wag. (to znaczy, 0,1-30%), korzystnie 0,1-15% wag./wag., bardziej korzystnie 0,1-10% wag./wag.. Jak wspomniano wcześniej, rozcieńczalnik obecny jest w stopionych granulkach, na przykład w ilości 0-30% wag./wag. (tak jak 0,1-30%) stopionych granulek. Jeśli jest obecny, to rozcieńczalnik odpowiednio stanowi 1-20%, bardziej korzystnie 1-10% stopionych granulek.

Preparat może także zawierać środek powierzchniowo-czynny, w ilości odpowiedniej dla działania środka powierzchnio-czynnego, korzystnie 0,05-10% wagowych preparatu. Środek powierzchniowo czynny dodaje się do stopionych granulek i/lub do kompozycji pozagranulacyjnej. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są siarczan sodowo-laurylowy, poloksamer, uwodorniony olej rycynowy i jego pochodne, polioksy-etylenowe środki powierzchniowo czynne (obejmujące oleje polioksyetylenowe, estry kwasów tłuszczowych, obejmujące stearyniany) oraz estry sorbitanu. Mogą być zastosowane w ilości 0,055% wag./wag., korzystnie 0,1-3% wag./wag., korzystniej 0,2-2% wag./wag.) zarówno równocześnie do stopionych granulek i kompozycji pozagranulacyjnej albo do jednego lub drugiego.

Kompozycja pozagranulacyjna zawiera składniki włączone do preparatu, które nie wchodzą w skład zestalonych stopionych granulek. Aby przygotować preparat, składniki kompozycji pozagranulacyjnej miesza się ze stopionymi granulkami jednocześnie lub w kolejnych etapach procesu. Szczególną korzyścią

PL 206 823 B1 sposobu według niniejszego wynalazku jest fakt, że wszystkie składniki kompozycji pozagranulacyjnej łączy się ze stopionymi granulkami w jednym etapie procesu wytwarzania. Jest także korzystne, że w tym etapie, składniki kompozycji pozagranulacyjnej łączy się etapowo ze stopionymi granulkami. Preparat składa się z jednolitej mieszaniny stopionych granulek i kompozycji pozagranulacyjnej. Kompozycja pozagranulacyjna odpowiednio jest całkowicie równo rozproszona w preparacie.

Kompozycja pozagranulacyjna może także zawierać płynące kwasy, takie jak, koloidalny dwutlenek krzemu i talk. Koloidalny dwutlenek krzemu jest nierozpuszczalny w wodzie i odpowiednio tworzy powierzchnię większą niż 50 m²/g, bardziej korzystnie większą niż 100 m²/g, zwłaszcza w zakresie 150-250 m²/g.

Dowolnie, do kompozycji pozagranulacyjnej może być włączany środek poślizgowy dla mieszania ze stopionymi granulkami. Mogą być stosowane tradycyjne środki poślizgowe dla NSAID na przykład, kwas stearynowy, siarczan sodowo-laurylowy, glikol polietylenowy, uwodorniony olej roślinny, stearylo-fumaran sodu, stearynian magnezu lub stearynian wapnia. Mogą być one obecne w ilości od 0,05 do 5% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych preparatu. Ponadto mogą być włączane środki zapobiegające przywieraniu, takie jak, talk, w ilości do 4% wagowych postaci dawki, na przykład 0,52% wagowych postaci dawki, korzystnie jako część kompozycji pozagranulacyjnej.

Do sprasowanych tabletek według niniejszego wynalazku mogą być włączane inne tradycyjne zaróbki do tabletek znane specjalistom w tej dziedzinie, jeśli jest to pożądane, chociaż podkreślić należy, że główną korzyścią niniejszego wynalazku jest to, że liczba zaróbek koniecznych do szybkiego rozpadu tabletki z zachowaniem dobrych właściwości rozpadu jest minimalna.

Środek ułatwiający rozpad jest korzystnie składnikiem włączanym do stopionych granulek NSAID (korzystnie ibuprofenu) lub może być łączony z rozcieńczalnikiem i dowolnie środkiem powierzchniowo czynnym i innymi zaróbkami do tabletek. Odpowiednio, w jednym z korzystnych wcieleń, granulki mogą zawierać więcej niż 90% wag./wag. NSAID (to znaczy, 90-100% wag./wag.) i środek ułatwiający rozpad. Korzystne stopione granulki zawierają NSAID (korzystnie ibuprofen), środek ułatwiający rozpad i dowolnie środek powierzchniowo czynny i/lub rozcieńczalnik, W kolejnym korzystnym wcieleniu, preparat zawiera więcej niż 90% wag./wag. (to znaczy, 95-100% wag./wag.) połączenia NSAID, składnika kwasowego i środka ułatwiającego rozpad. Jeszcze korzystniej preparat zasadniczo składa się z (to znaczy, 98-100% wag./wag.) połączenia NSAID i środka ułatwiającego rozpad. Jeszcze korzystniej stopione granulki zawierają zasadniczo NSAID (korzystnie ibuprofen), środek ułatwiający rozpad i środek powierzchniowo czynny. Jeszcze korzystniej granulki zawierają zasadniczo NSAID (korzystnie ibuprofen), środek ułatwiający rozpad i środek powierzchniowo czynny. Korzystnie NSAID jest ibuprofenem.

Sprasowana kompozycja tabletkowa według niniejszego wynalazku może, jeśli jest to pożądane, obejmować inne odpowiednie farmaceutycznie aktywne składniki i/lub środki wzmacniające. Z tego powodu, na przykład, postać dawki może obejmować jakiekolwiek inne składniki powszechnie stosowane w kompozycjach mających zastosowanie do leczenia bólu, zapalenia i/lub gorączki, na przykład kofeinę lub inne pochodne ksantyny, inne środki przeciwbólowe, na przykład, kodeinę, lek zwiotczający mięśnie szkieletowe: antyhistaminę (na przykład, akrywastynę, astemizol, azatadynę, azelastynę, promodifenhydraminę, bromfeniraminę, karbinoksaminę, cetyryzynę, chlorfeniraminę, cyproheptadynę, deksbromofeniraminę, dekschlorofeniraminę, difenhydraminę, ebastynę, ketotifen, lodoksamid, loratydynę, lewokabastynę, mechitazynę, oksatomid, fenindaminę, fenylotoloksaminę, pirylaminę, setastynę, tazifilinę, temelastynę, terfenidynę, tripelenaminę lub triprolidynę (korzystnie włącza się leki nie-uspokajające antyhistaminowe)); lek zmniejszający przekrwienie (na przykład, pseudoefedrynę, fenylopropanoloaminę i fenylofrynę); lek tłumiący kaszel (na przykład, karamifen, kodeinę lub dekstrometorpan) i/lub lek wykrztuśny (na przykład guaifenezynę, cytrynian potasu, guajakolosiarczan potasu, siarczan potasu i wodzian terpiny).

Dla uzyskania pożądanego działania leczniczego mogą być włączane do stopionych granulek lub kompozycji pozagranulacyjnej takie uzupełniające składniki aktywne i/lub czynniki wzmacniające w odpowiednich iloś ciach dawki. W celu ustalenia odpowiedniej dawki moż na odnieść się do MIMS i Physicians Desk Reference. Ogólnie oczekuje się , ż e takie inne składniki aktywne stanowią 0-50% wag./wag. preparatu, na przykład 5-25% wag./wag..

Ibuprofen i jego pochodne są głównymi środkami przeciwzapalnymi, przeciwbólowymi i przeciwgorączkowymi, ale proponuje się je także do innych zastosowań leczniczych obejmujących leczenie utraty kości w przestrzeni okołozębowej, świądu i choroby Alzheimer'a. Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku są dlatego wskazane do zastosowania we wszystkich zastosowaniach leczenia, w których ibuprofen jest aktywny, obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie

PL 206 823 B1 kości i stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, seronegatywną artropatię, zaburzenia okołostawowe i uszkodzenia tkanki miękkiej. Mogą być także stosowane w leczeniu bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego, bólu zębów, bolesnej miesiączki, bólu głowy, migreny, bólu reumatycznego, bólu mięśni, bólu kręgosłupa, nerwobólu i/lub bólu mięśnioszkieletowego lub bólu lub dyskomfortu związanego z następującymi schorzeniami: zakażeniem dróg oddechowych, zakażeniem zaziębienia lub grypą, skazą moczanową lub sztywnością poranną.

Odpowiednio, w kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku dostarcza się kompozycji według niniejszego wynalazku do zastosowania w leczeniu bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia bólu i/lub stanu zapalnego i/lub gorączki obejmujący podawanie ssakom kompozycji według niniejszego wynalazku, jeśli jest to pożądane.

Dla specjalistów w tej dziedzinie znane są pojedyncze skuteczne w leczeniu dawki dla poszczególnych NSAID. Na przykład, mogą zawierać NSAID do ilości 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg i 800 mg. Jeśli stosuje się pochodne, to normalnie wybiera się określone pojedyncze dawki, które stanowią ekwiwalent dawek NSAID wymieniony powyżej. Do opisanego leczenia maksymalna dzienna dawka ibuprofenu wynosi ogólnie 3200 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 100 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 100-400 mg, bardziej korzystnie 100-300 mg, a zwłaszcza 200 mg ibuprofenu. Maksymalna dzienna dawka flurbiprofenu wynosi ogólnie 300 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 12,5 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 12,5-150 mg, bardziej korzystnie 25-100 mg, a zwłaszcza 50 mg flurbiprofenu. Maksymalna dzienna dawka naproksenu wynosi ogólnie 1500 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 125 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 220-750 mg, bardziej korzystnie 220-500 mg, a zwłaszcza 220-250 mg naproksenu. Maksymalna dzienna dawka ketoprofenu wynosi ogólnie 200 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 25 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 25-100 mg, bardziej korzystnie 25-75 mg, a zwł aszcza 50 mg ketoprofenu. Korzystną cechą etapu (a) jest to, ż e kompozycja pozagranulacyjna zawiera ponadto co najmniej jeden składnik spośród: dwutlenek krzemu, kwas stearynowy lub ich sole, środek powierzchniowo czynny i rozcieńczalnik.

W korzystnym sposobie wedł ug niniejszego wynalazku, wymieniony NSAID obejmuje ibuprofen.

Wynalazek zilustrowano w następujących nieograniczających przykładach. W przykładach zastosowano racemiczny ibuprofen, który dostępny jest z BASF Pharma, St. Zjedn. Ameryki; koloidalny dwutlenek krzemu (także znany jako krzemionka koloidalna), który dostępny jest w Degussa, Frankfurt, Niemcy pod nazwą handlową Aerosil 200 oraz kroskarmelozę sodu, która dostępna jest w FMC Corporation Brussels, Belgia pod nazwą handlową Ac-Di-Sol.

Pomiar rozpadu

Rozpad określa się z zastosowaniem metody rozpadu opisanej w US Pharmacopoeia tom 23, strona 1791, urządzenie 2 wyposażone w łopatki przy prędkości obrotowej 50 rpm oraz bufor fosforanowy (wybrany dla pH 7,2 i/lub pH 6,0 i/lub pH 5,8).

Pomiar kruchości

Test odporności tabletki jest standardowym badaniem kruchości, mianowicie polegającym na obracaniu 20 tabletek w czasie 4 minut przy prędkości obrotowej 25 rpm we friabulatorze (TAR 20 wytwarzany przez ERWEKA). Mierzy się liczbę rozwarstwionych lub złamanych tabletek.

Wytrzymałość na zgniatanie (N)

Wytrzymałość na zgniatanie mierzy się określając twardość tabletki. Może być ona oznaczana przez rejestrowanie średnicowej wytrzymałości na zgniatanie, kiedy tabletkę łamie się pomiędzy ruchomymi szczękami urządzenia Schleuniger crushing strength tester.

Czas rozpadu (minuty)

Czas rozpadu mierzy się z zastosowaniem sposobu do pomiaru rozpadu opisanego w European Pharmacopoeia 1986, odnośnik V.5.1.1 (zaktualizowany w 1995 roku) z zastosowaniem wody wodociągowej (o pH około 7) jako cieczy. W sposobie mierzy się czas (sekundy), w którym rozpadnie się sześć tabletek przygotowanych według sposobu opisanego w każdym przykładzie formulacyjnym.

Rysunki

Na rysunku Fig. 1 przedstawiono widok z boku na urządzenie do wytłaczania ze stopu.

Na rysunku Fig. 2 przedstawiono rzut perspektywiczny na wytłaczarki, z którego usunięto część górną bębna, aby przedstawić szczegóły budowy ślimaka.

Na rysunku Fig. 3 przedstawiono widok z góry płyty końcowej umocowanej w wytłaczarce.

PL 206 823 B1

Na rysunku Fig. 4 przedstawiono rzut perspektywiczny na wyrób wytłaczany dostarczany z końcowej płyty umocowanej w wytłaczarce na taśmę schładzającą.

Na rysunku Fig. 5 przedstawiono wyniki oznaczania rozpadu dla próbek 1, 5, 12 i 16 zamieszczonych w tablicy 3.

Na rysunku Fig. 6 przedstawiono czas rozpadu tabletek wytworzonych przy zastosowaniu różnego zakresu ciśnienia prasowania od 45 MPa do średniego ciśnienia 245 MPa.

Na rysunku Fig. 7 przedstawiono wpływ przechowywania w czasie 6 miesięcy w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% na właściwości rozpadu tabletek wytworzonych według niniejszego wynalazku w porównaniu z standardowymi tabletkami zawierającymi skrobię.

Urządzenie do wytłaczania

W odniesieniu do rysunku Fig. 1, urządzenie do wytłaczania (2) składa się z samowyładowczego podajnika lejowego (4), wytłaczarki (6) z płytą końcową (44) na niej zamontowaną, taśmy schładzającej (8) do schłodzonych wstęg wyrobu wytłaczanego (50) i leja odbierającego (10).

Na rysunku Figure 2, przedstawiono wytłaczarkę dwuśrubową APV MPC40 (o 40 mm średnicy bębna; stosunek długość/średnica bębna jak 1:20 oraz prędkości obrotowej 600 rpm). Wytłaczarka obejmuje bęben wytłaczarki (12), podwójny wał śrubowy (14,16), zasyp proszku (18), strefę przenoszenia (20) (o długości 44 cm) osłoniętą przez płaszcz chłodzony wodą (24), ogrzewaną strefę mieszania (28) (o długości 36 cm) osłoniętą płaszczem grzejnym (30) oraz wylot z wytłaczarki (42).

W strefie przenoszenia (20), każdy z wałów śrubowych wyposażony jest we współpracujące obracające się do przodu spiralne śruby (22) dzięki czemu NSAID, dowolnie wymieszany z zaróbkami, przenoszony jest do ogrzewanej strefy mieszania (28). W czasie przenoszenia, NSAID odpowietrza się, a wytworzone ciepło usuwa z NSAID dzięki płaszczowi chłodzonemu wodą (24). W ogrzewanej strefie mieszania (28), każdy wał śrubowy wyposażony jest w zestaw łopatek skrobakowych (31, 32, 33) zamocowanych pod kątem 30°, 60° i 90° odpowiednio, ugniatających materiał w ogrzewanej strefie mieszania, łopatki o wielkości o połowę mniejszej (34) do dalszej obróbki mieszaniny i do wytwarzania wewnętrznego ciepła w mieszaninie leku, współpracujące łopatki skrobakowe (36) tak rozmieszczone, aby dokładnie wymieszać, odwrotne śruby spiralne (38) wytwarzające przeciwny przepływ dla wyrównania ciśnienia w strefie mieszania i kolejne podające obrotowe śruby spiralne (40) do odprowadzania stopionego wyrobu wytłaczanego przez wylot (42) wytłaczarki.

W odniesieniu do rysunków Fig. 1 i 3, końcową płytę (44) mocuje się na końcu bębna wytłaczarki, tak żeby ciekły wyrób wytłaczany opuszczając bęben wytłaczarki przechodził przez płytę końcową. Płytę końcową ogrzewa się dzięki przenoszeniu ciepła z głównej części wytłaczarki. Kanały (46) w pł ycie koń cowej dzielą stopiony wyrób wytł aczany na wiele cienkich strumieni.

W odniesieniu do rysunku Fig. 4, strumienie stopionego wytłaczanego materiału płynąc z płyty końcowej (44) tworzą wstęgi (50) na stale poruszającej się stalowej taśmie schładzającej (8) (o prędkości 6,6 m/minutę) chłodzonej wodą płynącą wzdłuż ich całej długości. Długość taśmy od płyty końcowej (44) do leja odbierającego (10) wynosi 4 m. Krata zabezpieczająca (46) przeciwdziała przerwaniu się wyrobu wytłaczanego płynącego z płyty końcowej.

Składniki
Ibuprofen	88,7 kg
Kroskarmeloza sodowa	13,3 kg

Ibuprofen i kroskarmelozę sodową wstępnie dokładnie miesza się w mieszarce bębnowej aż do wytworzenia jednolitej mieszaniny. Wprowadzając stałą sproszkowaną mieszaninę do leja zasypowego (4) do wsypu proszku (18) z prędkością 102 kg/godzinę wprowadza się ją do strefy przenoszenia chłodzonej wodą (20) wytłaczarki. W strefie przenoszenia (20), sproszkowaną mieszaninę dokładnie ugniata się między wałami śrubowymi i przenosi do ogrzewanej strefy mieszania wytłaczarki, w której bęben wytłaczarki ogrzewa się do temperatury 100°C. W ogrzewanej strefie mieszania, mieszanina przechodzi pomiędzy współpracującymi łopatkami (31, 32, 33), które wytwarzają indukowane przez ścinanie ciepło, co zapewnia całkowite stopienie ibuprofenu. Wytłaczany materiał osiąga temperaturę około 100-120°C. Wytłaczany materiał następnie poddaje się dalszej obróbce łopatkami o rozmiarze o połowę mniejszym (34), ugniatają cymi łopatkami (36) i śrubami o odwrotnych spiralach (38), co wytwarza zwrotne ciśnienie w układzie, dalej zwiększając ciśnienie w strefie ogrzewania. Wytłaczany materiał przesuwa się dzięki obracającym się śrubom (40) do wylotu z wytłaczarki (42) pod ciśnieniem

PL 206 823 B1 i przez płytę końcową (44). Kanały (46) w płycie końcowej dzielą strumień stopionego wytłaczanego materiału na cztery zasadniczo równe strumienie.

Cztery stopione strumienie spadają na poruszającą się taśmę schładzającą (8). Wstęgi, które tworzą się na taśmie mają szerokość 1-2 cm i grubość 2-3 mm. Stopione strumienie wytłaczanego materiału tworzą cztery wstęgi (50), które gwałtownie schładza się w czasie 30 sekund. Spodnia strona wstęgi, która kontaktuje się z taśmą zestala się jako pierwsza, następnie szybko zachodzi zestalenie górnej powierzchni wstęgi. Z powodu różnic w schładzaniu warstwy górnej i dolnej wstęg, mniejsze rozszerzanie na oziębiającej powierzchni zmusza wstęgi do podnoszenia taśmy i podziału na sekcje. Sekcje tworzą wklęsłe łuki. Kiedy górna powierzchnia stopionego wytłaczanego materiału zestala się, wstęgi prostują się leżąc na taśmie. Wstęgi spadają do leja na końcu taśmy. Taśma nie wymaga mycia, gdyż wytłaczany materiał odrywa się czysto z powierzchni taśmy.

Wstęgi zestalonego wytłaczanego materiału miele się i przesiewa przez sito o otworach o średnicy 1 mm otrzymując granulowany materiał.

P r z y k ł a d y 2-19

Warunki ekstruzji dla kompozycji według przykładu 1 zmieniają się i przedstawiono je w tablicy 1.

T a b l i c a 1

Warunki procesu w wytłaczarce

Numer próby	Temperatura w bębnie [°C]	Prędkość taśmy [m/min.]	Wylot [kg/godz]	Moment obrotowy [%]	Prędkość wytłaczarki [rpm]	Grubość wstęgi [mm]
2	100	6,6	96	20	600	3,68
3	100	6,3	103	20	600	4,44
4	105	6,6	98	20	600	2,79
5	105	12,2	99	20	600	2,41
6	105	12,2	123	25	600	3,94
7	105	6,3	87	21	400	2,79
8	110	6,6	96	18	600	2,54
9	110	12,2	99	18	600	2,16
10	110	12,2	112	21	600	2,29
11	110	12,2	121	23	600	2,54
12	110	6,3	99	21	500	2,54
13	115	6,6	124	23	600	2,54
14	115	12,2	116	21	600	1,90
15	115	6,6	97	18	600	2,41
16	115	10,0	96	18	600	2,16
17	120	6,6	96	17	600	2,16
18	120	9,9	126	22	600	2,16
19	120	12,2	132	24	600	2,28

Uwaga: 1. Wszystkie próbki wytłaczanego materiału wytworzone we wszystkich warunkach procesowych miały satysfakcjonujący wygląd.

P r z y k ł a d 20

Mogą być tworzone różne odmiany warunków wytłaczania podanych w przykładzie 1 polegające na:

(a) zmianie średnicy bębna wytłaczarki, przykładowo do 50 mm;

(b) zmianie stosunku długość do średnicy bębna wytłaczarki, na przykład do 17,5 : 1,25 : 1 lub : 1 oraz (c) usunięciu i/lub dodaniu co najmniej jednej sekcji łopatek i/lub śrub.

PL 206 823 B1

P r z y k ł a d y 21 - 23

	Przykł.21 (% wag./wag.)	Przykł.22 (% wag./wag.)	Przykł.23 (% wag./wag.)
Kompozycja granulacyjna:
Ibuprofen	79,1	79,1	72,2
Kroskarmeloza sodu	11,9	19,5	11,0
Cytrynian sodu	7,6	-	15,7
Siarczan sodowo-laurylowy	0,2	0,2	-
Kompozycja pozagranulacyjna:
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,4	0,4	0,4
Kwas stearynowy	0,8	0,8	0,7

Składniki kompozycji granulacyjnej mogą być wytłaczane ze stopu i formowane do stopionych granulek, jak opisano w przykładzie 1. Stopione granulki łączy się ze składnikami kompozycji pozagranulacyjnej tworząc jednolitą mieszaninę i prasując do tabletek zawierających 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d 24

Profil temperatury w bębnie wytłaczarki

Proces prowadzi się sposobem zastosowanym w przykładzie 1. Prędkość śruby wytłaczarki nastawia się na stałą prędkość obrotową 600 rpm. Szybkość podawania proszku także nastawia się na wartość stałą, dzięki czemu osiąga się stałą szybkość podawania proszku do wytłaczarki. Próby powtórzono siedmiokrotnie przy różnej temperaturze wytłaczarki od temperatury 95°C do 140°C, jak przedstawiono w tablicy 2. Produkt otrzymany z każdej próby bada się pod kątem poziomu dwóch głównych produktów rozpadu ibuprofenu: kwasu 2-(4-izobutyrylofenylo)-propionowego (BTS 47711) i 4-izobutyloacetofenonu (BTS 40655).

T a b l i c a 2

Parametry kontrolne	Obserwacje wylotowe
Wylot [kg/h]	Ibuprofen mg/tabletkę Równoważnik	Produkty degradacji
Numer próby	Temperatura [°C]	Pdr zasilania 0-10	BTS 47711	BTS 40655
1	95	3,0	102	198,4	0,09	Nie stwierdzono
2	100	3,0	102	198,8	0,09	Nie stwierdzono
3	105	3,0	102	198,6	0,09	Nie stwierdzono
4	110	3,0	110	197,7	0,09	Nie stwierdzono
5	120	3,0	114	198,8	0,09	Nie stwierdzono
6	130	3,0	120	198,2	0,09	Nie stwierdzono
7	140	3,0	120	198,4	0,09	Nie stwierdzono

Dyskusja wyników

Wyniki wskazują, że nie występuje zwiększenie zanieczyszczenia kwasem 2-(4-izobutyrylofenylo)propionowym (BTS 47711) ponad normalnie występujący poziom w surowym ibuprofenie, oraz, że nie stwierdza się obecności produktu rozpadu 4-izobutyloacetofenonu (BTS 40655) na poziomie wykrywalnym.

Na tej podstawie, w warunkach najwyższej temperatury w wytłaczarce, to znaczy 140°C, nie stwierdza się rozpadu Ibuprofenu pod wpływem procesu topnienia ekstruzji.

P r z y k ł a d 25

Temperatura wytłaczarki/wydajność matrycy

Przeprowadza się dalsze próby z zastosowaniem sposobu według przykładu 1, ale w warunkach, jakie przedstawiono w tablicy 3 w celu określenia maksymalnej mocy wyjściowej wytłaczarki

PL 206 823 B1 przy różnych temperaturach bębna i różnej szybkości podawania proszku, co przedstawiono w tablicy IIA.10.

Jak tylko osiągnięto wymaganą temperaturę bębna wytłaczarki, włączano wytłaczarkę i próbkę pobierano dopiero po 15 minutach w celu zrównoważenia układu.

T a b l i c a 3

Temperatura wytłaczarka/wydajność matrycy

Próbka	Temperatura [°C]	Pdr zasilania 0-10	Wylot [kg/h]	Ibuprofen mg/tabletkę	Produkty degradacji
BTS 47711	BTS 40655
1	95	3,0	102	198,4	0,09	NS
2	100	3,0	102	198,8	0,09	NS
3	105	3,0	102	198,6	0,09	NS
4	110	3,3	126	198,1	0,09	NS
5	110	3,6	138	199,0	0,09	NS
6	110	3,9	156	198,2	0,09	NS
7	110	4,2	162	198,7	0,09	NS
8	115	3,5	138	198,3	0,09	NS
9	115	4,0	156	198,7	0,09	NS
10	115	4,5	174	198,7	0,09	NS
11	120	3,5	138	198,9	0,09	NS
12	120	4,0	156	198,7	0,09	NS
13	120	4,5	180	194,6	0,09	NS
14	120	5,0	195	199,2	0,09	NS
15	130	5,0	186	-	-	-
16	130	6,0	216	196,7	0,09	NS

NS - nie stwierdzono

Pobiera się próbki dla określenia poziomu tworzących się - produktów degradacji.

Dodatkowo, wytłaczany materiał próbek 1, 5, 12 i 16 według tablicy 3 miele się tworząc granulki. Jako środki pomocnicze dodaje się koloidalny dwutlenek krzemu (1 mg/tabletkę) i kwas stearynowy (2 mg/tabletkę) i granulki prasuje się do postaci rdzeni tabletek. Te rdzenie poddaje się badaniom wydajności rozpuszczania z zastosowaniem standardowej metody USPII 50 rpm opisanej powyżej. Wyniki przedstawiono na wykresie na rysunku Fig. 5.

Dyskusja wyników

Próbki otrzymuje się z zastosowaniem temperatury wytłaczania od 95°C do 130°C przy mocy wyjściowej od 102 kg/godzinę do 216 kg/godzinę. Zgodnie z tymi danymi, nie stwierdza się rozpadu ibuprofenu w badanym zakresie temperatury bębna wytłaczarki i w badanej wydajności.

Stwierdza się, że wydajność rozpuszczania badanych próbek zależy od wydajności procesu w badanych zakresach.

P r z y k ł a d 26

Rozpuszczanie się tabletek w odniesieniu do ciśnienia prasowania

Określa się czas rozpuszczania się tabletek wytworzonych przy różnych ciśnieniach prasowania wahających się od 45 MPa do 210 MPa z zastosowaniem sposobu badania rozpuszczania opisanego powyżej. Wyniki przedstawiono w postaci wykresu umieszczonego na rysunku Fig. 6.

Dyskusja wyników

Wyniki wskazują, że profile rozpuszczania tabletek wytworzonych z zastosowaniem szerokiego zakresu różnych ciśnień prasowania od 45 MPa do 240 MPa są prawie identyczne. Wskazuje to na fakt, że preparat nie jest wrażliwy na ciśnienie prasowania zastosowane w czasie procesu wytwarzania.

PL 206 823 B1

P r z y k ł a d 27

Przeprowadza się porównawcze badanie stabilności. Porównuje się stabilność tabletek zawierających ibuprofen zaraz po wytworzeniu i po przechowywaniu przez sześć miesięcy w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% z tabletkami ibuprofenu zawierającymi standardowe granulki oparte na skrobi. Badanie przeprowadza się z zastosowaniem metody rozpuszczania opisanej powyżej. Wyniki przedstawiono w postaci wykresu przedstawionego na rysunku Fig. 7.

Dyskusja wyników

Wyniki wskazują na fakt, że na właściwości rozpuszczania się tabletek wytworzonych z zastosowaniem sposobu według wynalazku nie wpływają badane warunki przechowywania, podczas gdy na właściwości rozpuszczania standardowych opartych na skrobi tabletek warunki przechowywania wywierają wpływ negatywny.

P r z y k ł a d 28

Powtarza się sposób według przykładu 1, z tą różnicą, że zamiast ibuprofenu stosuje się 88,7 kg flurbiprofenu oraz ogrzewaną strefę mieszania bębna wytłaczarka ogrzewa się do temperatury 130°C, co zapewnia pełne stopienie flurbiprofenu.

Claims (28)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania granulowanej kompozycji zawierającej zestalone stopione granulki składające się z niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSAID) jako fazy ciągłej, który to sposób obejmuje etapy:

   (a) wytłaczania NSAID ze stopu;

   (b) formowania jednolitego wyrobu wytłaczanego;

   (c) schłodzenia wyrobu wytłaczanego; oraz (d) rozdrobnienia schłodzonego wyrobu wytłaczanego do uzyskania granulek;

   znamienny tym, że w etapie (a) NSAID jest całkowicie stopiony, zaś w etapie (b) wyrób wytłaczany formuje się w dwie lub więcej wstęgi o grubości 10 mm lub mniejszej i które zastygają w czasie 5 minut lub krótszym.
2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e NSAID wytł acza się ze stopu z zaróbkami z utworzeniem jednolitego wyrobu wytł aczanego NSAID z wymieszanymi z nim zaróbkami.
3. 3. Sposób wed ług zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny i rozcieńczalnik wytłacza się ze stopu z NSAID.
4. 4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e NSAID ma temperaturę topnienia od 30°C do

   300°C.
5. 5. Sposób wedł ug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ż e wstę gi stopionego ekstrudatu schł adza się w czasie 3 minut lub krócej.
6. 6. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-5, znamienny tym, ż e etap (c) przeprowadza się w urządzeniu chłodzącym wybranym z taśmy schładzającej i bębna schładzającego.
7. 7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e szerokość każdej wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego jest większa niż grubość wstęgi.
8. 8. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-7, znamienny tym, że wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego zestalają się w czasie 1 minuty lub krótszym.
9. 9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-8, znamienny tym, że każda wstęga stopionego wyrobu wytłaczanego ma grubość do 6 mm.
10. 10. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-9, znamienny tym, że każda wstęga stopionego wyrobu wytłaczanego ma grubość 0,5-4 mm.
11. 11. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-10, znamienny tym, że każda wstęga stopionego wyrobu wytłaczanego ma grubość 1-3 mm,
12. 12. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-11, znamienny tym, że tworzy się trzy lub więcej wstęgi stopionego wyrobu wytłaczanego,
13. 13. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że różnica temperatury pomiędzy wymienionym stopionym wyrobu wytłaczanego i ośrodkiem chłodzącym, kiedy dochodzi do kontaktu z ośrodkiem chłodzącym wynosi co najmniej 50°C,
14. 14. Sposób według zastrz, któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-13, znamienny tym, że wytłaczarkę ogrzewa się do temperatury wyższej niż temperatura topnienia NSAID.

    PL 206 823 B1
15. 15. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz. 1-4, znamienny tym, że NSAID jest ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen lub ich enancjomer lub ich sól.
16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że NSAID jest racemicznym ibuprofenem lub S(+)ibuprofenem.
17. 17. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 16, znamienny tym, że razem z NSAID wytłaczaniu ze stopu poddaje się środek ułatwiający rozpad.
18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad wynosi jak 10:1 do 1:10 części wagowych.
19. 19. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 18, znamienny tym, że etap (a) przeprowadza się w wytłaczarce wyposażonej w co najmniej jeden wał śrubowy, który ma za zadanie wytworzyć ciepło w NSAID.
20. 20. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 19, w którym stosuje się wytłaczarkę dwuśrubową.
21. 21. Sposób według zastrz. 19, albo 20, znamienny tym, że wytłaczarka składa się z bębna wytłaczarki ogrzewanej do temperatury w zakresie 80 - 130°C.
22. 22. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 21, znamienny tym, że NSAID jest całkowicie stopiony kiedy opuszcza wytłaczarkę.
23. 23. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 22, znamienny tym, że otrzymaną stałą kompozycję miele się przez przesiewacz o okrągłych otworach o średnicy mniejszej niż 2 mm.
24. 24. Urządzenie odpowiednie do zastosowania w sposobie jak określony w zastrz. od 1 do 23, znamienne tym, że składa się z leja zasypowego, wytłaczarki z zamocowaną na niej płytą końcową, taśmy schładzającej i leja odbierającego, w którym płyta końcowa zawiera wiele kanałów dzielących stopiony wyrób wytłaczany na wiele strumieni, przy czym szerokość każdego strumienia jest większa od grubości strumienia.
25. 25. Urządzenie według zastrz. 24, znamienne tym, że wytłaczarka wyposażona jest w chłodzącą strefę przenoszenia i ogrzewającą strefę topnienia.
26. 26. Urządzenie według zastrz. 24, znamienne tym, że wytłaczarka składa się z bębna wytłaczarki, dwuślimakowego wału śrubowego, otworu wsypowego dla proszku, strefy przenoszenia osłoniętej chłodzącym płaszczem wodnym, ogrzewanej strefy mieszania osłoniętej płaszczem grzejnym i otworem wylotowym wytł aczarki.
27. 27. Urządzenie według któregokolwiek z zastrz. 24 do 26, znamienne tym, że taśma schładzająca jest w sposób ciągły obracającą się stalową taśmą schładzającą, która schładzana jest wodą wzdłuż jej całej długości.
28. 28. Urządzenie według któregokolwiek z zastrz. 24 do 27, znamienne tym, że płyta końcowa zawiera od 2 do 10 kanałów.