JP2616251B2 - 結晶状態の転移方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技 術 分 野 本発明は、結晶性薬物の結晶状態の転移方法に関す
る。

ここで安定形結晶とは、熱力学的に安定な結晶構造を
とった結晶をいい、準安定形結晶とは、熱力学的に不安
定な結晶構造のものにとどまっている結晶をいう。結晶
状態とは、安定形結晶、準安定形結晶、及び非晶質固体
をいう。不均質な結晶とは、単一の結晶状態として存在
していないものをいう。

エクストルーダーは、主に食品分野で食品（穀類、タ
ンパク、蓄肉、魚肉等）の加工等に広く使用されている
スクリュー式混練押出機である。

背 景 技 術 薬物の結晶状態を転移させることができる従来の方法
としては、再結晶法、加熱法、凍結乾燥法、粉砕法等が
ある。

しかしながら、上記従来法は、いずれも簡易迅速に、
均質に、しかも一度に大量に結晶状態を転移させること
が困難であり、工業的に利用するには問題の多い方法で
用いる。これは、いずれもがいわゆるバッチ式の方法で
あることから、大量処理を一度に行うには大掛かりな装
置が必要になること、装置が大掛かりになればなるほど
試料内に温度勾配が生じ、均質な結晶を得ることが難し
くなること等に原因がある。また、再結晶法では、溶媒
の選定、温度等の再結晶条件の詳細な検討、再結晶条件
の正確なコントロールが必要であること、凍結乾燥法で
は、処理工程が長いこと等にも原因がある。

発明の開示 本発明の目的は、上記従来法の欠点を克服した結晶性
薬物の結晶状態の転移方法を提供することにある。具体
的には、簡易迅速に、均質に、しかも連続して大量に、
例えば、 （１）準安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある結晶
性薬物を安定形結晶に、 （２）安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある結晶性
薬物を準安定形結晶に、 （３）安定形結晶、又は準安定形結晶の状態にある結晶
性薬物を非晶質固体に、 （４）不均質な結晶の状態にある結晶性薬物を均質な結
晶の状態に、転移させる方法を提供することにある。

本発明者らは、連続して試料を処理することができる
エクストルーダーを利用することにより、上記目的を達
成しうることを見出し、本発明を完成した。

医薬品分野においてエクストルーダーを利用した技術
はほとんどない。

ここで、エクストルーダーの主要部（試料を処理する
ところ）の機構について説明する。一般にエクストルー
ダーの主要部は、図１に示すように、バレルと呼ばれる
筒、出口に相当するダイ、及びスクリューから構成され
ている。バレルは通常複数あり、その中をスクリューが
貫通している。スクリューには、台形スクリュー、台形
カットスクリュー、台形リバースカット、ボールスクリ
ュー、ニーディングパドル等のタイプがあり、その組合
せは任意に行うことができる。エクストルーダーに送ら
れた試料は、スクリューによりバレル内を移動し、バレ
ル内でスクリューにより剪断、混合等の処理がなされ、
ダイの細孔から押し出される。通常、各バレル及びダイ
は独立して温度調整できるようになっている。

エクストルーダーには、１本のスクリューからなる１
軸型エクストルーダーと２本以上のスクリューからなる
多軸型エクストルーダーがある。本発明では、いずれの
エクストルーダーも使用することができるが、多軸型、
特に２軸型エクストルーダーが好ましい。１軸型に比べ
多軸型は、複数のスクリューが互いに干渉しあうので、
試料薬物がスクリューと一緒に共回りせず、また、複数
のスクリューの絡み合いによって物理的に高いエネルギ
ーを発生させることができるので、結晶状態を転移され
るのに効率がよい。

本発明では、食品分野で使用されているエクストルー
ダーをそのまま使用することができる。

以下、本発明においてエクストルーダーをどのように
使用するか具体的に例を挙げて説明する。

例えば、本発明においては、エクストルーダーの主要
部を図２に示すように、融解部と冷却部の２つに分けて
使用することができる。融解部は、試料薬物を融解させ
る部位であり、冷却部は、融解部で融解させた試料薬物
を固化させる部位である。

本発明において融解部は、１つ以上のバレルで構成す
ることができる。バレル１つで融解部を構成しても試料
薬物がその中で融解するのであれば十分に融解部の目的
を達成することができる。融解部を構成するバレルの数
は、試料薬物の融解温度、試料薬物の結晶状態、試料薬
物の状態、使用するエクストルーダーの種類、使用する
エクストルーダーの機種、スクリューの回転数（試料薬
物がバレル内を移動する速度に対応）、スクリューの形
状（試料薬物の粉砕等に関係）等により異なる。融解温
度の高い試料薬物を処理する場合、試料薬物が結晶の場
合、試料薬物が粗い場合、スクリューの回転数を上げる
場合等には、融解部を構成するバレルの数を多くする必
要性が生ずる場合がある。

本発明において溶融部を構成するバレルの温度（以
下、「融解部温度」という）は、試料薬物の融解温度に
設定することができる。ただし、試料薬物の融点に設定
することが好ましく、試料薬物の融解開始温度に設定す
ることがより好ましい。融解部温度を高く設定すると試
料薬物が分解する場合がある。複数のバレルで融解部を
構成する場合、その各バレルの温度をすべて同じに設定
する必要は必ずしもない。

本発明において冷却部は、融解部を構成するバレルの
残りとダイで構成することができる。場合により、エク
ストルーダーを取り囲んでいる環境（外界）をも冷却部
に含めることができる。外界を冷却部に含めても融解し
た試料薬物はダイの細孔から少しづつ連続して出てくる
ので、温度勾配による不均質化を心配する必要はほとん
どない。

冷却部を構成するバレル及びダイの設定温度（以下
「冷却部温度」という）について、結晶状態の転移例を
挙げて以下に説明する。

（１）例えば、準安定形結晶等の状態から安定形結晶に
転移させる方法の場合、及び不均質な結晶の状態から均
質な安定形結晶に転移させる方法の場合。

この場合の冷却部温度は、試料薬物の物性、使用する
エクストルーダーの種類、エクストルーダーの機種等に
より異なるが、室温から試料薬物の安定形結晶の溶融開
始温度より低い温度の範囲内で設定することができる。
室温より低い温度に設定しても実用性がなく、また、試
料薬物の安定形結晶の融解開始温度以上では、試料薬物
が結晶化しない場合がある。室温より低い温度に設定し
ても安定形結晶に転移させることができる場合がある
が、この場合も本発明に含まれる。

なお、当該冷却部温度が高ければ高いほど安全に試料
薬物を結晶化させることができる。しかし、試料薬物の
物性等にもよるが、当該冷却部温度を高く設定すれば冷
却部を構成するバレルの全長を長くする必要性が生じた
り、又はスクリューの回転数を落とさなければならない
場合がある。かかる場合いずれも処理効率が低下するお
それがある。反対に必要以上に冷却部温度を低く設定す
るのも好ましくない。必要以上に冷却部温度を低くする
と、非晶質固体が生じたり、結晶が不均質になったりす
るおそれがある。従って、効率よく安全に本発明を実施
するためには、試料薬物の物性、使用するエクストルー
ダーの種類、使用するエクストルーダーの機種、融解部
温度、スクリューの回転数等から冷却部温度を決定する
ことが好ましい。

当該冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備した融
点測定装置（例えば、メトラー社製融沸点測定装置、モ
デルFP−80型、FP−82HT型に偏光顕微鏡を装備したも
の）、示差走査熱量測定装置（DSC）等を用いて予め決
定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装備し
た融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬物を
一旦融解させ、次いで冷却し、安定形結晶が析出した温
度を見極めてその温度を冷却部温度とすることができ
る。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある場合、その各
バレル及びダイの温度をすべて同じに設定する必要は必
ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を
先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。
逆の場合は試料薬物を結晶化させる方向にあるところを
逆行させることになるからである。また、かかる場合、
各冷却部を構成するバレルの温度を直前のバレル（融解
部、冷却部共）の温度より必要以上に低く設定すること
は好ましくない。直前のバレルの温度より必要以上に低
く設定すると、非晶質固体が生じたり、結晶が不均質に
なる場合がある。冷却部温度を一定にしない方法は、試
料薬物を除々に冷却して結晶化させたい場合等に有効で
ある。

当該冷却部温度を室温に設定する場合、バレル内に冷
却部を設ける必要は必ずしもない。バレル内に冷却部を
設けない場合、外界が冷却部となり、すべてのバレル及
びダイは融解部を構成する。

（２）安定形結晶等の状態から準安定形結晶に転移させ
る方法の場合、及び不均質な結晶の状態から準安定形結
晶に転移させる方法の場合。

この場合の冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備
した融点測定装置（例えば、メトラー社製融沸点測定装
置、モデルFP−80型、FP−82HT型に偏光顕微鏡を装備し
たもの）、示差走査熱量測定装置（DSC）等を用いて予
め決定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装
備した融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬
物を一旦融解させ、次いで冷却し、準安定形結晶が析出
した温度を見極めてその温度を冷却部温度とすることが
できる。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある場合、その各
バレル及びダイの温度をすべて同じに設定する必要は必
ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を
先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。
逆の場合は試料薬物を結晶化させる方法にあるところを
逆行させることになるからである。また、かかる場合、
各冷却部を構成するバレルの温度を直前のバレル（融解
部、冷却部共）の温度より必要以上に低く設定すること
は好ましくない。直前のバレルの温度より必要以上に低
く設定すると、非結質固体が生じたり、結晶が不均質に
なったりする場合がある。冷却部温度を一定にしない方
法は、試料薬物を除々に冷却して結晶化させたい場合等
に有効である。

当該冷却部温度を室温にする場合、バレル内に冷却部
を設ける必要は必ずしもない。バレル内に冷却部を設け
ない場合、外界が冷却部となり、すべてのバレル及びダ
イは融解部を構成する。

（３）安定形結晶等の状態から非晶質固体に転移させる
方法の場合、及び不均質な結晶の状態から均質な非晶質
固体に転移させる方法の場合。

この場合の冷却部温度は、非晶質固体の性質上、低け
れば低いほど好ましい。本発明では、試料薬物の物性、
使用するエクストルーダーの種類、使用するエクストル
ーダーの機種等により異なるが、試料薬物の融解開始温
度より70％程度低い温度（例えば、試料薬物の融解開始
温度が100℃の場合、30℃に相当）からそれよりさらに
低い温度に設定することができる。ただし、試料薬物の
融解開始温度より90％程度低い温度からそれによりさら
に低い温度に設定するのが好ましい。あまり高い温度に
設定すると安定形又は準安定形結晶が生ずるおそれがあ
る。上記より高い温度に設定しても非晶質固体に転移さ
せることができる場合もあるが、この場合も本発明に含
まれる。

当該冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備した融
点測定装置（例えば、メトラー社製融沸点測定装置、モ
デルFP−80型、FP−82HT型に偏光顕微鏡を装備したも
の）、示差走査熱量測定装置（DSC）等を用いて予め決
定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装備し
た融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬物を
一旦融解させ、次いで冷却し、非晶質固体になった温度
を見極めてその温度を冷却部温度とすることができる。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある場合、その各
バレル及びダイの温度をすべて同じに設定する必要は必
ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を
先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。
逆の場合は試料薬物を固化させる方向にあるところを逆
行させることになるからである。

当該冷却部温度を室温にする場合、バレル内に冷却部
を設ける必要は必ずしもない。バレル内に冷却部を設け
ない場合、外界が冷却部となり、すべてのバレル及びダ
イは融解部を構成する。

バレル内への試料薬物の供給は、使用するエクストル
ーダーに一般に装備されている原料供給機によって行う
ことができるが、一定速度で試料薬物を供給しうる装置
を用いれば特に制限なく行うことができる。かかる装置
として、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィ
ーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダー
などを挙げることがてきる。

なお、試料薬物は融解部に直接供給することもできる
が、適当な数のバレルを使って導入部を設け、これにま
ず試料薬物を供給することができる。入口にあるバレル
は外界に接しており、温度調節が困難だからである。導
入部を構成するバレルは通常１つで十分であり、その設
定温度は、その性質上、室温で十分である。

スクリューの回転数は、使用するエクストルーダーの
許容範囲内で設定することができる。通常、同種、同形
の試料薬物においては、バレルの全長が長いエクストル
ーダーを使用する方が短いものに比べスクリューの回転
数を上げることができる。

使用しうるスクリューの形状及び組合せは、特に制限
なく選択することができる。本発明におけるスクリュー
の役割は、主に試料薬物を移動し、粉砕し、混練するこ
とにある。従って、予め試料薬物をスクリューで運ぶこ
とができるような粒子径にしておけば、実質的にスクリ
ューの形状を考慮する必要性はほとんどない。

排出ダイの細孔の形状は、円形、楕円形、四角形、六
角形等特に制限されることはない。細孔が円形の場合、
その口径は、適宜設定することができる。例えば、0.5
〜5mmφのものを挙げることができる。

目的とする転移が行われたかどうかは、光学顕微鏡、
粉末Ｘ線回折法、示差走査熱量測定装置（DSC）等を用
いて評価することができる。

本発明に使用し得る結晶性薬物としては、融解開始温
度で加熱分解しないものであれば特に制限はない。医薬
品分野のみならず、農薬分野、食品分野等で用いられて
いる結晶性薬物にも適応しうる。具体的には、以下の結
晶性薬物を挙げることができる。

1.全身麻酔剤 塩酸ケタミン、チアミラールナトリウム、チオペンタ
ールナトリウム、ドロペリドール。

2.催眠鎮静剤・抗不安剤 アモバルビタール、アルプラゾラム、エスタゾラム、
塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、オキサゼパム、
オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロ
ラゼブ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、クロルメ
ザノン、ジアゼパム、セコバルビタールナトリウム、ゾ
ピクロン、トリアゾラム、トリクロホスナトリウム、ニ
トラゼパム、ニメタゼパム、バルビタール、ハロキサゾ
ラム、フェノバルビタール、プラゼパム、フルジアゼパ
ム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパ
ム、フルラゼパム、ブロチゾラム、ブロマゼパム、ブロ
ムワレリル尿素、ヘキソバルビタール、ペルラピン、ペ
ントバルビタール塩、ミダゾラム、メキサゾラム、メダ
ゼパム、ロフラゼブ酸エチル、ロラゼパム、ロルメタゼ
パム。

3.抗てんかん剤 アセチルフェネトライド、エトスクシミド、エトトイ
ン、カルバマゼピン、クロナゼパム、スルチアム、ゾニ
サミド、トリメタジオン、バルプロ酸ナトリウム、フェ
ニトインナトリウム、プリミドン、メタルビタール。

4.解熱鎮痛消炎剤 アスピリン、アスピリンDL−リジン、アスピリンアル
ミニウム、アセトアミノフェン、アセメタシン、アルク
ロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナクナトリ
ウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、イ
ンドメタシン、インドメタシンファルネシル、エテンザ
ミド、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラアミ
ド、塩酸チノリジン、塩酸トラマドール、塩酸ブプレノ
ルフィン、塩酸ベンジダミン、オキサプロジン、クロフ
ェゾン、ケトフェニルブタゾン、ケトプロフェン、サザ
ピリン、サリチルアミド、サリチル酸コリン、サリチル
酸ナトリウム、サリドン、ジクロフェナクナトリウム、
ジフルニサル、臭化水素酸エプタゾシン、酒石酸ブトル
ファノール、スリンダク、スルピリン、チアプロフェン
酸、テノキシカム、トルフェナム酸、トルメチンナトリ
ウム、、ナブメトン、ナプロキセン、ネオビタカイン、
ノイロトロピン、ピトキシン、ピロキスカム、フェナセ
チン、フェニルアセチルグリシン、フェニルブタゾン、
フェノプロフェンカルシウム、フェンブフェン、ブコロ
ーム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルフェナ
ム酸アルミニウム、フルルビプロフェン、フルルビプロ
フェンアキセチル、フロクタフェニン、ペンタゾシン、
マレイン酸プログルメタシン、ミグレニン、メシル酸ジ
メトチアジン、メチアジン酸、メフェナム酸、ロキソプ
ロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム。

5.興奮剤・覚せい剤 塩酸メタンフェタミン、ベメグリド。

6.抗パーキンソン剤 塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸
ピロヘプチン、塩酸マザチコール、塩酸メチキセン、ド
ロキシドパ、ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、
レボドパ。

7.精神神経用剤 アモキサピン、エチゾラム、塩酸アミトリプチリン、
塩酸イミプラミン、塩酸クロカプラミン、塩酸クロミプ
ラミン、塩酸サフラジン、塩酸スルトプリド、塩酸チオ
リダジン、塩酸デシプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ト
ラゾドン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸ノルトリプチ
リン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸ピパンペロン、塩酸ピ
プラドロール、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、
塩酸メチルフェニデート、塩酸モサプラミン、塩酸モペ
ロン、塩酸ロフェプラミン、オキシペルチン、カルピプ
ラミン、クロチアピン、クロルプロチキセン、クロルプ
ロマジン、ジメタンスルホン酸チオプロペラジン、スピ
ペリン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン、チミペ
ロン、デカン酸ハロペリドール、ネモナプリド、パモ酸
ヒドロキシジン、ハロペリドール、ピモジド、フルフェ
ナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロ
マゼパム、ブロムペリドール、ペモリン、ペルフェナジ
ン、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸トリフロペラ
ジン、マレイン酸トリミプラミン、レセルピン、レボメ
プロマジン。

8.中枢神経系用剤 イデベノン、塩酸アマンタジン、塩酸インデロキサジ
ン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸チアプリド、塩酸ビフ
ェメラン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸レフェタミ
ン、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、シチコリン、酒
石酸プロチレリン、バクロフェン、プロペトフィリン、
ホパンテン酸カルシウム、マジンドール。

9.局所麻酔剤 アミノ安息香酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩
酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミ
ノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ブピバカイン、
塩酸プロカイン、塩酸プロピトカイン、塩酸メピバカイ
ン、オキセサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香
酸エチル、塩酸リドカイン。

10.骨格筋弛緩剤 塩化アルクロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツ
ボクラリン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルゾ
キサゾン、クロルメザノン、臭化パンクロニウム、臭化
ベクロニウム、ダントロレンナトリウム、フェンプロバ
メート、メシル酸プリジノール、メトカルバモール。

11.自律神経剤 塩化アセチルコリン、塩化アンベノニウム、塩化カル
プロニウム、塩化トロスピウム、塩化ベタネコール、塩
酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジシクロベリン、塩
酸トラゾリン、臭化ジスチグミン、臭化バレタメート、
臭化ピリドスチグミン、臭化プリフィニウム、臭化プロ
パンテリン、臭化メペンゾラート、トフィソパム、ナパ
ジシル酸アクラトニウム、ネオスチグミン、ヨウ化オキ
サピウム、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソ
ラン。

12.鎮けい剤 アフロクァロン、エトミドリン、塩酸イソクスプリ
ン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾ
ン、塩酸パパベリン、塩酸ピペリドレート、臭化エチル
ピペタナート、臭化水素酸スコポラミン、臭化チメピジ
ウム、臭化バレタメート、臭化ブチルスコポミン、臭化
メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メ
チルベナクチジウム、バクロフェン、フロプロピオン、
メチラポン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン、硫酸
アトロピン。

13.鎮暈剤 塩酸イソプレナリン、塩酸ジフェニドール、塩酸メク
リジン、ジメンヒドリナート、チエチルペラジン、プロ
メタジンテオクレート、メシル酸ベタヒスチン。

14.感覚器管用剤 塩酸オキシメタゾリン、テトリゾリン。

15.強心剤 アミノエチルスルホン酸アミノフィリン、安息香酸ナ
トリウムカフェイン、塩酸エチレフリン、塩酸エフェド
リン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸ブクモロー
ル、コリンテオフィリン、ジイソブチルアミノベンゾイ
ルオキシプロピルテオフィリン、ジギトキシン、ジゴキ
シン、ジプロフィリン、酒石酸水素メタラミノール、デ
スラノシド、デノパミン、トランスパイオキソカンファ
ー、ブクラデシンナトリウム、プロキシフィリン、プロ
スシラリジン、ベスナリノン、メチルジゴキシン、ユビ
デカレノン、ラナトシドＣ。

16.不整脈用剤 アジマリン、アテノロール、塩酸アセブトロール、塩
酸アプリンジン、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノ
ロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレイノロー
ル、塩酸カルテオロール、塩酸ピルジカイニド、塩酸ブ
フェトロール、塩酸ブプラノロール、塩酸プロカインア
ミド、塩酸プロパフェノン、塩酸プロプラノロール、塩
酸ベフノロール、塩酸ベラパミル、塩酸メキシレチン、
コハク酸シベンゾリン、酢酸フレカイニド、ジソピラミ
ド、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロー
ル、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、
硫酸キニジン。

17.利尿剤 アセタゾラミド、アゾセミド、イソソルピド、エタク
リン酸、エチアジド、カンレノ酸カリウム、キネタゾ
ン、クロフェナミド、クロルタリドン、シクロペンチア
ジド、スピロノラクトン、テオサリシン、トリアムテレ
ン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセ
ミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジ
ド、ポリチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、メ
フルシド。

18.血圧降下剤 アラセプリル、アルサーオキシロン、インダパミド、
ウラピジル、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロー
ル、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、塩酸ジルチ
アゼム、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸
テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸トドララジン、塩酸
ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ブナゾシン、塩
酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、塩酸マニジピン、
塩酸ラベタロール、塩酸レセルピリン酸、カドララジ
ン、カプトプリル、カンシル酸トリメタファン、酢酸グ
アナベンズ、臭化ヘキサメトニウム、酒石酸メトプロロ
ール、シラザプリル、シロシンゴピン、トリパミド、ナ
ドロール、ニプラジロール、ニルバジピン、ブドララジ
ン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ジヒドロエルゴ
トキシン、メシル酸ドキサゾシン、メシル酸フェントラ
ミン、メチクラン、メチルドパ、ラボプール、リシノプ
リル、硫酸グアネチジン、硫酸ベタニジン、硫酸ペンブ
トロール、レシナミン、レセルピン、2,6−ジメチル−
４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,
2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート）。

19.血管収縮剤 塩酸ノルフェネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ミ
ドドリン、塩酸メトキサミン、メシル酸ジヒドロエルゴ
タミン。

20.血管拡張剤 イノシトールヘキサニコチネート、エフロキサート、
塩酸イソクスプリン、塩酸エタフェノン、塩酸オキシフ
ェドリン、塩酸カルボクロメン、塩酸ジラゼプ、塩酸ト
リメタジジン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩
酸ベラパミル、クエン酸ニカメタート、シクランデラー
ト、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝
酸イソソルビド、トラピジル、ニコランジル、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ヘプロニカー
ト、硫酸バメタン、ガンマーオリザノール、クリノフィ
ブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミ
ニウム、コレスチラミン、シンバスタチン、シンフィブ
ラート、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウ
ム、ニコモール、ニセリトロール、プラバスタチンナト
リウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホ
スファチジルコリン、メリナミド、リノール酸エチル。

21.循環器管用剤 アルガトロバン、アルプロスタジル、イブジラスト、
塩酸フルナリジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸モ
キシシリト、オザグレルナトリウム、シチコリン、酒石
酸イフェンプロジル、シンナリジン、チトクロムＣ、ニ
コチン酸トコフェノール、ニセルゴリン、ピリジノール
カルバメート、ビンポセチン、フマル酸ニゾフェノン、
フマル酸ブロビンカミン、フマル酸ベンシクラン、ペン
トキシフィリン、ポリスチレンスルホン酸カルシウム、
ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸シネパ
ジド、マレイン酸リスリド、メシル酸ジヒドロエルゴタ
ミン、メチル硫酸アメジニウム、リマプロストアルファ
デクス。

22.呼吸促進剤 塩酸ジメフリン、塩酸ドキサプラム、塩酸ナロキソ
ン、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、酒石酸レバロルフ
ァン、フルマゼニル。

23.鎮咳剤 アスドリン、塩酸クロフェダノール、塩酸クロブチノ
ール、塩酸ホミノベン、塩酸メチルエフェドリン、クエ
ン酸イソアミニル、クエン酸オキセラジン、クエン酸ペ
ントキシベリン、クロフェドリンＳ、クロペラスチン、
臭化水素酸デキストロメトルファン、タンニン酸オキセ
ラジン、dl−塩酸メチルエフェドリン、dl−メチルエフ
ェドリン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、リン酸
ベンプロペリン。

24.去たん剤 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、塩酸アンブロキソー
ル、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、
カルボシステイン、塩酸エプラジノン、グアイフェネシ
ン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸コデイン、リン酸ジ
ヒドロコデイン。

25.気管支拡張剤 塩酸エピネフリン、塩酸クレンブテロール、塩酸クロ
ルプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸トリメトキノ
ール、塩酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸
メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、ジプ
ロフィリン、臭化水素酸フェノテロール、テオフィリ
ン、フマル酸フォルモテロール、硫酸イソプロテレノー
ル、硫酸オルシプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸
テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン。

26.止しゃ薬・整腸剤 塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、ジメチコン、次没
食子酸ビスマス、タンニン酸ベルベリン、ラクトミン、
硫酸ベルベリン。

27.消化性浸瘍剤 アセグルタミドアルミニウム、アルギン酸ナトリウ
ム、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、塩酸セトラキサー
ト、塩酸ピレンゼピン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチ
ジンアセタート、オメプラゾール、オルノプロスチル、
クロフィリンＳ、ゲファルナート、コランチル、シメチ
ジン、スクラルファート、スルピリド、セクレチン、ソ
ファルコン、テプレノン、トロキシピド、ニザチジン、
ファモチジン、プラウノトール、プログルミド、ベルゲ
ニン、マレイン酸イルソグラジン、メチルメチオニンス
ルホニウムクロリド、リンド酸クレボプリド、レバミピ
ド。

28.健胃消化剤 塩化カルニチン。

29.下剤・浣腸剤 酢酸ビソキサチン、ピコスルファートナトリウム、ビ
サコジル、ラクツロース。

30.利胆剤 アネトールトルチオン、ウルソデスオキシコール酸、
オサルミド、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール
酸、トレピブトン、ヒメクロモン。

31.消化器管用剤 塩酸グラニセトロン、シサプリド、トリアムシノロン
アセトニド、トリカプリリン、ドンペリドン、フェニペ
ントール、マレイン酸トリメブチン、メトクロプラミ
ド。

32.甲状腺・副甲状腺ホルモン剤 チアマゾール、プロピルチオウラシル、リオチロニン
ナトリウム、レボチロキシンナトリウム。

33.タンパク同化ステロイド剤 エチルナンドロール、オキシメトロン、シクロヘキシ
ルプロピオン酸ナンドロロン、ジプロピオン酸ポランジ
オール、スタノゾロール、デカン酸ナンドロロン、フェ
ニルプロピオン酸ナンドロロン、フラザボール、フリル
プロピオン酸ナンドロロン、メスタノロン、メテノロ
ン。

34.副腎ホルモン剤 エピネフィリン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウ
ム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸コルチゾ
ン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸
パラメタゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢
酸メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシ
ノロン、ノルエピネフリン、パルミチン酸デキサメタゾ
ン、ヒドロコルチゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、プ
ラステロン硫酸ナトリウム、プレドニゾロン、プロピオ
ン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メタンスルホ安息
香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロ
ン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコ
ルチゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾンナトリウ
ム、リン酸ベタメタゾンナトリウム。

35.男性ホルモン剤 エナント酸テストステロン、フルオキシメステロン、
プロピオン酸テストステロン、プロピオン酸ドロスタノ
ロン、メチルテストステロン。

36.卵胞ホルモン・黄体ホルモン剤 アリルエストレノール、安息香酸エストラジオール、
安息香酸酢酸エストリオール、エストリオール、エチニ
ルエストラジオール、カプロン酸ゲストノロン、カプロ
ン酸ヒドロキシプロゲステロン、吉草酸エストラジオー
ル、酢酸クロルマジノン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、ジドロゲステロン、ジプロピオン酸エストラジオー
ル、ジメチステロン、ノルエチステロン、プレグナンジ
オール、プロゲステロン、プロピオン酸エストリオー
ル、ホスフェストロール、メストラノール。

37.32〜36以外のホルモン剤 エピチオスタノール、オキセンドロン、クエン酸クロ
ミフェン、グルカゴン、ゲメプロスト、酢酸オクトレオ
チド、酢酸ゴセレリン、酢酸ゴナドレリン、酢酸シプロ
テロン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン、シク
ロフェニル、ジノプロスト、ジノプロストトロメタミ
ン、ジノプロストン、ダナゾール、トリロスタン、ミト
タン、メピチオスタン。

38.泌尿器管用剤 塩酸オキシブチニン、塩酸フラボキサート、パラプロ
スト、ヘキサミン。

39.子宮収縮剤 マレイン酸エルゴメトリン、マレイン酸メチルエルゴ
メトリン、硫酸スパルテイン。

40.ビタミン剤 アルファカルシドール、エトレチナート、エルゴカル
シフェロール、カルシトリオール、酢酸レチノール、ジ
ヒドロタキステロール、パルミチン酸レチノール、塩酸
セトチアミン、塩酸チアミン、コカルポキシラーゼ、硝
酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィ
ド、ビスイブチアミン、ビスブチチアミン、ビスベンチ
アミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフ
ォチアミン、塩酸ピリドキシン、コバマミド、酢酸ヒド
ロキソコバラミン、シアノコバラミン、ニコチン酸、ニ
コチン酸アミド、パンテチン、メコバラミン、葉酸、酢
酸リボフラビン、リボフラビン、リン酸ピリドキサミ
ン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリ
ウム、アスコルビン酸、コハク酸トコフェロールカルシ
ウム、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテト
レノン、ビオチン。

41.止血剤 アルギン酸ナトリウム、エタンシラート、カルバゾク
ロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキ
サム酸、トロンビン、メシル酸アドレノクロムアニルヒ
ドラジン。

42.血液凝固阻止剤 ジピリダモール、ダルテパリンナトリウム、ヘパリン
カルシウム、ヘパリンナトリウム、ワルファリンカリウ
ム。

43.肝臓疾患用剤 アミノエチルスルホン酸、グルクロノラクトン、グル
クロン酸アミド、グルクロン酸ナトリウム、シアニダノ
ール、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、チオクト
酸、チオクト酸アミド、チオプロニン、プロトポルフィ
リンナトリウム、マロチラート。

44.解毒剤 エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルタチオン、ペ
ニシラミン、メシル酸デフェロキサミン、ヨウ化プラリ
ドキシム。

45.痛風治療剤 アロプリノール、コルヒチン、スルフィンピラゾン、
プロベネシド、ベンズブロマロン。

46.糖尿病用剤 アセトヘキサミド、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミ
ン、グリクラジド、グリクロピラミド、グリブゾール、
グリベンクラミド、グリミジンナトリウム、クロルプロ
パミド、トラザミド、トルブタミド。

47.代謝性薬剤 アザチオプリン、アデノシン三リン酸ニナトリウム、
アプロチニン、イプリフラボン、ウリナスタチン、エチ
ドロン酸二ナトリウム、エパルレスタット、エルカトニ
ン、Ｌ−システイン、塩化レボカルニチン、塩酸アプロ
プテリン、カルシトニン、グルタミン酸アルギニン、グ
ルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、シクロスポリン、ヒアルロン酸ナトリウム、ミゾリ
ビン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、
メシル酸ナファモスタット、ラクツロール。

48.抗腫瘍剤 アセグラトン、イホスファミド、ウベニメクス、エノ
シタビン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロ
ン、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、塩
酸ニムスチン、カルポコン、カルボプラチン、カルモフ
ール、クエン酸タモキシフェン、シクロホスファミド、
シスプラチン、シタラビン、シゾフィラン、ダカルバジ
ン、チオテパ、チオイノシン、テガフール、トシル酸イ
ンプロスルファン、ドキシフルリジン、ヒドロキシカル
バミド、フルオロウラシル、ブスルファン、ミトブロニ
トール、メルファラン、メトトレキサート、メルカプト
プリン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリ
ウム、レンチナン。

49.抗アレルギー剤 アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、塩酸イソチペ
ンジル、酸イプロヘプチン、塩酸オザグレル、塩酸ジフ
ェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロ
ヘプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、
塩酸ホモクロルシクリジン、オキサトミド、グリチルリ
チン、クロモグリク酸ナトリウム、酒石酸アリメマジ
ン、タザノラスト、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テ
オクル酸ジフェニルピラリン、テルフェナジン、トラニ
ラスト、ペミロラストカリウム、フマル酸クレマスチ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ジメチ
ンデン、メキタジン。

50.抗生物質 アスポキシシリン、アズトレオナム、アセチルキタサ
マイシン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマ
イシンエストレート、塩酸スペクチノマイシン、塩酸オ
キシテトラサイクリン、塩酸セフォチアム、塩酸セフォ
チアムヘキセチル、塩酸セフメノキシム、塩酸テトラサ
イクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸
ドキシサイクリン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシ
リナム、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、カ
リンダシリンナトリウム、カルモナムナトリウム、クラ
リスロマイシン、グリセオフルビン、クリンダマイシ
ン、クロキサシリンナトリウム、クロラムフェニコー
ル、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、コリス
チンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢
酸ミデカマイシン、シクラシリン、セファゾリンナトリ
ウム、セファトリジンピロピレングリコール、セファピ
リンナトリウム、セファマンドールナトリウム、セファ
レキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジン、
セフィキシム、セフォジジムナトリウム、セフォタキシ
ムナトリウム、セフジニル、セフゾナムナトリウム、セ
フタジジム、セフチゾキシムナトリウム、セフテゾール
ナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフスロジ
ンナトリウム、セフミノクスナトリウム、セフラジン、
セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシ
ムナトリウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシ
リン、パルミチン酸クロラムフェニコール、フェネチシ
リンカリウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、
フルクロキサシリンナトリウム、プロピオン酸ジョサマ
イシン、フクロキサシリンナトリウム、ペンジルペニシ
リンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、ホスホ
マイシン、ミデカマイシン、リファンピシン、硫酸カプ
レオマイシン、硫酸シソマイシン、酸パロモマイシン、
ロキシスロマイシンン。

51.サルファ剤 アセチルスルファメトキサゾール、スルファジメトキ
シン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、
スルファメトピラジン、スルファモノメトキシン、スル
フィソキサゾール、スルフィソミジン。

52.抗結核剤 イソニアジド、イソニアジドグルクロン酸ナトリウ
ム、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、エチオ
ナミド、塩酸エタンブトール、ピラジナミド。

53.治らい剤 グルコスルホンナトリウム、ジアフェニルスルホン、
チアゾスルホン。

54.合成抗菌剤 エノキサシン、塩酸アミノ酢酸チアンフェニコール、
塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフ
ロキサシン、シノキサシン、チアンフェニコール、トシ
ル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシ
ン、ピペミド酸三水和物、６−フロロ−１−メチル−７
−［４−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソー4H［1,3］−チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カ
ルボン酸。

55.抗ウイルス剤 アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ビダラ
ビン。

56.化学療法剤 イノシンプラノベクス、ナリジクス酸、フルコナゾー
ル、フルシトシン、ミコナゾール。

57.駆虫剤 カイニン酸、クエン酸ジエチルカルバマジン、サント
ニン、ビチオノール、プラジカンテル、リン酸ピペラジ
ン。

58.麻薬 塩酸エチルモルヒネ、塩酸コカイン、塩酸モルヒネ、
塩酸ペチジン、オキシメテバノール、クエン酸フェンタ
ニル、硫酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロ
コデイン。

結晶性薬物の結晶状態を転移させることの有用性を以
下に例示する。

準安定形結晶等を安定形結晶に転移させることによ
り、原末や医薬品の安定性を向上させることができる。

安定形結晶等を準安定形結晶又は非晶質固体に転移さ
せることにより、胃腸管内での薬物の溶解性を向上させ
ることができ、ひいてはバイオアベイラビリティの改善
又は調整を図ることができる。

晶癖を有する結晶等を別の結晶状態に転移させること
により、造粒操作及び製錠工程における流動性、充填
性、圧縮特性等の粉体物性を改善することができる。

本発明方法は、バッチ式ではなく、連続式であるか
ら、小型の装置で大量の処理が可能である。また連続式
であるため、装置内で実際に処理される試料薬物は小量
となり、温度勾配による不均質な結晶状態の転移は、ほ
とんど起こらない。

発明を実施するための最良の形態 以下に実施例、試験例を挙げて、本発明を更に詳しく
説明する。

なお、以下のバレルに付いている番号は、試料供給側
（入口側）にあるバレルから昇順に付けている。

実施例１ α型インオドタシン（準安定形結晶）を供給速度30g/
minで口径5mmφ中のダイを装着した２軸型エクストルー
ダー（KEX−30S−20型；栗本製工所製）に送入し、直
径:32mmφ、有効L/D:20、スクリューパターン:16P、12
P、9.6P、30deg、60deg、9.6P、8Pのスクリューを用
い、バレル1:25℃、バレル2:155℃、バレル3:155℃、バ
レル4:155℃、バレル5:50℃、ダイ:40℃の各温度にバレ
ル及びダイを設定し、100rpmの押し出し速度で処理を行
い、γ型インドメタシン（安定形結晶）を得た。

実施例２ α型インドメタシン（準安定形結晶）及びγ型インド
メタシン（安定形結晶）の混合物（１対１）を供給速度
30g/minで口径5mmφのダイを装着した２軸型エクストル
ーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入し、実
施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25℃、バレ
ル2:155℃、バレル3:155℃、バレル4:155℃、バレル5:5
0℃、ダイ:40℃の各温度にバレル及びダイを設定し、10
0rpmの押し出し速度で処理を行い、均質なγ型インドメ
タシン（安定形結晶）を得た。

実施例３ α型インドメタシン（準安定形結晶）を供給速度20g/
minで口径高さ2mm、幅10mmのダイを装着した２軸型エク
ストルーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入
し、実施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25
℃、バレル2:155℃、バレル3:155℃、バレル4:155℃、
バレル5:20℃、ダイ:10℃の各温度にバレル及びダイを
設定し、100rpmの押し出し速度で処理を行い、非晶質固
体のインドメタシンを得た。

実施例４ γ型インドメタシン（安定形結晶）を供給速度20g/mi
nで口径高さ2mm、幅10mmのダイを装着した２軸型エクス
トルーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入
し、実施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25
℃、バレル2:162℃、バレル3:162℃、バレル4:162℃、
バレル5:20℃、ダイ:10℃の各温度にバレル及びダイを
設定し、20rpmの押し出し速度で処理を行い、非晶質固
体のインドメタシンを得た。

実施例５ Ｉ型ブロムワレリル尿素（準安定形結晶）を供給速度
25g/minで口径5mmφのダイを装着した２軸型エクストル
ーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入し、実
施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25℃、バレ
ル2:147℃、バレル3:147℃、バレル4:147℃、バレル5:9
0℃、ダイ:50℃の各温度にバレル及びダイを設定し、10
0rpmの押出し速度で処理を行い、II型ブロムワレリル尿
素（安定形結晶）を得た。

実施例６ 結晶性パルミチン酸クロラムフェニコールを溶融後、
−10℃で急冷して得た非晶質固体を供給速度40g/minで
口径5mmφのダイを装着した２軸型エクストルーダー（K
EX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例１と
同様のスクリユーを用い、バレル1:25℃、バレル2:100
℃、バレル3:100℃、バレル4:95℃、バレル5:45℃、ダ
イ45℃の各温度にバレル及びダイを設定し、50rpmの押
し出し速度で処理を行い、α型パルミチン酸クロラムフ
ェニコール、（準安定形結晶）を得た。

実施例７ Ｉ型カルバマゼピン（準安定形結晶）を供給速度25g/
minで口径高さ2mm、幅10mmのダイを装置した２軸型エク
ストルーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入
し、実施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25
℃、バレル2:177℃、バレル3:190℃、バレル4:190℃、
バレル5:190℃、ダイ:100℃の各温度にバレル及びダイ
を設定し、20rpmの押し出し速度で処理を行い、III型カ
ルバマゼピン（安定形結晶）を得た。

実施例８ II型カルバマゼピン（準安定形結晶）を供給速度30g/
minで口径高さ2mm、幅10mmのダイを装置した２軸型エク
ストルーダー（KEX−30S−20型；栗本鉄工所製）に送入
し、実施例１と同様のスクリューを用い、バレル1:25
℃、バレル2:150℃、バレル3:150℃、バレル4:150℃、
バレル5:150℃、ダイ:100℃の各温度にバレル及びダイ
を設定し、30rpmの押し出し速度で処理を行い、III型カ
ルバマゼピン（安定形結晶）を得た。

試験例１ 実施例１で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メッシュ通過）をサンプルとして粉末Ｘ線
回析を測定した結果、図３に示すようにα型インドメタ
シン（準安定形結晶）は、γ型インドメタシン（安定形
結晶）に転移していることが確認できた。なお、図３に
示すα型及びγ型インドメタシンの粉末Ｘ線回析の照合
はH.Yamamoto,Chem.Pham.Bull.（Tokyo）,16,17（196
8）．の報告によった。

試験例２ 実施例２で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図４に示すようにα型インドメタシ
ン（準安定形結晶）及びγ型インドメタシン（安定形結
晶）の混合回折ピークから、α型インドメタシンに由来
する回折ピークは消失し、単一のγ型インドメタシンに
なっていることが確認できた。なお、図４に示すα型イ
ンドメタシン及びγ型インドメタシンの粉末Ｘ線回折の
照合は、H.Yamamoto,Chem.Pham.Bull.,（Tokyo）,16,17
（1968）．の報告によった。

試験例３ 実施例３で得た固体を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図５に示すように回折ピークは消失
した。これによりα型インドメタシン（準安定形結晶）
が非晶質固体に転移していることが確認できた。

試験例４ 実施例４で得た固体を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図６に示すように回折ピークは消失
した。これによりγ型インドメタシン（安定形結晶）が
非晶質固体に転移していることが確認できた。

試験例５ 実施例５で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図７に示すようにＩ型ブロムワレリ
ル尿素（準安定形結晶）は、II型ブロムワレリル、尿素
（安定形結晶）に転移していることが確認できた。な
お、図７のＩ型ブロムワレリル尿素及びII型ブロムワレ
リル尿素の粉末Ｘ線回折の照合は、H.kwada,Chem.Phar
m.Bull.,28,1351（1980）．によった。

試験例６ 実施例６で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図８に示すようにパルミチン酸クロ
ラムフェニコールの非晶質固体は、α型パルミチン酸ク
ロラムフェニコール（準安定形結晶）に転移しているこ
とが確認できた。なお、図８のパルミチン酸クロラムフ
ェニコールの非晶質固体及びα型パルミチン酸クロラム
フェニコールの粉末Ｘ線回折の照合は、T.Tamura,Yakug
aku Zasshi,81,759（1961）．及びY.Tsuda,Chem.pharm.
Bull.,（Tokyo）,28.947（1980）．の報告によった。

試験例７ 実施例７で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図９に示すようにＩ型カルバマゼピ
ン（準安定形結晶）は、III型カルバマゼピン（安定形
結晶）に転移していることが確認できた。なお、図９の
Ｉ型カルバマゼピン及びのIII型カルバマゼピンの粉末
Ｘ線回折の照合は、T.Umeda,Ykugaku Zasshi,104,786
（1984）．の報告によった。

試験例８ 実施例８で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた
微粒子（100メシュ通過）をサンプルとし、粉末Ｘ線回
折を測定した結果、図10に示すようにII型カルバマゼピ
ン（準安定形結晶）は、III型カルバマゼピン（安定形
結晶）に転移していることが確認できた。なお、図10の
II型カルバマゼピン及びのIII型カルバマゼピンの粉末
Ｘ線回折の照合は、T.Umeda,Ykugaku Zasshi,104,786
（1984）．の報告によった。

図面の簡単な説明 図１は、一般的なエクストルーダーの主要部の断面の
模式図である。

図中、１はバレル、２はダイ、３はスクリューをそれ
ぞれ示す。

図２は、本発明方法の一態様の概念図である。△は転
移前の試料薬物の結晶状態を、ｘは試料薬物が融解して
いる状態を、○は転移後の試料薬物の結晶状態を、それ
ぞれ表す。

図中、４はエクストルーダーの処理部を示す。

図３は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は、
実施例１で得たγ型インドメタシンの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。下図は、本発明を実施する前のα型インド
メタシンの粉末Ｘ線回折パターンである。

図４は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は、
実施例２で得たγ型インドメタシンの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。下図は、本発明を実施する前のα型及びγ
型混合インドメタシンの粉末Ｘ線回折パターンである。

図５は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は、
実施例３で得た非晶質固体のインドメタシンの粉末Ｘ線
回折パターンである。下図は、本発明を実施する前のα
型インドメタシンの粉末Ｘ線回折パターンである。

図６は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は、
実施例４で得た非晶質固体のインドメタシンの粉末Ｘ線
回折パターンである。下図は、本発明を実施する前のγ
型インドメタシンの粉末Ｘ線回折パターンである。

図７は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は、
実施例５で得たII型ブロムワレリル尿素の粉末Ｘ線回折
パターンである。下図は、本発明を実施する前のＩ型ブ
ロムワレリル尿素の粉末Ｘ線回折パターンである。

図８は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は実
施例６で得たα型パルミチン酸クロラムフェニルコール
の粉末Ｘ線回折パターンである。下図は、本発明を実施
する前のパルミチン酸クロラムフェニコール（非晶質固
体）の粉末Ｘ線回折パターンである。

図９は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は実
施例７で得たIII型カルバマゼピンの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。下図は、本発明を実施する前のＩ型カルバ
マゼピンの粉末Ｘ線回折パターンである。

図10は、粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を示す。上図は実
施例８で得たIII型カルバマゼピンの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。下図は、本発明を実施する前のII型カルバ
マゼピンの粉末Ｘ線回折パターンである。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】結晶状態を別の結晶状態に転移させる場合
   において、エクストルーダーを使用することを特徴とす
   る結晶性薬物の結晶状態の転移方法。
2. 【請求項２】準安定形結晶、又は非晶質固体の状態にあ
   る結晶性薬物を安定形結晶に転移させる場合において、
   エクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬
   物の結晶状態の転移方法。
3. 【請求項３】安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある
   結晶性薬物を準安定形結晶に転移させる場合において、
   エクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬
   物の結晶状態の転移方法。
4. 【請求項４】安定形結晶、又は準安定形結晶の状態にあ
   る結晶性薬物を非晶質固体に転移させる場合において、
   エクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬
   物の結晶状態の転移方法。
5. 【請求項５】不均質な結晶の状態にある結晶性薬物を均
   質な結晶の状態に転移させる場合において、エクストル
   ーダーを使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状
   態の転移方法。
6. 【請求項６】エクストルーダーが２軸型エクストルーダ
   ーである請求項１乃至５記載の結晶性薬物の結晶状態の
   転移方法。