CN105669716A - 一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂，该钙基茶碱配合物的化学式为Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：
Description
技术领域
本发明涉及药用金属配合物领域，尤其涉及一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂。
背景技术
金属配合物是指配体与金属原子或离子通过配位共价键形成的配合物，近年来被广泛应用于疾病诊断和治疗中。将药物作为配体与金属原子或离子通过配位共价键组装起来可以得到多种多样的配合物，并且能够调节药物的溶解性等物理性质；例如：Moulton及其同事最早利用配位共价键成功合成了系列非类固醇抗炎药铜配合物，并且调节了药物的亲油性和溶解性(参见：Z.Ma,B.Moulton,Coordin.Chem.Rev.,2011,255,1623-1641)。
茶碱是甲基嘌呤类药物，其化学名称为：1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，其结构式为：
茶碱具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌、兴奋中枢经系统等作用，主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难等疾病。临床实验表明：茶碱的药理作用与血浓度密切相关，而且其有效血浓度安全范围很窄；当血浓度为5～10μg/ml时茶碱疗效较为显著，而当血浓度超过15μg/ml时茶碱会引起毒性反应，因此只有制备缓释的茶碱药剂，才能使茶碱疗效安全稳定发挥。但现在仍需要开发更好的茶碱缓释药剂。
发明内容
针对现有技术中的上述不足之处，本发明提供了一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂，能够实现茶碱的缓释作用，从而为制备新型的缓释药物指明了新的方向。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种钙基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°。
一种钙基茶碱配合物的制备方法，包括以下步骤：按照每5mL水使用0.2毫摩尔钙盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠的比例，将钙盐、茶碱、氢氧化钠和水放入反应釜中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得钙基茶碱配合物晶体。
优选地，对所述钙基茶碱配合物晶体依次进行收集、洗涤、真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。
优选地，所述的钙盐为硝酸钙。
一种药剂，所述药剂中含有上述技术方案中所述的钙基茶碱配合物或者该钙基茶碱配合物的药学上可接受的盐。
由上述本发明提供的技术方案可以看出，本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物利用茶碱与钙之间的配位共价键实现了对茶碱的缓释作用，同时引入了人体必需的微量元素钙，因此本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物在药物缓释方面具有很好的潜在应用价值。此外，本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物的制备方法不仅原料简单廉价、而且制备工艺简单、容易操作，十分适合工业化生产，因此这为制备新型缓释药物指明新的设计思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为在不同条件下对本发明实施例2所制备的钙基茶碱配合物进行体外溶出实验，所得到的溶出实验结果示意图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
下面对本发明所提供的钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂进行详细描述。
一种钙基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°；其晶体中同时包含如下两种化学结构式：
其中，式一为已与钙配位的茶碱，式二为未与钙配位的茶碱。
具体地，该钙基茶碱配合物的制备方法包括以下步骤：按照每5mL水使用0.2毫摩尔钙盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠的比例，将钙盐(在实际应用中，钙盐可以采用现有技术中的可溶性钙盐，但最好采用硝酸钙)、茶碱、氢氧化钠和水放入反应釜中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得钙基茶碱配合物晶体。对所述钙基茶碱配合物晶体依次进行收集、洗涤、真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。
与现有技术中单纯的茶碱相比，本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物不仅能够缓释茶碱，而且引入了人体必需微量元素钙，因此本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物在药物缓释方面具有很好的潜在应用价值；此外，该钙基茶碱配合物的制备方法不仅原料简单廉价、而且制备工艺简单、容易操作，十分适合工业化生产。
为了更加清晰地展现出本发明所提供的技术方案及所产生的技术效果，下面以具体实施例对本发明所提供的钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂进行详细描述。
实施例1
一种钙基茶碱配合物，采用以下步骤制备而成：将0.2毫摩尔硝酸钙、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠和5mL水放入10mL小瓶中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得块状钙基茶碱配合物晶体；收集所述块状钙基茶碱配合物晶体，再采用乙醇进行洗涤、并进行真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。
进一步地，从本发明实施例1所制得的成品钙基茶碱配合物中挑选尺寸为0.27×0.26×0.24mm3的晶体进行单晶结构分析。用RigakuSCX衍射仪收集单晶衍射数据，并用石墨单色器单色化的Mokα射线3.08°≤θ≤27.71°。实验结果如下：本发明实施例1所制得的成品钙基茶碱配合物属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°；使用Shelxtl软件绘制其晶体的结构式，同时包含式一和式二两种化学结构式。
实施例2
一种钙基茶碱配合物，采用以下步骤制备而成：将2毫摩尔硝酸钙、4毫摩尔茶碱、2毫摩尔氢氧化钠和50mL水放入100mL小瓶中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得大量粉末状钙基茶碱配合物晶体；收集所述粉末状钙基茶碱配合物晶体，再采用乙醇进行洗涤、并进行真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。
进一步地，取100Ca本发明实施例2所制得的成品钙基茶碱配合物作为药物模型，并在20Mpa下加压30秒，然后放入溶出仪中按照《国家药典(2015版)》附录XC中的桨法进行体外溶出实验，从而得到如图1所示的结果。在图1中，横坐标为time(即时间)，其单位为min(即分)；纵坐标为release(即释放率)，其单位为％(即茶碱的累计释放度)；图例的TPL表示茶碱；图例的Ca-TPL表示本发明实施例2所制得的成品钙基茶碱配合物。由如图1可以看出：与现有技术中的茶碱相比，本发明实施例2所制得的成品钙基茶碱配合物其药效释放速率明显降低，也就是说，本发明实施例2所制得的成品钙基茶碱配合物能够实现茶碱的缓释作用。
综上可见，本发明实施例所提供的钙基茶碱配合物不仅能够缓释茶碱，而且引入了人体必需微量元素钙，因此这为制备新型缓释药物指明新的方向。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。
Claims (5)
1.一种钙基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°。
2.一种钙基茶碱配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照每5mL水使用0.2毫摩尔钙盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠的比例，将钙盐、茶碱、氢氧化钠和水放入反应釜中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得钙基茶碱配合物晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，对所述钙基茶碱配合物晶体依次进行收集、洗涤、真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的钙盐为硝酸钙。
5.一种药剂，其特征在于，所述药剂中含有上述权利要求1所述的钙基茶碱配合物或者该钙基茶碱配合物的药学上可接受的盐。
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