CN104628699B - 15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物及其制法和应用 - Google Patents
15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物及其制法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及15冠5和钼的钼化合物（[MoO2Cl2(H2O)2][15C5]）及其制法和应用。本发明能够预防和抑制癌和肿瘤的生成与生长，可用于制备预防和治疗癌以及肿瘤疾病的药物。本发明化合物药物的合成,原料易得,成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高，自然状态下能稳定存在，具有良好的水溶性和脂溶性，对A‑549（肺癌）、Bel‑7402（肝癌）、HCT（结肠腺癌）呈现出优良的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及15冠5和钼的钼化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]及其制法和应用，本发明能够预防和抑制癌和肿瘤的生成与生长，可用于制备预防和治疗癌以及肿瘤疾病的药物，属于生物医药领域。
背景技术
元素钼是重要的微量生命元素，地区研究表明：在食道癌、消化道癌、胃癌、肝癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌等癌症的高发区比如河南的林县等，居民血清、尿样以及头发中钼的含量明显低于低发区。动物实验表明，缺钼动物与正常动物同时接受一定剂量的亚硝基化合物后，缺钼动物的前胃癌瘤的发生率显著的高于正常动物。
1991年起，开始了四硫代钼酸铵的的抗癌抗肿瘤血管成的研究，目前，使用四硫代钼酸铵以新生血管为靶点对肿瘤进行治疗已经进入二期临床，并达到很好的抗癌抗肿瘤，延长病患者寿命的效果。但是四硫代钼酸铵很不稳定，对光、水以及氧气极其敏感。因此需要放在无水干燥、避光、无氧的环境中，一般保存在惰性的氩气中。在8周内，放在胶囊中的四硫代钼酸铵只能保留90％的药效。因此寻求高效低毒、优于或特异于现任临床药物、而且具有一定的稳定性的新型抗癌抗肿瘤药物势在必行。
我们前期申请并获批两份有关钼化合物的抗癌药物应用发明专利（1.鲁晓明，“钼、钨、以及钼钨配位聚合物及其制法和其在制备预防与治疗癌以及肿瘤药物中的应用”中国发明专利，200410096494.4；2.鲁晓明，“手性八面体钼钨化合物，它们的合成方法和在抗癌药物中的用途”，中国发明专利，01110359.0)，在研究进程中，我们又发现了新型的结构独特并呈现优良抗癌药效的[MoO2Cl2(H2O)2][15C5]，鉴于此，本专利特申请此类钼化合物及其制法和其在制备抗癌抗肿瘤药物中的应用。
发明内容
本发明15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物的结构式为[MoO2Cl2(H2O)2][15C5]，结构如下所示：
其中，MoCl2O2(H2O)2的结构如下所示：
15C5的结构如下所示：
制备本发明化合物的方法如下：
在水相、有机相、或水相与有机相的混合相中，将钼化合物、15冠5、氯离子和H2O反应生成15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物；
其中，水相为水溶剂；
有机相为溶剂，其选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙腈或丙酮。
进一步的，所述钼化合物为单钼化合物、含水的单钼化合物、多钼化合物或含水的多钼化合物；优选的，所述钼化合物选自六羰基合钼、四氯化钼、Na2MoO4·2H2O，(NH4)2Mo2O7·2H2O或正四丁基八钼酸铵。
进一步的，所述的氯离子选自盐酸或氯化物，优选的，所述氯化物为氯化钠或者氯化钾。
本发明具有如下优点:
1、本发明化合物药物的合成,原料易得,成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高；
2、本发明化合物在自然状态下能稳定存在；
3、本发明化合物具有良好的水溶性和脂溶性；
4、本发明化合物对A-549（肺癌）、Bel-7402（肝癌）、HCT（结肠腺癌）已呈现出优良的抑制作用。
附图说明
图1为本发明化合物[MoO2Cl2(H2O)2][15C5]的晶体结构图；
图2为MoCl2O2(H2O)2的晶体结构图；
图3为15C5的晶体结构图；
图4为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴a的堆积结构图；
图5为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴b的堆积结构图；
图6为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴c的堆积结构图；
图7为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的红外图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15ml无水甲醇和15ml乙腈的50ml 圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，结构如下所示：
其中，MoCl2O2(H2O)2的结构如下所示：
15C5的结构如下所示：
其中，[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的晶体结构如图1所示，MoCl2O2(H2O)2的晶体结构如图2所示，15C5的晶体结构如图3所示，[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴a的堆积 结构如图4所示，[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴b的堆积结构如图5所示，[MoCl2O2(H2O)2][15C5]沿晶轴c的堆积结构如图6所示。
[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的元素分析值（%）为（括号内为理论值）：C：25.36%(25.37%)；H：5.27%(5.23%)。[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的红外分析表明，IR（KBr压片）谱，如图7所示；[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的晶体学数据如表1所示；
[MoCl2O2(H2O)2]的部分键长和键角如表2所示。
表1[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的晶体学数据
表2[MoCl2O2(H2O)2]的部分键长和键角
实施例2将1摩尔六羰基合钼放入盛有15ml甲醇和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例3将1摩尔四氯化钼放入盛有15ml甲醇和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例4将1摩尔四氯化钼放入盛有15ml丙酮和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例5将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例6将1摩尔(NH4)2Mo2O7·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5 继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例7将1摩尔正四丁基八钼酸铵化合物放入盛有15m丙酮和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例8将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml乙醇的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl至pH为2.5至3，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例9将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml甲醇的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例10将1摩尔(NH4)2Mo2O7·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml乙醇的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度 处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例11将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml甲醇的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，加入0.2g氯化钠的水溶液和0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例12将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml甲醇的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，加入入0.2g氯化钾的水溶液和0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，将滤液倒入25ml压力容弹中。120℃下水热合成48h至72h,过滤,得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例13将0.8gNa2MoO4·2H2O放入盛有15ml无水甲醇和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。。
实施例14将1摩尔六羰基合钼放入盛有15ml甲醇和15ml乙腈的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
实施例15将1摩尔(NH4)2Mo2O7·2H2O放入盛有15m丙酮和15ml乙腈的50ml圆 底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌30min，之后慢慢滴入30%HCl，再加入0.5ml15C5继续搅拌8h至20h。过滤，得浅绿色清液，将清液置于长试管中,沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处,密封静置,约一周后析出浅绿色晶体，即为化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，其红外光谱/元素分析以及分子和晶体结构同于实施例1。
试验例1本发明化合物抗癌药效的体外筛选
化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]的细胞实验
选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞：A-549（肺癌）、Bel-7402（肝癌）、HCT（结肠腺癌）（癌细胞来自于中国医学科学院药物研究所）用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPM11640培养液配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μL，37℃，5%CO2培养24h。
实验组：加实施例1所得样品溶液10μL(即用生理化合物水溶解实施例1所得化合物晶体Z1，浓度为5μg/mL)，每孔终体积为200μL，用1640培养液补足。37℃，5%CO2培养3d。
培养3d后弃上清液，每孔加入100μL新鲜配制的0.5mg/mL MTT（噻唑蓝）的无血清培养液，37℃继续培养4h，小心弃上清，并加入200μL DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。按照如下公式计算肿瘤细胞生长抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率（%）＝（OD对照－OD实验）/（OD对照－OD空白）×100%
结果表明，实施例中所得化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]对多种肿瘤细胞均具有良好的生长抑制作用，分别为：
化合物浓度为5цg/ml对A-549（肺癌）细胞生长抑制率为79.52%；IC50(μg/ml)=0.85
化合物浓度为5цg/ml对Bel-7402（肝癌）细胞生长抑制率为75.16%；IC50(μg/ml)=0.82
化合物浓度为5цg/ml对HCT（结肠腺癌）细胞生长抑制率为76.66%；IC50(μg/ml)=0.83
结论：这说明，本发明化合物[MoCl2O2(H2O)2][15C5]能用于制备预防和治疗癌症的药物。
Claims (2)
1.一种15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物在制备预防和治疗癌药物中的应用，其中，所述的15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物，通式为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，结构如下所示：
其中，MoCl2O2(H2O)2的结构如下所示：
15C5的结构如下所示：
2.一种15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，其中，所述的15冠5和MoO2Cl2(H2O)2的钼化合物，通式为[MoCl2O2(H2O)2][15C5]，结构如下所示：
其中，MoCl2O2(H2O)2的结构如下所示：
15C5的结构如下所示：
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Granted publication date: 20160928 Termination date: 20171112 |
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