WO1994008561A1

WO1994008561A1 - Crystalline condition dislocating method

Info

Publication number: WO1994008561A1
Application number: PCT/JP1993/001469
Authority: WO
Inventors: Kouichi Nakamichi; Shougo Izumi; Masaaki Oka
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-13
Publication date: 1994-04-28
Also published as: DE69327877T2; DE69327877D1; KR950703326A; EP0665009A4; ATE189770T1; CA2147279A1; KR100291361B1; EP0665009B1; EP0665009A1; ES2145063T3; AU5160793A; JP2616251B2

Description

明細書

結晶状態の転移方法技術分野

本発明は、結晶性薬物の結晶状態の転移方法に関する。

ここで安定形結晶とは、熱力学的に安定な結晶構造をとつた結晶をいい、準安定形結晶とは、熱力学的に不安定な結晶構造のものにとどまつている結晶をいう。結晶状態とは、安定形結晶、準安定形結晶、及び非晶質固体をいう。不均質な結晶とは、単一の結晶状態として存在していないものをいう。

ェクストルーダーは、主に食品分野で食品（穀類、タンパク、畜肉、魚肉等）の加工等に広く使用されているスクリユー式混繍押出機あな 0

背景技術

薬物の結晶状態を転移させることができる従来の方法としては、再結晶法、加熱法、凍結乾燥法、粉砕法等がある。

し^しながら、上記 fefe法は、いずれも簡易迅速に、均質に、しかも一度に大量に結晶状態を転移させることが困難であり、工業的に利用するには問題の多い方法である。これは、いずれもがいわゆるバッチ式の方法であることから、大量処理を一度に行うには大掛かりな装置が必要になること、装置が大掛かりになればなるほど試料内に温度勾配が生じ、均質な結晶を得ることが難しくなること等に原因がある。また、再結晶法では、溶媒の選定、温度等の再結晶条件の詳細な検討、再結晶条件の正確なコント ϋ ールが必要であること、凍結乾燥法では、処理工程が長いこと等にも原因がある。

発明の開示

本発明の目的は、上記従来法の欠点を克服した結晶性薬物の結晶状態の転移方法を提供することにある。具体的には、簡易迅速に、均質に、しかも連続して大量に、例えば、

(1) 準安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある結晶性薬物を安定形結晶に、

(2) 安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある結晶性薬物を準安定日日に、

(3) 安定形結晶、又は準安定形結晶の状態にある結晶性薬物を非晶質固体に、

(4) 不均質な結晶の状態にある結晶性薬物を均質な結晶の状態に、転移させる方法を提供することにある。

本発明者らは、連続して試料を処理することができるェクストル一ダーを利用することにより、上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。

医品分野においてエ-クストルーダーを利用した技術はほとんどない。

ここで、ェクストルーダーの主要部（試料を処理するところ）の機構について説明する。一般にエタストルーダーの主要部は、図 1 に示すように、バレルと呼ばれる筒、出口に相当するダイ、及びスクリユーから構成されている。バレルは通常複数あり、その中をス ' クリューが貫通している。スクリューには、合形スクリュー、台形カツトスクリュー、合形リバースカツト、ボールスクリュー、ニーデイングパドル等のタイプがあり、その組合せは任意に行うことができる。ェクストルーダーに送られた試料は、スクリューによりバレル内を移動し、バレル内でスクリューにより剪断、混合等の処理がなされ、ダイの細孔から押し出される。通常、各バレル及びダイは独立して温度調節できるようになっている。

ェクストルーダーには、 1本のスクリューからなる 1軸型ェクストルーダーと 2本以上のスクリューからなる多軸型ェクストルーダ一がある。本発明では、いずれのェクストルーダーも使用することができるが、多軸型、特に 2軸型ェクストルーダーが好ましい。 1 軸型に比べ多軸型は、複数の.スクリュ一が互いに干渉しあうので、試料薬物がスクリユーと一緒に共回りせず、また、複数のスクリュ一の絡み合いによって物理的に高いエネルギーを発生させることができるので、結晶状態を転移させるのに効率がよい。

本発明では、食品分野で使用されているェクストルーダーをそのまま使用することができる。

以下、本発明においてェクストルーダーをどのように使用するか具体に例を挙げて說呀する。

例えば、本発明においては、ェクストルーダーの主要部を図 2に示すように融解部と冷却部の 2つに分けて使用することができる。融解部は、試料薬物を融解させる部位であり、冷却部は、融解部で融解させた試料薬物を固化させる部位である。

本発明において融解部は、 1つ以上のバレルで構成することができる。バレル 1つで融解部を構成しても試料薬物がその中で融解するのであれば十分に融解部の目的を達成することができる。融解部を構成するバレルの数は、試料薬物の融解温度、試料薬物の結晶状態、試料薬物の状態、使用するェクストルーダーの種類、使用するェクストルーダーの機種、スクリューの回転数（試料薬物がバレル内を移動する速度に対応）、スタリユーの形状（試料薬物の粉砕等に関係）等により異なる。融解温度の高い試料薬物を処理する場合、試料薬物が結晶の場合、試料薬物が粗い場合、スクリユーの回転数を上げる場合等には、融解部を構成するバレルの数を多くする必要性が生ずる場合がある。

本発明において融解部を構成するバレルの温度（以下「融解部温度」という）は、試料薬物の融解温度に設定することができる。ただし、試料薬物の融点に設定することが好ましく、試料薬物の融解開始温度に設定することがより好ましい。融解部温度を髙く設定すると試料薬物が分解する場合がある。複数のバレルで融解部を構成する場合、その各バレルの温度をすベて同じに設定する必要は必ずしもない。

本発明において冷却部は、融解部を構成するバレルの残りとダイで^することができる一。場合により、ェクストルーダーを取り囲んでいる環境（外界）をも冷却部に舍めることができる。外界を冷却部に含めても融解した試料薬物はダイの細孔から少しづつ連続して出てくるので、温度勾配による不均質化を心配する必要はほとんどない。

冷却部を構成するバレル及びダイの設定温度（以下「冷却部温度 ' 」という）について、結晶状態の転移例を挙げて以下に説明する。 (1) 例えば、準安定形結晶等の状態から安定形結晶に転移させる方法の場合、及び不均質な結晶の状態から均質な安定形結晶に転移させる方法の場合。

この場合の冷却部温度は、試料薬物の物性、使用するェクストルーダ一の種類、ェクストルーダーの機種等により異なるが、室温から試料薬物の安定形結晶の融解開始温度より低い温度の範囲内で設定することができる。室温より低い温度に設定しても実用性がなく、また、試料薬物の安定形結晶の融解開始温度以上では、試料薬物が結晶化しない場合がある。室温より低い温度に設定しても安定形結晶に転移させることができる場合があるが、この場合も本発明に含まれる。

なお、当該冷却部温度が高ければ高いほど安全に試料薬物を結晶化させることができる。しかし、試料薬物の物性等にもよるが、当該冷却部温度を高く設定すれば冷却部を構成するバレルの全長を長くする必要性が生じたり、又はスクリューの回転数を落とさなければならない場合がある。かかる場合いずれも処理効率が低下するおそれがある。反対に必要以上に冷却部温度を低く設定するのも好ましく^:い。必要以上に^却部温度を低くすると、非晶質面体が生じたり、結晶が不均質になったりするおそれがある。従って、効率よく安全に本発明を実施するためには、試料薬物の物性、使用するェクストルーダーの種類、使用するェクストルーダーの機種、融解部温度、スクリユーの回転数等から冷却部温度を決定することが好ましい。

当該冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備した融点測定装置 (例えば、メトラー社製融沸点測定装置、モデル PP-80 型、 FP- 82HT 型に偏光顕微鏡を装備したもの）、示差走査熱量測定装置（D S C ) 等を用いて予め決定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装備した融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬物を一旦融解させ、次いで冷却し、安定形結晶が析出した温度を見極めてその温度を冷却部温度とすることができる。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある場合、その各バレル及びダイの温度をすベて同じに設定する必要は必ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。逆の場合は試料薬物を結晶化させる方向にあるところを逆行させることにるからである。また、かかる場合、各冷却部を構成するバレルの温度を直前のバレル（融解部、冷却部共）の温度より必要 £1上に低く設定することは好ましくない。直前のバレルの温度より必要以上に低く設定すると、非晶質面体が生じたり、結晶が不均質になる場合がある。冷却部温度を一定にしない方法は、試料薬物を除々に冷却して結晶化させたい場合等に有効でのる。

当詨冷却部温度を室温に設定する場合、バレル内に冷却部を設ける必要は必ずしもない。バレル内に冷却部を設けない場合、外界が冷却部となり、すべてのバレル及びダイは融解部を構成する。

(2) 安定形結晶等の状態から準安定形結晶に転移させる方法の場合、及び不均質な結晶の状態から準安定形結晶に転移させる方法の場合。

この場合の冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備した融点測定装置（例えば、メトラー社製融沸点測定装置、モデル PP - 80 型、 FP-82HT 型に偏光顕微鏡を装備したもの）、示差走査熱量測定装置 ( D S C ) 等を用いて予め決定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装備した融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬物を一旦融解させ、次いで冷却し、準安定形結晶が析出した温度を見極めてその温度を冷却部温度とすることができる。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある塲合、その各バレル及びダイの温度をすベて同じに設定する必要は必ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。逆の場合は試料薬物を結晶化させる方向にあるところを逆行させることになるからである。また、かかる場合、各冷却部を構成するバレルの温度を直前のバレル（融解部、冷却部共）の温度より必要以上に低く設定することは好ましくない。直前のバレルの温度より必要 21上に低く設定すると、非晶質固体が生じたり、結晶が不均質になったりする場合がある。冷却部温度を一定にしない方法は、試料薬物を除々に冷却して結晶化させたい場合等に有効である。

当該冷却部温度を室温にする場合、バレル内に冷却部を設ける必要は必ずしもない。バレサレ内に冷却部を設けない場合、外界が冷却部となり、すべてのバレル及びダイは融解部を構成する。

(3) 安定形結晶等の状饍から非晶質面体に転移させる方法の場合、及び不均質な結晶の欤態から均質な非晶質固体に転移させる方法の

■¾ 。

この場合の冷却部温度は、非晶質固体の性質上、低ければ低いほど好ましい。本発明では、試料薬物の物性、使用するェクストルーダ一の種類、使用するェクストルーダーの機種等により異なるが、試料薬物の融解開始温度より 70 %程度低い温度（例えば、試料薬物の融解開始温度が 100 tの場合、 30 :に相当）からそれよりさらに低い温度に設定することができる。ただし、試料薬物の融解開始温度より 90%程度低い温度からそれよりさらに低い温度に設定するのが好ましい。あまり高い温度に設定すると安定形又は準安定形結晶が生ずるおそれがある。上記より高い温度に設定しても非晶質固体に転移させることができる場合もあるが、この場合も本発明に含まれる。

当該冷却部温度は、例えば、光学顕微鏡を装備した融点測定装置 (例えば、メトラ —社製融沸点測定装置、モデル FP-80 型、 PP-82HT 型に偏光顕微鏡を装備したもの）、示差走査熱量測定装置（D S C ) 等を用いて予め決定することができる。具体的には、光学顕微鏡を装備した融点測定装置の場合、スライドグラス上で試料薬物を一旦融解させ、次いで冷却し、非晶質固体になった温度を見極めてその温度を冷却部温度とすることができる。

当該冷却部を構成するバレルが複数ある場合、その各バレル及びダイ^温度をすベて同じに設定する必要は必ずしもない。ただし、後続するバレル又はダイの温度を先行するバレルより低い温度に設定する方が好ましい。逆の場合は試料薬物を固化させる方向にあるところを逆行させることになるからである。

当該冷却部温度を室温にする場合、バレル内に冷却部を設ける必要は必ずしもない。バレル内に冷却部を設けない場合、外界が冷却 ' 部となり、すべてのバレル及びダイは融解部を構成する。

バレル内への試料薬物の供給は、使用するェクストルーダーに一般に装備されている原料供給機によって行うことができるが、一定速度で試料薬物を供給しうる装置を用いれば特に制限なく行うことができる。かかる装置として、例えば、スクリューフィーダ一、テ一ブルフィーダ一、ペルトコンペァ式定量供給機、電磁フィーダ一などを挙げることがてきる。

なお、試料薬物は融解部に直接供給することもできるが、適当な数のバレルを使って導入部を設け、これにまず試料薬物を供給することができる。入口にあるバレルは外界に接しており、温度調節が因難だからである。導入部を構成するバレルは通常 1つで十分であり、その設定温度は、その性質上、室温で十分である。

スクリューの回転数は、使用するェクストルーダーの許容範囲内で設定することができる。通常、同種、同形の試料薬物においては、バレルの全長が長いェクストルーダーを使用する方が短いものに比ぺスクリュ一の回転数を上げることができる。

使用しうるスクリユーの形状及び組合せは、特に制限なく選択することができる。本発明におけるスクリユーの役割は、主に試料薬物を移動し、粉砕し、昆铺することにある。従って、予め試料薬物をスクリューで運ぶことができるような粒子径にしておけば、実質的にスクリュ一の形状を考慮する必要性はほとんどない。

排出ダイの細孔の形状は、円形、楕円形、四角形、六角形等特に制限されることはない。細孔が円形の場合、その口径は、適宜設定することができる。例えば、 0. 5 〜5mm øのものを挙げることがで含る o

目的とする転移が行われたかどうかは、光学顕微鏡、粉末 X線回折法、示差走査熱量測定装置（D S C ) 等を用いて評価することができる。

本発明に使用し得る結晶性薬物としては、融解開始温度で加熱分解しないものであれば特に制限はない。医薬品分野のみならず、農薬分野、食品分野等で用いられでいる結晶性薬物にも適応しうる。具体的には、以下の結晶性薬物を挙げることができる。

1 . 全身麻酔剤

塩酸ケタミン、チ了ミラールナトリウム、チォペンタールナトリゥ厶、ドロペリドー Jレ。

2 · 催眠鎮静剤 ·抗不安剤

ァモバルビタール、アルプラゾラム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、ォキサゼパム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、ク TPチアゼパム、クロラゼブ酸二カリウム、クロルジァゼポキシド、クロルメザノン、ジァゼパム、セコバルビタールナトリウ厶、ゾピクロン、トリ了ゾラム、トリクロホスナトリウム、二トラゼパム、二メタゼパム、ノルビタール、メヽキサゾラ厶、フエノパ ' ΐτビタール、プラゼパム、フルジァゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパム、フリレラゼパ厶、ブチゾラム，ブマゼノヽ 'ム、ブロムヮレリル尿素、へキソノヽ'ルビタール、ペルラピン、ペントバルビタール塩、ミダゾラム、メキサゾラム、メダゼパ厶、 Dフラゼブ酸ェチル、ロラゼバム、ロルメタゼパ厶。

3 . 抗てんかん剤

ァセチルフヱネトライド、エトスクシミド、エトトイン、力ルバマゼピン、ク Πナゼパム、スルチアム、ゾニサミド、トリメタジォン、ハ'ルプロ酸ナトリウム、フ Xニトインナトリウム、プリミドン，メタルビタール。

4 . 解熱鎮痛消炎剤

アスピリン、アスピリン D L - リジン、アスピリンアルミニウム，了セトァミノフェン、ァセメタシン、アルクロフエナク、アルミノプロフェン、了ンフヱナクナトリウム、イソプロビルアンチビリン，イブプ πフェン、インドメタシン、インドメタシンフアルネシル、ェテンザミド、ェピリゾール、ェ ΐルファゾン、塩酸チアラアミド- 塩酸チノリジン、塩酸トラマドール、塩酸ブブレノルフィン、塩酸ペンジダミン、ォキサプジン、クロフヱゾン、ケトフユ二ルブタゾン、ケトプロフ X ン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリドン、ジクロフナクナトリゥム、ジフル二サル、臭化水素酸ェプタゾシン、酒石酸ブトルファノール、スリンダク、スルビリン、チ了プロフェン酸、テノキシカ厶、トルフエナム酸、トルメチンナトリウム、ナブメトン、ナプロキセン、ネオビタカイン、ノィロトロビン、ビトキシン、ピロキスカム ^フ Xナセチン、フーェニルァセチルグリシン、フ Xニルブタゾン、フエノプロフェンカルシウム、フェンブフェン、ブコローム、プラノプ αフヱン、フルフヱナム酸、フルフナム酸アルミニウムフルルビプロフヱン、フルルビプ ταフヱンアキセチル、フ πクタフェニン、ペンタゾシン、マレイン酸プログルメタシン、ミグレニンメシル酸ジメトチアジン、メチアジン酸、メフエナム酸、 πキソプ口フェンナトリウム、口ペンザリットニナトリウム。

5 . 興奮剤 · 覚せい剤塩酸メタンフタミン、ぺメグリド。

6 . 抗パーキンソン剤

塩酸ァマンタジン、塩酸トリへキシフヱ二ジル、塩酸ピロへプチン、塩酸マザチコール、塩酸メチキセン、ドロキシドパ、ビぺリデン、メシル酸プロモクリブチン、レポドパ。

7 . 精神神経用剤

了モキサピン、ェチゾラム、塩酸了ミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロカブラミン、塩酸クロミブラミン、塩酸サフラジン、塩酸スルトプリド、塩酸チォリダジン、塩酸デシブラミン、塩酸ドスレビン、塩酸トラゾドン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ヒドキシジン、塩酸ピパンペロン、塩酸ピブラドロール、塩酸マプロチリン、塩酸ミ了ンセリン、塩酸メチルフ： ^二デート、塩酸モサプラミン、塩酸モぺロン、塩酸ロフヱブラミン、ォキシペルチン、カルピブラミン、クロチアピン、クロルブチキセン、クロリレプ σマジン、ジメタンスルホン酸チォプペラジン、スピペリン、スリレビリド、ゾテビン、チォチキセン、チミぺ

Ώ ンデカン酸ハロぺリ―ドール、ネモナプリド、バモ酸ヒドロキシジン、ハロペリドール、ピモジド、フルフエナジン、プロクロルぺラジン、プロペリシァジン、ブマゼパム、ブロムペリドール、ぺモリン、ペルフエナジン、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸トリフロペラジン、マレイン酸トリミプラミン、レセルビン、レボメプロマジン。

8 . 中枢神経系用剤

イデぺノン、塩酸アマンタジン、塩酸ィンデロキサジン、塩酸クプ nヘプタジン、塩酸チアプリド、塩酸ビフメラン、塩酸メクロフエノヰサート、塩酸レフエタミン、 r - ァミノ - β - ヒドロキシ酪酸、シチコリン、酒石酸プロチレリン、メヽ'クロフユン、プロぺトフィリン、ホノ、 'ンテン酸カリレシゥ厶、マジンドール。

9 . 局所麻酔剤

アミノ安息香酸ェチル、塩酸ォキシブプロ力イン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラプチルァミノ安息番酸ジェチルァミノェチル、塩酸ブピバ力イン、塩酸プロ力イン、塩酸ブロビト力イン、塩酸メピバ力イン、ォキセサゼイン、ピベリジノアセチルァミノ安息番酸ェチル、塩酸リドカイン。

1 0 . 骨格筋弛緩剤

塩化アルタロニゥ厶、塩化スヰサメトニゥ厶、塩化ッポクラリン力ルバミン酸クロルフヱネシン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、臭化パンクロニゥム、臭化べクロニゥム、ダントロレンナトリゥム、フ L ンプロバメート、メシル酸ブリジノール、メトカルパモ一ル0

1 I T- 自律神経剤 - 塩化了セチルコリン、塩化アンぺノニゥ厶、塩化カルプロニゥム塩化トロスピゥム、塩化ぺタネコール、塩酸ォキシフヱンサイクリミン、塩酸ジシクロペリン、塩酸トラゾリン、臭化ジスチグミン、臭化バレタメート、臭化ピリドスチグミン、臭化プ IJ フィニゥム、臭化プロパンテリン、臭化メペンゾラート、トフイソパム、ナパジシル酸了クラト二ゥ厶、ネオスチグミン、ヨウ化ォキサピウム、ョゥ化ジフ二ルビぺリジノメチルジォキソラン。 1 2 . 鎮けい剤

アフロクァロン、ェトミドリン、塩酸イソクスプリン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルぺリゾン、塩酸パパべリン、塩酸ピペリドレート、臭化工チルピぺタナート、臭化水素酸スコボラミン、臭化チメピジゥム、臭化バレタメト、臭化プチルスコポミン、臭化メチル了トロピン、臭化メチルァニソトロピン、臭化メチルべナクチジゥ厶、ノ、'クロフヱン、フロブロピオン、メチラボン、メチル硫酸 N - メチルスコポラミン、硫酸アト口ピン。

1 3 . 鎮翬剤

塩酸ィソブレナリン、塩酸ジフ X二ドール、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、チェチルペラジン、プロメタジンテオ.クレート、メシル酸ぺタヒスチン。

1 4 . 感覚器管用剤

塩酸ォキシメタゾリン、テトリゾリン。

1 5 . 強心剤

アミノエ.チルスルホン酸アミノフィリン、安息香酸ナトリウムカフェン、塩酸ェチレリン、塩酸エフ X ドリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸ブクモロール、コリンテオフィリン、ジイソプチルァミノベンゾィルォキシプロピルテオフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジプロフィリン、酒石酸水素メタラミノール、デスラノシド、デノパミン、トランスパイォキソカンファー、ブクラデシンナトリウム、プロキシフィ .リン、プ C1スシラリジン、ベスナ ' リノン、メチルジゴキシン、ュビデカレノン、ラナトシド c。

1 6 . 不整脈用剤了ジマリン、ァテノロール、塩酸了セブトロール、塩酸了プリンジン、塩酸アルプレノ π—ル、塩酸了口チノロール、塩酸ィンデノロール、塩酸オクスプレノ π—ル、塩酸カルテオ π—ル、塩酸ビルジカイニド、塩酸ブフユトロール、塩酸ブブラノロール、塩酸プロ力イン了ミド、塩酸プロパフヱノン、塩酸プロブラノロール、塩酸べフノ —ル、塩酸ペラノヽ'ミル、塩酸メキシレチン、コハク酸シぺンゾリン、酢酸フレカイニド、ジソビラミド、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ビンドロール、フマル酸ビップ Πロール、マレイン酸チモロール、硫酸キニジン。

1 7 . 利尿剤

ァセタゾラミド、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ェチアジド、カンレノ酸カリウム、キネタゾン、クロフエナミド、クロルタリドン、シクロペンチ了ジド、スピ οノラクトン、テオサリシン、トリアムテレン、トリクレメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフリレメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ペンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、チクチアジド、ーメトラゾン、メフルシド。

1 8 . 血圧降下剤

了ラセプリル、アルサーォキシロン、インダパミド、ゥラビジル、塩酸了モスラロール、塩酸カルテ才ロール、塩酸グアンファシン、塩酸クロ二ジン、塩酸ジルチ了ゼム、塩酸セリプロロール、塩酸チリソ π—ル、塩酸テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸トドララジン、' 塩酸二カルジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸ブラゾシン、塩酸マニジビン、塩酸ラベタール- 塩酸レセルビリン酸、力ドララジン、カプトプリル、カンシル酸トリメタフアン、酢酸グアナペンズ、臭化へキサメトニゥム、酒石酸メトプロロール、シラザプリル、シロシンゴビン、トリパミド、ナドロール、二プラジ α —ル、ニルハ *ジピン、ブドララジン、マレイン酸ェナラプリル、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、メシル酸ドキサゾシン、メシ Jレ酸フェントラミン、メチクラン、メチリレドハ'、ラボブール、リシノブリル、硫酸グ了ネチジン、硫酸ベタ二ジン、硫酸べンブト D —ル、レシナミン、レセルピン、 2， 6-ジメチル -4 -（ 2-二トロフニル） - 5- (2—ォキソ - 1 , 3, 2—ジォキサホスホリナン- 2 一ィル） - 1, -ジヒドピリジン -3—カルボキシレート）。

1 9 . 血管収縮剤

塩酸ノルフヱネフリン、塩酸フヱ二レフリン、塩酸ミドドリン、塩酸メトキサミン、メシル酸ジヒド ¹ p エルゴタミン。

2 0 . 血管拡張剤

イノシトールへキサニコチネート、エフロキサート、塩酸イソクスブリン、塩酸エタフヱノン、塩酸ォキシフ I ドリン、塩酸カルボクロン、塩酸ジラゼプ、塩酸トリメタジジン、塩酸バルニジビン、塩酸ぺニジビン、塩酸ペラハ。ミル、クェン酸二カメタート、シクランデラート、四硝酸ペンタエリスリトール、ジビリダモール、硝酸ィソソルビド、トラビジル、ニコランジル、二ソルジビン、二トレンジピン、二フヱジビン、ヘプ α二カート、硫酸バメタン、ガンマ一オリザノール、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、コレスチラミン、シンノ、 *スタチン、シンフイブラート、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウム、二コモール、ニセリトロール、ブラノ、 *スタチンナトリウム、ブロブコール、ぺザフイブラート、ポリェンホスファチジルコリン、メリナミド、リノール酸ェチル。

2 1 . 循環器管用剤

アルガト π ノヽ'ン、アルブロスタジル、イブジラスト、塩酸フルナリジン、塩酸メクロフ L ノキサート、塩酸モキシシリト、ォザグレルナトリウム、シチコリン、酒石酸ィフヱンプロジル、シンナリジン、チトク厶じ、ニコチン酸トコフエノール、ニセルゴリン、ピリジノ一ルカルバメ一ト、ビンポセチン、フマル酸ニゾフエノン、フマル酸ブロビンカミン、フマル酸ペンシクラン、ペントキシフィリン、ポリスチレンスルホン酸カルシウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸シネパジド、マレイン酸リスリド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、メチル硫酸ァメジ二ゥム、リマプロストアルファデクス。

2 2 . 呼吸促進剤

塩酸ジメフリン、塩酸ドキサプラム、塩酸ナロキソン、塩酸口べリンジモルホラミン、一酒石酸レバロルフアン、フルマゼニル。

2 3 . 鎮咳剤

了スドリン、塩酸ク口フヱダノール、塩酸クロプチノール、塩酸ホミノペン、塩酸メチルエフェドリン、クェン酸イソアミニル、クェン酸才キセラジン、クェン酸ペントキシペリン、クロフエドリン S、クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、タン二ン酸ォキセラジン、 d 1 - 塩酸メチルエフヱドリン、 d 1 - メチルエフェドリン、ノス力ピン、リン酸ジメモルフアン、リン酸ペンプ口ペリン。

2 4 . 去たん剤

N - ァセチル- L - システィン、塩酸アンブロキツール、塩酸し - ェチルシスティン、塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸エブラジノン、グアイフエネシン、ヒペンズ酸チぺビジン、リン酸コディン、リン酸ジヒドコディン。

2 5 . 気管支拡張剤

塩酸ェビネフリン、塩酸クレンブテ α—ル、塩酸クロルプレナ 1J ン、塩酸ッ πブテロール、塩酸トリメトキノール、塩酸ピルブテロ一ル、塩酸プロカテ σ —ル、塩酸メトキシフヱナミン、クロモグリク酸ナトリウム、ジブ σ フィリン、臭化水素酸フヱノテロール、テオフィリン、フマル酸フォルモテール、硫酸ィソプ ηテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン。

2 6 . 止しや薬 · 整腸剤

塩化ペルベリン、塩酸口べラミド、ジメチコン、次没食子酸ビスマスタンニン酸ペルべリン、ラクトミン、硫酸ペルペリン。

2 7 . 消化性潰瘍剤

ァセグルタミドアルミニウム、了ルギン酸ナトリウム、アルジォキサ、 L - グルタミン、塩酸セトラヰサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸ラニチジン、塩酸口キサチジン了セタート、オメブラゾール、オルノプロスチル、クロフィリン S、ゲファルナート、コランチル、シメチジン、スクラ Jレフアート、ス Jレピリド、セクレチン、ソファルコン、テプレノン、ト πキシビド、ニザチジン、ファモチジン、プラウノトール、プログルミド、ベルゲニン、マレイン酸ィルソグラジン、メチルメチォニンスルホ二ゥムク口リド、リンド酸クレポプリド、レバミビド。

2 8 . 健胃消化剤

塩化カルニチン。

2 9 . 下剤，浣腸剤

酢酸ピソキサチン、ピコスルフアートナトリウム、ビサコジル、ラクッ α—ス。

3 0 . 利胆剤

ァネトールトルチオン、ゥ Jレソデスォキシコール酸、ォサルミド，ケノデォキシコール酸、デヒドロコール酸、トレビブトン、ヒメクロモン 0

3 1 . 消化器管用剤

塩酸ダラニセトン、シサプリド、トリ了ムシノ σ ン了セトニド. トリカプリリン、ドンペリドン、フヱ二ペントール、マレイン酸トリメブチン、メトクロブラミド。

3 2厂甲状腺 ·副甲状 AT*ルモン剤

チアマゾール、ブ TP ピルチオゥラシル、リオチロニンナトリウムレポチロキシンナトリウム。

3 3 . タンパク同化ステロイド剤

ェチ Jレナンドロール、ォキシメトロン、シク πへキシ Jレプロピオン酸ナンド πロン、ジプロビオン酸ボランジオール、スタノゾロール、デカン酸ナンドロロン、フエニルプロビオン酸ナンドロロン、フラザボール、ブリルプロピオン酸十ンドロロン、メスタノロン、メテノロン。

3 4 . 副背ホルモン剤

ェビネフィリン、コノヽク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コノヽク酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸コルチゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリア厶シノロン、酢酸パラメタゾン、酢酸ノヽロプレドン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸フルド πコルチゾン、酢酸ブレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、トリ了ムシノロン、ノルェビネフリン、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、プラステ口ン硫酸ナトリゥム、ブレドニゾロン、プロビ才ン酸ぺク πメタゾン、ベタメタゾン、メタンスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾ π ン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒド σコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾンナトリウム、リン酸ぺタメタゾンナトリウム。

3 5 . 男性ホルモン剤

ェナント酸テストステ D ン、フルォキシメステロン、ブロピオン酸テーストステロン、プ曰ビオン酸ドロスタノロン、メチルテストステロン。

3 6 . 卵胞ホルモン · 黄体ホルモン剤

ァリルエストレノール、安息香酸エストラジオール、安息香酸酢酸エストリオ一ル、エストリオール、ェチニルエストラジオール、カブ口ン酸ゲストノ π ン、力プロン酸ヒドロキシブロゲステン、吉草酸ヱストラジオール、酢酸ク TPルマジノン、酢酸メド Dキシプ Πゲステロン、ジドロゲステロン、ジプロビオン酸ェストラジオ一リレ、ジメチステロン、ノルェチステロン、ブレダナンジオール、プロケ'ステロン、プロピオン酸エストリオール、ホスフェストロール、メストラノール。

3 7 . 3 2〜 3 6以外のホルモン剤

ェピチォスタノール、ォキセンドロン、クェン酸クロミフヱン、グルカゴン、ゲメプロスト、酢酸ォクトレ才チド、酢酸ゴセレリン、酢酸ゴナドレリン、酢酸シプ σテロン、酢酸ブセレリン、酢酸リュ一プロレリン、シクロフヱニル、ジノブロスト、ジノブ πストトロメタミン、ジノブロストン、ダナゾール、トリロスタン、ミトタン、メピチォスタン。

3 8 . 泌尿器管用剤

塩酸ォキシプチニン、塩酸フラボキサート、パラプロスト、へキサミン。

3 9 . 子宮収縮剤

マレイン酸エルゴメトリン、マレイン酸メチルエルゴメトリン、硫酸スパルティン。

4 ビタミン剤 ―

了 Jレファカルシドール、エトレチナート、ェルゴカルシフェロール、カルシトリオール、酌酸レチノール、ジヒドロタキステロール、パルミチン酸レチノール、塩酸セトチアミン、塩酸チアミン、コカルポキシラーゼ、硝酸チアミン、硝酸ビスチァミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチ了ミン、ビスブチチ了ミン、ビスベンチ了ミ ' ン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ペンフォチアミン、塩酸ピリドキシン、コバマミド、酢酸ヒドロキソコパラミン、シ了ノコノヽ 'ラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ヽ'ンテチン、メコノヾラミン、葉酸、酪酸リボフラビン、リボフラビン、リン酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリウム、了スコルビン酸、コハク酸トコフヱロールカルシウム、酢酸トコフ

I ロール、フィトナジオン、メナテトレノン、ピオチン。

4 1 . 止血剤

アルギン酸ナトリウム、エタンシラート、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸、トロンビン、メシル酸ァドレノク D ムグァニルヒドラジン。

4 2 . 血液凝固阻止剤

ジピリダモール、ダルテパリンナトリウム、へパリンカリレシゥム、へパリンナトリウム、ヮルフアリンカリウム。

4 3 · 肝臓疾患用剤

アミノエチルスリレホン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸ァミド、グルクロン酸ナトリウム、シァニダノール、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、チォクト酸、チォクト酸アミド、チォブロニン、ロトポルフィリトリウ厶、マロチラート。

4 4 . 解毒剤

ェデト酸カルシウムニナトリウム、ダルタチオン、ぺニシラミン、メシル酸デフヱキサミン、ヨウ化ブラリドキシム。

4 5 . 痛風治療剤

ァロプリノール、コルヒチン、スルフィンビラゾン、プロべネシド、ペンズブロマ ΰ ン。

4 6 . 糖尿病用剤ァセトへキサミド、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、グリクラジド、グリクロビラミド、グリブゾール、ダリペンクラミド、グリミジンナトリウム、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミ o

4 7 . 代謝性薬剤

ァザチォブリン、アデノシン三リン酸ニナトリウム、アブチェン、イブリフラボン、ゥリナスタチン、ェチドロン酸ニナトリウム, ェパルレスタツト、エルカトニン、 L - システィン、塩化レポカル二チン、塩酸サブロプテリン、カルシトニン、グルタミン酸了ルギニン、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、シクロスポリン、ヒアルロン酸ナトリウム、ミゾリビン、メシル酸力'べキサート、メシル酸力モスタツト、メシル酸ナファモスタツト，ラクッロール。

4 8 . 抗腫瘍剤

ァセグラトン、ィホスフアミド、ウベニメクス、エノシタビン、塩酸ブ α力ルバジン、塩酸ミトキサントロン、塩酸ナイトロジェンマス-夕-ード -Ν- ォキシド-、塩酸二ムスチン、カルボコン、カルポプラチン、カルモフール、クェン酸タモキシフェン、シクロホスファミド、シスブラチン、シタラビン、シゾフィラン、ダカルバジン、チォテパ、チォイノシン、テガフール、トシル酸インプロスルファン、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルノヽ'ミド、フルォロウラシル. ブスルファン、ミトブロニトール、メルファラン、メトトレキサート、メルカプトプリン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリゥ厶、レンチナン。 4 9 . 抗ァレルギー剤

了ンレキサノクス、塩酸ァゼラスチン、塩酸ィソチペンジル、塩酸ィプロヘプチン、塩酸ォザダレル、塩酸ジフヱニルビラリン、塩酸ジフヱンヒドラミン、塩酸シプロへプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸プメタジン、塩酸ホモクロルジクリジン、ォキサトミド、グリチルリチン、ク口モグリク酸ナトリウム、酒石酸了リメマジン、タザノラスト、タンニン酸ジフヱンヒドラミン、テオクル酸ジフエ二ルビラリン、テルフエナジン、トラニラスト、ぺミロラストカリゥム、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、マレイン酸ジメチンデン、メキタジン。

5 0 . 抗生物質

了スポキシシリン、了ズトレオナム、了セチルキタサマイシン、ァモキシシリン、アンビシリン、エリスロマイシンエストレート、塩酸スぺクチノ .マイシン、塩酸ォキシテトラサイクリン、塩酸セフォチアム、塩酸セフォチアムへキセチル、塩酸セフメノキシム、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸ドキ^ サイクリン、塩酔バンコマイシン、塩酸ビブメシリナム、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、力りンダシリンナトリウム、カルモナムナトリウム、クラリス σマイシン、グリセオフルビン、クリンダマイシン、クロキサシリンナトリウム、ク π ラムフエ二コール、コノヽク酸クロラムフエニコールナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シクラシりン、セファゾリンナトリウム、セファトりジンピロピレングリコール、セフアビリンナトリウム- セフアマンドールナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォジジ厶ナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフジ二ル、セフゾナムナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシムナトリウム、セフテゾールナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフスロジンナトリウム、、セフミノクスナトリウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフ口キシ厶ナトリウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン，パルミチン酸クラムフエ二コール、フエネチシリンカリウム、フエノキシメチルペニシリン力リウ厶、フルク口キサシリンナトリウム、プピオン酸ジ 'ョサマイシン、フク口キサシリンナトリウム、ペンジルペニシリンカリウム、ペンジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシン、ミデカマイシン、リファンピシン、硫酸カブレオマィシン、硫酸シソマイシン、硫酸パ πモマイシン、ロキシス口マイシンン₀

5 1 . サルファ剤

ァセチルスルファメトキサゾール、スルフ丁ジメトキシン、スルフチゾール、スルアメトキサゾール、スルファメトビラジン. スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン₀

5 2 . 抗結核剤

イソ二アジド、イソ二アジドグルクロン酸ナトリウム、イソニァジドメタンスルホン酸ナトリウム、ェチォナミド、塩酸エタンブトール、ビラジナミド。

5 3 . 治らい剤ダルコスルホンナトリウム、ジ了フェニルスルホン、チアゾスルホン。

5 4 . 合成抗菌剤

エノキサシン、塩酸了ミノ酢酸チアンフヱニコール、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、チアンフエ二コール、トシル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピぺミド酸三永和物、 6-フメチル-？一 [4一（5—メチル -2—ォキソ -1, 3—ジォキソレン- 4—ィル）メチル -1一ピペラジニル] 一 4—ォキソ一 4H [1, 3 ] —チアゼト [3, 2- a ] キノリン -3—カルボン酸。

5 5 . 抗ウィルス剤

了シクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ビダラビン。

5 6 . 化学療法剤

イノシンプラノベクス、ナリジクス酸、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール。

5 7 . 駆虫剤

力 4ニン酸、クェン ^ジェチルカルバマジン、サントニン、ビチォノール、プラジカンテル、リン酸ビぺラジン。

5 8 . 麻薬

塩酸ヱチルモルヒネ、塩酸コカイン、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、ォキシメテパノール、クェン酸フヱンタニル、硫酸モルヒネ、リン酸コディン、リン酸ジヒド αコデイン。

結晶性薬物の結晶状態を転移させることの有用性を以下に例示す ο ①準安定形結晶等を安定形結晶に転移させることにより、原末や医薬品の安定性を向上させることができる。

②安定形結晶等を準安定形結晶又は非晶質固体に転移させることにより、胃腸管内での薬物の溶解性を向上させることができ、ひいてはバイオアべィラビリティの改善又は調整を図ることができる。

③晶癖を有する結晶等を別の結晶状態に転移させることにより、造粒操作及び製錠工程における流動性、充塡性、圧縮特性等の粉体物性を改善することができる。

本発明方法は、バッチ式ではなく、連続式であるから、小型の装置で大量の処理が可能である。また連続式であるため、装置内で実際に処理される試料薬物は小量となり、温度勾配による不均質な結晶状態の転移は、ほとんど起こらない。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、試験例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。なお、 ^下のバレルに付いている番号は、試料供給側（入口側）にあるバレルから昇順に付けている。

実施例 1

α型インドメタシン（準安定形結晶）を供袷速度 3 0 gZm i n で口径 5 mm øのダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（K E X 一 3 0 S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、直径： 3 2 mm ø、有効 L/D ： 2 0、スクリューパターン： 1 6 P、 1 2 P、 9. 6 P、 3 0 d e g、 6 0 d e g、 9. 6 P、 8 Pのスクリューを用い、バレル 1 ： 2 5 t、ノ、'レル 2 ： 1 5 5 ：、ノ、'レル 3 ： 1 5 5 ：、パレル 4 ： 1 5 5 t、バレル 5 ： 5 Όで、ダイ： 4 0での各温度にバレル及びダイを設定し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、 r型インドメタシン（安定形結晶）を得た。

実施例 2

α型インドメタシン（準安定形結晶）及び r型インドメタシン（安定形結晶）の混合物（ 1対 1 ) を供給速度 3 0 g /m i Tiで口径 5 mm のダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（K E X— 3 0 S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリュ一を用い、バレル 1 ： 2 5 t、バレル 2 ： 1 5 5 t：、バレル 3 ： 1 5 5 t、バレル 4 ： 1 5 5 t:、バレル 5 ： 5 0 ：、ダイ： 4 0 t の各温度にバレル及びダイを設定し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、均質な r型インドメタシン（安定形結晶）を得た。実施例 3

型インドメタシン（準安定形結晶）を供給速度 2 0 g /m i n で口搔髙さ 2 mm、幅 1 O mmのダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（K E X— 3 O S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリューを用い、バレル 1 ： 2 5 ：、ノ、'レル 2 ： 1 5~5で、バレル 3 ： 1—5 5 *C、ノ、 'レル 4 ： 1 5 5 ：、ノ、'レル 5 ： 2 0 t、ダイ： 1 0 tの各温度にバレル及びダイを設定し、 1 0 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、非晶質固体のィンドメタシンを得た。

実施例 4

r型インドメタシン（安定形結晶）を供給速度 2 0 g Zm i T1で口径高さ 2 mm、幅 1 O mmのダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（K E X— 3 O S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリューを用い、バレル 1 ： 2 5 ：、バレル 2 ：

1 6 2 ：、バレル 3 ： 1 6 2 t：、ノ、'レル 4 ： 1 6 2 ：、バレル 5 ： 2 0 *t：、ダイ： 1 0での各温度にバレル及びダイを設定し、 2 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、非晶質固体のィンドメタシンを得た。

実施例 5

I型ブロムヮレリル尿素（準安定形結晶）を供給速度 2 5 g m i ΤΊでロ怪 5 mm0のダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（ KE X— 3 0 S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリューを用い、ノ、'レル 1 ： 2 5 t、バレル 2 ： 1 4 7で、ノ、'レル 3 ： 1 4 7で、バレル 4 ： 1 4 7 t、バレル 5 ： 9 0 t：、ダィ： 5 O :の各温度にバレル及びダイを設定し、 1 0 0 r pmの押し出し速度で処理を行い、 II型ブロムヮレリル尿素（安定形結晶）を得た。

実施例 6

結晶性パルミチン酸クロラムフ：ニコ一ルを溶融後、一 1 0 で急冷て得た非晶質固体を供給速度 4 0 g/m i nで口径 5 mm0 のダイを装着した 2軸型ェクストルーダー（KE X— 3 0 S— 2 0 型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1と同様のスクリューを用い、ノヽ'レル 1 ： 2 5 t、バレル 2 ： 1 0 0 t:、バレル 3 ： 1 0 0で、バレル 4 ： 9 5 ：、ノ、'レル 5 ： 4 5 t：、ダイ 4 5での各温度にバレル及びダイを設定し、 5 0 r pmの押し出し速度で処理を行い、 α型 ' パルミチン酸ク D ラムフユニコ一ル（準安定形結晶）を得た。

実施例 7 I型力ルバマゼビン（準安定形結晶）を供給速度 2 5 g Zm i n で口径髙さ 2 mm、幅 1 O mmのダイを装置した 2軸型ェクストルーダー（KE X— 3 D S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリューを用い、バレル 1 ： 2 5 t、バレル 2 ： 1 7 7 "C、バレル 3 ： 1 9 0 t、ノ、 'レル 4 ： 1 9 0 "C、ノ、レル 5 ： 1 9 0 ：、ダイ： 1 0 0 tの各温度にバレル及びダイを設定し、

2 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、 ΙΠ 型カルバマゼピン（安定形結晶）を得た。

実施例 8

II型カルバマゼピン（準安定形結晶）を供給速度 3 0 g/m i n で口径高さ 2 mm、幅 1 0 mmのダイを装置した 2軸型ェクストルーダー（KE X— 3 0 S— 2 0型；栗本鉄工所製）に送入し、実施例 1 と同様のスクリューを用い、ノヽ'レル 1 ： 2 5 ：、バレル 2 ： 1 5 0 t:、バレル 3 ： 1 5 0 "C、バレル 4 ： 1 5 0 :、ノヽ 'レリレ 5 ： 1 5 0 t、ダイ： 1 0 0 tの各温度にバレル及びダイを設定し、

3 0 r p mの押し出し速度で処理を行い、 III 型カルバマゼピン（安定形結晶）を得た。

試験例 1

実施例 1で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0メシュ通過）をサンブルとして粉末 X線回折を測定した結果、図 3に示すように α型インドメタシン（準安定形結晶）は、 r型ィンドメタシン（安定形結晶）に転移していることが確認できた。な ' お、図 3に示すな型及び r型インドメタシンの粉末 X線回折の照合は、 H. Yamamoto, Chem. Pham. Bull. (Tokyo), 16, 17 (1968).の報告によつた ο

試験例 2

実施例 2で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0 メシュ通過）をサンプルとレ、粉末 X線回折を測定した結果、図 4 に示すように α型インドメタシン（準安定形結晶）及び型ィンドメタシン（安定形結晶）の混合回折ピークから、 α型インドメタシンに由来する回折ピークは消失し、単一の r型インドメタシンになっていることが確認できた。なお、図 4に示すな型インドメタシン及び r型インドメタシンの粉末 X線回折の照合は、 H. Yaraainoto, Chem. Phara. Bu l l. , (Tokyo) , 16， 17 (1968) .の報告によった。

試験例 3

実施例 3で得た固体を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0 メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果、図 5 に示すように回折ビークは消失した。これにより α型インドメタシン（準安定形結晶）が非晶質面体に転移していることが確認でさ / ^ 0

試 4

実施例 4で得た固体を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0 メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果、図 6 に示すように回折ピークは消失した。これにより 7 "型インドメタシン（安定形結晶）が非晶質固体に転移していることが確認でき

7 0

試験例 5

実施例 5で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果、図 7 に示すように I型プロムヮレリル尿素（準安定形結晶）は、 II 型ブロムヮレリル尿素（安定形結晶）に転移していることが確認できた。なお、図 7の I型ブロムヮレリル尿素及び II型ブ αムヮレリル尿素の粉末 X線回折の照合は、 H. k ada, Chem. Pharra. Bull. , 28, 1351 (1980). によった。

試験例 6

実施例 6で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果、図 8に示すようにパルミチン酸クロラムフヱ二コールの非晶質固体は、 α型パルミチン酸ク σラムフ η二コール（準安定形結晶）に転移していることが確認できた。なお、図 8のパルミチン酸クロラムフヱ二コールの非晶質固体及び型パルミチン酸ク口ラムフュニコ —ルの粉末 X線回折の照合は、 T. Tamura, Yakugaku Zasshi, 81, 759 ( 1961).及び Y. Tsuda, Chem. pharm. Bull. , (Tokyo), 28, 947 (1980).の報告によつた。

試 7

実施例 7で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果、図 9 に示すように I型カルバマゼピン（準安定形結晶）は、 III 型カルバマゼビン（安定形結晶）に転移していることが確認できた。なお、図 9の I型力ルバマゼピン及びの III 型力ルバマゼピンの粉 ' 末 X線回折の照合は、 T. Umeda, Ykugaku Zasshi, 104, 786 (1984). の S口 iしょ /し o 試験例 8

実施例 8で得た結晶を乳鉢を用いて粉砕し、得られた微粒子（ 1 0 0メシュ通過）をサンプルとし、粉末 X線回折を測定した結果. 図 1 0に示すように II型カルバマゼピン（準安定形結晶）は、 III 型カルバマゼピン（安定形結晶）に転移していることが確認できた ₍ なお、図 1 0の II型カルバマゼピン及びの III 型カルバマゼビンの粉末 X線回折の照合は、 T. Umeda, Ykugaku Zasshi, 104, 786 (1984). の報告によった。

図面の簡単な説明

図 1 は、一般的なェクストルーダーの主要部の断面の模式図である o

図中、 1 はバレル、 2はダイ、 3 はスクリューをそれぞれ示す。図 2は、本発明方法の一態様の概念図である。 △は転移前の試料薬物の結晶状態を、 Xは試料薬物が融解している状態を、〇は転移後の試料薬物の結晶状態を、それぞれ表す。

図中、 4はェクストルーダーの処理部を示す。

図^は、粉末 X線回パターンである。橫軸は回折角（ 2 (9 ) を. 縦軸は回折強度（CP S) を示す。上図は、実施例 1で得た r型ィンドメタシンの粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前の α型ィンドメタシンの粉末 X線回折パダーンである。

図 4 は、粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 Θ ) を. 縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は、実施例 2で得た r型ィンドメタシソの粉末 X鎳回折バタ一ソである。下図は、木究明^実施する前の α型及び r型混合ィンドメタシンの粉末 X線回折パターンである。

図 5は、粉末 X線回折パターンである。橫軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は、実施例 3で得た非晶質面体のインドメタシンの粉末 X線回折バターンである。下図は、本発明を実施する前の型ィンドメタシンの粉末 X線回折バターンで

Φ 。

図 6は、粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は、実施例 4で得た非晶質固体のインドメタシンの粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前の r型ィンドメタシンの粉末 X線回折バタ一ンでのる。

図 7は、粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 (9 ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は、実施例 5で得た II型ブロムヮレリル尿素の粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前の I型ブ D厶ヮレリル尿素の粉末 X線回折バターンでめ O 0

図は、粉末 X線回パターンである。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は実施例 6で得た α型バルミチン酸クロラムフヱ二コールの粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前のパルミチン酸クロラムフユ二コール（非晶質固体）の粉末 X線回折パターンである。

図 9は、粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は実施例 7で得た III 型力ルバマゼビンの粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前の I型カルバマゼピンの粉末 X線回折パターンである。図 1 0は、粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（C P S) を示す。上図は実施例 8で得た III 型カルパマゼピンの粉末 X線回折パターンである。下図は、本発明を実施する前の II型力ルバマゼピンの粉末 X線回折パターンである

Claims

請求の範囲

1 . 結晶状態を別の結晶状態に転移させる場合において、ェクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状態の転移 0

2 . 準安定形結晶、又は非晶質固体の状態にある結晶性薬物を安定形結晶に転移させる場合において、ェクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状態の転移方法。

3 . 安定形結晶、又は非晶質面体の状態にある結晶性薬物を準安定形結晶に転移させる場合において、ェクストルーダ一を使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状態の転移方法。

4 . 安定形結晶、又は準安定形結晶の状態にある結晶性薬物を非晶質固体に転移させる場合において、ェクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状態の転移方法。

5 . 不均質な結晶の钛態にある結晶性薬物を均質な結晶の状態に転移させる場合において、ェクストルーダーを使用することを特徴とする結晶性薬物の結晶状態の転移方法。