CN108324720B - 阿瑞匹坦药物组合物及改善其生物利用度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿瑞匹坦药物组合物,其包含阿瑞匹坦和至少一种肠溶性载体材料和至少一种非离子表面活性剂,所述载体优选羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯,该载体有助于将阿瑞匹坦药物在熔融状态下分散其中,并且添加了非离子表面活性剂司盘后,进一步降低了载体的用量,降低了挤出温度。本发明提供一种方法阿瑞匹坦作为活性组分的药物组合物的制备方法,解决传统阿瑞匹坦药物组合物采用HME技术制备过程中,阿瑞匹坦的辅料用量较大,存储困难,亚稳态的固体分散体具有物理不稳定性,容易再次结晶,导致溶解度和溶出速率的降低等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿瑞匹坦药物组合物及其制备方法,具体涉及一种阿瑞匹坦作为活性组分的药物组合物,及提高其溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。
背景技术
恶心和呕吐是最常见且引起肿瘤患者较大痛苦的化疗相关不良反应之一。阿瑞匹坦于2003年先后获得美国和欧盟的上市许可,是首个用于止吐的NK-1受体拮抗剂,用于与其他抗呕吐药物联合给药、预防高度或中毒呕吐性肿瘤化疗初次或重复治疗过程中出现的急性或迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦在水中几乎不溶,再pH7.0条件下的Log P(P为油水分配系数)为4.8,因此根据BCS分类其属于第四类-低溶解性、低渗透性药物,平均绝对生物利用度60%-65%,药物难以被机体吸收,体内消除速度过快,生物利用度差。
为了增加其水溶性,WO2003049718中首次公开了含阿瑞匹坦的纳米组合物,在研磨介质和表面稳定剂的存在下,采用机械湿法研磨,来降低活性成分的平均粒径,然后分离所得的纳米组合物,虽然采用上述方法可以减小平均粒径,达到几百纳米,从而增加其水溶性。但是其制备工艺繁琐,耗时耗能,不易于放大生产。CN102525879A公开了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法,具体是将阿瑞匹坦和水溶性聚合物共聚维酮通过热熔挤出制备技术制备得到固体分散体。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品多种单元操作,具有工序少,能耗低,成本低,产率高,连续化,可封闭式生产等特点,但该方法应用于阿瑞匹坦药物组合物中时辅料用量较大,存储困难,亚稳态的固体分散体具有物理不稳定性,容易再次结晶,导致溶解度和溶出速率的降低;另外使用共聚维酮作为载体材料经热熔挤出工艺制备的阿瑞匹坦药物组合物硬度较高,研磨困难,且该药物可压性差,给后续工艺带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿瑞匹坦作为活性组分的药物组合物,及提高其溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。
本发明的发明人员同样为了解决上述阿瑞匹坦药物组合物采用HME技术制备过程中,阿瑞匹坦的辅料用量较大,存储困难,亚稳态的固体分散体具有物理不稳定性,容易再次结晶,导致溶解度和溶出速率的降低等问题,进行了大量的研究,摸索了多种途径。在研究过程中,发明人员惊奇地发现,阿瑞匹坦与肠溶性载体材料组合后,在一定的工艺条件下,添加非离子表面活性剂制备成阿瑞匹坦的药物组合物,一方面在挤出过程中可以降低混粉的Tg,有助于阿瑞匹坦的分散溶解;另一方面非离子表面活性剂的加入能够起到抑晶作用,保持阿瑞匹坦存储过程中的稳定性,且显著降低了肠溶性载体的用料,与现有技术相比具有突出效果。
实现本发明的技术方案是:
本发明公开了一种阿瑞匹坦药物组合物,其包含阿瑞匹坦和至少一种肠溶性载体材料和至少一种非离子表面活性剂;其中,阿瑞匹坦与肠溶性载体材料的重量比为1:0.5~3;肠溶性载体材料与非离子表面活性剂的重量比为1:0.02~0.2。
进一步优选,阿瑞匹坦与肠溶性载体材料的重量比为1:2~3,更优选为1:2;肠溶性载体材料与非离子表面活性剂的重量比为1:0.05~0.1,更优选为1:0.1。
作为本发明阿瑞匹坦药物组合物中的一种优选方案,其中,所述肠溶性载体材料选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。
进一步地,所述肠溶性载体材料选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
作为本发明阿瑞匹坦药物组合物中的一种优选方案,其中,所述非离子表面活性剂为司盘-20或/和司盘-40。
司盘属于非离子表面活性剂中的一种,是山梨醇和各种长链脂肪酸(月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等)经酯化而成,分单、双、叁酯,商品名为Span。种类有Span20,Span40,Span60,Span65,Span80,Span85,Span分子结构含亲水性的山梨醇和憎水性的脂肪酸,HLB值通常在2~9范围内。不溶于水,也不易在水中分散,但能溶于乙醇,乙醚等多种有机溶剂,属于油溶性非离子非离子表面活性剂,为油包水型(W/O)乳化剂。
Span品种在医药工业中可作增溶剂,本发明对非离子表面活性剂一一筛选实验,最终选定司盘作为辅助肠溶性载体的增溶剂,进一步优选司盘-20、司盘-40作为最佳增溶剂,由于其HLB值相对较大,作为增溶剂使用时,能使该组合物的溶解性能大大提高,且非离子表面活性剂的加入能够起到抑晶作用,保持阿瑞匹坦存储过程中的稳定性,且显著降低了肠溶性载体的用料,与现有技术相比具有突出效果。
作为本发明阿瑞匹坦药物组合物中的一种优选方案,其中,所述阿瑞匹坦药物组合物还包含药学上可接受的药用辅料,辅料选自稀释剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂中的一种或几种。
其中,所述稀释剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种;阿瑞匹坦药物组合物中稀释剂的量在40~60%的范围内。
崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的的一种或几种;阿瑞匹坦药物组合物中崩解剂的量在5%~10%的范围内。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种;阿瑞匹坦药物组合物中润滑剂的量在0.5~2%的范围内。
另一方面,本发明还公开了制备上述阿瑞匹坦药物组合物的方法,包括以下步骤:向预热至120~150℃的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的阿瑞匹坦、肠溶性载体材料、非离子表面活性剂的混合物;或
直接进料计量比的阿瑞匹坦、肠溶性载体材料、非离子表面活性剂;根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度,设定热熔挤出机不同区段的挤出温度为120~150℃,将挤出后的混合物冷却,粉碎并过筛,将筛分后的热熔挤出颗粒和其他药用辅料混合,整粒后得到高度分散的阿瑞匹坦药物组合物。
本发明采用热熔挤出技术(HME),选择合适的载体材料,并根据药物及载体的熔点或玻璃转化温度,确定了合适的挤出温度范围,由于现有技术中采用该技术制备阿瑞匹坦药物过程中温度的不合理控制导致挤出产品形态参差不齐,本发明进一步研究,合理设定热熔挤出机不同区段的挤出温度,以期达到统一形态的阿瑞匹坦药物组合物。
作为本发明制备方法的一种优选方案,其中,根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度,设定热熔挤出机不同区段的挤出温度,具体为Zone2 120℃Zone3 120℃,Zone4 120℃,Zone5 150℃,Zone6 150℃,Zone7 150℃,Zone8 120℃。该区段温度下得到的阿瑞匹坦药物组合物形态较好,透明度好。
作为本发明制备方法的一种优选方案,其中,将筛分后的热熔挤出颗粒和其他药用辅料在混合制粒机中进行混合均匀,混合时间大于等于5分钟。
本发明中提到的热熔挤出机为单螺杆热熔挤出机、同向双螺杆热熔挤出机或异向双螺杆热熔挤出机。
采用上述方法制备得到的阿瑞匹坦药物组合物,还可以进一步制成制剂,所述制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。
本发明与现有技术相比,其显著优点是:
(1)本发明提供一种阿瑞匹坦作为活性组分的药物组合物,其包含阿瑞匹坦和至少一种肠溶性载体材料和至少一种非离子表面活性剂,所述载体优选羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯,该载体有助于将阿瑞匹坦药物在熔融状态下分散其中,并且添加了非离子表面活性剂司盘后,进一步降低了载体的用量,降低了挤出温度。
(2)本发明提供一种方法阿瑞匹坦作为活性组分的药物组合物的制备方法,解决传统阿瑞匹坦药物组合物采用HME技术制备过程中,阿瑞匹坦的辅料用量较大,存储困难,亚稳态的固体分散体具有物理不稳定性,容易再次结晶,导致溶解度和溶出速率的降低等问题。在研究过程中,发明人员惊奇地发现,阿瑞匹坦与肠溶性载体材料组合后,在一定的工艺条件下,添加非离子表面活性剂制备成阿瑞匹坦的药物组合物,一方面在挤出过程中可以降低混粉的Tg,有助于阿瑞匹坦的分散溶解;另一方面非离子表面活性剂的加入能够起到抑晶作用,保持阿瑞匹坦存储过程中的稳定性,且显著降低了肠溶性载体的用料,与现有技术相比具有突出效果。
(3)本发明制备的阿瑞匹坦药物组合物在给药后4.5-5h达到最大血药浓度,通过AUC计算实验组相对于对照组的相对生物利用度,本发明制备的阿瑞匹坦药物组合物生物利用度为64.9%,分别是对比实施例1、对比实施例2的3倍和2.5倍。进一步说明,本发明方法制备的阿瑞匹坦药物组合物生物利用度更高。
附图说明
图1是原料药阿瑞匹坦的DSC图谱。
图2是组合物1~5挤出物的状态(粉碎前)。
图3是挤出物粉碎后的DSC检测图谱。
图4是组合物4的溶出检测图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。下面结合附图并以具体实施例,进一步阐明本发明。
原料药阿瑞匹坦购买自四川百裕,测定其DSC图谱如图1所示,熔点较高,约254℃。
实施例1载体的选择
本发明筛选了常用的载体种类,最终选择肠溶性载体材料作为阿瑞匹坦药物的主要载体,选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。并进一步筛选,所述肠溶性载体材料优选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
HPMCAS是HPMC的醋酸和琥珀酸混合酯,是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一种性能优良的高分子载体。该载体在200℃之前对热稳定,270℃左右开始失重,丁二酰基的含量越高,产物越稳定,相比其他载体具有更高的稳定性。同时,其成膜性良好。
本发明选用羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(AS-HG)作为载体,测定其玻璃态转化温度为135℃,加入10%(w/w)非离子表面活性剂后,其Tg值如表1:
表1
无表活 | Span20 | Span40 | Span60 | Span65 | Span80 | Span85 | |
Tg,℃ | 135 | 113.02 | 117.25 | 123.46 | 125.33 | 131.52 | 131.47 |
由表可知,添加非离子表面活性剂可以降低混粉的Tg值,其中Span20、Span40的效果最好。
实施例2非离子表面活性剂的选择
司盘属于非离子表面活性剂中的一种,是山梨醇和各种长链脂肪酸(月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等)经酯化而成,分单、双、叁酯,商品名为Span。种类有Span20,Span40,Span60,Span65,Span80,Span85,Span分子结构含亲水性的山梨醇和憎水性的脂肪酸,HLB值通常在2~9范围内。不溶于水,也不易在水中分散,但能溶于乙醇,乙醚等多种有机溶剂,属于油溶性非离子非离子表面活性剂,为油包水型(W/O)乳化剂。
Span品种在医药工业中可作增溶剂,本发明对非离子表面活性剂一一筛选实验,最终选定司盘作为辅助肠溶性载体的增溶剂,由上表数据进一步优选司盘-20、司盘-40作为最佳增溶剂,由于其HLB值相对较大,作为增溶剂使用时,明显降低了羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和药物阿瑞匹坦的熔融温度,能使该组合物的溶解性能大大提高,且非离子表面活性剂的加入能够起到抑晶作用,保持阿瑞匹坦存储过程中的稳定性,且显著降低了肠溶性载体的用料,与现有技术相比具有突出效果。
实施例3阿瑞匹坦药物组合物制备
1、处方:阿瑞匹坦药物组合物的具体组成及用量如表2:
表2阿瑞匹坦药物组合物的处方及用量,单位剂量阿瑞匹坦按80mg计
功能 | 组合物1 | 组合物2 | 组合物3 | 组合物4 | 组合物5 | |
阿瑞匹坦 | 活性成分 | 80g | 80g | 80g | 80g | 80g |
HPMCAS | 载体材料 | 40g | 80g | 160g | 240g | 240g |
司盘-20 | 表活 | 4g | 8g | 16g | 24g | 无 |
微晶纤维素 | 稀释剂 | 120g | 120g | 120g | 120g | 120g |
交联聚维酮 | 崩解剂 | 13g | 18g | 20g | 25g | 25g |
二氧化硅 | 润滑剂 | 3g | 4g | 4g | 6g | 5g |
总量 | 260g | 310g | 400 | 495g | 470g |
2、制备方法:
(1)按表1中的用量分别将阿瑞匹坦和肠溶性载体材料、非离子表面活性剂粉碎,过40-60目筛,加入混合机中混合均匀;或者直接将上述物料按表1用量投入双螺杆挤出机中;
(2)根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度,设定热熔挤出机不同区段的挤出温度为120~150℃,具体为Zone2 120℃Zone3 120℃,Zone4 120℃,Zone5 150℃,Zone6 150℃,Zone7 150℃,Zone8 120℃。达到预设温度后平衡10-30min,启动螺杆,以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到热熔挤出机中,混合物经过螺杆啮合作用呈条状挤出;
(3)自然冷却,粉碎,整粒后经20~80目筛筛分,即得一定粒径范围的颗粒,收率可高达90%以上;
(4)将筛分后的热熔挤出颗粒和其他药用辅料在混合制粒机中进行混合均匀,混合时间大于等于5分钟,整粒后得到高度分散的阿瑞匹坦药物组合物。
如图2所示,对比组合物5与组合物1~4,不添加司盘-20的阿瑞匹坦药物组合物挤出后透明度较差,形状也不理想,而添加了司盘-20的阿瑞匹坦药物组合物中API和HPMCAS的质量比为1:0.5~3,载体材料的含量越高,组合物透明度越高,说明阿瑞匹坦在载体中的“溶解”状态越好,为了进一步验证其“溶解”状态,本发明对组合物1~5做了溶解度测试,如表3:
表3在120~150℃温度下药物组合物1~5中阿瑞匹坦的溶出度
组合物1 | 组合物2 | 组合物3 | 组合物4 | 组合物5 | |
15分钟的溶出度/% | 87.9 | 88.3 | 89.1 | 89.6 | 61.6 |
30分钟的溶出度/% | 95.6 | 97.8 | 98.4 | 98.8 | 76.2 |
本发明对组合物1~5做了稳定性测试,如表4:
表4组合物1~5的稳定性考察
组合物1 | 组合物2 | 组合物3 | 组合物4 | 组合物5 | |
高湿5天 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 95.2 |
高湿10天 | 98.1 | 98.8 | 99.4 | 99.5 | 88.3 |
高温5天 | 98.3 | 98.9 | 99.9 | 99.9 | 92.4 |
高温10天 | 97.2 | 97.3 | 99.6 | 99.4 | 87.6 |
按表2的处方投料,在120~150℃温度下挤出得到的组合物1~4,在高温、高湿下放置后,稳定性好、溶出度高。其中,当API和HPMCAS的质量比为1:2时,其溶出、稳定性就比较理想了,考虑到载体用量及整个片中的合理性,优选1:2的比例。组合物5由于没有添加非离子表面活性剂,后期存储困难,亚稳态的固体分散体具有物理不稳定性,容易再次结晶,导致溶解度和溶出速率的降低。
实施例4表面活性剂用量考察
当阿瑞匹坦与载体HPMCAS质量比为1:2时,改变表面活性剂吐温-20的用量,考察挤出物的溶出度,如表5
表5
HPMCAS:司盘-20/m:m | 1:0.01 | 1:0.02 | 1:0.05 | 1:0.1 | 1:0.2 |
15分钟的溶出度/% | 76.3 | 82.4 | 85.3 | 89.1 | 89.2 |
30分钟的溶出度/% | 88.2 | 90.4 | 94.8 | 98.4 | 98.2 |
由表可知,HPMCAS与司盘-20的质量比例为1:0.1时,溶出度较为理想,后增加司盘用量,溶出度基本趋于稳定,因此优选1:0.1的比例。
实施例5挤出物粉碎后的DSC检测
实验条件:Q2000DSC检测仪,样品量~10mg,加热速率10℃/min,氮气气流:50ml/min,平衡温度40℃,最高温度280℃。
如图3所示:物理混合物由于没有经历热熔挤出过程,API与其它辅料之间没有完全的“溶解”,因此混合物在DSC测量中出现了两个吸热峰;
1:2挤出物放热峰峰高和峰面积都小于1:0.5挤出物,提示增加载体材料的比例可以降低残留晶体药物的量(挤出物变的更加透明,API的熔融峰更小),同时降低整个体系的出峰温度;
1:0.5挤出物120℃和150℃工艺熔融峰面积有差异,而1:2挤出物两个工艺熔融峰面积差别不大,因此优选API和HPMCAS的质量比为1:2~3;考虑到载体用量,更加优选API和HPMCAS的质量比为1:2。
实施例6组合物4的溶出检测
选择了组合物4(API和HPMCAS的质量比为1:1.5,HPMCAS和司盘-20的质量比为1:0.1)的样品,以阿瑞匹坦80mg为标示量,以粉末形式投料约0.35g,用原位光纤溶出仪实时进行了溶出测定。
实验条件:2.0%SDS水溶液,桨法,100rpm,Pion Rainbow原位光纤溶出仪
如图4所示,挤出物的溶出释放迅速,半小时就达平台了;挤出物增溶明显,且溶出介质中至少2小时内抑晶效果明显。说明非离子表面活性剂的加入能使该组合物的溶解性能大大提高,且同时能够起到抑晶作用,保持阿瑞匹坦存储过程中的稳定性,且显著降低了肠溶性载体的用料。
实施例7混合时间的考察
避免影响最终产品的均匀度,本发明还对辅料混合均匀性进行考察。将处方量的释剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂等加入至混合制粒机进行混合,另外加入标记物。考察在搅拌转速5r/s、剪切速度5r/s时,混合时间3min、5min和8min条件下,物料能否混合均匀。考察物料能否混合均匀是通过在湿法混合制粒机锅体中5个不同取样点的样品中标记物含量来判断,最终测得混合时长达到5分钟后,混粉中各取样点标记物量均匀。
实施例8热熔挤出机不同区段的挤出温度的考察
采用双螺杆(热熔挤出机型号是赛默飞PHARMA16)进行热熔挤出。设定螺杆转速为20rrpm,根据DSC结果,发现加入司盘后,可以明显降低物理混合物熔融温度,设定操作温度为100℃,并逐步加温直至熔融。控制热熔挤出机不同区段的挤出温度分别为120℃,130℃,140℃,150℃,以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到热熔挤出机中,混合物经过螺杆啮合作用呈条状挤出,观察挤出物性状,调整合适的挤出温度,得出最佳条件:热熔挤出机不同区段的挤出温度,具体为Zone2 120℃Zone3 120℃,Zone4 120℃,Zone5 150℃,Zone6150℃,Zone7 150℃,Zone8 120℃。该区段温度下得到的阿瑞匹坦药物组合物形态较好,透明度好。
对比实施例1
WO2003049718中公开了一种含阿瑞匹坦的纳米组合物,按照文中实施例1的制备方法,运用本发明相同处方,得到对比实施例1的阿瑞匹坦药物组合物。
对比实施例2
CN102525879A公开了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法,按照文中实施例1的制备方法,运用本发明相同处方,得到对比实施例2的阿瑞匹坦药物组合物。
实施例9生物利用度检测
生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例,它描述口服药物由胃肠道吸收,及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。包括生物利用程度与生物利用速度。由于阿瑞匹坦属于水溶性差、透膜性低的第四类药物,其体内口服吸收差,生物利用度低。为了测定本发明制备的阿瑞匹坦药物组合物的生物利用度,本文建立了HPLC法,以定量检测大鼠血浆中阿瑞匹坦的浓度,同时与对比实施例1和2两种方法制备的阿瑞匹坦药物组合物进行了对比研究。
1、具体方法
将30只体重均为260-300g的SD雄性大鼠,禁食12h(自由摄水)后,将其分为3组,每组10只,
向3组大鼠分别灌胃给本发明制备的阿瑞匹坦药物组合物(组合物4)、对比实施例1、对比实施例2制备的阿瑞匹坦药物组合物,剂量为20mg阿瑞匹坦/kg大鼠体重。在给药后0、2、4、6、8、10、12、24h由眼眶取血,分离出血清,处理,测定阿瑞匹坦含量。
色谱条件:色谱柱:Agilent Eclipse XDB C18(4.6mm×150mm);预柱:Phenomenex(8.0mm×3.0mm,5μm);检测波长210nm;流动相:水相(3.4g磷酸二氢钾于1000ml水中,磷酸调pH为3.0):乙腈为55:45;柱温30℃,流速1.0ml/min,进样体积20μl。
实验结果发现,本发明组合物4的阿瑞匹坦药物组合物在给药后4.5-5h达到最大血药浓度,通过AUC计算实验组相对于对照组的相对生物利用度,本发明制备的阿瑞匹坦药物组合物生物利用度为64.9%,分别是对比实施例1、对比实施例2的3倍和2.5倍。进一步说明,本发明方法制备的阿瑞匹坦药物组合物生物利用度更高。
Claims (7)
1.一种阿瑞匹坦药物组合物,其特征在于,所述组合物为固体分散体,其包含阿瑞匹
坦和至少一种肠溶性载体材料和至少一种非离子表面活性剂;
其中,阿瑞匹坦与肠溶性载体材料的重量比为1:0.5~3;肠溶性载体材料与非离子表面活性剂的重量比为1:0.02~0.2;
所述肠溶性载体材料选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯;
所述非离子表面活性剂为司盘-20或/和司盘-40。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述阿瑞匹坦药物组合物还包含药学上可接受的药用辅料,辅料选自稀释剂,崩解剂,润滑剂中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的组合物,其特征在于,所述稀释剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种;润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
4.一种制备权利要求1~3任一所述阿瑞匹坦药物组合物的方法,其特征在于,包括以下步骤:
向预热至120~150℃的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的阿瑞匹坦、肠溶性载体材料、非离子表面活性剂的混合物;或
直接进料计量比的阿瑞匹坦、肠溶性载体材料、非离子表面活性剂;根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度,设定热熔挤出机不同区段的挤出温度为120~150℃,将挤出后的混合物冷却,粉碎并过筛,将筛分后的热熔挤出颗粒和其他药用辅料混合,整粒后得到高度分散的阿瑞匹坦药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度,设定热熔挤出机不同区段的挤出温度,具体为Zone2 120℃ Zone3 120℃,Zone4 120℃,Zone5 150℃,Zone6 150℃,Zone7 150℃,Zone8 120℃。
6.跟据权利要求4所述的制备方法,将筛分后的热熔挤出颗粒和其他药用辅料在混合制粒机中进行混合均匀,混合时间大于等于5分钟。
7.包含权利要求1-3任一项的阿瑞匹坦药物组合物的药物制剂,其特征在于,所述制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。
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