CN102525879A - 制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体地说本发明提供了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法，其含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，包括以下步骤：将阿瑞匹坦和水溶性聚合物在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出，其中挤出机的加热温度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔点以下30℃到阿瑞匹坦的熔点之间，以及将挤出物冷却固化，得到固体分散组合物。按照本发明的方法制备得到的阿瑞匹坦固体分散组合物，表现出在相对短的时间内，以预料不到的高水平溶于水性介质中，具有提高的溶出特性和显著的物理稳定性。

Description

制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说本发明提供了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法。

背景技术

阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，或者与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。WO9516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，它的化学名称为2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)-吗啉，结构如式I所示。阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH 2～10时阿瑞匹坦在水中的溶解度很低为3～7μg/ml，pH 7.0时的Log P为4.8。

式I

相对而言，阿瑞匹坦稍亲油，略溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，依据生物药剂学分类(BSC)，阿瑞匹坦应归属于BSC IV类。为了增加其水溶性，进而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公开了含阿瑞匹坦的纳米粒组合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面稳定剂，从而使得粒径小于1000nm。实施方案中提供的制备方法具体为将活性成分阿瑞匹坦分散在液体分散介质中，并在研磨介质和表面稳定剂的存在下，采用机械方法湿法碾磨，来降低活性成分的平均粒径，然后从研磨介质中分离所得的纳米组合物。

虽然采用湿法研磨可以显著减小平均粒径，达到几百纳米，从而增加其水溶性。但是，其制备工艺比较麻烦，比如必须从研磨介质中分离所得到的纳米颗粒，耗时耗能，不易于放大生产。此外，采用湿法研磨无法生产粒径小于100纳米的颗粒。

固体分散体(solid dispersion)，是指一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体材料中呈固体分散体。作为一种制剂新技术，尽管经常见于药学文献报道，但是市售产品很少有基于固体分散体的方案。造成这种现象的主要原因在于通常为亚稳态的这种结构具有物理不稳定性(老化作用)。储存期间，相分离、结晶生长或无定形(亚稳态)向晶态的转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，其中阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～10，优选的，阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～5，更优选的，阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.8～1.5。

所述的阿瑞匹坦固体分散组合物，它的体外溶出特征是：在15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少60％，30分钟时，累积释放至少80％；优选的，15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少70％，30分钟时，累积释放至少90％；更优选的，15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少80％，30分钟时，累积释放至少90％。

所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以固体状态存在，而非与水溶性聚合物形成固体溶液。阿瑞匹坦的固体状态可以是晶体形式或无定形物。其中阿瑞匹坦优选以晶体形式存在，所述的晶体形式可以是如CN1261882、WO2008044102或WO2008104512中所报道晶体形式。所述的晶体形式也可以该晶体形式的微晶体或纳米晶体。

在所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中，水溶性聚合物优选Tg值或熔点大于50℃的水溶性聚合物，更优选Tg值或熔点为50℃～250℃的水溶性聚合物，进一步优选Tg值或熔点为80℃～200℃的水溶性聚合物，最优选Tg值或熔点为90℃～180℃的水溶性聚合物。需要说明的是，所述的水溶性聚合物只要Tg值或熔点之一满足上述的条件即可，本领域的技术人员可以根据公知技术来判断是根据Tg值还是熔点来选择合适的水溶性聚合物。

本发明优选的水溶性聚合物选自N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙二醇、

(Gattefossé，Germany)44/14、

E100、聚氧乙烯、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物，更优选的是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物(例如聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90)、

(Gattefossé，Germany)44/14中的一种或几种的混合物，进一步优选为N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，最优选为共聚维酮S630和/或共聚维酮VA64。

Tg值是指聚合物的玻璃化转变温度，其测定方法见于L.H.Sperling所著“Introduction to physical polymer Science”第4版，由John Wiley&Sons公司于2005年出版。可以列举的方法包括膨胀计法、热方法(DTA和DSC)、机械法、非传导法和磁法，具体的可参见其中第8.3节“Methods of MeasuringTransitions in Polymers”。

均聚物的Tg值可以从J.Brandrup和E.H.Immergut编辑的《聚合物手册》(Polymer Handbook)第4版中查到，该书由John Wiley&Sons公司于2005年出版。

本发明适合的水溶性聚合物的Tg值或熔点以该水溶性聚合物所标示的Tg值或熔点为准。

所述的方法，包括以下步骤：

1)将阿瑞匹坦和水溶性聚合物在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出，其中挤出机的加热温度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔点以下30℃到阿瑞匹坦的熔点之间；

2)将挤出物冷却固化，得到固体分散组合物。

上述步骤1)中，阿瑞匹坦和水溶性聚合物可以是经过预粉碎和/或预混合的。所述的预粉碎是指阿瑞匹坦和水溶性聚合物在加入挤出机之前已经粉碎至一定的粒度，所述的预混合过程是指阿瑞匹坦和水溶性聚合物在加入挤出机之前已经按照一定的质量百分比进行混合，其中预粉碎过程和预混合过程也可以同时进行。预粉碎中可以将阿瑞匹坦和水溶性聚合物粉碎至60目以下，优选的将阿瑞匹坦预粉碎至80目以下，将水溶性聚合物预粉碎至60目以下，更优选的将阿瑞匹坦预粉碎至100目以下，将水溶性聚合物预粉碎至60目以下。

熔融的过程在挤出机中进行。其中，水溶性聚合物可完全熔化、部分熔化或软化，优选在制备的过程中水溶性聚合物全部熔化或软化。阿瑞匹坦在水溶性聚合物中均匀分散。在本发明的固体分散体的制备过程中，熔化或软化聚合物所需的外部施加的热量会由于挤出机中的剧烈混匀作用所产生的机械热量而明显减少。优选的挤出机加热温度范围从低于水溶性聚合物Tg值或熔点20℃到高于水溶性聚合物Tg值或熔点60℃，更优选从低于水溶性聚合物Tg值或熔点10℃到高于水溶性聚合物Tg值或熔点50℃。如果所选用的水溶性聚合物不止一种时，以具有较低Tg值或熔点的水溶性聚合物的Tg值或熔点来计算。由于加热温度不超过阿瑞匹坦的熔点，这使得作用在阿瑞匹坦上的温度相对较低，以保证阿瑞匹坦基本上无降解。

尽管通常而言操作温度与所选择的水溶性聚合物密切相关，但是一般选择的加热温度为60℃～250℃。有些挤出机允许挤出机内的不同区段加热到不同温度。这些温度可根据具体情况做出选择，从而保证水溶性聚合物完全熔化或软化。对本发明而言，如果选择N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，例如共聚维酮S630和/或共聚维酮VA64，优选的加热温度为80℃～200℃，更优选140℃～160℃。

本领域的技术人员容易知道，在加热温度的选择中，如果选择水溶性聚合物的标准是Tg值，则应根据Tg值来选择加热温度，如果选择水溶性聚合物的标准是熔点，则应根据熔点来选择加热温度。

适合的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或其他多螺杆挤出机，优选为双螺杆挤出机，以最大化对被挤出材料的挤出作用，可以同向或反向旋转并且(任选地)装有捏合单元。特别优选来自Thermo Scientific的PHARMA HME系列双螺杆挤出机。挤出机中熔融、混合所需的部分能量可以由加热元件提供。而且，挤出机中物料的摩擦和剪切也可为混合物提供相当的能量，并有助于形成组分的均质熔融物。

上述步骤2)中，挤出物可以快速冷却固化或缓慢冷却固化。例如熔融物快速冷却(即骤冷)，例如可将熔融物倒入固定或者连续移动的冷却盘中冷却，冷却盘置于冷却箱中，冷却剂可为冷水。也可以直接置于室温下缓慢冷却固化。对本发明而言，优选的冷却方式为置于室温下缓慢冷却固化。

本发明的方法中阿瑞匹坦固体分散组合物中还可包含增塑剂，可以列举的增塑剂包括但不限于柠檬酸酯类(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯)，脂肪酸酯类(例如硬脂酸丁酯、单硬脂酸甘油、硬脂醇)，癸二酸酯类(例如癸二酸二丁酯)，邻苯二甲酸酯类(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯甲二酸二丁酯、磷酸二辛酯)，乙二醇衍生物(例如聚乙二醇、丙二醇)，三乙酸甘油酯，矿物油或蓖麻油等中的一种或一种以上的混合物。

本发明方法得到的阿瑞匹坦固体分散组合物可为块状固体、片状固体、带状固体、条状固体、大颗粒状固体、粉末状固体、微丸等，视需要，可进一步粉碎成合适大小的碎粒，再进行碾磨和/或过筛，得到粉末或颗粒，也可以由挤出物直接切割成微丸或片。

本发明方法得到的阿瑞匹坦固体分散组合物可直接作为散剂、颗粒剂等使用，也可根据常规方法，再经过制剂加工工序(例如混合工序、制粒工序、压片工序、胶囊填充工序、包衣工序等)，可制成片剂、胶囊等含固体分散组合物的药物组合物。

本发明方法得到的阿瑞匹坦固体分散组合物可以和药学上可接受的载体制备成为药物组合物，其中载体可以是填充剂、崩解剂和润滑剂等。

合适的填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙等，优选的填充剂为糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇。合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(例如聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠)、海藻酸钠、海藻酸等，优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等，优选的润滑剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

在阿瑞匹坦固体分散组合物和载体制成的药物组合物中，其包含占组合物总重量约20％至约50％的阿瑞匹坦，占组合物总重量约20％至约50％的水溶性聚合物，占组合物总重量约0.1％至约1％的润滑剂，占组合物总重量约0％至约12％的崩解剂，占组合物总重量约0％至约50％的填充剂。

优选的，药物组合物，其包含占组合物总重量约30％至约45％的阿瑞匹坦，占组合物总重量约30％至约45％的共聚维酮，占组合物总重量约0.3％至约0.7％的十二烷基硫酸钠，占组合物总重量约3％至约8％的交联羧甲基纤维素钠，占组合物总重量约8％至约20％的甘露醇。

所述的药物组合物，它的体外溶出特征是：其中30分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少60％，45分钟时，累积释放至少80％；优选的，30分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少70％，45分钟时，累积释放至少90％；更优选的，30分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少80％，45分钟时，累积释放至少90％。

本发明所述的体外溶出度，其具体的测定方法为：取适量固体分散组合物或药物组合物，其中含阿瑞匹坦的质量为125mg，采用中国药典2010年版二部的附录X C的方法，以2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液900毫升为溶出介质，浆法100转/分进行测定。

所述的药物组合物为固体剂型包括但不限于胶囊、糖衣丸、颗粒剂、丸剂、粉剂和片剂等。

按照本发明的方法制备得到的阿瑞匹坦固体分散组合物，表现出在相对短的时间内，以预料不到的高水平溶于水性介质中，具有提高的溶出特性和显著的物理稳定性。

尽管阿瑞匹坦具有高熔点和难溶的特性，但申请人意外的发现，即使在阿瑞匹坦在固体分散组合物中以较高的质量比存在时(例如占固体分散组合物总重量的50％)，本发明的阿瑞匹坦固体分散组合物也能表现出优异的溶出特性。

此外，研究结果进一步表明，本发明方法制备得到的的阿瑞匹坦固体分散组合物，在保证阿瑞匹坦的稳定性和/或阿瑞匹坦晶体的稳定性方面也有突出效果。如本领域技术人员所知，对于类似于阿瑞匹坦的难溶性药物，如果使用亚稳态的晶体则可以提高其溶解度和在体内的溶出，但亚稳态晶体同时也带来了稳定性方面的问题，例如亚稳态晶体可能在制剂的制备和储存过程中容易转晶，还可能会有一定比例的分解或降解。本发明方法制备得到的阿瑞匹坦固体分散组合物以固体分散组合物的形式有效的保障了亚稳态晶体的稳定性，在稳定性考察中，固体分散组合物或将其进一步制备得到的制剂之后均能保持良好的稳定性。包括晶体的稳定性和化合物的稳定性。

附图说明

图1：实施例1制备的阿瑞匹坦的XRD图谱；

图2：实施例1制备的阿瑞匹坦的DSC图谱；

图3：实施例2中，150℃下，阿瑞匹坦与共聚维酮VA64的质量比为1∶1时，制备得到的固体分散组合物的XRD图谱；

图4：实施例2中，150℃下，阿瑞匹坦与共聚维酮VA64的质量比为1∶1时，制备得到的固体分散组合物的DSC图谱；

图5：实施例8制备的药物组合物的XRD图谱；

图6：实施例8制备的药物组合物经加速试验后的XRD图谱；

图7：共聚维酮VA64的XRD图谱(生产厂家德国巴斯夫)；

图8：共聚维酮VA64的DSC图谱(生产厂家德国巴斯夫)。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。

本发明实施例中所述的阿瑞匹坦含量的测定方法，参见“The Estimation ofAprepitant in Capsules Dosage forms by RP-HPLC，Research J.Pharm.andTech.2(2)：April.-June.2009，p412-414”，假设0天时，阿瑞匹坦的含量为100％。所述的稳定性试验的方法参照中国药典2010年版附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。

实施例1：阿瑞匹坦原料的制备

参照中国发明专利申请CN1142819A实施例75的方法来制备得到晶态的阿瑞匹坦，经X射线衍射测定其具有如图1所示的XRD图谱，测定条件为：Cu(40kV，40mA)，3.0°～45.0°(2θ)扫描，典型的X射线衍射峰如下：

其还具有如图2所示的DSC图谱。

实施例2

取48克实施例1制备的阿瑞匹坦过100目筛备用，共聚维酮(Copovidone，N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)VA64过60目筛备用。将阿瑞匹坦等分为3份，每份12克，与共聚维酮VA64按照质量比1∶5，1∶1和1∶0.5分别混合，然后将粉末状混合物再等分为每份含4克阿瑞匹坦的混合物共12份，将含有不同质量比的混合物在加热温度分别为100℃、150℃、200℃、250℃下进行制备固体分散组合物。具体操作为将该粉末混合物进料入双螺旋杆挤出机中，在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出条状半透明的熔化物，挤出物置盘中在室温下冷却固化，粉碎研磨过60目筛得到固体分散组合物粉末，测定其稳定性以及溶出度。其中溶出度的测定方法为：取含阿瑞匹坦的质量为125mg的固体分散组合物，采用中国药典2010年版二部的附录X C的方法，以2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液900毫升为溶出介质，浆法100转/分进行测定。

表1不同温度下热熔挤出得到的固体分散组合物中阿瑞匹坦的溶出度

表1的试验结果表明，阿瑞匹坦与共聚维酮VA64以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，均能提高阿瑞匹坦的溶出度。

表2固体分散组合物的稳定性考察

表3固体分散组合物的稳定性考察

表2和表3的试验结果表明，阿瑞匹坦与共聚维酮VA64以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，在高温、高湿下放置后，稳定性好、溶出度高。

实施例3

4克实施例1的阿瑞匹坦与4克共聚维酮(Copovidone，N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)VA64分别过100目和60目筛后混合，然后将该粉末混合物进料入双螺旋杆挤出机中，在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出条状半透明的熔化物，挤出物置盘中在室温下冷却固化，粉碎研磨过60目筛得到固体分散组合物粉末，其XRD图谱如附图3所示，测定条件为：Cu(40kV，40mA)，3.0°～45.0°(2θ)扫描，典型的X射线衍射峰如下：

其还具有如图4所示的DSC图谱。

实施例4

取48克实施例1制备的阿瑞匹坦过100目筛备用，聚维酮K25过60目筛备用。将阿瑞匹坦等分为3份，每份12克，与聚维酮K25按照质量比1∶2，1∶1和1∶0.5分别混合，然后将粉末状混合物再等分为每份含4克阿瑞匹坦的混合物共12份，将含有不同质量比的混合物在加热温度分别为130℃、150℃、200℃、250℃下进行制备固体分散组合物。具体操作为将该粉末混合物进料入双螺旋杆挤出机中，在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出条状半透明的熔化物，挤出物置盘中在室温下冷却固化，粉碎研磨过60目筛得到固体分散组合物粉末，测定其稳定性以及溶出度。其中溶出度的测定方法为：取含阿瑞匹坦的质量为125mg的固体分散组合物，采用中国药典2010年版二部的附录X C的方法，以2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液900毫升为溶出介质，浆法100转/分进行测定。

表4不同温度下热熔挤出得到的固体分散组合物中阿瑞匹坦的溶出度

表4的试验结果表明，阿瑞匹坦与聚维酮K25以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，均能显著提高阿瑞匹坦的溶出度。

表5固体分散组合物的稳定性考察及其溶出度

表6固体分散组合物的稳定性考察及其溶出度

表5和表6的试验结果表明，阿瑞匹坦与聚维酮K25以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，在高温、高湿下放置后，稳定性好、溶出度高。

实施例5

取96克实施例1制备的阿瑞匹坦过100目筛备用，Poloxamer 188过60目筛备用。将阿瑞匹坦等分为3份，每份24克，与Poloxamer 188按照质量比1∶10，1∶1和1∶0.5分别混合，然后将粉末状混合物再等分为每份含8克阿瑞匹坦的混合物共12份，将含有不同质量比的混合物在加热温度分别为60℃、70℃、80℃、90℃下进行制备固体分散组合物。具体操作为将该粉末混合物进料入双螺旋杆挤出机中，在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出条状半透明的熔化物，挤出物置盘中在室温下冷却固化，粉碎研磨过60目筛得到固体分散组合物粉末，测定其稳定性以及溶出度。其中溶出度的测定方法为：取含阿瑞匹坦的质量为125mg的固体分散组合物，采用中国药典2010年版二部的附录X C的方法，以2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液900毫升为溶出介质，浆法100转/分进行测定。

表7不同温度下热熔挤出得到的固体分散组合物中阿瑞匹坦的溶出度

表7的试验结果表明，阿瑞匹坦与Poloxamer 188以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，均显著提高了阿瑞匹坦的溶出度。

表8固体分散组合物的稳定性考察

表8的试验结果表明，阿瑞匹坦与Poloxamer 188以不同比例混合，在不同温度下挤出得到的固体分散组合物，在高温、高湿下放置后，稳定性好、溶出度高。

实施例6

处方1                                处方2

阿瑞匹坦            40g        阿瑞匹坦            40g

共聚维酮VA64        40g        共聚维酮VA64        70g

甘露醇              14.5g      甘露醇              20.0g

十二烷基硫酸钠      0.5g       十二烷基硫酸钠      1.0g

交联羧甲基纤维素钠  5.0g       交联羧甲基纤维素钠  10.0g

分别参照实施例2的方法(加热温度150℃)，制备得到阿瑞匹坦和共聚维酮质量比分别为1∶1和4∶7的固体分散组合物粉末，然后与处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合，灌装胶囊320粒。对制备得到的含固体分散组合物的药物组合物进行稳定性试验和溶出度试验。

表9药物组合物的稳定性和溶出度考察

上述试验表明，制备得到的含阿瑞匹坦固体分散组合物的药物组合物，温度、湿度对组合物的稳定性的影响较小，能保持较高的溶出度。

实施例7

处方1                                    处方2

阿瑞匹坦            40g        阿瑞匹坦            40g

共聚维酮VA64        40g        共聚维酮VA64        70g

甘露醇              14.5g      甘露醇              20.0g

十二烷基硫酸钠      0.5g       十二烷基硫酸钠      1.0g

交联羧甲基纤维素钠  5.0g       交联羧甲基纤维素钠  10.0g

分别参照实施例2的方法(加热温度150℃)，制备得到阿瑞匹坦和共聚维酮的质量比分别为1∶1和4∶7的固体分散组合物粉末，然后与处方量甘露醇、处方量一半的交联羧甲基纤维素钠混合后，干法制粒，得到24～12的颗粒，与剩余量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的十二烷基硫酸钠混合，灌装胶囊320粒。对制备得到的含固体分散组合物的药物组合物进行稳定性试验和溶出度试验。

表10药物组合物的稳定性和溶出度考察

上述试验结果表明，制备得到的含阿瑞匹坦固体分散组合物的药物组合物中，阿瑞匹坦有较高的溶出度，且温度、湿度对药物组合物的稳定性影响较小。

实施例8

      处方

阿瑞匹坦              40g

共聚维酮VA64          40g

甘露醇                14.5g

十二烷基硫酸钠        0.5g

交联羧甲基纤维素钠    5.0g

参照实施例2的方法(加热温度150℃)，制备得到阿瑞匹坦和共聚维酮质量比为1∶1的固体分散组合物粉末，然后与处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合，得到含阿瑞匹坦固体分散组合物的药物组合物，取适量药物组合物进行XRD测定，测定条件为Cu(40kV，40mA)，3.0°～45.0°(2θ)扫描，其XRD图谱如附图5所示。将上述药物组合物灌装胶囊320粒，在40±2℃，RH75±5％下放置2个月后，去除胶囊壳，取适量药物组合物进行XRD测定，测定条件同上，其XRD图谱如附图6所示。

上述加速试验的结果表明，阿瑞匹坦晶体在药物组合物中晶型未发生转变，稳定性好。

Claims (25)

1.一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，包括以下步骤：

1)将阿瑞匹坦和水溶性聚合物在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出，其中挤出机的加热温度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔点以下30℃到阿瑞匹坦的熔点之间；

2)将挤出物冷却固化，得到固体分散组合物；

且水溶性聚合物是Tg值或熔点大于50℃的水溶性聚合物。

2.权利要求1所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是Tg值或熔点为50℃～250℃的水溶性聚合物。

3.权利要求2所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是Tg值或熔点为80℃～200℃的水溶性聚合物。

4.权利要求3所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是Tg值或熔点为90℃～180℃的水溶性聚合物。

5.权利要求1所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙二醇、

44/14、E100、聚氧乙烯、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。

6.权利要求5所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或

44/14中的一种或几种的混合物。

7.权利要求6所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。

8.权利要求7所述的方法，其特征在于：水溶性聚合物是共聚维酮S630和/或共聚维酮VA64。

9.权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～10。

10.权利要求9所述的方法，其特征在于：阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～5。

11.权利要求10所述的方法，其特征在于：阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.8～1.5。

12.权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于：阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以固体状态存在。

13.权利要求12所述的方法，其特征在于：阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以晶体形式存在。

14.权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是：在15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少60％，30分钟时，累积释放至少80％。

15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是：15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少70％，30分钟时，累积释放至少90％。

16.权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是：15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少80％，30分钟时，累积释放至少90％。

17.权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是经过预粉碎和/或预混合的。

18.权利要求17所述的方法，其特征在于：步骤1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。

19.权利要求18所述的方法，其特征在于：步骤1)中阿瑞匹坦是预粉碎至80目以下的，水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。

20.权利要求19所述的方法，其特征在于：步骤1)中阿瑞匹坦是预粉碎至100目以下的，水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。

21.权利要求1-20任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中挤出机为双螺杆挤出机。

22.权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中挤出机的加热温度范围从低于水溶性聚合物Tg值或熔点20℃到高于水溶性聚合物Tg值或熔点60℃。

23.权利要求22所述的方法，其特征在于：步骤1)中挤出机的加热温度范围从低于水溶性聚合物Tg值或熔点10℃到高于水溶性聚合物Tg值或熔点50℃。

24.权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤1)中挤出机的加热温度为80℃～200℃。

25.权利要求24所述的方法，其特征在于：步骤1)中挤出机的加热温度为140℃～160℃。

Images