KR20180102484A - 비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형 - Google Patents

비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형 Download PDF

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KR20180102484A
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마리아 델 필라 노리에가 에스코바
라우라 레스트레포 유리베
산후안 메히아 마르코 엔리케
카를로스 아르투로 알타마르
클라우디아 안드레아 실바 블랑코
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프로캡스 에스에이
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Abstract

중합체 용융물 중의 활성 약학 성분의 용해가 부형제로서 중합체를 사용하는 약물의 제조에서 중요한 역할을 한다. 용해 키네틱은 공정 설비를 설계하고, 운전 조건을 기술하고, 물질 특성, 예를 들어, 적절한 API-중합체(들) 쌍을 한정하는 데 필수적이다. 본 발명의 하나의 구체예에 있어서, Soluplus®, Kollidon® VA64, Kollidon® SR 및 이들 3종의 조합 중에서의 케토프로펜의 용해도가 고온용융압출 (HME) 공정 조건 하에서 분석되었다. 열적 특정화 기술은 단일상 비정질 고체 용액 (단지 하나의 Tg)이 HME에 의하여 120℃ 및 70 rpm에서 달성되었다는 것을 나타내고 있다. 샘플의 안정성이 4 주 동안 분석되었고 단일상 비정질 고체 용액이 그 시간 동안 유지되었다. KTO의 연장된 방출 프로파일이 12 시간 이내에 KTO의 100% 방출이 달성되었다. 본 발명은 특정한 방출 프로파일을 표적하는 데 특히 유용하다.

Description

비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형
명세서
관계자 제위께:
알려진 바와 같이 본 발명자들, Medellin , Colombia의 거주 및 Colombia의 국적의 Maria del Pilar Noriega Escobar; Medellin , Colombia의 거주 및 Colombia의 국적의 Laura Restrepo Uribe; Barranquilla , Colombia의 거주 및 Colombia의 국적의 Marco Enrique Sanjuan Mejia; Barranquilla , Colombia의 거주 및 Colombia의 국적의 Carlos Arturo Salazar Altamar; 및 Barranquilla , Colombia의 거주 및 Colombia의 국적의 Claudia Andrea Silva Blanco는 하기가 그의 명세인
비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형
에서의 특정한 신규하고 유용한 개선을 발명하였다.
비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형
본원은 35 U.S.C. section 119 하 2015년 1월 6일 출원된 "비정질 약물 고체 용액을 포함하는 제형"의 명칭의 미국 가특허출원 62/100,117의 우선권을 주장하고; 그의 전체가 여기에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 비정질 고체 용액 형태의 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 대체로 난수용성(poorly water-soluble) 약제의 경구로 생체이용가능한 고체 제형(solid dosage form)에 관한 것이다. 본 발명은 약제학적 활성 성분의 고체 용액을 제조하기 위한 방법 및 그의 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 고체 비정질 약물 조성물, 특히 상기 화합물 및 적절한 중합체를 포함하는 난용성 화합물의 고체 비정질 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 활성 물질이 중합체 매트릭스 중에 단일상 비정질 고체 용액으로서 존재하는 활성 물질 조성물을 제조하기 위한 방법 및 그에 의해 제조되는 활성 물질 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 용융된 상태에서 적어도 하나의 중합체 및 적어도 하나의 활성 성분을 혼합하여 비정질 고체 용액을 형성하는 것에 의하여 고체 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 약제학적 형태의 비정질 고체 용액을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 제약 분야에서 주로 그의 적용을 찾을 수 있는 트윈-스크류 압출기를 활용하는 비정질 약물 고체 용액을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
낮은 수용해도로 인하여 개발 중인 활성 약학 성분 (API: Active Pharmaceutical Ingredient)의 60% 이상이 저조한 생체이용도를 갖는다 (Manufacturing chemist, March 2010, 24-25). 이 백분율은 친유성 수용기를 표적으로 하는 약물 개발에서의 결합 화학의 사용의 증가로 장래에는 증가할 것 같다. 저조한 생체이용도는 증가된 전개 시간, 감소된 효능, 증가된 환자-간 및 환자-내 가변성 및 부작용 그리고 환자의 수용 상태를 감소시키는 높은 투여량 및 비용의 증가의 결과를 가져온다. 따라서, 약물 용해도 및/또는 용해 속도를 개선하고, 따라서, 제형 기술을 통한 생체이용도가 약물 의 효능 및 안전성을 개선하고 그의 비용을 감소시키는 데 절대적이다. 최근, 제약 처방인의 하나의 주요 초점은 활성 약학 성분 (API)의 용해 속도 및/또는 용해도를 향상시키는 것에 의하여 그의 생체이용도를 개선할 수 있는 전략을 확인하는 것이다. 특히, 난용성의 API는 위 및 장액 중에서의 신속한 용해 속도 및/또는 더 높은 명백한 용해도를 제공하는 제형 접근법을 통하여 비정질 또는 미정질 형태로 변화될 수 있다.
많은 약제들이 물에 불용이거나 단지 약간 가용성인 고도로 복잡한 화학 구조라는 것이 또한 알려져 있다. 이는 경구 투여를 위하여 디자인된 통상의 제형으로부터 전혀 또는 매우 낮은 용해의 결과를 가져온다. 낮은 용해 속도는 활성 화학물질의 전혀 생체이용도가 없거나 매우 적은 생체이용도의 결과를 가져오고, 따라서 경구 전달을 치료학적으로 비효율적으로 만들고, 이로운 치료학적 결과를 달성하기 위하여 비경구 투여를 필요로 하도록 한다. 비경구 전달로 제한되는 약물 제품은 더 높은 제조 비용, 전달을 위하여 요구되는 보다 고가의 부속물들 및 많은 경우에서 적절한 투여를 보증하기 위한 환자의 입원으로 인하여 의료 비용의 증가 (예를 들어, 살균 정맥 내 전달)를 야기한다.
용해 속도-한정 위장 흡수를 수행하는 난수용성 약물은 일반적으로 용해의 속도가 개선되는 경우 증가된 생체이용도를 나타낸다. 용해 특성 및 잠재적으로 난수용성 약물의 생체이용도를 향상시키기 위하여, 많은 전략 및 방법이 제안되고 사용되었으며, 이들은 입자 크기 감소, 염의 선택, 분자 착화합물 및 고체 분산물의 형성 및 준안정 다형성 형태, 공-용매 및 표면-활성제의 사용을 포함한다. 이러한 방법들 중, 표면-활성제의 사용은 주로 난수용성 약물의 적심성(wettability)을 향상시키고, 이는 종국적으로는 용해의 속도의 향상의 결과를 가져온다.
제약산업은 2가지 주요 문제, 증가된 제형을 요구하여 약물 흡수가 보증되도록 하는 난용성 약물 및 위장관을 통한 그의 통과 동안 비효율적인 용해로 인한 약물의 낮은 생체이용도에 직면하고 있다 (Niu et al., 2013). 용해도 및 생체이용도 문제를 극복하기 위하여 서로 다른 접근법들이 적용될 수 있고, 이들 중 하나는 고체 분산물의 제조이다 (Kolter et al, 2012; Prodduturi et al, 2007).
고온용융압출(HME: Hot Melt Extrusion)이 제약 분야에서 최근 20여년 동안 사용되어 왔고, 연속 공정, 무 용제, 청정화하기에 용이하기 때문에 매우 일반적이고 과립, 펠릿, 지연 방출 정제, 좌약, 스텐트, 안삽입물 및 경피 및 경점막 전달 시스템을 포함하여 서로 다른 약물 전달 시스템의 제조를 위하여 사용될 수 있는 알려진 공정이다 (Djuris et al, 2013; Prodduturi et al, 2007). 이는 연속 공정이기 때문에, 더 적은 단계들이 포함되어 감소된 제조비의 결과를 가져온다. 서로 다른 형태의 고체 분산물이 존재하나 (Dhirendra et al, 2009; Shah et al, 2013), 단지 HME 결정 고체 분산물, 비정질 고체 분산물 및 고체 용액에 의한 3가지 만이 달성될 수 있다 (Sarode et al, 2013; Shah et al, 2013). 결정 고체 분산물은 결정 활성 약학 성분 (API)가 비정질 중합체 매트릭스 내로 분산되는 시스템이다. 이러한 시스템에 대한 시차주사열량법 (DSC) 프로파일은 결정 API에 대응하는 융점 (Tm) 및 비정질 중합체 부형제에 대응하는 특징적인 유리전이온도 (Tg)의 존재로 특징지워진다. 용융 압출된 API-중합체 부형제가 약물이 재결정화되는 것을 허용하지 않는 속도로 냉각되거나 API가 용융되나 중합체 부형제와 혼화되지 않고 잔류하는 온도에서 가공되는 경우에 비정질 고체 분산의 결과가 야기된다. 비정질 고체 분산물에 대한 DSC 프로파일은 2개의 Tg의 존재로 특징지워진다. API가 보다 안정한 결정형으로 복귀될 수 있기 때문에 이들은 불안정할 수 있다. 고체 용액 중에서, API 분자는 중합체 매트릭스 중에 분자상으로 분산되고 단일한 Tg를 나타낸다. 이 시스템은 보다 안정하고 보다 긴 유통 기한을 갖는다 (jan et al., 2012; Shah et al., 2013).
HME 고체 분산물의 용해 거동이 선택된 부형제(들)의 물리화학적 특성에 의존적이고, 따라서, 부형제의 선택이 성공적인 제형에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다 (Kalivoda et al., 2012; Yang et al., 2011). HME를 통한 즉시 또는 지연 방출 프로파일을 제조하기 위하여 서로 다른 중합체 부형제가 채용될 수 있다. 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (Kollidon® VA64) 및 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)가 즉시 방출 (IR) 프로파일을 위한 중합체 부형제로서 공급되었다. 한편, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 (Kollidon® SR)이 지연 방출 (SR) 프로파일을 위한 중합체 부형제로서 공급되었다 (Almeida et al, 2012; Kolivoda et al., 2012; Kollidon SR - Technical Information 2011; Yang et al., 2010). 더욱이, Soluplus®가 고체 용액으로서 공급되는 경우 내장벽을 통한 약물 흡수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (Jan et al, 2012).
케토프로펜 (KTO: ketoprofen)은 비선택적 비스테로이드 항-염증약물 (NSAID)이다. 그의 화학명은 2-(3-벤조일페닐)-프로피온산이다. 이는 진통, 항-염증 및 해열 효과를 갖고 급성 및 장기 류마티스성 관절염, 골관절염 및 관절유착증 척추염의 치료에 빈번히 사용된다 (Dixit et al., 2013; Jan et al., 2012; Shoin et al., 2012; Vueba et al., 2006; Vueba et al., 2004). 케토프로펜은 그의 높은 투과도 및 난수용성 특성으로 인하여 생물약제학상 분류 시스템 (BCS: Biopharmaceutical Classification System)에 의해 클래스 II 약물로 분류된다 (Fukudaa et al, 2008; Shoin et al, 2012; Yadav et al, 2013). 이러한 특성에 기초하여, KTO는 HME에 의하여 그의 용해 프로파일, 용해도 및 생체이용도를 개선하기 위한 좋은 후보이다.
본 발명은 HME 적용 및 약물 방출 프로파일에 대한 정적 및 동적 특정 방법을 결합하는 서로 다른 중합체 용융물 (IR 및 SR 부형제) 중에서의 KTO 및 다른 약물 용해 키네틱을 제공한다. HME와의 조합으로 API 및 부형제(들) (IR/SR 중합체 부형제(들))의 가장 적절한 혼합은 약물 방출 프로파일을 개선할 수 있다 (Maschke et al., 2011). 혼합물이 덜 다공성이고 더 나은 기계적인 특성을 갖기 때문에 보다 지연된 방출이 달성될 수 있다 (Yang et al., 2010). 안정성, 용해도 및 그에 따른 용융 압출물의 생체이용도를 예측하기 위하여는 중합체 부형제 중의 약물의 고체 분산물, 특히 현존하는 물리적인 형태에 대한 더 나은 이해가 요구된다.
본 발명은 (a) 용융 압출에 의하여 하나 이상의 활성 성분의 비정질 고체 용액을 제조하고; (b) 상기 활성 성분의 상기 비정질 고체 용액을 적절한 제형 내에 위치시키는 것을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) (i) BCS 클래스 II 및/또는 IV에 속하는 적어도 하나의 활성 약학 성분 (API); 및 (ii) 하나 이상의 수용성 생리학적으로 허용가능한 중합체의 균질 혼합물을 제조하고; (b) 압출기를 통하여 단계 (a)의 결과의 혼합물을 가열, 혼합 및/또는 혼련하여 균질 용융물 및/또는 과립화의 결과를 가져오고; (c) 단계 (b)에서 수득되는 결과의 용융물을 하나 이상의 오리피스, 노즐 또는 주형을 통하여 가압하고; (d) 공기의 수단으로 단계 (c)의 압출물을 냉각하여 비정질 고체 용액을 수득하고; (e) 선택적으로, 단계 (d)에서 수득되는 고체 용액을 분쇄 또는 제분하는 단계를 포함하는 고체 비정질 용액 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 약 1중량% 내지 약 50중량%의 생물약제학상 분류 시스템 (BCS) 클래스 II 및/또는 IV에 속하는 하나 이상의 난용성 활성 약학 성분 (API); (b) 약 50중량% 내지 약 99중량%의 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 중합체를 포함하고 여기에서 비정질 고체 용액이 상기 비정질 고체 상태 및/또는 생물학적 등가성의 수성 매질 중에서 API의 결정화를 억제할 수 있는 향상된 생체이용도를 갖는 안정한 2원 및 3원 비정질 고체 용액 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분의 비정질 고체 용액의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물 중에서의 활성 성분의 생체이용도를 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분의 분쇄된 비정질 고체 용액에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분의 비정질 고체 용액을 포함하는 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 트윈 스크류 배합 압출기가 2개의 스크류축 각각에 패들 수단이 장착되어 리테이닝 배럴(retaining barrel)을 갖는 트윈 스크류 배합 압출기를 통하여 상기 약물 및 상기 중합체를 포함하는 혼합물을 통과시키고, 그에 의하여 상기 혼합물이 상기 패들 수단 사이를 통과하고 그에 의하여 전단되고 배합되고, 압출물을 고체 용액의 형태로 수득하도록 배럴을 충분히 가열하는 동안 상기 트윈 스크류 압출기를 작동하고 여기에서 상기 가열이 약물 또는 중합체의 열화 온도 이하의 온도까지인 것을 포함하는 중합체 담체 또는 희석제 중에 용해된 약물의 비정질 단일상 고체 용액을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 고온용융압출에 의하여 그리고 혼련에 의하여 고체 용액을 제조하는 방법을 설명하는 일반적인 흐름도이다.
도 2는 캡슐 내의 입자 형태의 고온용융압출 고체 용액을 갖는 연질 겔 캡슐을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 고체 용액을 제조하고 추가로 그를 가공하기 위한 대안의 방법이다.
도 4는 약효식품(Nutraceuticals)을 사용하는 본 발명의 제품을 제조하기 위한 다른 방법을 특정한다.
도 5a는 필름 캐스팅으로부터의 KTO 및 Soluplus® 그리고 KTO 및 Kollidon® SR로 이루어지는 2원 샘플들의 2차 가열 동안의 시차주사열량법 (DSC)을 나타낸다.
도 5b는 필름 캐스팅으로부터의 KTO 및 Kollidon® VA64로 이루어지는 2원 샘플의 2차 가열 동안의 DCS를 나타낸다.
도 6a는 필름 캐스팅으로부터의 Soluplus®-Kollidon® SR 중에 20, 35 및 50% KTO를 포함하는 3원 샘플의 DSC 2차 가열을 기술한다.
도 6b는 Kollidon® VA64-Kollidon® SR 중에 20, 35 및 50% KTO를 포함하는 3원 샘플의 DSC 2차 가열을 나타낸다.
도 7은 Haake 유동계로 제조되는 샘플로부터의 DSC 2차 가열을 나타낸다.
도 8은 유체 측정에 의하여 Soluplus®-Kollidon® SR 중의 KTO의 용해도 특성을 기술한다.
도 9a는 케토프로펜의 고온용융압출된 샘플의 방출 프로파일을 나타낸다. 마름모꼴은 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 수반하는 샘플을 나타낸다. 삼각형은 50% KTO 및 50% Soluplus®를 수반하는 샘플을 나타낸다. 사각형은 50% KTO, 25% Soluplus® 및 25% Kollidon® SR을 수반하는 샘플을 나타낸다.
도 9b는 문헌 및 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 포함하는 샘플로부터의 방출 프로파일의 비교를 특정한다 (마름모꼴). 사각형은 20% KTO, 35% ETHOCEL Standard 10 Premium 및 45% Polyox™ N10으로 고온용융압출 HME에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다 (Coppens et al, 2009). 삼각형은 30% KTO, 50% Eudragit™ E 및 20% 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 HME에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다 (Gue et al, 2013). 최좌측변 상의 X는 50% KTO 및 50% 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린으로 HME에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다 (Fukudaa et al., 2008). 별표는 50% KTO 및 50% β-사이클로덱스트린으로 HME에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다 (Fukudaa et al, 2008). 원형은 30% KTO 및 70% 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC)으로 HME에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다 (Loreti et al., 2014). 이 서류에서 보고된 샘플로부터의 방출 프로파일이 문헌에서 보고된 것들 보다 더 연장된다는 것을 볼 수 있다. 수평 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 9c는 직접 압축 (DC: direct compression)에 의해 제조된 것 및 HME에 의한 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 포함하는 샘플 (마름모꼴)의 KTO 방출 프로파일의 비교를 나타낸다. 원형은 KTO와 PGA-펜타데칼란톤 공중합체(PGA-co-Pentadecalantone) (10:2)의 DC에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다. 사각형은 KTO와 폴리(글리콜리드)PGA (10:2)의 DC에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다. 삼각형은 KTO와 PGA-코프라락토넴 공중합체(PGA-co-Copralactonem) (10:2)의 DC에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다. X는 KTO와 Ethocel FP100 Premium (10:2)의 DC에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 나타낸다. 이 도면에서 DC에 의해 제조된 샘플은 Jan et al., in 2012로 보고되었다. 방출이 12 시간 이내에 심지어 80%도 안되는 DC에 의해 제조된 샘플과는 현저하게 다르게 HME에 의해 제조된 샘플의 방출 프로파일이 12 시간 이내에 100% 방출을 달성하였다는 것을 볼 수 있다. 수평 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 10은 케토프로펜과 본 발명의 적절한 중합체를 포함하는 혼합 제형의 방출 프로파일을 기술한다.
도 11은 서로 다른 가공 조건 및 본 발명의 적절한 중합체를 사용하여 트윈-스크류 압출기로 제조된 여러 케토프로펜 제형의 방출 프로파일을 나타내고 있다.
도 12는 35% 쿠에티아핀 푸마레이트(Quetiapine Fumarate), 32% 폴리비닐카르포락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염(hypromellose acetate succinate)를 포함하는 혼합 제형의 방출 프로파일을 특정한다.
도 13은 서로 다른 조건 하에서 제조된, 50% 페노피브레이트, 25% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜, 25% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합 제형의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 14는 Haake 라보레토리 믹서로 제조된 샘플의 시차주사열량법에 의한 안정성 특성을 나타낸다.
본 발명은 난수용성 약물의 용해도, 생체이용도, 활성 성분의 방출 및 다른 특성을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. API (활성 약학 성분)은 하기 분류: 난수용성 [생물약제학상 분류 시스템: 클래스 II (낮은 용해도 및 높은 투과도) 및 클래스 IV (낮은 용해도 및 낮은 투과도)]에 속한다.
본 발명의 방법은 또한 식이보충제 또는 약효식품 또는 기능성 식품을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 적어도 하나의 활성 성분 및 제형을 제조하기 위한 적어도 하나의 약제학적으로 승인된 중합체를 포함하는 비정질 고체 용액을 가공하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 독특한 비정질 고체 용액은 높은 표면적, 높은 계면활성 및 입자 몰포로지(particle morphology)의 이용도로부터 야기되는 API의 뛰어난 용해로 인하여 유의미하게 향상된 생체이용도를 제공한다.
비정질 단일상 입자를 제조하는 방법은 다음과 같다:
(1) 가장 적절한 혼합 구성 (스크류 또는 로터 또는 다른 것)을 결정하고;
(2) 성분을 개별적으로 공급하거나 사전-혼합하고 제형을 계량하고,
(3) 가열하고 최적의 공정창(processing window)에 도달하여 다형성을 회피하고:
가공의 온도는: 비정질 중합체의 Tg 또는 반결정성 중합체의 Tm < 가공 온도 < API의 Tm이어야 한다. 증가된 연쇄 이동도 (중합체) 로의 흐름에 주의하여야 한다.
(4) 단일상 물질 시스템을 소정의 형태로 성형하고 냉각한다.
고온용융압출방법이 일반적으로 다음과 간이 기술된다. 분말화된 치료 화합물의 유효량이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체와 혼합된다. 일부 다른 구체예에 있어서, 치료 화합물 : 중합체 비율은 소정의 방출 프로파일, 약효성 및 치료 화합물의 독성 및 다른 그와 같은 고려사항들에 따라 일반적으로 약 0.01 : 약 99.99 내지 약 20 : 약 80중량%이다. 계속해서 혼합물이 압출기 호퍼 내에 위치되고 중합체를 용융시키거나 연화시켜 그의 전체를 통하여 치료 화합물이 용액으로 비정질 형상으로 존재하는 매트릭스를 형성할 수 있는 온도의 압출기의 가열영역을 통하여 통과된다. 계속해서 용융되거나 연화된 혼합물이 구금(die) 또는 다른 그와 같은 요소를 경유하여 인출되고, 그 때에, 혼합물 (이제 압출물로 불리움)이 경화되기 시작한다. 구금에서 인출됨에 따라 압출물이 여전히 따뜻하거나 뜨겁기 때문에, 이는 용이하게 성형되거나, 주조되거나, 분쇄되거나, 제분되거나, 주조되거나, 비드로 구상화되거나, 가닥으로 절단되거나, 정제화되거나 소정의 물리적인 형태로 가공되어 캡슐 내에 위치된다.
본 발명을 수행할 수 있는 전형적인 용융압출 시스템에는 가변 속도 및 일정한 토크 제어를 갖는 적절한 압출기 구동 모터, 시작-정지 제어 및 전류계가 포함된다. 게다가, 시스템은 압출기의 길이에 걸쳐 온도 센서, 냉각 수단 및 온도 표시기를 포함하는 온도 제어 콘솔을 포함할 수 있다. 게다가, 시스템은 그의 출구에 구멍 또는 구금을 갖는 실린더 또는 배럴 내에 내장되는 2개의 이중-반전 교합하는 스크류들(counter-rotating intermeshing screws)로 이루어지는 트윈-스크류 압출기 등과 같은 압출기를 포함할 수 있다. 공급물이 공급 호퍼를 통하여 인입되고 스크류에 의하여 배럴을 통하여 이동되고 구금을 통하여 가압되어 가닥으로 되고 이는 그 후에 연속 가동 벨트에 의하는 것과 같이 이송되어 냉각되고 펠릿화기(pelletizer) 또는 다른 적절한 장치로 지향되도록 허용되어 압출된 로프가 다중입자화 시스템으로 되도록 한다. 펠릿화기는 롤러, 고정 나이프, 회전 절단기 등으로 이루어질 수 있다.
HME는 물질을 배럴로 하강시키는 하나 또는 2개의 회전 스크류를 포함하는 압출기 - 배럴을 사용하여 수행된다. 압출기는 전형적으로 4개의 구별되는 부품들: 그를 통하여 물질이 배럴로 인입되고 압출되어야 할 물질(들)로 채워지는 호퍼를 가질 수 있거나 하나 이상의 외부 공급기(들)로 제어된 방법으로 연속적으로 공급될 수 있는 개구, 물질을 이송하고, 적용가능한 경우, 혼합하는 배럴 및 스크류(들)을 포함하는 이송 영역 (가공 영역), 물질이 압출기를 이탈함에 따라 물질을 성형하기 위한 구멍 (구금), 마감된 제품을 냉각, 절단 및/또는 수집하기 위한 하류 보조 설비(downstream auxiliary equipment)로 이루어진다.
2가지 형태의 압출기: 단일 스크류 압출기 및 트윈 스크류 압출기가 존재한다. 단일 스크류 압출기는 주로 중합체를 용융시키고 이송시켜 이들을 연속적인 형상으로 압출하는 데 사용되는 반면에, 트윈 스크류 압출기는 중합체를 부가의 물질 (즉, API들)과 함께 용융-혼합하는 데 사용된다. 다중의 제형 성분들의 균질하고 일정한 혼합을 요구하는 약제학적 제형의 제조에 있어서, 교합하는 스크류의 회전이 더 나은 혼합을 제공하여 중합체 중의 API의 균질한 고체-용액을 생산하기 때문에 트윈 스크류 압출기가 바람직하다. 본 발명에서 나타난 바와 같이, 난수용성 API 제형의 용해 속도 및 생체이용도를 개선시킬 수 있다.
배럴 내에서의 마찰 가열에 의하여 그리고 트윈-스크류 압출기에 대하여는, 물질이 이송됨에 따라 물질이 회전하는 스크류들 사이에서 그리고 스크류들과 배럴의 벽 사이에서 전단을 수행함에 따라 용융이 수행된다. 배럴은 또한 배럴 상에 탑재된 히터로 가열되거나 물로 냉각된다. 배럴 영역 온도는 대개는 최적화되어 용융물의 점도가 용융물이 배럴을 하향 이송되고 적절한 혼합을 허용하기에 충분히 낮은 한편으로 물질의 열 열화를 피하기에 충분히 낮은 온도를 유지한다.
트윈 스크류의 스크류들은 대개는 배럴 내 여러 영역들에서 서로 다른 형태의 혼합 및 이송 조건들을 제공한다. 배럴 직경에 대한 스크류의 길이 (L/D 비율)은 최종 제품 특성을 달성하는 데 요구되는 혼합의 정도 및 영역들의 수를 최적화하도록 선택된다.
스크류의 회전은 분배 및 균질한 혼합을 생성한다. 이는 물질을 균일하게 배합한다. 서로 다른 혼합 요소들의 사용은 트윈 스크류 압출기가 입자-크기 감소 및 혼합 둘 다를 수행하도록 하는 것을 허용하여 API가 균질하게 중합체 내로 내포되도록 하여 단일상 비정질 고체 용액을 형성하도록 할 수 있다.
임의의 제형처럼, 물질 선택은 성공적인 제품의 개발에 절대적이다. 대부분의 응용들에 대하여, 중합체는 공정 중에 사용되는 온도에서 열가소성이고 안정적이어야 하고 압출 동안 API에 대하여 화학적으로 양립할 수 있어야 한다. 고체 경구 제형에 대하여 많은 중합체가 본원에서 추가로 기술되는 바와 같이 획득가능하다.
HME는 API가 최의 전단 및 열응력 하에서 중합체와 혼합되도록 하고 따라서 최소 공정-연관 API 분해산물의 형성을 허용한다. 항산화제가 제형 내에 포함될 수 있고, 배럴 내 짧은 체류 시간 (전형적으로 분의 단위로)이 또한 특히 배치 혼합 및 다른 배합 공정에 비하여 열열화를 최소화하는 데 도움을 준다.
HME를 사용하는 본 발명의 가공 조건은 API를 중합체와의 혼합을 극대화하는 한편으로 API 열화를 최소화하도록 선택된다.
본 발명의 방법은 상기 혼합물의 모든 성분들의 분해 온도 이하에서 수행되고 여기에서 상기 혼합물은 열 및/또는 산화성 열화 없이 가열된다.
본 발명의 일부 구체예에서 채용되는 고온-용융 압출 공정은 상승된 온도, 즉 압출기의 가열 영역(들)이 실온 (약 20℃) 이상에서 수행된다. 가공 동안 치료 화합물의 열화 또는 분해를 최소화할 수 있는 운전 온도 범위를 선택하는 것이 중요하다. 운전 온도 범위는 일반적으로 압출기 가열 영역(들)에 대한 설정에 의하여 결정되는 바와 같이 약 60℃ 내지 약 190℃의 범위 이내이다. 특히, 고온-용융 온도는 바람직하게는 바람직하게는 50℃ 내지 250℃, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 200℃, 여전히 보다 바람직하게는 90℃ 내지 190℃이다. 고온-용융 온도가 50℃ 미만인 경우, 불완전 용융이 압출을 지연시킬 수 있다. 고온-용융 온도가 250℃를 초과하는 경우, 중합체 또는 약물의 분해로 인하여 분자량의 감소 및 비활성화의 가능성이 있다.
압출 조건들은 이들이 고온-용융 압출 동안 바람직하게는 1 내지 100000 Pas의 점도를 갖는 고온-용융 압출을 위한 조성물의 압출을 허용하는 한 특별히 제한되지는 않는다. 단축 피스톤 압출기가 사용되는 경우, 압출 속도는 바람직하게는 1 내지 1000 ㎜/분, 보다 바람직하게는 10 내지 500 ㎜/분이다. 트윈-스크류 압출기가 사용되는 경우, 스크류 회전수는 바람직하게는 1 내지 1000 rpm, 보다 바람직하게는 10 내지 500 rpm이다. 압출 속도가 1 ㎜/분 미만이거나 스크류 회전수가 1 rpm 미만인 경우, 압출기 내에서의 체류 시간이 길어지고, 이는 열 분해를 야기할 수 있다. 압출 속도가 1000 ㎜/분을 초과하거나 스크류 회전수가 1000 rpm을 초과하는 경우, 혼련 동안의 고온-용융 절차가 충분치 못하게 될 수 있고, 이는 고온-용융 압출 제품 중의 약물 및 중합체의 불균일 용융 상태의 결과를 가져올 수 있다.
압출 후, 고온-용융 압출 제품은 구금 유출구 이후에 실온 (1 내지 30℃)에서의 자연 냉각에 의하거나 냉풍의 송풍에 의하여 냉각된다. 고온-용융 압출 제품을 바람직하게는 50℃ 이하의 온도까지, 보다 바람직하게는 실온 (30℃ 이하) 보다 높지 않은 온도까지 신속하게 냉각시켜 약물의 열분해를 최소화하고 약물이 비정질 형태로 존재하는 경우에 재결정화를 방지하도록 하는 것이 바람직하다.
냉각 후 고온-용융 압출 제품은 선택적으로 절단기를 사용하는 것에 의하여 0.1 내지 5 ㎜의 펠릿으로 펠릿화될 수 있거나, 선택적으로 과립상 또는 분말로 될 때까지 입자 크기를 조절하도록 분쇄 또는 제분될 수 있다. 분쇄에 대해서는, 그의 구조가 그 안의 제품의 온도에서의 증가를 방지하기 때문에 젯트밀(jet mill), 나이프밀(knife mill) 및 핀밀(pin mill) 등과 같은 충격분쇄기가 바람직하다. 절단기 또는 분쇄기 내부의 온도가 높아지는 경우, HPMCAS가 열적으로 연화되고 입자들이 서로 고착되며 따라서 냉풍을 송풍하는 동안 압출 제품을 분쇄하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 그 결과의 압출된 제품은 전형적으로 180 ㎛ 미만의 입자 크기의 미세 분말로 분쇄된다.
공정은 건식 공정이고, 열 분산이 존재하지 않는다. 일부 API에 대하여는, 분쇄 공정은 초저온 공정일 수 있다. 압출 또는 혼련에 의하여 제조된 단일의 비정질 상이 유지되어야 한다.
그 결과의 미세 입자는 계속해서 현탁 매질 내로 위치된다. 현탁 매질 점도는 대략 1000 cP < μ < 2500 cP (55 중량% 고형분, 입자 < 180 ㎛)이다. 현탁 매질 온도는 대략 Troom < T < 42 ℃이다. 압출 또는 혼련 및 분쇄에 의하여 제조된 단일 비정질 상 입자의 안정성이 유지되어야 한다. 현탁 매질은 미세 입자의 침강을 방지하고 펌핑가능한 친유성 담체 또는 친유성 시스템일 수 있다.
상기 단계들의 결과의 제품은 연질겔 캡슐의 충진에 사용된다. 연질 젤라틴 캡슐이 회전 구금 캡슐화법, 점적 등에 의하여 제조된다. 젤라틴은 식물 또는 동물 유래일 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에 따르면, 난용성 약물은 높은 투과도 및 낮은 용해도를 갖는 BCS 클래스 II 약물; 또는 낮은 투과도 및 낮은 용해도를 갖는 클래스 IV 약물이다. BCS 클래스 II 또는 클래스 IV API는 진통제, 항-염증약, 항-구충약, 항-부정맥약, 항균제, 항생제, 항-응고제, 항-우울제, 항-당뇨약, 항-간질약, 항-진균제, 항-통풍제, 항-고혈압제, 항-말라리아제, 항-편두통제, 항-무스카린제, 항-신생물제, 발기부전 개선제, 면역-억제제, 항-원충제, 항-갑상샘제, 불안완화제, 진정제, 최면제, 신경이완제, 베타-차단제, 심장심근수축제, 코르티코스테로이드류, 이뇨제, 항-파킨슨제, 위장약, 히스타민수용기 길항제, 각질용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크로라이드계 약물, 근이완제, 영양보충제, 아편계 진통제, 단백질가수분해효소억제제, 성호르몬, 흥분제, 근이완제, 항-골다공증제, 항-비만제, 인지기능강화제, 항-요실금제, 영양 오일, 항-전립선비대증제, 필수지방산, 비-필수지방산, 해열제, 근육이완제, 항-경련제, 항-구토제, 항-정신병약 및/또는 항-알쯔하이머제에 속할 수 있다.
BCS 클래스 II에 속하는 API는 난용성이나, 위 및/또는 내장의 내벽에 의해 용액으로부터 흡수된다. 비-제한적인 BCS 클래스 II 약물은 알벤다졸(Albendazole), 아시클로비르(Acyclovir), 아지트로마이신(Azithromycin), 세프디니르(Cefdinir), 세푸록심 악세틸(Cefuroxime axetil), 클로로퀸(Chloroquine), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 클로파지민(Clofazimine), 딜록사니드(Diloxanide), 에파비렌즈(Efavirenz), 플루코나졸(Fluconazole), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 인디나비르(Indinavir), 이트라코나졸(Itraconazole), 케토코나졸(Ketoconalzole), 로피나비르(Lopinavir), 메벤다졸(Mebendazole), 넬피나비르(Nelfinavir), 네비라핀(Nevirapine), 니클로사미드(Niclosamide), 프라지콴텔(Praziquantel), 피란텔(Pyrantel), 피리메타민(Pyrimethamine), 퀴닌(Quinine), 리토나비르(Ritonavir), 비칼루트아미드(Bicalutamide), 사이프로테론(Cyproterone), 게피티니브(Gefitinib), 이마티니브(Imatinib), 타목시펜(Tamoxifen), 사이클로스포린(Cyclosporine), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 타크롤리무스(Tacrolimus). 아세트아졸아미드(Acetazolamide), 아토르바스타틴(Atorvastatin), 베니디핀(Benidipine), 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil), 카르베딜롤(Carvedilol), 실로스타졸(Cilostazol), 클로피도그렐(Clopidogrel), 에틸아이코사펜테이트(Ethylicosapentate), 에제티미브(Ezetimibe), 페노피브레이트(Fenofibrate), 이르베사르탄(Irbesartan), 마니디핀(Manidipine), 니페디핀(Nifedipine), 니솔디핀(Nisoldipine), 심바스타틴(Simvastatin), 스피로놀락톤(Spironolactone), 텔미사르탄(Telmisartan), 티클로피딘(Ticlopidine), 발사르탄(Valsartan), 베라파밀(Verapamil), 와파린(Warfarin), 아세트아미노펜(Acetaminophen), 아미설프리드(Amisulpride), 아리피프라졸(Aripiprazole), 카바마제핀(Carbamazepine), 셀레콕시브(Celecoxib), 클로르프로마진(Chlorpromazine), 클로자핀(Clozapine), 디아제팜(Diazepam), 디클로페낙(Diclofenac), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 할로페리돌(Haloperidol), 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 라모트리진(Lamotrigine), 레보도파(Levodopa), 로라제팜(Lorazepam), 멜록시캄(Meloxicam), 메탁살론(Metaxalone), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 메토클로프라미드(Metoclopramide), 니세르골린(Nicergoline), 나프록센(Naproxen), 올란자핀(Olanzapine), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine), 페닐로인(Phenyloin), 퀘티아핀(Quetiapine), 리스페리돈(Risperidone), 로페콕시브(Rofecoxib), 발프로산(Valproic acid), 이소트레티노인(Isotretinoin), 덱사메타손(Dexamethasone), 다나졸(Danazol), 에팔레스타트(Epalrestat), 글리클라지드(Gliclazide), 글리메피리드(Glimepiride), 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(Glyburide: 글리벤클라미드(glibenclamide)), 레보티록신소듐(levothyroxine sodium), 메드록시프로게스테론(Medroxyprogesterone), 피오글리타존(Pioglitazone), 랄록시펜(Raloxifene), 모사프리드(Mosapride), 올리스타트(Orlistat), 시사프리드(Cisapride), 레바미피드(Rebamipide), 설파살라진(Sulfasalazine), 테프레논(Teprenone), 우르소디옥시콜린산(Ursodeoxycholic Acid), 에바스틴(Ebastine), 하이드록시진(Hydroxyzine), 로라타딘(Loratadine) 및 프란루카스트(Pranlukast)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
비-제한적인 BCS 클래스 IV 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 엽산(folic acid), 덱사메타손(dexametasone), 푸로세미드(furosemide), 멜록시캄(meloxicam), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아세트아졸아미드(acetazolamide), 푸로세미드(furosemide), 토브라마이신(tobramycin), 세푸록사민(cefuroxmine), 알로푸리놀(allopurinol), 답손(dapsone), 독시사이클린(doxycycline), 파라세타몰(paracetamol), 메트로니다졸(metronidazole), 니스타틴(nistatin), 아목시실린(amoxicilin), 아시클로비르(aciclovir), 트리메토프림 설페이트(trimetoprim Sulfate), 에리트로마이신 현탁액(erithromycin suspension), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 모다피닐(modafinil), 옥시코돈(oxycodone), 날리딕스산(nalidixic acid), 클로르티아지드(clorothiazide), 토브라마이신(tobramycin), 사이클로스포린(cyclosporin), 타클로리무스(tacrolimus), 파클리탁셀(paclitaxel), 프로스타글란딘(prostaglandines), 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2, 프로스타글란딘 El, 단백질가수분해효소 억제제, 인디나비르(indinavire), 넬피나비르(nelfinavire), 사퀴나비르(saquinavir), 세포독소(cytotoxics), 독소루비신(doxorubicine), 다우노루비신(daunorubicine), 에피루비신(epirubicine), 이다루비신(idarubicine), 조루비신(zorubicine), 미토크산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 닥티오마이신(dactiomycine), 블레오마이신(bleomycine), 메탈로센(metallocenes), 티타늄메탈로센디클로라이드(titanium metallocene dichloride), 지질-약물 공액화물(lipid-drug conjugates), 디미나젠스테아레이트(diminazene stearate), 디미나젠올레이트(diminazene oleate), 클로로퀸(chloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 반코마이신(vancomycin), 베큐로니움(vecuronium), 펜타미딘(pentamidine), 메트로니다졸(metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 이미다졸(imidazole), 아토바쿠온(atovaquone), 부파르바쿠온(buparvaquone)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 기술된 비-제한적인 BCS 클래스 II 및 IV 약물은 유리 산, 유리 염기 또는 중성 분자 또는 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 공-결정, 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 아미드 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 부형제는: 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(비닐알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(이소프로필아크릴아미드), 폴리(시클로프로필메타크릴아미드), 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 알긴산, 카라기난, 키토산, 히알루론산, 펙틴산, (락타이드-코-글리콜리드) 중합체, 전분, 전분글리코산나트륨(sodium starch glycolate), 폴리우레탄, 실리콘(silicones), 폴리카보네이트, 폴리클로로프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(비닐아세테이트), 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리(염화비닐), 폴리에틸렌, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 아크릴산, 부틸아크릴레이트 공중합체, 2-에틸헥실아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트 공중합체, 비닐아세테이트 및 메틸아크릴레이트 공중합체, 비닐아세테이트 및 메틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌비닐아세테이트 및 폴리에틸렌테레프탈레이트, 에틸렌비닐아세테이트 및 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염 nf, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염 jp, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염, 하이프로멜로스프탈레이트 nf, 하이프로멜로스프탈레이트, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 nf, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 jp, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 nf - 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 jp 공중합체, 하이프로멜로스 usp, 하이프로멜로스 ep, 하이프로멜로스 jp, 하이프로멜로스프탈레이트 jp, 하이프로멜로스프탈레이트 ep, 하이프로멜로스, 하이프로멜로스프탈레이트 nf, 하이프로멜로스프탈레이트, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메타크릴레이트, 셀룰로오스아세테이트 부티르산염, 폴리락타이드-폴리글리콜리드 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리콜리드, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트, 폴리우레탄(polyrethanes), 폴리비닐카프로락탐 - 폴리비닐아세테이트 - 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐카프로락탐, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 - 비닐아세테이트 공중합체, 비닐피롤리론, 비닐아세테이트, 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 폴리옥시란, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 코포비돈, 포비돈 kl2, 포비돈 kl7, 포비돈 k25, 포비돈 k30, 포비돈 k90, 하이프로멜로스 e5, 하이프로멜로스 e4m, 하이프로멜로스 k3, 하이프로멜로스 klOO, 하이프로멜로스 k4m, 하이프로멜로스 klOOm, 하이프로멜로스프탈레이트 hp-55, 하이프로멜로스프탈레이트 hp-50, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염 등급 1, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염 등급 m, 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염 등급 h, 하이프로멜로스아세테이트 프탈산염, 양이온성 메타크릴레이트, 메타크릴산 공중합체 타입 a, 메타크릴산 공중합체 타입 b, 메타크릴산 공중합체 타입 c, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙신산염, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트 - 메틸메타크릴레이트 공중합체, 부틸/메틸메타크릴레이트 - 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체, 부틸/메틸메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메타크릴산 - 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산, 메타크릴산 - 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메틸아크릴레이트 - 메틸메타크릴레이트 - 메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 디에틸아미노에틸메타크릴래이트 공중합체, 메틸메타크릴레이트, 디에틸아미노에틸메타크릴레이트, 숙신산염, d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 100 숙신산염, d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 폴록사머, 미분화된 폴록사머, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 에틸렌글리콜 - 비닐알코올 그라프트 공중합체, 폴리덱스트로스 nf, 수소화 폴리덱스트로스 nf, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 카보머 호모중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터폴리머(carbomer interpolymer) 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
비타민 E, 수소화 피마자유, 에톡실화 글리세롤, 글리세릴트리리시놀레이트, 올리브유 NF 등과 같은 다른 약제가 첨가될 수 있다.
본 발명이 일반적으로 기술되었으며, 일부 특정한 실시예들을 참조하는 것에 의하여 추가로 이해될 수 있으며, 이들은 여기에 단지 설명의 목적으로 제공되고 달리 특정하지 않는 한 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1A
재료 및 방법
재료
케토프로펜 (KTO) 분말 (CAS 22071-15-4)을 Research Pharmaceutical Ltd. (Bogota, Colombia)에서 구입하였다. Soluplus®, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (57:30:13), Kollidon® VA64, N-비닐피롤리돈 - 비닐아세테이트 (6:4); 및 Kollidon® SR, 폴리비닐아세테이트 - 폴리비닐피롤리돈 (프로비돈) (8:2)를 BASF (SE, Ludwigshafen, Germany)로부터 기증받았다. 재료를 열중량분석법(TGA) 및 시차주사열량법(DSC)으로 열적으로 특정지었다. KTO에 대하여는 용융 온도 (Tm)는 약 96℃이었고, 그의 열화 온도는 약 185℃이었고, 그의 융합열은 109.5 J7g이었다. Soluplus®에 대하여는 유리전이온도 (Tg)는 약 77℃이었고, Kollidon® VA64에 대하여는 Tg는 약 108℃이었고; Kollidon® SR에 대하여는 Tg는 약 43℃이었다.
본 발명의 실시예에서 사용된 중합체는 하기 표에 나타난 바와 같이 하기 물리적 특성을 갖는다:
Figure pct00001
99.8%의 순도를 갖는 유기 용제 디메틸포름아미드 (DMF)를 PanReac, (Spain)에서 구입하였다.
필름 캐스팅
바 어플리케이터(bar applicator) PA-5567 BYK-Gardner GmbH (Geretsried, Germany)를 사용하여 필름을 제조하였다. 어플리케이터는 203.2 ㎛의 슬롯 개구를 갖고 약 110 ㎛의 두께를 갖는 필름을 생성한다. 디메틸포름아미드가 물질 (KTO 및 중합체성 부형제) 전부를 용해하는 용제 중의 하나이기 때문에 필름을 생성하기 위하여 디메틸포름아미드 (DMF)를 용제로 사용하였다. DMF의 밀도 (0,948 g/㎖) 및 5 ㎖ 메스플라스크로 DMF 중의 물질 및 샘플의 용해도를 산출하였다. 샘플 KTO-Soluplus® 및 KTO-Kollidon® VA64에 대한 농도비는 1:4이었고 샘플 KTO-Soluplus®/Kollidon® VA64-Kollidon® SR에 대하여는 1:8이었다. 대조를 위하여, 단지 꼭 하나의 물질로 이루어지는 것인 DMF 중의 농도비는 1:1이었다.
필름 샘플을 진공 건조 캐비닛 내에 50℃ 및 100 mbar에 3 시간 동안 위치시키는 것에 의하여 용매 증발이 수행되었다. 샘플 제조는 각 중합체성 부형제(들)의 조합: KTO-Soluplus®, KTO-Kollidon® VA 64, KTO-Soluplus®-Kollidon® SR 및 KTO-Kollidon® VA64-Kollidon® SR 중에의 20, 35 및 50% (중량%)의 KTO 담지 용량을 포함하는 실험의 설계에 기초하였다. 샘플을 필름 형성 균일도 및 재결정화에 대하여 4 주 동안 분석하였다.
광학 현미경검사
Nikon D60 디지털 카메라, 10.2 MB-픽셀 해상도가 장착된 편광화된 광학 현미경 (Leitz Laborlux 12 Pool S. Germany)을 사용하여 샘플의 현미경검사가 수행되었다.일부 샘플에 대하여는 감마 필터를 사용하여 영상의 더 나은 분석을 하였다. 모든 샘플에서 6개의 영역 및 각 영역에서 발견된 결정의 수를 분석하였고, 마찬가지로 이들의 크기들을 4 주 동안 분석하였다.
샘플의 안정성을 비정질 또는 결정상 또는 둘 다의 존재에 기초하여 평가하였다. 시험 동안 상의 역전이 전혀 관측되지 않는 경우, 양호한 안정성으로 결정하였다.
면적 및 입자 크기 분포
보정된 접안 마이크로미터 및 DraftSight Version V1R4 (Dassault Systemes) 소프트웨어를 사용하는 현미경검사법으로 결정의 입자 크기를 결정하였다. 입자 크기 분포 및 모든 측정값들은 각 결정의 등가의 직경에 기초하였다. 등가의 직경은 입자로서 동일한 투사된 영역을 갖는 구의 직경이다. 몇몇 결정의 평균 면적이 측정되고 표 1b에 보고되었다.
고온용융된 샘플의 제조
본 실험에서 토크 유동계 (Haake PolyLab QC, Thermo Scientific)를 활용하여 서로 다른 물질을 혼합하였다. Haake 믹서는 트윈 스크류 압출기와 유한 혼합을 형성하는 2개의 이중-반전 롤러 회전자 (R600)를 갖는다. Haake 믹서는 압출기로의 확대 이전에 소규모 시험을 위하여 일반적으로 제약 연구에서 사용된다. 믹서는 실시간으로 샘플의 온도를 제공하고, 토크는 샘플의 존재로 야기되는 회전자의 회전의 저항에 의하여 주어졌다. Haake 믹서는 전기로 가열되고 자연 대류에 의하여 냉각되었다. Haake 믹서를 사용하는 하나의 이점은 모든 샘플에 대하여 체류 시간이 조절될 수 있고 고정될 수 있고 가공 온도 및 회전자 회전 속도로부터 별개로 제어될 수 있다는 것이다. 대략 55 g의 물질 (Soluplus®, Kollidon® VA64, Kollidon® SR, KTO, KTO-중합체 부형제(들))을 챔버 내에서 서로 다른 KTO 담지 용량 20, 35 and 50중량%으로 혼합하였다. 각 샘플의 조성과 마찬가지로 그들의 이름, 가공 온도 및 회전자 회전 속도가 표 1a에 주어졌다. 서로 다른 가공 온도 및 2개의 서로 다른 회전자 회전 속도를 적용하여 가장 적절한 가공 윈도우(processing window)를 찾았다. 실험의 설계(DoE)에 기초하여 서로 다른 KTO 담지 용량, 가공 온도 및 회전자 회전 속도가 선택되었다. 혼합 360 초 후, 샘플을 Haake 믹서에서 꺼내고 개방된 공기 중에서 실온에서 자연 대류에 의하여 냉각시켰다.
유동 실험
회전 유동계 (TA Instruments AR 2000 ex, New Castle, DE)를 활용하여 25 ㎜의 평행판을 사용하여 0.5/s에서의 정상 전단 속도에서 샘플(Soluplus®- Kollidon® SR 중의 KTO의 서로 다른 농도)의 정상 점도(steady viscosity)를 측정하였다. 샘플을 120℃에서 평행판들 사이에 적하시키고 시험 동안 등온으로 유지시켰다.
열중량분석 ( TGA )
TA Instruments Q500 열중량분석기 (TGA)를 사용하여 상승된 온도에서 Soluplus®, Kollidon® VA64, Kollidon® SR, Ketoprofen; 및 샘플의 화학 및 열 안정성을 분석하였다. 경사 가열 시험에서, 알루미늄 팬(aluminum pan) 내에 15 ㎎을 위치시키고 실온으로부터 약 900℃까지 10 ℃/분의 가열 속도로 가열하였다. 모든 측정은 표준 ASTM E 1131에 따라 수행하였다.
시차주사열량법 ( DSC )
냉각 시스템이 장착된 TA Instruments DSC Q500을 사용하여 DSC 측정을 수행하였다. 챔버를 질소로 50 ㎖/분의 속도로 플러싱시켰다. 각 샘플 12 내지 15 ㎎을 덮개를 수반하는 알루미늄 팬 내에 위치시키고 밀봉시켰다. 샘플을 약 20℃로부터 약 110℃까지 20 ℃/분의 속도로 가열하였다. 비정질 전이를 분석하기 위하여 샘플을 냉각 사이클 동안 퀀칭시켰다. 가열-냉각-가열 루프의 사이클의 두 번째 가열에서 유리전이온도를 측정하였다. 모든 측정은 표준 ASTM D 3418에 따라 수행하였다.
용융 피크 하 용융열(heat of fusion)에 기초하여 잔여 결정화를 산출하였다. 백분율을 순수한 KTO의 용융열에 대한 샘플의 용융열의 비율로 산출하였다.
시험관 내 용해 시험
용해 시험을 위하여, 200 ㎎의 KTO를 포함하는 캡슐을 3가지 샘플: 50% KTO - 50% Soluplus®, 50% KTO - 25% Soluplus® - 25% Kollidon® SR 및 35%KTO - 33% Soluplus® - 32% Kollidon® SR로 제조하였다. 패들 구성 내에서 USP apparatus II (Hanson Research)를 사용하여 USP 37을 수행하였다. 샘플을 7.4의 pH 및 0.05M을 갖는 인산염 완충제 1000 ㎖ 중에서 분석하였다. 용해 매질의 온도를 37 ± 0.5 ℃에서 유지시켰으며 회전 속도는 50 rpm이었다. 0.17, 0.33, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0 시간의 시간 간격에서 샘플을 취하였다. KTO 정량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 254 ㎚에서 20 ㎕의 주사 용적으로 수행하였다. KTO의 표준 곡선으로부터 모든 캡슐에 대하여 백분율을 산출하였다.
필름 캐스팅 절차
필름 캐스팅은 API-중합체성 부형제(들)의 쌍 및 가능한 조합을 유기 용매로 용해시켜 일정한 두께를 갖는 필름을 생성하는 기술이다. 이 기술은 양립하지 않는 API-중합체 부형제를 제거하고 중합체 매트릭스 중에서의 특정한 API의 용해도를 예측하는 데 널리 사용된다 (Kolter et al., 2012; Reintjes 2011). 필름 안정성 및 API 재결정은 용이하게 분석될 수 있다. 이는 비정질 침전이 불투명한 필름의 결과를 가져오기 때문에 비정질 침전에서 볼 수 있는 바와 같이, 고체 용액이 깨끗하고 평활한 필름의 결과를 가져오고 API 결정이 인식될 수 있는 신속하고 적절한 기술이다.
2원 샘플
2원 샘플 (KTO 및 하나의 중합체 부형제)이 KTO-Soluplus®, KTO-Kollidon® VA64 및 서로 다른 KTO 담지 용량 (20, 35 및 50%)을 수반하는 KTO-Kollidon® SR로부터 합성되었다. 비록 어렵고 발견하기 힘들기는 하나, 단리된 결정이 관측되었다. 샘플 중에서 발견된 결정은 4 주 동안 모니터링되었고 데이터를 24 시간, 48 시간, 1, 2 및 4 주 후에 수집하였다. 이러한 결정의 평균 크기가 표 2에 보고되었다. 비록 2원 샘플 중에 단리된 결정이 존재하기는 하나, 이러한 샘플의 재결정화는 필름의 총 재결정화가 존재하는 경우 순수한 KTO 중에서 보다 더 낮다. 실제로, KTO 샘플 중에서 발견된 결정은 2원 샘플 중에서 발견된 것 보다 더 컸다 (표 2). KTO-Kollidon® SR 샘플과 관련하여서는, 비록 Kollidon® SR 필름 중에서 결정들이 존재하는 경우에서조차 필름 중에서 결정이 발견되지 않았다. 모든 필름들은 4 주 동안 깨끗하고 투명하였다. KTO가 이들 중합체 부형제들 중에서 양호한 용해도 및 순수한 KTO에 비하여 더 나은 안정성을 나타내기 때문에 이러한 발견은 KTO에 대하여 이들 Soluplus®, Kollidon® VA64 및 Kollidon® SR이 적절한 중합체성 부형제임을 암시한다.
1차 가열 DSC 온도기록도는 KTO-Soluplus® 샘플 중에서의 잔여 결정화: 20% KTO에서의 12.9%, 35% KTO에서의 13.6% 및 50% KTO에서의 3.5%를 나타내었다. 샘플 KTO-Kollidon® VA64 및 KTO-Kollidon® SR는 1차 가열에서 하나의 유리전이온도 (Tg)를 나타내었다. 게다가, 2차 가열 DSC 온도기록도 (도 5a 및 5b)는 모든 샘플들에 대하여 하나의 유리전이온도 (Tg)를 나타내어, Soluplus®, Kollidon® VA64 및 Kollidon® SR 중의 20, 35 및 50% KTO 담지 용량에서 단일의 비정질 고체 용액을 나타내고 있다. 필름을 실온 (23℃)에서 유지시켰고, 4 주 평가 동안 비정질, 단일상, 고체 용액으로 잔류하였다.
Soluplus®는 대략 77℃, Kollidon® VA64는 대략 108℃ 그리고 Kollidon® SR은 대략 42℃의 Tg를 갖고; KTO는 대략 95℃의 용융점을 갖는다. 도 5b에서, KTO의 담지 용량이 증가함에 따라, 샘플의 Tg가 감소함을 볼 수 있어 KTO가 가소제 같이 거동함을 암시한다. 이러한 발견은 Crowley et al., in 2004에서 보고된 결과와 일치하며, 여기에서 이들이 냉각 후 고화되지 않았기 때문에 30중량% 이상의 KTO를 포함하는 샘플이 분석되지 않았다.
제조된 최대 담지 용량은 50% KTO (DoE에 기초하여)이었다. 이 농도에서, 중합체성 부형제 중의 KTO의 용해는 20 또는 35% API를 포함하는 샘플 중에서 보다 더 나았다.
3원 샘플
KTO, IR 부형제 (Soluplus® 또는 KoUidon® VA64) 및 SR 부형제 (KoUidon® SR) 20:40:40, 35:33:32 및 50:25:25의 서로 다른 비율로 3원 샘플을 제조하였다. KoUidon® VA64 및 KoUidon® SR 중의 20 및 35% KTO로 제조된 샘플 중에서 단리된 결정이 발견되었다. 그러나, KoUidon® VA64 및 KoUidon® SR 중에 50% KTO를 포함하는 샘플 뿐만 아니라 KTO, Soluplus® 및 KoUidon® SR의 샘플 중에서조차 결정이 발견되지 않았다. 이러한 결정의 영역이 표 2에 보고되었다. 순수한 KTO에서 발견되는 결정 보다 더 작은 결정들이 거의 발견되지 않아 KTO와 2가지 중합체 부형제 간의 양호한 안정성 및 상호작용을 나타내고 있다. KTP에 대하여 KoUidon® SR과의 조합의 Soluplus® 및 KoUidon® VA64가 양호한 중합체 부형제 후보라는 결론이 될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 필름은 반투명하였으나, 결정화가 없기 때문에 (도 6a 및 6b) - 결정은 순수한 KoUidon® SR을 포함하는 샘플 중에 존재하였고 (표 2) - IR과 SR 부형제들 간의 친수성-소수성 상효작용으로 인하여 반투명한 외양이 될 수 있다.
DSC로부터의 1차 가열은 낮은 담지량의 KTO를 포함하는 샘플 중에 잔여 결정화를 나타내었다. 20% KTO 40% Soluplus® 및 40% KoUidon® SR에서의 7% 잔여 결정화; 35% KTO 33% Soluplus® 32% KoUidon® SR에서의 2.2% 잔여 결정화; 20% KTO 40% KoUidon® VA64 40% KoUidon® SR에서의 5.9% 잔여 결정화; 및 35% KTO, 33% KoUidon® VA64 32% KoUidon® SR에서의 3.9% 잔여 결정화. 50% KTO를 포함하는 샘플은 단지 하나의 전이를 가져, 잔여 결정화의 부재를 나타내고 있다. DSC로부터의 2차 가열 (도 6a 및 6b)은 모든 3원 샘플에서 하나의 Tg를 나타내어 단일상 비정질 고체 용액이 달성되었음을 증명하고 있다.
필름을 실온 (23℃)에서 유지시키고 4 주 동안 분석하였다. 비정질, 단일상 고체 용액이 실험 동안 안정한 채로 잔류하여 중합체 부형제와 API 간의 양오한 상호작용 및 안정성을 나타내고 있다.
고온용융 혼합
표 1에 Haake 믹서를 사용하여 제조된 샘플을 요약하였다. API의 Tm을 지나면 분해할 수 있기 때문에 가공 온도가 중합체 부형제의 Tg와 API의 용융점 (Tm) 사이에 있어야 한다는 것이 문헌에서 보고되었다. KTO는 약 95℃의 Tm을 가지나 약 200℃까지는 분해하지 않아 KTO가 분해되기 전에 용융된다 (Tita et al., 2013; Tita et al., 2011). 이는 TGA에 의하여 확인되었으며, 여기에서 표시된 분해 온도는 185.79℃이었다. 이러한 정보에 기초하여, 실험의 디자인이 개선되었고 2가지 가공 온도 및 회전자 회전 속도가 선택되었다. 예를 들어 Soluplus®을 수반하는 샘플에 대하여는 90℃ 및 120℃ 그리고 70 및 100 rpm이 선택 (표 1)됨에 반하여 Kollidon® VA64을 수반하는 샘플에 대하여는 120℃ 및 150℃ 그리고 70 및 100 rpm이 선택되었다. 그러나, KTO 및 Kollidon® VA64를 포함하는 샘플은 매우 낮은 점도를 갖고 그들의 가공이 불가능하였고, 이것이 이들이 HME에 대하여는 적절하지 않았기 때문에 이들이 더 이상 분석되지 않은 이유이다.
KTO-Soluplus® 및 KTO-Soluplus®-Kollidon® SR으로 제조된 샘플은 냉각 후 완전히 고화되지 않았다. 이들은 실온에서 탄성 또는 끈적이는 외양을 나타내었다. 이러한 결과는 30% 이상의 KTO를 수반하는 샘플이 냉각 후 고화되지 않았다고 보고한 Crowley et al., 2004와 일치하였다. 이러한 탄성의 특성은 KTO 담지 용량이 증가됨에 따라 더 강하게 나타났다.
KTO - Soluplus ®
20% KTO에서의 DSC 1차 가열은 낮은 가공 온도 및 낮은 회전자 회전 속도에서 잔여 결정화 (90℃ 및 70 rpm에서 4.2% 잔여 결정화)를 나타낸 반면에, 더 높은 가공 온도 및 회전자 회전 속도에 대하여는 단지 하나의 전이만이 존재하였다. 평가는 35% KTO에 대하여 동일하고, 이는 90℃ 및 70 rpm에서 1.7% 잔여 결정화 및 더 높은 가공 조건에서 단지 하나의 전이를 나타내었다. 50% KTO의 경우에서, 단일상 비정질 고체 분산 (단지 하나의 Tg)이 1차 가열에서 달성되어 더 높은 API의 담지 용량에서 필름 캐스팅에 대하여 발견된 것이 중합체 부형제 내로의 API의 용해도가 더 낫다는 것을 확인하고 있다. DSC 2차 가열 (도 3)은 단지 하나의 Tg를 나타내어 20, 35 및 50중량% KTO에 대하여 단일상 비정질 고체 용액이 더 높은 가공 온도 (120°) 및 회전자 회전 속도 (70 rpm)에서 달성되었다는 것을 나타내었다. 이러한 결과는 필름 캐스팅에 의하여 수득된 결과외 일치하였다.
KTO - Soluplus ® - Kollidon ® SR
필름 캐스팅이 더 높은 KTO 담지 용량에 대하여 더 나은 결과를 나타내었기 때문에 20% KTO를 수반하는 샘플이 분석되었다. DSC에서의 1차 가열은 2개의 전이를 나타내었으나 잔여 결정화는 나타내지 않았고, 2차 가열 (도 7)은 단지 하나의 Tg를 나타내어 단일상 비정질 고체 용액을 나타내고 있다. 이 단계에서, 샘플들이 최종 토크와 관련된 최선이 거동을 나타내기 때문에 단지 120℃ 및 70 rpm에서 가공된 샘플들 만이 분석되었다. 그 결과는 필름 캐스팅과 일치한다.
샘플 (표 1)이 광학 편광 현미경에 의하여 분석되었고 재결정화는 발견되지 않았다.
유동 측정
유동 측정이 실제 HME 가공 조건, 중합체성 부형제 특성 및 API와의 그의 혼합물을 모방할 수 있기 때문에 유동 측정이 사용하기에 매우 편리하다 (Yang et al., 2011). 보다 특히, 중합체성 부형제 (ηο) 및 API-중합체성 부형제(들)의 혼합물 (η)의 제로-전단 점도를 분석하는 데 유동학이 적용될 수 있고; 점도비 (η/ηο)를 사용하여 약물 농도가 증가하는 경우에 중합체성 부형제(들) 중에서의 약물의 용해를 분석할 수 있다. 비율의 감소는 약물 용해로 인하여 중합체 구조의 파괴를 나타낼 수 있다. 반면에, 비유의 증가는 약물 용해도가 허용한도를 초과하고 부형제 중에 미용해된 고체 약물 입자가 존재하는 경우에 발생할 수 있다 (Suwardie et al, 2011; Yang et al, 2011). 도 8은 KTO의 농도가 증가함에 따라 점도비의 감소를 나타내고 있다. 이러한 거동은 Soluplus®-Kollidon® SR 내로의 KTO의 양호한 용해에 대응하고 KTO의 농도가 증가될 수 있다. 그러나, 점도가 너무 낮고 따라서 HME에 의하여 이들 샘플들을 가공할 수 없기 때문에 보다 많은 KTO의 담지 용량 (60중량% 이상)을 수반하는 샘플은 분석되지 않았다. KTO 농도가 증가함에 따라 점도비의 감소는 KTO가 가소제로서 작용한다는 것을 강하게 암시한다.
시험관 내 약물 방출
서로 다른 비율의 중합체성 부형제(들)을 포함하는 0.5M 인산염 완충제 (pH 7.4) 1000 ㎖ 중에서의 KTO (200 ㎎)의 용해를 수행하여 KTO 방출에서의 IR 및 SR 중합체성 부형제의 영향을 분석하였다. 도 5a는 3가지 서로 다른 제형: i) 50% KTO, 25 % Soluplus® 및 25% Kollidon® SR, ii) 50% KTO 및 50% Soluplus® 그리고 iii) 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR의 방출 프로파일을 나타내고 있다.
50% KTO 및 50% Soluplus®를 포함하는 제형이 10 시간 이내에 49.3% 그리고 12 시간 이내에 54.9%를 방출하였다. 이러한 방출 프로파일은 8 시간에서의 최소 90 방출의 연장된 방출 요건 (USP 37: protocol for extended release capsules - KTO)을 만족하지 못한다. 이러한 거동은 중합체 부형제 내로의 KTO의 보다 높은 담지 용량 (50중량%)이 요구되는 방출을 허용하지 않기 때문이고 (Grund et al, 2014) 순수 중합체 부형제로서 작용하는 Soluplus®가 용해 매질과 상호작용하고 API가 중합체를 극복할 수 없기 때문 (도 9a 삼각형)인 것으로 여겨진다.
50% KTO, 25% Soluplus® 및 25% Kollidon® SR (50KTO-25Solu-25SR)를 포함하는 제형은 10 시간 이내에 24.4% 약물 방출을 그리고 12 시간 이내에 12 시간 이내에 32.4% 약물 방출을 나타내었다 (도 9a, 사각형). 이러한 방출 프로파일은 8 시간에서의 최소 90 방출의 연장된 방출 요건 (USP 37)을 만족하지 못한다. 다시, 이러한 거동은 중합체 부형제 내로의 KTO의 보다 높은 담지 용량 (50중량%)이 요구되는 방출을 허용하지 않기 때문이다(Grund et al, 2014). Soluplus® and Kollidon® SR의 중합체 혼합물은 용해도 증진제로서 충분히 강하게 작용하지 못한다. 12 시간 후, 의도하는 90% 약물 방출을 달성하는 것이 불가능하였기 때문에 시험이 중단되었다. 기대된 바와 같이, Kollidon® SR이 지연 방출 매트릭스를 생성하도록 디자인된 중합체성 부형제 (Kollidon SR - Technical Information 2011)라는 사실로 인하여 50KTO-25Solu-25SR의 방출 프로파일이 심지어 50KTO-50Soluplus 보다 더 연장된다 (도 9a).
35% KTO 및 65% 중합체성 부형제 (33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR)를 포함하는 제형이 10 시간에서 84.3% 약물 방출을 그리고 12 시간에서 100% 방출을 나타내었다 (도 9a, 마름모꼴). 중합체 부형제는 용해도의 증진제로서 작용하고 약물 방출을 허용한다. 이러한 방출 프로파일은 USP 37에 의하여 (특히 200 ㎎의 KTO를 포함하는 캡슐)한 연장된 방출로 고려된다. 중합체 농도가 침투에 의한 약물 방출을 허용하기 때문에 이 거동은 약 60% 중합체 (v/v)를 포함하는 샘플이 더 나은 방출 프로파일을 갖는다는 것을 보고하는 Grund J. et al in 2014에 의해 보고된 결과들과 상관된다.
도 9b는 HME에 의하여 제조된 제형에 대하여 문헌에서 발견된 KTO의 일부 방출에 대한 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 포함하는 제형에 대한 연장된 방출 프로파일 (마름모꼴)의 비교를 나타내고 있다. Coopens KA. Et al, in 2009는 20% KTO, 35% ETHOCEL Standard 10 Premium 및 45% Polyox™ N10을 포함하는 제형의 제어 방출 프로파일 (도 9b에서의 사각형)을 보고하였다. 이들은 12 시간 이내에 약 45% 약물 방출을 달성하였다. Gue E. et al, in 2013은 중합체성 매트릭스로부터의 가속 KTO 방출을 보고하였다. 30% KTO, 50% Eudragit™ E 및 20% 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 제형들이 제조되었다 (도 9b에서의 삼각형). 단지 2 시간 동안 용해 시험이 수행되었고 이들은 그 시간 이내에 약 80% 약물 방출을 달성하였다. 샘플은 60 ㎎의 KTO를 포함하였고 용해 매질은 0.1 HCl이었다. Fukuda M. et al, in 2008은 HME에 의하여 제조된 샘플로부터의KTO의 용해에 대한 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린의 영향을 보고하였다. 이들은 샘플이 50% KTO 및 50% 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린으로 제조된 경우 2 시간 이내에 100%의 KTO 방출 (도 5b에서의 보라색 X); 및 샘플이 50% KTO 및 50% β-사이클로덱스트린으로 제조된 경우 2 시간 이내에 약 80% KTO 방출 (도 9b에서의 별표)을 달성하였다. 37℃, 2.5 rpm에서 900 ㎖의 0.1M HC1 중에서 용해 시험을 수행하였고 샘플은 25 ㎎의 KTO를 포함하였다. Loreti G. et al, in 2014는 연장된 방출에 대한 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 매트릭스의 제조에서 HME 기술의 평가가 보고되었다. 30% KTO 및 70% HPC로 제형들이 제조되었고 달성된 KTO 방출은 4시간 이내에 약 4% 이었다 (도 9b에서의 원형). 37℃ 및 50 rpm에서 900 ㎖의 탈이온수 중에서 용해 시험이 수행되었다. KTO 및 HME에 의해 제조된 샘플에 대한 문헌에서 보고된 것 보다 이 논문에서 보고된 방출 프로파일이 보다 연장된다고 결론지을 수 있다.
HME에 의해 수득된 KTO의 연장된 방출 프로파일이 도 9c에서 직접 비교 (문헌)로 비교되었다. KTO 전달이 직접 압축에 의한 것에 비하여 HME에 의하여 훨씬 빨랐다는 것을 볼 수 있다. 100 % 연장된 방출이 HME에 의하여 12 시간에서 달성되었다. 직접 압축의 경우에서, 4가지 샘플이 12 시간에서 80 % 이하의 KTO 전달을 나타내었기 때문에 연장된 방출은 달성되지 않았다.
용해 시험의 처음 5 시간은 마지막 공정에 포함된 압축으로 인하여 직접 압축에 의한 것보다 HME에 의한 KTO 전달이 약 1.6 배 더 빠르다는 것을 나타내었다. 직접 압축에 의해 제조된 샘플은 다른 중합체 부형제 및 KTO를 10:2의 비율로 포함하였다 (도 9c).
본 발명에 있어서, 서로 다른 특정화 기술들이 Soluplus®, Kollidon® VA64 및 Kollidon® SR 중에서의 KTO의 용해도를 정적 (필름 캐스팅) 및 동적 조건으로 시험하는 데 적용되었다. 결정들이 단리되었고 발견하기 어려워서 Soluplus®, Kollidon® VA64, Kollidon® SR 및 이들의 조합 중에서의 KTO의 양호한 안정성을 암시한다. 2차 가열 DSC 중에서 20, 35 및 50% KTO 담지 용량 (중량%)로 서로 다른 KTO-중합체 부형제 모두에서 단일상 비정질 고체 용액이 달성되었다. 게다가, KTO 담지 용량이 증가함에 따라 KTO의 잔여 결정화가 감소하기 때문에, 더 높은 KTO 담지 용량에서 중합체 부형제 중의 KTO의 용해도가 더 낫다는 것을 결론지을 수 있다. HME에 의해 제조된 샘플에서 동일한 결과가 관측되었다. 공정 온도 및 회전자 회전 속도가 중합체 부형제(들) 중에서의 API의 용해도에서 중요한 역할을 한다. 더 낮은 공정 온도 및 더 낮은 rpm에서, 샘플 중에서의 잔여 결정화가 존재하였다. 그럼에도 불구하고, 이러한 잔여 결정화는 더 높은 공정 온도 및 회전자 회전 속도, 120℃ 및 70 rpm에서 제거되었다. 유동 측정은 Soluplus®-Kollidon® SR 중에서의 최대 KTO 담지가 60% (중량%) 이상일 수 있다는 것을 암시하였다. 그러나, 60% 이상의 KTO를 수반하는 샘플들이 매우 탄성이고 이들의 점도가 HME 가공을 위하여 적절하게 만들기에는 너무 낮기 때문에 이들은 분석되지 않았다. 12 시간 초과에서 100% KTO 방출로 35% KTO, 33% Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 포함하는 샘플에 대하여 연장된 방출이 달성되었다. 이러한 방출 프로파일은 USP 37에 의하여 요구되는 연장된 방출을 만족한다. HME는 35% KTO, 33%) Soluplus® 및 32% Kollidon® SR을 포함하는 연장된 방출 캡슐의 제조를 위하여 IR 및 SR 중합체 부형제와 조합하여 달성될 수 있는 유리한 기술이다. Haake 믹서에 대하여 추천된 공정 조건은 120℃, 70 rpm 및 적어도 120 초의 체류 시간이다. 규모 확대는 고온용융압출기에서 이러한 공정창을 세밀화하는 것을 요구한다.
표 1a:
토크 유량계로 제조된 샘플.
Figure pct00002
표 1b:
필름 캐스팅으로부터의 필름 캐스팅 샘플 중에서 거의 발견되지 않는 결정의 평균 면적 (㎛2). 4 주 동안 분석됨.
Figure pct00003
실시예 1B
본 발명에 따라 그리고 표 1c에 나타낸 하기 조성을 갖는 비스테로이드 항-염증약물 (NSAID)에 기초하는 제어된 방출 제형이 제조되었다.
표 1c
Figure pct00004
상기 제형은 성분들을 6 분 동안 Haake 랩 믹서 중에서 120℃ 및 70 rpm에서 혼합하는 것에 의하여 제조되었다. 혼합 이후 샘플을 입자 크기가 180 ㎛ 이하에 다다를 때까지 분쇄하였다. 계속해서, 각 캡슐 내에 200 ㎎의 케토프로펜이 수득되는 데 요구되는 샘플의 양을 첨가하는 것에 의하여 분쇄된 샘플을 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다. 장치 II를 사용하여 50 rpm에서 200 ㎎의 케토프로펜 연장-방출 캡슐에 대한 미국 약전 37에서 기술된 공정에 따라 경질 캡슐을 모의 장액 (pH 7.4 인산염 완충제 0.05M) 중에서 시험하였다. 제형들이 표 2에 나타난 바와 같은 하기 방출 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 2
이 실시예에서 제조된 제어 방출 제형의 pH 7.4 인산염 완충제 0.05M 중에서의 방출 프로파일을 도 10에 나타내었다. 도 10에서, 마름모꼴은 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈으로의 샘플을 나타낸다. 삼각형은 50% 케토프로펜 및 50% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜로의 샘플을 나타낸다. 사각형은 50% 케토프로펜, 25% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 25% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈으로의 샘플을 나타낸다. Apparatus II를 사용하여 50 rpm에서 pH 7.4 인산염 완충제 중에서 분석하였다. 도 10에 나타난 바와 같이, 120℃ 및 70 rpm에서 6 분 동안 혼합한 후 케토프로펜의 연장된 방출 프로파일을 수득하는 것이 가능하다는 것을 볼 수 있다. 35% API 및 65% 중합체 부형제로의 제형이 12 시간 이내에서 100% 케토프로펜을 달성하는 더 나은 방출 프로파일을 나타내었다.
실시예 2
본 발명에 따라 그리고 표 3에 나타낸 하기 조성을 갖는 비선택적 비스테로이드 항-염증약물 (NSAID)에 기초하는 제어된 방출 제형이 제조되었다.
표 3
Figure pct00006
서로 다른 공정 조건에서 트윈-스크류 압출기로 제형이 제조되었다. 용융 온도는 115, 120 및 125℃로 설정되었고, 스크류 회전 속도는 100 및 110 rpm으로 설정되었고, 사용된 압출기 충진 인자는 50, 60 및 70%이었다. 제형은 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4
Figure pct00007
압출 후 입자 크기가 샘플을 180 ㎛ 이하에 다다를 때까지 분쇄하였다. 계속해서, 각 캡슐 내에 150 ㎎의 케토프로펜이 수득되는 데 요구되는 샘플의 양을 첨가하는 것에 의하여 분쇄된 샘플을 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다. 장치 II를 사용하여 50 rpm에서 150 ㎎의 케토프로펜 연장-방출 캡슐에 대한 미국 약전 37에서 기술된 공정에 따라 경질 캡슐을 인산염 완충제 pH 6.8 중에서 시험하였다. 제형들이 표 5에 나타난 바와 같은 하기 방출 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 5
Figure pct00008
이 실시예에서 제조된 제어 방출 제형의 pH 6.8 인산염 완충제 중에서의 방출 프로파일을 도 11에 나타내었다. 도 11에 나타난 바와 같이, 여러 방출 프로파일의 제형을 트윈-스크류 압출기로 35% 케토프로펜, 32% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하여 서로 다른 공정 조건 하에서 제조하였다. 채워진 마름모꼴은 115℃, 120 rpm 및 60%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 채워진 원형은 120℃, 110 rpm 및 60%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. X는 125℃, 100 rpm 및 60%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. -는 115℃, 100 rpm 및 50%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 채워진 사각형은 125℃, 120 rpm 및 70%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 속이 빈 사각형은 120℃, 100 rpm 및 70%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 속이 빈 원형은 120℃, 120 rpm 및 50%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 별표는 125℃, 110 rpm 및 50%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 채워진 삼각형은 115℃, 110 rpm 및 70%의 압출기 충진 인자에서 제조된 제형을 나타낸다. 명백하게, 양호한 Haake 랩 믹서를 확대하여 압출 공정의 결과를 가져와서 미국 약전 37에서 기술된 케토프로펜 연장-방출 캡슐 공식 모노그래프에 따른 더 나은 방출 프로파일을 달성하는 것이 가능하였다. 마지막으로, 압출기의 공정 조건을 변화시키는 것에 의하여 12 시간까지의 케토프로펜 연장 방출 프로파일을 수득하는 것이 가능하였다.
실시예 3
본 발명에 따라 그리고 표 6에 나타낸 하기 조성을 갖는 비전형적인 향정신성 활성 성분에 기초하는 제어 방출 제형이 제조되었다.
표 6
Figure pct00009
Haake 랩 믹서 중에서 140℃ 및 100 rpm에서 6 분 동안 성분들을 혼합하는 것에 의하여 제형이 제조되었다. 혼합 후, 입자 크기가 샘플을 180 ㎛ 이하에 다다를 때까지 분쇄하였다. 계속해서, 각 캡슐 내에 150 ㎎의 쿠에티아핀이 수득되는 데 요구되는 샘플의 양을 첨가하는 것에 의하여 분쇄된 샘플을 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다. 장치 I을 사용하여 200 rpm에서 쿠에티아핀 푸마레이트-연장 방출에 대한 FDA forum에서 기술된 절차에 따라 경질 캡슐을 900㎖의 0.05M 시트르산 및 0.09N NaOH (pH 4.8) 중에서 5 시간 동안, 그 후 5 시간 후 100 ㎖의 0.05M 이염기 인산나트륨(dibasic sodium phosphate) 및 0.46N NaOH의 첨가에 의하여 pH를 6.6까지 조정하여 시험하였다. 제형은 표 7에 나타낸 하기 방출 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 7
Figure pct00010
이 실시예에서 제조된 제어 방출 제형의 0.05M 시트르산 및 0.09N NaOH (pH 4.8) 중에서 5 시간 동안, 그 후 100 ㎖의 0.05M 이염기 인산나트륨 및 0.46N NaOH의 첨가에 의하여 pH를 6.6으로 조정한 방출 프로파일을 도 12에 나타내었다. 도 12 중의 방출 프로파일은 35% 쿠에티아핀 푸마레이트, 32% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 하이프로멜로스아세테이트 숙신산염을 포함하는 혼합된 제형에 대응한다. 제형을 0.05M 시트르산 및 0.09N NaOH (pH 4.8) 중에서 5 시간 동안, 계속해서 100 ㎖의 0.05M 이염기 인산나트륨 및 0.46N NaOH의 첨가에 의하여 pH를 6.6까지 조정하여 분석하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 140℃ 및 100 rpm에서 6 분 동안 혼합한 후 구에티아핀의 연장된 방출 프로파일을 수득하는 것이 가능하였다.
35% QTP 및 65% 중합체 부형제로의 제형이 24 시간 이내에 100%의 쿠에티아핀 푸마레이트를 방출하는 연장된 프로파일을 나타내었다.
실시예 4
본 발명에 따라 그리고 표 8에 나타낸 하기 조성을 갖는 페노피브레이트에 기초하는 제어 방출 제형이 제조되었다.
표 8
Figure pct00011
Haake 랩 믹서 중에서 90℃ 및 70 그리고 100 rpm에서 6 분 동안 성분들을 혼합하는 것에 의하여 제형이 제조되었다. 혼합 후 입자 크기가 샘플을 180 ㎛ 이하에 다다를 때까지 분쇄하였다. 계속해서, 각 캡슐 내에 200 ㎎의 페노피브레이트가 수득되는 데 요구되는 샘플의 양을 첨가하는 것에 의하여 분쇄된 샘플을 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다. 장치 II를 사용하여 750 rpm에서 페노피브레이트에 대한 FDA forum에서 기술된 절차에 따라 경질 캡슐을 2% Tween 80 및 0.1% 판크레아틴을 수반하는 인산염 완충제, pH 6.8 중에서 시험하였다. 제형들이 표 9에 나타난 바와 같은 하기 방출 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 9
Figure pct00012
이 실시예에서 제조된 제어 방출 제형의 2% Tween 80 및 0.1% 판크레아틴을 수반하는 인산염 완충제, pH 6.8 중에서의 방출 프로파일을 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타난 방출 프로파일은 50% 페노피브레이트, 25% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜, 25% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합 제형에 대한 것이다. 채워진 사각형은 90℃ 및 70 rpm에서 제조된 제형을 나타낸다. 채워진 원형은 90℃ 및 100 rpm에서 제조된 제형을 나타낸다. 도 13은 90℃ 및 70 그리고 100 rpm에서 6 분 동안 혼합한 후 페노피브레이트의 연장된 방출 프로파일을 달성하는 것이 가능하였다는 것을 나타내고 있다. 90℃ 및 100 rpm에서 가공된 50% FFB 및 50% 중합체 부형제로의 제형이 24 시간 이내에 100%의 페노피브레이트를 수득하는 더 나은 방출 프로파일을 나타내었다.
실시예 5
본 발명에 따라 그리고 표 3에 나타낸 것과 동일한 조성을 갖도록 제조된 샘플 중에서의 시차주사열량법 (DSC)으로 안정성 분석이 수행되었다.
Haake 랩 믹서 중에서 120℃ 및 70 rpm에서 6 분 동안 성분들을 혼합하는 것에 의하여 KTO-부형제의 샘플이 제조되었다. -20℃에서 110℃까지 20 ℃/분의 속도로 샘플을 가열하는 시차주사열량법 (DSC)에 의하여 안정성 분석이 수행되었다. Haake 랩 믹서에 의한 제조 직후에 샘플 중에서 DSC가 수행되었고 100일 후 다시 반복되었다. 샘플 중에서의 KTO 흡열 전이 (즉 용융: 결정의 비정질 상태로의 전이)의 부재가 약물이 비정질 상태로 잔류하였다는 것을 나타내었다.
DSC에 의한 KTO 제형의 안정성 평가를 도 14에 나타내었다. 시차주사열량법에 의한 안정성 평가가 Haake 랩 믹서에 의해 제조된 샘플에 대하여 수행되었다. 가공 직후 분석이 수행되었고 100일 후 반복되었다. 도 14에서, ①은 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 물리적인 혼합물의 DSC 열전이를 나타낸다. ②는 Haake 랩 믹서로 120℃ 및 70 rpm에서 가공된 직후 분석된 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 샘플의 DSC 열전이를 나타낸다. ③은 Haake 랩 믹서로 120℃ 및 70 rpm에서 가공된 100일 후 반복된 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 샘플의 DSC 열전이를 나타낸다. ④는 Haake 랩 믹서로 120℃ 및 70 rpm에서 가공되고 진공 하에서 24 시간 건조된 100일 후 반복된 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 샘플의 DSC 열전이를 나타낸다. ⑤는 Haake 랩 믹서로 120℃ 및 100 rpm에서 가공된 직후 분석된 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 샘플의 DSC 열전이를 나타낸다. ⑥은 Haake 랩 믹서로 120℃ 및 100 rpm에서 가공되고 진공 하에서 24 시간 건조된 100일 후 반복된 35% 케토프로펜, 33% 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 및 32% 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈을 포함하는 샘플의 DSC 열전이를 나타낸다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 제조 직후 분석되고 100일 후 반복된 샘플 중에서의 KTO 흡열 전이 (즉 용융: 결정의 비정질 상태로의 전이)의 부재가 약물이 비정질 상태로 잔류하였다는 것을 나타내었다.
따라서, 비정질 고체 용액 상태가 유지되었다.
실시예 6
비정질 고체 용액의 캡슐화
비정질 고체 용액의 캡슐화 (젤라틴 캡슐)의 실행가능성을 입증하기 위하여, 2 세트의 실험을 설계하고 수행하였다. 첫 번째 실험은 캡슐의 충진에 대한 점도 공정창을 동정하는 것을 목표로 하였다. 두 번째 실험은 그들의 미세구조에서 비정질 고체 용액을 나타내는 고온용융압출로부터 수득된 입자를 수반하는 현탁액의 캡슐화의 기술적인 실행가능성 및 공정 제약을 구축하도록 수행되었다. 이 절은 2 세트의 실험의 설계 및 결론을 제공한다.
특정화 단계 동안, 총 20 실험 실행에 대하여 무작위로 4개의 중심점 및 제약들에 대한 계승 실험 24을 실행하였다. 실험의 주 목적은 설계 변수로서 점도에 대한 캡슐화 공정에 대한 운전 영역을 동정하는 것이었다.
1. 인자
1.1. 정성:
젤라틴의 형태: 고저로 등급화 됨. (이들은 겔 캡슐 제조를 위한 원료물질로서의 전형적인 소 및 돼지의 사용에 대응함)
1.2. 정량:
단편의 온도: 저수준 (38 ℃) C-고수준 (42 ℃).
점도: 시험을 실행하기 위하여, 점도 수준을 변경하도록 위약물질이 사용되었다.
점도 수준은: 높음 (2500 cP), 중간 (1750 cP), 낮음 (lOOOcp)
기계 속도: 본 발명자들은 2 rpm 내지 4 rpm의 범위의 속도로 1 rpm의 기계 속도 변화를 고려하였다.
Figure pct00013
1. 반응 변수
Figure pct00014
2. 실험 조건 하에서의 반응 변수의 분석
실험 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00015
* 별표로 나타낸 실험 수준들은 적절한 밀봉을 나타내지 못하였고 어떠한 반응 변수를 측정하는 것도 불가능하였다.
1.1. 투여 용적 및 투여 용적에 대한 RSD
그의 변동성 인자 각각을 나타내는 실험 조건의 통계학적 영향을 입증하기 위하여 VI 및 V2 변수들을 분석하였다. 따라서 상호작용 (젤라틴의 형태 - 속도), (점도 - 젤라틴의 형태 - 온도) 및 (점도 - 젤라틴 형태 - 속도)과 함께 반응 변수의 거동에 대한 젤라틴의 형태 및 온도 인자들이 통계학적으로 유의미하다는 것이 밝혀졌다.
2 rpm 이상의 속도에서 젤라틴 1 형 (소)에 대한 시험 동안에 커버된 실험 영역에서, 점도 및 온도의 상승의 방향으로 투여 용적이 증가하였다. 2 rpm과 동등한 속도에 대하여는, 반응 변수의 거동은 상당히 변화되었다. 구간 [38 내지 40]℃ 및 [1000 내지 2500] cP에서, 점도의 영향은 온도의 영향 보다 더 커서 [1000 내지 1600] cP의 방향에서의 증가 및 구간 [1600 내지 2500] cP에서의 온도의 감소의 2가지 경향을 나타낸다.
2형 젤라틴에 대하여는, 실험 연구는 2 rpm의 속도에서 투여 용적은 온도가 증가하는 방향 및 점도가 강하하는 방향으로 투여 용적이 증가하는 것을 나타내고 있다. 게다가, 2 rpm의 속도에서, 투여 용적은 점도 및 온도의 증가의 방향으로 증가한다. 상대 표준 편차는 젤라틴의 형태 및 온도 인자에 의해 영향을 받는다. 그의 거동은 기계 속도 및 점도에 무관하게 뚜렷한 독립성을 나타낸다.
1.2 상부 및 하부 밀봉
밀봉의 변동성에 대한 설계 인자의 영향을 입증하기 위하여 V3 및 V4 변수가 분석되었다. 이 경우에서, 젤라틴의 형태가 분석 하에서 이러한 변수들에 대응하여 통계학적으로 유의미한 인자라는 것이 밝혀졌다.
1 형, 소 젤라틴에 대하여는, 저온에서 그리고 점도에서의 감소의 방향 내에서 더 큰 백분율의 밀봉이 관측되었다. 2 형 (돼지)에 대하여는 더 나은 밀봉 성능을 달성하기 위하여 더 높은 온도가 요구된다는 것이 밝혀졌다. 이는 반응 변수가 0의 값을 제공하는 경우에서 밀봉되지 않은 캡슐에 의해 나타난 거동에 부분적으로 기여한다.
1.3 HME로부터의 입자의 첨가
압출된 (HME로) 배치를 제조하고 그들의 샘플들을 80의 망목 크기(mesh size)로 분쇄하였다. 미세구조가 비정질 고체 용액을 나타내었다는 것이 입증되었다. 이러한 입자를 사용하여 현탁액이 제조되었고 상기 실험으로부터의 소구역을 사용하여 파일럿 캡슐화 공정이 수행되었다. 하기 관측들이 이루어졌다:
ㆍ 온도 증가가 밀봉 성능을 약화시켰다
ㆍ 제조된 현탁액의 점도로 제한되었기 때문에, 점도 변화로 인한 반응 변수에서 유의미한 영향이 없었다.
ㆍ 대부분의 시험된 조건에 대하여 만족스러운 밀봉 성능으로 캡슐화가 관측되었다.
본 상세한 설명에서 언급된 모든 참조 문헌들의 내용 및 이러한 참조 문헌들이 문맥 중에서 언급되어 있는 한 이러한 참조 문헌들 각각에서의 모든 언급된 참조 문헌들이 그들 전체로서 여기에 참조로 포함된다.
비록 본 발명의 많은 구체예들이 상기에서 기술되었고 현재 바람직한 구체예를 포함하기는 하나, 많은 다른 구체예 및 변형들이 본 상세한 설명의 관점 및 하기의 첨부된 특허청구범위의 관점 내에서 가능하다. 따라서, 제공된 바람직한 구체예 및 실시예의 상세들은 제한으로서 이해되어서는 안된다. 여기에서 사용된 용어들은 단순히 제한이라기 보다는 기술인 것이고, 청구된 발명의 정신 또는 관점을 벗어남이 없이 여러 변화, 다양한 등가가 이루어질 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
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Claims (30)

  1. (a) 용융 압출 또는 혼련에 의하여 하나 이상의 활성 성분의 비정질 고체 용액을 제조하고;
    (b) 상기 활성 성분의 상기 비정질 고체 용액을 적절한 제형 내에 위치시키는 것
    을 포함하는 제형을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 단일상 고체 용액인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 클래스 II 및 IV 생물약제학상 분류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액으 하나 이상의 약제학적으로 또는 약효식품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 활성 성분의 열화 또는 분해 온도를 초과하지 않는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 방법은 분해 또는 열화 온도는 상기 활성 성분의 용융점 근처 또는 그 이상인 경우 활성 성분의 용융점을 초과하지 않는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 압출 또는 혼련 공정에 후속하여 분쇄되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 분쇄된 비정질 고체 용액은 적절한 유체 중에서 현탁되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 유체는 약제학적으로 또는 약효식품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 유체인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 분쇄된 비정질 고체 용액은 정제로 가공되는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 분쇄된 비정질 고체 용액은 펠릿 또는 미립자로 가공되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 제형은 연질 캡슐인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 여기에서 상기 제형은 경질 캡슐인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 제형은 경피 제형인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 생물학적으로 활성인 약제인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 약효식품 또는 식이보충제인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 기능성 식품 중에 포함되는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 경피 제형은 겔 또는 페이스트의 형태인 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 경피 제형은 경피 패치의 형태인 방법.
  20. 포유 동물에 생물학적으로 활성인 성분의 비정질 고체 용액의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 생물학적으로 활성인 성분의 생체이용도를 향상시키는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 단일상 고체 용액인 방법.
  22. 생물학적으로 활성인 성분의 분쇄된 비정질 고체 용액.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 단일상 고체 용액인 분쇄된 비정질 고체 용액.
  24. 적어도 하나의 생물학적으로 활성인 성분의 비정질 고체 용액을 포함하는 제형.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 단일상 고체 용액인 제형.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 생물학적으로 활성인 성분은 생물약제학상 분류 클래스 II 및/또는 IV에 속하는 제형.
  27. (a) 용융 압출 또는 혼련에 의하여 생물약제학상 분류 클래스 II 및/또는 IV에 속하는 적어도 하나의 활성 약학 성분 (API)의 비정질 고체 용액을 제조하고;
    (b) 상기 활성 성분의 상기 비정질 고체 용액을 적절한 제형 내에 위치시키는 것
    을 포함하는 제형을 제조하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 비정질 고체 용액은 단일상 고체 용액인 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 생물약제학상 분류 클래스 II 약물은 알벤다졸, 아시클로비르, 아지트로마이신, 세프디니르, 세푸록심 악세틸, 클로로퀸, 클라리트로마이신, 클로파지민, 딜록사니드, 에파비렌즈, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르, 메벤다졸, 넬피나비르, 네비라핀, 니클로사미드, 프라지콴텔, 피란텔, 피리메타민, 퀴닌, 리토나비르, 비칼루트아미드, 사이프로테론, 게피티니브, 이마티니브, 타목시펜, 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스. 아세트아졸아미드, 아토르바스타틴, 베니디핀, 칸데사르탄 실렉세틸, 카르베딜롤, 실로스타졸, 클로피도그렐, 에틸아이코사펜테이트, 에제티미브, 페노피브레이트, 이르베사르탄, 마니디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 심바스타틴, 스피로놀락톤, 텔미사르탄, 티클로피딘, 발사르탄, 베라파밀, 와파린, 아세트아미노펜, 아미설프리드, 아리피프라졸, 카바마제핀, 셀레콕시브, 클로르프로마진, 클로자핀, 디아제팜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 할로페리돌, 이부프로펜, 케토프로펜, 라모트리진, 레보도파, 로라제팜, 멜록시캄, 메탁살론, 메틸페니데이트, 메토클로프라미드, 니세르골린, 나프록센, 올란자핀, 옥스카바제핀, 페닐로인, 퀘티아핀, 리스페리돈, 로페콕시브, 발프로산, 이소트레티노인, 덱사메타손, 다나졸, 에팔레스타트, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드(글리벤클라미드), 레보티록신소듐, 메드록시프로게스테론, 피오글리타존, 랄록시펜, 모사프리드, 올리스타트, 시사프리드, 레바미피드, 설파살라진, 테프레논, 우르소디옥시콜린산, 에바스틴, 하이드록시진, 로라타딘 및 프란루카스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 생물약제학상 분류 클래스 IV 약물은 아세트아미노펜, 엽산, 덱사메타손, 푸로세미드, 멜록시캄, 메토클로프라미드, 아세트아졸아미드, 푸로세미드, 토브라마이신, 세푸록사민, 알로푸리놀, 답손, 독시사이클린, 파라세타몰, 메트로니다졸, 니스타틴, 아목시실린, 아시클로비르, 트리메토프림 설페이트, 에리트로마이신 현탁액, 옥스카바제핀, 모다피닐, 옥시코돈, 날리딕스산, 클로르티아지드, 토브라마이신, 사이클로스포린, 타클로리무스, 파클리탁셀, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2, 프로스타글란딘 El, 단백질가수분해효소 억제제, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 세포독소, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 조루비신, 미토크산트론, 암사크린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 닥티오마이신, 블레오마이신, 메탈로센, 티타늄메탈로센디클로라이드, 지질-약물 공액화물, 디미나젠스테아레이트, 디미나젠올레이트, 클로로퀸, 메플로퀸, 프리마퀸, 반코마이신, 베큐로니움, 펜타미딘, 메트로니다졸, 니모라졸, 이미다졸, 아토바쿠온, 부파르바쿠온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
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