JP2018507180A - 非晶質薬物の固溶体を含む剤型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ａｎ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｄｒｕｇ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ） - Google Patents

Abstract

ポリマー溶融物に、活性医薬成分が溶解することは、ポリマーを賦形剤として使用する薬物の製造において重要な役割を果たす。溶解動力学は、処理装置の設計、操作条件の記述、および適切なＡＰＩ−ポリマーのペアなどの材料特性の決定（ｄｅｆｉｎｅ）に不可欠である。本発明の一実施形態では、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲおよび３つの組み合わせにおける、ケトプロフェン（ＫＴＯ）の溶解度は、 加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ＨＭＥ）処理条件下で分析した。 熱的特徴付けの技術（Ｔｈｅｒｍａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）は、単相非晶質固溶体（１つのＴｇのみ）は、１２０℃および７０ｒｐｍ のＨＭＥによって達成されたことを示す。サンプルの安定性は、４週間分析され、そして、その間、単相非晶質固溶体は維持された。ＫＴＯの徐放プロファイルが達成され、１２時間で、ＫＴＯの１００％が放出された。本発明は、特定の放出プロファイルを、ターゲットにするのに特に有用である。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１５年１月６日に出願された「非晶質薬物の固溶体を含む剤型」と題する米国仮特許出願第６２／１００，１１７号に基づいて、３５ＵＳＣセクション１１９の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

［発明の分野］

本発明は、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の形態の１つ以上の治療剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は、一般に、難水溶性医薬品の、経口で生物学的に利用可能な固体剤形に関する。本発明は、薬学的に活性な成分の固溶体の製造方法および形態を提供する。本発明はまた、固体非晶質薬物組成物、より詳細には、前記化合物および適切なポリマーを含む、難溶性化合物の固体の非晶質組成物に関する。

本発明は、活性物質がポリマーマトリックスにおいて、単相非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として存在する、活性物質の組成物の製造方法、およびそれにより製造された活性物質の組成物を特徴とする。

本発明はさらに、溶融状態で少なくとも１種のポリマーと少なくとも１種の活性成分とを混合して、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成することによって、固体剤形を製造する方法に関する。本発明は、特に、医薬形態の非晶質固溶体を製造する方法に関する。

より詳細には、本発明は、主に製薬分野での適用が見出されている二軸スクリュー押出機を利用して、非晶質薬物の固溶体を製造する方法に関する。

［発明の背景］

開発中の活性医薬成分（ＡＰＩ）の６０％以上が、低い水溶性のために、バイオアベイラビリティーが低いと推定されている（製造化学（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｃｈｅｍｉｓｔ）、２０１０年３月、２４−２５頁）。この割合は、親油性レセプターを標的とする創薬におけるコンビナトリアルケミストリーの使用の増加に伴い、将来的に増加する可能性が高い。バイオアベイラビリティーが悪いと、開発時間の増加、有効性の低下、患者間および患者内の変動性および副作用の増加、ならびに患者のコンプライアンスを低下させ、コストを増加させる高用量を齎す。したがって、製剤技術を介して、薬物溶解度および／または溶解速度、および、したがって、バイオアベイラビリティーを改善する能力は、医薬品の有効性および安全性を改善し、そのコストを低減するために重要である。
近年、医薬製剤者の主要な焦点の１つは、その溶解速度および／または溶解性を高めることによって、活性医薬成分（ＡＰＩ）のバイオアベイラビリティーを改善する戦略を特定することである。特に、難溶性ＡＰＩは、胃液および腸液中で、速い溶解速度および／またはより高い明白な溶解度を提供する製剤アプローチによって、非晶質または微結晶形態に変えることができる。

また、多くの医薬品は、それらが、水に、不溶性であるかまたはわずかにしか溶けないような、非常に複雑な化学構造であることも知られている。これは、経口投与のために設計された従来の剤形からの溶解が全くないか、または非常に低いという結果を齎す。低い溶解速度は、活性化学物質のバイオアベイラビリティーがまったくないか、または非常に少なく、結果として経口送達を治療的に無効にし、有益な治療結果を達成するために非経口投与を必要とする。
非経口送達に限定される薬品は、より製造コストがより高く、送達に必要なより高価なアクセサリー、および多くの場合、適切な投薬（例えば、無菌静脈内送達）を確実にするために患者を入院させるため、医療費の増加へと導く。

溶解速度に制限のある胃腸吸収を受ける難水溶性薬物は、一般に、溶解速度が改善されると、バイオアベイラビリティーの増加を示す。難水溶性薬物の溶解性および、潜在的なバイオアベイラビリティーを高めるために、粒子サイズの減少、塩の選択、分子複合体および固体分散体の形成、および準安定多形体、共溶媒、および界面活性剤の使用を含む、多くの戦略および方法が提案され、使用されてきた。これらの方法の中で、界面活性剤の使用は、主として、難水溶性薬物の濡れ性を改善することであり、最終的には溶解速度の向上を齎す。

製薬産業は、薬物吸収を保証することができるように増量製剤を必要とする難溶性薬物、および胃腸管を通過する間の不十分な溶解による薬剤の低いバイオアベイラビリティー、という２つの主な問題に直面している（Ｎｉｕら、２０１３年）。溶解度およびバイオアベイラビリティーの問題を克服するために、異なるアプローチを適用することができ、そのうちの１つは、固体分散体の製造である（Ｋｏｌｔｅｒら、２０１２年；Ｐｒｏｄｄｕｔｕｒｉら、２００７年）。

加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）（ＨＭＥ）は、医薬品の分野で、過去２０年間に使用されてきた認可されたプロセスであり、そして、連続プロセス、無溶剤、洗浄が容易であり、そして、異なる薬物送達システム（顆粒、ペレット、徐放性錠剤、座薬、ステント、眼科用インサート、および経皮および経粘膜送達システムを含む）のために使用できるので、とても、ポピュラーになった（Ｄｊｕｒｉｓら、２０１３年；Ｐｒｏｄｄｕｔｕｒｉら、２００７年）。

それは、連続プロセスであるため、工程数が少なくて済み、製造コストを削減する。異なるタイプの固体分散体が存在する（Ｄｈｉｒｅｎｄｒａら、２００９年；Ｓｈａｈら、２０１３年）が、ＨＭＥによっては、結晶固体分散体、非晶質固体分散体、および固溶体、の３つだけが達成できる（Ｓａｒｏｄｅら、２０１３年；Ｓｈａｈら、２０１３年）。結晶性固体分散体は、結晶の活性医薬成分（ＡＰＩ）が、非晶質ポリマーマトリックス中に分散されている系である。このような系の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルは、結晶性ＡＰＩに対応する融点（Ｔｍ）および、非晶質ポリマー賦形剤に対応する特徴的なガラス転移温度（Ｔｇ）の存在を特徴とする。

溶融押出（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｄｅｄ）されたＡＰＩ−ポリマー賦形剤を、薬物を再結晶化させない速度で冷却するか、または、ＡＰＩが融解するが、ポリマー賦形剤とは混和しない温度で処理された場合、非晶質の固体分散体が生じる。非晶質の固体分散体のＤＳＣプロファイルは、２つのＴｇの存在を特徴付けられる。ＡＰＩは、より安定した結晶形に戻ることができるため、これらは不安定である可能性がある。固溶体では、ＡＰＩ分子は、ポリマーマトリックス中に分子で、分散され、そして、１つのＴｇを示す。この系はより安定で、そして、品質保証期間が長い（ｊａｎら、２０１２年；Ｓｈａｈら、２０１３年）。

ＨＭＥの固体分散体の溶解挙動は、選択された賦形剤の物理化学的特性に依存することが示されたため、そのため、賦形剤の選択は、製剤の成功に重要な役割を果たす（Ｋａｌｉｖｏｄａら、２０１２年；Ｙａｎｇら、２０１１年）。
異なるポリマー賦形剤は、ＨＭＥを介して、即時および徐放プロファイルを調製するために採用できる。ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）およびポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール グラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））は、即時放出（ＩＲ）プロファイルのポリマー賦形剤として使用されてきた。

他方、ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）は、徐放性（ＳＲ）プロファイルのポリマー賦形剤として適用されてきた（Ａｌｍｅｉｄａら、２０１２年；Ｋｏｌｉｖｏｄａら、２０１２年；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ−技術情報（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）２０１１年；Ｙａｎｇら、２０１０年）。さらに、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、固溶体として適用した場合、腸壁を通る薬物吸収を増加させることが示されている（Ｊａｎら、２０１２年）。

ケトプロフェン（ＫＴＯ）は、非選択的非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。その化学名は、２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸である。それは、鎮痛、抗炎症および解熱効果を有し、そして、急性および慢性の関節リウマチ、変形性関節症および強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｓ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）の治療に多く使用されている（Ｄｉｘｉｔら、２０１３年；Ｊａｎら、２０１２年；Ｓｈｏｉｎら、２０１２年；Ｖｕｅｂａら、２００６年；Ｖｕｅｂａら、２００４年）。ケトプロフェンは、その高い透過性と難水溶性のため、生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）で、クラスIIの医薬として分類されている（Ｆｕｋｕｄａら、２００８年；Ｓｈｏｉｎら、２０１２年；Ｙａｄａｖら、２０１３年）。これらの特性に基づいて、ＫＴＯは、ＨＭＥによって、その溶解プロファイル、溶解度およびバイオアベイラビリティーを改善するための良い候補である。

本発明は、ＨＭＥの適用のための、静的および動的な特性化方法を組み合わせた、異なるポリマー溶融物（ＩＲおよびＳＲ賦形剤）中における溶解速度論と、薬剤放出プロファイルを、ＫＴＯおよび他の薬物に提供する。ＡＰＩと賦形剤（ＩＲ／ＳＲポリマー賦形剤）の最も適切なブレンド、および、ＨＭＥと組み合わせて、薬物放出プロファイルを改善することができる（Ｍａｓｃｈｋｅら、２０１１年）。

ブレンドの多孔度が低く、そして、機械的特性が良好であるため、より持続的な放出が達成できる（Ｙａｎｇら、２０１０年）。固体分散体、特に、ポリマー賦形剤中の薬物の存在する物理的形態、をより良く理解することは、溶融押出物（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｄａｔｅｓ）の安定性、溶解性および、したがって、バイオアベイラビリティーを予測するために必要である。

［発明の概要］
［課題を解決するための手段］

本発明は、以下を含む、材系の剤形を製造するための方法を提供する。
（ａ）溶融押出（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により、１つ以上の活性成分の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する工程；および
（ｂ）前記活性成分の前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を適当な剤形にする工程。

本発明はまた、
（ａ）
（ｉ）ＢＣＳクラスＩＩおよび／またはＩＶに属する、少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ）および
（ｉｉ）１つ以上の水溶性の生理学的（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）に許容されるポリマー；
の均一なブレンドを調製すること；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られたブレンドを、押出機を通って、加熱、混合および／または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）して、均質な溶融物および／または造粒物を齎すステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶融物を、１つ以上のオリフィス（ｏｒｉｆｉｃｅｓ）、ノズル、または型（ｍｏｕｌｄ）を通して押し出すステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）の押出物を、空気によって冷却して、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得るステップ；および
（ｅ）任意に、ステップ（ｄ）で得られた固溶体を粉砕（ｇｒｉｎｄ）または微粉砕（ｍｉｌｌ）するステップ；
のステップを含む非晶質固溶体組成物を調整するためのプロセスを提供する。

本発明はさらに、以下を含むバイオアベイラビリティーが向上した、安定な、二成分および三成分の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）組成物を志向する。
（ａ）約１重量％〜約５０重量％である、生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩおよび／またはＩＶに属する１つ以上の難溶性活性医薬成分（ＡＰＩ）；
（ｂ）約５０重量％〜約９９重量％である、少なくとも１つの生理学的に許容されるポリマ―。ここで、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、前記非晶質固体状態および／または生物学的に同等な水性媒体中のＡＰＩの結晶化を抑制することができる。

本発明はまた、有効量の活性成分の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、活性成分のバイオアベイラビリティーを高める方法に関する。

本発明はまた、活性成分の粉砕（ｍｉｌｌ）された、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に関する。

本発明はさらに、活性成分の非晶質の固溶体を含む、剤型を提供する。

本発明はまた、前記薬物と前記ポリマーとを含む混合物を、保持バレルを有する二軸スクリュー混合（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）押出機に通過させることを含む、ポリマー担体または希釈剤に溶解した薬物の非晶質単相固溶体を製造する方法に関し、前記二軸スクリュー混合（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）押出機は、２つのスクリューシャフトのそれぞれにパドル手段を備え、それによって、前記混合物は、前記パドル手段の間を通過して、そして、それにより、剪断されて（ｓｈｅａｒｅｄ）かつ、混合され（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）、そして、前記固溶体の形態で、押出物を得るために、バレルを十分に加熱しながら、前記２軸スクリュー押出機を作動させて、そして、前記加熱は、薬物またはポリマーの分解温度未満の温度である。

図１は、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）および混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）による、固溶体の製造方法を例示する全体的な流れ図である。 図２は、カプセル内に粒子状の加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）固溶体を有する、ソフトゲルカプセルを示す。 図３は、本発明の固溶体を作製し、それをさらに処理する別の方法である。 図４は、機能性食品（Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用いた、本発明の製品を製造する別の方法を特徴とする。 図５Ａは、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）から得た、ＫＴＯおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、および、ＫＴＯおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲからなる、二成分のサンプル（ｂｉｎａｒｙ ｓａｍｐｌｅｓ）の、２回目の昇温の間の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。 図５Ｂは、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）から得た、ＫＴＯとＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなる、二成分のサンプル（ｂｉｎａｒｙ ｓａｍｐｌｅｓ）の、２回目の昇温の間の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。 図６Ａは、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）から得た、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ中に、２０、３５および５０％のＫＴＯを含有する三成分サンプルのＤＳＣの２回目の昇温を示す。 図６Ｂは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲに、２０、３５および５０％のＫＴＯを含有する、三成分サンプルのＤＳＣの２回目の昇温を示す。 図７は、ハーケレオメーター（Ｈａａｋｅ ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）によって調製されたサンプルのＤＳＣの二回目の昇温を示す。 図８は、レオメトリー（ｒｈｅｏｍｅｔｒｙ）による、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおける、ＫＴＯの溶解特性を示す。 図９Ａは、ケトプロフェンの加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ｅｔｒｕｄｅｄ）サンプルの放出プロファイルを示す。菱形は、３５％のＫＴＯ、３３％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを有するサンプルを表す。三角は、５０％ＫＴＯおよび５０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を有するサンプルを示す。正方形は、５０％のＫＴＯ、２５％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および２５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを有するサンプルを表す。 図９Ｂは、文献および、３５％のＫＴＯ、３３％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（ｒｈｏｍｂｉ）を含有するサンプルからの放出プロファイルの比較を特徴とする。正方形は、２０％ＫＴＯ、３５％ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍおよび４５％Ｐｏｌｙｏｘ（商標）Ｎ１０（Ｃｏｐｐｅｎｓら、２００９年）を用いた、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（ＨＭＥ）によって製造された製剤の放出プロファイルを表す。三角は、３０％ＫＴＯ、５０％オイドラギット（商標）Ｅと２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（Ｇｕｅら、２０１３年）を用いて、ＨＭＥによって生成された製剤の放出プロファイルを表す。左端のＸは、５０％のＫＴＯおよび５０％のスルホブチルエーテル β−シクロデキストリン（Ｆｕｋｕｄａら、２００８年）を用いて、ＨＭＥにより生成された製剤の放出プロファイルを表す。アスタリスクは、５０％ＫＴＯおよび５０％β−シクロデキストリン（Ｆｕｋｕｄａら、２００８年）を用いて、ＨＭＥにより製造された製剤の放出プロファイルを表す。円は、３０％ＫＴＯと７０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を用いて、ＨＭＥによって製造された製剤の放出プロファイルを表す（Ｌｏｒｅｔｉら、２０１４年）。本明細書で報告されたサンプルからの放出プロファイルは、文献で報告されたものよりもさらに持続されていることが分かる。水平のバーは標準偏差を表す。 図９Ｃは、直接圧縮（ＤＣ）によって調製されたＫＴＯ放出プロファイルと、ＨＭＥによって調製された３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを含むサンプル（菱形）の比較を示す。円は、ＫＴＯを、ＰＧＡ−ｃｏ−ペンタデカラクトン（ＰＧＡ−ｃｏ−Ｐｅｎｔａｄｅｃａｌａｎｔｏｎｅ）（１０：２）と、ＤＣで製造した製剤の放出プロファイルを表す。正方形は、ＫＴＯを、ポリ（グリコリド）ＰＧＡ（１０：２）と、ＤＣで製造した製剤の放出プロファイルを表す。三角は、ＫＴＯを、ＰＧＡ−ｃｏ−コプララクトン（Ｃｏｐｒａｌａｃｔｏｎｅｍ）（１０：２）と、ＤＣで製造した製剤の放出プロファイルを表す。Ｘは、ＫＴＯと、エトセルＦＰ１００プレミアム（１０：２）とを、ＤＣで製造した製剤の放出プロファイルを表す。この図において、ＤＣによって調製されたサンプルは、Ｊａｎらによって、２０１２年によって報告された。放出が、１２時間で８０％さえなかった、ＤＣによって調製されたサンプルとは対照的に、ＨＭＥによって調製されたサンプルの放出プロファイルは、１２時間で、１００％の放出を達成したことを理解することができる。水平バーは標準偏差を表す。 図１０は、本発明の適切なポリマーとケトプロフェンを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを記載する。 図１１は、異なる加工条件および本発明の適切なポリマーを使用して、二軸スクリュー押出機によって調製された、いくつかのケトプロフェン剤形の放出プロファイルを示す。 図１２は、３５％クエチアピン フマレート、３２％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および３２％ヒプロメロース アセテート サクシネートを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを特徴とする。 図１３は、異なる条件下で調製された、５０％フェノフィブラート、２５％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、２５％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを示す。 図１４は、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボラトリーミキサーによって調製されたサンプルの示差走査熱量測定による安定性特性を示す。

［発明の詳細な説明］
本発明は、難水溶性薬物の、溶解、バイオアベイラビリティー、活性成分の放出および他の特性を高めるための方法を提供する。ＡＰＩ（活性医薬成分）は、以下の分類に属する：
水に難溶［生物医薬品分類システム：クラスＩＩ（低溶解性および高透過性）ならびにクラスＩＶ（低溶解性および低透過性）］。

本発明の方法は、また、栄養補助食品または機能性食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）または機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄｓ）の製造にも使用することができる。

本発明の方法は、製剤を製造するための、少なくとも１つの活性成分と少なくとも１つの医薬品として承認されたポリマーとを含む非晶質固溶体のプロセスに関する。

本発明の独特の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、高い表面積、高い界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ）活性および粒子形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）の利用可能性に起因するＡＰＩの優れた溶解性のために、著しく向上したバイオアベイラビリティーを提供する。

非晶質単相粒子の製造方法は以下の通りである。
（１）最も適切な混合構成（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）（スクリューまたはローターまたはその他）を決定する。
（２）成分を個別に供給するか、または、製剤を予めブレンドして調量する（Ｐｒｅ−ｂｌｅｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔｅｒｉｎｇ）。
（３）多型を避けるために、加熱して最適な処理条件（ｗｉｎｄｏｗ）を選択する。このプロセスの温度は、非晶質ポリマーのＴｇまたは半結晶ポリマーのＴｍ＜処理温度＜ＡＰＩのＴｍ、であるべきである。鎖運動性（ｃｈａｉｎ ｍｏｂｉｌｉｔｙ）が向上したフロー（ポリマー）に留意する。
（４）単相材料系を、所望の形態に成形し、そして冷却する。

加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出プロセスは、一般的に、以下のように記載される。有効量の粉末治療化合物は、薬学的に許容されるポリマーの１つ以上と混合される。
いくつかの他の実施形態では、治療化合物：ポリマーの比は、所望の放出プロファイル、治療化合物の薬理学的活性および毒性および他のそのような考慮事項に応じて、一般に、約０．０１：約９９．９９〜約２０：約８０重量％である。次いで、混合物を、押出機のホッパーに入れ、ポリマーを溶融または軟化させる温度で、押出機の加熱された領域を通過させて、マトリックスを形成させる。この全ての工程で、治療用化合物は、溶液で、非晶質形態である。溶融したまたは軟化した混合物は、次いで、ダイ（ｄｉｅ）または他のそのような要素を介して排出され、その時点で、混合物（今や押出物と呼ばれる）が硬化し始める。押出物は、ダイ（ｄｉｅ）を出る際には、依然として暖かいかまたは熱いので、容易に、成形（ｓｈａｐｅｄ）、成形（ｍｏｌｄｅｄ）、切断（ｃｈｏｐｐｅｄ）、粉砕（ｇｒｏｕｎｄ）、粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）、成形（ｍｏｌｄｅｄ）、ビーズに球形化（ｓｈｐｅｒｏｎｉｚｅｄ）、ストランドに切断（ｃｕｔ ｉｎｔｏ ｓｔｒａｎｄｓ）、錠剤化またはそうでなければ、所望の物理的形態、すなわち、カプセルに入れられる、に加工される。

本発明を実施することができる、典型的な溶融押出（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）システムは、可変速度および一定のトルク制御、スタートストップ制御、および電流計（ａｍｍｅｔｅｒ）を有する、適切な押出機駆動モータを含む。さらに、システムは、押出機の全長にわたって、温度センサ、冷却手段および温度インジケータを含む、温度制御コンソールを含む。さらに、このシステムは、その出口に開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）またはダイ（ｄｉｅ）を有するシリンダーまたはバレル（ｂａｒｒｅｌ）内に封入された（ｅｎｃｌｏｓｅｄ）、２つの逆回転する噛み合いねじ（ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｉｎｇ）からなる二軸スクリュー押出機のような押出機を含む。
供給材料は、供給ホッパーを通って入り、そして、スクリューによってバレルを通して移動し、そして、ダイ（ｄｉｅ）を通ってストランド（ｓｔｒａｎｄ）に押し込まれ、ストランドは、その後、冷却を可能にし、ペレタイザー（ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ）または他の適切な装置に導かれ、押し出されたロープ（ｒｏｐｅｓ）を、多粒子系（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｓｙｓｔｅｍ）にする、連続可動ベルト（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｖａｂｌｅ ｂｅｌｔ）によるように、搬送される。ペレタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転カッターなどから構成することができる。

ＨＭＥは、材料をバレルの下方に移送する、１つまたは２つの回転スクリューを含むバレルである、押出機を使用して実施される。押出機は、典型的には、４つの別個の部分からなる：
− 押出すべき材料で満たされたホッパー（ｈｏｐｐｅｒ）を有するか、または、１つまたは複数のフィーダー（ｆｅｅｄｅｒ）によって、制御された方法で、連続的に供給され得る、バレルに材料が入る開口部、
− 材料を、トランスポート、そして、適用できる場合には、混合する、バレルおよびスクリューを含む、移送セクション（ｃｏｎｖｅｙｉｎｇ ｓｅｃｔｉｏｎ）（プロセスセクション（ｐｒｏｃｅｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎ））、
− 押出機を出る時に、材料を成形するためのオリフィス（ｏｒｉｆｉｃｅ）、ダイ（ｄｉｅ）、および、
− 完成品を冷却、切断および／または回収するための下流の補助装置。

押出機には、一軸（ｓｉｎｇｌｅ）スクリュー押出機と二軸スクリュー押出機の２種類がある。一軸スクリュー押出機は、ポリマーを溶融し、および搬送して、連続形状に押出（ｅｘｔｒｕｄｅ）すのに、一義的に、使用されるのに対し、二軸スクリュー押出機は、ポリマーを、他の材料（すなわち、ＡＰＩ）と、溶融混合するために使用される。複数の製剤成分の均質で一定の混合を必要とする医薬製剤の製造においては、噛合いスクリューの回転は、より良好な混合が提供され、ポリマー中で均一なＡＰＩの固溶体を製造するので、二軸スクリュー押出機が好ましい。本発明に示すように、難水溶性のＡＰＩ製剤の溶解速度およびバイオアベイラビリティーを改善することができる。

溶融は、２軸スクリュー押出機の場合には、材料が、回転するスクリューの間、およびスクリューとバレルの壁との間で、それらが搬送されるときに、剪断されるので、バレル内の摩擦加熱によって達成される。バレルは、バレルに取り付けられたヒーターでも加熱され、また、水で冷却される。

バレルのセクション（ｓｅｃｔｉｏｎ）の温度は、材料の熱劣化を防ぐのに十分なほど温度を低く保ちながら、溶融物の粘度がバレル内を下降させ、および適切に混合できるほど低くなるように、通常、最適化される。

二軸スクリュー押出機のスクリューは、通常、バレル内の様々なゾーンで、異なるタイプの混合および搬送条件を提供する。バレル直径（Ｌ／Ｄ比）に関連するスクリューの長さは、最終製品特性を達成するのに必要な、混合度およびゾーンの数を最適化するように選択される。

スクリューを回転させると、分散（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｖｅ）混合と均質混合が行われる。これは、材料を均一にブレンドする。異なる混合要素を使用することにより、二軸スクリュー押出機が、ＡＰＩがポリマーに均一に組み込まれて、単相非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成することができるように、粒径の縮小と混合の両方を行うことができる。

いずれの剤形でも、成功した製品の開発には、材料選択が不可欠である。大部分の用途では、ポリマーは熱可塑性であり、プロセスで使用される温度で安定であり、そして、押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）中に、ＡＰＩと化学的に相溶性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）がなければならない。固体経口投薬形態については、本出願でさらに開示されるように、多くのポリマーが利用可能である。

ＨＭＥは、最小限の剪断応力および熱応力の下で、ＡＰＩをポリマーと混合することを可能にし、そして、したがって、最小のプロセス関連ＡＰＩ分解物の形成を伴う。酸化防止剤を、製剤中に含むことができ、そして、バレル中の短い滞留時間（典型的には数分程度）は、また、特にバッチ混合および他の配合プロセスと比較して、熱分解を最小にするのに役立つ。

ＨＭＥを使用する本発明のプロセス条件は、ＡＰＩ分解を最小限に抑えながら、ＡＰＩのポリマーとの混合を最大にするように選択される。

本発明の方法は、前記混合物の全ての成分の分解温度以下で行われ、前記混合物は、熱および／または酸化分解することなく、加熱される。

本発明のいくつかの実施形態において採用される加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出プロセスは、高められた温度（すなわち、押出機の加熱ゾーンは、室温（約２０℃）以上である）で行われる。
処理中に、治療用化合物の劣化または分解を最小化する操作温度範囲を選択することが重要である。押出機の加熱ゾーンの設定によって決定されるように、操作温度範囲は、一般的に、約６０℃から約１９０℃の範囲である。より具体的には、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）温度は、好ましくは５０℃〜２５０℃、より好ましくは６０〜２００℃、さらにより好ましくは９０℃〜１９０℃までである。
加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）温度が、５０℃未満である場合、不完全な溶融が、押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）を妨げる場合がある。加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）温度が、２５０℃を超える場合、ポリマーまたは薬物の分解および非活性化のために、分子量の低下の可能性がある。

加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出の間、好ましくは、１から１０００００Ｐａｓの粘度を有する。加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出のための組成物の押出を可能にする限り、押出条件は、特に限定されない。一軸ピストン押出機を使用する場合、押出速度は、好ましくは、１から１０００ミリメートル／分で、より好ましくは１０〜５００ミリメートル／分である。
二軸押出機を使用する場合、スクリュー回転数は、１〜１０００ｒｐｍであることが好ましく、より好ましくは１０〜５００ｒｐｍである。押出速度が、１ミリメートル／分未満、またはスクリュー回転数が１ｒｐｍ未満である場合、押出機中の滞留時間は長くなり、熱分解を引き起こす可能性がある。
押出速度が１０００ミリメートル／分以上、またはスクリュー回転数が１０００ｒｐｍ以上である場合には、混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）の間の加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）手順は、不十分になり、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出物において、薬物とポリマーの不均一な溶融状態を齎す可能性がある。

押出後、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出物は、ダイ（ｄｉｅ）の出口ポートの後で、室温（１〜３０℃）で自然冷却することにより、または冷風の吹き付けによって冷却される。
加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出物は、薬物が非晶質形態である場合に、医薬の熱分解を最小限にし、および、再結晶化を防止するために、好ましくは５０℃以下、より好ましくは室温（３０℃より高くない）より高くない温度まで、急速に冷却するのが望ましい。

冷却後、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出物は、所望により、カッターの使用により、０．１〜５ミリメートルのペレットにペレット化、または必要に応じて、顆粒または粉末状になるまで、粒径を制御するために、粉砕（ｇｒｏｕｎｄ）または粉砕（ｍｉｌｌ）することができる。その構造は、その中の製品の温度上昇を防止するため、研削用として、ジェットミル、ナイフミルおよびピンミル等の衝撃式粉砕（ｇｒｉｎｄ）機が好ましい。
カッターやグラインダー内の温度が高くなると、ＨＰＭＣＡＳは熱軟化され、そして、粒子が互いに付着するので、冷たい空気を吹き込みながら、押出物を粉砕（ｇｒｉｎｄ）することが好ましい。

本発明において、得られた押出物は、典型的には、粒径＜１８０μｍの微粉末粒子に粉砕（ｍｉｌｌ）される。

プロセスは、ドライプロセスであり、放熱（ｈｅａｔ ｄｉｓｓｉｐａｔｉｏｎ）はない。いくつかのＡＰＩについて、粉砕（ｍｉｌｌ）プロセスは、低温（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ）であることができる。押出または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）することにより製造された、非晶質単相粒子は維持されなければならない。

得られた微粒子は、次いで、懸濁媒体中に置かれる。懸濁媒体の粘度は、約１０００センチポイズ＜μ＜２５００センチポイズ（５５重量％の固体、粒子＜１８０μｍ）である。懸濁媒体の温度は、およそ、室温（Ｔｒｏｏｍ）＜Ｔ＜４２℃である。押出または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）および粉砕（ｍｉｌｌ）により製造された単相非晶質粒子の安定性は、維持されなければならない。懸濁媒体は、微粒子の沈降（ｓｅｔｔｌｉｎｇ ｄｏｗｎ）を阻害し、そしてポンプで吸引できる（Ｐｕｍｐａｂｌｅ）、親油性担体または親油性システムであってもよい。

上記のステップの結果として得られる生成物は、ソフトゲルカプセルの充填のために使用される。ソフトゼラチンカプセルは、ロータリー ダイ カプセル化方法（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、落下等によって調製される。ゼラチンは、植物または動物起源からのものであってもよい。

本発明の一の実施形態によれば、難溶性薬物は、高い透過性および低い溶解度を有するＢＣＳクラスＩＩ薬剤、または、低透過性および低溶解度を有するクラスＩＶの薬剤である。ＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶのＡＰＩは、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩剤、β−ブロッカー、心臓変力剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、解熱剤、筋肉弛緩薬、抗痙攣薬、制吐剤、抗精神病薬、および／または抗アルツハイマー病薬に属していてもよい。

ＢＣＳのクラスＩＩに属しているＡＰＩは、難溶性であるが、胃および／または腸のライニング（ｌｉｎｉｎｇ）によって溶液から吸収される。非限定的な、ＢＣＳのクラスＩＩの薬剤は、アルベンダゾール、アシクロビル、アジスロマイシン、セフジニル、セフロキシム アキセチル、クロロキン、クラリスロマイシン、クロファジミン、ジロキサニド、エファビレンツ、フルコナゾール、グリセオフルビン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、メベンダゾール、ネルフィナビル、ネビラピン、ニクロサミド、プラジクアンテル、ピランテル、ピリメタミン、キニーネ、リトナビル、ビカルタミド、シプロテロン、ゲフィチニブ、イマチニブ、タモキシフェン、シクロスポリン、ミコフェノールモフェチル、タクロリムス、アセタゾラミド、アトルバスタチン、ベニジピン、カンデサルタン シレキセチル、カルベジロール、シロスタゾール、クロピドグレル、エチル アイコサペンテート、エゼチミブ、フェノフィブラート、イルベサルタン、マニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シンバスタチン、スピロノラクトン、テルミサルタン、チクロピジン、バルサルタン、ベラパミル、ワルファリン、アセトアミノフェン、アミスルプリド、アリピプラゾール、カルバマゼピン、セレコキシブ、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ハロペリドール、イブプロフェン、ケトプロフェン、ラモトリジン、レボドパ、ロラゼパム、メロキシカム、メタキサロン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ニセルゴリン、ナプロキセン、オランザピン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、クエチアピン、リスペリドン、ロフェコキシブ、バルプロ酸、イソトレチノイン、デキサメタゾン、ダナゾール、エパルレスタット、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、レボチロキシン ナトリウム、メドロキシプロゲステロン、ピオグリタゾン、ラロキシフェン、モサプリド、オルリスタット、シサプリド、レバミピド、スルファサラジン、テプレノン、ウルソデオキシコール酸、エバスチン、ヒドロキシジン、ロラタジン、およびプランルカストからなる群から選択される。

非限定的なＢＣＳのクラスＩＶの薬剤は、アセトアミノフェン、葉酸、デキサメタゾン、フロセミド、メロキシカム、メトクロプラミド、アセタゾラミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソン、ドキシサイクリン、パラセタモール、メトロニダゾール、ニスタチン、アモキシリン、アシクロビル、トリメトプリム サルフェート、エリスロマイシン懸濁液、オキシカルバゼピン、モダフィニル、オキシコドン、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、プロスタグランジン、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２、プロスタグランジンＥ１、プロテイナーゼ インヒビター、インビナビル、ネルフィナビル、サキナビル、細胞毒、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチオマイシン、ブレオマイシン、メタロセン、チタンメタロセンジクロライド、脂質―薬物複合体、ディミナゼン ステアレート、ディミナゼン オレエート、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾ―ル、アトバクオン、ブパルバクオン（ｂｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅ）からなる群から選択される。

上記限定のないＢＣＳのクラスＩＩおよびＩＶの薬物は、遊離酸、遊離塩基または中性分子、または、それらの、適切な薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される共結晶体、薬学的に許容可能な鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容されるプロドラッグの形態でありえる。

本発明の、薬学的に許容されるポリマーおよび添加剤は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（シクロプロピルメタクリルアミド）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、アルギン酸、カラギーナン、キトサン、ヒアルロン酸、ペクチン酸、（ラクチド−コ−グリコリド（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））ポリマー、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリウレタン、シリコン類、ポリカーボネート、ポリクロロプレン、ポリイソブチレン、ポリシアノアクリレート、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリエチレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アクリル酸、アクリル酸ブチル共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートおよびブチルアクリレート共重合体、酢酸ビニルとアクリル酸メチル共重合体、エチレン酢酸ビニルとポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニルとポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース 酢酸 コハク酸 ｎｆ、ヒプロメロース アセテート サクシネート ｊｐ、ヒプロメロース アセテート サクシネート、ヒプロメロース フタル酸 ｎｆ、ヒプロメロース フタル酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ｎｆ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ｊｐ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ｎｆ−低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ｊｐ共重合体、ヒプロメロース ｕｓｐ、ヒプロメロース ｅｐ、ヒプロメロース ｊｐ、ヒプロメロースフタル酸 ｊｐ、ヒプロメロースフタル酸 ｅｐ、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート ｎｆ、フタル酸ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリレート、セルロースアセテートブチレート、ポリラクチド−ポリグリコリド共重合体、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート、ポリレタン（ｐｏｌｙｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール グラフト共重合体、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、セルロースアセテート、コポビドン、ポビドンｋｌ２、ポビドンｋｌ７、ポビドンｋ２５、ポビドンｋ３０、ポビドンｋ９０、ヒプロメロース ｅ５、ヒプロメロース ｅ４ｍ、ヒプロメロースｋ３、ヒプロメロースｋ１００、ヒプロメロースｋ４ｍ、ヒプロメロースｋ１００ｍ、ヒプロメロースフタレートｈｐ−５５、ヒプロメロースフタル酸ｈｐ−５０、ヒプロメロースアセテートサクシネート１等級、ヒプロメロースアセテートサクシネートｍ等級、ヒプロメロース 酢酸コハク酸ｈグレード、セルロースアセテートフタレート、カチオン性メタクリレート、メタクリル酸共重合ａ型、メタクリル酸共重合ｂ型、メタクリル酸共重合体ｃ型、ポリメチルアクリレート、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合、ブチル／メチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合、ブチル／メチルメタクリル酸、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合、メタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メチルアクリレート−メチルメタクリレート−メタクリル酸共重合、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、メチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、コハク酸、ｄ−ａ−トコフェリルポリエチレングリコール１００サクシネート、ｄ−ａ−トコフェリルポリエチレングリコール、エチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合、ポロキサマー、微粉化ポロキサマー、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、エチレングリコール−ビニルアルコールグラフト共重合体、ポリデキストロース ｎｆ、水素化ポリデキストロース ｎｆ、メタクリル酸共重合、メタクリル酸とメタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレート共重合、カルボマーホモポリマー、カルボマー共重合、カルボマーインターポリマーなどからなる群から選択される。

ビタミンＥ、硬化ヒマシ油、エトキシル化グリセロール、グリセリトリリシノレート、オリーブ油ＮＦなどのような他の薬剤を添加してもよい。

一般に、本発明を説明してきたが、さらなる理解は、いくつかの特定の実施例を参照することによって得ることができる。この実施例は、例示のみの目的のために本明細書中に提供され、そして、特に明記しない限り、限定することを意図するものではない。

［実施例］
実施例１Ａ

［材料および方法］
［材料］

ケトプロフェン（ＫＴＯ）粉末（ＣＡＳ２２０７１−１５−４）は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社（ボゴタ、コロンビア）から購入した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール グラフト共重合体（５７：３０：１３）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４の、Ｎ−ビニルピロリドン−ビニルアセテート（６：４）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの、ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドン（プロビドン）（８：２）は、寛大に、ＢＡＳＦ（ＳＥ、ルートヴィヒシャーフェン、ドイツ）から寄贈された。材料は、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、熱的に、特徴付けられた。
ＫＴＯについては、融解温度（Ｔｍ）が約９６℃で、その分解温度は、約１８５℃であり、その融解熱は、１０９．５ Ｊ７ｇであった。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）について、ガラス転移温度（Ｔｇ）は、約７７℃で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４については、Ｔｇは、約１０８℃で、そして、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲについては、Ｔｇは約４３℃であった。

本発明の実施例で使用されるポリマーは、以下の表に示すような、次の物理的特性を有する。

９９．８％の純度を有する有機溶媒である、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＰａｎＲｅａｃ社（スペイン）から購入した。

［流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）］
バーアプリケーター（ｂａｒ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）ＰＡ−５５６７ ＢＹＫ−Ｇａｒｄｎｅｒ社（Ｇｅｒｅｔｓｒｉｅｄ、ドイツ）を、フィルムを調製するために使用した。アプリケーターは、２０３．２μｍのスロット開口部を有し、そして、約１１０μｍの厚さを有するフィルムを生成する。すべての材料（ＫＴＯおよびポリマー賦形剤）を溶解する溶媒の一つであったので、フィルムを生成するために、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として使用した。

ＤＭＦ中の、材料およびサンプルの溶解度は、ＤＭＦの密度（０９４８グラム／ｍｌ）と、５ｍｌのメスフラスコ（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｆｌａｓｋ）を用いて計算した。ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４のサンプルについては、濃度比は、１：４であり、ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４について、濃度比は１：８であった。ただ一つの材料のみからなる、対照については、ＤＭＦ中の濃度比は１：１であった。

溶媒の蒸発は、５０℃および１００ミリバールで、３時間、真空乾燥キャビネット内に、フィルムサンプルを置くことにより行った。
サンプル調製は、以下の各ポリマー賦形剤との組み合わせで、ＫＴＯの負荷用量、２０、３５および５０％（重量％）を含有する、実験の設計に基づいた：
ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、
ＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、
ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、および、
ＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ。
サンプルは、４週間の間、フィルム形成の均一性および再結晶について分析した。

［光学顕微鏡］
サンプルの顕微鏡は、ニコンＤ６０ デジタルカメラ １０．２ＭＢ−ピクセルの解像度を備えた偏光光学顕微鏡（Ｌｅｉｔｚ社 Ｌａｂｏｒｌｕｘ １２プール Ｓ．ドイツ）を用いて行った。いくつかのサンプルについて、ガンマフィルタを、より良好に画像を解析するために使用した。６つのフィールドを、すべてのサンプルで分析し、そして、それぞれの分野で見られる結晶の数だけでなく、その大きさを、４週間追跡した。

サンプルの安定性は、非晶質または結晶質相または両方の存在に基づいて評価した。試験中に、相のいかなる復帰（ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）も観察されなかった場合には、良好な安定性と決定した。

［エリアおよび粒度分布］
結晶の粒径は、較正された眼マイクロメーターとＤｒａｆｔ Ｓｉｇｈｔ バージョンＶ１Ｒ４（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ社）のソフトウェアを使用して、顕微鏡法により決定した。
粒子サイズの分布と全ての測定は、各結晶の等価直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）に基づいた。等価直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、粒子と同じ投影面積を有する球の直径である。いくつかの結晶の平均面積を測定し、表ＩＢに報告した。

［加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）サンプルの調製］
トルクレオメーター（ハーケ（Ｈａａｋｅ） ＰｏｌｙＬａｂ ＱＣ、サーモサイエンティフィック社）は、異なる材料を混合するために、本研究で利用した。ハーケ（Ｈａａｋｅ）ミキサーは、二軸スクリュー押出機と同様に混合を生成する、２つの逆回転ローラーローター（Ｒ６００）を有する。ハーケ（Ｈａａｋｅ）ミキサーは、一般に、押出機にスケールアップする前に、小規模試験のための医薬品の研究に使用される。ミキサーは、リアルタイムでサンプルの温度を与え、そしてトルクは、サンプルの存在に起因するローターの回転の抵抗によって与えられる。ハーケ（Ｈａａｋｅ）ミキサーは、電気的に加熱され、そして、自然対流によって冷却される。ハーケ（Ｈａａｋｅ）ミキサーを使用することの利点の一つは、すべてのサンプルについて、滞留時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ）が制御され、そして、固定され、そして、処理温度とローター回転速度とは別に、制御することができることである。材料（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＫＴＯ、ＫＴＯ−ポリマー賦形剤の約５５ｇは、異なるＫＴＯの負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ）、２０、３５および５０重量％と、チャンバー内で混合した。各サンプルの組成、ならびにそれらの名前、処理温度とローター回転速度は、表１Ａに示す。二つの異なる処理温度および２つの異なるローターの回転速度は、最も適切な処理条件を見つけるために適用された。異なるＫＴＯの負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ）、処理温度およびローター回転速度は、実験の設計（ＤｏＥ）に基づいて選択された。３６０秒の混合の後に、サンプルをハーケ（Ｈａａｋｅ）ミキサーから取り出し、そして自然対流によって開放空気中の室温まで冷却された。

［レオロジー実験（Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）］
回転レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＡＲ ２０００ｅｘ、ニューキャッスル、ＤＥ）を、２５ミリメートルの平行板（ｐａｒａｌｌｅｌ ｐｌａｔ）を使用して、０．５／秒の定常のせん断速度で、サンプル（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおける、ＫＴＯの異なる濃度）の定常粘度（ｓｔｅａｄｙ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を測定するために利用した。サンプルは、１２０℃で、平行板（ｐａｒａｌｌｅｌ ｐｌａｔ）の間に、負荷し（ｌｏａｄ）、そして、試験中、等温的に（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ）維持された。

［熱重量分析（ＴＧＡ）］
ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ５００熱重量分析器（ＴＧＡ）は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ケトプロフェン、およびサンプルの化学的および熱的安定性を、昇温で（ａｔ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓ）分析するのに使用した。ランプ（ｒａｍｐ）加熱試験において、１５ｍｇを、アルミニウムパンに入れ、そして、室温から約９００℃まで、１０℃／分の加熱速度で、加熱した。すべての測定は、規格ＡＳＴＭ Ｅ １１３１（ｓｔａｎｄａｒｄ ＡＳＴＭ Ｅ １１３１）に従って行われた。

［示差走査熱量計（ＤＳＣ）］
冷却システムを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤＳＣ Ｑ５００は、ＤＳＣ測定を行うために使用した。チャンバーは、５０ミリリットル／分の速度で、窒素で勢い良く流した（ｆｌｕｓｈｅｄ）。各サンプルの１２〜１５ｍｇを、蓋付きアルミニウムパンに入れて密封した。サンプルを、２０℃／分の速度で、−２０℃〜１１０℃で加熱した。
非晶質転移を分析するために、冷却サイクル中に、サンプルを急冷した（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。ガラス転移温度は、昇温−冷却−昇温ループの二番目の昇温サイクルで測定した。すべての測定は、ＡＳＴＭ Ｄ ３４１８規格（ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ＡＳＴＭ Ｄ ３４１８）に従って行なった。

残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）は、融解ピークの下の融解熱に基づいて算出した。
パーセンテージは、純粋なＫＴＯの融解熱に対する、サンプルの融解熱の比として計算した。

［インビトロ溶解テスト］
溶解研究のために、ＫＴＯ２００ｍｇを含有するカプセルを、三つのサンプルから調製した：
５０％ＫＴＯ−５０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、
５０％ＫＴＯ−２５％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−２５％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、および
３５％ＫＴＯ−３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ。
ＵＳＰ装置ＩＩ（ハンソンリサーチ社）は、ＵＳＰ３７を実行するために、パドル構成方法（ｐａｄｄｌｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）で使用した。サンプルは、７．４のｐＨと０．０５Ｍを有するリン酸緩衝液１０００ｍｌで分析された。溶解媒体の温度は、３７±０．５℃に保持し、そして、回転速度は５０ｒｐｍであった。サンプルは、０．１７、０．３３、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、１１．０、１２．０時間の時間間隔で採取した。ＫＴＯの定量は、２５４ｎｍでの、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社 １２６０ インフィニティ）により、２０μＬの注入量を用いて定量した。放出パーセントは、ＫＴＯの標準曲線から、すべてのカプセルについて計算した。

［流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）手順］
流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）は、ＡＰＩ−ポリマー賦形剤のペア、および可能な組合せが、有機溶媒に可溶化され、一定の厚さを有するフィルムを生成する方法である。この技術は、互換性のないＡＰＩ−ポリマー賦形剤を除去するために広く使用され、そして、ポリマーマトリックスにおける特定のＡＰＩの溶解度を予測する（Ｋｏｌｔｅｒら、２０１２年；Ｒｅｉｎｔｊｅｓら、２０１１年）。フィルムの安定性およびＡＰＩの再結晶化が容易に解析することができる。それらは、不透明なフィルムをもたらすため、固溶体が、クリアーでスムースなフィルムを齎し、そして、非晶質沈殿と同様に、ＡＰＩの結晶が認識できる場合、迅速かつ適切な技術である。

［二成分のサンプル］
二成分のサンプル（ＫＴＯおよび１つのポリマー賦形剤）は、異なるＫＴＯの負荷用量（２０、３５および５０％）を有する、ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、ＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲから合成した。単離した結晶は、見つけるのが困難で厳しかったが、観察された。

サンプル中に見出された結晶は、４週間モニターされ、そして、データは、２４時間、４８時間、１、２および４週間後に採取した。これらの結晶の平均サイズは、表２に報告した。二成分のサンプル中に、単離された結晶が存在するにもかかわらず、これらのサンプルの再結晶は、フィルムの全体が総再結晶化された純粋なＫＴＯよりも低い。実際に、ＫＴＯサンプル中に見出された結晶は、二成分のサンプル（表２）に見られたものより大きかった。ＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲのサンプルについては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲフィルム中に結晶があったにもかかわらず、一切の結晶は、フィルム中には見つからなかった。全てのフィルムは、４週間の間にクリアーかつ透明であった。これらの知見は、ＫＴＯは、これらのポリマー賦形剤において良好な溶解性、および純粋なＫＴＯよりも優れた安定性を示すことから、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは、ＫＴＯに適したポリマー賦形剤であることを示唆する。

一回目の昇温ＤＳＣサーモグラムは、２０％ＫＴＯで１２．９％、３５％ＫＴＯで１３．６％および５０％ＫＴＯで３．５％、ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）サンプル中の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）を示した。サンプルである、ＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫＴＯ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは、一回目の昇温において、１つのガラス転移温度（Ｔｇ）を示した。また、二回目の昇温ＤＳＣサーモグラム（図５Ａおよび５Ｂ）は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおける、２０、３５および５０％のＫＴＯの負荷用量で、すべてのサンプルについて１つのガラス転移温度（Ｔｇ）を示した。これは、単一の非晶質固溶体であることを示す。フィルムは、室温（２３℃）で維持し、そして、その非晶質の単相固溶体は、４週間の評価中、維持された。

Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、７７℃付近で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４は、１０８℃付近、おとびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは４２℃付近で、Ｔｇを有し、そして、ＫＴＯは、９５℃付近で融点を有する。図５Ｂにおいては、ＫＴＯの負荷用量が増加するにつれて、サンプルのＴｇは下降し、ＫＴＯが可塑剤のように振る舞うことを示唆することを観察することができる。この発見は、Ｃｒｏｗｌｅｙら、２００４年によって報告された結果と一致し、そこでは、それらは、冷却後に固化しなかったので、ＫＴＯの３０重量％以上を含むサンプルは分析されなかった。

調製された最大負荷用量は、５０％ＫＴＯ（ＤｏＥに基づいて）であった。この濃度では、ポリマー賦形剤に対するＫＴＯの溶解は、２０または３５％のＡＰＩを含有するサンプルよりも良好であった。

［三成分サンプル］
三成分のサンプルは、異なる、ＫＴＯ、ＩＲ賦形剤（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）およびＳＲ賦形剤（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）の比、２０：４０：４０、３５：３３：３２および５０：２５：２５を用いて調製された。単離された結晶は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおける２０および３５％のＫＴＯで調製されたサンプル中に見出された。しかし、ＫＴＯ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲのサンプルにさえ結晶は、見出せなかったが、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲに５０％ＫＴＯを含むサンプル中にも見出されなかった。
これらの結晶の領域を表２に報告した。見つかったいくつかの結晶は、純粋なＫＴＯに見出される結晶よりも小さく、ＫＴＯと二つのポリマー賦形剤との間の良好な安定性との相互作用を示した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲと組み合わせた、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４は、ＫＴＯのための良好なポリマー賦形剤候補であると結論することができる。それにもかかわらず、フィルムは半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）であったが、結晶性度（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）はなかったので（図６Ａおよび６Ｂ）−結晶は、純粋なＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（表２）を含有するサンプル中に存在した−半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）の外観は、ＩＲおよびＳＲ賦形剤の間の親水性−疎水性相互作用に起因するかもしれない。

ＤＳＣにおける一回目の昇温は、ＫＴＯの低い負荷を含むサンプルにおける、残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）の結晶性を示した。２０％ＫＴＯ、４０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および４０％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲで、７％の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）；３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲで２．２％の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）；２０％ＫＴＯ、４０％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、４０％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲで５．９％残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）；３５％ＫＴＯ、３３％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲで３．９％の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）。
ＫＴＯを５０％含有するサンプルは、唯一の転移を有し、残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）がないことを示した。ＤＳＣにおける二回目の昇温（図６Ａおよび６Ｂ）は、すべての三成分のサンプルで、単相の非晶質固溶体が達成されたことを実証する、一つのＴｇを示した。

フィルムは、室温（２３℃）に保存され、４週間分析した。非晶質、単相固溶体は、ポリマー賦形剤とＡＰＩとの間の良好な相互作用、および良好な安定性を示し、実験中、安定なままであった。

［加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）混合］
表１は、ハーケミキサー（Ｈａａｋｅ ｍｉｘｅｒ）を用いて調製されたサンプルを纏めた。ＡＰＩのＴｍを通過すると、ＡＰＩは分解するので、処理温度は、ポリマー賦形剤のＴｇとＡＰＩの融点（Ｔｍ）の間にすべきことが文献に報告されている。ＫＴＯは、約９５℃のＴｍを有するが、約２００℃まで分解しないので、ＫＴＯは、分解する前に融解する（Ｔｉｔａら、２０１３年；Ｔｉｔａら、２０１１年）。これは、示された分解温度が、１８５．７９℃であったＴＧＡによって、確認された。この情報に基づいて、実験のデザインは向上し、そして、２つの処理温度とローター回転速度を選択した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を有するサンプルについては、９０℃と１２０℃、および７０および１００ｒｐｍが選択され（表１）、一方、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を有するサンプルについては、１２０℃と１５０℃、および７０および１００ｒｐｍが選択された。しかし、ＫＴＯとＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を含むサンプルは、非常に低い粘度を有し、そして、その処理は、可能でなかった。それが、それらがＨＭＥには適していなかったので、それらをもはや分析しなかった理由である。

ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを用いて調製したサンプルは、冷却した後に完全に固化しなかった。それらは、室温で、弾性または腰の強い外観（ｅｌａｓｔｉｃ ｏｒ ｃｈｅｗｙ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を示した。これらの結果は、Ｃｒｏｗｌｅｙら、２００４年と一致し、彼らは、３０％以上のＫＴＯを有するサンプルは、冷却した後、固化しなかったことを報告していた。ＫＴＯの負荷用量が増加するにつれて、この弾性特性は、より強くなることが証明された。

［ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）］
２０％ＫＴＯで、ＤＳＣの一回目の昇温は、低処理温度（ａｔ ｌｏｗ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）および低いローター回転速度で、残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）を示した（９０℃および７０ｒｐｍで４．２％の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ））。
対照的に、より高い処理温度とローター回転速度の場合には、ただ１つの転移があった。評価は、９０℃および７０ｒｐｍで１．７％の残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）および、より高い処理条件で、ただ１つの転移を示す、３５％ＫＴＯについてと同様である。５０％ＫＴＯの場合には、単相の非晶質固体分散体（唯一のＴｇのみ）が、一回目の昇温中に達成され、ＡＰＩのより高い負荷用量において、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）で発見されたこと、ポリマー賦形剤中へのＡＰＩの溶解性はより良好であったこと、を確認した。ＤＳＣの二回目の昇温（図３）は、唯一のＴｇを示し、単相の非晶質固溶体が、より高い処理温度（１２０℃）とローター回転速度（７０ｒｐｍ）で、２０、３５および５０重量％のＫＴＯについて達成されたことを示した。これらの結果は、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）によって得られた結果と一致する。

［ＫＴＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ］
２０％ＫＴＯを有するサンプルは、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）が、より高いＫＴＯの負荷用量で、より良好な結果を示したので、分析しなかった。ＤＳＣの一回目の昇温は、２つの転移を示したが、残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）を示さず、そして、二回目の昇温（図７）は、単相非晶質固溶体を示す、一つのみのＴｇを示した。それらは、最終トルクに関する最良の挙動を示すので、この段階では、１２０℃および７０ｒｐｍで処理されたサンプルのみを分析した。結果は、流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ）と一致する。

サンプル（表１）は、偏光顕微鏡法によって分析され、そして、全く再結晶は見られなかった。

［レオメトリック測定（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）］
レオメトリック測定は、それらが、本当のＨＭＥプロセス条件、ポリマー賦形剤の特性およびＡＰＩとの混合物を模倣（ｍｉｍｉｃ）することができるので、使用することは非常に便利である（Ｙａｎｇら、２０１１年）。
より具体的には、レオロジーは、ポリマー賦形剤（ηο）およびＡＰＩ−ポリマー賦形剤の混合物（η）の、ゼロずり粘度（ｚｅｒｏ−ｓｈｅａｒ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を分析するために適用することができる。粘度比（η／ηο）は、薬剤濃度を増加させたとき、ポリマー賦形剤中の薬物の溶解を分析するために使用することができる。比率の減少は、薬物溶出によるポリマー構造の破壊を示すことができる。他方、比率の増加は、薬物の溶解度が増加し、そして、賦形剤中に未溶解の固体薬剤粒子が存在している場合、発生する可能性がある（Ｓｕｗａｒｄｉｅら、２０１１年；Ｙａｎｇら、２０１１年）。
図８は、ＫＴＯの濃度を増加させると、粘度比が減少することを示す。この挙動は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲへの、ＫＴＯの良好な溶解性に対応し、そして、ＫＴＯの濃度は増加できた。粘度が、極めて低く、したがって、これらのサンプルを、ＨＭＥにより、処理することはできないので、ＫＴＯ（６０重量％以上）の、より多い負荷用量を有するサンプルは分析しなかった。ＫＴＯ濃度の増加につれておこる、粘度比の減少は、ＫＴＯが可塑剤として作用することを強く示唆する。

［体外薬物放出］
ポリマー賦形剤（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）またはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）の異なる比率を含有する、１０００ｍｌの０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、ＫＴＯ（２００ｍｇ）を溶解することを、ＫＴＯの放出における、ＩＲおよびＳＲポリマー賦形剤の影響を分析するために行った。
図５Ａは、３つの異なる製剤の放出プロファイルを示す：
ｉ）５０％ＫＴＯ、２５％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および２５％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、
ｉｉ）５０％ＫＴＯ、および５０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、および
ｉｉｉ）３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ。

５０％ＫＴＯおよび５０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を含有する製剤は、１０時間で４９．３パーセント、そして、１２時間で５４．９パーセントを放出した。この放出プロファイルは、８時間で、最小９０％の放出という徐放要件を満たさない（ＵＳＰ３７：徐放カプセル剤のためのプロトコル−ＫＴＯ）。この挙動は、ポリマー賦形剤に、ＫＴＯ（５０重量％）のより高い負荷用量は、必要な放出を許容せず（Ｇｒｕｎｄら、２０１４年）そして、純粋なポリマー賦形剤として機能するＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が、溶解媒体と相互作用し、そして、ＡＰＩは、ポリマーを突破（ｂｒｅａｋ ｔｈｒｏｕｇｈ）することができない（図９Ａ、三角形）ためと思われる。

５０％ＫＴＯ、２５％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および２５％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（５０ＫＴＯ−２５Ｓｏｌｕ−２５ＳＲ）を含有する製剤は、１０時間で２４．４％、および１２時間で３２．４パーセントの薬物放出を示した（図９Ａ、正方形）。この放出プロファイルは、８時間で最小９０％の徐放放出要件（ＵＳＰ ３７）を満たしていない。この場合も、この挙動は、ポリマー賦形剤に、ＫＴＯ（５０重量％）のより高い負荷用量が、必要な放出を許容しない（Ｇｒｕｎｄら、２０１４年）ために見える。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲのポリマー混合物は、溶解助剤として十分に強く作用していない。１２時間後、試験は、中止されたが、意図した９０％の薬物放出を達成することは不可能であったからであった。

予想通り、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは、徐放マトリックスを製造するためにデザインされたポリマー賦形剤であるという事実（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ−技術情報 ２０１１年）に起因して、５０ＫＴＯ−２５Ｓｏｌｕ−２５ＳＲの放出プロファイルは、５０ＫＴＯ−５０Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（図９Ａ）よりもより徐放性でさえある。

３５％ＫＴＯおよび６５％ポリマー賦形剤（３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）を含有する製剤は、１０時間で８４．３パーセントの薬物放出、および１２時間で１００％の放出を示した（図９Ａ、菱形）。ポリマー賦形剤は、溶解性のプロモーターとして機能し、そして、薬物放出を可能にする。この放出プロファイルは、ＵＳＰ３７（ＫＴＯの２００ｍｇを含有するカプセルに特異的）によって「徐放」と考えられる。この挙動は、Ｇｒｕｎｄ Ｊら、２０１４年によって報告された結果と相関する。そこで、彼らは、ポリマー濃度が、パーコレーション（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏｎ）によって薬物放出を可能にするため、約６０容積％のポリマーを含有するサンプルは、より良好な放出プロファイルを有することを報告している。

図９Ｂは、ＨＭＥによって調製された製剤に関する、文献に見出されたＫＴＯのいくつかの放出と、３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（菱形）を含む製剤についての徐放プロファイルの比較を示す。Ｃｏｏｐｅｎｓ ＫＡら、２００９年は、２０％ＫＴＯ、３５％ＥＴＨＯＣＥＬ標準１０プレミアム（ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ）および４５％のＰｏｌｙｏｘ（商標）Ｎ１０（図９Ｂの正方形）を含む製剤の制御放出プロファイルを報告した。彼らは、１２時間で約４５％の薬物放出を達成した。Ｇｕｅ Ｅらは、２０１３年に、ポリマーマトリックスから加速されたＫＴＯ放出を報告した。製剤は、３０％ＫＴＯ、５０％オイドラギット（商標）Ｅおよび２０％のポリビニル ピロリドン（ＰＶＰ）（図９Ｂの三角）を用いて調製された。溶出試験は、たった２時間行い、そして、その期間において、約８０％の薬物放出を達成した。サンプルは、ＫＴＯの６０ｍｇを含有し、溶解媒体は、０．１ ＨＣ１であった。Ｆｕｋｕｄａ Ｍらは、２００８年、ＨＭＥによって調製されたサンプルから、ＫＴＯの溶解における、スルホブチルエーテル β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンの影響を報告した。サンプルを、５０％ＫＴＯおよび５０％スルホブチルエーテル β−シクロデキストリン（図５Ｂの紫のＸ）で調製したときには、２時間で１００％のＫＴＯ放出を達成し、そして、サンプルを５０％ＫＴＯおよび５０％β−シクロデキストリン（図９Ｂのアスタリスク）を用いて調製した場合、２時間で、約８０％のＫＴＯの放出を達成した。溶解試験は３７℃、２．５ｒｐｍで、０．１ＭのＨＣｌ ９００ｍＬ中で実施し、そして、サンプルは、ＫＴＯ ２５ｍｇを含有した。Ｌｏｒｅｔｉ Ｇ．らは、２０１４年、長期放出のためのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）マトリックスの調製における、ＨＭＥ技術の評価を報告した。製剤は、３０％ＫＴＯと７０％のＨＰＣを用いて調製し、そして、達成されたＫＴＯの放出は、４時間で約４％であった（図９Ｂの丸）。溶解試験は、３７℃、５０ｒｐｍで、脱イオン水９００ｍｌで行った。本文献で報告された放出プロファイルは、ＫＴＯおよびＨＭＥにより調製されたサンプルについての文献に報告されたものより、より持続されたと結論付けることができる。

ＨＭＥによって得られたＫＴＯの持続放出（徐放）プロファイルは、直接圧縮（文献）と比較された（図９Ｃ）。ＫＴＯの送達は、直接圧縮したものより、ＨＭＥによってはるかに高速だったことが分かる。１００％の持続放出は、ＨＭＥによって、１２時間で達成された。４つのサンプルは、１２時間で８０％以下のＫＴＯ送達を示したので、直接圧縮の場合には、持続放出が達成されなかった。

溶出試験の最初の５時間は、ＨＭＥによるＫＴＯの送達は、最後のプロセスに関与する圧密による直接圧縮によるより、約１．６倍の速さであることを示した。直接圧縮により調製されたサンプルは、１０：２の比率で、異なるポリマー賦形剤およびＫＴＯを含有していた（図９Ｃ）。

本発明においては、異なる特性評価技術が、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおけるＫＴＯの溶解性を研究するために、静的（流延成形（ｆｉｌｍ ｃａｓｔｉｎｇ））と動的条件の両方において、適用された。結晶は、単離され、および見つけることが難しく、これは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲおよびそれらの組合せにおける、ＫＴＯの良い安定性を示唆する。
単相非晶質固溶体は、ＫＴＯの負荷用量（重量％）２０、３５および５０％で、すべての異なるＫＴＯ−ポリマー賦形剤の組み合わせにおいて、二回目の昇温のＤＳＣで達成された。

また、ＫＴＯの残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）は、ＫＴＯの負荷用量が増加するにつれて減少するので、より高いＫＴＯの負荷用量で、ポリマー賦形剤におけるＫＴＯの溶解度は、より良好であると結論付けることができる。同様の結果が、ＨＭＥによって調製されたサンプルで観察された。処理温度とローターの回転速度は、ポリマー賦形剤での、ＡＰＩの溶解性に重要な役割を果たす。より低い処理温度およびより低いｒｐｍで、サンプル中に残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）があった。それにもかかわらず、この残りの結晶性度（ｒｅｓｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）は、より高い処理温度とローター回転速度である、１２０℃および７０ｒｐｍで除去された。レオメトリー測定は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲにおける最大ＫＴＯ負荷が、６０％以上（重量％）とすることができることを示唆した。しかし、それらは非常に弾力性であり、そして、それらの粘度は、ＨＭＥ処理に適していないサンプルを作るためにはあまりに低かったので、６０％以上のＫＴＯを有するサンプルは分析しなかった。

持続放出は、３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを含有し、１２時間かけて、１００％のＫＴＯを放出するサンプルを用いて、達成された。この放出プロファイルは、ＵＳＰ３７で必要とされる持続放出を充足する。ＨＭＥは、ＩＲおよびＳＲのポリマー賦形剤と組み合わせて、３５％ＫＴＯ、３３％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および３２％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを含有する持続放出性カプセル剤を製造するために適用することができる有利な技術である。ハーケミキサーのための推奨処理条件は、１２０℃、７０ｒｐｍおよび少なくとも１２０秒の滞留時間である。スケールアップには、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出機中で、この処理条件（ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ）を絞り込むことが要求される。

実施例ＩＢ

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に基づいて、制御放出剤形（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）は、本発明に従って調製し、そして、表１Ｃに示す以下の組成を有した。

上記剤形は、１２０℃、７０ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーで６分間、成分をブレンドすることによって調製した。ブレンド後、サンプルを１８０μｍより小さい粒径に達するまで粉砕（ｍｉｌｌ）した。次いで、粉砕（ｍｉｌｌ）されたサンプルを、各カプセルにケトプロフェン２００ｍｇを得るのに必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルにカプセル化した。ハードカプセルは、５０ｒｐｍで、装置ＩＩを使用して、ケトプロフェン持続放出カプセル２００ｍｇについて、アメリカ合衆国薬局方（ＵＳＰ）３７に記載の手順に従って、模擬腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）（ｐＨ７．４のリン酸バッファー０．０５Ｍ）で試験した。剤形は、表２に示されるように、以下の放出プロファイルを有することが見出された。

この実施例で調製した、制御放出剤形の、ｐＨ７．４のリン酸緩衝０．０５Ｍにおける放出プロファイルを、図１０に示す。表１０において、
菱形は、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールと３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを有するサンプルを表す。
三角は、５０％ケトプロフェン、５０％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールを用いたサンプルを表す。
四角は、５０％ケトプロフェン、２５％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび２５％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを用いたサンプルを表す。
５０ｒｐｍで装置ＩＩを使用して、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で分析した。図１０に示すように、６分間、１２０℃、７０ｒｐｍでブレンドした後、ケトプロフェンの持続放出プロファイルを得ることができたことがわかる。
３５％のＡＰＩおよび６５％のポリマー賦形剤を有する製剤は、１２時間で、１００％のケトプロフェンを達成し、より良い放出プロファイルを示した。

実施例２

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に基づいて、制御放出剤形を、本発明に従って調製し、表３に示す以下の組成を有した。

剤形は、異なる処理条件で、二軸スクリュー押出機によって調製した。溶融温度を、１１５、１２０および１２５℃で設定し、スクリュー回転速度は、１００および１１０ｒｐｍで設定した、そして、使用された押出機の充填因子（ｅｘｔｒｕｄｅｒ ｆｉｌｌｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ）は、５０、６０および７０％であった。表４に示すように、剤形は以下の通りであった。

押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）後、サンプルは、粒径が、１８０μｍより小さくなるまで粉砕（ｍｉｌｌ）した。次いで、粉砕（ｍｉｌｌ）されたサンプルを、各カプセルに、ケトプロフェン１５０ｍｇを得るために必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルに封入した。ハードカプセルは、５０ｒｐｍで装置ＩＩを使用して、ケトプロフェン持続放出カプセル１５０ｍｇについて、アメリカ合衆国薬局方（ＵＳＰ）３７に記載の手順に従って、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液で試験した。剤形は、表５に示す以下の放出プロファイルを有することが判明した。

この実施例で調製した、制御放出剤形の、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液における放出プロファイルを図１１に示した。
図１１に示すように、剤形のいくつかの放出プロファイルは、異なる処理条件の下で、二軸スクリュー押出機によって調製され、そして、３５重量％ケトプロフェン、３２％のポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含んだ。
黒菱形は、１１５℃、１２０ｒｐｍ、および、押出機の充填因子の６０％で調製された剤型を表す。
黒丸は、１２０℃、１１０ｒｐｍ、および押出機の充填因子の６０％で調製した剤型を表す。
Ｘは、１２５℃、１００ｒｐｍおよび押出機の充填因子の６０％で調製された剤型を表す。
−は、１１５℃、１００ｒｐｍ、押出機の充填因子の５０％で調製された剤形を表す。
黒四角は、１２５℃、１２０ｒｐｍおよび押出機の充填因子の７０％で調製された剤形を表す。
白四角は、１２０℃、１００ｒｐｍ、および押出機の充填因子の７０％で調製された剤型を表す。
白丸は、１２０℃、１２０ｒｐｍおよび押出機の充填因子の５０％で調製された剤型を表す。
アスタリスクは、１２５℃、１１０ｒｐｍおよび押出機の充填因子５０％で調製された剤型を表す。
黒三角は、１１５℃、１１０ｒｐｍおよび押出機の充填因子７０％で調製された剤型を表す。
明らかに、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーの良い結果を、押出プロセスに対して、スケ−ルアップすることは可能であり、アメリカ合衆国薬局方（ＵＳＰ）３７に記載されたケトプロフェン持続放出カプセルの公式モノグラフを充足する、より良い放出プロファイルを達成した。最後に、押出機の処理条件を変更することにより、１２時間まで、ケトプロフェン持続放出プロファイルを得ることができた。

実施例３
非定型抗精神病活性成分に基づいて、制御放出剤形を、本発明に従って調製し、表６に示す以下の組成を有した。

剤形は、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーで、１４０℃、１００ｒｐｍで、６分間、成分をブレンドすることにより調製した。ブレンドした後、粒径が、１８０μｍより小さくなるまで、剤形を粉砕（ｍｉｌｌ）した。次に、粉砕（ｍｉｌｌ）されたサンプルは、それぞれのカプセルに、クエチアピン塩基１５０ｍｇを得るために必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセル中に、カプセル化した。

フマル酸クエチアピンの持続放出についてのＦＤＡのフォーラムに記載されているプロセジャーに従って、２００ｒｐｍで装置Ｉを用いて、ハードカプセルは、０．０５Ｍクエン酸９００ｍｌと、０．０９ＮのＮａＯＨ（ｐＨ４．８）で、５時間、試験した。５時間後、０．０５Ｍの二塩基性のリン酸ナトリウムおよび０．４６ＮのＮａＯＨの１００ミリリットルを添加することによって、ｐＨを６．６に調整した。
剤型は、表７に示されている以下の放出プロファイルを有することが判明した。

０．０５Ｍクエン酸および０．０９ＮのＮａＯＨ（ｐＨ４．８）、その後、０．０５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウムおよび０．４６ＮのＮａＯＨの１００ｍＬの添加によりｐＨを６．６に調整した中における、５時間、この実施例で調製した制御放出剤形の放出プロファイルを図１２に示した。

図１２の放出プロファイルは、３５％のフマル酸クエチアピン、３２％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および３２％ヒプロメロース アセテート サクシネートを含む、ブレンドした剤形に対応する。

剤形は、０．０５Ｍのクエン酸および０．０９ＮのＮａＯＨ（ｐＨ４．８）で、５時間、分析され、その後、０．０５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウムおよび０．４６ＮのＮａＯＨの１００ｍＬの添加により、ｐＨを、６．６に調整した。図１２に示すように、６分間、１４０℃、および１００ｒｐｍでブレンド後、クエチアピンフマル酸塩の持続放出プロファイルを得ることができた。

３５％ＱＴＰおよび６５％のポリマー賦形剤を含む製剤は、２４時間で、クエチアピンフマル酸塩の１００％を放出する、持続放出プロファイルを示した。

実施例４
フェノフィブラートに基づく、制御放出剤形を、本発明に従って、製造し、そして、表８に示す以下の組成を有する。

剤形は、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーで、９０℃で、７０および１００ｒｐｍで、６分間、成分を、ブレンドすることにより製造した。

ブレンド後、剤型は、１８０μｍより小さい粒径に達するまで、粉砕（ｍｉｌｌ）された。次いで、粉砕（ｍｉｌｌ）されたサンプルを、各カプセルにフェノフィブラート２００ｍｇを得るのに必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルに封入した。ハードカプセルは、２％ツイーン８０および０．１％パンクレアチン、ｐＨは６．８を有するリン酸緩衝液中で、フェノフィブラートについてのＦＤＡのフォーラムに記載された手順に従って、７５ｒｐｍで装置ＩＩを使用して、試験した。剤形は、表９に示した以下の放出プロファイルを有することが判明した。

この実施例で調製した制御放出剤形の、２％ツイーン８０および０．１％パンクレアチンを含む、ｐＨが６．８の、リン酸緩衝液中の放出プロファイルを図１３に示す。
図１３に示される放出プロファイルは、５０％フェノフィブラート、２５％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、２５％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するブレンドされた剤形についてである。
黒四角は、９０℃、７０ｒｐｍで調製した剤形を表す。
黒丸は、９０℃、１００ｒｐｍで調製した剤形を表す。
図１３は、９０℃、７０および１００ｒｐｍで、６分間、ブレンドされた後の、フェノフィブラートの持続放出プロファイルを達成することが可能であったことを示す。９０℃、１００ｒｐｍで処理された、５０％ＦＦＢと５０％のポリマー賦形剤を含む製剤は、２４時間で、フェノフィブラートの１００％を取得する、より良い放出プロファイルを示した。

実施例５
安定性解析は、本発明に従って調製し、そして、表３に示したものと同じ組成を有する、サンプルについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって行った。
ＫＴＯ−賦形剤のサンプルを、１２０℃、７０ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーで、６分間、成分をブレンドすることによって調製した。安定性分析は、２０℃／分の速度で、−２０℃から１１０℃まで、サンプルを加熱する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって行った。ＤＳＣは、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーで調製後すぐのサンプルで行われ、そして、１００日後に再び繰り返した。サンプルにおいて、ＫＴＯの吸熱転移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）（すなわち、溶融：結晶の非晶質状態への転移）が存在しないことは、薬物が非晶質状態で残っていることを示した。

ＤＳＣによる、ＫＴＯ剤形の安定性評価は、図１４に示される。示差走査熱量測定による安定性の評価は、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより調製されたサンプルで行った。分析は、処理した直後に行われ、そして、１００日後に繰り返した。

図１４において、(1)は、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および３２％のポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有する、物理的混合物のＤＳＣ熱転移を表す。
(2)は、１２０℃、および７０ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより処理された直後に分析された、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのＤＳＣ熱転移を示す。
(3)は、１２０℃、および７０ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより処理された後１００日目に繰り返された、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルの、ＤＳＣ熱転移を示す。
(4)は、１２０℃、および７０ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより処理され、そして、２４時間、真空乾燥した後１００日目に繰り返された、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのＤＳＣ熱転移を示す。
(5)は、１２０℃、および１００ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより処理された直後に分析された、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのＤＳＣ熱転移を示す。
(6)は、１２０℃、および１００ｒｐｍで、ハーケ（Ｈａａｋｅ）ラボミキサーにより処理され、そして、２４時間、真空乾燥した後、１００日目に繰り返された、３５％ケトプロフェン、３３％ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび３２％ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのＤＳＣ熱転移を示す。

図１４に示すように、調製直後に分析し、１００日目に繰り返されたサンプルにおいて、ＫＴＯの吸熱転移（すなわち、溶融：結晶の非晶質状態への転移）が存在しない場合、薬物が非晶質状態で残存していることを示した。
したがって、非晶質固溶体は維持された。

実施例６
非晶質固溶体のカプセル化

非晶質の固溶体をカプセル化する（ゼラチンカプセル）の実現可能性を確認するために、２セットの実験を設計し、そして実施した。最初の実験は、カプセル充填のための粘度の操作条件（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ）を特定することを目的とした。２番目の実験は、それらの微細構造において、非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示す、加熱溶融（ｈｏｔ ｍｅｌｔ）押出（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）から得られた粒子を有する懸濁液をカプセル化の技術的可能性と検査上の制約を確立するために行った。このセクションでは、それらの二組の実験の設計と結論を示す。

特徴付け段階の間、４つの中心点（ｆｏｕｒ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｏｉｎｔｓ）を有する、要因に関する実験（ｆａｃｔｏｒｉａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）２^４、および無作為化における（ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）制限の、合計２０の実験について行った。実験の主な目的は、設計変数として粘度を用いた、カプセル化プロセス（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）に関する、動作領域を決定することであった。

１．因子

１．１．定性：
ゼラチンの種類：ハイとローとしてランクされた。（これらは、ゲルカプセルの製造のための原料として使用される、典型的なウシおよびブタに対応する）

１．２．定量：
セグメントの温度：低いレベル（３８℃）Ｃ−高いレベル（４２℃）。
粘度：テストを実行するために、プラセボ物質は、粘度レベルを変更するために、使用された。粘度レベルは：高（２５００ｃＰ）、中（１７５０ｃＰ）、低（ｌ０００ｃＰ）である。
機械速度：我々は、２ｒｐｍから４ｒｐｍまでの範囲の速度で、１ｒｐｍの機械速度の変化を考えた。

１．応答変数

２．実験条件の下での応答変数の分析

実験結果は以下の表に示す。

１．１．投薬量およびと投薬量の相対標準偏差（ＲＳＤ）

ＶＩとＶ２の変数は、その変動要因のそれぞれを表す、実験条件の統計的な影響を確認するために分析された。したがって、相互作用（ゼラチンの種類−速度）、（粘度−ゼラチンの種類−温度）および（粘度−ゼラチンの種類−速度）に加えて、ゼラチンの種類および温度因子が、応答変数の挙動に統計的に有意であることが判明した。

ゼラチンタイプ１（ウシ）で試験中に、カバーされた実験領域において、２ｒｐｍより大きい回転数で、投薬用量は、粘度および温度の上昇の方向で、増加した。２ｒｐｍに等しい速度で、応答変数の挙動が大きく変化した。区間［３８−４０］℃および［１０００−２５００］ｃＰにおいて、粘性の効果は、温度の影響よりも大きく、［１０００−１６００］ｃＰの方向における上昇、および、［１６００−２５００］ｃＰ区間において、温度の減少という、２つの傾向を示した。

２型ゼラチンについて、実験的研究では、２ｒｐｍの速度で、投与用量は、温度の上昇および粘度の下降方向に増加を示した。さらに、２ｒｐｍの速度で、投与用量は、粘度および温度の上昇方向で、増加した。相対標準偏差は、ゼラチンお種類および温度因子によって影響を受ける。その挙動は、機械速度と粘度に拘らず、著しい独立性を発揮する。

１．２ アッパー および ロウアーシール（Ｕｐｐｅｒ ａｎｄ Ｌｏｗｅｒ Ｓｅａｌ）

Ｖ３とＶ４の変数は、シールの変動における、設計要因の影響を確認するために分析された。この場合、ゼラチンの種類は、分析中のこれらの変数の応答において、統計学的に有意な因子であることが分かった。

１型である、ウシゼラチンについては、より低い温度および粘度の減少の方向での、シーリングのより大きな割合が観察された。ゼラチンタイプ２（ブタ）については、それがより良好なシール性能を達成するためには、より高い温度が必要であることが観察された。これは、応答変数がゼロの値を与える非密閉カプセルによって示される挙動に部分的に起因する。

１．３ ＨＭＥから粒子の追加

（ＨＭＥによって）押し出されたバッチを調製し、そして、それらのサンプルを、メッシュサイズ８０に粉砕（ｍｉｌｌ）した。微細構造は、非晶質の固溶体を示すことが確認された。懸濁液は、この粒子を使用して、４０％固形分で調製され、そして、パイロットのカプセル化プロセスは、上記の実験からの小区分（ｓｕｂ−ｒｅｇｉｏｎ）を用いて実行した。以下の観察がなされた。

・温度上昇は、シール性能の低下を増加させる。
・それは調製された懸濁液の粘度に制限されたので、粘度変化による応答変数に対する有意な影響はなかった。
・カプセル化は、ほとんどの試験条件において、十分なシール性能で、観察された。

この明細書に引用される全ての参考文献およびそれらの参考文献の各々における全ての引用された参考文献の内容は、あたかも、本明細書に、これらの参考文献がテキストに表示されているかのように、参照によりその全体が援用される。

本発明の多くの実施形態は、上記に開示され、そして、現在好ましい実施形態を含むが、多くの他の実施形態および変形は、本開示の範囲内および以下に添付の特許請求の範囲において可能である。したがって、提供される好ましい実施形態および実施例の詳細は、限定として解釈されるべきではない。本明細書で使用される用語は、単なる説明であり、限定ではなく、種々の変更、多数の等価物が、特許請求される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、なされ得ることを理解されたい。

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Claims (30)

1. 剤形の製造方法であって
   （ａ）１種以上の活性成分の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を溶融押出（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）して調製する工程；そして
   （ｂ）前記活性成分の前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を適当な剤形にする工程
   を含む方法。
2. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、単相固溶体である、請求項１に記載の方法。
3. 前記活性成分が、クラスＩＩおよびクラスＩＶの生物医薬品クラス（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｌａｓｓｅｓ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、１つ以上の薬学的または機能性食品の（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）または食品許容可能なポリマー（ｆｏｏｄ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）およびそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記方法が、前記活性成分の分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）温度を超えない、請求項１に記載の方法。
6. 分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）温度が、前記活性成分の融点に近いかまたは上である場合、前記方法が、活性成分の融点を超える、請求項５に記載の方法。
7. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、押出（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）工程の後に粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）される、請求項１に記載の方法。
8. 粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）された非晶質固溶体が、適切な流体に懸濁されている、請求項７に記載の方法。
9. 前記流体が、薬学的または機能性食品の（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）または食品許容可能な（ｆｏｏｄ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）流体である、請求項８に記載の方法。
10. 前記粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）された非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、加工して、錠剤にされる、請求項８に記載の方法。
11. 前記粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）された非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、加工して、ペレットまたは微顆粒（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）にされる、請求項８に記載の方法。
12. 前記剤形が、ソフトゲルカプセルである、請求項１に記載の方法。
13. 前記剤形が、ハードカプセルである、請求項１に記載の方法。
14. 前記剤型が、経皮投薬剤形である、請求項１に記載の方法。
15. 前記活性成分が、生物学的に活性な医薬品である、請求項１に記載の方法。
16. 前記活性成分が、機能性食品の（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）または栄養補助食品である、請求項１に記載の方法。
17. 前記活性成分が、機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）に組み込まれる、請求項１に記載の方法。
18. 前記経皮剤形が、ゲルまたはペーストの形態である、請求項１４に記載の方法。
19. 前記経皮剤形が、経皮パッチの形態である、請求項１４に記載の方法。
20. 哺乳動物において、生物学的に活性な成分のバイオアベイラビリティーを高める方法であって、前記生物学的に活性な成分の非晶質固溶体の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
21. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が単相固溶体である、請求項２０に記載の方法。
22. 生物学的に活性な成分の、粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）された非晶質固溶体。
23. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が単相固溶体である、請求項２２に記載の粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）された非晶質固溶体。
24. 少なくとも１つの生物学的に活性な成分の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を組み込む剤形。
25. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が単相固溶体である、請求項２４に記載の剤形。
26. 前記生物学的に活性な成分が、ＢＣＳクラスＩＩおよび／またはＩＶに属する、請求項２５に記載の剤形。
27. 以下を含む、剤形を作製するための方法
    （ａ）ＢＣＳクラスＩＩおよび／またはＩＶに属する、少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ）の非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、溶融押出（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）または混練（ｋｎｅａｄｉｎｇ）することにより調製する工程；および
    （ｂ）前記活性成分の前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を適当な剤形にする工程。
28. 前記非晶質固溶体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が単相固溶体である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記ＢＣＳクラスＩＩの薬物が、アルベンダゾール、アシクロビル、アジスロマイシン、セフジニル、セフロキシム アキセチル、クロロキン、クラリスロマイシン、クロファジミン、ジロキサニド、エファビレンツ、フルコナゾール、グリセオフルビン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、メベンダゾール、ネルフィナビル、ネビラピン、ニクロサミド、プラジクアンテル、ピランテル、ピリメタミン、キニーネ、リトナビル、ビカルタミド、シプロテロン、ゲフィチニブ、イマチニブ、タモキシフェン、シクロスポリン、ミコフェノール酸 モフェチル、タクロリムス、アセタゾラミド、アトルバスタチン、ベニジピン、カンデサルタン シレキセチル、カルベジロール、シロスタゾール、クロピドグレル、エチルイコサペンテート、エゼチミブ、フェノフィブラート、イルベサルタン、マニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シンバスタチン、スピロノラクトン、テルミサルタン、チクロピジン、バルサルタン、ベラパミル、ワルファリン、アセトアミノフェン、アミスルプリド、アリピプラゾール、カルバマゼピン、セレコキシブ、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、ジクロフェナク、フルビプロフェン、ハロペリドール、イブプロフェン、ケトプロフェン、ラモトリジン、レボドパ、ロラゼパム、メロキシカム、メタキサロン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ニセルゴリン、ナプロキセン、オランザピン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、クエチアピン、リスペリドン、ロフェコキシブ、バルプロ酸、イソトレチノイン、デキサメタゾン、ダナゾール、エパルレスタット、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、レボチロキシン ナトリウム、メドロキシプロゲステロン、ピオグリタゾン、ラロキシフェン、モサプリド、オルリスタット、シサプリド、レバミピド、スルファサラジン、テプレノン、ウルソデオキシコール酸、エバスチン、ヒドロキシジン、ロラタジン、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
30. 前記ＢＣＳクラスＩＶの薬物が、アセトアミノフェン、葉酸、デキサメタゾン、フロセミド、メロキシカム、メトクロプラミド、アセタゾラミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソン、ドキシサイクリン、パラセタモール、メトロニダゾール、ニスタチン、アモキシシリン、アシクロビル、トリメトプリム サルフェート、エリスロマイシン懸濁液、オキシカルバゼピン、モダフィニル、オキシコドン、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、プロスタグランジン類、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２、プロスタグランジンＥ１、プロテイナーゼ インヒビター、インビナビル、ネルフィナビル、サキナビル、細胞毒、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチオマイシン、ブレオマイシン、メタロセン類、チタン メタロセン ジクロライド、脂質―薬物複合体、ディミナゼン ステアレート、ディミナゼン オレエート、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール、アトバクオン、ブパルバクオン（ｂｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。