CN116850143A - 一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述奥拉帕利固体分散体采用聚乙烯醇或者聚乙烯醇和增塑剂或者聚乙烯醇和共聚维酮或者聚乙烯醇、共聚维酮和抗黏剂作为基质聚合物载体，可有效保护奥拉帕利原料药，减少其降解，提高固体分散体的载药量。本发明所述的奥拉帕利固体分散体的引湿性小，降低了奥拉帕利制剂中间产品存储时对环境湿度的要求，减少了制剂生产过程的能耗，显著提高了制剂的稳定性和有效性。

Description

一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法
本申请要求于2022年9月8日提交中国专利局、申请号为202211097593.9、发明名称为“一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法。
背景技术
奥拉帕利(Olaparib)，化学名称：4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构式如下：
奥拉帕利(Olaparib)，是首个口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可靶向抑制DNA损伤修复酶(PARP)，杀死癌细胞。后来将其分为ADP核糖聚合酶的酞嗪酮类。用于维持治疗对铂类化疗完全反应或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。
奥拉帕利是pKa为12.5的弱酸性化合物，其在生理pH范围内基本中性，在水性缓冲剂(pH1～9)范围内测得溶解度为大约0.10mg/mL，在真实和模拟胃肠介质中溶解度升至0.12～0.20mg/mL，在餐后状态的模拟肠液中最高溶解度为0.20mg/mL，因此，奥拉帕利属于难溶性药物，不容易被人体吸收，也因此，给制剂带来了难度。
200980150172.4(公开号为CN 102238945A)采用固体分散体来提高奥拉帕利的溶出，其基质主要从共聚维酮、聚维酮17PF、聚维酮K25、聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素等多种聚合物中筛选，最终确定采用共聚维酮，而效果最好的共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的6:4质量比的共聚物(型号为VA64)。在授权的权利要求1中限定奥拉帕利与共聚维酮的重量比为1：2～4。
201510143738.8(公开号为CN106137998A)的实施例12公开了奥拉帕利与共聚维酮、聚维酮K172按照1：1.3：0.7组合，制备成固体分散体。
201611263795.0(公开号为CN106692066A)公开了奥拉帕利与共聚维酮、聚维酮K30混合，采用热熔挤出方法制备固体分散体。
202010143408.X(公开号为CN113350349A)公开了奥拉帕利与共聚维酮和溶出促进剂组合制备成固体分散体，其中溶出促进剂选自水溶性环糊精衍生物。
202110154649.9(公开号为CN112843007A)公开了奥拉帕利与共聚维酮、聚维酮K17组成，且奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量百分比的比例为1：(2.0～1.5)：(0.3～0.8)。
但是，采用热熔挤出法制备奥拉帕利制剂时奥拉帕利降解杂质数量增加超过6个，总量高于0.2％。究其原因是：在高温熔融进行热熔挤出的过程中，作为单一聚合物载体的共聚维酮不能够良好的保护奥拉帕利分子，导致奥拉帕利高温(大于180℃)下产生一系列降解杂质。
众所周知，药物制剂中大量的杂质是造成药物不良反应的主要因素，是导致药物安全性产生问题的主要原因。
因此，亟需一种可以改进奥拉帕利片杂质水平，同时又能保证药物溶出释放效果的固体分散体及其制备工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种奥拉帕利固体分散体及其制备方法。所述奥拉帕利固体分散体引湿性低，稳定性高。
本发明提供了一种新的奥拉帕利固体分散体，由奥拉帕利和基质聚合物载体组成，所述基质聚合物载体为聚乙烯醇，或聚乙烯醇和增塑剂，或聚乙烯醇和共聚维酮的组合。
具体的，所述固体分散体由奥拉帕利和聚乙烯醇组成，其重量比为1：0.4～2.3。
优选的，所述奥拉帕利和聚乙烯醇的重量比为1：1.0～2.2。
进一步优选，所述奥拉帕利和聚乙烯醇的重量比为1：1.2～1.8。
更进一步优选，所述奥拉帕利和聚乙烯醇的重量比为1：1.2～1.6。
具体的，所述固体分散体由奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂组成，其重量比为1：0.4～2.3：0.1～0.6。
优选的，所述奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂的重量比为1：1.0～2.2：0.1～0.4。
进一步优选，所述奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂的重量比为1：1.2～1.8：0.2～0.4。
更进一步优选，所述奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂的重量比为1：1.2～1.6：0.2～0.3。
本发明降低共聚维酮用量的同时加入少量的聚乙烯醇作为基质聚合物载体，制备成固体分散体，解决了减少共聚维酮用量导致晶态奥拉帕利无法完全转化为无定型状态的问题，同时，聚乙烯醇的添加可有效保护奥拉帕利原料药，减少其降解。
具体的，所述固体分散体由奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇组成，其重量比为1：1.3～1.9：0.1～0.9。
优选的，所述奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇的重量比为1：1.4～1.8：0.2～0.4。
更优选的，所述奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇的重量比为1：1.6～1.8：0.3～0.4。
进一步优选的，所述奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇的重量比为1：1.4～1.6：0.5～0.9。
更进一步优选的，所述奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇的重量比为1：1.4～1.6：0.7～0.9。
上述固体分散体中，奥拉帕利原料为晶型或无定型，优选为晶型，所述晶型优选为晶型A。
所述聚乙烯醇选自醇解度为85％～89％的聚乙烯醇，优选醇解度86％～89％的聚乙烯醇，进一步优选醇解度87％～88％的聚乙烯醇。
所述增塑剂为甘露醇、山梨醇或海藻糖。
所述共聚维酮型号为VA64，即1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的6:4质量比的共聚物。
在上述固体分散体中加入抗黏剂有利于奥拉帕利片的溶出。
本发明优选的，所述基质聚合物载体还包括抗黏剂。
优选的，所述基质聚合物载体包括共聚维酮、聚乙烯醇和抗黏剂。
基质聚合物载体在溶液中易溶胀，继而产生凝胶，影响固体分散体中奥拉帕利的释放，因此，在聚合物载体中加入抗黏剂可有效减缓凝胶的产生，有助于奥拉帕利的释放。
基于此，本发明提供了一种奥拉帕利固体分散体，包括奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇和抗黏剂。
优选的，所述抗黏剂选自轻质碳酸钙、胶态二氧化硅、凝胶二氧化硅中的一种或多种。
优选的，所述奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇、抗黏剂的重量比为1:1.4～1.9:0.1～0.6:0.02～0.1。
本发明优选的，所述奥拉帕利和抗黏剂的重量比为1：0.02～0.1；更优选为1：0.03～0.08；进一步优选为1：0.03～0.05。
优选的，所述奥拉帕利和共聚维酮的重量比为1:1.4～1.9；更优选为1:1.7～1.9；进一步优选为1：1.8～1.9。
优选的，所述奥拉帕利和聚乙烯醇的重量比为1：0.1～0.6；更优选为1：0.1～0.3；进一步优选为1：0.1～0.2。
在本发明中，优选的，上述固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
按照配比称取各成分，混合均匀，采用热熔挤出的方式，得到固体分散体，热熔挤出时控制温度优选为180℃～220℃；所述螺杆旋转速度优选为150～200rpm。
当制备含有奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇和抗黏剂的固体分散体时，所述热熔挤出时控制温度优选为120℃～220℃；更优选为180℃～220℃。
所述螺杆旋转速度优选为150～600rpm；更优选为150～200rpm。
上述制备方法中，通过热熔挤出，晶型的奥拉帕利原料完全转化为无定型状态，从而增大固体分散体的溶解度。
本发明还提供含奥拉帕利固体分散体的制剂，该制剂由片芯和包衣组成，所述片芯包括以下重量份的成分：上述奥拉帕利固体分散体70～90份、填充剂10～16份、崩解剂0～20份、助流剂1～3份、润滑剂1～3份。
优选的，所述片芯包括以下重量份的成分：上述奥拉帕利固体分散体70～76份、填充剂12～16份、崩解剂8～12份、助流剂1～3份、润滑剂1～3份。其中，所述制剂中的奥拉帕利固体分散体包含奥拉帕利和聚乙烯醇，或者奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂，或者奥拉帕利、聚乙烯醇和共聚维酮。
上述制剂中：
优选的，所述填充剂为甘露醇。
优选的，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素(L-HPC)。
外加助流剂有利于奥拉帕利片的溶出，同时可提高混粉的流动性及可压性。
优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅。
优选的，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
本发明还提供了一种奥拉帕利片，由片芯和包衣组成，所述片芯的各组分包括：上述的奥拉帕利固体分散体62.5～90份、填充剂10～37.5份、助流剂1～2.5份、润滑剂1～2.5份。
所述含有抗黏剂的奥拉帕利固体分散体包括：奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇和抗黏剂。
在本发明的一些具体实施例中，优选的，所述片芯的各组分含量包括：奥拉帕利25份、共聚维酮35～47.5份、聚乙烯醇2.5～15份、抗黏剂0.5～2.5份、填充剂10～37.5份、润滑剂1～2.5份、助流剂1～2.5份。
更优选的，所述片芯的各组分包括：奥拉帕利25份、共聚维酮40～47.5份、聚乙烯醇2.5～10份、抗黏剂0.75～2份、填充剂15～30份、润滑剂1～2份、助流剂1～2份。
进一步优选的，所述片芯的各组分包括：奥拉帕利25份、共聚维酮42.5～47.5份、聚乙烯醇2.5～7.5份、抗黏剂0.75～2份、填充剂15～30份、润滑剂1～2份、助流剂1～2份。
更进一步优选的，所述片芯的各组分包括：奥拉帕利25份、共聚维酮45～47.5份、聚乙烯醇2.5～5份、抗黏剂0.75～1.25份、填充剂17.5～22.5份、润滑剂1～1.5份、助流剂1～1.5份。
上述奥拉帕利片中，所述填充剂优选采用硅化微晶纤维素或甘露醇。
所述润滑剂优选采用硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯。
所述助流剂优选采用胶态二氧化硅或凝胶二氧化硅。
所述包衣粉优选为胃溶型薄膜包衣预混剂。
上述含奥拉帕利固体分散体的制剂和奥拉帕利片的制备方法，包括以下步骤：按照配比称取各成分，混匀后，压片，包薄膜衣，即得奥拉帕利制剂和奥拉帕利片。
与现有技术相比，本发明提供的奥拉帕利固体分散体采用聚乙烯醇或者聚乙烯醇和增塑剂或者聚乙烯醇和共聚维酮或者聚乙烯醇、共聚维酮和抗黏剂作为基质聚合物载体，可有效保护奥拉帕利原料药，减少其降解，提高固体分散体的载药量。本发明所述的奥拉帕利固体分散体的引湿性小，降低了奥拉帕利制剂中间产品存储时对环境湿度的要求，减少了制剂生产过程的能耗，显著提高了制剂的稳定性和有效性。
附图说明
图1为奥拉帕利原料药差式扫描量热图；
图2为奥拉帕利原料药X射线粉末衍射图；
图3为空白辅料X射线粉末衍射图；
图4为奥拉帕利固体分散体(实施例9)X射线粉末衍射图；
图5为奥拉帕利片(对比例9)X射线粉末衍射图；
图6为奥拉帕利片(实施例15)X射线粉末衍射图；
图7为本发明所用奥拉帕利原料药、空白辅料、奥拉帕利固体分散体(实施例9)、奥拉帕利片(实施例15)的拉曼光谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的奥拉帕利固体分散体及其制备方法进行详细描述。
下述实施例中奥拉帕利A晶型均为原料奥拉帕利，制备得到的奥拉帕利固体分散体均在制备过程中通过热熔挤出转变为了无定型状态。
下面实施例和对比例中：奥拉帕利均以150mg规格为基础进行的重量份计算。
下述原料均为普通市售产品，其中聚乙烯醇均选自默克生产的醇解度为85％～88％的聚乙烯醇(型号MXP)，共聚维酮均选自巴斯夫生产的型号为VA64的共聚维酮。
1、部分仪器的说明：
1)粒度检测，采用激光粒度仪进行检测。
2)双螺杆挤出机，型号Thermo ScientificTMProcess 11，购自赛默飞世尔科技公司。
2、重量单位，可以为mg、g或kg。
3、下述胃溶型薄膜包衣预混剂为市场上购买所得。
实施例1
奥拉帕利固体分散体1
原料组成：由奥拉帕利和聚乙烯醇组成，见表1
表1：固体分散体1(单位：重量份)
奥拉帕利A晶型 聚乙烯醇(默克MXP)
1 2.3
1 2.2
1 2.0
1 1.8
1 1.6
1 1.4
1 1.2
1 1.0
1 0.8
实施例2
奥拉帕利固体分散体2
原料组成：由奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂组成，见表2
表2：固体分散体2(单位：重量份)
实施例3
奥拉帕利固体分散体3
原料组成：由奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇组成，见表3
表3：固体分散体3(单位：重量份)
制备方法：实施例1、2、3提供的固体分散体的制备方法：按表1、表2或表3中所示比例将奥拉帕利与基质聚合物载体混合均匀，然后进料至双螺杆挤出机(ThermoScientificTMPharma 11)加料斗内，双螺杆挤出机的挤出温度控制在约180～220℃之间进行熔融挤出，螺杆转速为约150rpm～200rpm。对挤出后的固体分散体冷却、粉碎，即得无定型固体分散体组合物。
实施例4
含固体分散体的奥拉帕利片芯
由实施例1中的固体分散体与表4辅料组成，按照配比混合均匀，直接压片，即得奥拉帕利片芯。
表4：奥拉帕利片的处方组成
实施例5
含固体分散体的奥拉帕利片芯
由实施例3中的奥拉帕利固体分散体与甘露醇、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、交联聚维酮组成，按照表5的配比混合均匀，直接压片，即得奥拉帕利片芯。
表5：奥拉帕利片的处方组成
实施例6
含固体分散体的奥拉帕利片芯
由实施例2中的奥拉帕利固体分散体与甘露醇、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、低取代羟丙纤维素组成，按照表6配比混合均匀，直接压片，即得奥拉帕利片芯。
表6：奥拉帕利片的处方组成
实施例7
含固体分散体的奥拉帕利片芯
由实施例1或2中的任意奥拉帕利固体分散体与甘露醇、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、羧甲淀粉钠组成，按照表7的配比混合均匀，直接压片，即得奥拉帕利片芯。
表7：奥拉帕利片的处方组成
实施例8～13
含有抗黏剂的奥拉帕利固体分散体的制备
1、组成：见表8
表8：实施例8～13奥拉帕利固体分散体(单位：重量份)
注：实施例8～13，奥拉帕利以150mg规格为基础进行的重量份计算。
制备方法：按表8中所示处方比例将奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇及抗黏剂混合均匀，然后进料至双螺杆挤出机加料斗内，双螺杆挤出机各温区挤出温度控制在125℃～220℃之间，螺杆转速控制在150rpm～600rpm。具体的：
关于温度，第一温区温度为125℃，从第二温区至第六温区温度依次比前一温区高15℃，第七温区温度为210℃，第八温区温度为220℃。
螺杆转速，在热熔挤出开始后的3分钟内，螺杆转速控制在150rpm，随后以每间隔1分钟增加螺杆转速150rpm的速度增加转速，当螺杆转速达到600rpm时，维持此螺杆转速不变，连续挤出固体分散体。
待挤出后的固体分散体冷却到室温后，粉碎，使其粒径D90在150～210μm，即得奥拉帕利固体分散体粉末。
对比例1～4
奥拉帕利固体分散体的制备
1、组成：以专利200980150172.4说明书第0217段及说明书第0242的4.8所示实施例作为本专利的对比例1～3；此外，在原研专利所示实施例基础上，将处方中胶态二氧化硅去掉，增加聚乙烯醇并减少共聚维酮用量作为对比例4，详见表9。
表9：奥拉帕利固体分散体(单位：重量份)
具体成分 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
奥拉帕利 25 25 25 25
共聚维酮 57.5 57.5 57.5 47.5
聚乙烯醇 / / / 10
胶态二氧化硅 / 1 1.8325 /
共计 82.5 83.5 84.3325 82.5
制备方法：同实施例8～13制备方法。
实验例1
原料的检测
200980150172.4的说明书第123段写明制剂所用的化合物形式A晶型。关于A晶型的相关内容见200780038855.1(公开号为CN101528714A)，其中X射线粉末衍射图的特征峰见权利要求1(12.0、17.8、21.1、22.3、29.2、10.5、14.0、21.7、24.3、26.1)和图3，差式扫描量热法检测(DSC)见图5(210.0℃±1℃)。
1、样品，本发明对比例1～4和实施例1～13所用的奥拉帕利原料，由申请人郑州安图实业集团股份有限公司制备(批号：2209001)。
2、检测方法：
2.1差式扫描量热法检测(DSC)：分别取样品约3mg至铝坩埚盘中，选择氮气为吹扫气体，温度程序30℃平衡30min冷却至0℃，以10℃/min加热至120℃冷却至0℃后再以5℃/min加热至400℃进行检测。
2.2X射线粉末衍射图的检测-粉末X射线衍射仪(XRPD)检测
取样品约200mg，研磨成细粉，置于载样架上，将载样架上样品压平，开始照X射线衍射法(中国药典2020年版四部通则0451)测定，以Cu-Kα为光源，扫描速度为每分钟10°，光管电压与光管电流分别为30kV和10mA，步长为0.02°，衍射角(2θ)3°～60°的范围扫描记录衍射图谱。
3、检测结果：
3.1差式扫描量热法(DSC)检测结果：见图1
图1显示：本发明所用原料在210～219℃处有一较强的特征吸收峰，为明显的结晶熔融吸热峰，此温度对应药物的熔点。
3.2X射线粉末衍射检测：见图2
图2显示：本发明所用原料在多处有强的特征峰信号，且各特征峰与200980150172.4中所用奥拉帕利原料药一致。
上述结果说明，本发明中使用的奥拉帕利原料与200980150172.4中所用原料药A晶型相同。
实验例2
固体分散体的检测
对固体分散体进行评价，评价指标包括：性状、水分、有关物质等。
1、样品：实施例8～13和对比例1～4提供的固体分散体。
2、检测方法
2.1性状：肉眼观察，未经粉碎的固体分散体应澄清透明，无不溶性颗粒。
2.2水分的检测：通过费休氏法，取本品约100mg，精密称定，依照水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法)测定。
2.3有关物质的检测：
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
1)对照品
主成分对照品：奥拉帕利，含量99.6％。
杂质对照品：奥拉帕利酸，含量99.7％；奥拉帕利Pip二聚体，含量98.6％；脱氟奥拉帕利，含量97.2％；正丙基奥拉帕利，含量99.6％。
2)样品溶剂的制备：选用水/乙腈＝1/1(v/v)作为样品溶剂，此溶剂也作为空白溶液。
3)供试品溶液的制备：称取30mg的奥拉帕利固体分散体于20mL容量瓶内，用样品溶剂进行溶解并稀释至刻度，混匀既得。
4)系统适用性溶液的制备：称取奥拉帕利、奥拉帕利酸、奥拉帕利Pip二聚体、脱氟奥拉帕利及正丙基奥拉帕利各适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含奥拉帕利0.4mg，含奥拉帕利酸、奥拉帕利Pip二聚体、脱氟奥拉帕利及正丙基奥拉帕利各约0.8μg的混合溶液。
5)色谱条件，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Sunfire C18，4.6mm×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.05％三氟乙酸溶液为流动相A，以0.05％三氟乙酸的乙腈溶液为流动相B，按表3进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0mL；检测波长为276nm；柱温为30℃；进样体积10μL。
表10：梯度洗脱表
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
20 60 40
28 5 95
30 5 95
31 90 10
40 90 10
3、检测结果：
3.1性状：见表11
表11：固体分散体性状
表11结果显示：实施例8～13和对比例1～4制备的固体分散体均能达到澄清透明的状态，实施例8～13与对比例1～4均达到了奥拉帕利固体分散体的预期性状。
说明本发明提供的固体分散体处方与原研专利显示处方通过本发明提及的热熔挤出工艺，均能使原料药完全熔融为无定型，工艺可行性良好。
3.2水分检测结果：见表12
表12：水分测定数据
表12结果显示：实施例8～13及对比例4水分含量较少，对比例1～3含量较高。
结果分析：实施例8～13及对比例4水分数据显示，固体分散体的水分随处方中共聚维酮用量的降低而减小；而对比例1～3处方中采用的共聚维酮份数均大于实施例8～13及对比例4，其水分也相对较高。
对于奥拉帕利片来说，固体分散体含水量与最终制剂含水量呈正相关，高的含水量会增大活性成分从无定型转为晶态的概率，从而进一步影响制剂的稳定性和有效性，因此，本发明提供的固体分散体在水分含量方面显示出了优越性。
3.3有关物质结果：见表13
表13：有关物质的检测结果
表13结果显示：实施例8～13及对比例4制备的固体分散体比对比例1～3制备的固体分散体降解杂质总量少2～3倍，杂质个数少4～5个。
结果分析：实施例8～13及对比4的共同点在于固体分散体处方中加入了聚乙烯醇，且聚乙烯醇用量在2.5～10份，因此，在奥拉帕利固体分散体中添加聚乙烯醇可有效保护奥拉帕利原料药，减少其降解。
实施例14～17
奥拉帕利片的制备
1、组成：见表14，其中奥拉帕利固体分散体由实施例9提供。
表14：奥拉帕利片(单位：重量份)
2、制备方法：
1)按照配方称取各成分，备用；
2)固体分散体的制备(同实施例9)：将奥拉帕利25份、共聚维酮47.5份、聚乙烯醇2.5份及胶态二氧化硅1份混合均匀，然后进料至双螺杆挤出机加料斗内，双螺杆挤出机各温区挤出温度控制在125℃～220℃之间，螺杆转速控制在150～600rpm，具体的：
温度，第一温区温度为125℃，从第二温区至第六温区温度依次比前一温区高15℃，第七温区温度为210℃，第八温区温度为220℃。
螺杆转速，在热熔挤出开始后的3分钟内，螺杆转速控制在150rpm，随后以每间隔1分钟增加螺杆转速150rpm的速度增加转速，当螺杆转速达到600rpm时，维持此螺杆转速不变，连续挤出固体分散体。
待挤出后的固体分散体冷却到室温后，粉碎，使其粒径D90在150～210μm，即得奥拉帕利固体分散体粉末。
3)混合：将步骤1)制备的固体分散体与稀释剂、助流剂、润滑剂使用湿法混合制粒机，设定搅拌转速400rpm，切刀转速900rpm，强制混合10min。
4)压片：使用旋转式压片机，控制主压压力在10～20KN范围，填充深度在7～11mm范围，直接压片，即得奥拉帕利片芯。
5)包衣：按照12％的固含量，理论包衣增重4％配制包衣液，即得奥拉帕利片。
对比例5～8
奥拉帕利片的制备
1、组成：见表15，其中对比例5、对比例6、对比例7、对比例8中的固体分散体依次采用对比例1、2、3、4提供的固体分散体。
表15：奥拉帕利片(单位：重量份)
2、制备方法：对比例5、对比例6、对比例7、对比例8的固体分散体制备方法同对比例1、2、3、4。其余制备步骤同实施例14～17。
对比例9
市售制剂
市售奥拉帕利片，厂家为阿斯利康，批号：RV418。
实验例3
奥拉帕利片中原料药的检测
对样品进行X射线粉末衍射、拉曼光谱检测。
1、样品：奥拉帕利原料药、空白辅料(采用实施例15中不含固体分散体的其余辅料，按照实施例14～17的制备方法压制而成)，实施例9提供的奥拉帕利固体分散体，对比例9和实施例15提供的奥拉帕利片。
2、检测指标
2.1X射线粉末衍射图的检测-粉末X射线衍射仪(XRPD)检测：同实验例1。
2.2拉曼光谱检测：将样品放置载物台上，设置激发波长为785nm，扫描范围为3250～400cm-1，分辨率为1cm-1，扫描光谱图。
3、实验结果：
3.1X射线粉末衍射图：见图3、图4、图5和图6。
图3、图4、图5和图6分别为空白辅料、实施例9、对比例9和实施例15提供的样品X射线粉末衍射图。图3可观察到辅料的特征衍射尖峰；图4呈现为弥散状驼峰，无明显特征尖峰，说明奥拉帕利固体分散体处方中的A晶型奥拉帕利原料药经过热熔挤出转化为了无定型状态；图5(对比例9)和图6(实施例15)所示X射线粉末衍射图谱一致，且图中特征尖峰与空白片X射线粉末衍射图中的特征尖峰所处位置一致。
综合图3～6所示信息，表明本发明提供的奥拉帕利片与市售制剂中的物料状态一致，原料药均由晶态转化为无定型状态。
3.2拉曼光谱检测：见图7。
图7为本发明所用的奥拉帕利原料药、空白辅料、奥拉帕利固体分散体(实施例9)、奥拉帕利片(实施例15)的拉曼光谱图。
结果显示：采用本发明所述处方工艺制得的奥拉帕利固体分散体和奥拉帕利片，在2800～3000cm-1、1400～1500cm-1、500～600cm-1、100～300cm-1等拉曼位移处均未出现A晶型奥拉帕利特征光谱峰，说明自制的固体分散体及片中A晶型奥拉帕利原料药完全转化为了无定型状态。
上述结果进一步说明，本发明提供的奥拉帕利片处方工艺生产的制剂可达到与市售奥拉帕利片相同的理化状态，制剂中的原料药奥拉帕利均从A晶型转为无定型状态。
实验例4
奥拉帕利片的质量检测
考察奥拉帕利片的水分、有关物质和溶出度情况。
1、样品：
实施例14～17和对比例5～9制备的奥拉帕利片、市售制剂(对比例9)。
2、检测内容及方法：
2.1水分检测：检测方法同实验例2。
2.2有关物质检测：检测方法同实验例2。
2.3溶出曲线检测：
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。
经pH-溶解度实验，证实奥拉帕利在pH1.0～7.5无pH依赖性，因此，选用水做溶出介质，进行溶出曲线测定：
溶出度实验方法：参照中国药典2020年版四部通则0931第四法(篮法)，取奥拉帕利片12片(规格150mg)，每片置于900mL水中，温度为37℃，转速为75r/min，经10min、20min、30min、45min、60min、90min时分别取样进行检测。
供试品溶液：取样品5mL滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液：精密称取奥拉帕利对照品17mg，置100mL量瓶中，加25％乙腈使溶解并稀释至刻度，制成每1mL中约含奥拉帕利0.17mg的样品溶液；
色谱柱，ChromCore 120C18 3μm,4.6×150mm，流动相，0.1％三氟乙酸溶液-乙腈＝65：35，流速，1mL/min，检测波长，276nm，柱温30℃，稀释剂为25％乙腈，进样体积10μL。
精密量取续滤液10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
3、检测结果
3.1水分检测结果：见表16
表16：水分测定数据
表16结果显示：实施例14～17及对比例8水分较低(＜2％)，对比例5～7及对比例9水分相对较高。
结果表明，与对比例相比，采用本发明所述处方工艺制备的奥拉帕利片的水分均较小。
因此，本发明提供的奥拉帕利片在含水量方面显示出了优越性。
3.2有关物质的检测结果：见表17。
表17：实施例14～17及对比例5～9的有关物质检测结果
表17结果显示：实施例14～17及对比例8总杂较小，杂质个数也较低；而对比例5～7及对比例9的总杂相对较高，杂质个数也较高。
结合表17结果分析，采用本发明所述处方工艺制备的奥拉帕利固体分散体及制剂的有关物质均较小，固体分散体所含杂质水平与制剂中杂质水平呈正相关，通过在固体分散体处方中增加聚乙烯醇可有效减少固体分散体的杂质水平，从而减少制剂产品的杂质水平。
因此，本发明提供的奥拉帕利片在有关物质方面显示出了优越性。
3.3溶出度检测结果：见表18。
表18：奥拉帕利片溶出曲线测定数据
表18结果显示：
实施例14～17提供的奥拉帕利片与原研制剂(对比例9)的溶出曲线相似性良好，药物释放行为基本一致。
与原研制剂(对比例9)的溶出曲线相比，在固体分散体中未添加抗黏剂(胶态二氧化硅)的对比例5、对比例8提供的奥拉帕利片各溶出时间点的药物溶出量明显较低。因此，固体分散体中加入抗黏剂对奥拉帕利片的溶出有一定影响。
对比例6提供的奥拉帕利片与原研制剂(对比例9)的溶出曲线相似性良好。
而外加辅料中未添加助流剂(胶态二氧化硅)的对比例7提供的奥拉帕利片的溶出曲线比原研制剂(对比例9)略慢，不相似，因此，外加助流剂对奥拉帕利片的溶出有一定影响，而原研专利200980150172.4说明书第0217段及说明书第0242段提及的助流剂(胶态二氧化硅)加入方式并未做说明。
对比例6、对比例9的水分、有关物质含量和个数非常接近，证明上市配方与对比例6的配方和制备方法接近。处方中胶态二氧化硅在固体分散体中的作用为抗黏剂，外加时作用为助流剂。
综上，本发明提供的处方工艺制备的奥拉帕利片达到了药学预期效果。
实验例5
稳定性考察
1、样品：实施例15、对比例9提供的奥拉帕利片。
2、检测方法：
将上述样品采用双铝泡罩包装，置于40℃、75％RH的加速试验条件下，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样检测溶出、水分、有关物质。
(1)溶出曲线检测：以水为溶出介质，方法同实验例4的检测方法。
(2)水分：检验方法同实验例2。
(3)有关物质：检验方法同实验例2。
3、检测结果：
3.1加速试验溶出度检测结果：见表19。
表19：稳定性试验数据
表19结果显示：
溶出度情况：实施例15和对比例9结果相似；
水分和有关物质检测：与对比例9相比，实施例15的水分含量低，有关物质含量低。
结果表明，本发明提供的奥拉帕利片6个月加速稳定性放样期间，各关键质量属性与原研制剂一致均无显著变化，但制剂水分和有关物质水平均比原研制剂低，由此可见，采用本发明的处方工艺制备的奥拉帕利片综合质量优于原研制剂。
综上所述，在原研专利所示奥拉帕利固体分散体处方的基础上，加入一定量的聚乙烯醇，与共聚维酮共同作为基质聚合物载体，能够有效减少中间产品和成品的降解，在保证制剂有效释放的前提下，使制剂的其他关键质量属性更优，稳定性更好。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种奥拉帕利固体分散体，由奥拉帕利和基质聚合物载体组成，其特征在于，所述基质聚合物载体为聚乙烯醇，或聚乙烯醇和增塑剂，或聚乙烯醇和共聚维酮的组合。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕利固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由奥拉帕利和聚乙烯醇组成，其重量比为1：0.4～2.3，优选的，所述固体分散体中奥拉帕利和聚乙烯醇的重量比为1：1.0～2.2，进一步优选，重量比为1：1.2～1.8，更进一步优选，重量比为1：1.2～1.6。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕利固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由奥拉帕利、聚乙烯醇和增塑剂组成，其重量比为1：0.4～2.3：0.1～0.6。
4.根据权利要求1所述的奥拉帕利固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由奥拉帕利、共聚维酮和聚乙烯醇组成，其重量比为1：1.3～1.9：0.1～0.9。
5.根据权利要求1所述的奥拉帕利固体分散体，其特征在于，所述聚乙烯醇选自醇解度为85％～89％的聚乙烯醇，优选醇解度86％～89％的聚乙烯醇，进一步优选醇解度87％～88％的聚乙烯醇。
6.一种奥拉帕利固体分散体，其特征在于，包括奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇和抗黏剂。
7.根据权利要求6所述的奥拉帕利固体分散体，其特征在于，所述抗黏剂选自轻质碳酸钙、胶态二氧化硅、凝胶二氧化硅中的一种或多种；
所述奥拉帕利、共聚维酮、聚乙烯醇、抗黏剂的重量比为1:1.4～1.9:0.1～0.6:0.02～0.1。
8.权利要求1～7任一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配比称取各成分，混合均匀，采用热熔挤出的方式，得到固体分散体；
所述热熔挤出的温度为120℃～220℃，螺杆旋转速度为150～600rpm。
9.一种含奥拉帕利固体分散体的制剂，该制剂由片芯和包衣组成，其特征在于，所述片芯包括以下重量份的成分：权利要求1～5任一项所述的奥拉帕利固体分散体70～90份、填充剂10～16份、崩解剂0～20份、助流剂1～3份、润滑剂1～3份。
10.一种奥拉帕利片，由片芯和包衣组成，其特征在于，所述片芯的各组分包括：权利要求6～7任一项所述的奥拉帕利固体分散体62.5～90份、填充剂10～37.5份、助流剂1～2.5份、润滑剂1～2.5份。
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