CZ200421A3 - Způsob přípravy granulární kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva a zařízení k provádění tohoto způsobu - Google Patents

Description

Aolf— et /7

Způsob přípravy granulám! kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva a zařízení k provádění tohoto způsobu

Oblast techniky Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy kompozice nesteroidního protizánětlivého léčiva a jeho použití.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou široce používanou skupinou léčiv. Představují dobře definovanou skupinu sloučenin a zahrnují fenylpropionové kyseliny, jako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbiprofen. V prvé řadě se používají k léčení jednoho či více stavů ze skupiny zahrnující bolest, zánět a zvýšenou teplotu, například revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, osteoartritidy, pooperační bolesti, poporodní bolesti a poranění měkkých tkání. Jedním příkladem je ibuprofen, který je ve Spojeném království dostupný na předpis (např. Brufen (registrovaná ochranná známka, RTM)), obecně v dávkách až 3200 mg za den. Ibuprofen je ve Spojeném království dostupný rovněž jako léčivo, na které není nutný předpis (např. Nurofen (RTM)), v prvé řadě k léčení symptomů bolesti a zvýšené teploty, což zahrnuje bolesti hlavy, migrénu, revmatickou bolest, svalovou bolest, bolesti zad, neuralgii, dysmenoreu, bolesti zubů a nachlazení a chřipku, obecně v dávkách až 1200 mg za den.

Je' žádoucí poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující NSAID s nízkou teplotou tání, která by byla stabilní, bylo by možné ji poskytnout ekonomickým způsobem a měla by výhodné formulační vlastnosti.

(1990) se týká

Evropská patentová přihláška č. postupu pro získání ibuprofenového prášku, který snadno teče a vykazuje zlepšené skladovací a formulační vlastnosti pro přímé - 2 ·· ♦♦ ·· · ♦ · · · · ·· ♦ ♦ ♦·· # · · • · · ··· · · ·· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· tabletování. Říká se, že tvrdnutí tekutého ibuprofenu je extrémně problematické, neboť se tekutý ibuprofen, který tuhne přibližně při 74,8 °C, stává při ochlazování olejovitým a viskózním, vykazuje sklon k podchlazení a lze ho do krystalického stavu převádět pouze velmi pomalu. V souladu s EP 362728 se navrhuje, že se částice ibuprofenu získají pomocí tuhnutí tekutého ibuprofenu na kontaktním chladícím zařízení (např. válečkovém či chladícím pásu) při teplotě 0 až 50 °C, za použití očkování, což následuje drcení. Říká se, že očkování lze provést nanesením tekuté vrstvy, která na kontaktním chladícím zařízení ztuhne. Inokulum lze na válečky rovněž nanést ve formě částic nebo ho lze zpracovat do podoby tekutého produktu. Říká se, že k přípravě částic ibuprofenu lze použít libovolný způsob přípravy tekutého ibuprofenu, ačkoliv má pro tekutý ibuprofenový produkt získaný zpracováním ibuprofenu podle německé patentové přihlášky č. 3802619 postup obzvláštní význam. Jediný ilustrativní příklad ukazuje, že tímto způsobem připravený ibuprofenový prášek vyžaduje před tabletováním smíchání s významným počtem dalších pomocných látek.

Bylo rovněž navrženo smíchat NSAID s termoplastickými polymery a plastickou hmotu vytlačovat. Například dokument EP 580860 (1994) popisuje způsob přípravy pevné disperze libovolného léčiva rozpuštěného nebo dispergovaného v polymeru za použití dvoušnekového extruderu vybaveného lopatkovým zařízením. Extrudát se pak rozmělňuje za použití vhodného mlýnu. Říká se, že dvoušnekový extruder, oproti jednošnekovému extruderu, poskytuje lepší zpracování. Dokument WO 9906038 se týká rychle působícího analgetického přípravku obsahujícího ibuprofen v matrix pomocných látek, kde přípravek vykazuje porézní strukturu a hustotu vyšší než 1 a až do 2,5 g/cm3. Matrix pomocných látek obsahuje polymerní pojivá rozpustná ve vodě, karbonáty a vhodné farmaceutické pomocné látky. Smíchání složek výhodně probíhá v extruderu. Po extruzi skrze výpustný otvor extruderu se plastická kompozice tvaruje do vhodné - 3 ·· ·· ·· · ·· ♦ • · · ···· ··· • « «Μ · · · ···· • ·· ··· · · · · ····· ······· ··· • · · · · · * · ♦ ·· · podoby léčiva, např. průchodem plastického extrudátu mezi dvěma bubny, které se pohybuji opačnými směry a mají na povrchu bubnů vzájemně lícující prohlubně. Přítomnost termoplastického materiálu není ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu nutná.

Nyní byl nalezen výhodný způsob přípravy farmaceutické kompozice, při němž se NSAID extruduje z taveniny a extrudát se tvaruje do dvou nebo více pásek, které se ochlazují za vzniku ztuhlých tavených granulí obsahujících NSAID s nízkou teplotou tání jako kontinuální fázi.

Evropská patentová přihláška č. 686392 (1995) se týká termálního způsobu přípravy přímo tabletovatelných grunulí zahrnujícího vytlačování účinné sloučeniny s nízkou teplotou tání a nezbytných tabletových pomocných látek z taveniny při zvýšené teplotě za vzniku homogenního neaglutinujícího extrudátu, který se poté rozmělňuje za vzniku tabletovatelných granulí. Pomocí míchacích a hnětačích prvků extruderu se směs zhutňuje za vzniku extrudátu při teplotě, při níž část účinné sloučeniny roztaje. Extrudát se protlačuje skrze perforovanou desku za vzniku tenkých vláken o průměru 0,3 až 2,0 mm a po ochlazení se rozmělňuje na požadovanou velikost granulí. Takto získané granule lze bezprostředně podrobit tabletování, je nutný pouze lubrikant. Účinná látka je tak přítomna v podobě neroztavených krystalů uvnitř ztuhlé taveniny účinné látky. Říká se, že pomocí tohoto způsobu lze všechny pomocné látky, jako pojivá, desintegrační činidla, plniva a další pomocné látky, vnést přímo do granulí.

Nyní však bylo zjištěno, že se při zahřátí NSAID na vyšší teplotu, než je jeho teplota tání, získají další výhody z hlediska zpracování a formulace. Zejména rychlé ochlazení tenké pásky plně roztaveného NSAID zvyšuje míru produkce. Toto se neočekávalo, neboť by bylo možné očekávat, že zahřátí NSAID • · ·· ·« - 4 • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · na vyšší teplotu bude vyžadovat vyšší účinek ochlazování, a tak snížení účinnosti produkčního procesu. Navíc bylo zjištěno, že míra rozpouštění granulí připravených z pevné kompozice je v porovnání s kompozicemi, v nichž je NSAID přítomno ve dvou krystalických formách, lepší. V PCT přihlášce PCT/EP00/12193 se popisuje způsob přípravy stlačené tabletové kompozice obsahující nesteroidní proti-zánětlivé léčivo s teplotou tání v rozmezí 30 až 300 °C, vyznačující se: a) smícháním uvedeného léčiva v tekuté podobě s desinteg-račním činidlem za vzniku stejnorodé směsi; b) ochlazením uvedené směsi za vzniku ztuhlé taveniny; c) tvarováním uvedené ztuhlé taveniny do podoby granulí; a d) stlačením uvedených granulí, popřípadě s extragranulární složkou, za vzniku stlačené tabletové kompozice.

Jeden ze způsobů uvedených v tomto dokumentu popisuje vytlačování směsi ibuprofenu a natriumcroskarmelózy (desinteg-rační činidlo) z taveniny za zahřívání až do úplného roztavení NSAID, vytlačování kontinuálního roztaveného pásu extrudátu na ochlazovaný ocelový pás, ochlazování a rozmělňování solidi-fikované hmoty následované smícháním s farmaceutickými pomocnými látkami a stlačování do podoby tablet.

Nyní bylo zjištěno, že se výhodného způsobu dosáhne, pokud se roztavený extrudát tvaruje do množství tenkých pásek a rychle ochladí.

Podstata vynálezu V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy granulární kompozice obsahující ztuhlé roztavené granule nesteroidního protizánětlivého léčiva, kde uvedené ztuhlé roztavené granule obsahují uvedené nesteroidní - 5 * * · ···· • · · ·· · protizánětlivé léčivo jako kontinuální fázi, zahrnující stupně: a) vytlačování uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva, popřípadě s pomocnými látkami, z taveniny; b) vytvoření homogenního extrudátu; c) ochlazování uvedeného extrudátu; a d) rozmělňování uvedeného ochlazeného extrudátu za vzniku granulí; který se vyznačuje tím, že ve stupni a) je nesteroidní protizánětlivé léčivo plně roztavené a ve stupni b) se extrudát tvaruje do dvou či více tenkých pásků o výšce 10 mm či méně, a které tuhnou během 5 minut či méně.

Podle předkládaného vynálezu lze připravit granulární kompozici jednoduchým výrobním postupem, který je efektivní z hlediska nákladů, ve velkém měřítku. Zjistilo se, že přípravky připravené z kompozice podle vynálezu jsou stabilní při skladování a vykazují výhodné vlastnosti z hlediska rozpustnosti. Přípravek lze za účelem poskytnutí dávkové formy s vhodnými vlastnostmi z hlediska pevnosti v kombinaci s výhodnými desintegračními vlastnostmi tabletovat bez slepování či překrývání během tabletovacího procesu. Dále se významně zlepšuje nepříjemná chuť. Výraz „ztuhlé (roz)tavené granule", jak je zde používán, označuje granule vytvořené pomocí vytlačování nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID) v plně roztavené formě z taveniny, ochlazení a tvarování směsi do podoby ztuhlých roztavených granulí.

Bylo zjištěno, že se krystalická forma NSAID při tavení a poté ochlazení NSAID mění. Krystaly se například zmenšují a povrchová plocha NSAID v tavené granuli se v porovnání - 6 ·· ·· ·* * ·· * • · · «··· ··· • · ··· · · · · · · * • «· ·«· · · ♦ · · Μ·· ···· · ♦ · ·· · «· ·· ·· ··· ·· * s granulí z běžných krystalů NSAID zvyšuje. Dále je výsledkem změn krystalické struktury při ochlazování poróznější granule.

Krystalická struktura tavených granulí vytvořených ze ztuhlého, plně roztaveného NSAID se liší od krystalické struktury, kde je NSAID roztaven pouze částečně. V případě částečného roztavení je krystalická struktura roztaveného NSAID přerušována neroztaveným NSAID, což způsobuje, že NSAID nemá jedinou krystalickou strukturu. Pokud je NSAID plně roztavený, vytváří se při ochlazení jediná kontinuální fáze NSAID. To znamená, že krystalická struktura NSAID není přerušována jinou krystalickou strukturou NSAID. Tavené granule jsou tak ve formě ztuhlého roztaveného NSAID a obsahují uvedený NSAID pouze jako kontinuální fázi.

Vynález umožňuje formulaci libovolného NSAID s relativně nízkou teplotou tání do kompozice s přijatelnou chutí a snadným rozpadem. Obecně se předpokládá, že teplota tání takových sloučenin bude dostatečně nízká, aby umožnila její roztavení za použití standardního vybavení. Je rovněž důležité, že nedochází ke škodlivému účinku na NSAID samotný či libovolnou látku zabudovanou do roztaveného NSAID, například desintegrační činidlo. Proto se očekává, že se typické teploty tání NSAID s nízkou teplotou tání budou pohybovat v rozmezí 30 až 300 °C. Výhodná NSAID vykazují nižší teploty tání, takže se při procesu tavení nepoužívají významná množství energie, což snižuje výrobní náklady. Výhodnou skupinou sloučenin jsou 2-arylpropionové kyseliny, které jsou obecně v podstatě nerozpustné a vykazují nepříjemné chuťové vlastnosti. Výhodná NSAID vykazují teploty tání v rozmezí 30 až 200 °C (jako racemický naproxen s teplotou tání 156 °C) , výhodněji 30 až 150 °C, dále výhodně 40 až 120 °C (jako racemický flurbiprofen s teplotou tání 114 °C), nejvýhodněji 40 až 100 °C (jako racemický ibuprofen s teplotou tání 75 až 77 °C, S(+)-ibupro- - 7 - 7

• · t · ··* · * fen s teplotou tání 52 až 54 °C a racemický ketoprofen s teplotou tání 96 °C). Výhodnými NSAID s nízkou teplotou tání jsou naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen. Výhodně je NSAID ve formě racemické směsi nebo jeho enanciomeru (zejména S(+)-enanciomerů. Lze použít rovněž soli racemických NSAID a jejich enanciomerů. Výhodnými solemi jsou sodné soli, draselné soli a lysinové soli.

Vynález je přizpůsoben zejména pro ibuprofenové léčivo. Termín „ibuprofenové léčivo" výhodně zahrnuje racemický ibuprofen a S(+)-ibuprofen a jejich sodné, draselné a lysinové soli, které vykazují nízké teploty tání a velmi nepříjemnou přetrvávající chuť v ústech a jícnu. Nejvýhodnější výsledky se získají u racemického ibuprofenu, který vykazuje vysoké dávkování v kombinaci se špatnými vlastnosti z hlediska rozpustnosti .

Ve stupni a) se NSAID taví a vytlačuje. Pod tlakem lze léčivo tavit při teplotě pod jeho normální teplotou tání. Maximální teplota je dána stabilitou taveného léčiva a látek s ním smíchaných. Léčivo lze zahřívat na libovolnou běžnou teplotu. Obecně, čím vyšší je teplota, tím rychleji se léčivo roztaví, ačkoliv toto musí být vyrovnáno přívodem energie potřebné pro zahřátí léčiva. Pro nejvyšší účinnost se předpokládá, že NSAID nebude zahřáno na více než 50 °C, výhodně 1 až 25 °C a výhodněji 5 až 20 °C, nad jeho teplotu tání, aby se energetické náklady udržely na minimu. Výhodné rozmezí zahřívání představuje 30 až 180 °C, výhodněji 35 až 140 °C a dále výhodně 40 až 120 °C. NSAID se obecně taví v zahřívaném bubnu extruderu se vstupním otvorem pro pevné léčivo a výpustním otvorem pro roztavený extrudát. Buben může být rozdělen, pokud je to žádoucí, na různé zahřívací zóny. Kromě toho bude k tavení NSAID, a tím ke snížení požadavků na externě aplikovanou teplotu, přispívat rovněž zpracovávání NSAID šnekovým útvarem. - 8 • « · · · • · ··· · ♦ • · · · · · · • · · « · · Μ ·♦ ·· V souladu s tím může být buben extruderu zahříván na teplotu nižší než je teplota tání NSAID. Například normální teplota tání racemického ibuprofenu činí 75 až 77 °C, za použití síly/tlaku (se kterým se lze setkat v extruderu či podobném zpracovávacím zařízení) však lze externě aplikované teplo nezbytné pro roztavení ibuprofenu významně snížit prostřednictvím mechanického tepla vznikajícího při intenzivní míchací činnosti v extruderu. Obecně se předpokládá, že extruder nebude zahříván na teplotu nižší než 25 °C pod teplotou tání léčiva, že bude výhodně zahříván v rozmezí od 20 °C pod teplotou tání léčiva do 50 °C nad teplotou tání léčiva, výhodněji v rozmezí od 15 °C pod teplotou tání léčiva do 25 °C nad jeho teplotou tání a nejvýhodněji na teplotu pohybující se v rozmezí 10 °C na každou stranu od teploty tání léčiva. Některé extrudery umožňují zahřátí různých zón v extruderu na různé teploty. Tyto teploty lze zvolit tak, jak je žádoucí pro zajištění plného roztavení NSAID ve stupni a). Výhodně se léčivo a případné pomocné látky, například desintegrační činidlo, zahřívají na teplotu pohybující se v rozmezí 80 až 130 °C, výhodněji 10 až 120 °C, za účelem roztavení uvedeného léčiva. Pokud je NSAID ibuprofen, lze ho běžně zahřívat v rozmezí 50 až 130 °C, výhodněji 60 až 100 °C. Teplota ibuprofenu se v bubnu extruderu pohybuje výhodně v rozmezí 66 až 96 °C, výhodněji 70 až 82 °C.

Extruder může rovněž obsahovat jednu či více ochlazovacích zón. Ochlazovací zóny mohou být nezbytné pro odstraňování tepla vznikajícího při hnětení extrudovaného materiálu, zejména pro zajištění dobrého toku materiálu do extruderu a z extruderu. Při výhodném způsobu podle předkládaného vynálezu je extruder vybaven ochlazovací zónou a zahřívací zónou. Dále je výhodně vybaven ochlazovací zónou ve vstupní části extruderu, takže materiál vstupující do extruderu může být přepravován či přenášen extruderem k zahřívací zóně. V ochlazovací zóně se - 9 - 9 ♦ ♦

·» ♦ ·♦ ·· • « · O · • · ··· · · • · ♦ · · · · • · · « · · «· ·· ·· interní teplo vytvářené ve vytlačovaném materiálu odvádí, takže nemůže docházet k částečnému tavení NSAID, které může být škodlivé pro prostup materiálu extruderem. Výhodně je extruder vybaven ochlazovací transportní zónou a zahřívací tavící zónou. Při dalším výhodném způsobu je extruder vybaven zahřívací zónou v koncové části extruderu nebo v sousedství výstupu. Vytlačovaný materiál lze zahřívat pro zajištění dostatečného zahřátí extrudátu procházejícího výstupem extruderu, aby teplotní rozdíl mezi roztaveným extrudátem a zařízením ochlazujícím extrudát byl maximalizován tak, jak je žádoucí k optimalizaci ochlazovacího procesu. Například lze zahřívat buben pro výhodně plné roztavení nebo v podstatě plné roztavení extrudátu procházejícího výstupem. Tlak uvnitř extruderu může vést ke snížení teploty tání NSAID. V souladu s tím se teplota extrudátu procházejícího výstupem výhodně pohybuje v rozmezí 20 °C na každou stranu normální teploty tání léčiva, výhodně v rozmezí 10 °C na každou stranu normální teploty tání léčiva.

Extruder je vhodně vybaven alespoň jednou šnekovou hřídelí vybavenou zařízením upraveným pro vytváření tepla v NSAID. Tohoto lze obvykle dosáhnout kombinací hnětačích lopatek a šroubovitých šneků. Obecně je výhodné umístit šroubovité šneky do vstupní části pro dopravování materiálu pryč od vstupního otvoru. Materiál lze vytlačovat v bubnu extruderu se šneky nebo/a lopatkami. Pro maximalizaci vytlačovacího účinku na vytlačovaný materiál je výhodné použít více než jednu šnekovou hřídel, například dvoušnekovou hřídel. Rovněž použití lopatek maximalizuje střižný účinek na vytlačovaný materiál. Pro tvorbu vnitřního tepla v léčivu mohou být lopatky srovnány v libovolném žádoucím úhlu nebo kombinaci úhlů, jak je žádoucí pro roztavení léčiva. Uspořádání nebo/a velikost lopatek bude záviset na faktorech, jako je průměr nebo/a délka extruderu, poměr délky ku průměru, rychlost extruderu, použitý točivý « · • · ·# « • · • • ♦ • · • · • · ♦ Ml • · • ♦ « · * · • · · • · • « • • • ♦ t • « ♦ · · • · • t · ·· ·· • * · ♦ · · · · «· *« ·· ··· Μ moment a teplota požadovaná k roztavení NSAID. Šneky nebo/a lopatky mohou být v dopředném nebo/a zpětném směru pro maximalizaci tlaku v mísící zóně, jak je žádoucí. Výhodné provedení zahrnuje šroubovité transportní šneky ve vstupní části extruderu, množství lopatek, které mohou mít různé velikosti a stupně, do kterých jsou uspořádány, a další šroubovité transportní šneky ve výstupní části k dopravování extrudátu ven z extruderu. Dále mohou šroubovité transportní šneky ve výstupní části výhodně zahrnovat reverzní spirálu následovanou dopřednou spirálou. Výhodným znakem stupně a) je to, že se desintegrační činidlo rovněž smíchá s uvedeným léčivem v roztavené formě. Podle dalšího výhodného znaku stupně a) se alespoň jeden ze surfaktantu a ředidla smíchá s uvedeným léčivem v roztavené formě.

Vhodně může být NSAID, když je přenášen do tavící zóny, odvzdušněn. Při dalším způsobu se může nesteroidní protizánětlivé léčivo smíchat s případnými excipienty, např. ředidlem, a poté dohromady zahřívat až do roztavení nesteroidního proti-zánětlivého léčiva. Při ještě dalším způsobu se NSAID a případné pomocné látky mohou smíchat v pevném stavu a společně vytlačovat až do roztavení uvedeného NSAID a se směsí rovnoměrně smíchat libovolné další žádoucí pomocné látky.

Alternativně lze NSAID roztavit před smícháním s libovolnými případnými pomocnými látkami.

Ve stupni b) se vytváří homogenní extrudát, který prochází ven skrze výstup extruderu. Výhodně je NSAID, když opouští extruder, plně roztavený. Estrudát může sestávat z uvedeného NSAID bez dalších látek, kde je NSAID přítomen jako jediná 11

• · ♦ ♦ t · · ♦ # ♦ ·#· ♦ ♦ · ♦ ·· ♦ • ♦ ♦ kontinuální fáze. Popřípadě může extrudát obsahovat další pomocné látky, například jednu či více látek ze skupiny zahrnující desintegrační činidlo, surfaktant a ředidlo, které se smíchají v roztaveném NSAID.

Ve stupni b) se extrudát tvaruje do podoby dvou či více pásů. Tohoto se výhodně dosáhne protlačováním roztaveného extrudátu kanály ve výstupním otvoru, které vytvářejí prameny či pásy extrudátu, které lze směrovat na ochlazovací zařízení, výhodně ochlazovací pás nebo ochlazovací buben. Pásy roztaveného extrudátu se rychle zchladí pomocí uvedených ochlazovacích zařízení, tj. pásy tuhou během 5 minut či méně, výhodně během 3 minut či méně, výhodněji během 1 minuty či méně (např. 0 až 60 sekund), výhodně během 50 sekund či méně (např. 0 až 50 sekund), výhodněji 1 až 40 sekund a nejvýhodněji 1 až 30 sekund.

Vhodně je šířka každého pásu roztaveného extrudátu vyšší než výška pásu, takže se ochlazování optimalizuje. Šířka každého pásu bude záviset, alespoň v určitém rozsahu, na viskozitě roztaveného extrudátu. Výhodně má každý pás roztaveného extrudátu na ochlazovacím zařízení výšku činící 10 mm či méně, výhodně až 6 mm (například 0,1 až 6 mm), výhodně 0,5 až 5 mm, například 3 až 4 mm a nej výhodně ji 1 až 3 mm, například 2 mm. K ochlazování normálně dochází nejprve na straně pásu nejblíže ochlazovacímu zařízení. V souladu s tím tuhne spodní povrch pásů, zatímco je vrchní povrch pásu ještě roztavený. Když se pás dále ochlazuje tuhne extrudát skrze svoji výšku.

Pro maximalizaci výstupu se zhotovuje množství pásů rozkládajících se navzájem paralelně, například na ochlazovacím pásu. Výhodně je pásů více než dva, například tři, čtyři, pět, šest, sedm, osm, devět nebo deset či více pásů, - 12 ·« ·· 9i ♦ · · · • · · · * ** » I » • « «·· · · · · Μ t • · * · · · ♦ · #· · ···· «······ · · · ·· · · ·· ··· ·· ♦ podle velikosti extruderu. Počet pásů může být omezený šířkou tvořeného pásu a celkové šířce ochlazovacího zařízení, které umožňuje maximální počet pásů. Zjistilo se, že se pásy roztaveného NSAID na ochlazovacím zařízení nerozptylují, a proto se vyžaduje pouze malý prostor mezi pásy.

Jak je popsáno výše, když extrudát přichází do styku s ochlazovacím zařízením, je výhodný významný teplotní rozdíl mezi roztaveným extrudátem a ochlazovacím zařízením, například alespoň 25 °C, výhodně alespoň 35 °C, výhodněji alespoň 45 °C a nej výhodněji alespoň 55 °C. Horní hranice výše uvedených rozmezí je omezena teplotou tání léčiva, avšak není žádoucí zahřívat vytlačovaný materiál na příliš vysokou teplotu, neboť mimořádné energetické náklady nevyváží žádná výhoda zpracování. V souladu s tím činí praktická horní hranice každého z výše uvedených rozmezí 100 °C, obvykleji 80 °C.

Obecně se očekává, že se roztavená směs před tvarováním do podoby granulí bude ochlazovat na teplotu pod teplotou tání léčiva. Roztavené NSAID lze nalít na ochlazovací tácy, které mohou být statické nebo se mohou kontinuálně pohybovat. Statické tácy se mohou umístit do ochlazovací komory. Pohybující se tácy nebo pásy mohou zahrnovat další ochlazovací zařízení, například chladnou vodu. Ochlazená tavenina vytváří pevnou látku a může se na pásu tříštit nebo sbírat, když vypadává na jednom konci kontinuálně se pohybujícího pásu. Výhodně se roztavená směs léčiva může ochlazovat vytlačováním roztavené směsi na pohybující se ochlazovací pás, výhodně kontinuálně se otáčející ochlazovací pás. Výhodně se pás ochlazuje vodou. Vodu lze aplikovat na spodní stranu pásu po jeho délce či částečně po jeho délce, jak je žádoucí, a to podle délky pásu, množství roztavené směsi léčiva a rychlosti pásu. Je obzvláště výhodné ochlazovat roztavenou směs léčiva alespoň zpočátku ochlazovacím zařízením, například dokud nezačne tuhnout. Výhodně se pás ochlazuje vodou v podstatě po - 13 «· «« ♦ · · ·· « «·· · · t· ··· I ι ··· · · · · · · · • ·· · · · · · ♦ · · ···· ···· · · · ·· 9 «· 99 ·· 999 99 t celé jeho délce a má minimální potřebnou d u (např. 3 až 7 m) pro umožnění ochlazování do pevného stavu

Ztuhlou taveninu lze tvarovat do podoi granulí mnoha způsoby. Například ji lze práškovat či rozměl; at do granulí. Lze ji mlít nebo/a přesévat. Pokud se ochlac na pohybujícím se pásu či bubnu, lze ochlazenou taveninu vmat na kousky běžné velikosti, což následuje mletí nebo/a pí. évání.

Granulární kompozice se může přesévat pro ajištění vhodné velikosti tavených granulí pro účinné tab: ování. Granule vytvořené po ochlazení roztaveného léčiva maj výhodně vhodnou velikost pro tabletování, výhodně v tabl-í /acím zařízení standardním v rozsáhlém měřítku. Tavené gra : e v granulární kompozici výhodně vykazují střední velikost ístic v rozmezí 10 až 2000 μπι, výhodněji 50 až 1000 μιη a ne vhodněji 100 až 400 μπι. Cenných výsledků se dosáhne, pokud se bjemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až i gml-1, výhodněji 0,3 až 0,6 gml'1. Další výhodné vlastnosti se ..skají, pokud se setřesná hustota pohybuje v rozmezí 0,3 až 0, gml-1 (výhodněji 0,4 až 0,6 gml-1). Dále mají tavené granule vy vadně porozitu ve výši 0,5 až 2,0 g/ml.

Podíl NSAID v tavených granulích bude áviset na dávce potřebné pro terapeutický účinek. Nízkodávk vá léčiva, jako flurbiprofen a ketoprofen, mohou tvořit tav málo jako 1 % hmotn., pokud je žádoucí relativně velká dávková forma. Obzvláštní výhody předkládaného vynálezu .. e však získají připuštěním snížení počtu nebo/a množství pomocných látek. V souladu s tím může NSAID tvořit až 100 % hmotn./hmotn. tavených granulí. Proto se obecně předpokládá, že NSAID bude obecně tvořit 10 až 100 % hmotn./hmotn. tavené granule, výhodně 50 až 100 % hmotn./hmotn., výhodněji 70 až 100 % hmotn./hmotn. tavené granule. Výhodným znakem vynálezu je to, že lze vysoké dávky NSAID s nízkou teplotou tání, jako je ibuprofen, formulovat s desintegračním činidlem do menších - 14 - 14 ·· · ·· ·· ·· ♦ · · ···« · t · I « Ml · · 9 9 9 9 9 9 99 999 9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ··· ·· ♦ dávkových forem. V souladu s tím bude NSAID vhodně tvořit 60 až 95 % hmotn./hmotn. tavených granulí, výhodně 70 až 95 % hmotn./hmotn. a dále výhodně 80 až 95 % hmotn./hmotn. tavených granulí.

Ztuhlé tavené granule lze formulovat přímo nebo je lze smíchat s extragranulární kompozicí a formulovat do jednotkové dávky. Tavené granule se důkladně smíchají s extragranulární kompozicí za účelem vytvoření rovnoměrné směsi látek. Tohoto lze dosáhnout běžnými mísícími a směsnými metodami. Příklady přístrojů, které lze použít k usnadnění tohoto procesu, jsou: Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender a Plough Benders. Příklady zahrnují plnění sypké práškové směsi do sáčku nebo kapsle nebo stlačení do tablety. Tablety jsou výhodnou jednotkovou dávkovou formou podle vynálezu. Lze je polykat nebo žvýkat. Neočekávaně se zjistilo, že se chuť NSAID podstatně maskuje, což dávkové formě umožňuje zůstat v ústní dutině po dobu, než je přípravek spolknut.

Stlačená tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu se může popřípadě potahovat filmovým potahem, například na bázi běžného polymeru celulózy, jako hydroxypropylmethyl-celulózy, nebo běžným cukrovým potahem, například na bázi sacharózy nebo laktózy.

Granulární kompozice může obsahovat rovněž desintegrační činidlo. Přidání desintegračního činidla dále zlepšuje rychlost, kterou se tableta rozpadá, když se vloží do kapalného prostředí. K příkladů desintegračních činidel patří jedna či více látek ze skupiny zahrnující škroby a modifikované škroby (jako pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob), natriumglykolát škrobu, nízko substituovanou hydroxypropyl-celulózu, kyselinu alginovou, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit a natriumcroskarmelózu. Výhodnými desintegračními činidly jsou činidla, které účinkem vody nabobtnají, a tak způsobí oddělení a vytlačení látek 15 • · · · « * ·*· · • · · · · · • · · · · ·· ··

v tabletě do vodného desintegračního media. Výhodnými příklady desintegračních činidel jsou natriumcroskarmelóza nebo/a natriumglykolát škrobu, zejména natriumcroskarmelóza. Desin-tegrační činidlo je přítomno v účinné desintegračním množství, například až 50 % hmotn./hmotn. přípravku (např. 1 až 50 % hmotn./hmotn.) výhodněji 1 až 25 % hmotn./hmotn., dále výhodněji 2 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 2 až 15 % hmotn./hmotn. přípravku.

Desintegrační činidlo je případnou složkou tavených granulí nebo/a extragranulární kompozice. Desintegrační činidlo bude vhodně tvořit 0,1 až 25 % hmotn./hmotn. tavených granulí, výhodně 3 až 15 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 4 až 10 % hmotn./hmotn. tavených granulí. Desintegrační činidlo může být přítomno v extragranulární kompozici v mnůžstvi činícím 0,1 až 25 % hmotn./hmotn. , výhodně 1 až 15 % hmotn./hmotn., výhodněji 2 až 10 % hmotn./hmotn.

Poměr NSAID k desintegračnímu činidlu bude záviset na podílu NSAID v dávkové formě. Tak ho lze očekávat, v závislosti na dávce léčiva, v rozmezí 20:1 až 1:20, běžně 10:1 až 1:10. U relativně vysokých dávek léčiv, jako jsou ibuprofen a naproxen, se může poměr NSAID k desintegračnímu činidlu pohybovat v rozmezí 20:1 až 2:1, výhodně 10:1 až 5:1 hmotn. dílů. U relativně nízkých dávek léčiv, jako jsou flurbiprofen a ketoprofen, činí poměr NSAID k desintegračnímu činidlu vhodně 1:10 až 10:1, výhodně 1:1 až 1:5 hmotn. dílů. Ačkoliv to není pro přípravu kompozic podle vynálezu nezbytné, může dávková forma, pokud je to žádoucí, dále obsahovat ředidlo. Ředidlo může být rozpustné ve vodě nebo nerozpustné ve vodě. Mezi vhodná ředidla rozpustná ve vodě patří cukerné alkoholy (jako xylitol, sorbitol, mannitol, erythritol), cukry (jako sacharóza, fruktóza, laktóza, dex-tróza), cyklodextrin, maltodextrin a soli organických kyselin (např. natriumcitrát a kaliumcitrát). Laktóza, natriumcitrát a »· ·· • ·· « * ♦ • • · • t • · • • # ··· » · • • # • n • · • ♦ ♦ · · • * · · ·· · • · • · • · • • · • ·· • · ·· ··· ·· * kaliumcitrát jsou obzvláště výhodnými ředidly rozpustnými ve vodě. Mezi vhodná ředidla nerozpustná ve vodě patři deriváty celulózy (jako mikrokrystalická celulóza), škrob a jeho deriváty (jako pregelatinizovaný škrob), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý. Mikrokrystalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý jsou výhodná ředidla nerozpustná ve vodě. Ředidlo může výhodně zahrnovat bazickou látku, jako je sůl alkalického kovu, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo citrát alkalického kovu, přítomnou v rozsahu až do 50 % hmotn. (např. v rozmezí 1 až 50 % hmotn.), výhodně až 40 % hmotn. (např. v rozmezí 1 až 40 % hmotn.) přípravku (výhodněji 2 až 35 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 10 až 20 % hmotn./hmotn.) . Výhodně je sůl alkalického kovu sodná nebo draselná. Dále je solí výhodně citrát, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodněji hydrogenuhličitan nebo citrát sodný. Poměr NSAID (zejména ibuprofenového léčiva) k soli alkalického kovu se může pohybovat v rozmezí 100:1 až 1:1 hmotn. dilu, výhodně 5:1 až 1:1 hmotn. dílu. Výhodně je sůl alkalického kovu obsažena v libovolném množství až do ekvimolárního množství, vzhledem k NSAID (např. ibuprofenu). Běžně je obsaženo submolární množství soli alkalického kovu. Tak může sloučenina alkalického kovu tvořit až 100 % hmotn./hmotn. NSAID, výhodně 50 % hmotn./hmotn., výhodněji až 10 % hmotn./hmotn., NSAID. Ve výhodné stlačené tablety podle předkládaného vynálezu je NSAID (zejména ibuprofenové léčivo) ve směsi se solí alkalického kovu. V tavených granulích je sůl alkalického kovu výhodně obsažena. V přípravku upraveném pro dispergování ve vodě před podáním může být hladina ředidla docela vysoká, například až 50 % (jako je 0 až 50 % hmotn./hmotn., výhodně 0 až 40 % hmotn./hmotn.) hmotn. přípravku, za účelem dosažení požadovaných dispergačních vlastností. Výhodně ředidlo netvoří více než 25 % hmotn. přípravku (např. 0 až 25 % hmotn.), neboť

I - 17 44 - 17 44 • · 49 99 9 9 9 4 4 9 999 4 4 9 4 9 9 4 4 · 4 4 9 4 4 4 44 44 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4444 9 4 9 444 44 4 přispívá k nákladům kompozice a výrobním nákladům. Tak může být pro minimalizaci nákladů výhodné přidat k přípravku ředidlo v množství činícím 0 až 20 % hmotn. přípravku, výhodněji 0 až 10 % hmotn./hmotn. Pokud je přítomno, lze ho výhodně použít v rozsahu činícím 0,1 až 25 % hmotn. přípravku, výhodněji 0,1 až 20 % hmotn./hmotn., dále výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotn. přípravku. Ředidlo může být obsaženo v tavené granuli nebo může být částí extragranulární kompozice nebo může být, jak je žádoucí, obsaženo v obou složkách. Pokud je to žádoucí, lze ředidlo výhodně přidat v množství až 30 % hmotn./hmotn. extragranulární složky (tj. 0,1 až 30 % hmotn./hmotn.) , ačkoliv je pro minimalizaci velikosti a nákladů dávkové formy žádoucí zahrnout minimální množství takových přídavných pomocných látek. V souladu s tím, pokud se použije, může se ředidlo vhodně zahrnout do extragranulární kompozice v rozmezí až 30 % hmotn./hmotn. (tj. 0,1 až 30 %), výhodně 0,1 až 15 % hmotn./hmotn. , výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. Jak je popsáno výše, může být ředidlo v tavených granulích přítomno například v množství 0 až 30 % hmotn./hmotn. (jako je 0,1 až 30 %) tavených granulí. Pokud je přítomno, tvoří ředidlo vhodně 1 až 20 %, výhodněji 1 až 10 % hmotn./hmotn. tavených granulí. Přípravek může zahrnovat rovněž surfaktant, v množství odpovídajícím vlastnostem surfaktantu, výhodně 0,05 až 10 % hmotn. přípravku. Surfaktant může být obsažen v tavené granuli nebo extragranulární kompozici. Výhodnými surfaktanty jsou natriumlaurylsulfát, poloxamer, hydrogenovaný ricinový olej a jeho deriváty, polyoxyethylenové surfaktanty (včetně polyoxy-ethylenových olejů, esterů mastných kyselin, včetně stearátů) a sorbitanové estery. Lze je použít v rozsahu 0,05 až 5 % hmotn./hmotn. (výhodně 0,1 až 3 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 až 2 % hmotn./hmotn.) tavených granulí či extragranulární kompozice či obou. - 18 - 18 • ·

·· ·· » · · (· ··· • · « > · · « * · · ·

Extragranulární kompozice zahrnuje látky obsažené v přípravku, které nejsou obsaženy ve ztuhlých tavených granulích. Látky extragranulární kompozice se mohou při způsobu výroby přípravku smíchat s tavenými granulemi současně nebo v následných stupních. Obzvláštní výhodou předkládaného vynálezu je výhodně to, že se všechny látky extragranulární kompozice smíchají při s tavenými granulemi výrobním procesu v jediném stupni. Je rovněž výhodné, pokud se v tomto stupni látky v extragranulární kompozici smíchají s tavenými granulemi postupně. Přípravek zahrnuje homogenní směs tavených granulí a extragranulární kompozice. Extragranulární kompozice je v přípravku vhodně rovnoměrně rozložena.

Extragranulární kompozice může též obsahovat tokové látky, jako jsou koloidní oxid křemičitý a talek. Koloidní oxid křemičitý je nerozpustný a vhodně má povrchovou plochu vyšší než 50 m2g_1, výhodněji vyšší než 100 m2g_1, zejména v rozmezí 150 až 250 m2g"1. V extragranulární kompozici může být popřípadě obsažen lubrikant pro smíchání s tavenými granulemi. Lze použít běžné lubrikanty pro NSAID, například kyselinu stearovou, natrium-laurylsulfát, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, natriumstearylfumarát, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Tyto mohou být přítomny v množství 0,05 a ž 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 2 % hmotn. přípravku. Dále mohou být zahrnuty antiadhezíva, jako talek, v množství činícím až 4 % hmotn. dávkové formy, například 0,5 až 2 % hmotn. dávkové formy, výhodně jako část extragranulární složky.

Ve stlačené tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu mohou být obsaženy, jak je žádoucí, další běžné tabletové pomocné látky známé odborníkovi v oboru, ačkoliv bude oceněno, že prvořadou výhodou předkládaného vynálezu je to, že počet pomocných látek, nutných pro dosažení rychle se - 19 - 19 • · · • · · • * · · • · · ···· t · · • ·· · • # • · · · · • · ··· · · • · · · · · · v · · · · · ·· ·· ·· rozpadající tablety s dobrými charakteristikami rozpustnosti, je minimální.

Desintegrační činidlo je výhodně jedinou látkou obsaženou v tavených granulích NSAID (výhodně ibuprofenu) nebo ho lze kombinovat s ředidlem a popřípadě surfaktantem a dalšími tabletovými pomocnými látkami. V souladu s tím mohou podle jednoho výhodného provedení granule obsahovat více než 90 % hmotn./hmotn. NSAID a desintegračního činidla (tj. 90 až 100 % hmotn./hmotn.). Výhodné tavené granule obsahují NSAID (výhodně ibuprofen), desintegrační činidlo a popřípadě surfaktant nebo/a ředidlo. Podle dalšího výhodného provedení obsahuje přípravek více než 90 % hmotn./hmotn. (tj. 95 až 100 % hmotn./hmotn.) kombinace NSAID, kyselé složky a desintegračního činidla. Dále výhodně přípravek sestává v podstatě z (tj. 98 až 100 % hmotn./hmotn.) kombinace NSAID a desintegračního činidla. Další výhodné tavené granule sestávají v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a sur-faktantu. Další výhodné tavené granule sestávají v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a surfaktantu. NSAID je výhodně ibuprofen.

Stlačená tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelné farmako-logicky aktivní látky nebo/a pomocná činidla. Tak například může dávková forma obsahovat libovolnou další látku obvykle používanou v kompozici použitelné pro léčení bolesti, zánětu nebo/a zvýšené teploty, například kofein nebo jiný xanthinový derivát, jiné analgetikum, například kodein, relaxans kosterního svalstva: antihistamin (např. acrivastin, astemi-zol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, carbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenidin, tripelennamin nebo 20 • · 20 • · tt · · · • · · • · ··· I · I · · » · I · Μ ··

• · · • · · • ·· · · • · triprolidin (výhodně se použijí nesedativní antihistaminy)); dekongestans (např. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenyl-efrin); antitussika (např. caramifen, kodein nebo dextro-methorpan); nebo/a expektorans (např. guaifenesin, kalium-citrát, kaliumguaiacolsulfonát, síran draselný a terpinhyd-rát) .

Tyto přídavné látky nebo/a pomocná činidla mohou být obsaženy v tavených granulích nebo v extragranulární kompozici ve vhodných dávkových množstvích pro požadovaný terapeutický účinek. Pokud jde o příručky pro vhodné dávkování, lze se zmínit o MIMS a Physicians Desk Reference. Obecně se očekává, že tyto další účinné látky budou tvořit 0 až 50 % hmotn./hmotn. přípravku, například 5 až 25 % hmotn./hmotn.

Ibuprofen a jeho deriváty jsou v prvé řadě protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla, avšak byly navrženy rovněž pro další terapeutická použití, zahrnující ošetřování periodontálního úbytku kostí, pruritu a Alzheimerovy choroby. Dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou proto indikovány pro použití při ošetřování v rámci všech terapeutických použití, při kterých je ibuprofen účinný, což zahrnuje revmatoidní artritidu, osteosrtritidu, ankylozující spondylitidu, seronegativní artropatie, periartikulární poruchy a poranění měkkých tkání. Lze je použít rovněž při ošetřování pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolestí hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie nebo/a bolesti svalů a kostí nebo bolesti či potíží spojených s následujícími stavy: respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou či ranní ztuhlostí. V souladu s tím v rámci jiného provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty. Dále vynález poskytuje rovněž způsob léčení bolesti - 21 • · • * ·· · • · · · · ·· • · ··· · * · • · · · · · * · • · · · · · · ·.· ·· ·· ·** nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty, zahrnující podávání kompozice podle předkládaného vynálezu savci, který to vyžaduje.

Jednotkové dávky pro účinnou terapii jsou pro každé NSAID odborníkovi v oboru známé. Například mohou zahrnovat NSAID v množství 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Pokud se použijí deriváty, zvolí se normálně přesné jednotkové dávky tak, aby byly ekvivalentem výše uvedených dávek NSAID. Při zde popsaných léčeních činí maximální denní dávka ibuprofenu obecné 3200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 100 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 100 až 400 mg, výhodněji 100 až 300 mg a obzvláště 200 mg ibuprofenu. Maximální denní dávka flurbiprofenu obecně činí 300 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 12,5 až 150 mg, výhodněji 25 až 100 mg a obzvláště 50 mg flurbiprofenu. Maximální denní dávka naproxenu obecně činí 1500 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 125 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 220 až 750 mg, výhodněji 220 až 500 mg a obzvláště 220 až 250 mg naproxenu. Maximální denní dávka ketoprofenu obecně činí 200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 25 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 25 až 100 mg, výhodněji 25 až 75 mg a obzvláště 50 mg ketoprofenu. Při výhodném znaku stupně a) extragranu-lární kompozice dále obsahuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, kyselinu stearovou a její soli, surfaktant a ředidlo. V rámci výhodného způsobu podle předkládaného vynálezu uvedené NSAID zahrnuje ibuprofen.

Vynález dokreslují následující neomezující příklady provedení vynálezu. V příkladech je racemický ibuprofen dostupný od BASF Pharma, USA; koloidní oxid křemičitý (známý též jako 22

Μ · • I · • · · · 9 9 9 ···· · · mm ♦ koloidní silika) je dostupný od Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosil 200; a natriumcroskarmelóza je dostupná od FMC Corporation Brussels, BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol. Měření rozpouštění

Rozpouštění lze měřit pomocí metody rozpouštění popsané v US Pharmacopoeia Vol. 23, str. 1791, zařízení 2 za použití lopatek při 50 otáčkách za minutu a fosfátového pufru (zvoleného pH 7,2 nebo/a pH 6,0 nebo/a pH 5,8). Měření drobivosti

Tento test mechanické odolnosti tablety je standardní zkouškou drobivosti, jmenovitě 20 tablet po dobu 4 minut při 25 otáčkách za minutu ve friabulátoru (TAR 20 vyrobený firmou ERWEKA). Lze stanovovat počet kuželovitých nebo zlomených tablet.

Drtící síla (N)

Drtící síla je míra tvrdosti tablety. Lze ji stanovovat zaznamenáváním protilehlé drtící síly, kdy se tableta láme mezi motorizovanými čelistmi Schleunigerova testeru drtící síly.

Doba rozpadu (min)

Doba rozpadu se stanovuje pomocí desintegrační metody popsané v European Pharmacopoeia 1986, zn. V.5.1.1 (aktualizováno 1995) za použití vody z kohoutku (pH přibližně 7) jako kapaliny. Metoda stanovuje dobu (sekundy), za kterou se rozpadne šest tablet připravených v souladu s každým příkladem. • · · 23 • · • · • · * • ···· 9 · · Í ·· ··

Stručný popis vyobrazení

Obr. 1 představuje boční pohled na zařízení pro extruzi z taveniny.

Obr. 2 představuje perspektivní pohled na extruder s odstraněnou vrchní částí bubnu, ukazující detaily uspořádání šneků.

Obr. 3 představuje pohled shora na koncovou stěnu připevněnou na extruder.

Obr. 4 představuje perspektivní pohled ukazující extrudát vypouštěný z koncové stěny připevněné na extruder na ochlazovací pás.

Obr. 5 ukazuje výsledky rozpouštění vzorků 1, 5, 12 a 16 z tabulky 3.

Obr. 6 ukazuje doby rozpouštění pro tablety připravené za použití rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 MPa do středního tlaku činícího 245 MPa.

Obr. 7 poskytuje srovnání účinku skladováni po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti na rozpouštěcí vlastnosti tablet připravených podle předkládaného vynálezu a standardních tablet obsahujících škrob.

Extruzní zařízení

Pokud jde o obr. 1, extruzní zařízení (2) zahrnuje nakládací násypný zásobník (4), extruder (6) s koncovou stěnou (44) na něj připevněnou, ochlazovací pás (8) pro ochlazování pásků extrudátu (50) a sběrný zásobník (10). - 24 ·« «· ·· · · · · ··· #·«· ··· • »»·» * » · « · · · • ·» ·«· * * ·· · ···· «·«· ·· · · * · ·· ·· u ··» · *

Pokud jde o obr. 2, extruderem byl dvoušnekový extruder APV MPC40 (s bubnem o průměru 40 mm; poměrem délka:průměr bubnu činícím 1:20 a používaný při rychlosti extruze 600 otáček za minutu). Extruder zahrnuje buben extruderu (12), dvě šnekové hřídele (14,16), vstupní otvor pro prášek (18), transportní zónu (20) (o délce 44 cm) obklopenou pláštěm chlazeným vodou (24), zahřívanou mísící zónu (28) (o délce 36 cm) obklopenou termálním pláštěm (30) a výstupní otvor extruderu (42) . V transportní zóně (20) jsou obě šnekové hřídele opatřeny do sebe zabírajícími, dopředu se otáčejícími, šnekovými závity (22) , kterými se NSAID, popřípadě smíchané s pomocnými látkami, dopravuje do zahřívané mísící zóny (28). Během dopravování se NSAID odvzdušňuje a teplo vytvářené v NSAID odvádí vodou chlazený plášť (24). V zahřívané mísící zóně (28) jsou obě šnekové hřídele opatřeny sestavou pozitivních stíracích lopatek (31, 32, 33) osazených ve 30°, 60°, respektive 90°, pro hnětení materiálu v zahřívané mísící zóně, lopatek o poloviční velikosti (34) pro další zpracovávání směsi a tvorbu vnitřního tepla ve směsi léčiva, do sebe zabírajících hnětačích lopatek (36) uspořádaných takovým způsobem, že umožňují důkladné míšení, zpětnými šnekovými závity (38) pro dosažení zpětného toku pro udržení tlaku v mísící zóně, a dále šnekovými, dopředu se otáčejícími závity (40) pro dopravu roztaveného extrudátu skrze výstupní otvor (42) extruderu.

Pokud jde o obr. 1 a 3, je koncová stěna (44) připevněna na konci bubnu extruderu tak, že kapalný extrudát přichází ke koncové stěně z bubnu extruderu. Koncová stěna je zahřívána přenosem tepla z hlavního bloku extruderu. Kanály (46) v koncové stěně rozdělují roztavený extrudát na množství tenkých vláken. - 25 • 9 ·· · - 25 • 9 ·· · • * · # · Μ • » · • * · • » · |· « · · « · • · · • · ··» • · ♦ · « • · t · « · Μ <* 9 9 9 9 9 9 9 · · ··· · • 9 9

Pokud jde ο obr. 4, vlákna roztaveného extrudátu vytékají z koncové stěny (44) za tvorby pásků (50) na kontinuálně se otáčejícím ochlazovacím pásu z nerezavějící oceli (8) (o rychlosti 6,6 m/min) chlazeném vodou po celé jeho délce. Délka pásu od koncové stěny (44) ke sběrnému zásobníku (10) činí 4 m. Ochranný rošt (46) brání přerušení extrudátu vytékajícího z koncové stěny. Příklady provedení vynálezu Přiklad 1 Látky Ibuprofen 88,7 kg Natriumcroskarmelóza 13,3 kg

Ibuprofen a natriumcroskarmelóza byly důkladně předmíchány v bubnové míchačce za vytvoření homogenní směsi. Pevná prášková směs byla pomocí nakládacího násypného zásobníku (4) přivedena do vstupního otvoru pro prášek (18) a rychlostí 102 kg/h do vodou chlazené transportní zóny (20) extruderu. V transportní zóně (20) byla prášková směs důkladně hnětena mezi šnekovými závity a dopravena do zahřívané mísící zóny extruderu, kde byl buben extruderu zahříván na 100 °C. V zahřívané mísící zóně byla směs zpracovávána mezi do sebe zabírajícími lopatkami (31, 32, 33), jimiž bylo vytvářeno střihem indukované teplo k zajištění plného roztavení ibuprofenu. Byla dosažena teplota vytlačovaného materiálu přibližně ve výši 100 až 120 °C. Vytlačovaný materiál byl poté dále zpracováván lopatkami o poloviční velikosti (34), hnětacími lopatkami (36) a zpětnými šnekovými závity (38), jimiž byl vytvářen zpětný tlak do systému, dále tlakující zahřívací zónu. Extrudát byl pod tlakem dopravován dopředu se otáčejícími závity (40) skrze výstupní otvor extruderu (42) a skrze koncovou stěnu (44). Kanály (46) v koncové stěně byl tok - 26 « · ·· * » · • · »·» • · * ♦ • · · 0 • · «· • » · « · · · « · · ·· » «· « ♦ • · » · · * «· «·» ·· ♦ roztaveného extrudátu rozdělen do čtyř v podstatě stejných vláken. Čtyři roztavená vlákna padala na kontinuální ochlazovací pás (8) . Pásky vytvářené na pásu byly 1 až 2 cm široké a 2 až 3 mm silné. Z roztavených vláken extrudátu byly tvořeny čtyři pásky (50), které byly během období 30 sekund rychle ochlazeny. Spodní strana pásku v kontaktu s pásem tuhla jako první, v krátké době byla následovaná tuhnutím vrchního povrchu pásku. Kvůli rozdílnému ochlazování vrchního a spodního povrchu pásků bylo menší rozpínavostí po ochlazení způsobeno zvednutí pásku na pásu vzhůru a rozlámání na díly. Díly byly vytvarovány do podoby konkávních oblouků. Když vrchní povrch taveniny ztuhl, byly pásky vyrovnány a ležely na pásu. Kusy pásku padaly do zásobníku na konci pásu. Pás nevyžadoval čištění, neboť extrudát byl čistě oddělován od povrchu pásu.

Kusy ztuhlého extrudátu byly rozmělňovány a přesívány přes síto s velikostí kruhových otvorů činící 1 mm za zisku granulovaného materiálu. Příklady 2 až 19

Podmínky vytlačování pro kompozici z příkladu 1 byly změněny a jsou uvedeny v tabulce 1. - 27 Μ ·* • · · • · *** • · * · * · « 0 4 0 · · • · · ♦ · · » * 4 4 · · • · · · · ···· 4 4 · · · 40 440 44 ♦

00 ^r (Tt t—1 cn co CTl N1 NT O i—1 co co co 00 kP ^p Γ-- oo r~- LO i—1 CN LO LO LO CTi *tP t—1 t—1 \—1 CN v ·*. v v •fc. v v < v v v < v v ** K 00 CN] Os] oo CN] CN] CN] CN CN CN CN i—1 CN CN CN Os] CN μ ηο Η Λ Ο >ι 3 Μ J ΌΜμ

O o o O O o o o o o o o o o o o o o O o o O O o o o o o o o o o o o o o CD co CD kP kP kP kP kP kO LO kP kP kP kP kP kP kP 3 to Φ Ο Ο U ft Ο Λ Ή ti Μ3 Μμ χ φ fi ti Ή

Ο CM (d Μ Η ti 8 tri (Λ

>N nt CM6* id H A! Ή >M Ή ti Φ Ο 3 Ο H Μ Ν <Χ> a 3 Λ μ \ to &» '>i či > μ to o Λ O 3 >i to Pí MtJ ft

tdμ o H 0* Φ EH U 03ti 1 Λ

5 toΦμ O H to Ή >U

ΟΟΟΟιΟι—lOOCOiHCOrMCOtH (NC\ICs|(NCMNHHCMN(MCMIM

co oo r- cm ^ rH rH iH CM CM co ΟΪ 00 o

co oc CT> CSC

oo CN Γ ΟΟ

co CT

CT CT

CM

CM CTl (Ti

v CM

co i—I r~ CTl

co CT co CTl CO CM CM 00 i—1 i—!

CD OO CO CO co" CO

CM CM

CM CM

00 CO CO CO

CM CM Csl CM CM CM CO kD CM kP CN o kP CTi v CM 1-1 V v 0» kP kP kP 10 CD CTi Ccl CM o o LO LO LO LO o o o o o lO LO LO LO o o o o o o o o o t—1 1-1 x—1 x—1 t—1 X—1 X—1 x—1 X—1 CN CN CN i—1 i—1 i—1 1-1 1-1 i—1 t—1 1—1 t—1 x—1 1—1 x—1 X—1 \—1 x—1 x—i X—1 X—1 (Mro^ncflrcooi

Csioo-^uncor-oocT i—I i—I i—li—I i—I i—1 i—! i—I

Pozn.: 1. Všechny vzorky extrudátu připravené za všech procesních podmínek měly uspokojivý zevnějšek; * v otáčkách za minutu - 28 • · ♦ • · » · • · · « Μ Μ *· · • · • · ·· · » *· · · 9 · * Přiklad 20

Lze rovněž učinit změny podmínek extruze v příkladu 1: a) změnou průměru bubnu extruderu, např. na 50 mm; b) změnou poměru L (délka):D (průměr) bubnu extruderu, např. na 17,5:1, 25:1 nebo 40:1; a c) odstraněním nebo/a přidáním alespoň jednoho oddílu lopatek nebo/a závitů. Příklad 21 až 23 Příklad 21 (%*) Příklad 22 (%*) Příklad 23 (%*) Granulární kompozice: Ibuprofen 79,1 79,1 72,2 Natriumcroskarmelóza 11, 9 19,5 11,0 Natriumcitrát 7,6 - 15, 7 Natriumlaurylsulfát 0,2 0,2 - Extragranulární kompozice: Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4 Kyselina stearová 0,8 0,8 0,7 jedná se o % hmotn./hmotn.

Složky granulární kompozice bylo možné vytlačovat z taveniny a tvarovat do podoby tavených granulí způsobem popsaným v příkladu 1. Tavené granule byly poté smíchány se složkami extragranulární kompozice za vytvoření rovnoměrné směsi a stlačeny do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu. Přiklad 24

Teplotní profil bubnu extruderu

Byla použita metoda popsaná v příkladu 1. Rychlost šneku extruderu byla nastavena na konstantu ve výši 600 otáček za minutu. Rychlost nakládání prášku byla rovněž nastavena na konstantní hodnotu za účelem konstantní rychlosti dodávání prášku do extruderu. Metoda byla opakována sedmkrát při různých teplotách od 95 °C do 140 °C, jak ukazuje tabulka 2. Produkt každé zkoušky byl analyzován za účelem stanovení hladiny dvou hlavních degradačních produktů ibuprofenu: kyseliny 2-(4-isobutyrylfenyl)propionové (BTS 47711) a 4-isobutylacetofenonu (BTS 40655).

Tabulka 2

Kontrolní parametry Výstup/pozorováni

Zkouška č. Teplota °C Nakládáni prášku 0-10 Výstup kg/h Ibuprofen mg/tab. ekvivalent Degradační produkty BTS 47711 BTS 40655 1 95 3,0 102 198,4 0,09 ND 2 100 3,0 102 198,8 0,09 ND 3 105 3,0 102 198,6 0,09 ND 4 110 3,0 110 197,7 0,09 ND 5 120 3,0 114 198,8 0,09 ND 6 130 3,0 120 198,2 0,09 ND 7 140 3,0 120 198,4 0,09 ND 30

♦ · · • » « « t · · • » »···· • t · • I · • · Μ

Diskuse výsledků

Tyto výsledky ukázaly, že nebyl pozorován vzestup nečistot kyseliny 2-(4-isobutyrylfenyl)propionové (BTS 47711) nad nečistoty normálně přítomné v surovém ibuprofenovém materiálu a žádná zjistitelná hladina degradačního produktu 4-isobutyl-acetofenonu (BTS 40655).

Proto za podmínek testu až do maximálního nastavení extruderu ve výši 140 °C nebyla pozorována žádná známka degradace ibuprofenu, jako výsledek procesu vytlačování z taveniny. Příklad 25

Teplota extruderu/průchod matrix

Byly provedeny další zkoušky za použití metody z příkladu 1, avšak za podmínek uvedených v tabulce 3, za účelem stanovení maximálního výstupu z extruderu při různých teplotách bubnu a rychlostech nakládání prášku, jak ukazuje tabulka IIA.10.

Jakmile bylo dosaženo požadované teploty bubnu extruderu, byl extruder nastartován a ponechán běžet po dobu 15 minut za účelem vyrovnání před sbíráním vzorku. - 31 - 31 0 0 04 ·# » · » · · • » ·*· ♦ * • · · 0 0 0 4 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * · 0 00 0 00 4 0 0 0 4 4 0 0 4 00 00404 4 4 0 4 444 ·· ·

Tabulka 3

Teplota exťruderu/průchod matrix

Degradačni produkty Vzorek Teplota °C Nakládáni prášku 0-10 Výstup kg/h Xbuprofen mg/tab. BTS 47711 BTS 40655 1 95 3,0 102 198, 4 0,09 ND 2 100 3,0 102 198,8 0,09 ND 3 105 3,0 102 198, 6 0,09 ND 4 110 3,3 126 198,1 0,09 ND 5... 110 3, 6 138 199,0 0,09 ND 6 110 3,9 156 198,2 0,09 ND 7 110 4,2 162 198,7 0,09 ND 8 115 3,5 138 198,3 0,09 ND 9 115 4,0 156 198,7 0,09 ND 10 115 4,5 174 198,7 0,09 ND 11 120 3, 5 138 198,9 0,09 ND 12 120 4,0 156 198,7 0,09 ND 13 120 4,5 180 194,6 0,09 ND 14 120 5,0 195 199,2 0,09 ND 15 130 5,0 186 - - - 16 130 6,0 216 196,7 0,09 ND

Vzorky byly shromažďovány pro analýzu za účelem stanoveni hladiny tvořených degradačních produktů.

Navíc byl extrudát vzorků 1, 5, 12 a 16 z tabulky 3 rozmělněn za tvorby granule. Jako pomocná procesní činidla byly přidány koloidní oxid křemičitý (1 mg/tab.) a kyselina stearová (2 mg/tab.) a granule byly stlačeny do podoby tabletových jader. U těchto jader byla testována schopnost - 32 • « • · Ψ ♦ ♦ t • · • t ·♦· 9 » ♦ • · » * 9 · 9 # · • * * 9 • « · • * «« ··· ♦ · · • 9 · « I 9 · • 9 »··* • 9 · ♦ ♦ · rozpouštění za použití standardní USPII lopatkové metody rozpouštění při 50 otáčkách za minutu, jak byla popsána výše. Výsledky ukazuje obr. 5.

Diskuse výsledků

Vzorky byly získány za použití extruzních teplot od 95 °C do 130 °C při produkčních rychlostech výstupu ve výši od 102 kg/h do 216 kg/h. Za těchto podmínek nebyla v rámci zkoumaného rozsahu teplot bubnu extruderu a průchodů pozorována žádná známka degradace ibuprofenu.

Bylo zjištěno, že je schopnost rozpouštění testovaných vzorků v rámci testovaných rozmezí nezávislá na průchodu produkce. Příklad 26

Rozpouštění tablety versus zhutňovací tlak

Pomocí testovací metody rozpouštění popsané výše byla stanovena doba rozpouštění tablet připravených za použití rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 MPa do 210 MPa. Výsledky ukazuje obr. 6.

Diskuse výsledků Výsledky ukazují, že profily rozpouštění tablet připravených za širokého rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 MPa do 240 MPa jsou téměř identické.

Toto ukazuje, že přípravek není citlivý na tabletovací zhutňovací tlak použitý během výroby. 33

♦ ♦ φ • · ♦ « · · * • ♦ I···· t · t ·♦ ♦ Přiklad 27

Byla provedena srovnávací studie stability. Stabilita tablet obsahujících ibuprofen na počátku a po 6 měsících při 40 °C a 75% relativní vlhkosti byla porovnávána se stabilitou ibuprofenových tablet obsahujících standardní granule na bázi škrobu. Tato studie byla provedena za použití testovací metody rozpouštění popsané výše. Výsledky ukazuje obr. 7.

Diskuse výsledků Výsledky ukazují, že rozpouštěcí vlastnosti tablet připravených za použití způsobu podle vynálezu nebyly ovlivněny použitými podmínkami skladování, zatímco rozpoušzěcí vlastnosti standardních tablet na bázi škrobu byly těmito podmínkami skladování nepříznivě ovlivněny. Příklad 28

Metoda z příkladu 1 byla opakována, kromě toho, že bylo použito 88,7 kg flurbiprofenu namísto ibuprofenu a buben extruderu zahřívané mísící zóny byl zahříván na 130 °C pro zajištění plného roztavení flurbiprofenu.

Claims (25)

1. 34

   + · ·· * • · · * ·· ♦ · ♦ * ♦ · « · · ·

   PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob přípravy granulární kompozice obsahující ztuhlé roztavené granule obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo jako kontinuální fázi, při němž: a) se vytlačuje nesteroidní protizánětlivé léčivo, popřípadě s pomocnými látkami, z taveniny; b) vytvoří se homogenní extrudát; c) extrudát se ochladí; a d) ochlazený extrudát se rozmělňuje za vzniku granulí; vyznačující se tím, že ve stupni a) je nesteroidní protizánětlivé léčivo plně roztavené a ve stupni b) se extrudát tvaruje do dvou či více tenkých pásků o výšce 10 mm či méně, které tuhnou během 5 minut či méně.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo vykazuje teplotu tání od 30 do 300 °C.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se pásky roztaveného extrudátu ochladí během 3 minut či méně.
4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že stupeň c) probíhá na ochlazovacím zařízení zvoleném ze skupiny zahrnující ochlazovací pás a ochlazovací buben.
5. 5. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že šířka každého pásku roztaveného extrudátu je vyšší než výška pásku. - 35 • ♦ · • I ··· • · · · • * I · ·· · · ·· • ·· • • · ·· ♦ t • • · • 4 4 • · • · • 0 4 4 ♦ ··· • · • 4 · • • » *·· ♦ · •
6. 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že pásky roztaveného extrudátu tuhnou během 1 minuty či méně.
7. 7. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí až 6 mm.
8. 8. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí 0,5 až 4 mm.
9. 9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí 1 až 3 mm.
10. 10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že se vytvářejí tři nebo více pásků roztaveného extrudátu.
11. 11. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že teplotní rozdíl mezi uvedeným roztaveným extrudátem a ochlazovacím zařízením, když přichází do styku s ochla-zovacím zařízením, činí alespoň 50 °C.
12. 12. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že se extruder zahřívá na teplotu nad teplotu tání nesteroidního protizánětlivého léčiva.
13. 13. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem je ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen nebo jejich enanciomer nebo sůl. - 36 »ft »· • · · • · ··· • · » · • 9 « · 99 99 ·· · 9 9 99 • · · 9 9 9 · ♦ ♦ · ·« 999 99 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9999 9 9 9 *· ♦
14. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem je racemický ibuprofen nebo S(+)-ibuprofen.
15. 15. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se s nesteroidním protizánětlivým léčivem vytlačuje z taveniny desintegrační činidlo.
16. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že poměr nesteroidního protizánětlivého léčiva k desintegračnímu činidlu činí 10:1 až 1:10 hmotn. dílů.
17. 17. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí v extru-deru obsahujícím alespoň jednu šnekovou hřídel vybavenou zařízením upraveným pro vytváření tepla v nesteroidním protizánětlivém léčivu.
18. 18. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že se použije dvoušnekový extru-der.
19. 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18 vyznačující se t í m , že extruder obsahuje buben extruderu zahřívaný na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C.
20. 20. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 19 vyznačující se tím, že je nesteroidní protizánětlivé léčivo, když opouští extruder, plně roztavené.
21. 21. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že se shromážděná pevná kompozice rozmělňuje skrze síto s kruhovými otvory o velikosti méně než 2 mm. - 37 - 37 ·« »· »· • · · · · • # ··· · · • · · · · t · • · · · · ♦ ·· ·· *· • ♦· · »· · · · • · · · ♦ • · · «·♦♦♦ • · * · ··· ·· ·
22. 22. Zařízeni vhodné pro použití při způsobu podle libovolného z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že obsahuje nakládací násypný zásobník, extruder s koncovou stěnou na něj připevněnou, ochlazovací pás a sběrný zásobník, přičemž koncová stěna obsahuje množství kanálů, které při použití rozdělují roztavený extrudát na množství vláken.
23. 23. Zařízení podle nároku 22 vyznačující se tím, že extruder obsahuje buben extruderu, dvě šnekové hřídele, vstupní otvor pro prášek, transportní zónu obklopenou pláštěm chlazeným vodou, zahřívanou mísící zónu obklopenou termálním pláštěm a výstupní otvor extruderu.
24. 24. Zařízení podle nároku 22 nebo 23 vyznačující se t í m , že ochlazovacím pásem je kontinuálně se otáčející ochlazovací pás z nerezavějící oceli, který je chlazen vodou po celé své délce.
25. 25. Zařízení podle libovolného z nároků 22 až 24 vyznačující se tím, že koncová stěna obsahuje od 2 do 10 kanálů.