JP2005503355A - 治療薬 - Google Patents

Abstract

（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を、場合によっては医薬品添加物と共に溶融押し出しし；（ｂ）均質な押出物を形成し；（ｃ）その押出物を冷却し；そして（ｄ）その冷却押出物を細砕して顆粒を形成する工程を含む、NSAIDを連続相として含む凝固した溶融顆粒を含む顆粒組成物の製造方法であって；工程（ａ）においてNSAIDは完全に溶融され、そして工程（ｂ）において、押出物は、１０ｍｍ以下の厚さを有する、５分以下で凝固する２本以上のリボンに形成されることを特徴とする上記の方法。

Description

【技術分野】
【０００１】
この発明は非ステロイド系抗炎症薬組成物を製造する方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID類）は、広く用いられている部類の医薬品である。それらは１つの明確な化合物群であって、それにはイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンおよびフルルビプロフェンのようなフェニルプロピオン酸類が含まれる。それらは、痛み、炎症および発熱、例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、術後痛、分娩後痛および軟部組織損傷の１つまたは２つ以上の治療に主として用いられる。１例はイブプロフェンであって、それは、英国では、処方箋の下で（例えば、Brufen (RTM)）、一般に１日当たり３２００ｍｇまでの用量で入手できる。イブプロフェンは、また、英国では、主に、頭痛、偏頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背痛、神経痛、月経困難、歯痛および風邪とインフルエンザを含めて痛みおよび発熱の症状の治療に非処方薬（例えば、Nurofen（RTM））として、一般に１日当たり１２００ｍｇまでの用量で入手できる。
【０００３】
低融点のNSAIDを含む、安定で、経済的な方法で提供することができ、かつ有利な製剤性を有する製薬用組成物（pharmaceutical composition）を提供することが望まれる。
【０００４】
欧州特許出願第３６２７２８号明細書（１９９０年）は、容易に流れ、そして直接錠剤化のための改善された貯蔵性および製剤性を有するイブプロフェン粉末を得るための方法に関する。溶融イブプロフェンを硬化させることは、約７４．８℃で凝結する溶融イブプロフェンが油性になり、それが冷えるにつれて粘ちょうになり、不十分に冷えがちであり、そして非常にゆっくりとでしか結晶性状態に変換され得ないので極めて問題であると言われる。ＥＰ第３６２７２８号明細書によれば、イブプロフェン粒子を、播種（seeding）、それに続いて破砕を用いる、０〜５０℃における接触冷却装置（例えば、ローラーまたは冷却ベルト）上での溶融イブプロフェンの凝固によって得ることが提案されている。播種は、接触冷却装置上において凝結する溶融層でコーティングすることによって行うことができると言われる。種は粒子形態でローラーに加えることもできるし、或いは溶融生成物にこれを入れることもできる。溶融イブプロフェンを製造するどの方法もイブプロフェン粒子を製造するために使用できるが、但しその手法はドイツ特許出願第３８０２６１９号明細書によるイブプロフェンの精留により得られる溶融イブプロフェン生成物に特に適当であると言われる。そのたった１つの例証実施例は、その方法によって製造されたイブプロフェン粉末は、錠剤化する前に、かなりの数の追加医薬品添加剤と混合されることを必要とすることを示している。
【０００５】
NSAID類を熱可塑性重合体と組み合わせ、そのプラスチック素材を押し出すことも提案された。例えば、ＥＰ第５８０８６０号明細書（１９９４年）は、重合体中に溶解または分散された任意の薬剤の固体分散物を、パドル手段を備える二軸スクリュー押出機を用いることによって製造する方法を記載している。その押出物は適切なミル機を用いて細砕される。二軸スクリュー押出機は、一軸スクリュー押出機を超える改善された加工処理上の利点を与えると言われる。ＷＯ９９０６０３８号明細書は、イブプロフェンをアジュバントマトリックス中に含む即効性鎮痛薬製剤（fast-acting analgesic preparation）に関するもので、その製剤は多孔質構造および１ｇ／ｃｍ^３より大で２．５ｇ／ｃｍ^３までの密度を有する。アジュバントマトリックスは水溶性高分子バインダー、炭酸塩および適切な製薬用補助薬を含む。これら成分の混合は押出機中で行われるのが好ましい。押出機出口を通って押し出された後に、そのプラスチック組成物は、例えば、そのプラスチック押出物を、反対方向に駆動され、またロール表面に対向する凹部を有する２本のロール間を通過させることによって適当な薬剤形態に成形される。
【０００６】
熱可塑性材料の存在は、本発明による製薬用組成物においては望ましくない。
【０００７】
本発明者は、今や、NSAIDを溶融押し出しし、そしてその押出物を２本以上のリボンに形成し、それらリボンを冷却して低融点NSAIDを連続相として有する凝固した溶融顆粒を形成する、製薬用組成物を製造する有利な方法を見いだした。
【０００８】
欧州特許出願第６８６３９２号明細書（１９９５年）は、低い融点を有する活性化合物および必要な錠剤用助剤を昇温下で溶融押し出しして均質な非膠着性押出物を与え、これを次いで細砕して錠剤に成形できる顆粒を与えることを含む、直接錠剤に成形できる顆粒の熱的製造方法に関する。押出機の混合、混練要素によって、その混合物は圧縮されて活性化合物の一部が溶融される温度で押出物を与える。この押出物は多孔板を通過せしめられて直径０．３−２．０ｍｍの細いストランドを与え、そして冷却後に所望粒度の顆粒まで細砕される。かくして得られた顆粒は直ちに錠剤化に付すことができ、この場合滑剤しか必要とされない。かくして、その活性成分は活性成分の凝固した溶融物内に未溶融結晶として存在する。この方法によって、バインダー、崩壊助剤、充填材および他の助剤のような全ての助剤が顆粒の中に直接含まれ得ると言われる。
【０００９】
しかし、NSAIDをその融点を超える温度まで加熱することによって、さらなる加工処理上の利点および製剤上の利点が得られることがここに見いだされた。特に、完全溶融NSAIDの薄いリボンの急速冷却が製造速度を高める。NSAIDをより高い温度に加熱することはより大きな冷却効果を必要とし、かくして製造プロセスの効率を低下させると予想されるので、上記のことは予想されなかったことである。加えて、固体組成物から製造された顆粒の溶解速度は、NSAIDが２つの結晶形で存在する組成物と比較して改善された溶解性を有することが見いだされた。
【００１０】
出願中のPCT出願PCT／ＥＰ００／１２１９３号明細書には、３０〜３００℃の範囲内の融点を有する非ステロイド系抗炎症薬を含む圧縮成形錠剤組成物を製造する方法であって、
【００１１】
（ａ）溶融形態の上記非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と組み合わせて均質な混合物を形成し；
（ｂ）上記混合物を冷却して凝固した溶融物を形成し；
【００１２】
（ｃ）上記凝固溶融物を顆粒に形成し；そして
（ｄ）上記顆粒を、場合によっては顆粒外成分（extra-granular component）と共に圧縮成形して圧縮成形錠剤組成物を形成する
ことを特徴とする上記の方法が記載される。
【００１３】
その中の例示方法の１つは、イブプロフェンとクロスカルメローゼナトリウム（崩壊剤）との混合物をNSAIDが完全に溶融されるまで加熱しながら溶融押し出しし、押出物の連続した溶融リボンを冷却したスチールバンド上に排出し、その凝固物を冷却および粉砕し、続いて製薬用医薬品添加剤と混合し、そして錠剤に圧縮成形することを述べている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、溶融押出物が複数の薄いリボンに形成され、そして急速に冷却されるならば、それによって有利な製造方法が達成されることを今や見いだした。
【００１５】
従って、本発明は、次の：
（ａ）非ステロイド系抗炎症薬を、場合によっては医薬品添加物と共に溶融押し出しし；
（ｂ）均質な押出物を形成し；
【００１６】
（ｃ）上記押出物を冷却し；そして
（ｄ）上記冷却押出物を細砕して顆粒を形成する
【００１７】
工程を含む、非ステロイド系抗炎症薬の凝固した溶融顆粒を含み、その凝固溶融顆粒が上記非ステロイド系抗炎症薬を連続相として含む顆粒組成物（granular composition）の製造方法であって、工程（ａ）において上記非ステロイド系抗炎症薬は完全に溶融され、そして工程（ｂ）において、上記押出物は、１０ｍｍ以下の厚さを有する、５分以下で凝固する２本以上の薄いリボンに形成されることを特徴とする上記の方法を提供する。
【００１８】
上記顆粒組成物は、本発明に従って、簡単なコスト効率のある製造法によって大規模に製造することができる。本発明による組成物から製造される製剤は、貯蔵安定性であり、そして有利な溶解性を有することが見いだされた。この製剤は、適切な硬度特性を有利な崩壊性と併せ有する剤形を提供するために、錠剤化プロセス中に粘着またはキャッピングなしに錠剤化することができる。さらに、まずい味が有意に改善される。
【００１９】
本明細書で使用される「凝固した溶融顆粒（solidified melt granules）」は、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を完全に溶融した形態で溶融押し出しし、冷却し、そしてその混合物を凝固した溶融顆粒に形成することによって形成された顆粒を意味する。
【００２０】
NSAIDの結晶形は、NSAIDを溶融し、次いで冷却すると変化することが見いだされた。例えば、その結晶は小さくなり、そして溶融顆粒中のNSAIDの表面積はNSAIDの通常結晶の表面積と比較して増大する。加えて、冷却すると、上記結晶構造への変化はさらに多孔質の顆粒に導く。
【００２１】
完全溶融NSAIDを凝固させることにより形成された溶融顆粒の結晶構造は、NSAIDが一部溶融されるだけである場合の結晶構造とは異なる。一部溶融の場合、溶融されたNSAIDの結晶構造は、非溶融NSAIDによって遮られ、かくしてそのNSAIDは単一の結晶構造を有しないものを与える。NSAIDは、冷却するとNSAIDの単一の連続相が形成されるように完全に溶融される。即ち、NSAIDの結晶構造は他のNSAID結晶構造によっては遮られない。溶融顆粒は、かくして、そのNSAIDを単独で連続相として含むNSAIDの凝固溶融物の形態をしている。
【００２２】
本発明は、任意の比較的低融点のNSAIDを味が許容できる易崩壊性の組成物に製剤するのを可能にする。一般に、このような化合物の融点は、その化合物の溶融を標準の装置を用いて可能にするほど十分に低いと考えられる。NSAID自体、または溶融NSAID中に含まれる任意の成分、例えば崩壊剤に対して有害な影響がないことも重要である。かくして、低融点NSAID類の典型的な融点は、３０−３００℃の範囲に入ると予想される。
【００２３】
好ましいNSAID類は、溶融プロセスが有意量のエネルギーを使用せず、従って製造コストを引き下げるようにより低い融点を有する。有利な部類の化合物は、一般に実質的に不溶性で、かつまずい味特性を有する２−アリールプロピオン酸である。好ましいNSAID類は３０−２００℃の範囲内の融点を有するもの（例えば、ラセミナプロキセン；融点１５６℃）であり、それより好ましくは３０−１５０℃、さらに好ましくは４０−１２０℃の融点を有するもの（例えば、ラセミフルルビプロフェン；融点１１４℃）であり、最も好ましくは４０−１００℃の融点を有するもの（例えば、ラセミイブプロフェン（融点７５−７７℃）、Ｓ（＋）−イブプロフェン（融点５２−５４℃）およびラセミケトプロフェン（融点９６℃））である。好ましい低融点NSAID類は、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェンである。NSAIDは、そのラセミ体混合物または鏡像異性体（特に、Ｓ（＋）−鏡像異性体）の形態をしているのが好ましい。ラセミNSAID類の塩類およびその鏡像異性体も使用することができる。好ましい塩類はナトリウム塩、カリウム塩およびリシン塩である。
【００２４】
本発明はイブプロフェン医薬品に特に適合する。用語「イブプロフェン医薬品」は、好ましくは、低融点を有し、そして口およびの喉の中であと味が非常に悪いラセミイブプロフェンおよびＳ（＋）−イブプロフェン並びにそれらのナトリウム、カリウムおよびリシン塩を包含する。最も有利な結果は、高服用量を貧弱な溶解性と併せ有するラセミイブプロフェンにより得られる。
【００２５】
工程（ａ）において、NSAIDは溶融され、そして押し出される。加圧条件下においては、薬剤はその標準融点未満の温度で溶融させることができる。その最高温度は、溶融した薬剤およびそれと組み合わされる成分の安定性によって定まる。薬剤は任意の都合のよい温度まで加熱することができる。一般に、温度が高ければ高いほど、薬剤はより速やかに溶融するが、但しこれは薬剤を加熱するのに必要とされるエネルギー入力とバランスせしめられなければならない。最高効率のために、NSAIDはエネルギーコストを最低に保つためにその融点より５０℃以下、好ましくは１−２５℃、さらに好ましくは５−２０℃高い温度まで加熱されることが一般に想定される。好ましい加熱範囲は３０−１８０℃、それより好ましくは３５−１４０℃、さらに好ましくは４０−１２０℃である。
【００２６】
NSAIDは、一般に、固体薬剤用の入口および溶融押出物用の出口を有する加熱された押出機バレル中で溶融される。バレルは望まれるとおりに異なる加熱ゾーンに分割することができる。さらに、押出機中のスクリュー構成によるNSAIDに対する作用もNSAIDを溶融することに寄与し、それによって外部適用温度の必要が減少せしめられる。従って、押出機バレルはNSAIDの融点よりも低い温度に加熱することが可能である。例えば、ラセミイブプロフェンの標準融点は７５−７７℃であるが、（押出機または類似の加工処理装置で遭遇することがあり得るような）力／圧力条件下では、そのイブプロフェンを溶融するのに必要な外部適用熱は、押出機内における強力な混合作用によって発生せしめられる機械的熱によって有意に減少させることができる。この押出機は、薬剤の融点より２５℃より低くない温度、好ましくは薬剤の融点より２０℃低い温度から薬剤の融点より５０℃高い温度までの範囲内、さらに好ましくは薬剤の融点より１５℃低い温度からその融点より２５℃高い温度までの範囲内、最も好ましくは薬剤の融点の両側１０℃の範囲内の温度に加熱されることが一般に想定される。一部の押出機は、その押出機中において異なるゾーンを異なる温度に加熱できるようになっている。これらの温度は、NSAIDが工程（ａ）で完全に溶融されるのを保証するために所望のように選択することができる。薬剤、および場合によって用いられる医薬品添加剤、例えば崩壊剤は、その薬剤を溶融させるために、好ましくは８０−１３０℃、さらに好ましくは１００−１２０℃の範囲内の温度に加熱される。NSAIDがイブプロフェンであるとき、それは５０−１３０℃の範囲内で加熱するのが都合よく、６０−１００℃の範囲がさらに好ましい。イブプロフェンの押出機バレル中における温度は６６−９６℃の範囲内であるのが好ましく、７０−８２℃の範囲内がさらに好ましい。
【００２７】
押出機は、１つまたは２つ以上の冷却ゾーンを有することもできる。冷却ゾーンは、押し出される材料に対する混練作用によって発生する熱を除去するために、特に押出機に入り、そして押出機から出る材料の良好な流れを確実に存在させるために必要であるだろう。
【００２８】
本発明による１つの好ましい方法においては、押出機には冷却ゾーンおよび加熱ゾーンが設けられる。さらに好ましくは、押出機に入る材料を加熱されたゾーンまで押出機に沿って運び、または移動させることができるように、押出機の入口部に冷却ゾーンが設けられる。冷却ゾーンでは、押し出される材料内に発生した内部熱が、押出機中における材料の処理量に不利である可能性のあるNSAIDの部分的溶融が起こり得ないように運び出される。押出機には、冷却されたトランスファーゾーンおよび加熱された溶融ゾーンが設けられているのが好ましい。
【００２９】
１つのさらなる好ましい方法においては、押出機の出口の所の、またはその出口に隣接する端部に加熱されたゾーンが設けられる。押し出された材料は、その押出機出口を通過する押出物が十分に加熱され、従って溶融押出物と押出物冷却手段との間の温度差が、冷却プロセスを最適化するのに適切なように、最大化されることを保証するように加熱することができる。例えば、そのバレルは、出口を通過する押出物を、好ましくは完全に溶融または実質的に完全に溶融させるように加熱することができる。押出機内の圧力はNSAIDの融点の低下を引き起こすことができる。従って、出口を通過する押出物の温度は薬剤の標準融点の上下両側で２０℃の範囲内、好ましくは薬剤の融点の上下両側で１０℃の範囲内にあるのが好ましい。
【００３０】
押出機は、NSAID内に熱を発生させるように配置された手段が設けられている少なくとも１つのスクリュー軸を備えているのが適切である。これは、通常、混練パドルと螺旋スクリューとの組み合わせによって達成することができる。一般に、材料を入口から運び去るように螺旋スクリューを入口部に設けるのが好ましい。材料は押出機バレル中においてスクリューおよび／またはパドルによって押し出すことができる。押し出される材料に対する押出効果を最大にするために、２つ以上のスクリュー軸、例えば二軸スクリュー軸を用いることが好ましい。パドルの使用は押し出される材料に対する剪断効果も最大化する。パドルは、薬剤内に内部熱をその薬剤を溶融させるのに適切なように発生させるのに望ましい任意の角度または角度の組み合わせで斜めに配置されていることができる。パドルの構成および／または大きさは、押出機の直径および／または長さ、長さ対直径の比、押出機速度、適用トルクおよびNSAIDを溶融させるのに望ましい温度のような因子に依存する。スクリューおよび／またはパドルは、混合ゾーン内の圧力を所望とされるとおりに最大化するように前進（forward）方向および／または逆進（reverse）方向に向いていることができる。
【００３１】
１つの好ましい配置は、押出機の入口部に螺旋トランスファースクリュー、大きさ、および偏りの程度が異なっていてもよい複数のパドル、並びに押出物を押出機から運び出す出口部におけるさらなる螺旋トランスファースクリューを含む。さらに好ましくは、出口部の螺旋トランスファースクリューは逆進螺旋とそれに続く前進螺旋を含むことができる。
【００３２】
工程（ａ）の１つの好ましい特長は、崩壊剤も前記薬剤と溶融状態で組み合わされると言うことである。工程（ａ）の１つのさらなる好ましい特長では、界面活性剤および希釈剤の少なくとも１種が前記薬剤と溶融状態で組み合わされる。
【００３３】
都合のよいことに、NSAIDはそれが溶融ゾーンに移動されるにつれて脱泡され得る。
【００３４】
１つのさらなる方法において、非ステロイド系抗炎症薬は、これを随意の医薬品添加剤、例えば希釈剤と組み合わせ、次いでその非ステロイド系抗炎症薬が溶融されるまで一緒に加熱することができる。さらに、１つのさらなる方法において、NSAIDおよび随意の医薬品添加剤は固体状態で組み合わされ、そしてそのNSAIDが溶融されるまで一緒に押し出され、そして任意のさらなる所望医薬品添加剤がこの混合物と均一にブレンドされ得る。
【００３５】
或いはまた、NSAIDはそれを何らかの随意医薬品添加剤と組み合わせる前に溶融させてもよい。
【００３６】
工程（ｂ）において均質な押出物が形成され、これが押出機の出口を通って出ていく。NSAIDはそれが押出機を出ていくときに完全に溶融されているのが好ましい。押出物は、NSAIDが単一の連続相として存在している、追加の成分を含まないそのNSAIDより成ることができる。押出物は、場合によって、溶融NSAID内にブレンドされる追加の医薬品添加剤、例えば崩壊剤、界面活性剤および希釈剤の１種または２種以上を含んでいてもよい。
【００３７】
工程（ｂ）において、押出物は２本以上の薄いリボンに形成される。これは、溶融押出物を、冷却手段、好ましくは冷却ベルトまたは冷却ドラムの上に向けることができる押出物の流れまたはリボンを形成する、押出機出口にあるチャンネルを通過させることによって達成するのが好ましい。
【００３８】
溶融押出物のリボンは上記冷却手段によって急速に冷却される；即ち、リボンは５分以下で、好ましくは３分以下で、さらに好ましくは１分以下（例えば、０〜６０秒）で、好ましくは５０秒以下（例えば、１〜５０秒）で、さらに好ましくは１〜４０秒で、最も好ましくは１〜３０秒で凝固する。
【００３９】
溶融押出物の各リボンの幅は、冷却が最適化されるようにリボンの厚さより大きいことが適当である。各リボンの幅は、少なくともある程度は、溶融押出物の粘度に依存する。好ましくは、溶融押出物の各リボンは、冷却手段上で１０ｍｍ以下、好ましくは６ｍｍまで（例えば、０．１〜６ｍｍ）、好ましくは０．５〜５ｍｍ、例えば３〜４ｍｍ、最も好ましくは１〜３ｍｍ、例えば２ｍｍの厚さを有する。
【００４０】
冷却は、普通、リボンの冷却手段に最も近い側でまず起こる。従って、通常リボンの下部表面が凝固し、その間リボンの上部表面は依然として溶融している。リボンがさらに冷却されるにつれて押出物はその厚さ全体が凝固する。
【００４１】
押出量を最大にするために、複数のリボンが、例えば冷却ベルト上に互いに平行に広げられて与えられる。リボンは３本以上、例えば押出機の大きさに従って３、４、５、６、７、８、９若しくは１０本または１１本以上ある。リボンの数は、形成されるリボンの幅および最大リボン数を規定する冷却手段の全幅によって制限されるだろう。溶融したNSAIDのリボンは冷却手段の上に広がらす、従ってリボン間に小さい間隔しか必要とされないことが見いだされた。
【００４２】
上記で議論したように、溶融押出物が冷却手段と接触するときに、その押出物と冷却手段との間には、有意の温度差、例えば少なくとも２５℃、好ましくは少なくとも３５℃、さらに好ましくは少なくとも４５℃、最も好ましくは少なくとも５５℃の温度差があることが好ましい。上記範囲の上端は薬剤の融点によって制限されるが、押し出される材料を高すぎる温度まで加熱するのは望ましくない；そのための余分のエネルギーコストが、加工処理上の利点と何ら釣り合わないからである。従って、上記範囲の各々に対する実際上の上限は１００℃、さらに通常は８０℃である。
【００４３】
一般に、溶融混合物は薬剤の融点よりも低い温度に冷却され、その後で顆粒に形成される。溶融NSAIDは、静止していてもよいし、または連続的に動いていてもよい冷却トレー上に注加することができる。静止トレーは冷却室の中に配置されてもよい。移動トレーまたはベルトは、冷却された水のような追加の冷却手段を備えていることができる。冷却された溶融物は固体を形成し、それはベルトから掻き落とすか、またはそれが連続移動ベルトの一端から落ちるときに集めることができる。好ましくは、溶融薬剤混合物は、その溶融混合物を移動している冷却ベルト、好ましくは連続回転している冷却ベルトの上に載せて通過させることによって冷却することができる。ベルトは水で冷却されるのが好ましい。水は、ベルトの下面に、その長さに沿って、またはその長さに部分的に沿って、所望のように、かつベルトの長さ、溶融薬剤混合物の量およびベルトの速度に従って適用することができる。溶融薬剤混合物を、少なくとも初期には、冷却手段によって、例えばその溶融混合物が凝固し始めるまで冷却することが特に好ましい。ベルトはその長さの実質的に全体に沿って水冷され、そしてベルトは溶融薬剤混合物を固体状態まで冷却させるのに必要な最低長さ（例えば、３〜７ｍ）のものであることが有利である。
【００４４】
凝固した溶融物は複数の方法で顆粒に形成することができる。例えば、それはこれを微粉砕（pulverise）または細砕（comminute）して顆粒にすることができる。それは粉砕（mill）および／または篩い分けすることができる。それが移動ベルトまたはドラム上で冷却されるならば、冷却溶融物は都合のよい大きさの断片に砕き、続いて粉砕および／または篩い分けすることができる。
【００４５】
この顆粒組成物は、溶融顆粒が効率的な錠剤化に適切な大きさのものとなることを保証するために篩い分けすることができる。溶融薬剤を冷却すると製造される顆粒は、好ましくは標準の大規模錠剤成形機で錠剤化するのに適した大きさのものであることが好ましい。顆粒組成物中の溶融顆粒は、好ましくは１０−２０００μｍ、さらに好ましくは５０−１０００μｍ、最も好ましくは１００−４００μｍの範囲内の平均粒度を有する。価値ある結果は、溶融顆粒の嵩密度が０．１−１ｇｍＬ^−１、さらに好ましくは０．３−０．６ｇｍＬ^−１の範囲内にあるときに達成される。さらに好ましい性質は、タップ密度（tapped density）が０．３−０．７ｇｍＬ^−１（さらに好ましくは０．４−０．６ｇｍＬ^−１）の範囲にあるときに得られる。さらに、溶融顆粒は０．５−２．０ｇ／ｍＬの多孔度を有することが好ましい。
【００４６】
溶融顆粒中のNSAIDの割合は治療効果に望まれる用量に依存する。フルルビプロフェンおよびケトプロフェンのような低用量薬剤は、比較的大きな剤形が求められるならば１重量％程度の少量を構成することができる。しかし、本発明の特定の利点は、医薬品添加剤の数および／または量に減少を可能にすることによって得られる。従って、NSAIDは溶融顆粒の１００％重量／重量までを構成することができる。よって、NSAIDは、一般に、溶融顆粒の１０−１００％重量／重量、好ましくは溶融顆粒の５０−１００％重量／重量、さらに好ましくは７０−１００％重量／重量を構成することが一般に想定される。本発明の１つの好ましい特長は、イブプロフェンのような低融点、高用量のNSAID類がこれらを崩壊剤と製剤してより小さい剤形にすることができるということである。従って、NSAIDは、適切には溶融顆粒の６０−９５％重量／重量、好ましくは溶融顆粒の７０−９５％重量／重量、さらに好ましくは８０−９５％重量／重量を構成する。
【００４７】
凝固した溶融顆粒はこれらを直接製剤することもできるし、或いはそれらを顆粒外組成物（extra-granular composition）と組み合わせ、そして製剤して単位服用量剤（a unit dose）にすることもできる。溶融顆粒は、顆粒外組成物と、成分の均一な混合物を形成するように完全に組み合わされる。これは慣用の混合およびブレンド技術によって達成することができる。このプロセスを容易にするために使用することができる装置の例は、リボンブレンダー、IBCブレンダー、Ｖ−ブレンダーおよびプラウブレンダーである。例として、ゆるい粉末混合物を充填してサッシェまたはカプセルにすること、またはそれを圧縮成形して錠剤にすることが挙げられる。錠剤は本発明による好ましい単位剤形である。それらは嚥下することもできるし、或いはそれらは噛むこともできる。予想外なことであるが、NSAIDの味は実質的に遮断され、このことが剤形をその製剤が嚥下される期間口腔中に維持しておくのを可能にすることが見いだされた。
【００４８】
本発明の圧縮成形錠剤組成物は、場合によっては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのような常用のセルロース重合体に基づくフィルムコート、または例えばスクロース若しくはラクトースに基づく常用の糖衣で被覆することができる。
【００４９】
顆粒組成物は崩壊剤も含んでいることができる。崩壊剤の添加は、錠剤が液体媒体に加えられるときに解体される速度をさらに改善する。崩壊剤の例を挙げると、澱粉および変性澱粉（例えば、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉）、澱粉グリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、ベントナイトおよびクロスカルメローゼナトリウムの１種または２種以上がある。好ましい崩壊剤は、水の作用で膨潤し、従って錠剤中の成分を押し出して水性崩壊媒体中に切り出すものである。崩壊剤の好ましい例は、クロスカルメローゼナトリウムおよび／または澱粉グリコール酸ナトリウム、特にクロスカルメローゼナトリウムである。崩壊剤は、例えば製剤の５０％重量／重量まで（例えば、１−５０％重量／重量）の、より好ましくは１−２５％重量／重量、さらに好ましくは製剤の２−２０％重量／重量、最も好ましくは２−１５％重量／重量の有効崩壊作用量で存在する。
【００５０】
崩壊剤は溶融顆粒および／または顆粒外組成物の随意成分である。崩壊剤は溶融顆粒の０．１−２５％重量／重量、好ましくは溶融顆粒の３−１５％重量／重量、最も好ましくは４−１０％重量／重量を構成するのが適当である。崩壊剤は顆粒外組成物中に０．１−２５％重量／重量、好ましくは１〜１５％重量／重量、さらに好ましくは２−１０％重量／重量で存在することができる。
【００５１】
NSAID対崩壊剤の比は剤形中のNSAIDの割合に依存する。かくして、この薬剤の一回服用量に依存して、それは２０：１〜１：２０、好都合には１０：１〜１：１０の範囲に入ると予想することができる。イブプロフェンおよびナプロキセンのような比較的高用量の薬剤では、NSAID対崩壊剤の比は重量部で２０：１〜２：１、好ましくは１０：１〜５：１の範囲であることができる。フルルビプロフェンおよびケトプロフェンのような比較的低用量の薬剤では、NSAID対崩壊剤の比は重量部で１：１０〜１０：１が適当であり、１：１〜１：５が好ましい。
【００５２】
本発明による組成物の製造には必要でないけれども、所望とされるならば、剤形は希釈剤をさらに含んでいてもよい。希釈剤は水溶性であってもよいし、水不溶性であってもよい。適した水溶性希釈剤物質に、糖アルコール類（例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール）、糖類（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、デキストロース）、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよび有機酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム）がある。ラクトース、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムが特に好ましい水溶性希釈剤である。適した水不溶性希釈剤物質に、セルロース誘導体（例えば、微晶質セルロース）、澱粉およびその誘導体（例えば、α化澱粉）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムがある。微晶質セルロースおよびリン酸二カルシウムが好ましい水不溶性希釈剤である。
【００５３】
希釈剤は、好ましくは、製剤の５０重量％まで（例えば、１−５０重量％の範囲）、好ましくは４０重量％まで（例えば、１−４０重量％の範囲）の程度まで存在するアルカリ金属塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、同重炭酸塩または同クエン酸塩のような塩基性成分を含んでいることができる（さらに好ましくは２−３５％重量／重量、最も好ましくは１０−２０％重量／重量）。アルカリ金属塩はナトリウム塩またはカリウム塩であるのが好ましい。塩は、さらに好ましくはナトリウムまたはカリウムのクエン酸塩、炭酸塩または重炭酸塩、それより好ましくは重炭酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである。NSAID（特に、イブプロフェン医薬品）対アルカリ金属塩の比は、重量部で１００：１〜１：１、好ましくは重量部で５：１〜１：１の範囲であることができる。アルカリ金属塩はNSAID（例えば、イブプロフェン）に対して等モル量までの任意の量で配合されるのが好ましい。モル量未満のアルカリ金属塩を配合することが都合がよい。かくして、このアルカリ金属化合物はNSAIDの１００％重量／重量まで、好ましくはNSAIDの５０％重量／重量まで、より好ましくは１０％重量／重量までを構成することができる。本発明による１つの好ましい圧縮成形錠剤においては、NSAID（特に、イブプロフェン医薬品）はアルカリ金属塩と混和状態にある。アルカリ金属塩は溶融顆粒中に配合されるのが好ましい。
【００５４】
投与前に水に分散するようにされた製剤において、希釈剤のレベルは、所望とされる分散性を達成するために、極めて高い、例えば製剤の５０重量％まで（例えば、０−５０％重量／重量、好ましくは０−４０％重量／重量）であることができる。希釈剤は組成物のコストを、また製造コストを増すので、希釈剤は製剤の２５重量％超は構成しないのが好ましい（例えば、０−２５％重量／重量）。かくして、コストを最小限に抑えるために、希釈剤は製剤にその０−２０重量％、より好ましくは０−１０％重量／重量の量で加えられることが好ましいだろう。希釈剤が存在する場合、それは、好ましくは製剤の０．１−２５重量％、より好ましくは製剤の０．１−２０％重量／重量、さらに好ましくは０．１−１０％重量／重量、最も好ましくは１−５重量％の程度まで使用することができる。
【００５５】
希釈剤は溶融顆粒中に含めてよいし、または顆粒外組成物の一部としてもよいし、或いは両成分に望まれるとおりに配合してもよい。所望とされるならば、希釈剤は、好ましくは、顆粒外成分の３０％重量／重量まで（即ち、０．１−３０％重量／重量；但し、剤形の大きさおよびコストを最小限に抑えるために、最低量のそのような追加医薬品添加剤を含めることが望ましい）の量で加えることができる。従って、希釈剤は、それを用いる場合、適当には、顆粒外組成物中に３０％重量／重量まで（即ち、０．１−３０％）、好ましくは０．１−１５％重量／重量、より好ましくは０．１−１０％重量／重量の範囲で含めることができる。前記で議論したように、希釈剤は溶融顆粒中に、例えば溶融顆粒の重量で（０．１−３０％のような）０−３０％重量／重量の量で存在することができる。希釈剤は、それが存在する場合、溶融顆粒の１−２０％重量／重量を構成するのが都合よく、１−１０％重量／重量を構成するのがより好ましい。
【００５６】
製剤は、また、界面活性剤も、界面活性剤の性質に適切な量で、好ましくは製剤の０．０５−１０重量％の量で含むことができる。界面活性剤は溶融顆粒および／または顆粒外組成物に含めることができる。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、硬化ヒマシ油とその誘導体、ポリオキシエチレン系界面活性剤（ポリオキシエチレン油、ステアリン酸エステルを含めて脂肪酸エステルを含む）およびソルビタンエステルである。それらは溶融顆粒および顆粒外組成物のいずれか一方また両方に対して０．０５−５％重量／重量、好ましくは０．１−３％重量／重量、より好ましくは０．２−２％重量／重量の程度まで使用することができる。
【００５７】
顆粒外組成物は、凝固した溶融顆粒中に含まれない成分を製剤中に配合して含む。顆粒外組成物の成分は、溶融顆粒と、製剤を製造するプロセスにおいて同時にまたは逐次段階で混合することができる。本発明の特定の利点は、好ましくは、顆粒外組成物の全ての成分が溶融顆粒と製造プロセスにおいて一段階で組み合わされるということである。また、この段階においては、顆粒外組成物の成分は溶融顆粒と逐次的に組み合わされることが好ましい。製剤は溶融顆粒と顆粒外組成物との均一な混合物から成る。顆粒外組成物は製剤全体に一様に分布されるのが適当である。
【００５８】
顆粒外組成物は、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクのような流れ助剤も含むことができる。コロイド状二酸化ケイ素は不溶性であって、５０ｍ^２ｇ^−１より大の、より好ましくは１００ｍ^２ｇ^−１より大の、特に１５０−２５０ｍ^２ｇ^−１の範囲内の表面積を有するのが適当である。
【００５９】
場合によっては、溶融顆粒と混合するために顆粒外組成物に滑剤を配合してもよい。NSAID類に常用される滑剤、例えばステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが使用することができる。これらは製剤の０．０５−５重量％、好ましくは０．１−２重量％の量で存在することができる。タルクのような粘着防止剤を剤形に対して４重量％まで、例えば剤形に対して０．５−２重量％の量で、好ましくは顆粒外組成物の一部としてさらに含めることができる。
【００６０】
この技術分野の当業者に知られている他の常用の錠剤化用医薬品添加剤が、本発明による圧縮成形錠剤組成物に所望のとおり配合することができるが、本発明の第一の利点は、良好な溶解特性を持つ迅速崩壊性錠剤を成し遂げるのに必要な医薬品添加剤の数が最小限であるということは認められるだろう。
【００６１】
崩壊剤は、好ましくは、NSAID（好ましくはイブプロフェン）溶融顆粒内に配合される唯一の成分であるか、または崩壊剤は希釈剤と、そして場合によっては界面活性剤および他の錠剤化用医薬品添加剤と組み合わせることができる。従って、１つの好ましい態様においては、顆粒は９０％重量／重量を超える（即ち、９０−１００％重量／重量）のNSAIDおよび崩壊剤を含むことができる。好ましい溶融顆粒は、NSAID（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤、並びに場合によっては界面活性剤および／または希釈剤を含む。さらに好ましい態様では、製剤は９０％重量／重量を超える（即ち、９５−１００％重量／重量の）NSAIDと酸性成分と崩壊剤との組み合わせを含む。製剤はNSAIDと崩壊剤との組み合わせより本質的に成る（即ち、９８−１００％重量／重量）ことがさらに好ましい。さらに好ましい溶融顆粒は、NSAID（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤および界面活性剤より本質的に成る。さらに好ましい顆粒は、NSAID（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤および界面活性剤より本質的に成る。NSAIDはイブプロフェンであるのが好ましい。
【００６２】
本発明の圧縮成形錠剤組成物は、所望とされるならば、他の相溶性の薬理活性成分および／または増強剤を含むことができる。かくして、例えば、剤形は、痛み、炎症および／または発熱の治療に有用な組成物において一般に使用される任意の他の成分、例えばカフェイン若しくは他のキサンチン誘導体；他の鎮痛薬、例えばコデイン；骨格筋弛緩薬；抗ヒスタミン薬（例えば、アクリバスチン（acrivastine）、アステミゾール（astemizole）、アザタジン（azatadine）、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン（cyproheptadine）、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド（lodoxamide）、ロラチジン（loratidine）、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン（setastine）、タジファイリン（tazifylline）、テメラスチン（temelastine）、テルフェニジン（terfenidine）、トリペレナミンまたはトリプロリジン（好ましくは、非鎮静性抗ヒスタミン薬が用いられる））；鬱血除去薬（例えば、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリン）；咳抑止薬（例えば、カラミフェン、コデインまたはデキストロメトルパファン）；および／または去痰薬（例えば、グアイフェネシン、クエン酸カリウム、スルホン酸グアヤコールカリウム、硫酸カリウムおよび抱水テルビン）を含んでいることができる。
【００６３】
このような臨時の活性成分および／または増強薬は、溶融顆粒または顆粒外組成物に所望とされる治療効果に適切な服用量で配合することができる。適した服用量に関するガイドラインについては、MIMSおよびPhysicians Desk Referenceを参照することができる。一般に、このような他の活性成分は、製剤の０−５０％重量／重量、例えば５−２５％重量／重量を構成する。
【００６４】
イブプロフェンおよびその誘導体は主に抗炎症薬、鎮痛薬および抗発熱薬であるが、歯周骨喪失、掻痒症およびアルツハイマー病の治療を含めて他の治療用途にも提案された。本発明の剤形は、従って、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、強直性脊椎炎、血清陰性関節症、関節周囲疾患および軟部組織損傷を含めてイブプロフェンが有効な全ての治療用途の治療における使用の必要を示す。それら剤形は、また、術後痛、分娩後痛、歯痛、月経痛、頭痛、偏頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背痛、神経痛および／または筋骨格痛、または次の病気：呼吸器感染症、風邪若しくはインフルエンザ、痛風若しくは早朝硬直に関連した痛みまたは不快感の治療においても使用することができる。
【００６５】
従って、本発明のもう１つの面においては、痛みおよび／または炎症および／または発熱の治療で使用するための本発明による組成物が提供される。さらに、本発明は、また、本発明による組成物を必要としている哺乳動物に対するこの組成物の投与を含む、痛みおよび／または炎症および／または発熱を治療する方法も提供する。
【００６６】
効果的治療の単位服用量剤は、各NSAIDについてこの技術分野の当業者に知られている。例えば、それらはNSAIDを５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの程度まで含むことができる。誘導体が用いられる場合、普通は、上記に与えられる等価のNSAID用量を与えるように精密な単位服用量が選ばれる。本明細書に記載される治療に対しては、イブプロフェンの最大日用量は一般に３２００ｍｇである。一回単位日用量は１００ｍｇであることができる。好ましい単位用量はイブプロフェン１００−４００ｍｇの範囲、より好ましくは１００−３００ｍｇの範囲、特に２００ｍｇである。フルルビプロフェンの最大日用量は一般に３００ｍｇである。一回単位用量は１２．５ｍｇであることができる。好ましい単位用量はフルルビプロフェン１２．５−１５０ｍｇの範囲、より好ましくは２５−１００ｍｇの範囲、特に５０ｍｇである。ナプロキセンの最大日用量は一般に１５００ｍｇである。一回単位日用量は１２５ｍｇであることができる。好ましい単位用量はナプロキセン２２０−７５０ｍｇの範囲、より好ましくは２２０−５００ｍｇ、特に２２０−２５０ｍｇの範囲である。ケトプロフェンの最大日用量は一般に２００ｍｇである。一回単位日用量は２５ｍｇであることができる。好ましい単位用量はケトプロフェン２５−１００ｍｇの範囲、より好ましくは２５−７５ｍｇの範囲、特に５０ｍｇである。工程（ａ）の好ましい特長において、顆粒外組成物は少なくとも１種の二酸化ケイ素、ステアリン酸またはその塩、界面活性剤および希釈剤をさらに含む。
【００６７】
本発明による１つの好ましい方法において、上記NSAIDはイブプロフェンから成る。
【００６８】
本発明は次の非限定実施例によって例証される。実施例において、ラセミイブプロフェンは米国のBASF Pharma社から入手でき；コロイド状二酸化ケイ素（コロイドシリカとしても知られる）はドイツ、フランクフルトのDegussa社から商標名Aerosil 200で入手でき；そしてクロスカルメローゼナトリウムはベルギー、ブリュッセルのFMC Corporationから商標名Ac-Di-Solで入手できる。
【００６９】
溶解性の測定
溶解性は、米国薬局方（US Pharmacopoeia）、第２３巻、第１７９１頁、５０rpmでのパドルおよびリン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．２および／またはｐＨ６．０および／またはｐＨ５．８において選ばれる）を用いる装置２に記載される溶解法を用いて測定することができる。
【００７０】
摩損度の測定
錠剤の強固さについてのこの試験は標準摩損度試験、即ち摩損度試験機（ERWEKA社製のTAR 20）中における２０個の錠剤の２５rpmにおける４分間の回転試験である。
【００７１】
圧潰強さ（Ｎ）
圧潰強さは錠剤の硬度の尺度である。それは、錠剤がSchleuniger圧潰強さテスターの電動かみ合い部間で破壊されるときの直径方向圧潰強さを記録することによって測定することができる。
【００７２】
崩壊時間（分）
崩壊時間は、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）、１９８６年、Ref V.5.1.1（１９９５年改訂版）に記載される、水道水（ｐＨ約７）を液体として用いる崩壊試験法を用いて測定される。この方法は、各実施例の製剤を用いて製造された６個の錠剤が崩壊する時間（秒）を測定するものである。
【実施例１】
【００７３】
押出装置
図１を参照して説明すると、押出装置（２）はフィーダーホッパー（４）、端板（endplate）（４４）が取り付けられている押出機（６）、押出物のリボン（５０）を冷却する冷却ベルト（８）、および採集ホッパー（１０）を含んでいた。
【実施例２】
【００７４】
図２を参照して説明すると、押出機はAPV MPC40二軸スクリュー押出機であった（この押出機は直径４０ｍｍのバレル；１：２０の長さ：バレル直径比を有し、６００rpmの押出機速度で用いられた）。押出機は、押出機バレル（１２）、二軸スクリュー軸（１４、１６）、粉末入口（１８）、水冷ジャケット（２４）で囲われているトランスファーゾーン（２０）（長さ４４ｃｍ）、熱ジャケット（３０）で囲まれている加熱された混合ゾーン（２８）（長さ３６ｃｍ）、および押出機出口（４２）を含んでいた。
【００７５】
トランスファーゾーン（２０）において、スクリュー軸には、各々、場合によって医薬品添加剤と混合されているNSAIDが加熱混合ゾーン（２８）に移動せしめられるかみ合い前進回転螺旋スクリュー（２２）が備えられていた。移動中に、NSAIDは脱泡され、そしてNSAID内に発生した熱が水冷ジャケット（２４）によって除去される。加熱混合ゾーン（２８）において、スクリュー軸には、各々、３０°、６０°および９０°の角度で斜めに配置されている、その加熱混合ゾーン中で材料を混練する積極掻き取りパドル（３１、３２、３３）、混合物をさらに捏ねて（work）薬剤混合物内に内部熱を発生させる半尺パドル（３４）、完全混合作用を与えるような仕方で配置されているかみ合い混練パドル（３６）、逆方向流れを与えて混合ゾーン内に圧力を維持する逆進螺旋スクリュー（３８）、および溶融した押出物を押出機の出口（４２）を通して運び出すさらなる螺旋前進回転スクリュー（４０）から成る配置が備えられている。
【実施例３】
【００７６】
図１および３を参照して説明すると、端板（４４）は、押出機バレルの端部に、液状押出物が押出機バレルから端板の中に進んでいくように取り付けられている。端板は主押出機ブロックからの熱移動によって加熱される。端板中のチャンネル（４６）が溶融押出物を複数の薄い流れに分割する。
【実施例４】
【００７７】
図４を参照して説明すると、溶融押出物の流れは端板（４４）から流れて、全長に沿って水冷されている、（６．６ｍ／分の速度で）連続回転しているステンレス鋼製冷却ベルト（８）の上にリボン（５０）を形成する。端板（４４）から採集ホッパー（１０）までのベルトの長さは４ｍである。保護格子（４６）が端板から流れ出る押出物の中断を防止する。
【００７８】
実施例１
【表１】

【００７９】
イブプロフェンとクロスカルメローゼナトリウムとをタンブルブレンダー中で完全に予備混合して均質な混合物を形成した。この固体粉末化混合物を、フィーダーホッパー（４）を通して粉末入口（１８）に、押出機の水冷トランスファーゾーン（２０）への速度として１０２ｋｇ／時で供給した。トランスファーゾーン（２０）において、その粉末化混合物を螺旋スクリュー間で完全に混練し、そして押出機バレルが１００℃に加熱されている押出機の加熱混合ゾーンに運ばれた。加熱混合ゾーンにおいて、その混合物を、剪断誘発熱を発生させてイブプロフェンを確実に完全に溶融させるかみ合いパドル（３１、３２、３３）間で捏ねた。押し出された材料の温度はほぼ１００−１２０℃に達した。押し出された材料を、次に、半尺パドル（３４）、混練パドル（３６）、およびその系に対する背圧をつくり出して上記の加熱されたゾーンをさらに加圧する逆進螺旋スクリュー（３８）によってさらに捏ねた。その押出物を、前進回転スクリュー（４０）によって、加圧下に押出機の出口（４２）を通して、次いで端板を通して送った。端板中のチャンネル（４６）が溶融押出物の流れを４本の実質的に同等の流れに分割した。
【００８０】
上記の４本の溶融した流れは連続冷却ベルト（８）の上に落下した。そのベルト上に形成されたリボンは幅１〜２ｃｍおよび厚さ２〜３ｍｍであった。これらの押出物の溶融した流れは３０秒の時間内に速やかに冷える４本のリボン（５０）を形成した。ベルトと接触しているリボンの下側がまず凝固し、続いて、間もなくリボンの上部表面が凝固した。リボンの上部表面と下部表面との間における示差冷却に起因する冷却時の小さい膨張が、リボンをベルトの上の方へと盛り上がらせ、そして細かく破る。それらの細かい部分は凹状弓形となった。溶融物の上部表面が凝固するにつれて、それらリボンは真っ直ぐになってベルト上に存在した。ベルトの端部で色々の長さのリボンがホッパーの中に落ちた。押出物はベルト表面からきれいに盛り上がったので、ベルトは掃除を必要としなかった。
【００８１】
色々な長さの凝固押出物を粉砕し、そして１ｍｍの円孔サイズを有するスクリーンを通して篩い分けして粒状材料を与えた。
【００８２】
実施例２−１９
実施例１の組成物の押出条件を変えた；これは表１に示される。
【表２】

【００８３】
実施例２０
実施例１の押出条件に：
（ａ）押出機バレルの直径を、例えば５０ｍｍに変え；
（ｂ）押出機バレルのＬ：Ｄ比を、例えば１７．５：１、２５：１または４０：１に変え；そして
【００８４】
（ｃ）パドルおよび／またはスクリューの少なくとも１つの区画を取り除きおよび／または追加する。
ことによっても変更を行うことができる。
【００８５】
実施例２１−２３
【表３】

【００８６】
顆粒組成物の成分は、これを溶融押し出しして実施例１に記載される溶融顆粒に成形することができる。この溶融顆粒を次に顆粒外組成物の成分と組み合わせて均一な混合物を形成し、そして２００ｍｇのイブプロフェンを含む錠剤に圧縮成形した。
【００８７】
実施例２４
押出機バレルの温度分布
実施例１に述べられた方法を用いた。押出機のスクリュー速度を一定の６００rpmに設定した。粉末の供給速度も、押出機への粉末の一定供給速度を与えるように一定値に設定した。この方法を、表２に示されるように、９５〜１４０℃の異なる押出機温度で７回繰り返した。各試験の生成物を分析して、２種の主要イブプロフェン分解生成物：２−（４−イソブチリルフェニル）プロピオン酸（BTS 47711）および４−イソブチルアセトフェノン（BTS 40655）のレベルを決定した。
【表４】

【００８８】
結果の議論
これらの結果は、イブプロフェン原料中に普通存在するものを超える、不純物・２−（４−イソブチリルフェニル）プロピオン酸（BTS 47711）が存在しなかったことおよび分解生成物・４−イソブチルアセトフェノン（BTS 40655）は検出可能レベルになかったことを示している。
【００８９】
従って、１４０℃の最高押出機設定値までの試験条件下で、溶融押出プロセスの結果としてイブプロフェン分解の証拠はなかった。
【００９０】
実施例２５
押出機温度／処理量マトリックス
実施例１の方法を用いるが、表３に示されるプロセス条件下でさらなる試験を行って、バレル温度および粉末供給速度を表ＩＩＡ．１０に示されるように変えることによって押出機からの最大押出量を求めた。
【００９１】
所要の押出機バレル温度に一旦達したら、押出機を始動させ、そして試料採集前に平衡させるために１５分間運転した。
【表５】

【００９２】
形成された分解生成物のレベルを求める分析のために試料を採集した。
【００９３】
加えて、表３の試料１、５、１２および１６の押出物を粉砕して顆粒を形成した。コロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠剤）およびステアリン酸（２ｍｇ／錠剤）をプロセス助剤として加え、そしてその顆粒を圧縮成形して錠剤コアとした。これらのコアについて、前記の標準USP11 50rpmパドル溶解法を用いて溶解性能の試験を行った。
【００９４】
結果は表５に与えられる。
【００９５】
結果の議論
９５〜１３０℃の押出温度を用いて、１０２〜２１６ｋｇ／時の製造押出量速度において試料を得た。これらの下では、調べた押出機バレル温度および処理量の範囲にわたってイブプロフェン分解の証拠はなかった。
【００９６】
試験した試料の溶解性能は、試験した範囲内で製造処理量と無関係であることが見いだされた。
【００９７】
実施例２６
錠剤溶解性対圧縮成形圧力
４５MPaから２１０MPaに及ぶ圧縮成形圧力の範囲を用いて製造された錠剤の溶解時間を、前記の溶解試験法を用いて測定した。結果は表６に与えられる。
【００９８】
結果の議論
結果は、４５〜２４０MPaの圧縮成形圧力という広い範囲にわたって製造された錠剤の溶解プロフィールは、ほとんど同一であることを示している。これは、製剤が製造中に適用される錠剤圧縮成形圧力に敏感でないことを証明するものである。
【００９９】
実施例２７
安定性の比較研究を行った。イブプロフェン含有錠剤の、４０℃および７５％相対湿度における初期安定性および６ヶ月後安定性を、標準澱粉系顆粒を含んでいるイブプロフェン錠剤の安定性と比較した。この研究は前記の溶解試験法を用いて行われた。結果は図７に示される。
【０１００】
結果の議論
結果は、本発明の方法を用いて製造された錠剤の溶解性は使用された貯蔵条件によって影響を受けなかったが、一方標準澱粉系錠剤の溶解性はこれらの貯蔵条件によって悪影響を受けたことを示している。
【０１０１】
実施例２８
イブプロフェンの代わりに８８．７ｋｇのフルルビプロフェンを用い、そして加熱混合ゾーンの押出機バレルをフルルビプロフェンが確実に完全に溶融されるように１３０℃まで加熱したことを除いて、実施例１の方法を繰り返した。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】溶融押出装置の側面図を表す。
【図２】バレルの上端部が取り除かれている、スクリュー構成の細部を示す押出機の透視図を表す。
【０１０３】
【図３】押出機に取り付けられている端板の平面図を表す。
【図４】押出機に取り付けられている端板から冷却ベルト上に送られている押出物を示す透視図を表す。
【０１０４】
【図５】表３の試料１、５、１２および１６の溶解結果を示す。
【図６】４５MPaから平均圧力２４５MPaまでの範囲の圧縮圧力を用いて製造された錠剤の溶解時間を示す。
【０１０５】
【図７】本発明に従って製造された錠剤および標準の澱粉含有錠剤の溶解性に及ぼす４０℃および７５％相対湿度における６ヶ月間にわたる貯蔵の影響の比較を与える。

Claims (25)

1. 次の：
   （ａ）非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を、場合によっては医薬品添加物と共に溶融押し出しし；
   （ｂ）均質な押出物を形成し；
   （ｃ）上記押出物を冷却し；そして
   （ｄ）上記冷却押出物を細砕して顆粒を形成する
   工程を含む、NSAIDを連続相として含む凝固した溶融顆粒を含む顆粒状組成物の製造方法であって、工程（ａ）においてNSAIDは完全に溶融され、そして工程（ｂ）において、押出物は、１０ｍｍ以下の厚さを有する、５分以下で凝固する２本以上のリボンに形成されることを特徴とする上記の方法。
2. NSAIDが３０〜３００℃の融点を有する、請求項１記載の方法。
3. 溶融した押出物のリボンが３分以下で冷却される、請求項１または２記載の方法。
4. 工程（ｃ）が冷却ベルトおよび冷却ドラムから選ばれる冷却手段で行われる、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
5. 溶融押出物の各リボンの幅がリボンの厚さより大きい、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
6. 溶融押出物のリボンが１分以下で凝固する、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
7. 溶融押出物の各リボンが６ｍｍまでの厚さを有する、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
8. 溶融押出物の各リボンが０．５−４ｍｍの厚さを有する、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
9. 溶融押出物の各リボンが１−３ｍｍの厚さを有する、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
10. 溶融押出物の３本以上のリボンが形成される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
11. 溶融押出物が冷却手段と接触するときの溶融押出物と冷却手段との間の温度差が少なくとも５０℃である、請求項４記載の方法。
12. 押出機がNSAIDの融点より高い温度に加熱される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
13. NSAIDがイブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンまたはそれらの鏡像異性体若しくは塩である、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
14. NSAIDがラセミイブプロフェンまたはＳ（＋）−イブプロフェンである、請求項１３記載の方法。
15. 崩壊剤がNSAIDと共に溶融押し出される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
16. NSAID対崩壊剤の比が１０：１〜１：１０重量部である、請求項１５記載の方法。
17. 工程（ａ）が、NSAID内に熱を発生させるように配置された手段を備える少なくとも１本のスクリュー軸を有する押出機中で行われる、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
18. 二軸スクリュー押出機が用いられる、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
19. 押出機が８０〜１３０℃の範囲内の温度に加熱された押出機バレルを含む、請求項１７または１８記載の方法。
20. NSAIDはそれが押出機を出るときに完全に溶融される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
21. 採集された固体組成物が２ｍｍ未満の円孔サイズを有するスクリーンを通して粉砕される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
22. フィーダーホッパー、端板が取り付けられている押出機、冷却ベルトおよび採集ホッパーを含む、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法における使用に適した装置であって、上記端板が複数のチャンネルを含み、それらチャンネルは溶融押出物を複数の流れに分割するために用いられる上記の装置。
23. 押出機が、押出機バレル、二軸スクリュー軸、粉末入口、水冷ジャケットで囲まれているトランスファーゾーン、熱ジャケットで囲まれている加熱された混合ゾーン、および押出機出口を含む、請求項２２記載の装置。
24. 冷却ベルトが、長さ全体に沿って水冷されている連続回転ステンレス鋼製冷却ベルトである、請求項２２または２３記載の装置。
25. 端板が２〜１０個のチャンネルを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項記載の装置。

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