CN104042596A - 一种布洛芬颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬颗粒及其制备方法，该布洛芬颗粒包括布洛芬、甘露醇、十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖等；所制备的布洛芬颗粒口感好，具有很好的溶化性；同时将布洛芬与特殊的辅料制成微囊后，提高了布洛芬颗粒的溶出度，同时加入的海藻酸丙二醇酯与十二烷基硫酸钠共同作用，使布洛芬颗粒的溶化更完全；加入的预凝胶淀粉和胶态二氧化硅提高了布洛芬颗粒的稳定性。

Description

一种布洛芬颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂，特别涉及一种布洛芬颗粒及其制备方法。

背景技术

布洛芬，化学名为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，属苯丙酸类非甾体抗炎药，是目前临床使用最普遍的非甾体抗炎类(NSAID类)药物之一；具有抗炎、镇痛、解热作用，主要用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经；也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热；已在临床上具有广泛应用。

布洛芬已上市的口服固体制剂有片剂、胶囊、缓释胶囊等剂型，这些口服固体制剂普遍存在着吸收差、生物利用度低、起效相对较慢等技术问题，并且对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；而颗粒剂由于服用方便，起效快，所以目前对颗粒剂的研究比较广泛。申请人于2008年08月获得了生产布洛芬颗粒的药品注册批件，其主要组分为布洛芬200g、糊精700g、甜蜜素50g和羟丙纤维素50g；申请人经过3年连续生产和销售，得出其生产的布洛芬颗粒服药方便，特别适合于儿童患者，其得到了广大患者的认可；但经过研究也发现原处方存在一些不足，主要为：1)口感不够理想，由于布洛芬药物本身的辛辣味道，制成颗粒后尽管加甜蜜素，仍然难以清除颗粒的辛辣味道，这对于患者，特别是儿童患者难于接受，病人的顺应性不好；2)溶化性不好，由于布洛芬是难溶性药物，制成颗粒后，加入水冲服时，多数药物不能溶解，漂浮在水面上；直接的后果是颗粒用水冲后不能全部溶解，外观不良，导致患者的疑惑和反感，更重要的是由于大量不溶性布洛芬的存在，患者必须多次用水冲服，才可以把药物按剂量全部服用；因此极易可能导致患者服药剂量的不准确。

发明内容

为了解决上述技术问题，改善布洛芬颗粒的口感，清除布洛芬颗粒的辛辣味道，提高布洛芬颗粒的溶化性，本发明提供一种布洛芬颗粒及其制备方法。

本发明提供一种布洛芬颗粒，其中，该布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

布洛芬          10-30

甘露醇          20-80

十二烷基硫酸钠  0.5-2。

本发明提供的布洛芬颗粒具有很好的口感，在布洛芬颗粒内加入的甘露醇可改善布洛芬颗粒的辛辣味道，改善口感。

同时在布洛芬颗粒内加入十二烷基硫酸钠，起到改善布洛芬疏水性的作用，一定程度上提高了颗粒的溶化性，使其能够溶于水，没有漂浮物或漂浮物很少；此外，布洛芬颗粒的溶出度也有一定的提高。

进一步的改进，该布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

布洛芬          15-25

甘露醇          25-40

十二烷基硫酸钠  0.75-1.5。

此外，由于布洛芬原料药属于难溶性药物，在水中的溶解度差，所以为了进一步提高布洛芬颗粒的溶出度，使其溶出更完全，布洛芬颗粒进一步包括重量份为25-50份的邻苯二甲酸醋酸纤维素和5-10份的辛基十二烷醇，邻苯二甲酸醋酸纤维素、辛基十二烷醇及甘露醇与布洛芬形成粒径范围为5-20μm的布洛芬微囊。

进一步的改进，布洛芬颗粒还包括重量份为0.5-2份的海藻酸丙二醇酯。该海藻酸丙二醇酯能够将布洛芬进行乳化，使布洛芬能够很好地分散到颗粒内，提高了布洛芬颗粒的含量均匀度；同时本发明所加入的海藻酸丙二醇酯还可起到粘合剂的作用。

为了提高布洛芬颗粒的稳定性，布洛芬颗粒还包括重量份为0.2-0.7份的预凝胶淀粉和1-3份的胶态二氧化硅。

进一步的改进，布洛芬颗粒还包括重量份为0.5-1.2份的三氯蔗糖和0.1-0.15份的香精，所述香精选自奶味粉末香精、青苹果香精或草莓香精。奶味粉末香精的提供单位为维天生物医药科技(上海)有限公司，型号为K740。

为使布洛芬颗粒具有良好的口感，只加入甘露醇是不够的，所以为了完全消除布洛芬的辛辣味，在布洛芬颗粒中加入了比蔗糖甜300-1000倍的三氯蔗糖；在颗粒中加入了适量的香精，可使颗粒具有芳香气味。

进一步的改进，香精为奶味粉末香精，其中布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

通过对布洛芬及辅料的筛选及用量的选择，得出以上组分的配比得到的布洛芬颗粒具有很好的口感，完全消除了布洛芬颗粒的辛辣味道。

进一步的改进，该布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

通过对布洛芬颗粒所用辅料的进一步筛选，得出以上处方的布洛芬颗粒在水中溶化完全，没有漂浮物，并且制得的布洛芬颗粒性质稳定；溶出度显著提高。

本发明另一方面提供一种布洛芬颗粒的制备方法，该方法包括如下步骤：

a.将所述组分分别过100目筛，备用；

b.混合液的配置：称取处方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠及奶味粉末香精溶于30％乙醇溶液，搅拌至完全溶解；

c.将过筛后的布洛芬及甘露醇混合均匀，加入步骤b制得的混合液，制软材，过20目筛制粒，55℃以下干燥6h，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒。

本发明还提供一种布洛芬颗粒的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为5-20μm，收率为95％-100％的布洛芬微囊；

2)将布洛芬微囊与预凝胶淀粉和胶态二氧化硅混合均匀，制得混合粉；

3)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

4)将步骤2)制得的混合粉加入步骤3)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得颗粒剂。

本发明所提供的制备方法简单，制得的布洛芬颗粒含量均匀度高，具有很好的溶化性，性质稳定，适合工业化生产。此外，为了使十二烷基硫酸钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精分散均匀，本发明将十二烷基硫酸钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于少量无水乙醇中。

本发明另一方面还提供了布洛芬颗粒有关物质的检测方法，方法如下：

取所述布洛芬颗粒，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇30ml，振摇30分钟，再加入甲醇30ml，并用水稀释至100ml，制成每1ml中含布洛芬2mg的溶液，作为供试品溶液；

另精密称取4-异丁基苯乙酮对照品、2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸对照品，加60％甲醇各制成0.0006％溶液；取0.006％的2-(4-丁基苯基)丙酸对照品，取1ml用甲醇稀释至10ml，制成0.0006％溶液，作为对照品溶液；另取供试品溶液，用60％的甲醇稀释100倍，作为对照溶液；

照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为：取0.5ml磷酸，340ml乙腈，600ml水混匀后，用水稀释至1000ml溶液，检测波长为214nm；布洛芬与相邻杂质峰的分离度应符合要求；

取1％对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的25％～50％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，4-异丁基苯乙酮的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一即0.1％；2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一，即0.1％；2-(4-丁基苯基)丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积，即0.3％；其他单个杂质峰面积不得大于1％对照溶液峰面积的十分之一，即0.1％，各杂质峰面积之和不得大于1％对照溶液峰面积的十分之三，即0.3％。

本发明所提供的布洛芬颗粒具有很好的口感，制得的颗粒粒度均匀，在布洛芬颗粒内加入甘露醇可降低布洛芬颗粒的苦味及辛辣味，进一步加入三氯蔗糖可消除布洛芬颗粒的辛辣味道；同时十二烷基硫酸钠和海藻酸丙二醇酯的共同作用，可显著提高布洛芬颗粒的溶化性，将布洛芬与特殊的辅料制成微囊后，可显著提高布洛芬颗粒的溶出度；加入的预凝胶淀粉和胶态二氧化硅提高了布洛芬颗粒的稳定性。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

a.将所述组分分别过100目筛，备用；

b.混合液的配置：称取处方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠及奶味粉末香精溶于30％乙醇溶液，搅拌至完全溶解；

c.将过筛后的布洛芬及甘露醇混合均匀，加入步骤b制得的混合液，制软材，过20目筛制粒，55℃以下干燥6h，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

实施例2

制备方法：按实施例1的方法制备。

实施例3

制备方法：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为5μm，收率为95％的布洛芬微囊；

2)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

3)将步骤1)制得的微囊加入步骤2)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

实施例4

制备方法：按实施例3的方法制备。

实施例5

制备方法：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为20μm，收率为98％的布洛芬微囊；

2)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠和海藻酸丙二醇酯溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

3)将步骤1)制得的微囊加入步骤2)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制备。

实施例7

制备方法：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为10μm，收率为100％的布洛芬微囊；

2)将布洛芬微囊与预凝胶淀粉和胶态二氧化硅混合均匀，制得混合粉；

3)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠和海藻酸丙二醇酯溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

4)将步骤2)制得的混合粉加入步骤3)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制备。

实施例9

制备方法：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为10μm，收率为99％的布洛芬微囊；

2)将布洛芬微囊与预凝胶淀粉和胶态二氧化硅混合均匀，制得混合粉；

3)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及草莓香精溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

4)将步骤2)制得的混合粉加入步骤3)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

实施例10

制备方法：按实施例9的方法制备。

实施例11

制备方法：

a.将所述组分分别过100目筛，备用；

b.混合液的配置：称取处方量的十二烷基硫酸钠溶于30％乙醇溶液，搅拌至完全溶解；

c.将过筛后的布洛芬及甘露醇混合均匀，加入步骤b制得的混合液，制软材，过20目筛制粒，55℃以下干燥6h，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒，分装成1000包。

对照实施例1

制备方法：按照常规的方法制备。

对照实施例2

制备方法：按实施例9的方法制备。

对照实施例3

制备方法：

a.将所述组分分别过100目筛，备用；

b.混合液的配置：称取处方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠及奶味粉末香精溶于30％乙醇溶液，搅拌至完全溶解；

c.将过筛后的布洛芬加入步骤b制得的混合液，制软材，过20目筛制粒，55℃以下干燥6h，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒。

试验例1十二烷基硫酸钠用量的考察

将十二烷基硫酸钠的重量份设定为0.1、0.5、1、2、2.5，5个水平，进行考察；其他组分的重量份：布洛芬20、三氯蔗糖0.8、香精0.1、甘露醇添加到每包装量为1.0g，考察结果见表1；

表1十二烷基硫酸钠用量的选择(1000包)

从表1可看出，当布洛芬的重量份在10-30份，十二烷基硫酸钠用量在0.5-2重量份时，颗粒溶化性较好，当十二烷基硫酸钠的用量达到0.5重量份时，颗粒溶化较重量份为1或2的溶化性好。

试验例2口感试验

取供试品10g，使其溶于200ml的水中，搅拌，制得供试品溶液,让10位专业测试者品尝供试品溶液，比较服用后口感；评分标准分4个等级，口感差，伴有辛辣味道，1分；口感差，伴有轻微辛辣味道2分；口感较好，无辛辣味道，3分；口感好，味甜，无辛辣味道4分；

取实施例1、实施例11、实施例3、实施例5和实施例9的布洛芬颗粒作为供试品，按照以上方法对供试品进行口感测试，测试结果见表2；

表2布洛芬颗粒的口感测试结果

从表2中可以看出，由于实施例1、3、5、9和实施例11中均加入了甘露醇，而对照实施例1和对照实施例3中没有加入甘露醇，所以由此得出甘露醇的加入可改善布洛芬颗粒的口感，降低布洛芬颗粒的辛辣味道；将实施例1与实施例11的结果进行比较，及将实施例3、实施例5和实施例9的结果进行比较可得出，三氯蔗糖的加入可使制得的布洛芬颗粒口感更佳，并且可完全消除布洛芬颗粒的辛辣味道。

试验例3溶化性

参照中国药典2010版附录ⅠN颗粒剂中的规定，对布洛芬颗粒进行溶化性检测，检测方法如下：

取供试品10g，加热水200ml，搅拌5min，颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。

取实施例1、实施例3、实施例5、实施例9及对照实施例1的布洛芬颗粒作为供试品，通过上述方法进行溶化性试验，试验结果见表3；

表3布洛芬颗粒的溶化性试验结果

从表3中可看出，本发明所提供的布洛芬颗粒均有很好的溶化性，溶化性均高于对照实施例1，由此看出，实施例1、实施例3、实施例5和实施例9中均加入了十二烷基硫酸钠，因此十二烷基硫酸钠的加入可提高布洛芬颗粒的溶化性；同时实施例5和实施例9的布洛芬颗粒溶化更完全，并且溶液澄清无浑浊，由此得出海藻酸丙二醇酯的加入可进一步提高布洛芬颗粒的溶化性，使颗粒溶化更完全。

试验例4布洛芬颗粒有关物质检测

参考中国药典2010年版二部布洛芬片项下的方法以及有关文献，采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)检测，方法学研究如下：

取本品适量，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇30ml，振摇30分钟，再加入甲醇30ml，并用水稀释至100ml，制成每1ml中约含布洛芬2mg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取4-异丁基苯乙酮对照品、2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸对照品，加60％甲醇各制成(0.0006％)溶液；取2-(4-丁基苯基)丙酸对照品(0.006％)，取1ml用甲醇稀释至10ml,制成(0.0006％)溶液，作为对照品溶液。另取供试品溶液，用60％的甲醇稀释100倍，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以(取0.5ml磷酸，340ml乙腈，600ml水混匀后，用水稀释至1000ml)溶液为流动相，检测波长为214nm。布洛芬与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取1％对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25％～50％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，4-异丁基苯乙酮的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一(0.1％)；2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一(0.1％)；2-(4-丁基苯基)丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积(0.3％)；其他单个杂质峰面积不得大于1％对照溶液峰面积的十分之一(0.1％)，各杂质峰面积之和不得大于1％对照溶液峰面积的十分之三(0.3％)；实施例1-实施例11的布洛芬颗粒的有关物质的测定见表4；

表4实施例1-10布洛芬颗粒有关物质测定结果

从表4可以看出，实施例1-11的布洛芬颗粒的有关物质均在规定的范围内，本发明提供的布洛芬颗粒的有关物质的量符合标准。试验例5布洛芬颗粒的溶出度试验

参照中国药典2010年版二部中收载的布洛芬片标准，对其溶出度进行检查，方法如下：

取布洛芬颗粒，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml(0.2g规格)或500ml(0.1g规格)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取布洛芬对照品，精密称定，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成1ml中约含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照含量测定项下的方法测定。计算每袋的溶出量；限度为标示量的75％，应符合规定；

分别取实施例1、实施例3、实施例5、实施例9和对照实施例1的布洛芬颗粒样品，照拟定溶出度测定法进行测定；分别于5、15、30、45、60分钟取样10ml(立即补加同体积同温度的溶出介质)，过滤，精密吸取滤液4.5ml，置于5ml具塞试管中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液于263nm处测定其峰面积，计算各时间点的累积溶出量，结果见表5；

表5布洛芬颗粒的累积溶出量

从表5可以看出，实施例1、实施例3、实施例5和实施例9的布洛芬颗粒与对照实施例1的布洛芬颗粒相比，其溶出度均有所提高，说明在布洛芬颗粒内加入十二烷基硫酸钠，可改善布洛芬颗粒的溶出度；从实施例1、实施例3、实施例5和实施例9的溶出度试验结果可看出，实施例3、实施例5和实施例9的溶出度与实施例1相比也有很大程度的提高，进一步说明将布洛芬与邻苯二甲酸醋酸纤维素、辛基十二烷醇及甘露醇制成微囊后和十二烷基硫酸钠的共同作用，可显著提高布洛芬颗粒的溶出度，使其溶出更完全。

试验例6布洛芬颗粒的粒度试验

将实施例1和实施例9的布洛芬颗粒分别分成3批样品，编号为样品1、样品2和样品3，样品4、样品5和样品6，照粒度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅸ E第二法(2))检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15％，结果见表6；

表6六批样品的粒度检查结果

试验例7布洛芬颗粒的装量差异试验

将实施例1和实施例9的布洛芬颗粒分别分成3批样品，编号为样品1、样品2和样品3，样品4、样品5和样品6，依法检查(中国药典2010年版二部附录I N)；实测六批样品结果见表7；

表7六批样品的装量差异检查结果

试验例8含量测定

参照中国药典2010年版二部布洛芬片含量测定項下的方法采用高效液相色谱法测定；

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸钠缓冲液(取醋酸钠6.13g，加水750ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至2.5)-乙腈(40：60))为流动相；检测波长为263nm，理论板数按布洛芬峰计算不低于2500；

测定法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于布洛芬50mg)，置100ml的量瓶中，加甲醇适量，振摇使布洛芬溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

取实施例1、实施例3、实施例5和实施例9的样品各3批，分别编号为0101、0102和0103，0301、0302和0303，0501、0502和0503，0901、0902和0903，照含量测定项下的方法测定，结果见表8，12批样品的测定结果均符合规定；

表8 12批布洛芬颗粒含量测定结果

试验例9布洛芬颗粒中乙醇的残留检查

色谱条件色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱(30m×0.32mm，0.25μm)；柱温：初始温度为30℃，维持5分钟，再以每分钟20℃的速率升温至150℃，维持5分钟；进样口温度为200℃，检测器温度为300℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为45分钟；载气：氮气；流速：2.0ml/min；分流比：10:1；进样量1.0ml；

供试品溶液的制备取实施例1和实施例9的布洛芬颗粒各约0.3g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5ml，密封瓶口，作为供试品溶液；

对照品溶液的制备精密称取无水乙醇0.6247g至100ml的容量瓶中，加水稀释至刻度，作为对照品储备液。

系统适应性试验精密称取无水乙醇0.3006g，加水配制成一定浓度的对照品溶液；按”2.1”色谱条件，以无水乙醇计算的理论塔板数为20080，大于5000；

样品测定分别精密称取实施例1和实施例9的布洛芬颗粒样品各3批(样品1至样品6)，精密称定，置顶空瓶中，加水5ml；取供试品溶液和对照品溶液进样，按上述色谱条件测定，并测定峰面积，以外标法计算含量，结果见表9；

表9六批布洛芬颗粒中无水乙醇含量测定结果(％)

试验例10稳定性试验

10.1影响因素试验

取实施例1、实施例9、对照实施例1和对照实施例2的布洛芬颗粒作为样品，进行影响因素试验，包括高湿(RH92.5％)、高温(60℃)和强光试验(4500lx)，对所选颗粒的性状、布洛芬有关物质、布洛芬溶出度和布洛芬含量等项目进行考察；

(1)在4500LX强光试验中，以上样品连续照射10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表10；

(2)在60℃高温试验中，上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检测，结果见表11；

(3)在92.5％高湿试验中，将以上样品分别放置在干燥器中，干燥器的底层放入饱和KNO₃溶液，然后再将干燥器放在生化培养箱内，调节温度至25℃，上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表12；

表10强光试验结果

表11高温试验结果

表12高湿试验结果

从表10-12中可看出，实施例9的布洛芬颗粒在强光、高湿或高温环境性，性质均很稳定，各项指标没有明显变化；实施例1的布洛芬颗粒在强光、高湿、高温环境性，与对照实施例1的相比，性质较稳定，但颗粒的颜色略变黄，有关物质的量增加较明显，且含量有所下降；由此说明实施例1的颗粒没有实施例9的颗粒稳定；将实施例9的布洛芬颗粒与对照实施例2的颗粒相比，对照实施例2在强光、高温或高湿环境性，有关物质的量增加明显，布洛芬含量显著下降，因此得出，预凝胶淀粉和胶态二氧化硅的混合物可显著提高布洛芬颗粒的稳定性；缺少其中的预凝胶淀粉所制得的布洛芬颗粒的稳定性显著下降。

10.2加速试验

取本发明实施例1、实施例9、对照实施例1和对照实施例2的布洛芬颗粒，分别随机分成3批，分别编号为0101、0102和0103，0901、0902和0903，D101、D102和D103，D201、D202和D203，将以上12批样品均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测布洛芬颗粒的性状、布洛芬的含量(标示量％)、溶出度及有关物质(％)，结果见表13；

表13布洛芬颗粒的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例9所提供的布洛芬颗粒剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述颗粒的性状、含布洛芬的量、溶出度及有关物质均未发生明显的变化；实施例1的布洛芬颗粒放置6个月后，性状发生变化，颗粒略显淡黄色，有关物质的量有所增加，增加了0.1左右，含量有所下降；而对照实施例1和对照实施例2的颗粒放置6个月后，颗粒发黄，并且布洛芬的含量显著下降，溶出不均匀，有关物质的量显著增加；表明实施例9和实施例1的布洛芬颗粒与对照实施例1和对照实施例2的颗粒相比，稳定性提高了，但是实施例9的布洛芬颗粒稳定性提高的更明显，说明实施例9的布洛芬颗粒的稳定性高于实施例1。

10.3长期试验

另取2.2中的12批样品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测布洛芬颗粒的性状、布洛芬的含量(标示量％)、溶出度及有关物质(％)，结果见表14；

表14布洛芬颗粒的长期试验

从表中可看出本发明实施例9所提供的布洛芬颗粒剂，经长期试验结果可知，放置12个月后，所述颗粒的性状、含布洛芬的量、溶出度及有关物质均未发生明显的变化；实施例1的布洛芬颗粒放置12个月后，颜色略变淡黄，有关物质的量有所增加，含量有所下降；而对照实施例1和对照实施例2的颗粒放置12个月后，颗粒发黄，并且布洛芬的含量显著下降，溶出不均匀，有关物质的量显著增加；表明实施例9和实施例1的布洛芬颗粒与对照实施例1和对照实施例2的颗粒相比，稳定性提高，但是实施例9的布洛芬颗粒稳定性提高的更明显，说明实施例9的布洛芬颗粒的稳定性高于实施例1的布洛芬颗粒。

Claims (11)

1.一种布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

布洛芬          10-30

甘露醇          20-80

十二烷基硫酸钠  0.5-2。

2.如权利要求1所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

布洛芬          15-25

甘露醇          25-40

十二烷基硫酸钠  0.75-1.5。

3.如权利要求2所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒还包括重量份为25-50份的邻苯二甲酸醋酸纤维素和5-10份的辛基十二烷醇，所述邻苯二甲酸醋酸纤维素、辛基十二烷醇及甘露醇与布洛芬形成粒径范围为5-20μm的布洛芬微囊。

4.如权利要求3所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒还包括重量份为0.5-2份的海藻酸丙二醇酯。

5.如权利要求4所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒还包括重量份为0.2-0.7份的预凝胶淀粉和1-3份的胶态二氧化硅。

6.如权利要求1-5任一所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒还包括重量份为0.5-1.2份的三氯蔗糖和0.1-0.15份的香精，所述香精选自奶味粉末香精、青苹果香精或草莓香精。

7.如权利要求6所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述香精为奶味粉末香精，所述布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

8.如权利要求6所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述布洛芬颗粒主要由下列重量份组分组成：

9.一种权利要求7所述的布洛芬颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a.将所述组分分别过100目筛，备用；

b.混合液的配置：称取处方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠及奶味粉末香精溶于30％乙醇溶液，搅拌至完全溶解；

c.将过筛后的布洛芬及甘露醇混合均匀，加入步骤b制得的混合液，制软材，过20目筛制粒，55℃以下干燥6h，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得布洛芬颗粒。

10.一种权利要求8所述的布洛芬颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)布洛芬微囊的制备：将布洛芬加入邻苯二甲酸醋酸纤维素中，边研磨边加入辛基十二烷醇，研磨均匀，制得布洛芬研磨物；将甘露醇按体积比为1:2加入水中，制得水溶液；将布洛芬研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；将布洛芬初乳置于高压匀质机中乳化，制得布洛芬乳液；将布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒径范围为5-20μm，收率为95％-100％的布洛芬微囊；

2)将布洛芬微囊与预凝胶淀粉和胶态二氧化硅混合均匀，制得混合粉；

3)混合液的配置：将十二烷基硫酸钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，制得混合液；

4)将步骤2)制得的混合粉加入步骤3)制得的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，筛选出20目至40目之间的颗粒，即得颗粒剂。

11.一种权利要求1-5任一所述的布洛芬颗粒的有关物质测定方法，其特征在于，该方法如下：

取所述布洛芬颗粒，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇30ml，振摇30分钟，再加入甲醇30ml，并用水稀释至100ml，制成每1ml中含布洛芬2mg的溶液，作为供试品溶液；

另精密称取4-异丁基苯乙酮对照品、2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸对照品，加60％甲醇各制成0.0006％溶液；取0.006％的2-(4-丁基苯基)丙酸对照品，取1ml用甲醇稀释至10ml，制成0.0006％溶液，作为对照品溶液；另取供试品溶液，用60％的甲醇稀释100倍，作为对照溶液；

照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为：取0.5ml磷酸，340ml乙腈，600ml水混匀后，用水稀释至1000ml溶液，检测波长为214nm；布洛芬与相邻杂质峰的分离度应符合要求；

取1％对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的25％～50％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，4-异丁基苯乙酮的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一即0.1％；2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一，即0.1％；2-(4-丁基苯基)丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积，即0.3％；其他单个杂质峰面积不得大于1％对照溶液峰面积的十分之一，即0.1％，各杂质峰面积之和不得大于1％对照溶液峰面积的十分之三，即0.3％。