CN115581673A - 一种布洛芬颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种布洛芬颗粒及其制备方法，所述布洛芬颗粒组方包括布洛芬20％(w/w)，粘合剂0.9～1.2％(w/w)，填充剂71.7～75.2％(w/w)，增溶剂0.2～0.6％(w/w)，崩解剂3～7％(w/w)，矫味剂1～2％(w/w)，所有组分总量为100％。本发明将布洛芬与性质稳定的填充剂优先预混形成稳定结构，再与稳定性相对差的填充剂、崩解剂预混，采用离心造粒法在特定的参数制备。工艺简单，制备获得含量均匀度好、稳定佳、杂质少、溶出度快、成品率高的布洛芬颗粒。本发明提供的布洛芬颗粒与参比制剂相比，具有更好的稳定性、更优的溶出速率，且生物等效性试验显示达到等效。

Description

一种布洛芬颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布洛芬颗粒及其制备方法。
背景技术
布洛芬为临床普遍应用的非甾体抗炎类(NSAID类)药物之一，具有抗炎、镇痛、解热作用。布洛芬属于BCS II类，溶解度较低。原料难溶于水，易溶于乙醇，熔点较低，为74.5-77.5℃，干燥过程要控制温度，而温度低又难于干燥，导致压片过程易粘冲。
布洛芬口服用药时，存在生物利用率低、稳定性差、毒副作用等问题。为有效地解决这个问题，目前采用加入增溶剂、助溶剂、固体分散体、环糊精包合、微粉化等方式，增加溶解度和溶出速率从而提高药物的生物利用度。布洛芬存在聚集现象，粒子粒径过小致其表面自由能过大而易发生表面聚集、结块，在制剂中表现为稳定性放置过程中溶出速率下降。且辅料可能会增加布洛芬有关物质(杂质)，易受高温、高湿因素影响溶出，从而影响制剂稳定性。
CN202110579189.4“一种布洛芬颗粒及其制备方法”(申请日2021.05.26，公开日2021.08.31)公开的颗粒剂制备方法要求布洛芬原料药粉碎至规定粒径，得到第一原料药，将粘合剂和第一原料药以及填充剂进行过筛，得到预设目数的原辅料，以此提高辅料与原料药的结合度进而提高颗粒均一性及溶出性能。该颗粒制备增加了微粉化过程，步骤繁琐，且样品含量均匀度相比参比制剂略差。
CN201510049631.7“一种布洛芬颗粒及其制备方法”(申请日2014.06.25，公开日2014.09.17)公开的颗粒剂说明书数据显示，实施例1将粉碎后过100目筛的布洛芬加入到包衣造粒机中，喷入填充剂水溶液和粘合剂乙醇水溶液制粒，以此提高布洛芬溶出度。实施例1在pH7.2缓冲液30min取样的溶出度为91.6％。在相对湿度92.5％条件下颗粒吸湿结块，60℃高温条件下有关物质含量略有升高，0～10天有关物质含量从0.02％升至0.30％。
CN201410293295.6“一种布洛芬颗粒及其制备方法”(申请日2014.06.25，公开日2014.09.17)公开的颗粒剂说明书数据显示，实施例1采用布洛芬与填充剂甘露醇混合均匀，再加入溶于30％乙醇溶液的矫味剂、润湿剂，湿法制粒。实施例1在pH7.2缓冲液30min取样的平均累积溶出度为80.39％，且在强光、高湿、高温环境性下有关物质量增加较为明显。
现有技术中的布洛芬颗粒无法同时解决颗粒剂中含量均匀度低、溶出差、稳定性差的问题，因此亟需开发一种适用于工业化生产，含量均匀度、溶出及稳定性好的布洛芬颗粒及制备工艺。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含量均匀度更高，溶出度更好，稳定性更好，制备工艺简单的布洛芬颗粒，工艺稳定，适用于工业化批量生产等特点，解决了现有技术中存在的不足。
本发明提供一种布洛芬颗粒，所述颗粒组分和重量百分比为：布洛芬20％(w/w)，粘合剂0.9～1.2％(w/w)，填充剂71.7～75.2％(w/w)，增溶剂0.2～0.6％(w/w)，崩解剂3～7％(w/w)，矫味剂1～2％(w/w)，所述颗粒组分总和为100％。
进一步的，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5(HPMC E5)、聚维酮K30中的一种或两种；所述填充剂为甘露醇、玉米淀粉、乳糖、山梨醇中的一种或几种；所述增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温-80中的一种或两种；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)中的一种或两种；所述矫味剂为糖精钠、桔子香精、甜菊素、阿斯巴甜中的一种或几种。
进一步的，所述布洛芬的原料粒径满足20μm≤Dv50≤55μm、50μm≤Dv90≤100μm。
本发明还提供了一种布洛芬颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬与填充剂1加入湿法制粒机中，以转速120rpm，切割转速300rpm，搅拌混合3-8min；
(2)再在湿法制粒机中加入填充剂2、崩解剂，混合3-8min，得混合物料；
(3)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(4)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(2)混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(3)浆液润湿，雾化压力为0.20-0.40MPa，蠕动泵转速为35-45rpm，供粉机转速为40-60rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(5)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(4)中母核和剩余的步骤(2)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(3)浆液，雾化压力为0.30-0.50MPa，蠕动泵转速为55-65rpm，供粉机转速为50-70rpm，收集18-30目湿颗粒；
(6)将步骤(5)的湿颗粒在30-45℃干燥，得干颗粒；
(7)将步骤(6)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒。
进一步的，所述填充剂1包括甘露醇、山梨醇的一种或两种，所述填充剂2包括乳糖、玉米淀粉的一种或两种。
进一步的，步骤(4)中，母核制备的雾化压力控制在0.30-0.40MPa，蠕动泵转速设置为40-45rpm，供粉机转速设置为50-60rpm。此时，可以使母核的粒径分布更均匀，提高母核的成品合格率，形成多孔管道结构，提高颗粒的溶出及稳定性。
进一步的，步骤(5)中，放大制丸的雾化压力为0.40-0.50MPa，蠕动泵转速为60-65rpm，供粉机转速为60-70rpm。此时，可以保证物料更好填充及成型，提高湿颗粒的合格率。
进一步的，步骤(6)中，湿颗粒在40-45℃干燥。
本发明将布洛芬与性质稳定的填充剂优先预混形成稳定结构，再与稳定性相对差的填充剂、崩解剂预混，采用离心造粒法在特定的参数制备。解决了布洛芬含量均匀度低、溶出差、稳定性差的问题，且制备获得含量均匀度好、稳定佳、杂质少、溶出快、成品率高的布洛芬颗粒。
本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的布洛芬颗粒成品率高、含量均一度高，且外观均匀、流动性良好、装量准确，满足《中国药典》颗粒剂项下含量均匀度、粒度、装量差异、微生物限度、有关物质等的要求。
其中，从表1中颗粒成品率和含量均匀度结果可看出，采用预混工艺的产品2含量均匀度显著高于未预混的产品4和8，且略优于Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd.生产的参比制剂
Figure BDA0003914281020000031
(20％布洛芬颗粒)。采用本发明保护范围内预混工艺及离心造粒工艺参数，制备得到的颗粒成品率高于89％。原因在于性质更为稳定的填充剂1与布洛芬原料优先混合，可以将原料药与后续辅料隔离，减少接触，减少杂质产生，提高颗粒稳定性，同时有抗粘助溶作用。本发明通过冲溶性和抗湿性良好的填充剂2、崩解剂进一步预混，可增加颗粒的松密度和流动性，降低颗粒的吸湿性，从而提高成型效果、成品率及溶出。布洛芬与填充剂、崩解剂预混的步骤，使活性成分在辅料中分布均匀，也提高了颗粒成品含量均匀度。
产品8制备工艺无预混且离心造粒参数在本发明保护范围外，缺乏预混步骤，布洛芬分散度下降；母核制备雾化压力较低，蠕动泵转速及供粉机转速较慢，大部分物料随底盘转动，无翻滚现象，喷浆不能使其均匀润湿；且物料与挡板的撞击力小，大的团块不易破碎，因此母核合格率降低；后续放大制丸，细粉增多，蠕动泵转速及供粉机转速增快，当浆液喷入时，细粉间聚结成颗粒，易形成“假核”。由此获得的产品8颗粒含量均匀度降低明显，相比产品2减少近1倍，且最终成品率仅72.8％，不适合工业化生产；且在累积溶出度和稳定性试验结果中，产品8溶出慢、RSD差异大且稳定性差。
表1本发明颗粒与对照组情况
产品编号 成品率(％) 含量均匀度(％)
1 89.1 4
2 92.5 3.6
3 93.2 4.5
4 91.6 6.8
5 90.9 4.2
6 92.7 3.9
7 89.8 4
8 72.8 7.1
参比制剂 / 4.1
注：含量均匀度＝A+2.2S，不得过15。
(2)本发明采用预混工艺结合离心造粒法在特定的参数制备，还解决了布洛芬原料难溶、容易聚集的问题。产品1～3和6对应的布洛芬颗粒在溶出介质pH值5.5下，累积溶出度10min内超85％，15min超90％，溶出快。在溶出介质pH值7.2下，累积溶出度10min内超95％。
日本橙皮书布洛芬颗粒溶出曲线测定方法中的溶出介质磷酸盐缓冲液(pH5.5)，而2015及2020版《中国药典》及专利文献报道产品多采用溶出介质磷酸盐缓冲液(pH7.2)。在溶出介质pH值5.5时，参比制剂5min平均累积溶出度59.8％，10min达85.7％，15min达95.0％；而在溶出介质pH值7.2时，5min达83.7％，10min已经达到99.0％，15min完全溶出达100.3％，可见布洛芬的释放量随pH值的增高而增大。
从表2中pH值5.5的溶出结果可看出，产品4与产品2相比少了预混的步骤，溶出速率放慢，产品4的5min平均累积溶出度60.5％，低于产品2的68.9％，且10min溶出未达85％；产品4的5min累积溶出度RSD为6.4％显著高于产品2的3.5％。由此可见，预混让布洛芬分散充分，增大溶出比表面积，且预混工艺让原辅料之间混合更为均匀，成品溶出批间差异降低。
表2中产品5与产品2相比组方中缺少崩解剂，溶出显著放慢，5min平均累积溶出度仅28.2％，且30min累积溶出度仅70.2％，可见崩解剂有效增加颗粒崩散效果。
表2中产品7与产品2相比崩解剂由羧甲淀粉钠替换为L-HPC，其溶出效果显著慢于产品2，5min平均累积溶出度仅39.0％，且30min累积溶出度仅74.9％，略优于无崩解剂添加的产品5，可见L-HPC崩解剂有一定崩散和助溶效果，但其崩散效果不如羧甲淀粉钠。结合产品2、4、5和7的试验结果可知，本发明技术方案中采用的包括崩解剂在内的特定辅料及参数与制备工艺相结合，才能达到发明对应的较好的溶出度。
表2累积溶出度结果(溶出介质pH值5.5±0.05)
Figure BDA0003914281020000041
表3累积溶出度结果(溶出介质pH值7.2±0.05)
Figure BDA0003914281020000042
(3)本发明采用布洛芬原料药与性质稳定的填充剂优先预混形成稳定结构，再与稳定性相对差的填充剂、崩解剂预混，不仅有效提高布洛芬分散度加快溶出，还提高了颗粒在高温、高湿和强光条件下的稳定性。
布洛芬在高温放置下易发生黏结，导致溶出比表面积下降。而产品1～3和6及参比制剂的颗粒在强光、高湿或高温环境性，性质均很稳定，有关物质、累积溶出度和含量均没有明显变化。
从表4中稳定性测试结果可看出，在高温放置10天，产品2累积溶出度从99.3％降低至93.1％，产品4累积溶出度从98.4％降至85.5％。产品4相比产品2缺少预混工艺，溶出度下降幅度大，稳定性差。由此可见，预混工艺让布洛芬分散更为均匀，且预混让原料与稳定性更优的甘露醇、山梨醇混合形成包裹物，与组方中稳定性相对差的辅料有效隔离，进一步提高布洛芬颗粒的稳定性。
结合表2累积溶出度结果，相比产品2，产品5缺乏崩解剂，产品7更换崩解剂为L-HPC，溶出度(0天累积溶出度)即不符合要求。经高温放置10天后，受布洛芬高温下易黏结影响，产品5和产品7的累积溶出度均出现不同程度下降。本发明制备得到的布洛芬颗粒具有更好的稳定性。
此外，本发明制备得到的布洛芬颗粒产品1～3和6与参比制剂生物等效，各项条件均满足一致性评价要求。
表4产品1-7及参比制剂稳定性测试结果
Figure BDA0003914281020000051
附图说明
图1为布洛芬颗粒产品2和参比制剂在pH5.5和pH7.2条件下溶出曲线。
图2为布洛芬颗粒产品4和参比制剂在pH5.5和pH7.2条件下溶出曲线。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势和有益效果进行详细描述和说明，但这些实施例并不限于本发明。
实施例1：布洛芬颗粒制备条件
1、组方
取粒径20μm≤Dv50≤55μm、50μm≤Dv90≤100μm的布洛芬原料。其中Dv50指粒径在20～55μm的颗粒占10％，Dv90指粒径在50～100μm的颗粒占90％。
按表5，准备组方1-6用于制备不同组成的布洛芬颗粒产品。
填充剂1包括甘露醇、山梨醇的一种或两种，填充剂2包括乳糖、玉米淀粉的一种或两种。
表5组方成分
Figure BDA0003914281020000061
2、制备工艺
制备工艺1：
(1)将布洛芬与填充剂1加入湿法制粒机中，以转速120rpm，切割转速300rpm，搅拌混合3-8min；
(2)再在湿法制粒机中加入填充剂2、崩解剂混合3-8min，得混合物料；
(3)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(4)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(2)混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(3)浆液润湿，制备雾化压力0.40MPa，蠕动泵转速为45rpm，供粉机转速为60rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(5)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(4)中母核和剩余的步骤(2)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(3)浆液，雾化压力为0.50MPa，蠕动泵转速为65rpm，供粉机转速为70rpm，收集18-30目湿颗粒；
(6)将步骤(5)的湿颗粒在30℃干燥，直至颗粒水分小于1.6％，得干颗粒；
(7)将步骤(6)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
制备工艺2：
(1)将布洛芬与填充剂1加入湿法制粒机中，以转速120rpm，切割转速300rpm，搅拌混合3-8min；
(2)再在湿法制粒机中加入填充剂2、崩解剂混合3-8min，得混合物料；
(3)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(4)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(2)混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(3)浆液润湿，制备雾化压力0.30MPa，蠕动泵转速为40rpm，供粉机转速为50rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(5)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(4)中母核和剩余的步骤(2)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(3)浆液，雾化压力为0.40MPa，蠕动泵转速为60rpm，供粉机转速为60rpm，收集18-30目湿颗粒；
(6)将步骤(5)的湿颗粒在40℃干燥，直至颗粒水分小于1.6％，得干颗粒；
(7)将步骤(6)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
制备工艺3：
(1)将布洛芬与填充剂1加入湿法制粒机中，以转速120rpm，切割转速300rpm，搅拌混合3-8min；
(2)再在湿法制粒机中加入填充剂2、崩解剂混合3-8min，得混合物料；
(3)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(4)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(2)混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(3)浆液润湿，制备雾化压力0.20MPa，蠕动泵转速为35rpm，供粉机转速为40rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(5)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(4)中母核和剩余的步骤(2)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(3)浆液，雾化压力为0.30MPa，蠕动泵转速为55rpm，供粉机转速为50rpm，收集18-30目湿颗粒；
(6)将步骤(5)的湿颗粒在45℃干燥，直至颗粒水分小于1.6％，得干颗粒；
(7)将步骤(6)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
制备工艺4：
(1)准备布洛芬原料、填充剂、崩解剂在湿法制粒机中直接制成混合物料；
(2)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(3)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(1)中混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(2)浆液润湿，制备雾化压力0.30MPa，蠕动泵转速为40rpm，供粉机转速为50rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(4)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(2)中母核和剩余的步骤(1)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(2)浆液，雾化压力为0.40MPa，蠕动泵转速为60rpm，供粉机转速为60rpm，收集18-30目湿颗粒；
(5)将步骤(4)的湿颗粒在40℃干燥，直至颗粒水分小于1.6％，得干颗粒；
(6)将步骤(5)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
制备工艺5：
(1)准备布洛芬原料、填充剂、崩解剂在湿法制粒机中直接制成混合物料；
(2)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(3)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(1)中混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(2)浆液润湿，制备雾化压力0.15MPa，蠕动泵转速为30rpm，供粉机转速为35rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(4)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(2)中母核和剩余的步骤(1)混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(2)浆液，雾化压力为0.55MPa，蠕动泵转速为70rpm，供粉机转速为75rpm，收集18-30目湿颗粒；
(5)将步骤(4)的湿颗粒在40℃干燥，直至颗粒水分小于1.6％，得干颗粒；
(6)将步骤(5)干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
实施例2：布洛芬颗粒制备
以实施例1中组方与制备工艺，按表6方式对应制备布洛芬颗粒产品1-8，各制备100包装量1.0g布洛芬颗粒(规格0.2g)，相应制备成品率结果如表6所示。
产品1-7成品率均高于85％，其中产品2-6高于90％，成品率高。产品8，制备工艺不在本发明保护范围内，由于制备工艺5中母核制备雾化压力相比制备工艺2降低，母核合格率降低，放大制丸过程中雾化压力提高，蠕动泵转速及供粉机转速加快，在层积过程中粉料团结加快，微丸脆碎度高，最终导致颗粒成品率低于80％，不适合工业化生产。
表6成品制备及成品率结果
产品编号 组方编号 制备工艺编号 成品率(％)
1 1 1 89.1
2 2 2 92.5
3 3 3 93.2
4 2 4 91.6
5 4 2 90.9
6 5 3 92.7
7 6 2 89.8
8 2 5 72.8
实施例3：质量检验
1、测试方法
取产品1-8与Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd.生产的参比制剂
Figure BDA0003914281020000091
(20％布洛芬颗粒)开展质量检验。
1.1粒度测试
按2020版《中国药典》照粒度和粒度分布测定法(通则0982第二法双筛分法)测定。
1.2装量差异测试
取供试品10袋，除去包装，分别精密称定每袋内容物的重量，求出每袋内容物的装量与平均装量。
1.3含量均匀度测试
按2020版《中国药典》制剂通则0941含量均匀度检查法分别测定均匀度。
取供试品1包内容物，置100ml量瓶(0.2g规格)中，加流动相适量，超声使布洛芬溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液照含量测定项下的方法测定含量。
1.4含量测定
按2020版《中国药典》通则0512高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(磷酸调节pH值至2.6)(30:20)为流动相；检测波长为214nm。理论板数按布洛芬峰计算不低于2500。
测定法精密称取适量(约相当于布洛芬200mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使布洛芬溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈适量使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
2、质量检验结果
表7产品1-8及参比制剂质量检验结果
产品编号 粒度(％)<sup>1</sup> 装量差异(％)<sup>2</sup> 含量均匀度(％)<sup>3</sup> 含量(％)<sup>4</sup>
1 符合规定 符合规定 4.0 99.1
2 符合规定 符合规定 3.6 100.5
3 符合规定 符合规定 4.5 100.8
4 符合规定 符合规定 6.8 99.2
5 符合规定 符合规定 4.2 101.1
6 符合规定 符合规定 3.9 99.8
7 符合规定 符合规定 4.0 100.1
8 符合规定 符合规定 7.1 100.7
参比制剂 符合规定 符合规定 4.1 100.3
注：1：粒度，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％；
2：1.0g及1.0g以下，装量差异限度±10％；
3：含量均匀度＝A+2.2S，不得过15；
4：含量限度90.0-110.0％；
产品1-3和6为本发明保护范围的组方及制备工艺下制备的布洛芬颗粒，成品率高、含量均一度高，且外观均匀、流动性良好、装量准确，对应的粒度、装量差异和含量均匀度、含量均在药典规定范围内。
产品4中布洛芬原料与填充剂、崩解剂之间未充分预混，直接离心造粒，相比产品2含量均匀度降低，颗粒均一性略差。
产品8中制备工艺无预混且离心造粒参数保护范围外。制备工艺5中母核制备雾化压力较低，蠕动泵转速及供粉机转速较慢，大部分物料随底盘转动，无翻滚现象，喷浆不能使其均匀润湿，且物料与挡板的撞击力小，大的团块不易破碎，因此母核合格率降低；后续放大制丸，细粉增多，蠕动泵转速及供粉机转速增快，当浆液喷入时，细粉间聚结成颗粒，易形成“假核”。由此产生的颗粒含量均匀度降低明显，相比产品2增加近1倍。
结合实施例2颗粒成品率及表7试验结果表明，本发明对应的填充剂、崩解剂预混使布洛芬抗粘并稳定，粒径分布更均匀，进一步提高颗粒成型效果，且提高了含量均匀度；离心造粒法雾化压力、蠕动泵转速、供粉机转速对母核和放大制丸制备工艺影响较大，粒径变化，从而影响颗粒脆碎度、成品率及含量均匀度。
实施例4：累积溶出度
取产品1-8与参比制剂各6袋，照2020版《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法，以磷酸盐缓冲液(取十二水合磷酸氢二钠17.9g，加水使溶解成1000ml；另取一水合柠檬酸5.3g，加水使溶解成1000ml；用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液，使pH值至5.5±0.05)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在5、10、15、30min时，取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液和含量测定项下对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每包布洛芬颗粒的溶出度。
日本橙皮书布洛芬颗粒溶出曲线测定方法中的溶出介质磷酸盐缓冲液(pH5.5)，而2015及2020版《中国药典》及专利文献报道产品多采用溶出介质磷酸盐缓冲液(pH7.2)。取产品2、4与参比制剂，在以磷酸盐缓冲液pH值7.2±0.05为溶出介质，测定溶出度。
表2累积溶出度结果(溶出介质pH值5.5±0.05)
Figure BDA0003914281020000111
表3累积溶出度结果(溶出介质pH值7.2±0.05)
Figure BDA0003914281020000112
从表2中可看出，在溶出介质pH值5.5时，参比制剂5min平均累积溶出度59.8％，10min达85.7％，15min达95.0％，而在表3溶出介质pH值7.2时5min达83.7％，10min已经达到99.0％，15min完全溶出达100.3％。由此可见，布洛芬的累积溶出度随pH值的增高而增大。
从表2中溶出介质pH值5.5结果可看出，本发明保护范围内产品1-3和6及参比制剂累积溶出度10min内均超85％，15min超90％，布洛芬溶出速率快。在溶出介质pH值7.2下，累积溶出度10min内超95％。
表2中产品4与产品2相比制备工艺少了预混的步骤，溶出速率放慢。pH值5.5时，产品4的5min平均累积溶出度60.5％慢于产品2的68.9％，且10min溶出未达85％；产品4的5min累积溶出度RSD为6.4％显著高于产品2的3.5％，说明产品4不同袋样品间崩解和溶出时间存在差异。由此可见，预混让布洛芬分散充分，增大溶出比表面积，且预混工艺让原辅料之间混合更为均匀，成品溶出批间差异降低。
表2中产品5与产品2相比组方中缺少崩解剂，溶出显著放慢，5min平均累积溶出度仅28.2％，30min平均累积溶出度仅70.2％。由此可见，崩解剂有效增加颗粒崩散效果，从而提高布洛芬颗粒溶出。
表2中产品7与产品2相比崩解剂由羧甲淀粉钠替换为L-HPC，其溶出效果显著慢于产品2，略优于无崩解剂添加的产品5，即5min平均累积溶出度仅39.0％，30min平均累积溶出度仅74.9％。由此可见，L-HPC崩解剂在产品7中有一定崩散和助溶效果，但其崩散效果不如羧甲淀粉钠。
表2中产品8相比于产品2无预混步骤且离心造粒参数保护范围外，其5min平均累积溶出度64.2％慢于产品2，且10min溶出未达85％；产品8的5min累积溶出度RSD为7.9％显著高于产品2，说明不同袋样品间崩解和溶出时间存在差异。
由此可见，本发明保护范围内的预混工艺让原辅料混合均匀，布洛芬分散度提高；离心造粒工艺参数密切影响微丸成型及释药效果。产品1～3和6的累积溶出度更好，溶出速率更快。
实施例5：有关物质
供试品制备：取产品1-8与参比制剂，置100ml量瓶中，加入20ml乙腈，振摇使布洛芬溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。
对照品制备：精密称取布洛芬杂质E对照品适量，加乙腈溶解并稀释制成含杂质E约5μg/ml的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。取杂质J对照品适量，加流动相溶解并稀释制成含杂质J约4μg/ml的溶液，作为杂质J对照品溶液。
按2020版《中国药典》通则0512高效液相色谱法试验。取20mg布洛芬对照品，置10ml量瓶中，加1ml 0.006％w/v的杂质B对照品溶液，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至布洛芬峰保留时间的2倍。杂质B和布洛芬的峰谷比应不小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液、杂质E对照品溶液和杂质J对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂与辅料峰后，杂质E按外标法以峰面积计算，不得过0.25％，杂质B峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)，杂质J峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.7倍(0.7％)。供试品溶液色谱图中，峰面积不大于对照溶液中主峰面积的0.05倍(0.05％)的峰可忽略不计。
上述杂质B、杂质E、杂质J为布洛芬的杂质，具体的结构式、分子式及分子量见表8。
表8布洛芬杂质
Figure BDA0003914281020000131
试验结果显示，产品1-8及参比制剂有关物质均符合要求。
实施例6：稳定性测试
将产品1-7与参比制剂分别在高湿(湿度92.5％)和高温(60℃)和强光试验(4500lx)条件下放置10天，采用实施例5的方法对布洛芬颗粒有关物质进行考察，采用实施例4的方法在溶出介质磷酸盐缓冲液(pH5.5)下对30min累积溶出度进行考察，采用实施例3的含量测定方法对含量进行考察，具体实验方法参考《化学药物稳定性研究技术指导原则》。
表4产品1-7及参比制剂稳定性测试结果
Figure BDA0003914281020000132
试验结果显示，产品1-7及参比制剂有关物质均符合要求，均未增加。
从表4中可看出，产品1-3和6及参比制剂的颗粒在强光、高湿或高温环境性，性质均很稳定，各项指标没有明显变化。
产品4相比产品2缺乏预混工艺，在高温放置10天，产品2累积溶出度从0天99.3％降低至93.1％，产品4累积溶出度从0天98.4％降至85.5％，产品4溶出减慢较多。布洛芬在高温放置下易发生黏结，导致溶出比表面积下降。由此可见，预混工艺让布洛芬分散更为均匀，且预混让原料与稳定性更优的甘露醇、山梨醇混合形成包裹物，与组方中稳定性相对差的辅料有效隔离，进一步提高布洛芬颗粒的稳定性。
结合实施例4的累积溶出度结果，相比产品2，产品5缺乏崩解剂，产品7更换崩解剂为L-HPC，0天累积溶出度即不符合要求。经高温放置10天后，受布洛芬高温下易黏结影响，产品5和产品7的累积溶出度也出现不同程度下降。
结合实施例3的质量检验结果、实施例4的累积溶出度结果和稳定性结果可知，本发明在特定的布洛芬颗粒组方和制备工艺下获得含量均匀度好、稳定佳、杂质少、溶出快、成品率高的成品。且本发明获得的布洛芬颗粒与参比制剂相比具有更优溶出速率。生物等效性试验显示，本发明获得的样品与参照制剂达到等效。

Claims (6)

1.一种布洛芬颗粒，其特征在于，所述颗粒组分和重量百分比为：
Figure FDA0003914281010000011
所述颗粒组分总和为100％，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5、聚维酮K30中的一种或两种，所述填充剂为甘露醇、玉米淀粉、乳糖、山梨醇中的一种或几种，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种或两种，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，所述矫味剂为糖精钠、桔子香精、甜菊素、阿斯巴甜中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的布洛芬颗粒，其特征在于，所述的布洛芬原料粒径为20μm≤Dv50≤55μm、50μm≤Dv90≤100μm。
3.一种如权利要求书1或2所述布洛芬颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备包括如下步骤：
(1)将布洛芬与填充剂1加入湿法制粒机中，以转速120rpm，切割转速300rpm，搅拌混合3-8min；
(2)再在湿法制粒机中加入填充剂2、崩解剂，混合3-8min，得混合物料；
(3)将增溶剂和粘合剂混合，加水配置成浆液；
(4)采用离心造粒法制备母核，加入3-6％步骤(2)所述混合物料于离心造粒机，喷入5-8％步骤(3)所述浆液润湿，制备雾化压力为0.20-0.40MPa，蠕动泵转速为35-45rpm，供粉机转速为40-60rpm，收集30-60目颗粒为母核；
(5)采用离心造粒法放大制丸，取步骤(4)所述母核和剩余的步骤(2)所述混合物料加入离心造粒机，喷入剩余的步骤(3)所述浆液，雾化压力为0.30-0.50MPa，蠕动泵转速为55-65rpm，供粉机转速为50-70rpm，收集18-30目湿颗粒；
(6)将步骤(5)所述湿颗粒在30-45℃干燥，得干颗粒；
(7)将步骤(6)所述干颗粒过筛，收集12-60目颗粒，加入矫味剂总混，得布洛芬颗粒；
所述填充剂1包括甘露醇、山梨醇的一种或两种，所述填充剂2包括乳糖、玉米淀粉的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述母核制备时雾化压力控制在0.20-0.30MPa，蠕动泵转速设置为35-40rpm，供粉机转速设置为40-50rpm。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述放大制丸时雾化压力为0.30-0.40MPa，蠕动泵转速为55-60rpm，供粉机转速为50-60rpm。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述湿颗粒干燥温度为40-45℃。
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