TWI494105B - 含氟基喹啉酮之醫藥品 - Google Patents

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Description

含氟基喹啉酮之醫藥品
本發明係關於四級銨化合物於預防氟基喹啉酮從溶液沈澱之用途以及特別合適供不經腸道使用且其在溶解的形式含有氟基喹啉酮及四級銨化合物之安定、耐受的醫藥品。
在抗生素活性氟基喹啉酮的溶解領域進行深入的研究。據此,DE－OS－3 831 514揭示經由使用金屬離子特別是鈣離子之含喹啉酮的溶液。喹啉酮之改良的溶解度也揭示在JP 02－264724及M.Nakano,M.Yamamoto,T.Arita在Chem.Pharm.Bull.,Interactions of Aluminium,Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid,26(5)1505－1510(1978)經由使用金屬離子特別是鎂離子。EP－A 507 851揭示喹啉酮與金屬離子及酸之複合物；據稱在這些複合物中可以改良喹啉酮之溶解度。經由加入金屬離子及輔助溶劑改良氟基喹啉酮之溶解度是揭示在US 5811130。這些複合物之耐受性是在小牛中證明。喹啉酮與金屬離子特別是鎂離子之複合物也揭示在WO 99/29322,打算要達到喹啉酮之較佳的溶解度。其中揭示的複合物是陳述為有良好的耐受及儲存穩定,在小牛及大鼠中的耐受性經研究。
醫藥目的之溶液必須沒有沈澱。此點在不經腸道投藥的溶液中特別重要,且即使是小程度的沈澱,稱為粒子形成,是不被接受。此適用於醫藥目的使用的產品之整個上架壽命。因此有大量的論文關於防止粒子形成或藥劑從溶液沈澱。例如,WO 98/18492揭示經由使用磷脂體防止粒子在含有頭孢菌素的溶液中形成。
EP－A 287926揭示一種詳細的純化方法特別用於合成氟基喹啉酮以避免當製備溶液(用於注射)時形成粒子。
同樣地,WO 01/10408揭示具有特別低度的金屬離子污染之物質必須用於製備用於注射的氟基喹啉酮溶液以保證溶液沒有殘留粒子。
防止粒子形成的一種同樣經常選擇的方法是例如溶液之冷凍乾燥。
普遍已知表面活性劑在不經腸道投藥時的耐受性不佳。此可歸因於特別是表面活性劑與細胞壁成份之親和力。表面活性劑對細胞壁有特別明顯的親和力,因此也特別作為消毒劑或防腐劑使用。此也適用於四級銨化合物族的防腐劑例如氯化苯甲烴銨。
普遍也已知四級銨化合物類是皮膚及黏膜的刺激劑。據此,K.H.Wallhuser(in Praxis der Sterilisation,Desinfektion－Konservierung,Thieme Verlag,1995,5th edition,pp.586－598)揭示氯化苯甲烴銨對兔子健康皮膚之皮膚刺激效應；也揭示在小鼠發展多種皮膚炎(J.Amer.Vet.Med.Ass.,1972,161(6),652－655.Dermatitis and death in mice accidentally exposed to quaternary ammonium disinfectants)。在J.Gen.Microbiol.,1967,48(3),391－400(“Effects of organic cations on the gram－negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents”)中，列出四級銨化合物之作用機制,明確地揭示與細胞膜之相互作用且因而增加其他物質之穿透力。
雖然經由添加金屬離子例如鎂離子或鈣離子以改善氟基喹啉酮之溶解度原則上經揭示在文獻中,部份氟基喹啉酮溶液之儲存仍然有粒子形成的形式之已知沈澱作用。此也發生在當使用一般用於防止沈澱或結晶作用的慣用物質。據此,例如使用揭示在US 5 811 130的輔助溶劑或揭示在EP－A 507 851的含酸調配物無法防止普多氟素(pradofloxacin)溶液中粒子之形成。
而且,氟基喹啉酮之調配物對不同的動物種類並非同等耐受,所以在小牛測定的耐受性,不能推斷在例如豬或狗或貓有相同的耐受性。相反的情形也成立：狗可耐受的注射溶液,貓或小牛不一定也耐受。
不同於家畜(例如牛),注射溶液的局部耐受性之評估,除了客觀的局部發現外,在寵物(例如狗或貓)中更嚴格。據此,動物擁有者對於少量局部非耐受性(例如腫脹、疼痛)之接受度,在寵物領域明顯低於在家畜領域。此外,與家畜比較,在寵物領域發現的品種差異特別是經常對皮下注射反應更敏感。關於此點,必須提到貓是非常敏感的動物物種。因此不訝異地,大部分氟基喹啉酮注射溶液因為特別是缺乏耐受性而無法供應至狗或貓。
為了產生最佳可能的耐受性,建議將溶液的pH儘可能保持在中性(約7.4),但是其與氟基喹啉酮之溶解度相反,因為後者原則上在中性pH有特別小的溶解性。此適用於特別是較宜用於喹啉酮之水性系統,由於喹啉酮在中性附近的pH值之溶解度不良,必須使用添加劑例如輔助溶劑。氟基喹啉酮甜菜鹼形式之粒子形成經常在中性pH範圍發現,這是為何溶液雖然可以被耐受,經常無法安定儲存,並導致粒子形成。實際上,此現象經常例如經由使用冷凍乾燥的產品而克服。但是,冷凍乾燥的產品實際上處理複雜,且原則上重組的溶液經重組後具有短的上架壽命(例如4週),或因為粒子形成之可能性而必須直接丟棄。據此,此種產品與可以直接投藥之即可使用的注射溶液比較有明顯的缺點。
據此,即可使用的溶液有利於作為注射溶液。而且,根據WO 99/29322之揭示,投藥後必須有合適量的氟基喹啉酮進入血清。再一次,此點不是用於注射的氟基喹啉酮調配物之問題,且也決定於所討論的動物物種。
已發現使用藥學上可接受的添加劑信賴地保持氟基喹啉酮在溶液的可能性。據此,可以提供含有氟基喹啉酮的即可使用調配物其含有足夠濃度的氟基喹啉酮,多種動物物種不經腸道投藥後,有良好的局部耐受,其在醫藥儲存條件下安定,沒有粒子形成,且其具有血清動力學的有利情形。
本發明係關於：四級銨化合物用於預防氟基喹啉酮從其溶液沈澱之用途。
本發明還關於：一種溶解形式之醫藥品,其含：(a)一種氟基喹啉酮,如果適當時是在藥學上有用的鹽之形式,及(b)一種四級銨化合物。
氟基喹啉酮是揭示在尤其是下列文獻中的化合物：US 4 670 444(Bayer AG)、US 4 472 405(Riker Labs)、US 4 730 000(Abbott)、US 4 861 779(Pfizer)、US 4 382 892(Daiichi)、US 4 704 459(Toyama),下面是提到的特定實例：苯諾氟素(benofloxacin)、賓氟素(binfloxacin)、西諾素(cinoxacin)、西普氟素(ciprofloxacin)、丹諾氟素(danofloxacin)、地氟素(difloxacin)、伊諾素(enoxacin)、伊洛氟素(enrofloxacin)、氟洛素(fleroxacin)、伊巴幅素(ibafloxacin)、利瓦氟素(levofloxacin)、羅美氟素(lomefloxacin)、馬波氟素(marbofloxacin)、莫新服素(moxifloxacin)、諾氟素(norfloxacin)、歐洛素(ofloxacin)、歐必氟素(orbifloxacin)、比氟素(pefloxacin)、地馬氟素(temafloxacin)、多蘇氟素(tosufloxacin)、薩拉氟素(sarafloxacin)、司巴氟素(sparfloxacin)。
較佳的氟基喹啉酮是式(I)或(II)： 其中X代表氫、鹵素、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、NH2 ,Y代表下面結構的基 其中R4 代表視需要經羥基或甲氧基取代之直鏈或支鏈C1－4 烷基、環丙基、含1至3個C原子之醯基,R5 代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基,R6 代表氫或C1－4 烷基,R7 代表氫或C1－4 烷基,R8 代表氫或C1－4 烷基,且R1 代表含1至3個C原子之烷基、環丙基、2－氟乙基、甲氧基、4－氟苯基、2,4－二氟苯基或甲胺基,R2 代表氫或視需要經甲氧基或2－甲氧基乙氧基取代之含1至6個C原子之烷基及環己基、苄基、2－酮基丙基、苯醯甲基、乙氧羰基甲基、特戊醯氧基甲基,R3 代表氫、甲基或乙基,且A代表氮、＝CH－、＝(鹵基)－、＝C(OCH3 )－、＝C(CH3 )－或＝C(CN),B代表氧、視需要經甲基或苯基取代之＝NH或＝CH2,Z代表＝CH－或＝N－,及其藥學上有用的鹽及水合物。
較佳的式(I)化合物是其中A代表＝CH－或＝C－CN,R1 代表視需要經鹵基取代之C1－3 烷基或環丙基,R2 代表氫或C1－4 烷基,Y代表下面結構的基 其中R4 代表視需要經羥基取代之直鏈或支鏈C1－3 烷基、含1至4個C原子之氧烷基,R5 代表氫、甲基或苯基,R6 代表氫或甲基,R7 代表氫或甲基,R8 代表氫或甲基,及其藥學上有用的水合物及鹽。
特別較佳的式(I)化合物是其中A代表＝CH－或＝C－CN,R1 代表環丙基,R2 代表氫、甲基或乙基,Y代表下面結構的基 其中R4 代表甲基、視需要經羥基取代之乙基,R5 代表氫或甲基,R6 代表氫,R7 代表氫或甲基,R8 代表氫,及其藥學上有用的水合物及鹽。
可以列舉的式(II)的氟基喹啉酮之較佳實例是馬波氟素：
可以列舉的特別較佳的氟基喹啉酮是揭示在WO 97/31001之化合物,特別是下式之8－氰基－1－環丙基－7－(1S,6S)－2,8－二氮雜二環[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－酮基－3－喹啉羧酸(普多氟素(pradofloxacin))
也尤其較宜使用伊洛氟素：1－環丙基－7－(4－乙基－1－六氫吡基)－6－氟－1,4－二氫－4－酮基－3－喹啉羧酸
也可以使用西普氟素,其係一種經常在人類藥物中使用的活性物質。
氟基喹啉酮可以存在為其外消旋物或對掌異構物形式。不只是純的對掌異構物,其混合物也可以在根據本發明中使用。
合適的鹽類是藥學上有價值的酸加成鹽及鹼性鹽類。
藥學上有價值的鹽類係指例如氫氯酸、硫酸、醋酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4－甲苯磺酸、伊波酸(embonic acid)、谷氨酸或天冬胺酸之鹽類。而且,根據本發明之化合物可以結合至酸性或鹼性離子交換劑。可以列舉的藥學上有價值的鹼性鹽類是鹼金屬鹽類,例如鈉或鉀鹽,鹼土金屬鹽類,例如鎂或鈣鹽；鋅鹽、銀鹽及胍鹽。
水合物不只是指氟基喹啉酮本身的水合物,也包括其鹽類的水合物。可以列舉的實例是普多氟素,其形成安定的三水合物(見WO 2005/097789)。
固體之氟基喹啉酮,在某些情形下,形成不同的結晶改良物。本發明醫藥品的優點是這些改良物具有合適的溶解性質。
在根據本發明之醫藥品中,在體重達到約80公斤的動物中,氟基喹啉酮之使用量通常在0.1至15%,較宜0.5至15%且特別較宜1至15%。如果動物體重超過約80公斤,氟基喹啉酮之使用量通常從1至30%,較宜3至25%且特別較宜4至20%。除非另外說明,百分比係指重量/體積百分比。此指：每100毫升完成的溶液中,以克表示的討論物質之重量。
根據本發明之醫藥品可以含有其他合適的活性物質,例如止痛劑,特別是NSAIDs(非類固醇抗發炎的物質)。NSAIDs之實例是美洛昔康(meloxicam)、氟尼辛(flunixin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、卡普芬(cerprofen)、安乃近(metamizole)或(乙醯基)水楊酸。
用於本發明目的之四級銨化合物是常見的有機銨化合物其具有非極性的取代基且有多種抗衡離子例如氯離子、溴離子、碘離子或氟離子。其較宜是通式(III)之化合物：[R1 R2 R3 R4 N]+ X- (III)其中R1 至R4 是相同或不同且代表C1-18 烷基其可視需要被氧插入一或多次且其可視需要經羥基或經視需要經一或多個鹵素原子或C1-8 烷基取代之芳基取代，或R1 至R4 因為三個基環化之結果，可形成5-或6-員雜環基，例如吡啶或噻唑啉，其依次視需要經C1-4 烷基或C1-4 烯基單-或多取代，其本身視需要可連接一個芳基，其依次可經鹵基特別是氯、胺基或二甲胺基取代，且X 代表硫酸根、鹵素離子，特別是氯離子、溴離子或碘離子，或類似的抗衡離子。
至少其中一個R1 至R4 基較宜具有8至18，尤其是較宜12至16個C原子之鏈長。
芳基較宜代表苯基其視需要經1或2個選自鹵基特別是氯，及C1-8 烷基之基取代。
實例是烷基二甲基苄基氯化銨，特別是平均分子量約380之氯化苯甲羥銨[(C8-18 )-烷基二甲基苄基氯化銨]或正-(C12 -C18 )-烷基苄基二甲基氯化銨、氯化苯銨松寧(二異丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化銨)、二氯苄基二甲基烷基氯化銨、苯佐氯銨(苄基十二烷基雙(2-羥基乙基)氯化銨)、溴化十六烷基三甲基銨(N-十六烷基-N,N-三甲基溴化銨、二－(C8－18 )－烷基二甲基氯化銨例如二辛基二甲基氯化銨或二正癸基二甲基氯化銨、氯化鯨蠟基吡啶鹽(氯化1－十六烷基吡啶鹽))及碘化噻唑啉鹽(碘化3－庚基－2－(3－庚基－4－甲基－4－噻唑啉－2－基甲基)－4－甲基－噻唑啉鹽)。其中特別較佳的是氯化苯銨松寧及氯化苯甲羥銨。
四級銨化合物通常使用的濃度是從0.001至10%,較宜從0.005至6%且尤其較宜從0.005至3%。百分比係指(重量/體積)%。
除了四級銨化合物之外,根據本發明之醫藥品可另外含可以防止粒子形成之其他物質；例如泊洛沙姆(poloxamer)、卵磷脂、聚乙烯基吡咯酮、輔助溶劑、抗氧化劑或複合劑。再次,這些物質通常使用的濃度是0.001至20%,較宜0.01至10%且尤其較宜0.05至3%。百分比係指(重量/體積)%。
液體調配物可含施加後改善局部耐受性之物質。可以列舉的實例是：自由基清除劑或抗氧化劑例如維他命E、水溶性維他命E酯類或維他命C、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、半胱胺、半胱胺酸、谷胱甘肽、2－巰基乙醇、硫代乳酸、二硫化鈉或乙醯基半胱胺酸。複合劑例如環糊精(例如羥丙基環糊精)、EDTA(乙二胺四醋酸)－鈉、聚乙烯基吡咯酮、右泛醇、脂肪酸之鹽類例如辛酸鈉、多價金屬陽離子(例如Me2＋ 或Me3＋ )之鹽類,特別是鹼土金屬且在此特別是在其鹽類形式之鎂、胺基酸且在此特別是精胺酸或賴胺酸、泊洛沙姆、泊洛胺(poloxamine)、輔助溶劑例如正丁醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇或二甲基乙醯胺、葡聚糖、肌酸、肌酸酐、酸例如葡萄糖酸內酯、乳酸、伊波酸、檸檬酸、酒石酸、黏液酸或玻璃糖醛酸、具有來自大豆或雞蛋白質之乙醯膽鹼含量70－100%的卵磷脂。在上述物質中,較宜使用多價金屬陽離子之鹽類,且在此較宜是鹼土金屬鹽,特別是鎂鹽。
改良耐受性的物質通常使用的濃度是從0.05至10%,較宜從0.1至8%且尤其較宜從0.5至5%。百分比係指(重量/體積)%。
液體調配物可含的溶劑是水或與水互溶的物質。可列舉的實例是甘油、丙二醇、聚乙二醇、耐受的醇類例如乙醇、苄醇或正丁醇、乳酸乙酯、醋酸乙酯、三醋精、N－甲基吡咯酮、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、二甲基乙醯胺、2－吡咯酮、異丙叉甘油或甘油甲縮醛。也可以是溶劑之組合。較宜是水基質的調配物,其本質上也可含其他溶劑及輔助溶劑。
除了水或與水互溶的物質之外,液體調配物也可含乳液形式作為溶劑之油。其中,可列舉的物質是植物、動物或合成的油例如棉籽油、芝麻油、大豆油、鏈長是C12 －C18 的中等鏈三甘油酯、辛酸/癸酸丙二醇酯或其他烷屬烴。
溶劑通常存在的濃度是達98.5%,較宜達97%,尤其較宜達96.5%。原則上,溶劑濃度是高於50%,較宜高於60%,尤其較宜高於70%。百分比係指(重量/體積)%。
根據本發明之調配物也可含輔助溶劑,且在此較宜在當調配物含水之情形；輔助溶劑可改善某些調配物成份之溶解度。輔助溶劑通常使用量是從1至10%,較宜3至8%(在各情形下百分比係指重量/體積%)。可以列舉的輔助溶劑之實例是：藥學上耐受的醇類、二甲亞碸、乳酸乙酯、醋酸乙酯、三醋精、N－甲基吡咯酮、碳酸丙烯酯、丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、二甲基乙醯胺、2－吡咯酮、異丙叉甘油、甘油甲縮醛、甘油及聚乙二醇。合適作為輔助溶劑的物質特別是藥學上耐受的醇類例如乙醇、苄醇或正丁醇。也可以使用上述溶劑之混合物作為輔助溶劑。
液體調配物可含防腐劑。原則上,上述四級銨化合物含有防腐活性,例如氯化苯甲羥銨、氯化苯銨松寧或氯化鯨蠟基吡啶鹽。下面是可以列舉作為其他防腐劑使用的實例：脂族醇類例如苄醇、乙醇、正丁醇、酚、甲酚、氯丁醇、對羥基苯甲酸酯(特別是甲酯及丙酯)、羧酸例如山梨酸、苯甲酸、乳酸或丙酸之鹽類或自由態酸。
取決於調配物之種類及投藥的形式,根據本發明之醫藥品可含其他慣用、藥學上可接受的添加劑及佐劑。可列舉的實例是：．抗氧化劑例如亞硫酸鹽(亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉)、有機硫化物(胱胺酸、半胱胺酸、半胱胺、蛋胺酸、硫甘醇、硫代乙醇醛、硫代乳酸)、酚類(生育酚,及維他命E與維他命－E－TPGS(d－α－生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、棓酸辛酯及癸酯)、有機酸(抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸)及其鹽類與酯類。
．溼化劑例如脂肪酸之鹽類、或硫酸脂肪烷酯、磺酸脂肪烷酯、磺酸直鏈烷基苯酯、硫酸脂肪烷基聚乙二醇醚酯、脂肪烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、烷基多甙、脂肪酸N－甲基葡萄糖醯胺、聚山梨酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯及泊洛沙姆(poloxamers)。
．等滲劑例如氯化鈉、葡萄糖或甘油。
．藥學上可接受的著色劑,例如氧化鐵、類胡蘿蔔素等。
液體調配物之pH是2－11,較宜3－8,且尤其較宜4－7.6。
製備根據本發明之醫藥品可經由將氟基喹啉酮分散在溶劑中,並同樣加入改善耐受性及如果適當時用於防止粒子形成的物質。輔助溶劑及其他成份例如防腐劑可以已經添加至溶劑或者是稍後混合。
或者是,輔助溶劑、防腐劑、影響耐受性或粒子形成的物質也可以先溶解在溶劑中且隨後在混合物中加入氟基喹啉酮。
通常,根據本發明之醫藥製劑是合適在人類及動物中使用。其較宜用在家畜、繁殖動物、動物園動物、實驗室動物、實驗動物及寵物之動物飼養及畜牧業。
家畜及繁殖動物包括哺乳動物例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔子、淡黃色鹿(歐洲產)、馴鹿、帶有毛皮的動物(furbearers)例如水貂、絨鼠、浣熊及鳥類例如鵪鶉、雞、鵝、火雞、鴨、鴿子及飼養在家裡及動物園內的鳥類。
實驗室及實驗動物包括小鼠、大鼠、天竺鼠、金倉鼠、兔子、猴子、狗及貓。
寵物包括兔子、倉鼠、大鼠、天竺鼠、小鼠、馬、爬蟲動物、合適的鳥類、狗及貓。
也可列舉魚且在此有用的魚是活在淡水及海水中的全部年齡之養殖魚、水族箱魚及觀賞魚。
根據本發明之製劑較宜用在寵物例如馬、兔子、貓及狗。其特別合適用在貓及狗。
較佳的家畜實例是牛、綿羊、豬、山羊、火雞及雞。特別較佳的家畜是牛及豬。
投藥可以預防性、抽象預防性或醫療性進行。
本文揭示的調配物可以經由不同的途徑投藥至標的有機體(人類或動物),例如其可以不經腸道投藥,特別是藉由注射(例如皮下、肌肉內、靜脈內、乳房內、腹膜內)、經皮、口服、直腸、陰道或鼻子,不經腸道投藥－特別是經由注射－較佳。
使用上述物質得到的醫藥品其活性物質具有良好的溶解度且調配物具有良好的安定性,特別是關於沈澱。而且,根據本發明之醫藥品在上述多種動物種類中也有明顯的良好耐受性及合適的血清動力學,特別是在不經腸道投藥。
 實例
下面實例的調配物是經由將所說明的成份混合或溶解在注射用的水中而製備。溶液之pH可以經由加入酸或鹼而調整。注射用的溶液是過濾殺菌並轉移至合適的容器內。使用的普多氟素可以是無水物或三水合物；數字表示的值在各情形下是計算用於無水物。
(重量百分比是以完成的製劑之總體積為基準,[重量/體積])。
實例1
1% 伊洛氟素3.0% 氯化鎂六水合物0.02% 氯化苯甲羥銨q.s. 氫氧化鉀注射用的水定量至100%
將0.5克伊洛氟素、1.5克氯化鎂六水合物及0.01克氯化苯甲羥銨溶解在注射用的水中,最終體積是50毫升,且如果適當時,用氫氧化鉀將pH調整至6.0。
實例2
3.0% 普多氟素(三水合物)3.0% 氯化鎂六水合物0.02% 氯化苯甲羥銨q.s. 氫氧化鈉注射用的水定量至100%
將1.5克普多氟素(以純的普多氟素計算,以三水合物使用)、1.5克氯化鎂六水合物及0.01克氯化苯甲羥銨溶解在注射用的水中,最終體積是50毫升,且如果適當時,用氫氧化鈉將pH調整至6.0。
實例3
1.5% 普多氟素3.0% 氯化鎂六水合物0.01% 氯化苯甲羥銨注射用的水定量至100%
將0.75克普多氟素、1.5克氯化鎂六水合物及0.005克氯化苯甲羥銨溶解在注射用的水中,最終體積是50毫升,且如果適當時,用氫氧化鉀將pH調整至6.0。
實例4
1.5% 普多氟素(三水合物)3% 氯化鎂六水合物0.02% 氯化苯甲羥銨注射用的水定量至100%
將0.75克普多氟素(以純的普多氟素計算,以三水合物使用)、1.5克氯化鎂六水合物及0.01克氯化苯甲羥銨溶解在注射用的水中,最終體積是50毫升,且如果適當時,用氫氧化鈉將pH調整至6.0。
實例5
5% 普多氟素(三水合物)0.02%氯化苯甲羥銨3.0%氯化鎂六水合物注射用的水定量至100%
將80克注射用的水與0.02克氯化苯甲羥銨及3克氯化鎂六水合物混合。將5克普多氟素(以純的普多氟素計算,以三水合物使用)溶解在此混合物中。用剩餘的注射用的水將混合物調整至最終重量是100毫升,且如果適當時,用氫氧化鈉將pH調整至6.0。
實例6
1.5% 普多氟素(三水合物)0.015% 氯化苯甲羥銨3% 氯化鎂六水合物注射用的水定量至100%
將80克注射用的水與0.015克氯化苯甲羥銨及3克氯化鎂六水合物混合。將1.5克普多氟素(以純的普多氟素計算,以三水合物使用)溶解在此混合物中。用剩餘的注射用的水將混合物調整至最終重量是100毫升,且如果適當時,用氫氧化鈉將pH調整至6.0。
實例7
1.5% 普多氟素(三水合物)0.01% 氯化苯甲羥銨3% 氯化鎂六水合物注射用的水定量至100%
將80克注射用的水與0.01克氯化苯甲羥銨及3克氯化鎂六水合物混合。將1.5克普多氟素(以純的普多氟素計算,以三水合物使用)溶解在此混合物中。用剩餘的注射用的水將混合物調整至最終重量是100毫升,且如果適當時,用氫氧化鈉將pH調整至6.0。
活體內耐受性
在臨床試驗中,與其他調配物比較,本文揭示的調配物證明有改良的局部耐受性。因為活性物質而在注射部位的組織刺激程度及腫脹是取決於使用的調配物。選擇的實例是列在下面的表中。
使用的測試系統包括最初及36天後的局部耐受性及0－72小時的血清藥物動力學之組合測試。各調配物在各情形下是在6隻貓與狗的兩種動物經單一皮下注射後測試。血清樣本(n＝11/動物)是經由HPLC測試其物質濃度,且結果用於計算藥物動力學參數。局部耐受性是經由觸摸檢查參考腫脹、疼痛、發紅及皮膚刺激/變化參數而目視評估。
血清藥物動力學情形
調配物不只是影響耐受性之差異，也影響血清藥物動力學(PK)情形。不同的調配物有明顯差異的血清濃度時間曲線。喹啉酮較宜具有快速吸收、高峰濃度及長消失期的曲線。下面表中列出根據本發明的調配物之PK情形。使用的測試系統經揭示在“局部耐受性”章節。

Claims (8)

  1. 一種四級銨化合物於防止氟基喹啉酮從其溶液沈澱之用途，其中氟基喹啉酮以1至30%(重量/體積)之量存在；該四級銨化合物為氯化苯甲羥銨；及該氟基喹啉酮為普多氟素(pradofloxacin)。
  2. 一種醫藥組成物，其含有溶解形式之(a)普多氟素，及(b)一種四級銨化合物，其為氯化苯甲羥銨。
  3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中含二或三價金屬陽離子。
  4. 根據申請專利範圍第2或3項之醫藥組成物，其中含Mg2+ 。
  5. 根據申請專利範圍第2或3項之醫藥組成物，其另含止痛劑。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該止痛劑為NSAID。
  7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其另含止痛劑。
  8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該止痛劑為NSAID。
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