CN108619142A - 一种长效复方氟苯尼考注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种长效复方氟苯尼考注射液及其制备方法，属于药物制备技术领域。每100mL注射液中包括如下含量的组分：氟苯尼考10～40g、氟尼辛葡甲胺1～7g、聚乙烯吡咯烷酮K30 1～10g、泊洛沙姆407 1～20g和60～85mL溶媒。本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液药效时间长，可达40小时以上，可以有效减少给药次数。

Description

一种长效复方氟苯尼考注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种长效复方氟苯尼考注射液及其制备方法。

背景技术

随着养殖业的高度集约化，近年来，猪、牛呼吸道疾病的发生和流行日益严重，不仅造成重大的经济损失，还影响人类饮食健康。猪感染副猪嗜血杆菌、巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌及支原体等引起的呼吸系统疾病时，亦伴有发热、疼痛等临床症状，因此开发一种即可针对病原、又可辅助治疗减轻动物应激的复方制剂可满足目前兽医临床上集约化养殖的用药需求。

氟苯尼考作为酰胺醇类的动物专用抗生素，是防治细菌性畜禽呼吸道疾病的首选药物。氟尼辛葡甲胺属于烟酸类衍生物非甾体类动物专用抗炎药物，通过对环氧化酶的抑制作用，发挥抗炎、解热和镇痛的作用。研究报道，利用氟苯尼考的抗感染作用，辅以氟尼辛葡甲胺的解热镇痛作用，对人工感染巴氏杆菌引起的猪呼吸道疾病具有良好的治疗效果。美国FDA于2010年批准一种氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺的复方注射液，主要用于治疗猪牛呼吸道疾病。

申请号为201110004129.6的中国专利申请公开了一种含有氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺的复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用，其中所述注射液包括主药、注射溶媒和局部止痛剂。该注射液对猪呼吸道疾病的治疗效果优于各单方制剂。申请号为201611023599.6的中国专利申请公开了一种含有氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺的兽用复方氟苯尼考注射液及其制备方法，其中所述注射液包括氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺、肉豆蔻异丙酯、聚乙二醇硬脂酸酯、无水亚硫酸钠、注射用水等。该注射液通过降低有机溶媒的用量，改善了注射部位的刺激性。申请号为201310215770.3的中国专利申请公开了一种含有氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺的高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用，其中所述注射液包括氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺、溶媒等。该注射液希望通过使用溶解度好的单一溶媒，制备高浓度的复方氟苯尼考注射液。

在临床应用中单方氟苯尼考注射液每24小时用药一次，连用3天；而氟尼辛葡甲胺注射液每12小时用药一次，连用3～5天，都存在用药频繁、动物应激大的问题。氟尼辛葡甲胺的蛋白结合率高(达99％)，在使用复方氟苯尼考注射液时氟尼辛葡甲胺与血浆蛋白的结合易被合用的氟苯尼考所置换，导致氟尼辛葡甲胺代谢加快、氟尼辛葡甲胺起效时间更短。以上三个申请专利，都没解决频繁用药，导致动物应激大的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种长效复方氟苯尼考注射剂及其制备方法，能够有效的延长药效时间，减少药物使用量和给药次数。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括如下组分：氟苯尼考10～40g、氟尼辛葡甲胺1～7g、聚乙烯吡咯烷酮K301～10g、泊洛沙姆4071～20g和60～85mL的溶媒。

优选的，每100mL注射液中包括如下组分：氟苯尼考20～35g、氟尼辛葡甲胺3～5g、聚乙烯吡咯烷酮K303～8g、泊洛沙姆4075～15g和65～80mL的溶媒。

优选的，每100mL注射液中包括如下组分：氟苯尼考30g、氟尼辛葡甲胺4.8g、聚乙烯吡咯烷酮K305g、泊洛沙姆40710g和68～75mL的溶媒。

优选的，所述溶媒为N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮与以下溶剂中的一种或几种的混合液：乙醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油缩甲醛。

优选的，所述溶媒为丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液，所述丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:0.8～1.2:4～6。

优选的，所述聚乙二醇包括聚乙二醇300或聚乙二醇600。

本发明提供了一种上述方案所述长效复方氟苯尼考注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与75％～85％处方量的溶媒混合至溶解后，加入氟苯尼考搅拌，得到溶液A；

2)将8％～12％处方量的溶媒和氟尼辛葡甲胺混合，得到溶液B；

3)将所述步骤1)的溶液A和所述步骤2)的溶液B混合后，再与余量的溶媒混合，得到长效复方氟苯尼考注射液；

所述步骤1)和2)没有时间顺序的限定。

优选的，所述步骤1)中搅拌的转速为50～70r/min，搅拌的时间为15～25min。

优选的，所述步骤3)中与余量溶媒混合后还包括过滤。

优选的，所述过滤用滤膜的孔径为0.20～0.24μm。

本发明提供了一种长效复方氟苯尼考注射液，本发明通过添加高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆407，使得药物在注射部位形成药储库得以使氟苯尼考缓慢释放，生物利用度提高，药效时间加长。实施例结果表明：在同样给药剂量下，本申请提供的长效复方氟苯尼考注射液肌肉注射给药后，氟苯尼考的起效时间在48h以上。本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液能够有效延长药效时间，可以实现2～3天给药一次。

同时，本发明提供的注射液大大减少药物使用量和给药次数，减少给药耗费的人力和物力，以及降低了动物疼痛感和刺激性，减少了由于有机溶剂带来的不良反应和安全事故。

同时，本发明提供的长效复方氟苯尼考注射剂保留了与水互溶较好的有机溶剂，在注射给药后部分药物会立即释放，吸收，快速起效。

附图说明

图1为氟尼辛葡甲胺、复方氟尼辛葡甲胺和长效复方氟苯尼考注射液的药时曲线；

图2为氟苯尼考、复方氟苯尼考和长效复方氟苯尼考注射液的药时曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括如下组分：氟苯尼考10～40g、氟尼辛葡甲胺1～7g、聚乙烯吡咯烷酮K301～10g、泊洛沙姆4071～20g和60～85mL的溶媒。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括10～40g氟苯尼考，优选为20～35g，更优选为30g。本发明中，所述氟苯尼考为酰胺醇类的动物专用抗生素，用于防治细菌性畜禽呼吸道、消化道疾病。本发明对所述氟苯尼考的来源没有特殊限定，采用本领域常规市售产品即可。本发明实施例中所述氟苯尼考购买自湖北中牧安达药业有限公司。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括1～4g氟尼辛葡甲胺，优选为3～5g，更优选为4.8g。本发明中，所述氟尼辛葡甲胺为非甾体类动物专用抗炎药物，用于治疗感染所致发烧、疼痛、发炎等症状。本发明对所述氟尼辛葡甲胺的来源没有特殊限定，采用本领域常规市售产品即可。本发明实施例中所述氟尼辛葡甲胺购买自山东鲁抗舍里乐药业有限公司。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括1～10g聚乙烯吡咯烷酮，优选为3～8g，更优选为5g。本发明中，所述聚乙烯吡咯烷酮为高分子助溶剂、缓释剂。本发明对所述聚乙烯吡咯烷酮的来源没有特殊限定，采用本领域常规市售产品即可。本发明实施例中所述聚乙烯吡咯烷酮购买自沃凯。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液，每100mL注射液中包括1～20g泊洛沙姆，优选为5～15g，更优选为10g。本发明中，所述泊洛沙姆高分子增溶剂、缓释剂。本发明对所述泊洛沙姆的来源没有特殊限定，采用本领域常规市售产品即可。本发明实施例中所述泊洛沙姆购买自德国巴斯夫。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液中包括溶媒。本发明采用溶媒将上述氟苯尼考10～40g、氟尼辛葡甲胺1～7g、聚乙烯吡咯烷酮K301～10g、泊洛沙姆4071～20g定容至100mL。本发明中，所述溶媒优选为N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮与以下溶剂中的一种或几种的混合液，更优选为丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液。所述丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的体积比优选为1:0.8～1.2:4～6，更优选为1:1:5。本发明中，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇300或聚乙二醇600。本发明对所述N-甲基吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油缩甲醛的来源没有特殊限定，采用本领域常规市售产品即可。本发明实施例中所述N-甲基吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油缩甲醛购买自江苏必胜化工有限公司。

本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液通过添加高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆，聚乙烯吡咯酮与泊洛沙姆合用，可增强助溶效果，改善注射液的粘度，增强缓释效果使得药物在注射部位形成药储库得以缓慢释放，生物利用度提高，药效时间加长。

本发明提供了一种上述方案所述长效复方氟苯尼考注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与75％～85％处方量的溶媒混合至溶解后，加入氟苯尼考搅拌，得到溶液A；

2)将8％～12％处方量的溶媒和氟尼辛葡甲胺混合，得到溶液B；

3)将所述步骤1)的溶液A和所述步骤2)的溶液B混合后，再与余量的溶媒混合，得到长效复方氟苯尼考注射液；

所述步骤1)和2)没有时间顺序的限定。

本发明将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与75％～85％处方量的溶媒混合至溶解后，加入氟苯尼考搅拌，得到溶液A。本发明中，优选将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与80％处方量的溶媒混合。所述搅拌的转速优选为50～70r/min，更优选为60r/min。所述搅拌的时间优选为15～25min，更优选为20min。

本发明将8％～12％处方量的溶媒、氟尼辛葡甲胺混合，得到溶液B。本发明优选将10％处方量的溶媒、氟尼辛葡甲胺混合。本发明中，所述混合的方式优选为搅拌。所述搅拌的转速优选为50～70r/min，更优选为60r/min。所述搅拌的时间优选为15～25min，更优选为20min。

得到溶液A和溶液B后，本发明将所述溶液A和溶液B混合后，再与余量的溶媒混合，得到长效复方氟苯尼考注射液。本发明中，与余量溶媒混合后优选进行过滤。本发明中，所述过滤用滤膜的孔径优选为0.20～0.24μm，更优选为0.22μm。

得到长效复方氟苯尼考注射液后，本发明优选进行检验和分装。所述检验的方法参照兽药典方法。

本发明中，所述长效复方氟苯尼考注射液的注射量优选以15～25mg/kg体重给药，更优选为以20mg/kg体重给药。所述长效复方氟苯尼考注射液的给药时间优选为48～72h，更优选为60h。本发明中，所述长效复方氟苯尼考注射液优选应用于动物的疾病治疗中。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

称量氟苯尼考10g、氟尼辛葡甲胺6.4g，(氟尼辛葡甲胺中氟尼为4g)、聚乙烯吡咯烷酮K301g、泊洛沙姆40720g。将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与50mL的N-甲基吡咯烷酮混合至溶解后，加入氟苯尼考以70r/min的转速搅拌15min，得到溶液A。将10mL的N-甲基吡咯烷酮、10mL甘油缩甲醛、氟尼辛葡甲胺混合以50r/min的转速搅拌25min，得到溶液B。将溶液A和溶液B混合后，再用N-甲基吡咯烷酮定容至100mL，得到长效复方氟苯尼考注射液。

实施例2

称量氟苯尼考40g、氟尼辛葡甲胺1.6g(氟尼辛葡甲胺中氟尼辛为1g)、聚乙烯吡咯烷酮K3010g、泊洛沙姆4071g。将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与60mLN-甲基吡咯烷酮混合至溶解后，加入氟苯尼考以50r/min的转速搅拌25min，得到溶液A。将5mL的N-甲基吡咯烷酮、5mL丙二醇、氟尼辛葡甲胺混合以70r/min的转速搅拌15min，得到溶液B。将溶液A和溶液B混合后，再用N-甲基吡咯烷酮定容至100mL，得到长效复方氟苯尼考注射液。

实施例3

称量氟苯尼考20g、氟尼辛葡甲胺3.2g(氟尼辛葡甲胺中氟尼辛为2g)、聚乙烯吡咯烷酮K305g、泊洛沙姆4075g。将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与45mLN-甲基吡咯烷酮混合至溶解后，加入氟苯尼考70r/min的转速搅拌20min，得到溶液A。将5mLN-甲基吡咯烷酮、20mL丙二醇、氟尼辛葡甲胺混合以60r/min的转速搅拌20min，得到溶液B。将溶液A和溶液B混合后，再用N-甲基吡咯烷酮至全量，得到长效复方氟苯尼考注射液。

实施例4

称量氟苯尼考30g、氟尼辛葡甲胺4.8g(氟尼辛葡甲胺中氟尼辛为3g)、聚乙烯吡咯烷酮K305g、泊洛沙姆40710g。将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与40mLN-甲基吡咯烷酮混合至溶解后，加入氟苯尼考以60r/min的转速搅拌20min，得到溶液A。将5mLN-甲基吡咯烷酮、10mL聚乙二醇300、10mL丙二醇、氟尼辛葡甲胺混合以60r/min的转速搅拌20min，得到溶液B。将溶液A和溶液B混合后，再用5mLN-甲基吡咯烷酮定容至全量，得到长效复方氟苯尼考注射液。

实施例5

分别采用氟尼辛葡甲胺注射液(5％氟尼辛葡甲胺注射液：规格为100mL：5g)、普通复方氟尼辛葡甲胺注射液(20％氟苯尼考氟尼辛葡甲胺注射液：规格为每100mL含氟苯尼考20g、氟尼辛葡甲胺3.2g)和实施例4提供的长效复方氟苯尼考注射液对猪体进行注射，进行药动学研究，其中氟尼辛葡甲胺以2mg/kg体重(以氟尼辛计)给药，普通复方氟尼辛葡甲胺注射液以2mg/kg体重(以氟尼辛计)给药，本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液以2mg/kg体重(以氟尼辛计)给药。具体结果如图1所示。

由图1可以看出，各注射液肌肉注射给药后，5～10min内血药浓度都能达到起效浓度，起效速度快；单方氟尼辛葡甲胺注射液和复方氟苯尼考注射液肌肉注射给药后，氟尼辛葡甲胺的起效时间分别为8h和6h，本申请提供的长效复方氟苯尼考注射液肌肉注射给药后，氟尼辛葡甲胺的起效时间在40h以上。实验结果表明，本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液可以实现2～3天给药一次。能够有效延长药效时间。

实施例6

分别采用氟苯尼考注射液(30％氟苯尼考注射液，规格为：100mL：30g)、普通复方氟苯尼考注射液(20％氟苯尼考氟尼辛葡甲胺注射液：规格为每100mL含氟苯尼考20g、氟尼辛葡甲胺3.2g)和实施例4提供的长效复方氟苯尼考注射液对猪体进行注射，进行药动学研究，其中氟苯尼考以20mg/kg体重给药，普通复方氟苯尼考注射液以20mg/kg体重(以氟苯尼考计)给药，本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液以20mg/kg体重(以氟苯尼考计)给药。具体结果如图2所示。

由图2可以看出，各注射液肌肉注射给药后，5～10min内血药浓度都能达到起效浓度，起效速度快；单方氟苯尼考注射液和复方氟苯尼考注射液肌肉注射给药后，氟苯尼考的起效时间都在30h左右，本申请提供的长效复方氟苯尼考注射液肌肉注射给药后，氟苯尼考的起效时间在48h以上。实验结果表明，本发明提供的长效复方氟苯尼考注射液可以实现2～3天给药一次。能够有效延长药效时间。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种长效复方氟苯尼考注射液，其特征在于，每100mL注射液中包括如下含量的组分：氟苯尼考10～40g、氟尼辛葡甲胺1～7g、聚乙烯吡咯烷酮K301～10g、泊洛沙姆4071～20g和60～85mL的溶媒。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，每100mL注射液中包括如下含量的组分：氟苯尼考20～35g、氟尼辛葡甲胺3～5g、聚乙烯吡咯烷酮K303～8g、泊洛沙姆4075～15g和65～80mL的溶媒。

3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于，每100mL注射液中包括如下含量的组分：氟苯尼考30g、氟尼辛葡甲胺4.8g、聚乙烯吡咯烷酮K305g、泊洛沙姆40710g和68～75mL的溶媒。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的注射液，其特征在于，所述溶媒为N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮与以下溶剂中的一种或几种的混合液：乙醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油缩甲醛。

5.根据权利要求4所述的注射液，其特征在于，所述溶媒为丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液，所述丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:0.8～1.2:4～6。

6.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，所述聚乙二醇包括聚乙二醇300或聚乙二醇600。

7.权利要求1～6任意一项所述的注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)将聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆407与75％～85％处方量的溶媒混合至溶解，加入氟苯尼考搅拌，得到溶液A；

2)将8％～12％处方量的溶媒和氟尼辛葡甲胺混合，得到溶液B；

3)将所述步骤1)的溶液A和所述步骤2)的溶液B混合后，再与余量的溶媒混合，得到长效复方氟苯尼考注射液；

所述步骤1)和2)没有时间顺序的限定。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中搅拌的转速为50～70r/min，搅拌的时间为15～25min。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中与余量溶媒混合后还包括过滤。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述过滤用滤膜的孔径为0.20～0.24μm。