CN101450916A - 替加环素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替加环素的合成方法，经过将6－去甲金霉素催化氢化、硝化、选择性还原、氨基保护反应、催化还原、甲基化、脱保护步骤生成9－氨基米诺环素盐酸盐，然后与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。本发明以6－去甲金霉素为起始物料，过程中不需要先合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污染少，具有广泛的应用前景。

Description

替加环素的合成方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体地说，涉及一种替加环素的合成方法。
背景技术
替加环素(tigecycline)，化学名：(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素或丁甘米诺环素，于2005年6月获得FDA批准，是首个获准上市的甘氨酰环素类抗生素，分子结构如下：
Figure A200710171556D00031
传统的替加环素的合成方法，是通过对米诺环素的结构改造得到，其中间过程涉及米诺环素的制备、侧链的生成、缩合等若干个环节(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters1999，9，1459-1462)，具体如下：
或者：
Figure A200710171556D00041
现今，米诺环素的合成方法均已很成熟，一般是以6-去甲金霉素为起始物料，经过催化氢化、硝化、还原、甲基化等步骤制得。
米诺环素的合成方法有以下几种：
1、硝化法：
Figure A200710171556D00042
此方法工序较繁琐，收率较低。
2、偶氮盐衍生物法
Figure A200710171556D00051
此方法有毒物质较多，设备要求高。
3、酯化法
Figure A200710171556D00061
此方法成本高、收率低。
综上所述，按照传统的合成方法合成替加环素，必须先合成米诺环素，然而在米诺环素的合成过程中，无法避免各种不利因素。
发明内容
本发明的目的在于克服现有替加环素合成方法所存在的缺点和不足，从而提供一种新的替加环素合成方法。
本发明的替加环素的合成方法，包括以下步骤：
A、将6-去甲金霉素催化氢化；
B、将步骤A所得产物I硝化；
C、将步骤B所得产物II选择性还原；
D、将步骤C所得产物III溶于二氯甲烷，在冰浴条件下，将(Boc)2O滴加到二氯甲烷溶液中搅拌30min，再于室温搅拌1h进行氨基保护反应，减压浓缩至一半体积，经萃取、干燥；
E、将步骤D所得产物IV催化还原；
F、将步骤E所得产物V甲基化；
G、将步骤F所得产物VI溶于甲醇，室温，通入氯化氢气体至pH2.0，继续搅拌0.5h进行脱保护，经过滤、抽滤得9-氨基米诺环素盐酸盐；
H、将步骤G所得9-氨基米诺环素盐酸盐与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。
本发明涉及的替加环素合成新方法，是以6-去甲金霉素为起始物料，过程中不需要先合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污染少，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本发明总的合成线路如下所示：
Figure A200710171556D00081
实施例1、山环素(I)的制备
按Jerry Robert Daniel McCormick等人的美国专利(US3160661)的方法，对6-去甲金霉素进行催化加氢，获得产物(I)，具体如下：
取4.6g6-去甲金霉素，溶于100mL水和二甲基甲酰胺DMF(1:1)的混合液中，用浓盐酸将pH值调至1.8，投入3.0g5％ Pd-C，再滴加0.5mL高氯酸，置于氢气反应釜内，通氢气，在压力1.5atm下搅拌2h。
反应液经过滤除去催化剂，滤液用氨水调节pH值至3.0，加入100mL正丁醇萃取，有机相用同体积的饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到3.0g黄色粉末(I)。
对得到的化合物(I)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：414(M+)。
实施例2、7，9-二硝基山环素(II)的制备
按Robert Winterbottom等人的美国专利(US3397230)的方法，对产物(I)进行硝化反应，获得产物(II)，具体如下：
取60mL浓硫酸，于冰水浴中搅拌，使温度降至0℃左右。取化合物(I)4.0g缓慢加至浓硫酸中，控制温度不超过20℃。加毕，搅拌直至温度降到10℃以下。称取4.0gKNO3，分三批加入到反应液中，加毕于该温度下搅拌15min，薄层色谱TLC显示反应结束。将反应液缓慢倾入600mL冰冻无水乙醚中，析出沉淀，静置、抽滤，得5.5g浅红色固体(II)。
对得到的化合物(II)进行质谱测定(ESI，Q-Tof micro YA019)，MS：505(M+1)。
实施例3、7-硝基-9-氨基山环素(III)的制备
按Nagaraj R.Ayyangar，Uttam R.Kalkote等人的方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1983，56，3159-3164)，对产物(II)进行选择性还原，获得产物(III)，具体如下：
取2.0g化合物(II)，加入25mL 60％水合肼，搅拌溶解。于室温下搅拌6h，TLC显示反应结束。冰水浴下，用3N H Cl将反应液pH值调至5左右，加入同体积的正丁醇萃取。分出有机相，用同体积的水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得1.5g红褐色固体(III)。
对得到的化合物(III)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：475(M+1)。
实施例4、9-氨基保护
取4.7g化合物(III)，溶于50mL二氯甲烷中。取2.2g(Boc)2O溶于10mL二氧六环中，备用。冰水浴下，将其滴入底物的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，于该温度下搅拌30min，撤去冰水浴，于室温下搅拌1h。减压浓缩至一半体积，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至3左右，加入同体积的正丁醇萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得5.2g黄褐色粉末(IV)。
对得到的化合物(IV)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：575(M+1)。
实施例5、催化还原
按Krishnan，Lalitha等人的专利(WO 2006/130431)的方法，对产物(IV)进行催化还原，获得产物(V)，具体如下：
取3.0g化合物(IV)，溶于100mL甲醇中，投入1.0g 5％ Pd-C，常温常压下通氢气，搅拌3h，滤去催化剂，将滤液减压浓缩至30mL左右，分散至100mL无水乙醚中，抽滤，得2.5g褐色固体(V)。
对得到的化合物(V)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：545(M+1)。
实施例6、甲基化
按Ronald Theodore Zambrano，Paterson的美国专利(US3403179)的方法，对产物(V)进行甲基化反应，获得产物(VI)，具体如下：
取1.0g化合物(V)，加入30mL甲醇，4.0mL 40％甲醛溶液，0.5g 5％ Pd-C，室温下加压通氢，于1.5atm下反应3h，滤去催化剂，滤液减压旋干，得为1.1g黄色粉末(VI)。
对得到的化合物(VI)进行质谱测定(ESI，Q-Tof micro YA019)，MS：573(M+1)。
实施例7、9-氨基米诺环素(VII)的制备
将5.0g化合物(VI)溶于60mL甲醇中，室温下通入干燥的氯化氢气体，直至溶液的pH值为2.0，然后继续搅拌0.5h，过滤，滤液分散至500mL无水乙醚中，抽滤，得5.0g黄色固体(VII)，为9-氨基米诺环素盐酸盐。
对得到的化合物(VII)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：473(M+1)。
实施例8、替加环素(VIII)的制备
按Krishnan，Lalitha等人的专利(WO 2006/130431)的方法，对产物(VII)进行缩合反应，获得产物(VIII)，具体如下：
取14.0g(VII)9-氨基米诺环素盐酸盐，溶于150mL水，于5℃下投入15.0g叔丁胺乙酰氯盐酸盐，在15min内加完，加毕于该温度下搅拌3h。用氨水将反应液pH值调至7.2，加入150mL二氯甲烷分层，分出有机层。用同体积水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得化合物(VIII)，为15.6g深黄色粉末。
对得到的化合物(VIII)进行质谱测定(ESI，Q-Tofmicro YA019)，MS：585.5(M+)。
取实施例8得到的化合物(VIII)，以DMSO-d6为溶剂(加重水)，以四甲基硅烷TMS为测量化学位移的基准物质，在400MHz核磁共振仪上进行扫描，得到该化合物的核磁共振氢谱，图谱分析结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：δ H 1.3(s，9H，(CH 3)3-)，1.4—1.6(overlapped，2H，5-H)，2.2—2.4(overlapped，2H，4a-H，5a-H)，2.8(s，6H，4-(CH 3)2N-)，2.8—3.0(overlapped，2H，6-H)，3.1(s，6H，7-(CH 3)2N-)，4.0(s，2H，-NH-CH 2-CO-)，4.2(s，1H，4-H)，8.3(s，1H，8-H)。
根据以上分析结果可得出本发明制备的化合物(VIII)具有以下结构式：
Figure A200710171556D00111
根据以上结构式计算的分子量为586，与该化合物质谱的分析结果相吻合，可见所得即为替加环素。
综上所述，本发明涉及的替加环素合成新方法，是以6-去甲金霉素为起始物料，过程中不需要先合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污染少，具有广泛的应用前景。

Claims (9)

1、一种替加环素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将6-去甲金霉素催化氢化；
B、将步骤A所得产物I硝化；
C、将步骤B所得产物II选择性还原；
D、将步骤C所得产物III溶于二氯甲烷，在冰浴条件下，将(Boc)2O滴加到二氯甲烷溶液中搅拌30min，再于室温搅拌1h进行氨基保护反应，减压浓缩至一半体积，经萃取、干燥；
E、将步骤D所得产物IV催化还原；
F、将步骤E所得产物V甲基化；
G、将步骤F所得产物VI溶于甲醇，室温，通入氯化氢气体至pH2.0，继续搅拌0.5h进行脱保护，经过滤、抽滤得9-氨基米诺环素盐酸盐；
H、将步骤G所得9-氨基米诺环素盐酸盐与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A的催化氢化指在pH1.8、压力1.5atm，催化剂作用下，通入氢气发生反应。
3、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B的硝化反应指加入KNO3发生反应。
4、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C的选择性还原是指在pH5.0，室温条件下，加入60％水合肼发生反应。
5、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤E的催化还原是指在常温常压、催化剂作用下，通入氢气发生反应。
6、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤F的甲基化是指在室温，压力1.5atm，催化剂作用下，通入氢气发生反应。
7、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萃取所用的有机溶液为正丁醇或二氯甲烷。
8、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述干燥是指用无水硫酸钠干燥，减压旋干。
9、如权利要求2或5或6所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂是指5％Pd-C。
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