CN109824539A - 一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，包括以下步骤：将去甲基金霉素进行硝化反应、催化还原、与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应、进一步进行硝化反应、催化还原、甲基化反应得到替加环素粗品等6步反应即可；最后再纯化得替加环素。本发明反应步骤短、纯度高、成本低、无毒等优点，适合大规模生产。

Description

一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法。

背景技术

目前已报道的替加环素的合成方法一般是以米诺环素为原料，经过硝化、还原、缩合等方法得到替加环素。

美国惠氏，申请号200680026962.8《替加环素及制备9-氨基米诺环素的方法》。

江苏正大天晴药业股份有限公司CN102617395A《一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法》

米诺环素的合成方法一般以去甲基金霉素为原料，经过脱氯、脱羟基、氯化、重氮化、甲基化得到盐酸米诺环素。具有合成步骤多、收率低的特点。

综上所述，目前的替加环素的合成方法存在反应步骤长、收率低等问题。根据以上问题，对替加环素的合成方法进行了改进，以去甲基金霉素为原料，不经过合成盐酸米诺环素的步骤，直接合成替加环素。

目前报道的使用去甲基金霉素直接合成替加环素的文献有上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，专利号200710171556.7。

但是此方法存在反应不易控制、反应步骤长、容易产生杂质等缺陷，已不能满足现在医药的发展速度。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种反应步骤短、操作易控制、产品纯度高、无污染、收率高、适合大规模工业生产的合成替加环素的新方法。

本发明采用的技术方案为：一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，包括以下步骤：

A、将去甲基金霉素进行硝化反应，得产物I；

B、所述步骤A所得产物I经过催化还原得产物II；

C、所述步骤B所得产物II与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应得产物III；

D、所述步骤C所得产物III进一步进行硝化反应得到产物IV；

E、所述步骤D所得产物IV经过进一步的催化还原得到产物V；

F、所述步骤E所得产物V经过甲基化反应得到替加环素粗品；

G、所述步骤B所得替加环素粗品经过进一步的纯化得替加环素；

具体合成路线如下：

进一步地，所述步骤A硝化反应的具体操作过程包括：首先向容器中加入溶剂，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃；再加入去甲基金霉素；控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝化试剂，维持温度在3-6℃搅拌，反应2-4h，结束反应；将反应溶液倒入乙酸乙酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，得到黄褐色晶体湿品，即为产物I。

进一步地，所述步骤B催化还原反应的具体步骤包括：将产物I溶于含有溶剂的反应釜中，加入金属催化剂，通入氢气压力至4.0MPa以上，在室温下搅拌12h，反应完成；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；再过滤出金属催化剂，向滤液中加入硫酸，开始析出晶体，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体II。

进一步地，所述步骤C的具体操作过程包括：将中间体II于纯化水搅拌，冰水冷却至0～15℃，缓慢加入叔丁胺乙酰氯盐酸盐，同温搅拌，直至反应完全；再调节溶液pH值到中性，萃取、浓缩、结晶得产物III。

进一步地，所述步骤D的具体操作过程包括：首先向容器中加入溶剂，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃；再加入产物III；控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝化试剂，维持温度在3-6℃搅拌，直到反应完成；将反应溶液倒入乙酸乙酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，得到黄褐色晶体，即为产物IV。

进一步地，所述步骤E的具体操作过程包括：将产物IV溶于含有甲醇的反应釜中，加入催化剂，通入氢气压力至4.0MPa以上，在室温下搅拌12h，反应完成；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；再过滤出催化剂，调节滤液pH值，开始析出晶体，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体V。

进一步地，所述步骤F的具体操作过程包括：在反应釜中加入乙二醇单甲醚、中间体V，其中乙二醇单甲醚与中间体V的质量比为10:1，搅拌使固体完全溶解；再放入高压反应釜中，加入Pd/C催化剂，通入氢气压力至0.4MPa以上，在室温下搅拌；压力不再降低时，滴加甲醛或多聚甲醛的甲醇溶液，滴加完毕，继续通入氢气进行反应至压力不再降低为止，反应结束；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；过滤出Pd/C催化剂，调节滤液pH，并缓慢滴加到乙酸丁酯和正丁醇的混合溶液中，开始析出结晶，降温搅拌继续析出晶体，过滤得替加环素粗品。

进一步地，所述硝化反应的溶剂为浓硫酸，硝化试剂为硝酸或硝酸钾；所述溶剂与去甲基金霉素的质量比为10:1；所述硝酸钾与去甲基金霉素的质量比为0.5:1，所述硝酸钾与去甲基金霉素的质量比为2:1。

进一步地，所述步骤B中的溶剂可以是水、甲醇或乙醇中的一种；金属催化剂为钯碳Pd/C，且金属催化剂与去甲基金霉素的质量比为0.05:1。

本发明获得的有益效果为：本发明反应步骤短、纯度高、成本低、无毒等优点，适合大规模生产。

本申请专利与现有的传统以去甲基金霉素合成替加环素的方法有明显的优势，以专利号200710171556.7的制备方法进行详细分析如下：

专利200710171556.7以去甲基金霉素为原料，经过8步合成反应得到替加环素，具有反应步骤长的缺点；且在选择性还原中，反应不容易控制，容易产生杂质。

专利200710171556.7在合成产物I的过程中，溶剂使用水与DMF的混合溶剂，而DMF的沸点152.8℃，沸点高，存在回收困难的问题。

专利200710171556.7在合成产物II和产物V的过程中，在结晶过程中，使用了溶剂乙醚，而乙醚的沸点低，不好保存；且乙醚属于易制毒产品，不适合大规模的工业生产。

专利200710171556.7在合成产物III的过程中，利用选择性还原将硝基还原成氨基，存在反应不好控制，容易产生杂质的风险。而本方法中不进行选择性还原，反应更容易控制。

专利200710171556.7采用了8步合成法，步骤较长，而本方法采用6步合成法，减少了实验步骤。假设专利200710171556.7每步的收率为90％计算(专利中未体现收率)，本方法可提高收率5％，进一步降低生产成本，提高生产效率。

专利200710171556.7在脱保护反应中，通入氯化氢气体。氯化氢气体为高毒性气体，且具有很强的腐蚀性，对操作人员的技能、安全防护、设备等要求极高，不利于工业化生产。而本方法不采用上保护、脱保护的步骤，避免了使用氯化氢气体。

附图说明

图1为替加环素标准品液相谱图；

图2为本发明合成的替加环素液相谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

具体实施时：实施例1，产物I的合成：

在带有搅拌的三口反应瓶中，加入浓硫酸10mL，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃左右，加入去甲基金霉素1g；加完，控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝酸钾0.5g(或浓硝酸2mL)，维持温度在5℃左右搅拌，反应约3h，结束反应；将反应溶液倒入乙酸丁酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，黄褐色晶体湿品2.1g，为产物I。

实施例2，产物II的合成：

将产物I 2.1g溶于甲醇中，加入0.05g的钯碳Pd/C催化剂，通入氢气压力至4.0MPa以上，在室温下搅拌12h，反应结束。置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；过滤出催化剂，向滤液中加入硫酸，开始析出结晶，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体II。

实施例3，产物III的合成：

在带有搅拌的反应瓶中加入中间体II和纯化水搅拌，冰水冷却至0～15℃之间，维持温度缓慢加入叔丁胺乙酰氯盐酸盐0.5g，加毕，同温搅拌，直至反应完全。调节溶液pH到中性，萃取、浓缩、结晶得产物III。

实施例4，产物IV的合成：

在带有搅拌的三口反应瓶中，加入浓硫酸10mL，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃左右，加入产物III。加完，控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝酸钾(或浓硝酸)，维持温度在5℃左右搅拌，直到反应结束。将反应溶液倒入乙酸丁酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，黄褐色晶体，为产物IV。

实施例5，产物V的合成：

将产物IV溶于甲醇中，加入铑-炭催化剂，通入氢气压力至0.4MPa以上，在室温下搅拌12h，反应结束。置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解。过滤出催化剂，调节滤液pH，开始析出结晶，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体V。

实施例6，替加环素的合成：

在反应瓶中加入乙二醇单甲醚10mL、中间体V 1g，搅拌使固体完全溶解。转入高压反应釜中，加入Pd/C催化剂，通入氢气压力至0.4MPa以上，在室温下搅拌；确认压力不再降低，加入甲醛(或多聚甲醛)的甲醇溶液2mL，滴加完毕，继续通入氢气进行反应至压力不再降低为止，反应结束；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解。过滤出催化剂，调节滤液pH，并缓慢滴加到乙酸丁酯和正丁醇的混合溶液中，开始析出结晶，降温搅拌继续析出晶体，过滤得替加环素粗品。

根据实施例6得到的产品，与购买的替加环素标准品对比液相谱图，可以确定得到的产品为替加环素；如图1-2所示。

Claims (9)

1.一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：包括以下步骤：

A、将去甲基金霉素进行硝化反应，得产物I；

B、所述步骤A所得产物I经过催化还原得产物II；

C、所述步骤B所得产物II与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应得产物III；

D、所述步骤C所得产物III进一步进行硝化反应得到产物IV；

E、所述步骤D所得产物IV经过进一步的催化还原得到产物V；

F、所述步骤E所得产物V经过甲基化反应得到替加环素粗品；

G、所述步骤B所得替加环素粗品经过进一步的纯化得替加环素；

具体合成路线如下：

2.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤A硝化反应的具体操作过程包括：首先向容器中加入溶剂，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃；再加入去甲基金霉素；控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝化试剂，维持温度在3-6℃搅拌，反应2-4h，结束反应；将反应溶液倒入乙酸乙酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，得到黄褐色晶体湿品，即为产物I。

3.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤B催化还原反应的具体步骤包括：将产物I溶于含有溶剂的反应釜中，加入金属催化剂，通入氢气压力至4.0MPa以上，在室温下搅拌12h，反应完成；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；再过滤出金属催化剂，向滤液中加入硫酸，开始析出晶体，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体II。

4.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤C的具体操作过程包括：将中间体II于纯化水搅拌，冰水冷却至0～15℃，缓慢加入叔丁胺乙酰氯盐酸盐，同温搅拌，直至反应完全；再调节溶液pH值到中性，萃取、浓缩、结晶得产物III。

5.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤D的具体操作过程包括：首先向容器中加入溶剂，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃；再加入产物III；控制温度在5℃以下，再缓慢加入硝化试剂，维持温度在3-6℃搅拌，直到反应完成；将反应溶液倒入乙酸乙酯和正丁醇的混合溶液中，有晶体析出，过滤，得到黄褐色晶体，即为产物IV。

6.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤E的具体操作过程包括：将产物IV溶于含有甲醇的反应釜中，加入催化剂，通入氢气压力至4.0MPa以上，在室温下搅拌12h，反应完成；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；再过滤出催化剂，调节滤液pH值，开始析出晶体，降温搅拌继续析出晶体，过滤得黄色结晶固体中间体V。

7.根据权利要求1所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤F的具体操作过程包括：在反应釜中加入乙二醇单甲醚、中间体V，其中乙二醇单甲醚与中间体V的质量比为10:1，搅拌使固体完全溶解；再放入高压反应釜中，加入Pd/C催化剂，通入氢气压力至0.4MPa以上，在室温下搅拌；压力不再降低时，滴加甲醛或多聚甲醛的甲醇溶液，滴加完毕，继续通入氢气进行反应至压力不再降低为止，反应结束；置换出氢气，打开反应釜，通过调节pH使产物完全溶解；过滤出Pd/C催化剂，调节滤液pH，并缓慢滴加到乙酸丁酯和正丁醇的混合溶液中，开始析出结晶，降温搅拌继续析出晶体，过滤得替加环素粗品。

8.根据权利要求2或5所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述硝化反应的溶剂为浓硫酸，硝化试剂为硝酸或硝酸钾；所述溶剂与去甲基金霉素的质量比为10:1；所述硝酸钾与去甲基金霉素的质量比为0.5:1，所述硝酸钾与去甲基金霉素的质量比为2:1。

9.根据权利要求3所述一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法，其特征在于：所述步骤B中的溶剂可以是水、甲醇或乙醇中的一种；金属催化剂为钯碳Pd/C，且金属催化剂与去甲基金霉素的质量比为0.05:1。