CN110156624A - 一种米诺环素及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米诺环素与取代米诺环素的合成方法，特别是9‑氨基米诺环素的合成。9‑氨基米诺环素是替加环素的重要中简体，替加环素被用于多重耐药菌的控制。本发明的原料易得，合成路线短，反应条件温和，收率高，工艺简单，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种四环素类抗菌素的合成方法，特别是米诺环素和9-氨基米诺环素的合成。9-氨基米诺环素是替加环素的重要中简体，而替加环素被用于多重耐药菌的控制(沙琦等，替加环素的合成研究，中国抗生素杂志，2013，38(7)，520-523)。
本发明的目的在于提供一种原料价格低廉，合成路线短，生产成本低，绿色环保并适合大规模生产的以米诺环素和替加环素为代表的四环素类抗菌素的合成方法。
背景技术
米诺环素为半合成四环素类抗菌素，抗菌作用强，抗菌谱与多西环素相似，具有高效广谱，口服吸收迅速，体内分布广等特点，最早由美国Lederle公司研发上市(王春省，盐酸米诺环素合成工艺的研究，浙江大学硕士学位论文，2017)，而替加环素为第一个用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素，由美国惠氏公司(现辉瑞公司)开发。目前替加环素的合成方法主要以米诺环素为原料，经硝化，还原在9位引入氨基，然后与N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐反应生成替加环素。(沙琦等，替加环素的合成研究，中国抗生素杂志，2013，38(7)，520)。替加环素虽然有多种不同的合成方法，但主要区别在于引入N-叔丁基甘氨酰基的方式不同(翁明君，替加环素的合成，重庆医科大学硕士学位论文，2013)。而其原料米罗环素本身的合成路线长，所以导致替加环素的价格昂贵。
米诺环素的合成以去甲金霉素为起始原料，先进行催化氢化，将苯环上的氯及6位的苄羟基去掉得化合物(III)，然后在7位引入二甲胺基得到米诺环素(V)。米诺环素经硝化在9位引入硝基，然后将其还原为氨基得到9-氨基米诺环素(VI)，然后酰化引入侧链得替加环素(VII)，反应式如下：
从化合物III到米诺环素(V)，需要在7位引入二甲胺基，所使用的步骤通常是在7位引入氮然后转化为二甲胺基。该路线目前有很多文献报道的方法可供选择(王春省，盐酸米诺环素合成工艺的研究，浙江大学硕士学位论文，2017年5月)，但这些方法大多数存在反应收率低，副产物多，反应条件苛刻等缺点。在此基础上改进的方法是采用N-碘代丁二酰亚胺碘化在7位引入碘，然后用二甲胺基取代碘得到米诺环素(黄楷等，盐酸米诺环素合成工艺研究，海峡药学，2017，29(5)，247-249)。但碘化本身会产生异构体。除此之外，将去甲金霉素上的氯直接用二甲胺基取代是一个非常吸引人的方法，虽然在去甲金霉素衍生物上有过尝试(刘卿，一种抗妇科肿瘤化合物及其制备方法和应用，中国专利，CN107200739),由于氯的胺取代不是一个容易的反应，所以在去甲金霉素上迄今还未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构式I的化合物或其盐的制备方法
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。
本发明所述的方法可以通过下面步骤来说明：
结构式中X为卤素。四环素苯环上的卤素(通常为氯)用胺取代通常条件苛刻，需要同时使用强碱，贵金属催化剂和高温。为了使氯的胺取代容易进行，我们在分子中先行引入硝基，由于硝基的吸电子功能，使氯被活化，这时氯很容易被胺取代。事实上确实如此，当我们将去甲金霉素进行硝化引入硝基后，所得到的化合物在氢氧化钾存在下，以N,N-二甲基甲酰胺为试剂和溶剂加热到100℃就发生氯被胺取代的反应。
当氯被胺取代后，再将硝基还原为氨基，然后通过催化氢化去除苄羟基。氨基可以通过重氮化后再还原可以去除，所得化合物的代表是米诺环素。幸运的是，9位的氨基本身是替加环素所需要的。
一旦我们将该方法用于替加环素与米诺环素的合成，我们发现该路线很大程度上克服了现有合成路线长(沙琦等，替加环素的合成研究，中国抗生素杂志，2013，38(7)，520；翁明君，替加环素的合成，重庆医科大学硕士学位论文，2013)的缺点。同时解决了现有路线收率低，副产物多，替加环素的原料来源单一的问题，并做到生产过程绿色环保，收率与产品纯度高，最后达到成本低的目的。
具体实施方式：
下列实施例为替加环素的合成，用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。
实施例1：9-硝基去甲金霉素的制备
将去甲金霉素盐酸盐(25.0克，50毫摩尔)于冰液冷却下加入到180毫升浓硫酸中，然后控制反应温度，分批加入硝酸钾(6.0克，60毫摩尔)，冰液冷却下搅拌反应1小时，然后倒入到冰液冷却的异丙醚中，有固体析出，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，得土黄色固体9-硝基去甲金霉素。m/z:509。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.40(s,1H),4.75(s,1H),3.3(m,1H),3.23(m,6H),3.0-3.1(m,3H),3.0(m,3H),2.59(m,2H),2.4(m,2H),1.7(m,1H)。
实施例2：6-羟基-9-硝基米诺环素的合成
向带聚四氟阀的100毫升密封管装中加入N,N-二甲基甲酰胺(7摩尔比)，氢氧化钾(2.5摩尔比)和9-硝基去甲金霉素(10毫摩尔)。密封后使反应液在100℃搅拌24小时，冷却后用乙酸乙酯稀释混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水层。合并提取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。得到6-羟基-9-硝基米诺环素。m/z:518。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.40(s,1H),4.75(s,1H),3.44(m,6H),3.3(m,1H),3.23(m,6H),3.0-3.1(m,3H),3.0(m,3H),2.59(m,2H),2.4(m,2H),1.7(m,1H)。
实施例3：6-羟基-9-氨基米诺环素的合成
将50克尿素加入到200毫升蒸馏水中，搅拌使其溶解，加入6-羟基-9-硝基米诺环素(26克，50毫摩尔)，然后用氢氧化钠溶液调剂pH值至8.5，使6-羟基-9-硝基米诺环素完全溶解，将反应液转入500ml高压釜中，加入5％Pd/C催化剂0.4克，密闭罐口，用氮气置换罐内空气三次，最后加压氢气至罐压0.7MPa，通过调节氢气阀门保持这个压力，室温搅拌反应6h。用氮气置换罐内气体三次，反应液倒出用盐酸调节pH至1.0，过滤，滤液用氢氧化钠溶液调节pH＝5.5，所得结晶过滤得黄色产物，21.41克，收率87％。m/z:488；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.40(s,1H),4.75(s,1H),3.44(m,6H),3.3(m,1H),3.23(m,6H),3.0-3.1(m,3H),3.0(m,3H),2.59(m,2H),2.4(m,2H),1.7(m,1H)。
实施例4：9-氨基米诺环素的合成
向500ml高压釜中加入200ml甲醇、20克甲基磺酸，加入6-羟基-9-氨基米诺环素21克，搅拌使其溶解；将6.45克5％铑碳溶于N,N-二甲基甲酰胺(27ml)和甲醇(5ml)中，加入高压釜中。密闭罐口，用氮气置换罐内气体三次，充氢气至罐内压力至0.8MPa，50℃搅拌反应，当罐内压力低于0.75MPa时充氢气使罐压回升至0.8MPa，反应7h。反应结束后用氮气置换三次，倒出反应液，过滤并用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，合并的滤液和洗液于搅拌下加入硫酸17ml，所得固体结晶过滤，干燥得产物17.4g，收率71％。m/z:488。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.40(s,1H),4.75(s,1H),3.44(m,6H),3.3(m,1H),3.23(m,6H),3.0-3.1(m,3H),3.0(m,3H),2.59(m,2H),2.4(m,2H),1.7(m,1H)。
实施例5：米诺环素的合成
在500毫升三口烧瓶中将9-氨基米诺环素(15.0毫摩尔)溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至66℃后慢慢加入亚硝酸异丁酯(5.94克，15.2毫摩尔)在100毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液，约需15分钟，然后在70℃搅拌反应半小时，冷却后倒入到1.5升水中，乙酸乙酯提取，提取物分别用1N盐酸，饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得固体。收率85％。m/z:488。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.40(s,1H),4.75(s,1H),3.44(m,6H),3.23(m,6H),3.0-3.1(m,3H),3.0(m,3H),2.59(m,2H),2.4(m,2H),1.7(m,1H)。
实施例6：替加环素的合成
在500毫升三口瓶中加入蒸馏水80毫升，将9-氨基米诺环素盐酸盐(10.0克，19.7毫摩尔)溶于蒸馏水中，冷却至0-5℃，分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐(11克，59毫摩尔)，然后搅拌2小时，在冰液冷却下滴加25％氨水，将pH调节至7.2，加入二氯甲烷180毫升和甲醇160毫升，室温搅拌1小时，分层后水层用二氯甲烷提取5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩替加环素10.0克(90％)。m/z:585。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ10.20(s,1H),4.25(s,1H),3.44(m,6H),3.3(m,1H),2.53(m,6H),2.4-2.0(m,2H),1.5(m,1H)。
Claims (5)
1.一种结构式I的化合物或其盐的制备方法
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。
该方法包括将如下氨基化合物中的氨基重氮化然后还原为H。
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。
2.根据权利要求1，含有氨基的化合物是通过硝基还原得到，还原可以使用铁粉，锌粉等金属还原，也可以采用催化氢化，催化剂为钯碳或者铑碳。反应式如下：
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。
3.根据权利要求1，含有苄羟基的化合物的苄羟基可以通过催化氢化去除，催化剂为钯碳或者铑碳。反应式如下：
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。
4.根据权利要求1和2，上述硝基化合物是通过卤素的胺基化制备。
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。X为Cl,Br,I或F。
5.根据权利要求1和4，上述含硝基和卤素的化合物是经过硝化反应得到的，溶剂为硫酸，二氯甲烷，1-4个碳从醇类化合物，硝化试剂为硝酸，硝酸钾，硝酸钠或其他可以提供硝基的化合物，反应式如下：
这里Y可以分别是在1-6，8-12位的H，也可以分别是1-6，8-12位的R，OR,羰基，NR2，卤素，SR，CF3，CN,CO2R，CONHR，NO2或者COR，而各位置的R可以各自独立地为H，或者含有1-6个碳的饱和烷基，或者含有3-6个碳的环状饱和或不饱和基团。X为Cl,Br,I或F。
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