CN101955443A - 一种替加环素中间体及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，其制备路线如下所示。本发明的制备路线原料便宜易得，硝化步骤避免了硝化时邻对位混合物的产生，各步反应收率较高，不需要经过米诺环素中间体环节，新方法操作简便，设备要求简单，是一条可实现工业化生产的替加环素合成工艺。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种合成替加环素中间体及其盐的工艺。
背景技术
替加环素(Tigecycline)化学名为[4S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，其结构式如下所示：
(10)替加环素
替加环素为新一类抗生素——甘氨酰四环素(glycylcycline)的第一个上市品种，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美国首次获准上市。临床医学研究表明，替加环素不良反应轻微罕见，具有优良的药理活性和安全性，是抗生素领域中药理作用比较新颖的一类。因此，替加环素的开发具有广阔的市场前景。
关于替加环素的合成，文献报道的合成方法主要是以米诺环素为原料，经过对9位的硝化、还原和酰化反应得到替加环素。具体有以下三种：
第一种是文献Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1459-1462报道的将9-氨基米诺环素和叔丁氨基乙酰氯直接进行酰化反应得到替加环素或者先和溴乙酰溴进行酰化反应得到9-溴乙酰胺基米诺环素后再和叔丁胺反应得到替加环素：
替加环素的合成路线一
第二种是US5675030报道的将9-氨基米诺环素或其盐在酸清除剂存在下进行氯乙酰化得到9-氯乙酰氨基米诺环素或其盐，再和叔丁氨反应得到替加环素：
替加环素的合成路线二
第三种是WO2006130500报道的将盐酸米诺环素9位一锅法消化还原后得到9-氨基米诺环素或其盐，然后在水溶液进行酰基化反应得到替加环素：
替加环素的合成路线三
第一种方法不仅收率较低(50～60％)，而且杂质较多，特别是反应引起的4位差向异构体杂质含量较大。第二种方法虽然氯乙酰化这一步收率达到90％，但是和叔丁氨反应的收率同样较低(50％)，同时路线相对较长。第三步反应收率和产品纯度都比较好。
米诺环素是上世纪70年代开发的一种半合成四环素，是以盐酸去甲基金霉素(通过生物发酵获得)为原料，通过脱羟基和脱氯反应得到山环素，然后硝化得到7位和9位的混合消化产物，分离得到7-硝基山环素，再用Pd/C和甲醛还原甲基化得到米诺环素，合成路线如下：
米诺环素的合成路线
从上述可以看出，这种方法在消化反应时会产生9-硝基山环素这个杂质，需要分离和提纯，使得收率降低。
也有先在9位占位再对7位硝化还原后再甲基化，最后脱去占位基团获得米诺环素，或者是对11a位氯化再对7位重氮化然后水解得到7-氨基山环素，最后二甲基化得到米诺环素。后面两种方法反应步骤较长，收率降低，因此这使得米诺环素的制备成本较高。这也使得上述三条替加环素的合成路线受到原料米诺环素的制约，成本较高。
因此，开发一条能够解决上述不足的工艺路线具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的技术问题是提供一种合成替加环素中间体的新方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种如式(1)所示替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤A-步骤C：
步骤A：式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；
步骤B：将式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；
步骤C：式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或其盐；
下面就各个反应步骤做具体说明：
本发明步骤A中所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素的盐为盐酸盐或硫酸盐，因为9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素含有苯胺结构，所以经常是以它的铵盐形式存在，这种铵盐很容易通过酸碱反应生成和去除。
所述的步骤A具体包括：在氮气氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在有机碱或金属碳酸盐存在下与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤，在有机溶剂A中于-15～-25℃温度条件下进行反应，充分反应后分离得到式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
进一步，步骤A所述的有机溶剂A可选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃；式(4)化合物最优选氯乙酰氯；所述的有机碱优选三乙胺；所述的金属碳酸盐优选碳酸钠或碳酸钾。
本发明推荐步骤A所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐∶卤代乙酸酐或卤代乙酰氯∶有机碱或金属碳酸盐的投料摩尔比为1∶1～3∶1～6。有机溶剂A的体积用量以9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐的质量计推荐为5～15ml/g。
步骤A所述的反应温度为-15～-25℃，反应时间一般在1～10小时。步骤A在反应完毕后，可采用如下方法分离得到产物：在反应得到的反应液中加入碳酸氢钠溶液，分出有机层，洗涤干燥后将有机层加到正己烷和异丙醇的混合液中析出固体，即得所述的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或它的盐。
本发明所述的步骤B所述的硝化反应可采用常规方法。本发明推荐步骤B具体包括：式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在HNO3/H2SO4或者硝酸盐/H2SO4硝化体系中在硫酸溶液里，于-4O～-10℃进行硝化反应，充分反应后分离得到式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。所述HNO3/H2SO4硝化体系以及硝酸盐/H2SO4硝化体系中，H2SO4均以浓硫酸的形式加入。
上述步骤B中，所述的硝酸盐优选硝酸钠或者硝酸钾。
本发明推荐步骤B中所述的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐∶HNO3或者硝酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.3。浓硫酸相对于9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐的投料比(毫升∶克)为：10～50∶1。
进一步，上述硝化体系中，还加入相当于浓硫酸的1/8～1/12(体积比)的N，N-二甲基甲酰胺作为质子转移试剂。
步骤B中，所述硝化反应温度控制在-40～-10℃，反应时间优选1～6小时。反应结束后可采用如下方法分离得到产物：往制得的反应液中加入碎冰析出固体，过滤、洗涤、干燥即得产品。
本发明所述步骤C具体采用如下方法：在反应溶剂中，式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下于5～40℃、氢气压力为1～4atm条件下进行反应，充分反应后经分离得到式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或它的盐。
进一步，所述的反应溶剂优选乙二醇甲醚和水的混合溶液。
本发明推荐步骤C中所述的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与甲醛的投料摩尔比为1∶5～30；Pd/C的投料质量为9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐质量的10～20％。
步骤C中，所述反应在5～40℃的温度条件下、1～4atm的氢气压力条件下进行，反应时间优选为2～8小时。反应结束后可采用如下方法分离得到产物：将所得反应液加到叔丁基甲醚中以析出固体，过滤、洗涤、干燥即得到产物(1)。
本发明所制的的中间体(1)，可通过与叔丁胺反应制备结构如式(10)所示的替加环素，具体制备步骤可参照现有技术公开的方法实施，比如可参照US2006130500或Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1459-1462中报道的方法实施。
本发明使用的原料式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐可通过现有技术报道的方法进行制备，比如可按照US5248797公开的方法实施，即先由式(7)所示的6-去甲基-6-去氧四环素或其盐经嗅化反应、硝化反应制得式(8)所示的9-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐，然后式(8)所示的9-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐经催化氢化制得式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
综上，本发明具体推荐替加环素的合成路线为：以6-去甲基-6-去氧四环素或它的盐为原料，经过溴化硝化和还原得到9-氨基三环素，再经过对9位氨基的α卤代乙酰化、硝化、还原甲基化和取代反应得到替加环素，反应方程式表示如下：
其中6-去甲基-6-去氧四环素又叫山环素(Sancycyline)，是许多四环素类药物的重要中间体，由盐酸去甲基金霉素经过一步或两步反应得到(US3160661，GB1333900)。
本发明方法的有益效果主要体现在：原料便宜易得，硝化步骤避免了硝化时邻对位混合物的产生，各步反应收率较高，不需要经过米诺环素中间体环节，新方法操作简便，设备要求简单，是一条可实现工业化生产的替加环素合成工艺。
具体实施方式
下面再举实施例对本发明予以进一步说明：
实施例19-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐的制备
参考专利US5248797的方法制备9-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素，具体如下：
向冷却至0℃的25毫升硫酸溶液中加入缓慢加入1克6-去甲基-6-去氧四环素(2.41毫摩尔)，搅拌15分钟后加入0.49克N-溴代丁二酰亚胺(2.75毫摩尔)，并在此温度下搅拌50分钟后缓慢加入0.28克硝酸钾(2.77毫摩尔)，在此温度下搅拌30分钟后将所得溶液缓慢滴加到10℃的1升甲基叔丁基醚中，滴加完后搅拌20分钟，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤后真空干燥得黄色固体1.4克，收率91.5％。
MS(ESI)：m/z 539.2(M+H+)。
实施例29-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐的制备
参考专利US5248797的方法制备9-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐，具体如下：
向冷却至0℃的60毫升硫酸溶液中加入缓慢加入5克6-去甲基-6-去氧四环素(12.06毫摩尔)，搅拌15分钟后加入2.39克N-溴代丁二酰亚胺(13.4毫摩尔)，并在此温度下搅拌50分钟后将所得溶液缓慢滴加到10℃的2升甲基叔丁基醚中，滴加完后搅拌20分钟，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤后真空干燥得黄色固体6.8克，即7-溴四环素盐酸盐，收率95.3％。
取所得固体2克(3.38毫摩尔)缓慢加入到冷却到0℃的20毫升硫酸溶液中，搅拌15分钟后缓慢滴入2.2毫升10％(体积比)的硝酸硫酸溶液，并在此温度下搅拌2小时后缓慢加入到10℃的1升甲基叔丁基醚中，滴加完后搅拌20分钟过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤后真空干燥，得黄色固体1.86克，收率86.5％。
实施例39-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素盐酸盐(化合物2)的制备
参考专利US5248797的方法制备9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐，具体如下：
向体积比为5∶1的75毫升乙二醇甲醚和0.5摩尔/升的硫酸水溶液的混合液中加入1.91克9-硝基-7-溴-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐(3.0毫摩尔)和0.45克10％Pd/C，在2.7个氢气压力下搅拌反应1小时，过滤，液体缓慢加入到10℃的体积比为1∶4的750毫升异丙醇和叔丁基甲醚的混合液中，过滤，固体用叔丁基甲醚洗涤，真空干燥，得黄色固体2.74克，在氮气下将所得固体加入到去离子水中，冷却到0℃，加入1.5毫升浓盐酸，搅拌1.0小时，缓慢滴加氨水调pH值至4.0，析出固体，继续搅拌2小时，过滤，固体用冷水洗涤，真空干燥，得土黄色固体0.96克，收率68.5％。
MS(ESI)：m/z 430.2(M+H+)。
实施例49-溴乙酰胺基-6-去甲基-6-去氧四环素的制备
在氮气下向0℃的15毫升二氯甲烷中加入9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素盐酸盐1.86克(4毫摩尔)，缓慢加入2.5毫升三乙胺，并保持温度低于2℃，加完后在此温度下继续搅拌15分钟后冷却至-25℃，缓慢加入含有2.1克溴乙酸酐的8毫升二氯甲烷溶液，并保持温度低于-20℃，滴加完后继续搅拌2小时，缓慢加入5毫升0.05摩尔/升的碳酸氢钠，搅拌20分钟，分层，有机层再用5毫升0.05摩尔/升的碳酸氢钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，所得溶液缓慢滴加到10℃的90毫升正己烷和10毫升异丙醇的混合液中，滴加完继续搅拌20分钟，过滤，固体用冷的10毫升正己烷和1毫升异丙醇的混合液洗涤，真空干燥，得黄色固体2.0克，收率91.1％。
MS(ESI)：m/z 551.4(M+H+)。
实施例59-氯乙酰胺基-6-去甲基-6-去氧四环素的制备
在氮气下向0℃的20毫升二氯甲烷中加入9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐2.6克(4.93毫摩尔)，缓慢加入2.8毫升三乙胺，并保持温度低于0℃，加完后在此温度下继续搅拌15分钟后冷却至-24℃，缓慢加入含有1毫升氯乙酰氯的8毫升二氯甲烷溶液，并保持温度低于-20℃，滴加完后继续搅拌2小时，缓慢加入8毫升0.05摩尔/升的碳酸氢钠，搅拌20分钟，分层，有机层再用8毫升0.05摩尔/升的碳酸氢钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，所得溶液缓慢滴加到10℃的110毫升正己烷和12毫升异丙醇的混合液中，滴加完继续搅拌20分钟，过滤，固体用冷的10毫升正己烷和1毫升异丙醇的混合液洗涤，真空干燥，得黄色固体2.21克，收率88.6％。
MS(ESI)：m/z 508.1(M+H+)。
实施例69-氯乙酰胺基-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐的制备
在搅拌下向24毫升浓硫酸溶液中缓慢加入1.2毫升水，冷却至-35℃，缓慢滴加2.4毫升N，N-二甲基甲酰胺并保持温度低于-25℃，耗时半小时，滴毕，降温至-35℃，缓慢加入1.0克9-氯乙酰胺基-6-去甲基-6-去氧四环素(2毫摩尔)并保持温度低于-30℃，加毕，降温至-40℃，缓慢滴加含有0.24克硝酸钾的5毫升浓硫酸溶液，并保持温度低于-35℃，耗时27分钟，滴毕，在-35℃搅拌反应2小时。反应结束后，在搅拌下将反应液缓慢加入80毫升碎冰中，析出橙色固体，加毕，继续搅拌半小时，过滤，固体用100毫升冷水洗涤后真空干燥得到产品1.2克，收率91.7％。
MS(ESI)：m/z 552.1(M+H+)。
实施例79-溴乙酰胺基-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐的制备
在搅拌下向29毫升浓硫酸溶液中缓慢加入1.4毫升水，冷却至-35℃，缓慢滴加3.0毫升N，N-二甲基甲酰胺并保持温度低于-25℃，耗时半小时，滴毕，降温至-35℃，缓慢加入1.43克9-溴乙酰胺基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐(2.6毫摩尔)并保持温度低于-30℃，加毕，降温至-40℃，缓慢滴加含有0.32克硝酸钾的7毫升浓硫酸溶液，并保持温度低于-35℃，耗时20分钟，滴毕，在-35℃搅拌反应2小时。反应结束后，在搅拌下将反应液缓慢加入80毫升碎冰中，析出橙色固体，加毕，继续搅拌半小时，过滤，固体用100毫升冷水洗涤后真空干燥得到产品1.63克，收率90.2％。
MS(ESI)：m/z 595.2(M+H+)。
实施例89-氯乙酰氨基米诺环素的制备
向75毫升含有7vol％水的乙二醇甲醚溶液中依次加入1.3克9-氯乙酰胺基-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐(2毫摩尔)、3毫升质量分数40％甲醛水溶液和0.2克担载量10％Pd/C，在室温及1个大气压的氢气压力下搅拌反应3小时，过滤，液体缓慢滴加到10℃的1升叔丁基甲醚中，滴加完后搅拌20分钟，过滤，固体用叔丁基甲醚洗涤，真空干燥，得黄色固体0.92克，收率83.7％。
MS(ESI)：m/z 550.3(M+H+)。
实施例99-溴乙酰氨基米诺环素的制备
向75毫升含有7vol％水的乙二醇甲醚溶液中依次加入1.9克9-溴乙酰胺基-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸盐(2.74毫摩尔)、4.2毫升质量分数40％甲醛水溶液和0.3克担载量10％Pd/C，在20℃及1个大气压的氢气压力下搅拌反应3.5小时，过滤，液体缓慢滴加到10℃的1升叔丁基甲醚中，滴加完后搅拌20分钟，过滤，固体用叔丁基甲醚洗涤，真空干燥，得黄色固体1.52克，收率80.4％。
MS(ESI)：m/z 594.3(M+H+)。
实施例10替加环素的制备
参考专利US2006130500的方法制备替加环素，具体如下：
在氮气下向2℃的10毫升叔丁胺溶液中加入1.8克9-氯乙酰氨基米诺环素(3.28毫摩尔)和0.25克碘化钠，升温至30℃搅拌5小时，冷却至5℃，缓慢滴入9毫升甲醇，20℃浓缩至7毫升，再加入8毫升甲醇和12毫升水，冷却至1℃，用浓盐酸调pH值至7.2，加入12毫升二氯甲烷搅拌15分钟，静置分层，水层分别用8毫升二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷合并后加入5毫升甲醇，加入4克Na2SO4干燥，过滤，所得溶液于20℃真空浓缩至析出固体，于5℃下静置2小时，过滤，固体用0℃的3毫升二氯甲烷洗涤，真空干燥得橙色固体0.44克，收率23％。
MS(ESI)：m/z 586.3(M+H+)。
实施例11替加环素的制备
参考专利US2006130500的方法制备替加环素，具体如下：
在氮气下向2℃的10毫升叔丁胺溶液中加入2.1克9-溴乙酰氨基米诺环素(3.54毫摩尔)和0.27克碘化钠，升温至25℃搅拌5小时，冷却至5℃，缓慢滴入9毫升甲醇，20℃浓缩至7毫升，再加入8毫升甲醇和13毫升水，冷却至1℃，用浓盐酸调pH值至7.2，加入12毫升二氯甲烷搅拌15分钟，静置分层，水层分别用9毫升二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷合并后加入6毫升甲醇，加入4克Na2SO4干燥，过滤，所得溶液于20℃真空浓缩至析出固体，于5℃下静置2小时，过滤，固体用0℃的3毫升二氯甲烷洗涤，真空干燥得橙色固体1.13克，收率54.5％。
Claims (10)
1.一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；
步骤B：将式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；
步骤C：式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或其盐；
2.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤A具体包括：在氮气氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在有机碱或金属碳酸盐存在下与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤，在有机溶剂A中于-15～-25℃温度条件下进行反应，充分反应后分离得到式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
3.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机溶剂A选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机碱为三乙胺；所述的金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
5.如权利要求2～4之一所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐：卤代乙酸酐或卤代乙酰卤：有机碱或金属碳酸盐的投料摩尔比为1∶1～3∶1～6。
6.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤B具体包括：式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在HNO3/H2SO4或者硝酸盐/H2SO4硝化体系中，于-40～-10℃进行硝化反应，充分反应后分离得到式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
7.如权利要求6所述的替加环素及其盐的制备方法，其特征在于步骤B中，所述的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与HNO3或者硝酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.3；浓硫酸的加入量以9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐的质量计为10～50ml/g。
8.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤C具体包括：在反应溶剂中，式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下于5～40℃、氢气压力为1～4atm条件下进行反应，充分反应后经分离得到式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或它的盐。
9.如权利要求8所述的替加环素的制备方法，其特征在于步骤C中所述的反应溶剂为乙二醇甲醚和水的混合溶液。
10.如权利要求8或9所述的替加环素中间体的制备方法，其特征在于步骤C中，所述的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与甲醛的投料摩尔比为1∶5～30；所述Pd/C的投料质量为9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐质量的10～20％。
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