CN103044280B - 替加环素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替加环素的制备方法。向反应器中加入1900ml浓硫酸，搅拌，冷却至-10～15℃，分批加入式(II)化合物100g，保温搅拌20min；控制温度在-10～0℃，再分批加入硝酸钾285～295g，维持温度在0～5℃继续搅拌3～4h；将反应液缓慢滴加到冷却的4950～5050ml乙醚中，控制温度0～15℃，滴加完毕后，继续搅拌10～15min，淡黄色固体析出，滤过，滤饼用冷乙醇洗涤2次、抽干、干燥，得式(III)化合物。本发明替加环素的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间，同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

Description

替加环素的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替加环素的制备方法。
背景技术
替加环素(Tigecycline)，商品名TYGACILTM(美国惠氏药物公司开发)是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局(FDA)于2005年6月批准上市的新药。
现有技术中的替加环素的制备工艺，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的替加环素的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
替加环素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(II)化合物制备式(III)化合物
向反应器中加入1900ml浓硫酸，搅拌，冷却至-10～15℃，分批加入式(II)化合物100g，保温搅拌20min；
控制温度在-10～0℃，再分批加入硝酸钾285～295g，维持温度在0～5℃继续搅拌3～4h；
将反应液缓慢滴加到冷却的4950～5050ml乙醚中，控制温度0～15℃，滴加完毕后，继续搅拌10～15min，淡黄色固体析出，滤过，滤饼用冷乙醇洗涤2次、抽干、干燥，得式(III)化合物；
②、式(IV)化合物的制备
向反应器中依次加入2mol/L硫酸395～405ml和甲醇950～1050ml，搅拌，冷却至室温，加入式(III)化合物136g和10％Pd/C29g，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应液不吸氢为止；
抽滤，滤液滴加到异丙醇4950～5050ml与乙醚3550～3650ml的混合液中，黄色固体析出，滤过，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(IV)化合物；
③、式(V)化合物的制备
向反应器中，加入蒸馏水650～700ml，氩气保护氛围，搅拌冷却至0～5℃，加入式(IV)化合物115～120g，搅拌溶解，维持0～5℃滴加浓盐酸580～620ml，保温搅拌反应10～20min，用浓氨水和稀盐酸调节pH值至2.95～3.05，继续搅拌反应3～4h，使完全析晶并维持pH值在2.95～3.05；
抽滤，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(V)化合物；
④、由式(V)化合物和式(VI)化合物制备式(I)化合物
在带有机械搅拌和氩气保护装置的反应器中加入式(V)化合物45～47g和蒸馏水270～290ml，搅拌，冰水冷却至0～5℃，维持温度分批加入式(VI)化合物50～52g，加毕维持温度搅拌1～2h；
维持温度向反应液中缓慢滴加浓氨水，调节pH值至7.15～7.25，向反应液中加入甲醇300～310ml和二氯甲烷270～290ml，室温搅拌15～20min，分出有机层和水层；水层萃取，合并后的有机层经过洗涤、干燥、减压浓缩，然后在0～5℃条件下搅拌1～2h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素粗品，即式(I)化合物。
进一步，所述式(I)化合物的精制方法为：向反应器中加入替加环素粗品38～39g、丙酮28～32ml和甲醇28～32ml，在30～35℃条件下搅拌15～20min，抽滤，滤液加到反应器中，在20～25℃条件下搅拌15～20min，然后在0～15℃搅拌1.5～2.5h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素精制品。
本发明替加环素的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间，同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例以及附图1对本发明作进一步的说明。
①、由式(II)化合物制备式(III)化合物
在带有机械搅拌的反应器中，加入浓硫酸(98％)1900ml，搅拌，冷却反应液至-10～15℃，分批加入盐酸米诺环素(式(II)化合物)100g，完毕，维持温度搅拌20min；控制温度在-10～0℃，再分批加入硝酸钾290g，加料完毕，维持温度在0～5℃继续搅拌3h。将反应液缓慢滴加到冷却的乙醚5000ml中，控制温度不超过15℃，滴加完毕后，继续搅拌10min，有大量淡黄色固体析出，滤过，滤饼用冷乙醇洗涤二次，抽干，转入真空干燥箱中30℃条件下减压干燥，得式(III)化合物136g，收率为96％。
②、式(IV)化合物的制备
在带有机械搅拌的反应器中依次加入2mol/L硫酸400ml和甲醇1000ml，搅拌，冷却至室温，加入式(III)化合物136g和10％Pd/C(50％水)29g，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应液不吸氢为止。抽滤，滤液滴加到异丙醇5000ml与乙醚3600ml的混合液中，可见有大量黄色固体析出，滤过，滤饼用异丙醇适量洗涤三次，滤干，转入真空干燥箱中40℃条件下减压干燥，得式(IV)化合物117g，收率为90％。
③、式(V)化合物的制备
在带有机械搅拌和氩气保护的反应器中加入蒸馏水670ml，搅拌，冷却至0～5℃，加入式(IV)化合物117g，搅拌使其溶解，维持温度滴加浓盐酸600ml，维持温度搅拌反应15min，用浓氨水和稀盐酸调节pH值在3.0，继续搅拌反应3h使完全析晶并维持pH值在3.0。抽滤，滤饼分别用冷水和丙酮适量洗涤2次，滤干，转入真空干燥箱中30℃减压干燥，得式(V)化合物46g，收率为52％。
④、由式(V)化合物和式(VI)化合物制备式(I)化合物
在带有机械搅拌和氩气保护装置的反应器中加入式(V)化合物46g和蒸馏水280ml，搅拌，冰水冷却至0～5℃，维持温度分批加入式(VI)化合物51g，加毕，维持温度搅拌1.5h，之后继续维持温度向反应液中缓慢滴加浓氨水调节pH值至7.2，向反应液中加入甲醇305ml和二氯甲烷280ml，室温搅拌15min，分出有机层；水层再用稀氨水调节pH至7.2左右，加二氯甲烷500ml，搅拌5min，分出有机层；再重复此操作四次，合并有机层，微量水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液加乙酸乙酯400ml，减压浓缩去二氯甲烷，剩余物约200ml左右，在0～5℃条件下搅拌1h，滤过，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤二次，转入真空干燥箱中30℃条件下减压干燥，得替加环素(式(I)化合物)粗品38.6g，收率为73％。
⑤、替加环素粗品的精制
在带有机械搅拌的反应器中加入替加环素粗品38.6g、丙酮30ml和甲醇30ml，在30～35℃条件下搅拌15min，抽滤，滤液加到反应器中，在20～25℃条件下搅拌15min，然后在0～15℃搅拌2h，滤过，滤饼用冷甲醇洗涤二次，转入真空干燥箱中55℃条件下减压干燥18～24h，得替加环素精制品31.2g，收率为81％。
以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.替加环素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(II)化合物制备式(III)化合物
向反应器中加入1900ml浓硫酸，搅拌，冷却至-10～15℃，分批加入式(II)化合物100g，保温搅拌20min；
控制温度在-10～0℃，再分批加入硝酸钾285～295g，维持温度在0～5℃继续搅拌3～4h；
将反应液缓慢滴加到冷却的4950～5050ml乙醚中，控制温度0～15℃，滴加完毕后，继续搅拌10～15min，淡黄色固体析出，滤过，滤饼用冷乙醇洗涤2次、抽干、干燥，得式(III)化合物；
②、式(IV)化合物的制备
向反应器中依次加入2mol/L硫酸395～405ml和甲醇950～1050ml，搅拌，冷却至室温，加入式(III)化合物136g和10％Pd/C29g，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应液不吸氢为止；
抽滤，滤液滴加到异丙醇4950～5050ml与乙醚3550～3650ml的混合液中，黄色固体析出，滤过，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(IV)化合物；
③、式(V)化合物的制备
向反应器中，加入蒸馏水650～700ml，氩气保护氛围，搅拌冷却至0～5℃，加入式(IV)化合物115～120g，搅拌溶解，维持0～5℃滴加浓盐酸580～620ml，保温搅拌反应10～20min，用浓氨水和稀盐酸调节pH值至2.95～3.05，继续搅拌反应3～4h，使完全析晶并维持pH值在2.95～3.05；
抽滤，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(V)化合物；
④、由式(V)化合物和式(VI)化合物制备式(I)化合物
在带有机械搅拌和氩气保护装置的反应器中加入式(V)化合物45～47g和蒸馏水270～290ml，搅拌，冰水冷却至0～5℃，维持温度分批加入式(VI)化合物50～52g，加毕维持温度搅拌1～2h；
维持温度向反应液中缓慢滴加浓氨水，调节pH值至7.15～7.25，向反应液中加入甲醇300～310ml和二氯甲烷270～290ml，室温搅拌15～20min，分出有机层和水层；水层萃取，合并后的有机层经过洗涤、干燥、减压浓缩，然后在0～5℃条件下搅拌1～2h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素粗品，即式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的替加环素的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物的精制方法为：向反应器中加入替加环素粗品38～39g、丙酮28～32ml和甲醇28～32ml，在30～35℃条件下搅拌15～20min，抽滤，滤液加到反应器中，在20～25℃条件下搅拌15～20min，然后在0～15℃搅拌1.5～2.5h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素精制品。
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