CN102276497A - 替加环素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替加环素的合成方法，包括：A、将米诺环素硝化后直接氢化；B、将步骤A得到的9-氨基米诺环素在酸性水溶液中进行酰化制备9-氯乙酰氨基米诺环素；C、将步骤B得到的9-氯乙酰氨基米诺环素与叔丁胺缩合得替加环素。本发明方法在制备关键中间体9-氯乙酰氨基米诺环素时采用水为溶剂进行酰化，简化了回收有机溶剂的操作，降低了生产成本并有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及替加环素的合成方法。
背景技术
替加环素(Tigecycline，其CAS号为：220620-09-7)是第一个获准上市的甘氨酰四环素类抗生素，于2005年6月获得FDA批准，其化学名为：(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰氨基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，或称为9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，其分子结构为：
美国惠氏药厂合成替加环素的方法是将氢化后的9-氨基米诺环素的硫酸盐转化为盐酸盐，然后用氯乙酰酐在三乙胺存在下于二氯甲烷中酰化，其操过程比较繁琐，且引入了有机碱三乙胺，容易产生有机废液。另有报道，以溴乙酸叔丁酯为侧链起始原料制得N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐后，再与9-氨基米诺环素直接酰化的替加环素，此路线能有效利用9-氨基米诺环素，但反应步骤较多。
因此，本发明的目的是提供一种简单、环保的替加环素合成方法。
发明内容
本发明提供的替加环素合成方法包括如下步骤：
A、将米诺环素硝化后直接氢化；
B、将步骤A得到的9-氨基米诺环素在酸性水溶液中进行酰化制备9-氯乙酰氨基米诺环素；
C、将步骤B得到的9-氯乙酰氨基米诺环素与叔丁胺缩合得替加环素。
本发明方法的合成流程见流程I。
流程I
本发明方法在制备关键中间体9-氯乙酰氨基米诺环素时采用了新的绿色酰化方法，采用水为溶剂进行酰化，简化了回收有机溶剂的操作，降低了生产成本并减少“三废”的产生，有利于环境保护。
具体实施方式
下面用实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
实施例1、9-氨基米诺环素的制备
将600mL硫酸加入反应瓶中，冰盐浴下冷却到-10～0℃，搅拌下向反应瓶中加入200.0g盐酸米诺环素，保持温度在-10～0℃。再把47.0g硝酸钾在400mL浓硫酸的溶液滴加到反应瓶中，保持温度-10～0℃，约1.5小时滴完，搅拌1小时，得深红色溶液。在该深红色溶液中加入5％Pd-C(10.0g)，并转移至高压氢化釜中，充H2至1MPa，室温(30～35℃)搅拌约3h，至氢气不再消耗为止。过滤除去Pd-C，滤液保持在温度0～15℃下滴加到2000mL异丙醇和2000mL正己烷混合液中，并析出固体。冰浴搅拌1小时。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤。40℃真空干燥12小时(真空度0.98MPa以上)，得黄色粉末状9-氨基米诺环素硫酸盐219.0g。
实施例2、9-氯乙酰氨基米诺环素的制备(1)
将40.0g 9-氨基米诺环素硫酸盐溶于水(400mL)中，滴加8mL氯乙酰氯，滴完，搅拌1小时。用二氯甲烷(200mL×3)萃取，二氯甲烷层水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去大部分二氯甲烷，过滤，得20.1g橙黄色固体，即9-氯乙酰氨基米诺环素。
对得到的化合物进行LCMS鉴定，结果为(M+H+＝549)，且有含一个氯的同位素峰。
实施例3、9-氯乙酰氨基米诺环素的制备(2)
将40.0g 9-氨基米诺环素硫酸盐溶于10％盐酸水溶液(400mL)中，滴加8mL氯乙酰氯，滴完，搅拌1小时。用二氯甲烷(200mL×3)萃取，二氯甲烷层水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去大部分二氯甲烷，过滤，得20.5g橙黄色固体，即9-氯乙酰氨基米诺环素。
对得到的化合物进行LCMS鉴定，结果为(M+H+＝549)，且有含一个氯的同位素峰。
实施例4、9-氯乙酰氨基米诺环素的制备(3)
将40.0g 9-氨基米诺环素硫酸盐溶于8％硫酸水溶液(400mL)中，滴加8mL氯乙酰氯，滴完，搅拌1小时。用二氯甲烷(200mL×3)萃取，二氯甲烷层水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去大部分二氯甲烷，过滤，得20.3g橙黄色固体，即9-氯乙酰氨基米诺环素。
对得到的化合物进行LCMS鉴定，结果为(M+H+＝549)，且有含一个氯的同位素峰。
实施例5、替加环素的制备
将20.0g 9-(氯乙酰胺基)米诺环素溶于400mL叔丁胺中，加入4.0g碘化钾。氮气保护下20℃搅拌反应40小时。蒸去叔丁胺，加水600mL，二氯甲烷200mL溶解，调pH至5.3，分层，用100mL×2二氯甲烷洗涤，水层调pH至7.3，加200mL甲醇，用二氯甲烷提取。将二氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸钠稍干燥，过滤，滤液浓缩除掉大部分二氯甲烷，过滤，得替加环素8.4g，为橙黄色粉末。
对得到的化合物进行LCMS鉴定，结果为(M+H+＝586)。
取实施例5得到的化合物，以DMSO-d6为溶剂(加重水)，以四甲基硅烷TMS为测量化学位移的基准物，得到其核磁共振氢谱(Bruker-400MHz)，分析结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：δ1.1(s，9H)，1.5(dd，1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.2(t，1H)，2.4-2.5(m，2H)，2.7-2.9(m，1H)，3.1-3.2(dd，1H)，3.4(s，2H)，3.6(s，12H)，8.3(s，1H，8-H)。
根据分析结果，可知实例3所得化合物为替加环素。
Claims (3)
1.替加环素的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A、将米诺环素硝化后直接氢化；
B、将步骤A得到的9-氨基米诺环素在水溶液中进行酰化制备9-氯乙酰氨基米诺环素；
C、将步骤B得到的9-氯乙酰氨基米诺环素与叔丁胺缩合得替加环素。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤B中的水溶液为酸性水溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其中酸性水溶液选自盐酸、硫酸和乙酸水溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111214 |