CN109776421B - 一种西地那非中间体的新合成方法及所得西地那非中间体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种西地那非中间体的新合成方法及所得西地那非中间体，属于药物中间体制备的技术领域。本发明包括以下步骤：S1：硝基化反应以1‑甲基‑3‑丙基吡唑‑5‑甲酸乙酯为起始原料，采用浓硫酸和浓硝酸对起始原料进行硝化，得硝基化产物；S2：酰胺化反应采用氯化铵和三甲基铝组成的氨解试剂对硝基化产物进行氨解，淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得西地那非中间体1‑甲基‑3‑丙基‑4‑硝基吡唑‑5‑甲酰胺。本发明从起始原料到目标产物只需要两步反应即可完成，工艺流程短，条件温和，产品收率大幅增加，省去了大量使用强酸、强碱和氯化亚砜等无机刺激性原料，不会对设备造成腐蚀，减少了大量废水和废酸，减轻了环境压力。

Description

一种西地那非中间体的新合成方法及所得西地那非中间体

技术领域

本发明属于药物中间体制备的技术领域，特别是指一种西地那非中间体的新合成方法及所得西地那非中间体。

背景技术

西地那非(Sildenafil)是一种白色结晶粉末，分子式为C₂₂H₃₀N₆O₄S，密度为1.39g/cm³，又译昔多芬；西地那非是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，一般以其商业名称Viagra广为人知。

西地那非中间体的化学名为：1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺，美国专利US20080194529A1于2008年8月14日公开了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的主要合成路线是以2-戊酮和草酸二乙酯为原料，经过如下式所述的环化反应、水解反应、硝化反应和酰胺化反应而得到；

该合成路线中，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯(化合物1)首先在碱性条件下水解成羧酸盐，然后采用调酸节pH值为2-3，得到1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸(化合物2)；化合物2在浓硫酸为溶剂的条件下，用浓硝酸硝化得到1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(化合物3)，然后化合物3在氯化亚砜同时作为溶剂和反应物的条件下先反应形成酰氯，然后加浓氨水反应成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。此反应过程选择性高，反应速率快，而且副产物少；但是，此过程用到了大量碱、酸和氯化亚砜，对设备具有一定的腐蚀性；并且，产生的酸性废水和碱性废水比较多，不利于环保；而且，这个反应的步骤是三步，后处理比较麻烦，收率低，从化合物1至化合物4的总收率为57.6％。

发明内容

本发明提供一种西地那非中间体的新合成方法及其所得的西地那非中间体，解决了现有技术中西地那非中间体的合成方法存在对设备腐蚀性强、后续处理复杂和纯度低的问题。

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：S1：硝基化反应1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯，作为起始原料，备用；2)取质量浓度为90-98％的浓硫酸，将步骤1)所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.5-0.7g/mL的反应溶液；3)取质量浓度为95-98％的浓硝酸，于30-50℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的60-70％，得混合溶液；4)将步骤3)所得的混合溶液在30-50℃下，反应1-3h，升温至50-55℃，反应5-7h，降温至30℃以下，分离，干燥，得硝基化产物；S2：酰胺化反应5)取氯化铵，添加有机溶剂，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4-0.5g/mL，冷却至5℃以下，备用；6)取三甲基铝，添加有机溶剂，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为1-3mol/L，备用；7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌1-3h，得酰胺化溶液；8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2-3:2-3；升温至40-60℃，反应10-20h，冷却，得粗产品；9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品。

本发明以1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯为起始原料，首先，采用浓硫酸和浓硝酸对起始原料进行硝基化反应，得硝基化产物；然后，采用氯化铵和三甲基铝组成的氨解试剂对硝基化产物利用酯交换为酰胺原理进行氨解，从而得到目标产物——西地那非中间体即1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。本发明从起始原料到目标产物只需要两步反应即可完成，反应流程短，工艺简单，条件温和，易于控制，产品收率大幅增加，减少了大量强酸、强碱的使用，避免了氯化亚砜等无机刺激性原料的使用，不会对设备造成腐蚀，省略了大量溶剂的使用，减少了大量废水、废酸和废溶剂的产生，减轻了环境压力，操作安全。

本发明的反应方程式为：

作为一种优选的实施方案，所述步骤5)和所述步骤6)中，有机溶剂均为甲苯。氨化所用溶剂为甲苯，三甲基铝也使用甲苯溶解，甲苯是一种非常常用的有机溶剂，其性质稳定；氯化铵和三甲基铝采用同一种有机溶剂溶解，有利于提高酰胺化反应体系的均匀一致性，不会产生混合溶剂，后处理简单，不会形成共沸物，而且，这种有机溶剂可回收套用，降低合成成本。

作为一种优选的实施方案，所述步骤2)中，起始原料分3-5批加入浓硫酸中。1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯溶解于浓硫酸的过程中是一个放热过程，分批加入起始原料，有利于操作安全，使体系温度恒定，不至于出现剧烈波动，提高了操作人员的安全性能。

作为一种优选的实施方案，所述步骤3)中，浓硝酸的滴入速度为1-3mL/min。浓硝酸的滴加速度过慢，反应较慢，反应时间较长，导致成本增加，相反，浓硝酸的滴加速度过快，会造成剧烈反应，容易冲料发生危险；控制浓硝酸滴入反应溶液的速度，以控制硝基化反应的进程，使吡唑环有序地进行硝基化，同时，该混合酸不会对1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯的其它官能团造成影响，降低副反应的发生，提高硝基化产物的收率和纯度。

作为一种优选的实施方案，所述步骤7)中，三甲基铝溶液滴加速度为2-3mL/min。三甲基铝作为酰胺化反应的催化剂，控制三甲基铝溶液滴加速度可以控制酰胺化反应的进程，避免反应速率太快形成副反应。

作为一种优选的实施方案，所述步骤4)中，分离操作是：向降温后的反应液中滴加水，搅拌20-40min，抽滤。降温后的反应液中滴加水之后，经过搅拌出现分层，通过抽滤的方法，可以快速实现硝基化产物的分离。这种滴加水的方式，不仅使三甲基铝与水结合分离出产品，同时，铝盐分散性好易于分离；如果一次性加入会导致形成的铝盐即铝化合物聚集成团，大量吸附产品，导致产品收率下降。

作为一种优选的实施方案，所述步骤9)中，淬灭采用的滴加水的方式进行的。采用水进行淬灭，使产物得到了快速降温，并且实现了分层，分出水相和油相，采用水进行淬灭，不带来其它杂质，放热少，不用降温，减少成本，可以直接分层。

作为一种优选的实施方案，所述步骤9)中，淬灭时水的滴加速度为3-5mL/min。浓硫酸的作用是使起始原料1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯溶解，在浓硫酸和浓硝酸的作用下，使其吡唑环硝基化，反应速率常数最大，同时，浓硫酸和浓硝酸的存在不会对1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯的其它官能团造成影响，副反应少，硝基化效率高。

作为一种优选的实施方案，所述步骤9)中，干燥采用的是无水硫酸钠或无水硫酸镁。采用无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥，其干燥速度快，干燥效果好，不产生杂质，也不会造成环境污染，操作方便。

本发明的一种西地那非中间体，其主要是通过以下技术方案加以实现的：所述西地那非中间体是根据上面任意一项所述的西地那非中间体的新合成方法制备而成的。

本发明的合成方法所得的西地那非中间体——1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺收率高，其收率在70％以上，副反应少，纯度高，纯度在97％以上，原料节约，反应步骤少，条件温和，反应时间短，合成效率高，能耗低，合成成本低，易于实现工业化生产，经济效益好。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯为起始原料，首先，采用浓硫酸和浓硝酸对起始原料进行硝基化反应，得硝基化产物；然后，采用氯化铵和三甲基铝组成的氨解试剂对硝基化产物利用酯交换为酰胺原理进行氨解，从而得到目标产物——西地那非中间体即1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。本发明从起始原料到目标产物只需要两步反应即可完成，反应流程短，工艺简单，条件温和，易于控制，产品收率较传统工艺大幅增加，减少了大量强酸、强碱的使用，避免了氯化亚砜等无机刺激性原料的使用，不会对设备造成腐蚀，省略了大量溶剂的使用，减少了大量废水、废酸和废溶剂的产生，减轻了环境压力，操作安全；所得西地那非中间体纯度高，成本低，经济效益好。

具体实施方式

下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯，作为起始原料，备用；

2)取质量浓度为90-98％的浓硫酸，将步骤1)所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.5-0.7g/mL的反应溶液；

3)取质量浓度为95-98％的浓硝酸，于30-50℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的60-70％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在30-50℃下，反应1-3h，升温至50-55℃，反应5-7h，降温至30℃以下，分离，干燥，得硝基化产物；

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵，添加有机溶剂，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4-0.5g/mL，冷却至5℃以下，备用；

6)取三甲基铝，添加有机溶剂，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为1-3mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌1-3h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2-3:2-3；升温至40-60℃，反应10-20h，冷却，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品。

优选地，所述步骤5)和所述步骤6)中，有机溶剂均为甲苯。

进一步地，所述步骤2)中，起始原料分3-5批加入浓硫酸中。

具体地，所述步骤3)中，浓硝酸的滴入速度为1-3mL/min。

再优选地，所述步骤7)中，三甲基铝溶液滴加速度为2-3mL/min。

再进一步地，所述步骤4)中，分离操作是：向降温后的反应液中滴加水，搅拌20-40min，抽滤。

再具体地，所述步骤9)中，淬灭采用的滴加水的方式进行的。

更优选地，所述步骤9)中，淬灭时水的滴加速度为3-5mL/min。

更进一步地，所述步骤9)中，干燥采用的是无水硫酸钠或无水硫酸镁。

本发明的一种西地那非中间体，所述西地那非中间体是根据上面任意一项所述的西地那非中间体的新合成方法制备而成的。

实施例一

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为92％的浓硫酸20mL，置于250mL的三口瓶中，将步骤1)所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.6g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为98％的浓硝酸13mL，于40℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的65％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在40℃下，反应2h，升温至53℃，反应6h，搅拌，降温至25℃，向三口瓶中滴加自来水64mL，搅拌30min，抽滤，以实现分离，烘干，得硝基化产物12.8g；

经测定，该硝基化产物的收率为87.0％，纯度为99.1％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵8.5g，加入到250mL的三口瓶中，添加甲苯20.2mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.42g/mL，冷却至5℃，备用；

6)取三甲基铝11.5g，添加甲苯80mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为2mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌2h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)部分所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:3:3；升温至50℃，反应16h，点板，反应完全后，冷却至室温，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品中滴加水30mL淬灭，分层，分离，无水硫酸钠干燥有机相，通过减压蒸馏的方法蒸发溶剂，得产品10.0g；

经测定，产品酰胺化反应的收率为89.0％，纯度为99.2％。

实施例二

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为94％的浓硫酸20mL，置于250mL的三口瓶中，将步骤1)所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.6g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为98％的浓硝酸13mL，于40℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的滴入速度为3mL/min，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的65％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在40℃下，反应2h，升温至53℃，反应6h，搅拌，降温至25℃，向三口瓶中滴加自来水64mL，搅拌30min，抽滤，以实现分离，烘干，得硝基化产物13.28g；

经测定，该硝基化产物的收率为90.0％，纯度为99.2％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵8.83g，加入到250mL的三口瓶中，添加甲苯21mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.42g/mL，冷却至5℃，备用；

6)取三甲基铝12.1g，添加甲苯84mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为2mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，三甲基铝溶液的滴加速度为3mL/min，滴加完毕之后，于室温下，搅拌2h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:3:3；升温至50℃，反应16h，点板，反应完全后，冷却至室温，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品中按照3mL/min的滴加速度滴加水30mL进行淬灭，分层，分离，无水硫酸钠干燥有机相，通过减压蒸馏的方法蒸发溶剂，得产品10.1g；

经测定，产品酰胺化反应的收率为86.5％，纯度为99.3％。

实施例三

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为90％的浓硫酸24mL，将步骤1)所得的起始原料分3批加入浓硫酸中，制成浓度为0.5g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为95％的浓硝酸14.4mL，于30℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的60％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在30℃下，反应3h，升温至50℃，反应7h，降温至30℃，分离，干燥，得硝基化产物12.54g；

经测定，该硝基化产物的收率为85.0％，纯度为99.0％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵5.56g，添加甲苯13.9mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4g/mL，冷却至5℃，备用；

6)取三甲基铝7.49g，添加甲苯104mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为1mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌3h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2:2；升温至40℃，反应20h，冷却，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品9.57g；

经测定，产品酰胺化反应的收率为86.8％，纯度为99.2％。

实施例四

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为98％的浓硫酸17.1mL，将步骤1)所得的起始原料分5批加入浓硫酸中，制成浓度为0.7g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为98％的浓硝酸11.9mL，于30℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的70％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在50℃下，反应1h，升温至55℃，反应5h，降温至20℃，分离，干燥，得硝基化产物13.7g；

经测定，该硝基化产物的收率为93.0％，纯度为98.5％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵6.08g，添加甲苯12.2mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.5g/mL，冷却至2℃，备用；

6)取三甲基铝12.3g，添加甲苯56.8mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为3mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌1h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2:3；升温至60℃，反应10h，冷却，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品10.2g；

经测定，产品酰胺化反应的收率为85.0％，纯度为99.0％。

对比例一

一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯4g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为96％的浓硫酸6.7mL，置于250mL的三口瓶中，将步骤1)所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.6g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为96％的发烟硝酸4.3mL，于40℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，发烟硝酸的用量为浓硫酸体积的64％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在40℃下，反应2h，升温至53℃，反应6h，搅拌，降温至18℃，向三口瓶中滴加自来水21mL，搅拌30min，抽滤，以实现分离，烘干，得硝基化产物4.18g；

经测定，该硝基化产物的收率为85.0％，纯度为99.0％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵0.93g，加入到250mL的三口瓶中，添加甲苯2.3mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4g/mL，冷却至3℃，备用；

6)取三甲基铝1.25g，添加甲苯8.7mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为2mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌2h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:1:1；升温至50℃，反应16h，点板，反应完全后，冷却至室温，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品中滴加水10mL淬灭，分层，分离，无水硫酸镁干燥有机相，通过减压蒸馏的方法蒸发溶剂，得产品1.47g；

经测定，产品酰胺化反应的收率为40.0％，纯度为97.8％。

对比例二

一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为70％的浓硫酸24mL，将步骤1)所得的起始原料分3批加入浓硫酸中，制成浓度为0.5g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为68％的浓硝酸14.4mL，于30℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的60％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在30℃下，反应3h，升温至50℃，反应7h，降温至30℃，分离，干燥，得硝基化产物7.3g；

经测定，该硝基化产物的收率为49.5％，纯度为96.0％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵3.24g，添加甲苯8.1mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4g/mL，冷却至5℃，备用；

6)取三甲基铝4.36g，添加甲苯60mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为1mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌3h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2:2；升温至40℃，反应20h，冷却，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品5.14g；

经测定，产品的单步收率为80.0％，纯度为98.0％。

对比例三

本发明的一种西地那非中间体的新合成方法，包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1)取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯12g，作为起始原料，备用；

2)取质量分数为98％的浓硫酸17.1mL，将步骤1)所得的起始原料分5批加入浓硫酸中，制成浓度为0.7g/mL的反应溶液；

3)取质量分数为86％的浓硝酸11.9mL，于30℃下，滴入步骤2)所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的70％，得混合溶液；

4)将步骤3)所得的混合溶液在50℃下，反应1h，升温至55℃，反应5h，降温至20℃，分离，干燥，得硝基化产物9.63g；

经测定，该硝基化产物的单步收率为65.3％，纯度为97.0％。

S2：酰胺化反应

5)取氯化铵4.27g，添加甲苯8.5mL，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.5g/mL，冷却至2℃，备用；

6)取三甲基铝8.63g，添加甲苯40mL，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为3mol/L，备用；

7)将步骤6)所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5)所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌1h，得酰胺化溶液；

8)将步骤4)所得的硝基化产物添加至步骤7)所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2:3；升温至60℃，反应10h，冷却，得粗产品；

9)将步骤8)所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品7.03g；

经测定，产品的收率为83.0％，纯度为98.5％。

将本发明实施例一至实施例四所得的五份西地那非中间体的收率和纯度均汇总入表1，并将对比例一至对比例三所得的三份西地那非中间体的收率和纯度以及现有技术即背景技术中记载的美国专利US20080194529A1公开的方法(对照样)在合成西地那非中间体时的收率和纯度也汇入表1。

表1不同合成方法所得的西地那非中间体的实验结果

由表1可以看出，本发明的西地那非中间体的合成方法中，第一步所得的硝基化产物的收率均在85％以上，并且，硝基化产物的纯度均在98％以上；本发明的西地那非中间体的合成方法中，第二步所得的1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的收率也均在85％以上，并且，所得的1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的纯度均在98％以上；经过计算，本发明的西地那非中间体的合成方法所得的1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的总收率均在70％以上，这明显高于对照样，也明显高于对比一至对比例三；并且，本发明不需要大量溶剂对二甲亚砜进行溶剂，也不需要使用二甲亚砜这种刺激性原料，避免了刺激性原料对设备的腐蚀性，后处理简单。

因此，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯为起始原料，首先，采用浓硫酸和浓硝酸对起始原料进行硝基化反应，得硝基化产物；然后，采用氯化铵和三甲基铝组成的氨解试剂对硝基化产物利用酯交换为酰胺原理进行氨解，从而得到目标产物——西地那非中间体即1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。本发明从起始原料到目标产物只需要两步反应即可完成，反应流程短，工艺简单，条件温和，易于控制，产品收率大幅增加，减少了大量强酸、强碱的使用，避免了氯化亚砜等无机刺激性原料的使用，不会对设备造成腐蚀，省略了大量溶剂的使用，减少了大量废水、废酸和废溶剂的产生，减轻了环境压力，操作安全；所得西地那非中间体纯度高，成本低，经济效益好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1：硝基化反应

1）取1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯，作为起始原料，备用；

2）取质量浓度为90-98%的浓硫酸，将步骤1）所得的起始原料分批加入浓硫酸中，制成浓度为0.5-0.7g/mL的反应溶液；

3）取质量浓度为95-98%的浓硝酸，于30-50℃下，滴入步骤2）所得的反应溶液中，浓硝酸的用量为浓硫酸体积的60-70%，得混合溶液；

4）将步骤3）所得的混合溶液在30-50℃下，反应1-3h，升温至50-55℃，反应5-7h，降温至30℃以下，分离，干燥，得硝基化产物；

S2：酰胺化反应

5）取氯化铵，添加有机溶剂，搅拌，制成悬浮液，悬浮液中氯化铵的浓度为0.4-0.5g/mL，冷却至5℃以下，备用；

6）取三甲基铝，添加有机溶剂，搅拌，制成三甲基铝溶液，三甲基铝溶液中三甲基铝的浓度为1-3mol/L，备用；

7）将步骤6）所得的三甲基铝溶液滴加至步骤5）所得的悬浮液中，滴加完毕之后，于室温下，搅拌1-3h，得酰胺化溶液；

8）将步骤4）所得的硝基化产物添加至步骤7）所得的酰胺化溶液中，硝基化产物、氯化铵和三甲基铝的摩尔比为1:2-3:2-3；升温至40-60℃，反应10-20h，冷却，得粗产品；

9）将步骤8）所得的粗产品淬灭，分离，干燥，蒸发溶剂，得产品。

2.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤5）和所述步骤6）中，有机溶剂均为甲苯。

3.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤2）中，起始原料分3-5批加入浓硫酸中。

4.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤3）中，浓硝酸的滴入速度为1-3mL/min。

5.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤7）中，三甲基铝溶液滴加速度为2-3mL/min。

6.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤4）中，分离操作是：向降温后的反应液中滴加水，搅拌20-40min，抽滤。

7.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤9）中，淬灭采用的是滴加水的方式进行的。

8.根据权利要求7所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤9）中，淬灭时水的滴加速度为3-5mL/min。

9.根据权利要求1所述的西地那非中间体的新合成方法，其特征在于：

所述步骤9）中，干燥采用的是无水硫酸钠或无水硫酸镁。