JP2662289B2 - 二量体アルカロイドの製造方法 - Google Patents

二量体アルカロイドの製造方法

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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明において出発原料としてたとえばアンヒドロビ
ンブラスチン（式〔Ｉ〕中、R1＝CH3 R2＝Co2Me R3＝OA
c）を用いれば、抗腫瘍活性等を有し、抗ガン剤として
有用なビンブラスチン（式〔II〕中、R1＝CH3 R2＝Co2M
e R3＝OAc R4＝Et R5＝OH）を得ることができる。本発
明はこのような二量体アルカロイドの合成方法に関する
ものである。
〔従来の技術〕
従来、たとえばアンヒドロビンブラスチン（AVLB）の
化学変換によって、ビンブラスチン（VLB）あるいはロ
イロシジン（LEU）等の抗腫瘍活性を有する二量体アル
カロイドを合成する方法としては、たとえばJ.C.S.Comm
n 1979,583に記載の方法があるが目的とするビンブラス
チン（VLB）、ロイロシジン（LEU）等の収率は、１〜２
％ときわめて低い。また、酸素を用いる方法がJ.C.S.Ch
em Commn 1979,257及びPhytochemistry26（12）,3233
（1987）に記載されているが、収率がきわめて低く、あ
るいは反応時間が長い等の欠点があり、いずれも工業的
生産方法としては問題があり、満足できる方法ではなか
った。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、式〔Ｉ〕で表される化合物を出発原料に用
い、たとえば抗ガン剤として有用なビンブラスチン（VL
B）等を高収率で生産できる工業的に有利な製造方法を
提供することを目的とするものである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、上記目的を達成するためになされたもので
あって、たとえばアンヒドロビンブラスチン（AVLB）を
出発原料に用いて、種々の水和反応、酸化還元反応等を
試みた結果、三価の鉄及び酸素の存在下に、ハイドライ
ド源を添加することによって、次式の通り、式〔III〕
のアンヒドロビンブラスチン（AVLB）から一段階で抗ガ
ン剤として有用な式〔IV〕のビンブラスチン（VLB）
（式中、R1:OH,R2:Et）、ロイロシジン（LEU）（式中、
R1:Ee,R2:OH）等を高収率で合成できること、さらに、
本反応系に、更にアミノ酸を添加した後にハイドライド
源を添加するとそれらの収率が一層向上することを見い
出して本発明を完成するに至った。
本発明は、３価の鉄源、式〔Ｉ〕で表される化合物を
溶かす適当な溶媒を用い酸素存在下にハイドライド源を
添加するというきわめて簡単な方法によって実施するこ
とができる。
使用される３価の鉄源としては、反応混合物中で溶解
して反応に関与できるものであればいかなるものでもよ
い。特に、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩が好ましい。これら
の添加量は、原料に対して、0.01〜10000倍モル、好適
には、１〜2000倍が望ましい。
この方法に用いる溶媒としては、H2O、メタノール、
エタノール等のアルコール類、THF、アセトニトリル、D
MF、DMSO等をあげることができる。これらの２種あるい
はそれ以上の混合溶媒を用いてもよい。好ましくは、H2
O単独、H2O−メタノール混合溶媒が用いられる。
添加するアミノ酸としては、アミノ酸であればいずれ
でもよいが、グリシン等の分子量の小さいものが好まし
い。特に好ましくは、グルシン、Ｎ−メチルグリシンを
あげることができる。添加量は、３価の鉄に対して0.01
〜1000倍モル、好ましくは１〜10倍モルである。
添加するハイドライド源としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム、ボランのアミン錯体等をあげることができ
る。ハイドライド源の添加量は、３価の鉄に対して、0.
05〜10倍モル、好ましくは0.1〜１倍モルである。
反応温度は、反応溶媒の融点以上ないし50℃位までの
広い範囲を採用することができるが、好ましくは、−20
〜10℃である。
〔発明の効果〕 本発明の方法によれば、従来の方法と比較してたとえ
ばアンヒドロビンブラスチン（AVLB）から、抗ガン剤と
して有用なビンブラスチン（VLB）、ロイロシジン（LE
U）等をより高収率かつ簡単な操作で得ることができる
利点がある。
ビンブラスチン（VLB）が、非常に高価な抗ガン剤で
あることを考慮すれば、本発明の方法のもたらす効果は
非常に大きい。
〔実施例〕
次に実施例によってこの発明を更に具体的に説明する
が、これは本発明を限定するものではない。
実施例１ 50mlの反応容器に、H2 10ml、AVLB 1.9mg、FeCl3・6H
2O水溶液（1.2M）1ml、2N−HCl水溶液0.024mlを入れ、
氷冷下、空気をバブリングさせながら30分間撹拌した
後、NaBH4水溶液（0.227M）1mlを加え、更に30分間撹拌
した。次いで、25％アンモニア水2mlを加えてアルカリ
性とし、酢酸エチル10ml×３回抽出した。抽出液を合
し、40℃以下で減圧乾固した後、高速液体クロマトグラ
フィーにより、下記の条件で分析した。この時、AVLB転
化率96％、VLB収率10％、LEU収率６％であった。
（分析条件） カラム:YMC−packed column A−512（CN）６×150mm 溶媒:H2O−MeOH−Et3N−AcOH＝1500:1500:4:1.6 流速:1ml/min、カラム温度45℃、検出波長254nm リテンョンタイム:VLB19.5分、LEU17分、AVLB46分 実施例２〜４ 実施例１において、更にグリシンを所定量添加した以
外は、実施例１と全く同様に行った。結果を第１表に示
す。
実施例５ 実施例３において、グリシンをＮ−メチルグリシンに
変えた以外は、実施例３と全く同様に行った。この時、
AVLB転化率66％、VLB収率24％、LEU収率14％であった。
実施例６〜８ 実施例３において、Fe3+量、NaBH4量を変えた以外
は、実施例３と全く同様に行った。結果を第２表に示
す。
実施例９〜11 実施例３において、NaBH4量を変えた以外は、実施例
３と全く同様に行った。結果を第３表に示す。
実施例12〜14 実施例３において、FeCl3・6H2O溶液を他の鉄塩に変
えた以外は、実施例３と全く同様に行った。結果を第４
表に示す。
実施例15〜16 実施例３において、NaBH4を他のハイドライド源に変
えた以外は、実施例３と全く同様に行った。結果を第５
表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木原 則昭 山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内 (56)参考文献 国際公開88／2002（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｖｏｌ．44 （Ｎｏ．２）Ｐ．325−331（1988)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕（式中R1は水素原子又は低級
    アルキル基、 ホルミル基、R2は低級アルコシキカルボニル基又はアミ
    ド基R3はアセトキシ基又はヒドロキシ基を示す。）で表
    される化合物を出発原料に用いて一般式〔II〕（式中R1
    〜R3は式〔Ｉ〕に同じ、 R4＝OH R5＝Et又はR4＝Et R5＝OHを示す）で表される化
    合物を合成する方法において、酸素の存在下三価の鉄源
    及びハイドライド源を添加することを特徴とする式〔I
    I〕で表される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】一般式〔Ｉ〕（式中R1は水素原子又は低級
    アルキル基、 ホルミル基、R2は低級アルコシキカルボニル基又はアミ
    ド基R3はアセトキシ基又はヒドロキシ基を示す。）で表
    される化合物を出発原料に用いて一般式〔II〕（式中R1
    〜R3は式〔Ｉ〕に同じ、 R4＝OH R5＝Et又はR4＝Et R5＝OHを示す）で表される化
    合物を合成する方法において、酸素の存在下三価の鉄、
    アミノ酸及びハイドライド源を添加することを特徴とす
    る式〔II〕で表される化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】式〔II〕の化合物がビンブラスチン（式
    中、R1＝Me,R2＝CO2Me,R3＝OCOCH3,R4＝C2H5,R5＝OHを
    示す）である請求項１ないし２記載の化合物の製造方
    法。
  4. 【請求項４】式〔II〕の化合物がロイロシジン（式中、
    R1＝Me,R2＝Co2Me,R3＝OCOCH3,R4＝OH,R5＝C2H5を示
    す）である請求項１ないし２記載の化合物の製造方法。
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CN 90101770 CN1033329C (zh) 1989-03-04 1990-03-03 二元吲哚生物碱的制备方法
EP90302298A EP0386972B1 (en) 1989-03-04 1990-03-05 Process for the preparation of binary indole alkaloids
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KR1019900002851A KR920003983B1 (ko) 1989-03-04 1990-03-05 2량체 알칼로이드의 제조방법
AT90302298T ATE92494T1 (de) 1989-03-04 1990-03-05 Verfahren zur herstellung von binaeren indolalkaloiden.
US08/055,788 US5432279A (en) 1989-03-04 1993-05-03 Process for the preparation of binary indole alkaloids

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