JP2582131B2 - 二量体アルカロイドの製造方法 - Google Patents
二量体アルカロイドの製造方法Info
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- JP2582131B2 JP2582131B2 JP63198898A JP19889888A JP2582131B2 JP 2582131 B2 JP2582131 B2 JP 2582131B2 JP 63198898 A JP63198898 A JP 63198898A JP 19889888 A JP19889888 A JP 19889888A JP 2582131 B2 JP2582131 B2 JP 2582131B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Vincaアルカロイド、特に二量体アルカロ
イドを効率よく高収率で得るための新規な方法に関する
ものである。
イドを効率よく高収率で得るための新規な方法に関する
ものである。
本発明によって製造される二量体アルカロイドとして
は、例えばビンブラスチン、ロイロシジン、３′,4′−
アンヒドロビンブラスチン等が挙げられ、本発明によれ
ばこれらのアルカロイドが単独又は混合物として有利に
得られる。
は、例えばビンブラスチン、ロイロシジン、３′,4′−
アンヒドロビンブラスチン等が挙げられ、本発明によれ
ばこれらのアルカロイドが単独又は混合物として有利に
得られる。
これらの化合物は、抗腫瘍活性等有用な生理活性を有
し、特にビンブラスチンは抗癌剤として有用である。
し、特にビンブラスチンは抗癌剤として有用である。
ビンブラスチンなどの二量体アルカロイドは従来、ツ
ルニチニチソウ属の植物であるCathar−an thus roseus
（別名Vinca rosea.L）中から抽出して得るか、また
は、Catharanthus roseusから得られるカサランチンと
ビンドリンから化学反応で製造することができる（米国
特許第4,144,237号） しかしながら、抽出による方法では、これら二量体ア
ルカロイドの含量がきわめて少ない事および、植物中に
同類の化合物が多数存在し分離、精製に困難を要する。
ルニチニチソウ属の植物であるCathar−an thus roseus
（別名Vinca rosea.L）中から抽出して得るか、また
は、Catharanthus roseusから得られるカサランチンと
ビンドリンから化学反応で製造することができる（米国
特許第4,144,237号） しかしながら、抽出による方法では、これら二量体ア
ルカロイドの含量がきわめて少ない事および、植物中に
同類の化合物が多数存在し分離、精製に困難を要する。
化学反応による方法では、カサランチンとビンドリン
をFe3+存在下にカップリングさせた後、NaBH4などを加
える方法が知られている。しかしながら、この反応でも
ビンブラスチンの最高収率は、21.3％で満足できるもの
ではない。
をFe3+存在下にカップリングさせた後、NaBH4などを加
える方法が知られている。しかしながら、この反応でも
ビンブラスチンの最高収率は、21.3％で満足できるもの
ではない。
本発明は、カサランチンとビンドリンをFe3+存在下で
反応させ、さらにハイドライド源を加える二量体アルカ
ロイドを製造する方法において、さらに二量体アルカロ
イド収率を向上させる事を目的とする。
反応させ、さらにハイドライド源を加える二量体アルカ
ロイドを製造する方法において、さらに二量体アルカロ
イド収率を向上させる事を目的とする。
本発明は、上記目的を達成するためになされたもので
あって、前述の既知の方法の内、工業的見地から、カサ
ランチン（Catharanthine）とビンドリン（Vindoline）
をFe3+の存在下でカップリングさせた後に還元する方法
に着目した。そしてカップリング後に行う反応としてハ
イドライド源を特に選択しこれを用いて反応を行ったけ
れども、収率の向上は特に認められなかった。そこで収
率の向上を目指して更に研究を続けた結果、ハイドライ
ド源を添加するに先立ち、ジカルボン酸の塩を添加した
ところ、全く予期せざることに、二量体アルカロイドの
収率が大巾に向上し、特に、その中でも抗癌剤として実
用化されているビンブラスチンの収率が特に向上すると
いう極めて有用な知見を得た。
あって、前述の既知の方法の内、工業的見地から、カサ
ランチン（Catharanthine）とビンドリン（Vindoline）
をFe3+の存在下でカップリングさせた後に還元する方法
に着目した。そしてカップリング後に行う反応としてハ
イドライド源を特に選択しこれを用いて反応を行ったけ
れども、収率の向上は特に認められなかった。そこで収
率の向上を目指して更に研究を続けた結果、ハイドライ
ド源を添加するに先立ち、ジカルボン酸の塩を添加した
ところ、全く予期せざることに、二量体アルカロイドの
収率が大巾に向上し、特に、その中でも抗癌剤として実
用化されているビンブラスチンの収率が特に向上すると
いう極めて有用な知見を得た。
この新知見を基礎として更に研究の結果、本発明の完
成に到ったものである。すなわち本発明の第１発明は、
カサランチンとビンドリンをFe3+存在下で反応させ、酸
素及びジカルボン酸若しくはその誘導体を存在せしめた
後ハイドライド源を加えて二量体アルカロイドを製造す
る方法にある。そして、第２の発明は、上記方法でジカ
ルボン酸としてシュウ酸及び／又はマロン酸を用い、二
量体アルカロイドとしてビンブラスチン及び／又はロイ
ロシジン及び／又は３′,4′−アンヒドロビンブラスチ
ンを製造する方法にある。
成に到ったものである。すなわち本発明の第１発明は、
カサランチンとビンドリンをFe3+存在下で反応させ、酸
素及びジカルボン酸若しくはその誘導体を存在せしめた
後ハイドライド源を加えて二量体アルカロイドを製造す
る方法にある。そして、第２の発明は、上記方法でジカ
ルボン酸としてシュウ酸及び／又はマロン酸を用い、二
量体アルカロイドとしてビンブラスチン及び／又はロイ
ロシジン及び／又は３′,4′−アンヒドロビンブラスチ
ンを製造する方法にある。
本発明を実施するには、先ず既知の方法と同様にし
て、カサランチンとビンドリンをFe3+存在下反応させる
が、ジカルボン酸の塩を加えるまでは、窒素雰囲気下あ
るいは窒素通気下で行うのが良い。ジカルボン酸の塩を
加えた後は、空気雰囲気下、空気通気下、酸素雰囲気
下、酸素通気下で行うのが良い。
て、カサランチンとビンドリンをFe3+存在下反応させる
が、ジカルボン酸の塩を加えるまでは、窒素雰囲気下あ
るいは窒素通気下で行うのが良い。ジカルボン酸の塩を
加えた後は、空気雰囲気下、空気通気下、酸素雰囲気
下、酸素通気下で行うのが良い。
ジカルボン酸を加えた後ハイドライド源を加えるが、
ハイドライド源としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ポランのアミン錯体などを挙げる事ができる。ハイドラ
イド源は、Fe3+に対して0.05ないし10倍モル加えるのが
良い。好ましくは、0.1ないし１倍モル加えるのが良
い。
ハイドライド源としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ポランのアミン錯体などを挙げる事ができる。ハイドラ
イド源は、Fe3+に対して0.05ないし10倍モル加えるのが
良い。好ましくは、0.1ないし１倍モル加えるのが良
い。
ジカルボン酸としては、脂肪族ジカルボン酸、脂環式
ジカルボン酸、芳香族シカルボン酸、複素環式ジカルボ
ン酸が単用又は併用される。本発明においては、これら
のジカルボン酸が飽和、不飽和を問わず広く使用でき、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イ
ソフタル酸、テレフタル酸等およびそれらの誘導体が非
限定的に例示される。これらのジカルボン酸の内、飽和
脂肪族ジカルボン酸を使用するのは有利なことであり、
特にシュウ酸とマロン酸および２−ヒドロキシンマロン
酸、２−メチルマロン酸、２−エチルマロン酸、2,2−
ジメチルマロン酸、２−マミノマロン酸、２−ニトロマ
ロン酸、2,2−ジヒドロキシマロン酸、２−フェニルマ
ロン酸、２−ベンジルマロン酸などの２−位置換マロン
酸類が例挙される。
ジカルボン酸、芳香族シカルボン酸、複素環式ジカルボ
ン酸が単用又は併用される。本発明においては、これら
のジカルボン酸が飽和、不飽和を問わず広く使用でき、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イ
ソフタル酸、テレフタル酸等およびそれらの誘導体が非
限定的に例示される。これらのジカルボン酸の内、飽和
脂肪族ジカルボン酸を使用するのは有利なことであり、
特にシュウ酸とマロン酸および２−ヒドロキシンマロン
酸、２−メチルマロン酸、２−エチルマロン酸、2,2−
ジメチルマロン酸、２−マミノマロン酸、２−ニトロマ
ロン酸、2,2−ジヒドロキシマロン酸、２−フェニルマ
ロン酸、２−ベンジルマロン酸などの２−位置換マロン
酸類が例挙される。
この反応に用いるジカルボン酸としては、遊離の酸の
ほか、塩、アミド等の誘導体が挙げられる。塩を形成す
る塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなど
のアルカリ金属；アンモニア、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミンなどのアミン
類が用いられる。また、テトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、トリメチルベンジルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩も用いられる。好
ましくは、シュウ酸アンモニウム、シュウ酸メチルアン
モニウム、シュウ酸カリウム、マロン酸アンモニウム、
マロン酸カリウムなどを挙げることができる。
ほか、塩、アミド等の誘導体が挙げられる。塩を形成す
る塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなど
のアルカリ金属；アンモニア、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミンなどのアミン
類が用いられる。また、テトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、トリメチルベンジルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩も用いられる。好
ましくは、シュウ酸アンモニウム、シュウ酸メチルアン
モニウム、シュウ酸カリウム、マロン酸アンモニウム、
マロン酸カリウムなどを挙げることができる。
加えるジカルボン酸の塩は、Fe3+の量に対して、１な
いし10倍モル用いるのが良い。好ましくは１ないし４倍
モル用いるのが良い。
いし10倍モル用いるのが良い。好ましくは１ないし４倍
モル用いるのが良い。
この反応に用いる溶媒としては、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリ
ル、DMF、DMSO、水などを挙げる事ができる。また上記
溶媒の混合溶媒を用いても良い。好ましくは、水単独ま
たは、水−メタノール混合溶媒を用いるのが良い。反応
温度は反応溶媒の融点以上ないし50℃までの広い範囲で
行う事ができる。好ましくは−10ないし10℃が良い。
チルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリ
ル、DMF、DMSO、水などを挙げる事ができる。また上記
溶媒の混合溶媒を用いても良い。好ましくは、水単独ま
たは、水−メタノール混合溶媒を用いるのが良い。反応
温度は反応溶媒の融点以上ないし50℃までの広い範囲で
行う事ができる。好ましくは−10ないし10℃が良い。
これらの反応で生成した二量体アルカロイドは、系を
アルカリ金属の水酸化物、（重）炭酸塩、尿素、アンモ
ニア、アミン類等で処理して塩基性にした後、有機溶媒
で抽出して得る事ができる。
アルカリ金属の水酸化物、（重）炭酸塩、尿素、アンモ
ニア、アミン類等で処理して塩基性にした後、有機溶媒
で抽出して得る事ができる。
本法によれば各種の二量体が生産されるので、各成分
を単離してもよいし、また混合物のままでも抗腫瘍性を
示す故単離るすことなく混合物として利用してもよい
し、抗腫瘍性のほかに各種の生理活性も期待できる。本
法によれば、ロイロシジン、３′,4′−アンヒドロビン
ブラスチン等ビンカ二量体アルカロイドの収率が向上す
るが、特にビンブラスチンの収率の向上が著しい。
を単離してもよいし、また混合物のままでも抗腫瘍性を
示す故単離るすことなく混合物として利用してもよい
し、抗腫瘍性のほかに各種の生理活性も期待できる。本
法によれば、ロイロシジン、３′,4′−アンヒドロビン
ブラスチン等ビンカ二量体アルカロイドの収率が向上す
るが、特にビンブラスチンの収率の向上が著しい。
本発明の方法によればビンドリンとカサランチンより
得られる二量体アルカロイドを高収率で得られる、特に
市販の制癌剤であるビンブラスチンにおいてはジカルボ
ン酸塩無添加の方法に比べ、10％以上収率を向上させる
ことができる。これはビンブラスチンが非常に高価な薬
であることを考えれば本発明のもたらす利益は非常に大
きい。
得られる二量体アルカロイドを高収率で得られる、特に
市販の制癌剤であるビンブラスチンにおいてはジカルボ
ン酸塩無添加の方法に比べ、10％以上収率を向上させる
ことができる。これはビンブラスチンが非常に高価な薬
であることを考えれば本発明のもたらす利益は非常に大
きい。
次に実施例によってこの発明をさらに具体的に説明す
るが、これは本発明を限定するものではない。
るが、これは本発明を限定するものではない。
実施例１ 50mlの反応容器に水（10ml）を入れ氷冷しながら30分
間窒素をバブリングさせた後11.9mMカサランチン1/2硫
酸塩水溶液200μ（2.39μmol）、12.0mMビンドリンの
塩酸溶液200μ（2.41μmol）及び1.2M塩化第２鉄水溶
液1.0ml（1.20mmol）をこの順序で加えて氷冷下窒素を
バブリングさせながら３時間撹拌する。
間窒素をバブリングさせた後11.9mMカサランチン1/2硫
酸塩水溶液200μ（2.39μmol）、12.0mMビンドリンの
塩酸溶液200μ（2.41μmol）及び1.2M塩化第２鉄水溶
液1.0ml（1.20mmol）をこの順序で加えて氷冷下窒素を
バブリングさせながら３時間撹拌する。
次いで、シュウ酸アンモニウム0.51g（3.6mmol）を加
え、空気をバブリングしながら氷冷下で30分間撹拌す
る。30分後、水素化ホウ素ナトリウムの227mM水溶液1ml
（227μmol）を加えて更に30分間撹拌する。その後、25
％アンモニア水2.00mlを加えてアルカリ性にし、酢酸エ
チル３×10mlで抽出する。
え、空気をバブリングしながら氷冷下で30分間撹拌す
る。30分後、水素化ホウ素ナトリウムの227mM水溶液1ml
（227μmol）を加えて更に30分間撹拌する。その後、25
％アンモニア水2.00mlを加えてアルカリ性にし、酢酸エ
チル３×10mlで抽出する。
抽出液を合し、40℃以下で減圧乾固したのち高速液体
クロマトグラフィーにより下記の条件で分析した。その
結果、ビンブラスチン及びロイロシジンを収率それぞれ
30％及び11％で得た。
クロマトグラフィーにより下記の条件で分析した。その
結果、ビンブラスチン及びロイロシジンを収率それぞれ
30％及び11％で得た。
カラム:YMC−packed column AM−312（Ｓ−5 120A OD
S） 溶媒:CH3CN:0.01M炭酸アンモニウム水溶液＝3:2 流速:1ml/min カラム温度:45℃ 検出波長:254mm リテンションタイム：ロイロシジン（10.8〜15分；カラ
ムの使用時間により変化する）、ビンブラスチン（12.5
分）、３′,4′−アンヒドロビンブラスチン（40.8分） 実施例２ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえてマ
ロン酸アンモニウムを使用したほかは実施例１と同様の
処理を行い、ビンブラスチン（27％）、ロイロシジン
（12％）を得た。
S） 溶媒:CH3CN:0.01M炭酸アンモニウム水溶液＝3:2 流速:1ml/min カラム温度:45℃ 検出波長:254mm リテンションタイム：ロイロシジン（10.8〜15分；カラ
ムの使用時間により変化する）、ビンブラスチン（12.5
分）、３′,4′−アンヒドロビンブラスチン（40.8分） 実施例２ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえてマ
ロン酸アンモニウムを使用したほかは実施例１と同様の
処理を行い、ビンブラスチン（27％）、ロイロシジン
（12％）を得た。
実施例３ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえてシ
ュウ酸メチルアンモニウムを使用したほかは実施例１と
同様の処理を行い、ビンブラスチン（32％）、ロイロシ
ジン（11％）を得た。
ュウ酸メチルアンモニウムを使用したほかは実施例１と
同様の処理を行い、ビンブラスチン（32％）、ロイロシ
ジン（11％）を得た。
実施例４ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえてシ
ュウ酸テトラメチルアンモニウムを使用したほかは実施
例１と同様の処理を行い、ビンブラスチン（28％）、ロ
イロシジン（19％）を得た。
ュウ酸テトラメチルアンモニウムを使用したほかは実施
例１と同様の処理を行い、ビンブラスチン（28％）、ロ
イロシジン（19％）を得た。
実施例５ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえてシ
ュウ酸カリウムを使用したほかは実施例１と同様の処理
を行い、ビンブラスチン（28％）、ロイロシジン（20
％）を得た。
ュウ酸カリウムを使用したほかは実施例１と同様の処理
を行い、ビンブラスチン（28％）、ロイロシジン（20
％）を得た。
実施例６ 実施例１において、シュウ酸アンモニウムにかえて２
−メチルマロン酸アンモニウムを使用したほかは実施例
１と同様の処理を行い、ビンブラスチン（27％）、ロイ
ロシジン（14％）を得た。
−メチルマロン酸アンモニウムを使用したほかは実施例
１と同様の処理を行い、ビンブラスチン（27％）、ロイ
ロシジン（14％）を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】カサランチンとビンドリンとをFe3+の存在
下で反応させ、酸素及びジカルボン酸若しくはその誘導
体を存在せしめた後ハイドライド源を添加することを特
徴とする二量体アルカロイドの製造方法。 - 【請求項２】ジカルボン酸がシュウ酸、マロン酸又は二
位置換マロン酸類であり、二量体アルカロイドがビンブ
ラスチン及び／又はロイロシジン及び／又は３′,4′−
アンヒドロビンブラスチンであることを特徴とする請求
項１記載の二量体アルカロイドの製造方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63198898A JP2582131B2 (ja) | 1988-08-11 | 1988-08-11 | 二量体アルカロイドの製造方法 |
| US07/390,903 US5037977A (en) | 1988-08-11 | 1989-08-08 | Method for production of dimeric alkaloids |
| EP93108543A EP0569043B1 (en) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Method for the preparation of 3',4'-anhydrovinblastine |
| DE68927649T DE68927649T2 (de) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Verfahren zur Herstellung von 3',4'-Anhydrovinblastin |
| AT89308089T ATE102946T1 (de) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Verfahren zur herstellung von dimeren alkaloiden. |
| DE68913855T DE68913855T2 (de) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Verfahren zur Herstellung von dimeren Alkaloiden. |
| AT93108543T ATE147390T1 (de) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Verfahren zur herstellung von 3',4'- anhydrovinblastin |
| EP89308089A EP0354778B1 (en) | 1988-08-11 | 1989-08-09 | Method for production of dimeric alkaloids |
| KR1019890011386A KR920001138B1 (ko) | 1988-08-11 | 1989-08-10 | 2량체 알칼로이드의 제조방법 |
| CA000607984A CA1334588C (en) | 1988-08-11 | 1989-08-10 | Method for production of dimeric alkaloids |
| KR1019910022184A KR920001139B1 (ko) | 1988-08-10 | 1991-12-05 | 3',4'-안하이드로빈블라스틴(anhydrovinblastine)의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63198898A JP2582131B2 (ja) | 1988-08-11 | 1988-08-11 | 二量体アルカロイドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248583A JPH0248583A (ja) | 1990-02-19 |
| JP2582131B2 true JP2582131B2 (ja) | 1997-02-19 |
Family
ID=16398774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63198898A Expired - Lifetime JP2582131B2 (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-11 | 二量体アルカロイドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2582131B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778885A (en) * | 1986-09-18 | 1988-10-18 | Allelix Inc. | Production of alkaloid dimers using ferric ion |
-
1988
- 1988-08-11 JP JP63198898A patent/JP2582131B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0248583A (ja) | 1990-02-19 |
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