KR920001138B1 - 2량체 알칼로이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 빈카(Vincz)알칼로이드, 특히 2량체 알칼로이드를 효율좋게 고수율로 얻을 수 있는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해서 제조되는 2량체 알칼로이드로서는 예를들어 빈블라스틴, 로이오시딘, 3′,4′-안하이드로빈블라스틴등을 들들 수 있고 본 발명에 의하면 이들 알킬로이드가 단독 또는 혼합물로서 유리하게 얻어진다.
이 화합물은 항종양 활성등 유용한 생리활성을 갖고 있으며, 특히 빈블라스틴은 항암제로서 유용하다.
빈블라스틴등의 2량체 알칼로이드는 종래, 카사란테스속의 식물인 카사란테스로세우스(Catharanthus roseus) (발명 Vinca roses, L)중에서 추출해서 얻거나, 또는 카사란테스로세우스로부터 얻은 카사란틴(cartharanthine)과 빈돌린(Vindoline)을 반응시켜 제조할 수 있다.(미국 특허 제4,144,237호) 그러나 추출에 의한 방법은 이들 2량체 알칼로이드의 함량이 매우 적고, 식물중에 돌류의 화합물이 다수 존재하여 분리, 정제가 곤란하다.
화학반응에 의한 방법으로는, 카사란틴과 빈돌린을 Fe3+존재하에 카플링시킨후에, NaBH4등을 가하는 방법이 알려져 있다.
그러나, 이 반응으로서도 빈블라스틴의 최고수율은, 21.3%로 만족스럽지 않다.
본 발명은, 카사란틴과 빈돌린을 Fe3+존재하에서 반응시키고, 또 하이드라이드원을 가하는 2량체 알칼로이드를 제조하는 방법에 있어서, 2량체 알칼로이드 수율을 더 향상시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위한 것으로, 전술의 기지의 방법중 공업적 견지에서, 카사란틴(Catharantine)과 빈돌린(Vindoline)을 Fe3+의 존재하에서 카플링시킨후에 환원시키는 방법에 착안했다.
그리고 카플링후에 행하는 반응으로서 하이드라이드원을 특히 선택하여 반응을 행하여도 수율의 향상은 없었다.
그래서 수율의 향상을 위하여 연구를 더욱 계속한 결과, 하이드라이드원을 첨가하기에 앞서서, 디카본산의 염을 첨가한 결과, 전혀 예기할 수 없었던 2량체 알칼로이드의 수율이 대폭으로 향상되고, 특히 그중에서도 항암제로서 실용화되어 있는 빈블라스틴의 수율이 특히 향상된다는 극히 유용한 지식을 얻었다.
이 새로운 지식을 기초로하여 더 연구한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명의 제1발명은 카사란틴과 빈돌린을 Fe3+존재하에서 반응시키고, 산소 및 디카본산 또는 그 유도체를 존재시킨후에 하이드라이드원을 가하여 2량체 알칼로이드를 제조하는 방법이다.
또, 제2의 발명은 상기 방법에서 디카본산으로서 수산 및/또는 말론산을 사용하여, 2량체 알칼로이드로서 변블라스틴 및/또는 로이로시딘 및/또는 3′,4′-안하이드로빈블라스틴을 제조하는 방법이다.
본 발명을 실시하기 위하여는 우선 기지의 방법과 똑같이, 카사란틴과 빈돌린을 Fe3+존재하에 반응시키나, 디카본산의 염을 가하기 까지는 질소 분위기하 또는 질소통기하에서 행하는 것이 좋다.
디카본산의 염을 가한 후에는, 공기분위기하, 공기통기하, 산소분위기하, 산소통기하에서 행하는 것이 좋다.
디카본산을 가한후 하이드라이드원을 가하나 하이드라이드원으로서는, 수소화 붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 보란의 아민착체등을 들을 수 있다. 하이드라이드원을 Fe3+에 대하여 0.05 내지 10배몰을 가하는 것이 좋고, 바람직하기로는, 0.1 내지 1배몰을 가하는 것이 좋다.
디카본산으로서는, 지방족 디카본산, 지환식 디카본산, 방향족 디카본산, 복소환식 디카본산이 단독 또는 병용된다.
본 발명에서는 이들 디카본산이 포화 불포화를 불문하고 널리 사용할 수 있고, 수산, 말론산, 호박산, 글루탈산, 아디핀산, 피메린산, 말렌인산, 프말산, 프탈산, 이소프탈산 테레프탈산 등 및 이들의 유도체가 비한정적으로 예시된다.
이들 디카본산중, 포화지방족 디카본산을 사용하는 것이 유리하며, 특히 수산과 말론산 및 2-하이드록시말론산, 2-메틸말론산, 2-에틸말론산, 2,2-디메틸말론산, 2-아미노말론산, 2,2-디하이드록시말론산, 2-페닐말론산, 2-벤질말론산드의 2-위치환말론산류가 예시된다.
이 반응에 사용되는 디카본산으로서는 유리의 산 이외에, 염, 아미드등에 유도체를 들을 수 있다.
염을 형성하는 염기로서는, 나트륨, 칼륨, 리튬등의 알칼리금속:암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민등의 아민류가 사용된다.
또 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸암모늄, 트리메틸벤질암모늄등의 4급 암모늄염도 사용된다.
바람직하기로는, 수산암모늄, 수산메틸암모늄, 수산칼륨, 말론산암모늄, 말론산칼륨등을 들을 수 있다.
가하는 디카본산의 염은 Fe3+의 양에 대하여, 1 내지 10배몰을 사용하는 것이 좋고, 바람직하기로는 1내지 4배몰을 사용하는 것이 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류, 테트라하이드로푸란, 메타놀, 에타놀등의 알콜류, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 물 등을 들을 수 있다. 또 상기 용매의 혼합용매를 사용하여도 좋다. 바람직하기로는, 물 단독 또는 물-메타놀 혼합용매를 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 반응용매의 융점 이상 내지 50℃까지의 넓은 범위로 행할 수 있다. 바람직하기로는 -10 내지 10℃가 좋다.
이 반응으로 생성된 2량체 알칼로이드는 계를 알칼리금속의 수산화물, (중)탄산염, 요소, 암모니아, 아민류등으로 처리하여 염기성으로 한 후에, 유기용매로 추출하여 얻을 수 있다.
본 발명에 의하면 각종의 2량체가 생산되므로, 각 성분을 단리시켜도 좋고, 또 혼합물 그대로도 항종양성을 나타내므로 단리시키지 아니하고 혼합물로서 이용하여도 좋고 항종양성 이외에 각종의 생리활성도 기대 할 수 있다.
본 발명에 의하면, 로이로시딘, 3′,4′-안하이드로빈블라스틴등 빈카 2량체 알칼로이드의 수율이 향상되나, 특히 빈블라스틴 수율의 향상이 현저하다.
본 발명의 방법에 의하면 빈돌린과 카사란틴으로부터 얻어지는 2량체 알칼로이드를 고수율로 얻을 수 있고 특히 시판되는 항암제인 빈블라스틴에 있어서는 디카본산염 무첨가의 방법에 비하여 10% 이상의 수율을 향상시킬 수 있다.
이것은 빈블라스틴이 매우 고가인 약이라는 것을 생각하면 본 발명의 방법이 가져오는 이익은 매우 크다.
[실시예]
다음에 실시예에 의해서 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하겠으나, 이것은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
50ml의 반응용기에 물(10ml)를 넣고 빙냉시키면서 30분간 질소를 버블링시킨후에 11.9mM 카사란틴 1/2황산염 수용액 20ml(2.39μmol), 12.0mM 빈돌린의 염산용액 200㎕(2.41μmol) 및 1.2M 염화 제2철 수용액 1.0ml(1.20m mol)를 이 순서로 가하여 빙냉하에 질소를 버블링시키면서 3시간 교반한다.
이어서 수산 암모늄 0.51g(3.6m mol)을 가하여, 공기를 버블링하면서 빙냉하에서 30분간 교반한다.
30분후, 수소화붕소나트륨의 227mM 수용액 1ml(227μ mol)를 가하고 30분간 더 교반한다.
그후에, 25% 암모늄수 2.00ml를 가하여 알칼리성으로 하고, 초산에틸 3×10ml로 추출한다.
추출액을 합쳐서, 40℃ 이하에서 감압건조시킨후에 고속액체 크로마토그래피에 의해서 하기의 조건으로 분석하였다.
그 결과 반블라스틴 및 로이로시딘을, 수율 각각 30% 및 11%로 얻었다.
〔분석조건〕
컬럼:YMC-packed column AM-312(S-5 120A 0DA)
용매:CH3CN:0.01M 탄산암모늄 수용액=3:2
유속:ml/min
컬럼온도:45℃
검출파장:254mm
리텐숀타임: 로이로시딘(10.8∼15분:컬럼의 사용기간에 의해서 변화된다), 빈블라스틴(12.5분), 3′-4′-안하이드로빈블라스틴(40.8분)
[실시예 2]
실시예 1에 있어서, 수산암모늄 대신에 말론산암모늄을 사용한 이외는 실시예 1과 같이 처리하여, 빈브라스틴(27%), 로이로시딘(12%)을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1에 있어서 수산암모늄 대신에 수산메틸암모늄을 사용한 이외는 실시예 1과 같이 처리하여, 빈블라스틴(32%), 로이로시딘(11%)을 얻었다.
[실시예 4]
실시예 1에 있어서, 수산암모늄 대신에 수산테트라메틸암모늄을 사용한 이외는 실시예 1과 같이 치리하여 빈블라스틴(28%), 로이로시딘(19%)을 얻었다.
[실시예 5]
실시예 1에 있어서, 수산암모늄 대신에 수산칼륨을 사용한 이외는 실시예 1과 같이 처리하여 빈블라스틴(28%), 로이로시딘(20%)를 얻었다.
[실시예 6]
실시예 1에 있어서 수산암모늄 대신에 2-메틸말론산 암모늄을 사용한 이외는 실시예 1과 같이 처리하여 빈블라스틴(27%), 로이로시딘(14%)를 얻었다.
Claims (2)
- 카사란틴과 빈돌린을 Fe3+의 존재하에서 반응시킨후에, 산소 및 디키본산 또는 그 유도체를 존재시키고 하이라이드원을 첨가하는 것을 특징으로 하는 2량체 알칼로이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 디카본산이 수산, 말론산 또는 2위치환 말론산류이고, 2량체 알칼로이드가 빈블라스틴 및/또는 로오로시딘 및/또는 3′4′-안하이드로빈블라스틴인 것을 특징으로 하는 2량체 알칼로이드인 제조방법.
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