CN105503907B - 对映选择性合成Vinca类生物碱的方法 - Google Patents

对映选择性合成Vinca类生物碱的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，通过金催化氧化端炔构建季铵盐，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生物碱的合成中，通过调整重排反应条件，可一锅串联金催化、重排反应，经后续转化完成对映纯Vinca生物碱的合成。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。

Description

对映选择性合成Vinca类生物碱的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Vinca类生物碱的方法。
背景技术
Vinblastine是最成功的微管靶向药物之一，它属于双吲哚生物碱家族——vinca生物碱家族。Vinca家族中包括5个抗癌药物，并且被用于针对液体和固体肿瘤的单一疗法和联合治疗法中。
Vinblastine在自然界中丰度较低，提取困难，价格高昂。合成Vinca类天然产物中大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，难以进行结构改造。
多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Vinca类生物碱(即Vinblastine及其衍生物)的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括以下步骤：
1)在PPh3CH2RBr(R＝Me,Et或n-Pr)的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1-24h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化得到化合物18；
2)在化合物18的甲醇溶液中加入PtO2，将反应容器中气体置换为氢气，搅拌3-24h。过滤，洗涤。除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物19；或者
在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化铁，搅拌0.5–6h，得到vindoline溶液。同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁(III)与水的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10-40min。在0℃下，将vindoline溶液加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液。搅拌15-60min，使用28-30％氨水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，
各化合物的化学式如下所示：
本发明反应中，除非特别指明，否则，均在室温(20～30℃)下进行。
进一步地，在化合物16的有机溶剂溶液中依次加入质子酸和有机N-氧化物，所有底物溶解后加入Au(I)催化剂和Ag(I)盐至反应混合物中，转化完全后加入弱碱，搅拌至化合物17出现；化合物16的化学式如下所示：
进一步地，上述步骤还包括：化合物17出现后，将反应混合物使用CH2Cl2萃取，有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
进一步地，上述步骤中，质子酸和有机N-氧化物与化合物16的摩尔比为：(2～4)：(1.5～3)：1，加入的Au(I)催化剂和Ag(I)盐占底物溶解后的反应混合物的摩尔百分数均为1％～10％。
进一步地，化合物16通过以下方法合成：在化合物15的CH2Cl2溶液中加入化合物S6和Me3O+BF4 -，搅拌4-24h。冷却至0℃，缓慢加入MeOH，再加入硼氢化钠，搅拌15-60min，使用弱碱性水溶液(如饱和NaHCO3溶液)淬灭，不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)萃取，有机层合并后洗涤，干燥，纯化得到化合物16；化合物S6和15的化学式如下所示：
进一步地，有机层合并后使用饱和NaCl洗涤，并用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
进一步地，化合物S6，Me3O+BF4 -和硼氢化钠与化合物15的摩尔比为：(3～4)：(2～3)：(0.3～0.5)：1。
进一步地，化合物15通过以下方法合成：
a)在化合物13的CH2Cl2溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，搅拌1-24h，然后反应混合物以CH2Cl2稀释，以弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)萃取，有机相合并后，洗涤，干燥，纯化得到化合物14；
b)在化合物14的THF溶液中于-78℃缓慢滴加强碱性有机碱(如LDA)，反应混合物于该温度下搅拌0.5-1.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌2-24h。反应混合物用弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，室温下逐滴加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，剩余物纯化得到化合物15；化合物13和14的化学式如下所示：
进一步地，步骤a)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
进一步地，步骤a)中，根据化学反应系数配比，二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP与化合物13的摩尔比为：(1.5～4)：(1～1.5)：(0.5～1.5)：1。
进一步地，步骤b)中，有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水NaSO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂；反应混合物于室温下搅拌6-24h后使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
进一步地，步骤b)中，强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14的摩尔比为：(1～1.3)：(2～4)：1，三氟乙酸与剩余物(即强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14反应后的剩余物)的摩尔比为：(4～8)：1。
进一步地，步骤1)中，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。
进一步地，步骤1)中，PPh3CH2RBr和叔丁醇钾与化合物17的摩尔比为：(2～4)：(2～4)：1。
进一步地，步骤2)中，生成化合物19时，将室温下搅拌3-24h后得到的混合物通过硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
进一步地，步骤2)中，生成化合物20时，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。
进一步地，步骤2)中，化合物S7，六水合三氯化铁与化合物18的摩尔比为：(1～1.5)：(3～8)：1，参与反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18，加入其20～40摩尔倍数的六水合草酸铁溶液中，再加入其(即前述反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18)10～15摩尔倍数的硼氢化钠的水溶液。
上述方法的反应式可概括如下：
(金催化氧化端炔构建季铵盐,串联有机小分子催化Stevens重排，后续反应生成dihydrocatharanthine&Vinblastine及其衍生物)
本发明的技术效果如下：
上述几种Iboga类天然产物的对映选择性合成通过金催化氧化端炔构建季铵盐，串联新型小分子催化的Stevens重排反应
区别于前人的研究结果，在合成的后期构建具有笼状结构的七元环，选择性切断C-N键，生成C-C键。
从季铵盐出发，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生物碱的合成中，通过调整重排反应条件，可一锅串联金催化、重排反应，经后续转化完成对映纯Vinca生物碱的合成。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
化合物14的合成
在化合物13(3.0g，10.6mmol)的CH2Cl2(52mL)溶液中于室温下依次加入二碳酸二叔丁 酯(6mL，25.4mmol)，三乙胺(1.8mL，12.7mmol)和DMAP(513mg，4.2mmol)。室温下搅拌14h。然后反应混合物以CH2Cl2稀释，以饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机相合并后，用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)。得到化合物14(3.3g，产率87％)，为一无色油状液体。
化合物14的检测数据如下：
Rf＝0.64(乙酸乙酯)
[α]20D＝+284(c＝0.6in CHCl3)
IR(neat):νmax＝2931,1725,1695,1478,1455,1432,1404,1367,1337,1320,1304,1289,1257,1225,1159,1143,1090,1058,1018,860,841,803,747cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.30–7.23(m,1H),4.54–4.41(m,1H),3.71(s,3H),3.32(ddd,J＝13.1,9.5,1.4Hz,1H),3.17–3.07(m,1H),3.04–2.89(m,1H),2.84–2.74(m,2H),2.42(ddd,J＝16.7,10.0,1.4Hz,1H),2.03(dt,J＝13.2,10.4Hz,1H),1.67(s,9H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝174.20,170.85,150.10,135.29,133.82,128.76,124.95,123.00,118.76,116.40,115.75,84.78,67.09,52.55,35.20,30.97,30.36,28.13,21.39ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C21H25N2O5 +[M+H]+:385.1758,分子量实测值：385.1759.
化合物S5和15的合成：
在化合物14(3.3g，8.6mmol)的THF(43mL)溶液中于-78℃缓慢滴加LDA(2.0M THF溶液,5.1mL,10.2mmol)，反应混合物于该温度下搅拌0.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌12h。反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)溶液淬灭，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，再用CH2Cl2(2×20mL)萃取。有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水NaSO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2(43mL)中，室温下逐滴加入三氟乙酸(5.3mL，68.8mmol)，反应混合物于室温下搅拌16h。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到4:1)。得到化合物S5(1.5g，产率56％)，为一浅黄色油状液体；化合物15(924.1mg，产率33％)，为一 浅黄色油状液体。
化合物S5的检测数据如下：
Rf＝0.38(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
[α]20D＝+93.3(c＝1.1in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3282,2923,2850,1737,1678,1428,1349,1258,1171,1069,1025,740,653cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.30(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),7.17–7.10(m,1H),4.56(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.37(ddd,J＝13.3,11.7,5.1Hz,1H),2.90(ddd,J＝15.8,11.6,6.3Hz,1H),2.82–2.64(m,5H),2.44(ddd,J＝17.0,8.7,2.6Hz,1H),2.00(t,J＝2.6Hz,1H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝174.0,172.38,136.59,130.37,126.31,123.06,120.12,118.79,111.30,110.24,80.92,70.20,64.28,53.20,41.05,37.45,35.50,20.61,20.58ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H19N2O3 +[M+H]+:323.1390,分子量实测值：323.1391.化合物15的检测数据如下：
Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
[α]20D＝+73.4(c＝1.0in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3282,3008,2951,1736,1681,1451,1422,1350,1299,1283,1256,1215,1167,1040,746,645cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.59(d,J＝12.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.32–3.15(m,1H),3.08(dd,J＝12.5,7.7Hz,1H),2.98–2.79(m,3H),2.72(d,J＝17.0Hz,1H),2.52–2.36(m,1H),2.21(t,J＝12.0Hz,1H),1.91(s,1H)ppm
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝172.7,172.1,136.7,130.3,126.3,123.0,120.0,118.8,111.4,109.6,80.6,70.5,63.6,53.3,40.5,38.2,36.9,21.1,19.6ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H19N2O3 +[M+H]+:323.1390,分子量实测值：323.1391.
化合物16的合成：
在化合物15(400mg，1.2mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液于室温下中加入化合物S6(969μL， 4.3mmol)和Me3O+BF4 -(455mg，3.0mmol)，搅拌12h。冷却至0℃，缓慢加入MeOH(6mL)，再加入硼氢化钠(18mg，0.48mmol)，搅拌30min。使用饱和NaHCO3溶液(8mL)淬灭，CH2Cl2(3×15mL)萃取。有机层合并后使用饱和NaCl(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到2:1)。得到化合物16(336.6mg，产率87％)，为一无色油状液体。
化合物16的检测数据如下：
Rf＝0.21(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
[α]20D＝+11.7(c＝0.5in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3392,3286,2926,2848,1732,1434,1347,1236,1118,1027,1009,745,643cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.20(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.10(ddd,J＝7.9,7.1,1.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.39–3.24(m,2H),3.12(dd,J＝9.6,7.4Hz,1H),3.06–2.90(m,2H),2.63–2.44(m,2H),2.42–2.14(m,4H),1.94(t,J＝2.6Hz,1H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝173.9,136.3,131.9,126.8,122.4,119.6,118.5,111.1,110.5,82.7,69.2,67.1,54.1,52.8,43.8,42.6,35.6,23.3,15.8ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H21N2O2 +[M]+:309.1598,分子量实测值：309.1589.
化合物17的合成：
在化合物16(320mg，1.04mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中于室温下依次加入甲烷磺酸(202μL，3.11mmol)和化合物S3(362mg，2.08mmol)，反应混合物在室温下搅拌直至所有底物溶解。加入PPh3AuNTf2(38mg，0.052mmol)和AgOTf(3mg,0.010mmol)至反应混合物中，于室温下搅拌5h直至转化完全(TLC监测)，加入NaHCO3饱和溶液(4mL)，三乙胺(280μL)，搅拌3h。直至化合物17出现(TLC监测)。反应混合物使用CH2Cl2(3×10mL)萃取。有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)。得到化合物17(171.7mg，产率51％)，为一无色油状液体。
化合物17的检测数据如下：
Rf＝0.74(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)
[α]20D＝+16.2(c＝0.3in CHCl3)
IR(neat):νmax＝2926,1727,1571,1560,1448,1436,1414,1354,1259,1172,1104,1075,1042,954,897,796,745,699,543,526cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.06(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),7.15–7.07(m,1H),4.03(s,1H),3.73(s,3H),3.52–3.40(m,1H),3.35–3.21(m,2H),3.15–3.02(m,2H),2.98(d,J＝9.0Hz,1H),2.68–2.54(m,2H),2.41–2.23(m,2H),2.05(dt,J＝13.9,3.3Hz,1H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝204.0,173.7,135.6,135.2,128.6,122.5,119.6,118.6,110.7,110.3,65.4,53.3,53.2,52.2,49.6,41.6,38.1,28.4,22.4ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H21N2O3 +[M]+:325.1547,分子量实测值：325.1548.
实施例2
当化合物18中R为Et，n-Pr或n-Bu时，分别用化合物18a，18b和18c表示。
化合物18a的合成:
在PPh3RBr(R＝Et)(514mg，1.38mmol)的THF(1.5mL)溶液中于室温下加入叔丁醇钾(155mg，1.38mmol)，在室温下搅拌约1h直至溶液变为橙色。加入化合物17(150mg，0.46mmol)的THF(1mL)溶液于前面准备的反应混合物中，室温下搅拌2h，使用水(3mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到1:1)。得到化合物18a(128.4mg，产率83％)，为一浅黄色油状液体。
化合物18a的检测数据如下：
Rf＝0.14(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)
[α]20D＝+24(c＝0.8in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3373,2930,2858,1707,1460,1434,1368,1344,1239,1171,1126,1085,1009,741cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(dt,J＝21.9,6.9Hz,2H),5.27(q,J＝6.8Hz,1H),4.50(s,1H),3.70(s,3H),3.54(ddd,J＝15.8,10.7,4.8Hz,1H),3.42–3.24(m,2H),3.11(dt,J＝9.2,2.7Hz,1H),3.06–2.95(m,2H),2.79(d,J＝13.6Hz,1H),2.52–2.38(m,1H),2.38–2.22(m,1H),2.08(s,1H),1.83(dt,J＝13.6,3.0Hz,1H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝174.4,137.3,135.9,135.3,128.9,122.1,119.5,118.4,118.2,110.5,110.5,56.4,54.9,53.2,52.5,50.5,37.2,33.0,27.4,21.6,13.2ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C21H25N2O2 +[M+H]+:337.1910,分子量实测值：337.1911.
化合物18b的合成:
在PPh3RBr(R＝n-Pr)(354mg，0.92mmol)的THF(1.0mL)溶液中于室温下加入叔丁醇钾(104mg，0.92mmol)，在室温下搅拌约1h直至溶液变为橙色。加入化合物17(100mg，0.31mmol)的THF(0.5mL)溶液于前面准备的反应混合物中，室温下搅拌2h，使用水(3mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到1:1)。得到化合物18b(84.7mg，产率78％)，为一浅黄色油状液体。
化合物18b的检测数据如下：
Rf＝0.34(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
[α]20D＝+21(c＝0.5in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3368,2928,2845,1711,1459,1432,1367,1341,1277,1239,1166,1126,1075,1047,1019,997,967,907,853,809,662,584,540,504,449,436,403cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.65(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.20(d,1H),7.20–6.96(m,2H),5.20–5.05(t,1H),4.44(s,1H),3.69(s,3H),3.52(tdd,J＝10.8,5.0,2.0Hz,1H),3.30(ttd,J＝15.0,5.3,1.4Hz,2H),3.10(dq,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.06–2.94(m,2H),2.76(dq,J＝13.6,2.2Hz,1H),2.49–2.40(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.24–2.11(m,1H),2.06(d,J＝9.0Hz,1H),2.03–1.91(m,1H),1.84(dt,J＝12.8,2.5Hz,1H),1.01–0.91(t,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝174.3,137.3,135.4,134.3,128.9,125.8,122.1,119.4,118.4, 110.5,110.4,77.4,77.2,77.0,76.7,56.6,55.0,53.0,52.7,50.5,37.2,33.1,27.4,21.6,20.7,14.4ppm；
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C22H27N2O2 +[M+H]+:351.2064,分子量实测值：351.2067.
化合物18c的合成:
在PPh3RBr(R＝n-Bu)(367mg，0.92mmol)的THF(1.0mL)溶液中于室温下加入叔丁醇钾(104mg，0.92mmol)，在室温下搅拌约1h直至溶液变为橙色。加入化合物17(100mg，0.31mmol)的THF(0.5mL)溶液于前面准备的反应混合物中，室温下搅拌2h，使用水(3mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到1:1)。得到化合物18c(84.7mg，产率78％)，为一浅黄色油状液体。
化合物18c的检测数据如下：
Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
[α]20D＝+16(c＝0.3in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3368,2953,2926,2858,1710,1459,1432,1367,1278,1239,1167,1126,1076,1046,906,686,503,450cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),7.49(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.29–7.21(m,1H),7.13(dtd,J＝22.1,7.1,1.2Hz,2H),5.17(td,J＝7.1,2.2Hz,1H),4.44(s,1H),3.69(s,3H),3.51(ddd,J＝15.4,10.2,4.9Hz,1H),3.30(tt,J＝15.3,5.2Hz,2H),3.10(dt,J＝9.2,2.9Hz,1H),3.07–2.92(m,2H),2.76(dt,J＝13.6,2.5Hz,1H),2.44(dq,J＝16.2,2.4Hz,1H),2.28(ddt,J＝16.2,3.8,1.9Hz,1H),1.93(dtt,J＝14.6,8.3,1.8Hz,1H),1.83(dt,J＝13.5,3.2Hz,1H),1.47–1.28(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝174.4,137.3,135.4,134.98,128.9,123.8,122.1,119.4,118.4,110.5,110.4,77.4,77.2,77.0,76.7,56.7,55.0,53.0,52.6,50.5,37.2,33.1,29.6,27.4,23.1,21.7,14.0ppm；
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C23H29N2O2 +[M+H]+:365.2228,分子量实测值：365.2224.
实施例3
化合物19的合成：
在化合物18(20mg，0.059mmol)的甲醇(1mL)溶液中于室温下加入83％PtO2(10mg，0.036mmol)，将烧瓶中气体置换为氢气，于室温下搅拌15h。混合物通过硅藻土过滤，使用乙酸乙酯(3×5mL)洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。得到化合物19(15.9mg，产率79％)，为一浅黄色油状液体。
化合物19的检测数据如下：
Rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)
[α]20D＝+32.6(c＝1.1in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3373,2930,2858,1707,1460,1433,1248,1171,1085,741cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.49(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.15(ddd,J＝8.0,7.0,1.3Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),3.81(d,J＝3.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.63–3.51(m,1H),3.20–2.97(m,4H),2.82(dt,J＝8.7,1.5Hz,1H),2.70–2.59(m,1H),2.19–2.03(m,1H),2.03–1.84(m,3H),1.37(ddd,J＝12.4,7.3,5.0Hz,1H),1.23–1.12(m,1H),1.12–0.97(m,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)ppm
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝175.7,137.2,135.4,128.6,122.0,119.3,118.4,110.5,110.4,56.3,53.2,52.4,52.2,51.4,44.0,37.1,31.6,27.4,27.4,21.7,12.6ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C21H27N2O2 +[M+H]+:339.2067,分子量实测值：339.2063.
实施例4
根据化合物18中R的不同，相应地，化合物20分别用化合物20a(R＝Et)，20b(R＝n-Pr)，20c(R＝n-Bu)表示。
化合物20a的合成：
在化合物18a(20mg，0.059mmol)的2,2,2-三氟乙醇(0.2mL)溶液中于23℃依次加入化合物S7(30.5mg，0.071mmol)，0.1M HCl(1mL)，水(1mL)，六水合三氯化铁(48.7mg，0.295mmol)，搅拌2h。同时在另一个烧瓶中，六水合草酸铁(III)(700mg，1.77mmol)与水(98mL)的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该溶液20min。在0℃下，前面的vindoline溶液通过注射器加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠(36mg，0.952mmol)的水(2mL)溶液。搅拌30min，使用28–30％氨水淬灭，含10％甲醇的二氯甲烷萃取。有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC(SiO2，Et3N:MeOH:EtOAc＝3:3:97)纯化。得到化合物20a(24.4mg，产率50％)，为一白色固体。
化合物20a的检测数据如下：
Rf＝0.65(三乙胺：甲醇：乙酸乙酯＝3:3:97)
[α]20D＝+38(c＝0.46in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3467,2934,1736,1614,1500,1458,1432,1370,1223,1037,1008,907,725,645cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.78(s,1H),8.04(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.03(m,3H),6.63(s,1H),6.10(s,1H),5.84(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),5.46(s,1H),5.29(d,J＝10.2Hz,1H),3.96(t,J＝14.2Hz,1H),3.79(s,6H),3.75-3.65(m,2H),3.61(s,3H),3.44–3.24(m,4H),3.13(d,J＝14.2Hz,2H),2.80(d,J＝11.8Hz,3H),2.70(s,3H),2.66(s,1H),2.46–2.37(m,2H),2.27(d,J＝13.0Hz,1H),2.20–2.12(m,2H),2.10(s,3H),1.89–1.74(m,3H),1.47(d,J＝14.2Hz,1H),1.43–1.26(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)ppm
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝175.0,171.8,170.9,158.2,152.7,135.0,131.5,130.1,129.5,124.5,123.6,122.8,122.2,121.2,118.9,118.5,117.0,110.5,94.3,83.5,79.7,76.5,69.6,65.7,64.4,55.8,55.8,53.3,52.4,52.2,50.4,50.4,48.2,44.6,42.8,41.5,38.4,34.5,34.4,30.9,30.2,28.7,21.1,8.4,6.9ppm
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C46H59N4O9 +[M+H]+:811.4277,分子量实测值：811.4279.
化合物20b的合成：
在化合物18b(20mg，0.059mmol)的2,2,2-三氟乙醇(0.2mL)溶液中于23℃依次加入化合物S7(25.8mg，0.060mmol)，0.1M HCl(1mL)，水(1mL)，六水合三氯化铁(48.7mg，0.295mmol)，搅拌2h。同时在另一个烧瓶中，六水合草酸铁(III)(676mg，1.71mmol)与水(98mL)的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该溶液20min。在0℃下，前面的vindoline溶液通过注射器加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠(35mg，0.920mmol)的水(2mL)溶液。搅拌30min，使用28–30％氨水淬灭，含10％甲醇的二氯甲烷萃取。有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC(SiO2，Et3N:MeOH:EtOAc＝6:3:97)纯化。得到化合物20b(20.2mg，产率43％)，为一白色固体。
化合物20b的检测数据如下：
Rf＝0.63(三乙胺：甲醇：乙酸乙酯＝6:3:97)
[α]20D＝-3.8(c＝1.0in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3467,2953,2360,2341,2242,1737,1614,1500,1458,1431,1370,1332,1294,1223,1144,1039,1008,908,819,668,646,587,459cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.86(s,1H),8.03(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.03(m,3H),6.64(s,1H),6.10(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,4.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.30(d,J＝10.2Hz,1H),3.96(t,J＝14.1Hz,1H),3.79(s,5H),3.61(s,3H),3.46–3.22(m,4H),3.17–3.03(m,2H),2.83(d,J＝16.0Hz,3H),2.72(d,J＝11.2Hz,3H),2.67(s,1H),2.49–2.37(m,2H),2.34–2.22(m,1H),2.09(d,J＝14.5Hz,4H),1.91–1.72(m,2H),1.46–1.23(m,10H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝174.9,171.8,170.9,158.2,152.7,135.0,131.6,130.1,129.6,124.5,123.7,122.8,122.2,121.3,118.8,118.5,117.0,110.5,94.3,83.5,79.7,76.5,69.8,65.7,64.8,55.9,55.8,55.7,53.3,52.4,52.2,50.5,50.4,48.4,44.6,44.4,42.8,42.2,38.4,30.9,30.4,28.9,27.9,21.1,15.8,14.8,8.4ppm；
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C47H61N4O9 +[M+H]+:825.4425,分子量实测值：825.4433.
化合物20c的合成：
在化合物18c(20mg，0.055mmol)的2,2,2-三氟乙醇(0.2mL)溶液中于23℃依次加入化合物S7(25.8mg，0.060mmol)，0.1M HCl(1mL)，水(1mL)，六水合三氯化铁(48.7mg，0.295mmol)，搅拌2h。同时在另一个烧瓶中，六水合草酸铁(III)(676mg，1.71mmol)与水(98mL)的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该溶液20min。在0℃下，前面的vindoline溶液通过注射器加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠(35mg，0.920mmol)的水(2mL)溶液。搅拌30min，使用28–30％氨水淬灭，含10％甲醇的二氯甲烷萃取。有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC(SiO2，Et3N:MeOH:EtOAc＝6:3:97)纯化。得到化合物20c(19.4mg，产率43％)，为一白色固体。
化合物20c的检测数据如下：
Rf＝0.64(三乙胺：甲醇：乙酸乙酯＝6:3:97)
[α]20D＝-4.9(c＝1.2in CHCl3)
IR(neat):νmax＝3467,2929,2242,1737,1613,1499,1457,1431,1369,1331,1295,1223,1143,1128,1039,1008,908,818,729,645,587,543,483cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.87(s,1H),8.04(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.01(m,3H),6.64(s,1H),6.10(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),5.47(s,1H),5.30(d,J＝10.2Hz,1H),3.96(t,J＝14.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.67(d,J＝47.7Hz,3H),3.46–3.20(m,3H),3.12(d,J＝13.6Hz,2H),2.83(d,J＝15.9Hz,3H),2.72(d,J＝12.0Hz,3H),2.67(s,1H),2.43(dt,J＝15.9,9.9Hz,2H),2.28(d,J＝13.4Hz,1H),2.23–2.03(m,4H),1.90–1.66(m,1H),1.61(s,1H),1.53–1.19(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝174.9,171.8,170.9,158.2,152.7,135.0,131.6,130.1,129.6,124.5,123.7,122.8,122.2,121.3,118.8,118.5,117.0,110.5,94.3,83.5,79.7,76.5,69.8,65.7,64.8,55.9,55.8,55.7,53.3,52.4,52.2,50.5,50.4,48.4,44.6,42.8,42.2,41.7,34.5,30.9,30.4,29.7,28.9,24.8,23.3,21.1,14.1,8.4ppm；
HRMS(ESI):m/z分子量计算值：C47H61N4O9 +[M+H]+:839.4573,分子量实测值：839.4589。

Claims (9)

1.对映选择性合成Vinca生物碱的方法，包括以下步骤：
1)在PPh3CH2RBr，R＝Me,Et或n-Pr的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1-24h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化得到化合物18；
2)在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化铁，搅拌0.5–6h，得到vindoline溶液，同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁(III)与水的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10-40min，在0℃下，将vindoline溶液加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液，搅拌15-60min，使用28-30％氨水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，
各化合物的化学式如下所示：
2.如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，化合物17通过以下方法合成：在化合物16的1,2-二氯乙烷溶液中依次加入甲烷磺酸和化合物S3，所有底物溶解后加入PPh3AuNTf2和AgOTf至反应混合物中，转化完全后加入NaHCO3饱和溶液，三乙胺，搅拌至化合物17出现；化合物16和S3的化学式如下所示：
3.如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，还包括：化合物17出现后，将反应混合物使用CH2Cl2萃取，有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
4.如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，化合物16通过以下方法合成：在化合物15的CH2Cl2溶液中加入化合物S6和Me3O+BF4 -，搅拌4-24h，冷却至0℃，缓慢加入MeOH，再加入硼氢化钠，搅拌15-60min，使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，不溶于水的有机溶剂萃取，有机层合并后洗涤，干燥，纯化得到化合物16；化合物S6和化合物15的化学式如下所示：
5.如权利要求4所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，化合物15通过以下方法合成：
a)在化合物13的CH2Cl2溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，搅拌1-24h，然后反应混合物以CH2Cl2稀释，以饱和氯化铵水溶液淬灭，用不溶于水的有机溶剂萃取，有机相合并后，洗涤，干燥，纯化得到化合物14；
b)在化合物14的THF溶液中于-78℃缓慢滴加二异丙基氨基锂，反应混合物于该温度下搅拌0.5-1.5h，向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌2-24h，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用不溶于水的有机溶剂萃取，有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，室温下逐滴加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，剩余物纯化得到化合物15；化合物13和14的化学式如下所示：
6.如权利要求5所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，步骤a)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
7.如权利要求5所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，步骤b)中，有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水NaSO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂；反应混合物于室温下搅拌6-24h后使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
8.如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，步骤1)中，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。
9.如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca生物碱的方法，其特征在于，步骤2)中，生成化合物20时，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。
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