CN101781334A - 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用 - Google Patents

替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101781334A
CN101781334A CN 201010126779 CN201010126779A CN101781334A CN 101781334 A CN101781334 A CN 101781334A CN 201010126779 CN201010126779 CN 201010126779 CN 201010126779 A CN201010126779 A CN 201010126779A CN 101781334 A CN101781334 A CN 101781334A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phosphoric acid
preparation
pact
tynofovir ester
tynofovir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010126779
Other languages
English (en)
Other versions
CN101781334B (zh
Inventor
康惠燕
陈国华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2010101267793A priority Critical patent/CN101781334B/zh
Publication of CN101781334A publication Critical patent/CN101781334A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101781334B publication Critical patent/CN101781334B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用，所述制备方法，具体步骤如下：取替诺福韦酯，用5～20倍量的异丙醇加热溶解后，搅拌，用磷酸调至pH2-3，反应30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量异丙醇洗涤2次，真空干燥即得。

Description

替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种替诺福韦酯的新盐化合物，及其制备方法和药物应用，具体的是替诺福韦酯的磷酸盐、新晶型，及其制备方法和药物应用。
技术背景
替诺福韦酯，通常用替诺福韦酯富马酸盐，为一种用于治疗HIV、HBV感染的药物，其药理毒理：是以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。药代动力学：替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40％。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h，可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。有关文献已经报道了该药物的多种制备方法。
本领域技术人员知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
我们经过不断的研究改进，发明了一种替诺福韦酯的磷酸盐及其新晶型，以及它们的制备方法和药物应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，稳定性好，收率高，纯度高的磷酸替诺福韦酯的新晶型。
通过以下实验和检测方法，详细的说明本发明所述的磷酸替诺福韦酯的新晶型。
一、粉末X-射线衍射：(表1)
本发明所述的磷酸替诺福韦酯的新晶型，其测定条件：40KV，50mA，射线波长CuKa
Figure GSA00000037143600021
DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min的条件下，具有以下特征的吸的峰：
表1
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)
  1   5.600   15.768   50
  2   7.620   11.592   24
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)
  3   9.480   9.322   11
  4   12.360   7.155   37
  5   13.560   6.525   39
  6   14.440   6.129   15
  7   15.500   5.712   26
  8   15.780   5.611   37
  9   16.340   5.420   46
  10   16.920   5.236   47
  11   18.340   4.834   13
  12   18.620   4.761   18
  13   19.040   4.657   12
  14   20.360   4.358   31
  15   20.820   4.263   13
  16   21.160   4.195   30
  17   22.380   3.969   100
  18   22.700   3.914   37
  19   23.980   3.708   45
  20   25.000   3.559   41
  21   25.360   3.509   51
  22   25.760   3.456   11
  23   26.620   3.346   10
  24   27.480   3.243   11
  25   28.520   3.127   12
  26   29.480   3.027   9
  27   30.200   2.957   8
  28   30.700   2.910   9
  29   32.120   2.784   28
  30   33.820   2.648   10
二、红外吸收光谱：
测定条件：以KBr压片法测定红外吸收光谱，红外吸收光谱数据如下：
3476cm-1，3467cm-1，3230cm-1，3170cm-1，2985cm-1，2400cm-1，1755cm-1，1702cm-1，1617cm-1，1500cm-1，1468cm-1，1415cm-1，1377cm-1，1266cm-1，1154cm-1，1122cm-1，1104cm-1，1043cm-1，991cm-1，957cm-1，900cm-1，835cm-1，790cm-1，506cm-1。
三、差热分析(DSC)：
本发明所述的磷酸替诺福韦酯新晶型，其差热分析(DSC)结果表明，在143.9℃(onset)出现一个尖锐的吸热熔融峰。
本发明的另一目的在于提供一种制备简单易于操作，适合大规模生产的磷酸替诺福韦酯的新晶型的制备方法。
所述磷酸替诺福韦酯的新晶型的制备方法，具体步骤如下：
取替诺福韦酯，用5～20倍量的异丙醇加热溶解后，搅拌，用磷酸调至PH2-3，反应30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量异丙醇洗涤2次，真空干燥即得；
本发明还进一步的提供了磷酸替诺福韦酯新晶型在药物制剂中的应用。
磷酸替诺福韦酯新晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
其中每单位制剂中含有本发明新晶型磷酸替诺福韦酯为5～500mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。
本发明的磷酸替诺福韦酯的新晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的磷酸替诺福韦酯的新晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：用本发明实施例1的方法制备的晶型、和现有技术制备的晶型进行稳定性考察，结果表明，
本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。
表2稳定性考察
Figure GSA00000037143600041
附图说明
附图1：磷酸替诺福韦酯新晶型的X-射线衍射图；
附图2：磷酸替诺福韦酯新晶型的红外吸收光谱图；
附图3：磷酸替诺福韦酯新晶型的差热分析图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1.磷酸替诺福韦酯新晶型及其制备
在50ml反应瓶中，加入2.0g替诺福韦酯和20.0ml异丙醇，加热至50℃，搅拌，滴加磷酸至溶液PH2-3，滴完，反应30min，冷至0℃放置8hr，抽滤，得白色结晶性粉末，用少量异丙醇洗涤2次，真空干燥即得本发明磷酸替诺福韦酯新晶型。
其X-射线衍射图、红外吸收光谱图、差热分析图见附图1，2和3。
实施例2.磷酸替诺福韦酯片剂
处方：本发明的磷酸替诺福韦酯新晶型300g，羟丙基纤维素100g，羧甲基淀粉钠50g。
制法：上述中后两种物料分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与磷酸替诺福韦酯新晶型混合均匀，干法制粒机制粒，压制成1000片，即得。
实施例3.磷酸替诺福韦酯胶囊
处方：本发明的磷酸替诺福韦酯新晶型300g，乳糖65g，微晶纤维素70g，羧甲基淀粉钠15g，硬脂酸镁1.5g。
制法：上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与磷酸替诺福韦酯新晶型混合均匀，干法制粒机制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，即得磷酸替诺福韦酯胶囊。
实施例4.磷酸替诺福韦酯其他剂型
按照制剂学上的常规方法制成其他剂型。

Claims (6)

1.一种磷酸替诺福韦酯的结晶，其特征在于，在：40KV，50mA，射线波长CuKa
Figure FSA00000037143500011
DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min的条件下测定，具有以下粉末X-射线衍射特征吸收峰：
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)   1   5.600   15.768   50   2   7.620   11.592   24   3   9.480   9.322   11   4   12.360   7.155   37   5   13.560   6.525   39   6   14.440   6.129   15   7   15.500   5.712   26   8   15.780   5.611   37   9   16.340   5.420   46   10   16.920   5.236   47   11   18.340   4.834   13   12   18.620   4.761   18   13   19.040   4.657   12   14   20.360   4.358   31   15   20.820   4.263   13   16   21.160   4.195   30   17   22.380   3.969   100   18   22.700   3.914   37   19   23.980   3.708   45   20   25.000   3.559   41
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)   21   25.360   3.509   51   22   25.760   3.456   11   23   26.620   3.346   10   24   27.480   3.243   11   25   28.520   3.127   12   26   29.480   3.027   9   27   30.200   2.957   8   28   30.700   2.910   9   29   32.120   2.784   28   30   33.820   2.648   10
红外吸收光谱：
测定条件：以KBr压片法测定红外吸收光谱，红外吸收光谱数据如下：
3476cm-1，3467cm-1，3230cm-1，3170cm-1，2985cm-1，2400cm-1，1755cm-1，1702cm-1，1617cm-1，1500cm-1，1468cm-1，1415cm-1，1377cm-1，1266cm-1，1154cm-1，1122cm-1，1104cm-1，1043cm-1，991cm-1，957cm-1，900cm-1，835cm-1，790cm-1，506cm-1；
差热分析：
差热分析，在143.9℃(onset)出现一个尖锐的吸热熔融峰。
2.权利要求1所述的结晶的制备方法，其特征在于，取替诺福韦酯，用5～20倍量的异丙醇加热溶解后，搅拌，用磷酸调至PH2-3，反应30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量异丙醇洗涤2次，真空干燥即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
在50ml反应瓶中，加入2.0g替诺福韦酯和20.0ml异丙醇，加热至50℃，搅拌，滴加磷酸至溶液PH2-3，滴完，反应30min，冷至0℃放置8hr，抽滤，得白色结晶性粉末，用少量异丙醇洗涤2次，真空干燥即得本发明磷酸替诺福韦酯新晶型。
4.一种包含权利要求1磷酸替诺福韦酯的结晶的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，是任何可药用的剂型。
6.根据权利要求4所述的制剂，其中含有药物可接受的载体。
CN2010101267793A 2010-03-04 2010-03-04 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用 Active CN101781334B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101267793A CN101781334B (zh) 2010-03-04 2010-03-04 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101267793A CN101781334B (zh) 2010-03-04 2010-03-04 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101781334A true CN101781334A (zh) 2010-07-21
CN101781334B CN101781334B (zh) 2012-11-28

Family

ID=42521497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101267793A Active CN101781334B (zh) 2010-03-04 2010-03-04 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101781334B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013132314A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Laurus Labs Private Limited Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2014000541A1 (zh) * 2012-06-29 2014-01-03 四川好医生攀西药业有限责任公司 无环核苷酸类似物及其制备方法和应用
CN103626803A (zh) * 2012-08-23 2014-03-12 四川海思科制药有限公司 替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途
WO2015051875A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Zentiva, K.S. Dihydrogenphosphate salt of tenofovir disoproxil
CN105147628A (zh) * 2015-08-24 2015-12-16 苏州弘森药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法
WO2016003194A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Tenofovir disoproxil phosphate, and pharmaceutical composition thereof comprising non-metallic salt disintegrant and non-metallic salt lubricant
US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130437A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Cipla Limited Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation
CN101574356A (zh) * 2008-05-07 2009-11-11 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
CN101712692A (zh) * 2009-12-21 2010-05-26 巢杰 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130437A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Cipla Limited Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation
CN101574356A (zh) * 2008-05-07 2009-11-11 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
CN101712692A (zh) * 2009-12-21 2010-05-26 巢杰 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013132314A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Laurus Labs Private Limited Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2014000541A1 (zh) * 2012-06-29 2014-01-03 四川好医生攀西药业有限责任公司 无环核苷酸类似物及其制备方法和应用
CN103626803A (zh) * 2012-08-23 2014-03-12 四川海思科制药有限公司 替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途
US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof
WO2015051875A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Zentiva, K.S. Dihydrogenphosphate salt of tenofovir disoproxil
JP2016534047A (ja) * 2013-10-09 2016-11-04 ゼンティーバ，カー．エス． テノホビルジソプロキシルの二水素リン酸塩
WO2016003194A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Tenofovir disoproxil phosphate, and pharmaceutical composition thereof comprising non-metallic salt disintegrant and non-metallic salt lubricant
CN105147628A (zh) * 2015-08-24 2015-12-16 苏州弘森药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101781334B (zh) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101781334B (zh) 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用
CN101781335B (zh) 富马酸替诺福韦酯的晶型及其制备方法
TWI795462B (zh) 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
US20040071772A1 (en) Preparations quickly disintegrating in oral cavity
CN101948485B (zh) 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用
US11925648B2 (en) Solid dosage form having excellent stability
CN104719910A (zh) 具有热稳定性的egcg固体分散体组合物及其制备方法和应用
JP2021121645A (ja) １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形
CN101597272B (zh) 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用
CN112843060B (zh) 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
AU2023201826B2 (en) Solid formulation having excellent stability
CN101693713B (zh) 一种恩替卡韦的晶型及其制备方法和药物应用
JP2005519892A (ja) Ｏ−アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との安定塩ｉｉ
CN107550866A (zh) 一种替比夫定制剂
WO2016078543A1 (zh) 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法
JP2016006090A (ja) レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法
CN113677330B (zh) 药物组合物
CN101787026A (zh) 无定型的恩替卡韦甲苯磺酸盐,及其制备方法和药物应用
CN104093400A (zh) 稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料及其制备方法
JP2008094751A (ja) プランルカスト水和物含有医薬組成物
JP7322474B2 (ja) アジルサルタンを含有する錠剤
TWI299333B (en) Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2
KR20140065862A (ko) 발포성 속붕해성 이매티닙 제제
ES2713686T3 (es) Procedimiento para la preparación de intermedios de Raltegravir
JP5946274B2 (ja) 結晶性エスゾピクロン、その組成物、その製造、及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 350003, 32 floor, global Plaza, No. 54, 158, Gulou District, Fujian, Fuzhou

Applicant after: Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 350003, 32 floor, global Plaza, No. 54, 158, Gulou District, Fujian, Fuzhou

Applicant before: Guangshengtang pharmaceutical Industry Co., Ltd. Fujian

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: GUANGSHENGTANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. FUJIAN TO: FUJIAN COSUNTER PHARMACEUTICAL CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant