ES2713686T3 - Procedimiento para la preparación de intermedios de Raltegravir - Google Patents

Procedimiento para la preparación de intermedios de Raltegravir Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6- dihidro-pirimidin-4-carboxamida de la fórmula III, que comprende: a. la desbencilación de (2-{4-[(4-fluorobencil)carbamoil]-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}propan-2- il)carbamato de bencilo (fórmula IV) en presencia de un ácido; y b. el aislamiento de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4- carboxamida (Fórmula III).**Fórmula** donde el ácido es el ácido bromhídrico; y en donde la desbencilación del compuesto de fórmula IV se lleva a cabo a una temperatura entre 40ºC y 100ºC.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de intermedios de Raltegravir
Antecedentes de la invencion
La presente descripcion se refiere en general a metodos de smtesis de productos farmaceuticos y, mas concretamente, a un procedimiento para la preparacion de la 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida y su posterior conversion a N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-2-(2-([(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}-2-propanil)-6-oxo-1,6-dihidro-4-pirimidincarboxamida y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invencion
El Raltegravir es un farmaco antirretroviral que, en su forma de sal potasica, se comercializa bajo la marca comercial ISENTRESS® de Merck & Co. A menudo se utiliza en combinacion con otros farmacos antirretrovirales para tratar la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El Raltegravir es un farmaco inhibidor de la transferencia de la cadena de la primera lmea VIH-integrasa que reconoce a la integrasa, una enzima VIH que integra el material genetico viral en los cromosomas humanos. El Raltegravir potasio es qmmicamente conocido como la sal de 4-[N-(4-fluorobencil)carbamoil}-1-metil-2-{1-metil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarboxamido)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-olato de potasio. Tiene la estructura representada a continuacion por la formula I:
Figure imgf000002_0002
El Raltegravir y sus sales farmaceuticas aceptables se describen en la patente de los EE.UU. No. 7.169.780, que se incorpora mediante la presente por referencia.
El procedimiento para la preparacion del Raltegravir se describe en la patente de EE.UU. No. 7.169.780 y la publicacion de la solicitud de patente de EE.UU. No. 2010/0280244. Guy et al., Organic Process and Development, 15 (1), 2011, pp. 73-83, describen un procedimiento similar y el ejemplo 8 del documento WO2012/103105 describe otro procedimiento para la preparacion del Raltegravir.
Existe una necesidad de proporcionar un procedimiento rentable y sencillo para sintetizar el Raltegravir. La presente invencion proporciona un mejor procedimiento y mas simple que emplea la desbencilacion de un intermedio protegido con bencilo con acido bromlmdrico para producir Raltegravir.
Compendio de la invencion
Un aspecto de la presente descripcion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-4-carboxamida (mostrado mas abajo como la formula III) por desbencilacion de (2-{4-[(4-fluorobencil)carbamoil]-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}propan-2-il)carbamato de bencilo (mostrado a continuacion como la formula IV). La formula III puede formarse como intermedio durante la smtesis del Raltegravir.
Figure imgf000002_0001
Descripcion detallada de la invencion
Se sobrentiende que la descripcion de la presente invencion se ha simplificado para ilustrar elementos que son pertinentes para una comprension clara de la invencion, eliminando, a efectos de claridad, otros elementos que puedan ser muy conocidos.
La presente invencion describe nuevos metodos para producir productos intermedios en la smtesis del Raltegravir.
Un aspecto de la presente descripcion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida (mostrado mas abajo y, por lo tanto, denominado directamente como la 'Formula III') por desbencilacion de (2-{4-[(4-fluorobencil)carbamoil]-5-hidroxM-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}propan-2-il)carbamato de bencilo (mostrado mas abajo y, por lo tanto, denominado directamente como la 'formula IV'). La Formula III puede conformarse como un intermedio durante la smtesis del Raltegravir.
Figure imgf000003_0001
En una realizacion de la presente invencion, el procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula III se realiza mediante los siguientes pasos:
a) la desbencilacion de un compuesto de formula IV en presencia de un acido; y
b) el aislamiento de un compuesto de formula III, en el que el acido es el acido bromhidrico y en donde la desbencilacion del compuesto de formula IV se realiza a una temperatura entre 40°C y 100°C.
De acuerdo con la presente descripcion, la formula IV puede ser desbencilada para producir la formula III. Esta reaccion puede ocurrir en presencia de un acido, que puede ser organico o inorganico. En el contexto de la presente descripcion, los acidos organicos apropiados incluyen, como ejemplos, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido trifluorometanosulfurico y acido formico. Los acidos inorganicos apropiados incluyen, como ejemplos, acido clorhfdrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fluorhidrico, acido borico, acido tetrafluoroborico y acido ortofosforico. En algunas realizaciones de la descripcion, se ha encontrado que la forma acuosa del acido inorganico es particularmente util para llevar a cabo este paso. En particular, se encontro que el acido bromhndrico era eficaz.
De acuerdo con la presente descripcion, la desbencilacion de la formula IV para dar la formula III puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente. En el contexto de la presente invencion, los disolventes apropiados incluyen, como ejemplos, acetona, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol y sus mezclas.
De acuerdo con la presente invencion, la desbencilacion de la formula IV se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 4o°C y aproximadamente 100°C. Se ha encontrado que un intervalo de temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65°C es particularmente eficaz para llevar a cabo la reaccion de desbencilacion.
De acuerdo con la presente descripcion, despues de la finalizacion de la reaccion de desbencilacion, la masa de reaccion puede luego enfriarse entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 20°C, momento en el cual el pH de la solucion puede ajustarse entre aproximadamente 7,0 y 12,0, particularmente 7,0 y 8,0. La mezcla se puede enfriar mas entre aproximadamente 0-5°C y agitarse para aislar la formula III. En algunas realizaciones de la invencion, se ha encontrado particularmente eficaz el enfriamiento a una temperatura entre aproximadamente 10 y 15°C, antes de ajustar el pH y al llevar a cabo esta reaccion. Despues del aislamiento, el producto puede ser opcionalmente lavado con un disolvente para mejorar su purificacion. Ejemplos de disolventes de lavado adecuados incluyen disolventes alcoholicos, tales como, porejemplo, el metanol, el etanol, n-propanol y 2-propanol.
En otro aspecto de la presente invencion, la formula III obtenida puede ser convertida en Raltegravir o sus sales farmaceuticas aceptables por los procedimientos descritos en la patente estadounidense no. 7.754.731, publicacion PCT nos. WO2011024192 y WO 2010140156, asf como la solicitud de patente india n° 736/CHE/2012.
Teniendo en cuenta todas las reacciones descritas mas arriba, cualquier experto en la tecnica reconocera que las condiciones de la reaccion (por ejemplo, el tiempo de reaccion o la temperatura) pueden ajustarse para lograr el rendimiento adecuado sin emprender experimentos innecesarios y sin alejarse del alcance de la presente descripcion.
El Raltegravir, o sus sales farmaceuticas aceptables, preparadas por los procedimientos descritos en la presente invencion pueden incorporarse en una formulacion farmaceutica para el tratamiento del VIH en pacientes humanos. Pueden emplearse numerosos tipos de formulaciones farmaceuticas, tales como comprimidos, comprimidos masticables y suspensiones orales. Cuando se formula como un comprimido, la formulacion puede incluir excipientes tales como el fosfato calcico dibasico anhidro, Hipromelosa 2208, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, poloxamero 407 (contiene 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearilfumarato sodico. Ademas, el comprimido puede incluir un recubrimiento de pelfcula que puede contener los siguientes ingredientes inactivos: oxido de hierro negro, polietilenglicol 3350, alcohol polivimlico, oxido de hierro rojo, talco y dioxido de titanio. En algunas realizaciones, el Raltegravir o las sales farmaceuticas aceptables del mismo pueden incluirse en un comprimido masticable. Tales formulaciones pueden incluir, como ejemplos de excipientes apropiados, hidroxido de amonio, crospovidona, etilcelulosa 20 cP, fructosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 29l0/6cP, estearato de magnesio, manitol, trigliceridos de cadena media, glicirrizinato monoamonio, sabores naturales y artificiales (naranja, platano y agentes de enmascaramiento del sabor que contienen aspartamo), acido oleico, PEG 400, oxido de hierro rojo, sacarina sodica, citrato de sodio dihidrato, estearil-fumarato sodico, sorbitol, sucralosa y oxido de hierro amarillo. En otras realizaciones, la formulacion farmaceutica puede ser una suspension oral. La formulacion pretendida para su suspension oral puede incluir excipientes tales como el hidroxido de amonio, aromas artificiales, aromas naturales, carboximetilcelulosa sodica, crospovidona, etilcelulosa 20 cP, fructosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 2910/6 Cp, macrogol/PEG 400, estearato de magnesio, maltodextrina, manitol, trigliceridos de cadena media, celulosa microcristalina, glicirrhizinato monoamonio, acido oleico, sorbitol, sucralosa y sacarosa.
En el tratamiento de los pacientes con VIH, el Raltegravir o sus sales farmaceuticas aceptables, preparados mediante los procedimientos descritos en la presente invencion tambien pueden administrarse junto con otros ingredientes farmaceuticos, incluyendo efavirenz, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, rifampim, tenofovir, lamivudina y emtricitabina.
En vista de la descripcion anterior y de los ejemplos siguientes, cualquier experto en la tecnica sera capaz de poner en practica la invencion tal como se reivindica sin una experimentacion innecesaria. Lo anterior se entendera mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparacion de moleculas, composiciones y formulaciones, segun la presente invencion. Todas las referencias hechas a estos ejemplos tienen fines ilustrativos. Los siguientes ejemplos no deben considerarse exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solo algunos de los muchos aspectos y estan contemplados por la presente descripcion.
Ejemplo 1: Preparacion de la formula III
Se añadió una masa de 730 g de acido bromhfdrico acuoso a 100 g de (2-{4-[(4-fluorobencil)carbamoil]-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}propan-2-il)-carbamato de bencilo a 28 3°C y se agito durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reaccion se elevo a 62 3°C y la agitacion continuo durante 2 horas. Una vez finalizada la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a 28 3°C y se anadieron 300 mL de agua purificada. La mezcla de reaccion se agito y enfrio a 12 3°C. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 7,0-8,0 con una solucion de hidroxido de sodio y luego se enfrio a 3 2°C. La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 3-4 horas. El producto se filtro y luego se lavo con agua. Se metanol (500 mL) al m aañtaedriiaól humedo a 28 3°C y se agito durante 1 hora para obtener un solido. El solido se filtro y luego se lavo con metanol. El producto se seco al vacfo a 55 3°C para obtener 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida (formula III).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparacion de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida de la formula III, que comprende:
a. la desbencilacion de (2-{4-[(4-fluorobencil)carbamoil]-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}propan-2-il)carbamato de bencilo (formula IV) en presencia de un acido; y
b. el aislamiento de 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida (Formula III).
Figure imgf000005_0001
donde el acido es el acido bromhudrico; y en donde la desbencilacion del compuesto de formula IV se lleva a cabo a una temperatura entre 40°C y 100°C.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el paso de aislamiento comprende enfriar la mezcla de reaccion y ajustar el pH de la mezcla de la reaccion entre 7 y 12 para formar un solido que comprende 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida (formula III).
3. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el solido se filtra y se lava con agua.
4. El procedimiento segun la reivindicacion 2, que comprende ademas el paso de purificar la 2-(2-amino-propan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida (formula III) lavando dicho solido con un alcohol.
5. Un procedimiento para preparar Raltegravir o sus sales farmaceuticas aceptables preparadas a partir de 2-(2-aminopropan-2-il)-N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-carboxamida (formula III), en donde el procedimiento comprende los pasos de la reivindicacion 1.
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