JPWO2016010093A1 - 非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有する複合体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、クルクミンとポリサッカロイドとの複合体を製造する方法の一つとして、特許文献2には、クルクミンと水溶性で分枝鎖のある若しくは環状のポリサッカライド(変性した食用デンプン、ペクチン、植物ゴム、アルギン酸プロピレングリコール、シクロデキストリン、アミロペクチン由来のマルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース)とをpH約9以上の水溶液中で接触させ、pH約8以下になるように酸性化させるクルクミン複合体の製造方法が開示されている。
〔2〕さらに、前記pH7以下とした溶液から水分を取り除く乾燥工程を有する、〔1〕に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
〔3〕前記類縁体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンからなる群から選択された少なくとも1種である、〔1〕又は〔2〕に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
〔4〕前記クルクミン及び/又はその類縁体(A)と前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロース(B)との含有比率(A/B)が、0.1〜10である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
〔5〕前記乾燥工程が、噴霧乾燥、減圧乾燥又は風乾である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
また、本発明の製造方法によって調製した非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体は、該複合体を経口摂取することによって、体内へのクルクミン及び/又はその類縁体の吸収性を改善することができる。
(1)クルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとをpH12以上の水溶液に溶解させる工程と、
(2)該溶液のpHを7以下にする工程と、を有することを特徴とする。
なお、クルクミンには、互変異性体であるケト型及びエノール型のいずれも含まれる。
pHを11、12、13又は14に調整した水酸化ナトリウム水溶液100mLに、三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が91.2%(w/w)のウコン抽出物粉末を徐々に添加し、該ウコン抽出物粉末が溶けきれなくなる時点での該水溶液中のクルクミン濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて調べた。なお、この時のHPLC分析条件は、試料量が10μL、カラムがAtlantis T3(2.1×150mm,3μm,Waters社製)、カラム温度が40℃、流速が0.2mL/min、移動相がA:0.1%ギ酸水溶液、B:0.1%ギ酸/アセトニトリルとし、A:B=40:60の溶液を用いて溶出を行った。
その結果、各水溶液中のクルクミン濃度は、pH11の水溶液に溶解させた場合では0.0055g/100mL、pH12の場合では0.111g/100mL、pH13の場合では1.42g/100mL、pH14の場合では13.6g/100mLであった。このことから、pH値が12以上の水溶液を用いることによって多量のクルクミンを水溶液中に溶解させることができることが分かった。
(1)調製方法A−1(スプレードライ(SD)による乾燥)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:メトローズSE−06、信越化学工業社製)又はヒドロキシプロピルセルロース(HPC:SSL、日本曹達社製)2.0〜8.0gを純水200〜800mLに溶解させた後、10mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて該水溶液のpHを13に調整した。この水溶液に、三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が91.2又は89.5%(w/w)のウコン抽出物粉末2.0〜8.8gを添加し、よく撹拌することで溶解させた後、10mol/L塩酸水溶液を用いて該水溶液のpHを7又は6に調整することで非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体を調製した。
次いで、該水溶液をスプレードライヤADL311S(ヤマト科学株式会社製)を用いて、inlet temperature 160℃、outlet temperature 75℃、spray pressure 0.12MPa、feed rate 6〜7mL/minの条件で噴霧乾燥することで粉末の非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体(実施例1〜4)を調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:メトローズSE−06、信越化学工業社製)6又は12gを純水150又は167mLに溶解させてHPMC溶液を調製した。一方、三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が79.5%(w/w)のウコン抽出物粉末7.55又は5.03gをpH14に調整した水酸化ナトリウム水溶液50又は33mLに溶解させてクルクミン溶液を調製した。その後、上記HPMC溶液とクルクミン溶液とを混合し、該混合溶液のpHを10mol/L塩酸水溶液を用いて6に調整することで非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの複合体を調製した。
また、ここにデキストリン15又は18gを添加して十分撹拌することで該デキストリンを溶解させた後、該水溶液を上記と同様に噴霧乾燥することで粉末の非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの複合体(実施例5〜6)を調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:メトローズSE−06、信越化学工業社製)2.0gを純水200mLに溶解させた後、10mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて該水溶液のpHを13に調整した。この水溶液に、三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が91.2%(w/w)のウコン抽出物粉末2.2gを添加し、よく撹拌することで溶解させた後、10mol/L塩酸水溶液を用いて該水溶液のpHを6に調整することで非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの複合体を調製した。
次いで、該水溶液を遠心分離(2,000×g、10min)することで該水溶液中の固形分を回収し、これをトレーにのせて暗室内で約3日間、室温で保持することで乾燥させ、該乾燥物を回収した。また、該乾燥物を乳鉢に入れて乳棒で適宜粉砕することで粉末の非晶質クルクミンを含むクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの複合体を調製した(実施例7)。
なお、水溶性セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりにメチルセルロースを用いて複合体を調製した場合を比較例1とした。
調製した各種複合体中のクルクミンの結晶性を粉体X線回折装置(RINT−UltimaIII、Rigaku社製)を用いて調べた。なお、対照として、クルクミン原末、クルクミン原末とヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとを重量比で1:1又は1:3となるように混合して調製した物理混合品A(Curcumin:HPMC=1:1)、B(Curcumin:HPMC=1:3)及びC(Curcumin:HPC=1:1)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)粉末、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)粉末、メチルセルロース(MC)粉末並び塩化ナトリウム(NaCl)を用いた。
(1)供試動物
供試動物は、6週齢のSDラット(雄性、体重約200g、日本チャールス・リバー社)を用いた。
(2)投与方法
投与方法は、投与前12時間以上絶食させた供試動物(n=3又は5)に、上記2.で調製した非晶質クルクミンを含むクルクミン−ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体又はクルクミン−ヒドロキシプロピルセルロース複合体をそれぞれクルクミン濃度3.3mg/mLとなるように所定量を注射用水に添加して6mLにメスアップし、超音波発生装置を用いて混合した後、クルクミン投与用量が10mg/kgとなるように経口ゾンデを用いて強制的に経口投与した(試験例1〜6)。なお、クルクミン原末を投与した場合(比較試験例1)及びクルクミン原末とヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末とを単に物理的に混合(クルクミン:ヒドロキシプロピルメチルセルロース=1:3)した物理混合物(比較試験例2)を対照とした。
血漿中クルクミン及び/又はその類縁体濃度の測定は、投与開始0.5時間、1時間及び/又は2時間後に供試動物の頸静脈から無麻酔下で約0.5mL採血を行うことで得たヘパリン血漿を用いて、以下の方法によって測定した。
a.前処理
採血した血漿20μLに0.1M酢酸緩衝液(pH5.0)100μLとβ−グルクロニダーゼ溶液(約68,000units/mL)10μLを加え、37℃で1時間保持した。その後、内部標準液であるメプロニル20ng/mLが含まれる50%(v/v)メタノール10μLとクロロホルム0.5mLとを添加し、ボルテックスミキサーを用いて1分間撹拌後、超音波発生装置を用いて15分間混合することで抽出処理した抽出処理液を遠心分離(13,000×g、5分間、室温)によってクロロホルム層と水層とに分離した。さらに、この分離した水層について、上記同様にクロロホルムを添加することによって抽出する抽出処理を行った。次いで、該クロロホルム層を採取し、これを減圧遠心濃縮機を用いて溶媒を留去することで乾固させ、ここに50%(v/v)メタノール100μLを添加した後、遠心分離(13,000×g、5分間、室温)して上清液を回収した。
b.測定方法
上記4.(3)a.で調製した上清液2μLをLC−MS/MS(島津社製)を用いて分析を行うことで血漿中クルクミン濃度を測定した。なお、LC−MS/MS分析条件は、LCカラムがAtlantis T3(2.1×150mm,3μm,Waters社製)、カラム温度が40℃、流速が0.2mL/min、移動相がA:0.1%ギ酸水溶液、B:0.1%ギ酸/アセトニトリルとし、表3の条件でグラジェント溶出を行った。また、MS分析条件は、イオン化モードがElectron Spray thermo ionization(ESI)、Positive、測定モードがMultiple Reaction Monitoring(MRM)とし、クルクミン369.1→177.2(m/z)、メプロニル270→119(m/z)で評価した。
一方、試料中に含まれるクルクミン量を定量するために使用する検量線の作成は、クルクミンが1.0、2.0、3.9、7.8、15.6、31.3、62.5、125又は250ng/mLを含む50%(v/v)メタノール溶液(クルクミン標準液)90μLにメプロニル20ng/mLを含む50%エタノール溶液10μLを添加することで調製した各種標準溶液(クルクミン濃度0.9〜225ng/mL)を用いて上記同様の条件で測定することで行った。
Claims (5)
- クルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとをpH12以上の水溶液に溶解させる工程と、該溶液のpHを7以下にする工程と、を有することを特徴とする、非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
- さらに、前記pH7以下とした溶液から水分を取り除く乾燥工程を有する、請求項1に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
- 前記類縁体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンからなる群から選択された少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
- 前記クルクミン及び/又はその類縁体(A)と前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロース(B)との含有比率(A/B)が、0.1〜10である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
- 前記乾燥工程が、噴霧乾燥、減圧乾燥又は風乾である請求項1〜4のいずれか1項に記載の非晶質クルクミン及び/又はその類縁体を含有するクルクミン及び/又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体の製造方法。
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