DD146548A5 - Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin - Google Patents

Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin Download PDF

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Elvira Dingeldein
Dietrich Braun
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin. Ziel der Erfindung war es, eine im Koerper resorbierbare, formbare Masse zu schaffen, die sich als chirurgisches Material oder implantierbares Wirkstoffdepot mit protrahierter Wirkstoffreigabe eignet, sowie ein dafuer geeignetes Herstellungsverfahren zu finden. Die Aufgabe wurde durch die Erfindung dadurch geloest, dasz eine im Koerper resorbierbare, grformte Masse auf Basis von Kollagen zur Verfuegung gestellt wird, die neben Kollagen ein bioresorbierbares Bindemittel fuer Kollagen und gegebenenfalls einen Wirkstoff und Calciumphosphat enthaelt und durch Einwirkung von Druck und/oder Waerme miteinander verarbeitet werden kann. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Medizin und Pharmazie, insbesondere die Chirurgie.

Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt
Titel der Erfindung
Im Körper resorbierbare geformte Masse auf Basis von Kollagen und ihre Verwendung in der Medizin
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine im Körper resorbierbare geformte Masse auf Basis von Kollagen, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere als chirurgisches Material und/oder als Wirkstoffdepot.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, in den Körper bioresorbierbare Materialien wie Kollagen in gefriergetrockneter oder aufgeschäumter Form einzuführen und damit z.B. Knochen- oder Gewebs-Defekte auszufüllen. Derartige Implantate können zur Blutstillung "dienen, aber auch zur Induktion von Granulationsgewebe herangezogen werden; sie haben jedoch den Nachteil, daß sie relativ locker aufgebaut sind und deshalb bei Feuchtigkeitsaufnahme verhältnismäßig schnell ihre Form verlieren. So bleibt dem körpereigenen Gewebe kaum Zeit, in aus- reichendem Maßse nachzuwachsen. Es war deshalb wünschenswert, ähnliche Materialien zu entwickeln, die die Vorteile der bekannten Kollagenverarbeitungen aufweisen, zugleich abe] eine stabilere Konsistenz haben und deshalb weniger schnell ihre Form verlieren. °
Es ist auch bekannt, daß Wirkstoffe wie Antibiotika in bestimmte Kunststoffe, wie z.B. Polymethacrylate und/oder Polyacrylate, eingebettet werden können und aus diesen ·
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nicht-resorbierbaren Trägern bei Implantationen in den Körper protrahiert freigesetzt werden. Solche wirkstoffhaltigen Kunststoffe sind z.B. als Kugeln im Handel, die nahe der zu behandelnden Knochen- oder Weichteilinfektion implantiert werden und an Ort und Stelle für eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration sorgen können. Diese neue Therapie hat sich bei verschiedenen Infektionen im Körper gut bewährt, hat jedoch den Nachteil, daß die Kugeln in bestimmten Fällen nicht im Organismus belassen werden können; sie müssen vielmehr nach einiger Zeit entfernt werden, was eine erneute chirurgische Intervention bedeutet und damit ein erneutes Infektionsrisiko. Deshalb war erstrebenswert, dieses Therapieprinzip so abzuwandeln, daß die spätere Entfernung der Kugeln unterbleiben kann.
Aus der DE-PS 12 93 396 ist auch die Verwendung von PoIyhydroxyessigsäureester zur Herstellung von antibiotikahaltigen resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien, Röhren und Folien bekannt. In der DE-OS 20 51 850 sind ferner pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Wirkstoff in Kombination mit einem Polylactid oder einem Copolymeren aus Lactid- und GIykolideinheiten enthalten.
Ziel der Erfindung
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Kollagen zu einer formbaren Masse zu verarbeiten, die resorbierbar ist. Eine weitere Aufgabe war, ein vom Körper verträgliches Mittel auf Basis von formbarem Kollagen zur Verfügung zu stellen, das sich als chirurgisches Material oder als implantierbares Wirkstoffdepot mit protrahierter Wirkstofffreigäbe eignet.
Schließlich war die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren für ein solches Mittel bereitzustellen, das wirtschaftlich vertretbar mit bequem und preiswert zugänglichen Ausgangsmaterialien arbeitet
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß eine im Körper resorbierbare geformte Masse auf der Basis von
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Kollagen zur Verfugung gestellt wird, die sich bei überraschend niederen Temperaturen verarbeiten läßt. Diese Masse kann zusätzlich einen Wirkstoff und außerdem auch Calciumphosphat enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer im Körper resorbierbaren, geformten Masse auf Basis von Kollagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Kollagen und ein bioresorbierbares Bindemittel für Kollagen unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme miteinander verarbeitet, wobei zusätzlich ein Wirkstoff und/oder Calciumphosphat eingearbeitet werden können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der resorbierbaren, gegebenenfalls Calciumphosphat. enthaltenden Masse als chirurgisches Material. Gegenstand der Erfindung ist schließlich auch die Verwendung einer zusätzlich einen Wirkstoff enthaltenden Masse der Erfindung als Wirkstoffdepot.
Bevorzugte Zubereitungen der Erfindung sind solche geformte Massen auf Basis von Kollagen, die als bioresorbierbares Bindemittel ein Copolymerisat aus Milchsäure- und Glykolsäureeinheiten enthalten, insbesondere ein solches, in dem 10 - 30 Mol-% Glykolsäureeinheiten enthalten sind. Hervorgehoben seien auch solche Zubereitungen, die als Bindemittel ein aus Kollagen durch Hydrolyse hergestelltes Protein mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 2500 - 4000 enthalten. Bevorzugt sind schließlich solche Zubereitungen, die als Wirkstoffdepot dienen und die als Wirkstoff Gentamycin enthalten.
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Das bei Feuchtigkeitseinfluß nicht formstabile Kollagen wird durch das bioresorbierbare Bindemittel der Erfindung in eine geformte Masse, d. h. in eine dauerhafte Form gebracht, ohne bei diesem Vorgang chemisch angegriffen bzw. verändert zu werden.· "Formgebung" bedeutet hier, daß die als Ausgangsmaterial dienende Mischung von Kollagen und Bindemittel unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme manuell oder durch die aus der Kunststoffverarbeitung bekannten Techniken wie das Spritzgußverfahren zu einer gewünschten Form verarbeitet wird. Für die Formgebung mit den erfindungsgemäßen Bindemitteln sind überraschenderweise verhältnismäßig niedere Temperaturen erforderlich, die so eingestellt werden können, daß eine größere Reihe verschiedener Wirkstoffe unzersetzt in die Masse eingearbeitet werden kann. Das gilt insbesondere für die Zubereitung, in denen das Bindemittel aus Polymeren bzw. Copolymeren aus Lactid und/oder Glykolid-Einheiten besteht oder insbesondere aus Protein, das durch Abbau von Kollagen gewonnen wurde. Dadurch wird eine schonende Verarbeitung des Wirkstoffes ermöglicht«
Wider Erwarten wird durch die Formgebung der erfindungsgemäßen Zubereitung ein ziemlich hartes und mechanisch stabiles Material gewonnen, und zwar auch, wenn der Bindemittelgehalt der Masse relativ gering ist und z.B. nur 3-10 Gew.-% beträgt.
Die erfindüngsgemäße Zubereitung kann je nach beabsichtigtem Verwendungszweck in verschiedene Formen gebracht werden. So eignen sich größere Formkörper, die bei der Operation durch Schneiden bzw. Schlagen jeweils in die gewünschte Form gebracht werden. Auch Röhren, Stränge, Folien oder Tabletten in verschiedenen Größen sind z.B. als Formen zweckmäßig. Besonders bevorzugt sind kugelförmige Form- , körper verschiedener Abmessungen, z.B. Kugeln mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 10 mm, bevorzugt zwischen 2 und 7 mm. Bevorzugt sind auch Granulate mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 5, bevorzugt zwischen 0,5 und 2 mm.
Als Form für die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich auch ein Puder,-das z.B. durch übliche Zerkleinerung grösserer Formteile, gegebenenfalls unter Zumischung üblicher Zutaten wie Talk oder Stärke, hergestellt werden kann.
Ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung ein Wirkstoff zugegen, so wird er nach Implantation der erfindungsgemäßen Masse im Körper überraschenderweise sehr günstig freigesetzt. Während die Freisetzung aus herkömmlichem (z.B. durch Lyophilisierung hergestellten) Kollagen relativ schnell erfolgt, läßt sich der Wirkstoff aus der erfindungsgemäßen Zubereitung protrahiert, d.h. über einen gewünschten Zeitraum hinweg, in den notwendigen Konzentrationen freisetzen. Der Wirkstoff wird dabei stetig und langsam abgegeben, ohne daß durch das Implantat hervorgerufene zellschädigende Nebenwirkungen beobachtet wer·? den konnten. In vitro-Versuche mit den bevorzugten Zubereitungen der Erfindung, die als Bindemittel ein-Copolymere s- aus Lactid- und Glykolideinheiten und als Wirkstoff Gentamycinsulfat enthalten, haben z.B. gezeigt, daß das Antibiotikum in anfangs sehr hohen, dann langsam abnehmenden Konzentrationen freigesetzt wird. Dabei kann die Menge des Antibiotikums und die Zeitdauer der Freisetzung durch Variation der Komponente und durch die Verarbeitungsbedingungen bei der Herstellung der Zubereitung gesteuert werden. Die anzuwendenden Verfahrensbedingungen sind dem Fachmann geläufig und die gewünschten Eigenschaften der Verfahrensendprodukte sind nach Standardmethoden überprüfbar.
Ein Zusatz eines gewissen Prozentsatzes an Calciumphosphat, insbesondere von Tricalciumphosphat, gestattet eine besonders gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffes und ist , deshalb vorteilhaft, zumal Calciumphosphat zusätzlich das Knochenwachstum anregt.
Als Bindemittel für das Kollagen eignen sich grundsätzlich alle Polymeren, die bioresorbierbar sind, d.h. im Körper ab-
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gebaut bzw. resorbiert werden. Insbesondere eignen sich Polymerenvon Glykolsäure und Milchsäure sowie deren Copolymere in verschiedenen Gewichtsverhältnissen der Monomereinheiten. Insbesondere eignen sich Lactid/Glykolid-Copolyinere mit einem Glykolidgehalt zwischen 5 und 40 Mol-%, vorzugsweise von etwa 10 - 30 Mol-%. Geeignet sind ferner z.B auch Copolymere aus er-Hydroxybuttersäure- und Glykolsäureeinheiten mit einem Glykolsäuregehalt von 25 - 70 Mol-% und entsprechende Copolymere von α-Hydroxybuttersäure- und Milchsäureeinheiten mit einem Milchsäuregehalt von 40 Mol-%. Auch Copolymere mit einem Gehalt von 40 - 70 Mol-% Glykolsäure, 1 - 15 Mol-% α-Hydroxybuttersäure und einem •restlichen Anteil an Milchsäure sind geeignet.
Ganz allgemein eignen sich alle Homo- und Copolymerenvon α-Hydroxyfettsäuren mit 2-16 C-Atomen, soweit diese untoxisch und noch im Körper resorbierbar sind, so z.B. Co- und gegebenenfalls Homopolymere von Glykolsäure, Milchsäure, α-Hydroxybuttersäure, a-Hydroxyisobuttersäure, a-Hydroxyvaleriansäure, ct-Hydroxyisovaleriansäure, a-Hydroxycapronsäure, α-Hydroxy-a-äthy!buttersäure, α-Hydroxylsocapronsäure, α-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure, α-Hydroxyheptansäure, α-Hydroxyoctansäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxymyristinsäure, α-Hydroxystearinsäure und α-Hydroxylignocerinsäure. Die a-Hydroxyfettsäuren können ganz oder teilweise in optisch aktiven Formen (z.B. D- und L-Form) oder in optisch inaktiver (DL- oder racemischer) Form vorliegen, so die Milchsäure als D-, L- oder DL-Milchsäure. Das Mengenverhältnis zwischen den Monomereinheiten im Copolymeren kann in gewissen Grenzen schwanken, jedoch werden höhere a-Hydroxycarbonsäuren enthaltende Copolymere in der Regel schwerer resorbiert als niedere a-Hydroxyfettsäuren enthaltende Polymere. So bestehen Copolymere aus a-Hydroxyvaleriansäure und Glykolsäure z.B. hauptsächlich aus Einheiten der Glykolsäure, z.B. aus 90 Gew.-% Glykolsäure und 10 % α-Hydroxy valeriansäure. Ähnliches gilt auch für Copolymerenmit den übrigen genannten a-Hydroxyfettsäuren.
den anders zusammengesetzten resorbierbaren Bindemitteln seien solche hervorgehoben, die sich.von Polyaminosäuren mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 2000 und 8000 ableiten, wobei das Molekulargewicht jedoch diese Grenzen nach oben oder unten überschreiten kann. Bevorzugt sind darunter hydrolytisch hergestellte Abbauprodukte von Kollagen oder auch von Elastin und ähnlichen Proteinen, die ein Molekulargewicht von etwa 2500 - 4000, bevorzugt von etwa 3000 besitzen. Brauchbar sind auch resorbierbare, künstlich hergestellte Polyaminosäuren mit etwa gleichem Molekulargewicht, z.B. aus Prolin, Hydroxyprolin und/oder Glycineinheiten. Jedoch ist es auch möglich, andere Polymere und Copolymere aus Alanin-, Lysin-, Glycin-, Valin-, Leucin-, Isoleucin-, Phenylalanin-, Serin-, Threonin-, Cystein-, Methionin-, Asparagin-, Glutamin-, Arginin-, Histidin-, Prolin-, Hydroxyprolin- und/oder anderen Aminosäure-Einheiten zu verwenden.
In der erfindungsgemäßen resorbierbaren Masse kann das Verhältnis zwischen Kollagen und den Bindemitteln in weiten Bereichen variiert werden. Bevorzugt sind jedoch solche Zubereitungen, in denen der Anteil des Bindemittels 1 - 25, vorzugsweise 3-10 und insbesondere etwa ,5 Gew.-% beträgt. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zubereitungen, in denen möglichst wenig Bindemittel enthalten ist, die aber trotzdem noch formbar sind.
Auch solche Zubereitungen sind bevorzugt, die bei möglichst niedriger Temperatur in Form gebracht werden können, so z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2000C, vorzugsweise zwischen 70° und HO0C.
Insbesondere bevorzugt sind Zubereitungen aus etwa 90 - 96 Gew.-% Kollagen und etwa 10 -.4 Gew.-% hydrolysiertem Kollagen (Proteinpulver mit einem Molekulargewicht von etwa , . 3000), die unter bestimmten Bedingungen bereits bei Temperaturen zwischen 80 - 100° verformt werden können.
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Ganz allgemein sind unter den erfindungsgemäßen Zubereitungen auch solche bevorzugt, in denen das Bindemittel eine reduzierte spezifische Viskosität (Verhältnis zwischen spezifischer Viskosität und Konzentration) zwischen 10 und 450, vorzugsweise von über 30 cm3/g besitzt.
Der Ausdruck "Wirkstoff" wird in einem sehr breiten Sinne gebraucht und umfaßt alle Artikel, die auf parenteralem Wege für die Heilung, Linderung, Behandlung und/oder Verhinderung von Gesundheitsstörungen bei Mensch und Tier vorgesehen sind oder die eine Funktion des Körpers von Mensch oder Tier zu beeinflussen vermögen.
Vor allem sind antibakterielle Wirkstoffe verschiedener Art, insbesondere Antibiotika, zu nennen. Diese sollen gegenüber der resorbierbaren Masse der Erfindung und insbesondere ihren einzelnen Bestandteilen gegenüber stabil sein, insbesondere chemisch stabil. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Wirkstoffe bei den Erregern keine oder nur eine verzögerte Resistenz hervorrufen. Unter den antibakteriellen Wirkstoffen seien folgende Antibiotika beispielsweise herausgegriffen:
Aminoglykosid-Antibiotika wie Amikacin, Butirosin, Didesoxykanamycin B (DKB), Fortimycin, Gentamycin, Kanamycin, Lividomycin, Neomycin, Netilmicin, Ribostamycin, Sagamycine, Seldomycine und deren Epimere, Sisomicin, Sorbistin, Tobramycin; Chloramphenicol und -Derivate wie Thiamphenicol; Erythromycine; Lacton-Antibiotika wie Novobiocin; Leucomycine wie Josamycin, Maridomycin, Midecamycin, Spiramycin; Lincomycine wie Clindamycin, Lincomycin; Makrolide wie Rosamicin; Penicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Azlocillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Furoxacillin, Mecillinam, Piperacillin; Peptid-Antibiotika wie Bacitracin, Colistimethat-Natrium, Gramicidin, Polymyxine; Rifamycine wie Rifampicin, Rifamycin; Steroidantibiotika
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wie Fusidinsäure; Trimethoprim; Streptomycine; Tetracyline wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin; Cephalosporine Wie Cefalothin, Cefamandol, Cefazedon, Cefazolin, Cefoxitin, Cefuroxim; sowie sonstige Antibiotika,- z.B. Cycloserin, Fosfomycin, Vancomycin. Die Aminoglykosid-Antibiotika, insbesondere Gentamycin, sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer WarmestabiIitat besonders geeignet. ·
Es ist auch möglich, zwei oder mehrere dieser Antibiotika miteinander zu kombinieren, z.B. Gentamycin mit Clindamycin; auch Kombinationen dieser Antibiotika mit anderen Wirkstoffen, z.B. mit Antiseptika, sind geeignet.
Weitere geeignete antibakterielle Wirkstoffe sind z.B. Sulfonamide (wie Sulfadiazin) sowie Tuberculose- und Lepramittel (wie Aminosalicylsäure oder Sulfone).
Bevorzugt sind auch Wirkstoffe anderer Indikationen, z.B. Antiseptika (wie Bromchlorophen, Hexetidin, Buclosamid, Salicylsäure, Cer-nitrat, Chlorhexidin, 5-Chlor-8~hydroxychinolin, Kupfer-8-hydroxy-chinolat, Acridinorange, Undecensäure, Undecoyliumchlorid, Silbersalze wie Silber-sulfadiazin, Mafenid, Nitrofurazon, Cloflucarban, Tribromsalan, Taurolin, Noxythiolin), ferner Entzündungshemmer (wie Salicylate, Phenylbutazone, Indomethacin. Ibuprofen, p-Aminophenolderivate [z.B. 'Acetaminophen], Pyrazolone, Hydrocortisonpalmitat) sowie Cytostatika (wie Fluorouracil, Vinblastin, Doxorubicin, Prednison).
Die Menge des zuzusetzenden Wirkstoffs kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen von seiner Aktivität ab. Im allgemeinen liegt die Menge des Wirkstoffes zwischen etwa 0,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 2-10 Gew.-%, bezogen auf die bioresorbierbare Masse.
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Für'Gentamicin haben sich z.B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Basis der Gentamycinbase). Die übrigen Wirkstoffe werden vorzugsweise in Mengen beigemischt, die ihrer Aktivität adäquat sind. Dabei können auch Wirkstoffgemische gewählt werden.
Erfindungsgemäß können die resorbierbaren Zubereitungen auch einen Zusatz von Calciumphosphat, insbesondere von Tricalciumphosphat, enthalten. Dieses kann in einer Menge zwischen 0,1 und 40 Gew.-% zugegen, sein. Bevorzugt sind Calciumphosphat-Gehalte von etwa 1 - 25 und insbesondere 5 - etwa 20 Gew.-%. Besonders geeignet ist z.B. ein gefälltes kristallines Calciumphosphatmaterial, dessen Teilchen bis etwa 1 mm groß sein können. Bevorzugt sind Teilchendurchmesser zwischen 0,02 und 0,25 mm. Auch amorphes, geschmolzenes, glasförmiges und/oder gesintertes Calciumphosphat etwa gleicher Teilchengröße ist verwendbar. Das Calciumphosphat, insbesondere Tricalciumphosphat, ist als ein bioaktivierender Zusatz zu verste- hen; es regt bekanntlich das Knochenwachstum an und hat erstaunlicherweise eine günstige Wirkung auf die protrahierte Wirkstofffreisetzung. Calciumphosphatzusätze sind vor allem bei solchen Zubereitungen der Erfindung zweckmäßig, die als chirurgisches Material bei der Knochenheilung und -ergänzung dienen sollen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung können Kollagen und das bioresorbierbare Bindemittel für Kollagen auf verschiedene Weise miteinander verarbeitet werden. Im einfachsten Fall werden diese Stoffe direkt miteinander gemischt und dann verarbeitet.. Soll Calciumphosphat zugegen sein, so läßt sich auch hier nach dem selben Verfahren arbeiten, was aus wirtschaftlichen Gründen an sich bevorzugt ist. Jedoch kann man zur besseren Einbettung des Calciumphosphats dieses auch zunächst mit dem Bindemittel verarbeiten und die erhaltene Vormischung dann mit dem Kollagen zusammenpressen und/oder -sintern.
Für die Herstellung einer wirkstoffhaltigen Zubereitung der Erfindung stehen zahlreiche Möglichkeiten zur Verfügung. Das Verarbeiten einer zuvor hergestellten Mischung aller Komponenten ist an sich bevorzugt. Zur Durchführung dieses Verfahrens werden z.B. Kollagen, das Bindemittel, der Wirkstoff sowie gegebenenfalls Calciumphosphat sorgfältig miteinander vermischt und homogenisiert, und das erhaltene Pulver wird dann unter Einwirkung von Druck und/oder' Wärme geschmolzen und/oder gesintert.
Dabei können die Temperaturen - abhängig von der Wärmestabilität des Wirkstoffes und/oder des Bindemittels - in weiten Grenzen variiert werden, z.B. zwischen Raumtemperatur und 2000C. Soll das Bindemittel z.B. aus Copolymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten bestehen, dann sind Temperaturen zwischen etwa 130 und 170° bevorzugt. Wird dagegen ein Proteinmaterial, z.B. aus hydrölysiertem Kollagen, als Bindemittel verwandt, dann sind niedere Temperaturen, z.B. zwischen 40 und 9O0C, vorzugsweise zwischen 60 und 850C, vorteilhaft, doch kann selbstverständlich auch bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, falls es aus technischen Gründen erforderlich ist.
Die Verarbeitung der Komponenten kann auch so erfolgen, daß der Wirkstoff - mit oder ohne Calciumphosphat - zunächst mit dem Bindemittel (z.B. dem Copolymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten) verschmolzen, gesintert oder verpreßt wird, worauf die entstandene, relativ wirkstoffreiche Vormischung abgekühlt und z.B. durch Mahlen zerkleinert wird. Erst dann folgt das Zusammengeben mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirkstoff und die endgültige Verarbeitung unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, weisen häufig eine bessere und gleich-' mäßigere Wirkstofffreigäbe auf und sind deshalb gegenüber den nach dem einfachen Mischverfahren hergestellten zu-
wellen bevorzugt.
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Bei der Zubereitung der Vormischungen kann ggf. bei niederen Temperaturen gearbeitet werden als bei der endgültigen Verformung, die unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen kann.
Bei Gegenwart von Calciumphosphat läßt sich dieses zusammen mit dem Wirkstoff zur Vormischung verarbeiten, oder es wird erst bei der endgültigen Formgebung beigemischt. Das zuerst genannte Verfahren hat den Vorteil, daß die Mischung des Wirkstoffs mit Calciumphosphat besonders innig wird, woraus eine günstige protrahierte Wirkstofffreigabe bei Implantationen, z.B. in Knochen, resultiert.
Die endgültige Formgebung der erfindungsgemäßen Verfahrensbestandteile kann nach allen konventionellen Verfahren der Kunststofftechnik durchgeführt werden, die unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme feste Formteile herzustellen erlauben. Sehr günstig ist z.B. die Preßtechnik, bei der Drucke von 300 - 1200,· vorzugsweise von etwa 600 - 750 bar angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden nach dieser Methode mit Negativformen aus z.B. Metall in die gewünschte Form gebracht. Eine Verarbeitung ist auch nach dem technisch sehr vorteilhaften Spritzgießverfahren möglich, mit dem zahlreiche verschiedene Formen ausgebildet werden können. Sehr geeignet ist auch das Extrusionsverfahren, das im Gegensatz zu den bisher genannten Verfahren kontinuierlich arbeitet. Man erhält damit z.B. Stränge, Fasern, Rohre, Schläuche und Folien, die in beliebiger Weise nachträglich zerteilt bzw. zerkleinert werden können. Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Formgebung ist das Schlagsinterverfahren, nach dem das zu formende Material kurz· zeitig aufgeheizt und durch schlagartiges Zusammenpressen zusammengesintert wird. Die Sinterung erfolgt vielfach nur an der Oberfläche der Substanzkömer. Auf diese Weise liegen die Verarbeitungstemperaturen verhältnismäßig niedrig und erlauben eine weitgehende Schonung des einzubettenden
Wirkstoffes. Auch andere Verarbeitungstechniken sind anwendbar, z.B. das "kalte Zusammensintern" durch Ultraschall.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als Wirkstoffdepot oder als chirurgische Materialien verwandt werden, z.B. beim Einsatz von Knochenmaterial (allein oder .in Verbindung mit Spongiosa), bei Knochenbrüchen oder -Zertrümmerungen. Ein Gehalt an Calciumphosphat und insbesondere Tricalciumphosphat kann das Knochenwachstum anregen und ist deshalb zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt erforderlich. Auch ein gewisser Antibiotikumgehalt ist zur Verhinderung von Infektionen günstig, z.B. von 1-5 Gew.-%. Als Formteile sind kleine Platten, Kugeln verschiedener Größe und Granulate bevorzugt.
Wirkstoffhaltige Zubereitungen der Erfindung sind auch bevorzugt als Wirkstoffdepot zu verwenden. Ist der Wirkstoff ein Antibiotikum, so eignet sich die Zubereitung z.B. zur Infektionsprophylaxe bei verschmutzten, ausgedehnteren Weichteilwunden oder bei Trümmerzonen offener Knochenbrüche, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten. Infizierte Wundhöhlen können mit diesen Mitteln gut abgedichtet und ausgefüllt werden. Damit wird es möglich, Wirkstoffe und insbesondere Antibiotika in Depotform lokal, d.h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen anzuwenden.
Vorteilhafterweise braucht die erfindungsgemäße Zubereitung bei dieser Ausführungsform im allgemeinen nur ein einziges Mal appliziert zu werden, da sie im Laufe der Zeit völlig resorbiert wird. Ss ist deshalb nicht mehr erforderlich, das Iraplantat nach Abheilung der Wunde zu entfernen.
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Ein weiteres Anwendungsgebiet für die antibiotikahaltigen. Zubereitungen der Erfindung ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Das neue Mittel eignet sich - insbesondere bei einem Gehalt an Calciumphosphat und besonders Tricalciumphosphat sehr gut für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Das sich neu bildende Gewebe kann dabei gleichzeitig mit der allmählichen Resorption des erfindungsgemäßen Implantats in dieses einsprossen, wobei es zu einem Heilungsprozeß wie in einem aseptischen Milieu kommt.
Das antibiotikahaltige neue Mittel eignet sich auch als aseptisches Lager für die Transplantation von Eigenspongiosa. Dazu wird z.B. ein antibiotikahaltiges Granulat der Erfindung mit Eigenspongiosa in die infizierte Knochenhöhle eingebracht. Das hat gegenüber den bisher üblichen Methoden den Vorteil, daß es wegen der lokalen Gegenwart des Antibiotikums weniger leicht bzw. in geringerem Maße zu Infektionen kommt. Die Implantation muß deshalb nicht mehr, wie früher, ein oder mehrere Male wiederholt werden.
Der Verlust der nur in begrenztem Umfange zugänglichen Spongiosa läßt sich dadurch verringern.
Bei der Implantation wird die Wundhöhle im Knochen oder im Gewebe mit der erfindungsgemäßen Zubereitung sorgfältig ausgefüllt und auf diese Weise abgeschlossen. Dabei kann entweder ein größeres Stück der erfindungsgemäßen Zubereitung genau an die Wunde angepaßt werden, oder man füllt kleiner dimensionierte Teilchen beziehungsweise Kugeln in die Höhle ein. Durch geeignete Dimensionierung der Partikel läßt sich dabei eine optima-Ie Ausfüllung erreichen. Nach Applikation des antibiotikahaltigen Mittels der Erfindung versiegt die eitrige Sekretion bei der Behandlung der Osteomyelitis verhältnismäßig rasch. Mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ausgefüllte Wundhöhlen zeigen nach einiger Zeit keine Entzündungszeichen mehr. Sofern Calciumphosphat zugegen ist,
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kann dabei die Resorption leicht kontrolliert werden, da sich Calciumphosphatteilchen im Röntgenbild gut erkennen lassen.
Außer den antibiotikahaltigen Zubereitungen der. Erfindung sind diejenigen Zubereitungen bevorzugt/ in denen Antiseptika oder Entzündungshemmer zugegen sind. In allen diesen Fällen lassen sich bei der Anwendung an spezifischen Stellen des Körpers relativ hohe Wirkstoffkonzentrationen erzielen. Diese lokale Wirkung ist in vielen Fällen erwünscht und stellt einen besonderen Vorteil der Erfindung dar. Im übrigen erfolgt die Anwendung der wirkstoffhaltigen Zubereitungen der Erfindung in etwa gleicher Weise wie die Anwendung der zum gleichen Zweck verwendeten vorbekannten Produkte.
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Ausführungsbeispiele ; .
Beispiel 1 (Tablette)
Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 42 cm /g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Die Mischung wird anschließend in einer geheizten Presse bei 135 0C unter einem Druck von etwa 630 bar eine Minute lang in einer Metallnegativform zu Tabletten mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Höhe von 2 mm verpreßt; jede Tablette enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Copolymeres und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.
Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z.B. durch Begasung mit Äthylenoxid oder Bestrahlung, angeschlossen werden. Die Tabletten können zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.
Beispiel 2 (Tablette)
Analog Beispiel 1 werden 425 g Kollagen und 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 42 cm /g zu einem Plättchen (1 χ 3 χ 0,5 cm) verarbeitet. Das Plättchen enthält 95 Gew.-% Kollagen und 5 Gew.-% Copolymeres.
Beispiel 3 (Granulat)
Eine Mischung aus 375 g feingepulvertem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 53 cmVg, 100 g feingepulvertem Tricalclumphosphat
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und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert und anschließend in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 145 ° zu einem Strang von 1,5 mm Durchmesser geformt, der anschließend in 1 mm Abstand zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 74 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren, 19 Gew.-% Tricalciumphosphat und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat. Die zylinderförmigen Teilchen haben einen Durchmesser von etwa 1 mm und eine Länge von etwa 1,5 mm.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.
Beispiel 4 (Plättchen)
Man erhitzt 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 60 cm /g zusammen mit 10 g Gentamycinsulfat auf 135 - 145 0C, bis eine äußerlich homogen erscheinende Schmelze entsteht. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze feingepulvert und mit 475 g Kollagen vermischt. Diese Mischung wird bei einer Masse-Temperatur von etwa 165 0C mit einer Spritzgießmaschine zu Plättchen einer Größe von 1 χ 2,5 χ 0,4 cm ausgeformt. Die Plättchen enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Beispiel 5 (Kugeln)
Eine Mischung aus 475 g Kollagen, 25 g eines hydrolysierten wasserlöslichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000 und 10 g Gentamycinsulfat wird analog Beispiel 1, jedoch bei 86 0C, zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 7 mm
... 18 _ ζ λ οι/ π**
verpreßt. Die Kugeln enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% hydrolysiertes Kollagen (Proteinpulver) und 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden. 5· Beispiel 6 (Kugeln)
Eine Mischung von 25 g eines hydrolysierten wasserlöslichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000, 10 g Gentaniycinsulfat .und 100 g feingepulvertem Tricalciumphosphat wird bei etwa 650 bar und 90 0C zwei Minuten lang gepreßt. Der Pressling wird anschließend gemahlen und das entstandene Pulver mit 375 g feingepulvertem Kollagen durchmischt. Das Gemisch wird schließlich 1 Minute lang bei etwa 650 bar und 85 0C zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 6 mm gepreßt. Die Kugeln enthalten 74 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Proteinpulver, etwa 19 Gew.-% Tricalciumphosphat und etwa 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.
Gegenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Beispiel 7 (Kugeln)
Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 90 Mol-% L-Lactid und 10 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 48 cm /g und 15 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Das erhaltene Pulver wird bei 150 0C unter ei- nem Druck von etwa 600 bar während 2 Minuten in die gewünschte Form, vorzugsweise Kugein von 7 - 10 mm Durchmesser oder Stäbchen von 1,5 cm Länge und 0,5 um Durch- · messer gesintert. Die geformten Teilchen enthalten 92 Gew.-% Kollagen, ca. 5 % Copolymeres und 2,9 % Gentamycinsulfat.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.
-is- 216.04®
Beispiel 8 (Granulat)
Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasserlöslichen Proteinpulvers mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4000 (hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen) und 80 mg 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 80 0C zu einem Strang von 1 mm Durchmesser geformt, der anschließend in Abständen von 0,9 mm zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 89 Gew.-% Kollagen, etwa 9,4 Gew.-% Protein als Bindemittel und etwa 1,6 Gew.-% 9a-Fluor-16-methylen~prednisolon-21-acetat und kann gegebenenfalls analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Die Teilchengröße ist etwa 1 χ 1 χ 0,9 mm.
Beispiel 9 (Puder) .
Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasserlöslichen Proteinpulvers (Molekulargewicht etwa 3000, hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen oder Elastin) und 120 mg 9e-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 80 0C zu einem Streifen von 1 cm Breite und 1 mm Höhe verformt und anschließend durch Schneiden und Mahlen zerkleinert. Das Produkt wird zusammen mit 50 g Maisstärke und 50 g Talk zu einem feinen Puder zermahlen, das insgesamt 72 Gew.-% Kollagen, 8,2 Gew.-% Proteinbinder, 2 Gew.-% 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat, 8,2 Gew.-% Maisstärke und 8,2 Gew.-% Talk enthält.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.
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Beispiel 10 (Kügelchen)
Eine Mischung von 450 g Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus Glycin und Alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 (jeweils 50 Mol-% der Monomeren) und 100 mg Gentamycinsulfat wird homogenisiert und in einer geheizten Presse bei 195 ° unter einem Druck von etwa 700 bar 1 Minute in einer Negativform aus Metall zu Kugeln mit einem Durchmesser von 3 mm verpreßt. Jede Kugeln ent-• hält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Polyalaninglycin und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.
Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Beispiel 11 (Tabletten, schlaggesintert)
Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität
von 80 cm /g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Die Mischung wird anschließend in einer Schlag-Sintervorrichtung (impact-sintering device) kurzzeitig auf 150 0C aufgeheizt und durch schlagartiges Zusammenpressen zusammengesintert. Die durehschnittlichen Temperaturen in den Partikeln liegen bei diesem Vorgang bei etwa 50 - 60 0C. Es wird ca. 10 Sekunden gekühlt und gegebenenfalls anschließend analog Beispiel 1 sterilisiert. Jede Tablette hat einen Durchmesser von 6 mm und eine Höhe von 2,5 mm; sie enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Copolymeres und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Claims (6)

AP A 61 K /216 048 56 199 18 Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung einer im Körper resorbierbaren, geformten Masse auf Basis von Kollagen, gekennzeichnet dadurch, daß man Kollagen und ein bioresorbierbares Bindemittel für Kollagen unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme miteinander verarbeitet,
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zusätzlich einen Wirkstoff einarbeitet.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man den Wirkstoff zunächst mit dem Bindemittel verarbeitet und das Produkt anschließend mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirkstoff unter Einwirkung; von Druck und/ oder Wärme in die gewünschte Form bringt.
4· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man zusätzlich Calciumphosphat einarbeitet.
5. Verwendung der resorbierbaren Masse nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man sie als chirurgisches Material einsetzt.
6. Verwendung der resorbierbaren Masse nach den Punkten 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man sie als Wirkstoff depot einsetzt.
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