SE434013B - Depa for verksamt emne pa basis av kollagen, ett forfarande for framstellning derav samt anvendning derav - Google Patents

Description

LW 10 H0 7908313-5 'lande verksamma ämnen är i handeln såsom kulor, som implanteras nära ben- eller mjukdelsinfektionen, som skall behandlas, och på ort och ställe kan besörja en tillräckligt hög koncentration av verksamt ämne. Denna nya terapi har väl hävdat sig vid olika in- fektioner i kroppen, har dock den nackdelen, att kulorna i bestäm- da fall inte kan behållas i organismen; de måste snarare avlägs- nas efter någon tid, vilket betyder en förnyad kirurgisk inter- ventio: øch därmed en förnyad infektionsrisk. Därför var det ef- tersträvansvärt att variera denna terapiprincip så, att det sena- re avlägsnandet rv kulorna kan utebli.

Ur DE-PS l¿ 93 596 är även användningæiavpolyhydroxiättik- syraestrar för framställning av antibiotikahaltiga resorberbara kirurgiska suturmaterial, rör och folier känd. I DE-OS 20 51 850 beskrives vidare farmaceutiska beredningar, som är karakterisera- de därav, att de innehåller ett verksamt ämne i kombination med en polylaktid eller en sampolymer av laktid- och glykolidenheter.

Föreliggande uppfinning låg till grund för uppgiften att bearbeta kollagen till en formbar massa, som är resorberbar. En vidare uppgift var att ställa ett av kroppen fördragbart medel på basis av formbar kollagen till förfogande, vilket medel lämpar sig såsom kirurgiskt material eller såsom implanterbar depå av verksamt ämne med fördröjt frigivande av verksamt ämne. Slutli- gen var uppgiften att ställa till förfogande ett framställnings- förfarande för ett sådant medel, som arbetar ekonomiskt försvar- bart med bekvämt och billigt tillgängliga utgångsmaterial.

Enligt föreliggande uppfinning löses denna uppgift därige- nom, att en i kroppen resorberbar formad massa på basis av kollagen ställes till förfogande, vilken massa låter sig bearbe- tas vid överraskande låga temperaturer. Denna massa innehåller ett verksamt ämne och dessutom även eventuellt kalciumfosfat.

Föreliggande uppfinning avser följaktligen en depå för verksamt ämne på basis av kollagen, karakteriserad därav, att den förutom kollagen innehåller ett bioresorberbart bindemedel för kollagen, bestående av en homo- eller sampolymer av glykolid, laktid, G2 till C16 a-hydroxifettsyror eller av naturliga amino- syror, hydrolyserat kollagen eller hydrolyserat elastin, i en mängd från 1 till 25 viktprocent och ett farmakologiskt aktivt verksamt ämne i en mängd från 0,2 till 20 viktprocent.

Föreliggande uppfinning omfattar även ett förfarande för framställning av en depå av verksamt ämne på basis av kollagen, 20 25 '7908313-5 som är karakteriserat därav, att kollagen blandas i torr pulver- Form med ett bioresorberbart bindemedel för kollagen, bestående av en homo- eller sampolymer glykolíd, laktid, C2 till C16 d- hydroxifettsyror eller av naturliga aminosyror, hydrolyserat kollagen eller hydrolyserat elastin och ett farmaceutiskt verk- samt ämne och bearbetas med varandra under inverkan av tryck och/eller värme.

Den vid fuktighetsinflytande inte formstabila kollagenen bringas genom det bioresorberbara bíndemedlet enligt föreliggan- de uppfinning till en formad massa, dvs i en varaktig form, utan att vid detta förlopp kemiskt angripas resp. förändras. "Formgiv- ning" betyder här, att den såsom utgângsmaterial tjänande bland- ningen av kollagen och bindemedel under inverkan av tryck ochlel- ler värme manuellt eller genom de från plastbearbetningen kända metoderna, såsom formsprutningsförfarandet, bearbetas till en önskad form. För formgivningen med föreliggande bindemedel är överraskande nog förhållandemässigt låga temperaturer erforderli- ga, som kan inställas så, att en större rad av olika verksamma ämnen utan att sönderfalla kan inarbetas i massan. Det gäller speciellt för beredningen, i vilken bínde »dlet består av polyme- rer resp. sampolymerer av laktid ochlelle- glykolid-enheter eller speciellt av protein, som utvunnits genom nedbrytning av kollagen.

Därigenom möjliggöres en skonsam bearbetning av det verksamma ämnet.

I strid med det väntade utvinnes genom formgivningen av föreliggande beredning ett tämligen hårt och mekaniskt stabilt material, närmare bestämt även när bindemedelshalten hos massan är relativt ringa och exempelvis utgör endast 3-10 viktprocent.

Föreliggande beredning kan allt efter tilltänkt använd- ningsändamål bringas i olika former. Så lämpar sig stora form- kroppar, som vid operationen genom skärning resp. slag vid varje 10 l5 20 “5 BO Lu k; U0 7908313-5 tillfälle bringas till den önskade formen. Även rör, strängar, folier eller tabletter i olika storlekar är exempelvis lämpliga såsom former. Speciellt lämpliga är kulformiga formkroppar med olika dimensioner, t.ex. kulor med en diameter mellan 0,5 och 10 mm, lämpligen mellan 2 och 7 mm. Lämpliga är även granulat med en diameter mellan 0,1 och 5, lämpligen mellan 0,5 och 2 mm.

Såsom form för föreliggande beredning lämpar sig även ett puder, som exempelvis kan framställas genom vanlig sönderdelning av större formdelar, eventuellt under tillblandning av vanliga tillsatser, såsom talk eller stärkelse.

Då i föreiiggande beredning ett verksamt ämne är tillsatt, så frigöras det överraskande nog mycket gynnsamt efter implanta- tion av föreliggande massa i kroppen. Under det att frigörandet av vanligt (t.ex. genom lyofilisering framställt) kollagen sker relativt snabbt, kan det verksamma ämnet ur föreliggande beredning frigöras fördröjt, dvs bort över en önskad tidrymd, i de nödvän- diga koncentrationerna. Det verksamma ämnet avgives därvid kons- tant och långsamt, utan att genom implantatet framkallade cell- skadande biverkningar kunde iakttagas. In vitro-försök med de lämpliga beredningarna enligt föreliggande uppfinning, vilka såsom bindemedel innehåller en sampolymer av laktid- och glykolid- enheter och såsom verksamt ämne gentamycinsulfat, har exempelvis visats, att antibiotikumet frigöres i början i mycket höga, sedan långsamt avtagande koncentrationer. Därvid kan mängden av anti- biotikumet och tidrymden för frigöringen styras genom variation av komponenten och genom bearbetningsbetingelserna vid framställ- ningen av beredningen. Förfarandebetingelserna, som skall använ- das, är vanliga för fackmannen och de önskade egenskaperna hos för- förfarandeslutprodukterna är kontrollerbara enligt standardmetoder.

En tillsats av en viss procentsatskalciumfosfat, speciellt trikalciumfosfat, medger ett speciellt jämnt frigörande av det verksamma ämnet och är därför fördelaktig, i synnerhet som kal- ciumfosfat dessutom stimulerar bentillväxten.

Såsom bindemedel för kollagen lämpar sig principiellt alla polymerer, som är bioresorberbara, dvs nedbrytes resp. resorberas i kroppen. Speciellt lämpar sig polymerer av glykolsyra och mjölksyra samt sampolymerer därav i olika viktförhållanden av mo- nomerenheterna. Speciellt lämpar sig laktid/glykolid-sampolymerer med en glykolidhalt mellan 5 och 40 mol-%, företrädesvis från ca 10 till 30 mol-%. Lämpliga är vidare exempelvis även sampolyme- 10 15 20 25 BO HO 7908313-5 5 rer av @~hydroxismörsyra- och glykolsyraenheter med en glykolsyra- halt från 25 till 70 mol-% och motsvarande sampolymerer av u-hydroxismörsyra- och mjölksyraenheter med en mjölksyrahalt från M0 till 85 mol-%. Även sampolymerer med en halt från H0 till 70 mol-% glykolsyra, l-15 mol~% stående andel av mjölksyra är lämpliga.

Helt allmänt lämpar sig alla homo- och sampolymerer av ß-hydroxifettsyror med 2-16 kolatomer, såvida dessa är icke toxis- -hydroxísmörsyra och en åter- ka och dessutom är resorberbara i kroppen, så t.ex. sam- och even- tuellt homopolymerer av glykolsyra, mjölksyra, a-hydroxismörsyra, c-hydroxiisosmörsyra, u-hydroxivalafiansyra, u-hydroxiisovalerian- syra, G-hydroxikapronsyra, u-hydroxí-a-etylsmörsyra, u-hydroxi- ísokapronsyra, u-hydroxi-ß-metylvaleriansyra, u-hydroxiheptansyra, G-hydroxioktansyra, u-hydroxidekansyra, a-hydroximyrístinsyra, a-hydroxistearínsyra och a-hydroxílignocerinsyra. q-hydroxifett- syrorna kan helt eller delvis föreligga i optiskt aktiva former (t.ex. D- och L-form) eller i optiskt inaktiv (DL- eller racemisk) form, så mjölksyran såsom D-, L- eller DL-mjölksyra. Mängdförhål- landet mellan monomerenheterna i sampolymeren kan variera inom vissa gränser, dock resorberas sampolymerer innehållande högre u-hydroxikarbonsyror i regel svårare än polymerer innehållande lägre u-hydroxifettsyror. Så består sampolymerer av u-hydroxi- valeriansyra och glykolsyra exempelvis huvudsakligen av enheter av glykolsyra, t.ex. av 90 viktprocent glykolsyra och 10 % c-hydroxi- valeriansyra. Liknande gäller även för sampolymerer med de övri- ga angivna H-hydroxifettsyrorna.

Bland de på annat sätt sammansatta resorberbara bindemed- len må sådana framhävas, som avledes från polyaminosyror med en molekylvikt mellan ca 2000 och 8000, varvid molekylvikten dock kan överskrida dessa gränser uppåt eller nedåt. Lämpliga är däribland hydrolytiskt framställda nedbrytningsprodukter av kol- lagen eller även av elastin och liknande proteiner, som har en molekylvikt från ca 2500 till Ä000, lämpligen av ca 5000. An- vändbara är även resorberbara, konstgjort framställda polyamino- syror med ca samma molekylvikt, t.ex. av prolin, hydroxiprolín och/eller glycinenheter. Dock är det även möjligt att använda andra polymerer och sampolymerer av alanin-, lysin-, glycin-, valin-, leuein-, isoleucin-, fenylalanin-, serin-, treonin-, cystein-, metionin-, asparagin-, glutamin-, arginin-, histidin-, prolin-, hydroxiprolin- och/eller andra aminosyra-enheter. 10 15 20 25 30 35 H0 7908313-5 6 I den enligt föreliggande uppfinning resorberbara massan kan förhållandet mellan kollagen och bindemedlen varieras inom vi- da områden. Lämpliga är dock sådana beredningar, i vilka andelen av bindemedlen utgör 1-25, företrädesvis 3-10 och speciellt ca 5 víktprocent. Speciellt lämpliga är de beredningar, i vilka om möjligt ringa bindemedel innehålles, som emellertid trots detta ”ortfarande är formbara. Även sådana beredningar är lämpliga, som vid så låg tempe- ratur -nm möjligt kan bringas i form, så t.ex. vid temperaturer mellan rumstemperatur och 20000, företrädesvis mellan 700 och 11o°c.

Speciellt lämpliga är beredningar av ca 90-96 víktprocent kollagen och ca 10-H viktprocent hydrolyserad kollagen (protein- pulver med en molekylvikt av ca 3000), som under bestämda beting- elser redan kan ges form åt vid temperaturer mellan 80-lO0°C.

Helt allmänt är under de föreliggande beredningarna även sådana lämpliga, i vilka bindemedlet har en reducerat specifik viskositet (förhållande mellan specifik viskositet och koncentra- tion) mellan 10 och H50, företrädesvis över 30 cm3/g.

Uttrycket "verksamt ämne" brukas i en mycket bred mening och omfattar alla artiklar, som på parenteral väg räknas med för läkning, lindring, behandling och/eller förhindrande av hälso- störningar hos människa och djur eller som förmår att påverka en kroppsfunktion hos människa eller djur.

Framför allt må antibakteriella verksamma ämnen av olika slag nämnas, speciellt antibiotika. Dessa kan vara stabila, speciellt kemiskt stabila, gentemot den resorberande massan en- ligt föreliggande uppfinning och speciellt gentemot dess enstaka beståndsdelar. Dess verkningsspektrum skall omfatta grampositiva eller gramnegativa bakterier eller företrädesvis båda grupperna.

Om möjligt skall de verksamma ämnena vid bakterierna inte uppvi- Bland de antibak- teriella verksamma ämnena må följande antibiotika exempelvis ut- sa någon eller endast en fördröjd resistens. väljas: aminoglykosid~antibiotika, såsom amikacin, butirosin, didesoxi- kanamycin B (DKB), fortimycin, gentamycin, kanamycin, lividomycin, neomycin, netilmicin, ribostamycin, sagamyciner, seldomyciner och epimerer därav, sisomicin, sorbistin, tobramycin; kloramfenikol och -derivat, såsom tiamfenikol; erytromyciner; lakton-antibioti- _ ka, såsom novobiocing leukomyciner, såsom josamycin, maridomycin, 7908313-5 7 midekamycin, spiramycin; linkomyciner, såsom klindamycin, línko- mycin; makrolider, såsom rosamicin; penicilliner, såsom amoxicil- lin, ampicillin, azlocillin-natrium, dikloxacillin-natrium, furoxacillin, mecillinam, piperacillin; peptid-antibiotika, såsom 5 bacitracín, kolistimetat-natrium, gramicidin, polymyxiner; rifamy- einer, såsom rífampicin; steroidantibiotika, såsom fusidinsyra; trímetoprim; mneptomyciner; tetracyliner, såsom doxicyklin, mono- cyklin, tetracyklin; cefalosporiner, såsom cefalotin, cefamandol, cefazedon, cefazolin, cefoxitín, cefuroxim; samt övriga antibio- 10 tíka, t.ex. cykloserín, fosfomycin, vankomycin. Aminoglykosid-an- tibiotika, speciellt gentamycin, är därvid på grund av deras breda antibakteriella spektrum och deras värmestabilitet speciellt lämp- liga.

Det är även möjligt att kombinera tvâ eller flera av dessa l5 antibiotika med varandra, t.ex. gentamycin med klindamycin; även kombinationer av dessa antibiotika med andra verksamma ämnen, t.ex. med antiseptika, är lämpliga. ß Ytterligare lämpliga antibakteriella verksamma ämnen är t.ex. sulronamíder (såsom sulfadiazin) samt tuberkulos- och lepra- 20 medel (såsom aminosalicylsyra eller sulfoner).

Lämpliga är även verksamma ämnen med andra indikatíoner,. t.ex. antiseptika (såsom bromklorofen, hexetidin, buklosamid, salicylsyra, cer-nitrat, klorhexidin, 5-klor-8-hydroxikinolin, koppar-8-hydroxi-kinolat, akridinorange, undecensyra, undekoylium- 25 klorid, silversalter, såsom silver-sulfadiazin, mafenid, nitro- furazon, kloflukarban, tribromsalan, taurolin, noxitiolin), vida- re inflammationshämmare.(såsom salicylater, fenylbutazoner, indo- metacín, ibuprofen, p-aminofenolderivater {tÄex. acetaminofen}, pyrazoloner, hydrokortisonpalmitat), samt cytostatika (såsom 30 fluorouracil, vinblastin, doxorubicin, prednison). i Mängden av det verksamma ämnet, som skall tillsättas, kan varieras inom vida områden och beror väsentligen av dess aktivi- tet. I allmänhet ligger mängden av det verksamma ämnet mellan ca 0,2 till 20 viktprocent, företrädesvis vid ca 2-10 viktprocent, 55 räknat på den bioresorberbara massan. _ För gentamycin har exempelvis tillsatser mellan l och H viktprocent visat sig såsom speciellt gynnsamma (beräknat på ba- , sis av gentamycinbasen). De övriga verksamma ämnena iblandas fö- reträdesvis i mängder, som är adekvata mot deras aktivitet. Där- NO vid kan även väljas blandningar av verksamma ämnen. 10 15 20 25 BO 7908313-5 Enligt föreliggande uppfinning kan de resorberbara bered- ningarna även innehålla en tillsats av kalciumfosfat, speciellt Detta kan vara tillsatt i en mängd mellan 0,1 Lämpliga är kalciumfosfat-halter från ca l Speciellt lämpligt trikalciumfosfat. och HO viktprocent. till 25 och speciellt 5- ca 20 viktprocent. är exempelvis ett tolererbart kristallint kalciumfosfatmaterial, vara partiklar kan vara ända till ca l mm stora. Lämpliga är par- tikeldiametrar mellan 0,02 och 0,25 mm. Även amorft, smält, glas- formigt och/eller sintrat kalciumfosfat med ca lika partikelstor- lekar är använcbart. Kalciumfosfatet, speciellt tríkalciumfosfat, må förstås såsom en bioaktiverande tillsats; det stimulerar som bekant bentillväxten och har förvånansvärt nog en gynnsam inverkan på det fördröjda frigörandet av verksamt ämne. Kalciumfosfattill- satser är framför allt lämpliga vid sådana beredningar enligt fö- religgande uppfinning, som skall tjäna såsom kirurgiskt material vid benläkning och -komplettering.

För framställningen av en beredning enligt föreliggande uppfinning, vilken beredning innehåller verksamt ämne, står tal- rika möjligheter till förfogande. Bearbetningen av en förut framställd blandning av alla komponenter är i och för sig lämp- lig. För genomförandet av detta förfarande blandas t.ex. kolla- gen, bindemedlet, det verksamma ämnet samt eventuellt kalciumfos- fat noggrant med varandra och homogeniseras och erhållet pulver smältes och/eller sintras sedan under inverkan av tryck och/eller varme.

Därvid kan temperaturerna - beroende av värmestabiliteten hos det verksamma ämne och/eller bíndemedlet - varieras inom vi- da gränser, t.ex. mellan rumstemperatur och 200°C. Om bindemed- let skall bestå exempelvis av sampolymerer av glykolsyra- och Mjölksyra-enheter, då är temperaturer mellan ca 130 och l70°C lämpliga. Om däremot ett proteinmaterial, t.ex. av hydrolyserad 7998313-5 9 kollagen, användes såsom bindemedel, då är lägre temperaturer, t.ex. mellan H0 och 90°C, företrädesvis mellan 60 och 85°C, för- delaktiga, dock kan man naturligtvis arbeta även vid högre tempe- raturer, om det är erforderligt av tekniska skäl. 5 Bearbetningen av komponenterna kan även ske på så sätt, att det verksamma ämnet - med eller utan kalciumfosfat - först smältes, sintras eller pressas med bindemdlet (t.ex. sampolymeren av glykol- syra- och mjölksyra-enheter), varpå bildad förblandning, som är relativt rik på verksamt ämne, avkyles och sönderdelas exempelvis 10 genom malning. Först sedan sker sammanförandet med kollagen och eventuellt ytterligare verksamt ämne och den slutgiltiga bearbet- ningen under inverkan av tryck och/eller värme. Föreliggande be- redningar, som framställes enligt detta förfarande, uppvisar ofta ett bättre och jämnare frigörande av verksamt ämne och är därför l5 emellanåtllämpliga gentemot de enligt det enkla blandnínësförfarandet fram- ställda beredningarna.

Vid bearbetningen av förblandningarna kan man eventuellt arbeta vid lägre temperaturer än vid den slutgiltiga formningen,'"'~ som kan ske under de ovan angivna betingelserna. 20 Vid närvaro av kalciumfosfat kan detta bearbetas tillsam- mans med det verksamma ämnet till förblandningen, eller det iblandas först vid den slutgiltiga formgivningen. Det först an- givna förfarandet har den fördelen, att blandningen av det verk- samma ämnet med kalciumfosfat blir speciellt enhetlig, varur ett 25 gynnsamt fördröjt frigörande av verksamt ämne blir resultatet vid implantationer, t.ex. i ben.

Den slutgiltiga formgivníngen av föreliggande förfarande- beståndsdelar kan genomföras enligt alla konventionella förfaran- den för plasttekniken, vilka tillåter framställning under inverkan 30 av tryck och/eller värme av fasta formdelar. Mycket gynnsamt har t.ex. presstekniken, vid tryck av från 30 till 120, företrädesvis från ca 60 till 75 MPa, använts. Föreliggande beredningar bring- as enligt denna metod till den önskade formen med negativformar av t.ex. metall. En bearbetning är även möjlig enligt det tek- 55 niskt mycket fördelaktiga formsprutningsförfarandet, med det kan talrika olika former utbildas. Mycket lämpligt är även sträng- sprutningsförfarandet, som i motsats till de hittills angivna förfarandena arbetar kontinuerligt. Man erhåller därmed t.ex. strängar, fibrer, rör, slangar och folier, som på godtyckligt H0 sätt efteråt kan klyvas resp. sönderdelas. Ett ytterligare lämp- UT 10 15 20 30 35 7908313-5 10 ligt förfarande för formgivning är slagsinterförfarandet, enligt vilket materialet, som skall formas, upphettas i kort tid och ge- nom plötslig sammanpressning sammansintras. Sintringen sker ofta endast vid ytan av substanskornen. -På detta sätt ligger bearbet- ningstemperaturerna förhållandemässigt lågt och tillåter ett vitt- gående skonande av det verksamma ämnet, som är inbäddat. Även and- ra bearbetningstekniker är användbara, t.ex. "kall sammansintring" 'tra1jud.

Föreliggande depå för verksamt ämne på basis av kollagen kan användas såsom kirurgiska material, t.ex. vid användningen av ben- material (ensamm: eller i förening med spongiosa), vid benbrott eller -krossande. En halt av kalciumfosfat och speciellt trikal- ciumfosfat kan stimulera bentillväxten och är därför lämplig, även om det inte obetingat erfordras. Även en viss antibiotikum- halt är gynnsam för förhindrande av infektioner, t.ex. från 1 till 5 viktprocent. Såsom formdelar är små plattor, kulor av olika genom storlekar och granulat lämpliga.

Om det verksamma ämnet är ett antibiotikum, så lämpar sig beredningen exempelvis till infektionsprofylax vid nedsmutsade, mera utbredda mjukdelsskador eller vid krosszoner av öppna ben- brott, såsom de som ofta uppträder vid olycksfall. Infekterade sårhålor kan med dessa medel väl tåtas och utfyllas. Därmed blir det möjligt att använda verksamma ämnen och speciellt antibiotika i depåform lokalt, dvs. omedelbart på de infekterade eller utsatta - ställena.

Fördelaktigt nog behöver föreliggande beredning vid denna utföringsform i allmänhet appliceras endast en enda gång, då den under tidens lopp fullständigt resorberas. Det är därför inte längre erforderligt att avlägsna implantatet efter läkning av såret.

Ett ytterligare användningsområde för de antibiotikahalti- ga beredningarna enligt föreliggande uppfinning är benkirurgin, speciellt behandlingen av posttraumatisk osteomyelit. Det nya medlet lämpar sig - speciellt vid en halt av kalciumfosfat och speciellt trikalciumfosfat - mycket väl för utfyllningen av osteo- myelitiska hålor. Vävnaden, som nybildas, kan därvid samtidigt med den långsamma resorptionen av föreliggande implantat inskju- tas i detta, varvid det sker en läkningsprocess såsom i en asep- kn 7908313-5 11 tisk miljö.

Det antibiotikahaltiga nya medlet lämpar sig även såsom aseptiskt förråd för transplantationen av egenspongiosa. Därtill införes exempelvis ett antibiotikahaltigt granulat enligt förelig- gande uppfinning med egenspongiosa i den infekterade benhålan.

Det har gentemot de hittills vanliga metoderna den fördelen, att det på grund av den lokala närvaron av antibiotikumet mindre lätt resp. i ringa grad leder till infektioner. Implantationen måste därför inte längre, såsom tidigare, upprepas en eller flera gång- er. Förlusten av endast i begränsat omfång tillgänglig spongiosa kan därigenom förminskas.

Vid implantationen utfylles noggrant sårhålan i benet eller i vävnaden med föreliggande beredning och tillslutes på detta sätt.

Därvid kan antingen ett större stycke av föreliggande beredning an- passas noga på såret eller man ifyller mindre dimensionerade små- delar respektive kulor i hålan. Genom lämplig dimensionering av partikeln kan därvid en optimal utfyllning uppnås. Efter anbring- ande av det antibiotikahältiga medlet enligt föreliggande uppfin- ning uttorkar den variga sekretionen vid behandlingen av osteomye- lit förhållandemässigt snabbt. Med föreliggande beredning utfyll- da sårhålor visar efter någon tid inte längre inflammationstecken.

Såvida kalciumfosfat är tillsatt, kan därvid resorptionen lätt kontrolleras, då de små kälciumfosfatdelarna väl kan urskiljas på röntgenbilden.

Förutom de antibiotikahaltiga beredningarna enligt förelig- gande uppfinning är de beredningar lämpliga, i vilka antiseptika eller inflammationshämmare är tillsatta. I alla dessa fall kan vid användningen på specifika ställen av kroppen relativt höga koncentrationer verksamt ämne uppnås. Denna lokala verkan är i många fall önskad och utgör en speciell fördel med föreliggande uppfinning. I övrigt sker användningen av beredningarna enligt föreliggande uppfinning, vilka beredningar innehåller verksamt ämne, på ungefär samma sätt som användningen av de för samma än- damål använda förut kända produkterna.

Exempel l (tablett) , En blandning av N75 g finmald kollagen, 25 g av en sampoly- mer av 80 mol-% L-laktid och 20 mol-% glykolid med en reducerad specifik viskositet av Ä2 cmš/g och 10 g gentamycinsulfat homoge- niseras väl. Blandningen pressas därefter i en upphettad press vid l55°C under ett tryck av ca 63 MPa i en minuts tid i en me- 7908315-5 13, âiempel 5 (kulor) En blandning av H75 g kollagen, 25 g av en hydrolyserad vattenlöslig kollagen (proteinpulver) med en medelmolekylvikt av ca 3000 och 10 g gentamycinsulfat pressas analogt med exempel 1, 5 dock vid 8600, till kulor med en diameter av ca 7 mm. Kulorna innehåller 93 víktprocent kollagen, 5 viktprocent hydrolyserad kollagen (proteinpulver) och 2 viktprocent gentamycinsulfat.

Eventuellt kan man sterilisera-analogt med exempel 1 Exempel 0 (kulor) ' in En blandning av 25 g av en hydrolyserad vattenlöslig kol- lagen (proteinpulver) med en medelmolekylvikt av ca 3000, 10 g gentamycinsulfat och l00 g finpulvriserat trikalciumfosfat pres- sas vid ca 65 MPa och 90°C i två minuters tid. Det pressade fö- remålet males därefter och bildat pulver genomblandas med 375 g lfl finpulvriserad kollagen. Blandningen pressas därefter i en mi- nuts tid vid ca 65 MPa och 85°C till kulor med en diameter av ca 6 mm. Kulorna innehåller YH viktprocent kollagen, 5 viktpro- cent proteinpulver, ca 19 viktprocent trikalciumfosfat och ca 1,9 viktprocent gentamycinsulfat.

“O Eventuellt kan man sterilisera analogt med exempel l.

Exempel 7 (kulor) En blandning av Ä?5 g finmald kollagen, 25 g av en sampo- lymer av 90 mol-% L-laktid och 10 mol-% glykolid med en reducerad specifik viskositet av H8 cmš/g och 15 g gentamycinsulfat homoge- 25 niseras väl. Erhållet pulver sintras vid 15000 under ett tryck av 60 MPa under 2 minuter till önskad form, företrädesvis kulor av 7-10 mm diameter eller små stavar av 1,5 om längd och 0,5 mm diameter. De formade små delarna innehåller 92 viktprocent kollagen, ca 5 % sampolymer och 2,9 % gentamycinsulfat. 50 Eventuellt kan man sterilisera analogt med exempel 1.

Exempel 8 (granulat) En blandning av H50 g kollagen, 50 g av ett vattenlösligt proteinpulver med en medelmolekylvikt av ca U000 (framställt ge- nom hydrolys av kollagen) och 80 mg 9c-fluor-16-metylen-predniso- šä lon-21-acetat formas i en upphettad strängsprutmaskin vid en mass- temperatur av ca 80°C till en sträng med 1 mm diameter, som därel- ter på avstånd av 0,9 mm sönderdelas till ett granulat. Detta innehåller 89 viktprocent kollagen, ca 9,N viktprocent protein såsom bindemedel och ca 1,6 viktprocent 9a-fluor-16-metylen-pred- no nisolon-21-acetat och kan eventuellt steriliseras analogt med 20 25 30 35 7908313-5 14 exempel l. Partikelstorleken är ca l x l x 0,9 mm. âxgmnel 9 (puder) En blandning av H50 g kollagen, 50 g av ett vattenlösligt proteinpulver (molekylvikt ca 3000, framställt genom hydrolys av kollagen eller elastin) och 120 mg 9a-fluor-16-metylen-predníso- lon-21-acetat formas i en upphettad strängsprutmaskin vid en mass- x~mperatur av ca 8000 till en remsa av l cm bredd och l mm höjd och sönderdelas därefter genom skärning och malning. Produkten söndermales tillsammans med 50 g majsstärkelse och 50 g talk till ett fint puder, som totalt innehåller 72 viktprocent kollagen, 8,2 viktprocent jroteinbindemedel, 2 viktprocent 9u-fluor-l5-mety- len-prednisolon~2l~acetat, 8,2 viktprocent majsstärkelse och 8,2 viktprocent talk. l Eventuellt kan man stsrilisera analogt med exempel l.

Exempel 10 (små kulor) En blandning av H50 g kollagen, 25 g av en sampolymer av glycin och alanin med en molekylvikt av ca 5000 (vid varje till- fälle 50 mol-% av monomererna) och 100 mg gentamycinsulfat homo- geniseras och pressas i en upphettad press vid l95°C under ett tryck av ca 70 MPa i 1 minut i en negativform av metall till ku- lor med en diameter av 3 mm. Varje kula innehåller 93 viktpro- cent kollagen, 5 viktprocent polyalaninglycin och ca 2 viktprocent gentamycinsulfat.

Eventuellt kan man sterilisera analogt med exempel l.

Exempel ll (tabletter, slagsintrade) En blandning av U75 g finmald kollagen, 25 g av en sampoly- mer av 70 mol-% L-laktid och 30 mol-% glykolid med en reducerad specifik viskositet av 80 cmš/g och 10 g gentamycinsulfat homoge- niseras väl. Blandningen upphettas därefter i slagsintringsan- ordning (impact-sintering device) under kort tid till 15000 och sammansintras genom plötslig sammanpressning. De genomsnittliga temperaturerna hos partiklarna ligger vid denna process vid ca 50-6000. Man kyler i ca 10 sekunder och steriliserar eventuellt därefter analogt med exempel l. Varje tablett har en diameter av 6 mm och en höjd av 2,5 mm; de innehåller 95 viktprocent kollagen, 5 viktprocent sampolymer och ca 2 viktprocent genta- mycinsulfat.

Claims (9)

15 19oss1z-s gatentkrav

1. Depå för verksamt ämne på basis av kollagen, k ä n n e t e c k n a d därav, att den förutom kollagen inne- håller ett bioresorberbart bindemedel för kollagen, bestående av en homo- eller sampolymer av glykolid, laktid, CZ till C16 wehydroxífettsyror eller av naturliga aminosyror, hydrolyserat kollagen eller hydrolyserat elastin, i en mängd från 1 till 25 viktprocent och ett farmakologískt aktivt verksamt ämne i en mängd från 0,2 till 20 Viktprocent.

2. Depå för verksamt ämne, k ä n n e t e c k n a d därav, att den dessutom innehåller kalciumfosfat i en mängd från 0,1 till 40 viktprocent.

3. Depå för verksamt ämne enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller bindemedlet i cn'mängd från 3 till 10 viktprocent.

4. Depå för verksamt ämne enligt ett av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller det'vérk- samma ämnet i en mängd från 2 till 10 viktprocent.

5. Depå för verksamt ämne enligt ett av kraven Z till 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller kalciumfos- fat i en mängd från 1-till 25 viktprocent.

6. Förfarande för framställning av en depå av verksamt ämne på basis av kollagen, k ä n n e t e c k n a t därav, att kollagen blandas i torr pulverform med ett bioresorberbart bindemedel för kollagen, bestående av en homo- eller sampolymer av glykolid, laktid, G2 till C16 wehydroxífettsyror eller av naturliga aminosyror, hydrolyserat kollagen eller hydrolyserat elastin och ett farmaceutiskt verksamt ämne och bearbetas med varandra under inverkan av tryck och/eller värme.

7. Pörfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t att man bearbetar det verksamma ämnet först med bindemed- ch eventuellt där- av, let och därefter bringar produkten med kollagen o ytterligare verksamt ämne under inverkan av tryck och/eller värme till önskad form.

8. Förfarande enligt krav 6 eller 7, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man dessutom inarbetar kalciumfosfat.

9. Användning av depå för verksamt ämne enligt kraven 1 till 5 såsom kirurgiskt material. 7908313-5 Sammandrag Depå för verksamt ämne på basis av kollagen, karakterise- rnd därav, att den förutom kollagen innehåller ett bioresorber- bart bindemedel för kollagen, bestående av en homo- eller sam- polymer av glykolid, laktid, C2 till C16 a-hydroxifettsyror eller av naturliga aminosyror, hydrolyserat kollagen eller hvdrolyserat elastin, i en mängd från 1 till 25 viktprocent och ett furmakologiskt aktivt verksamt ämne i en mängd från 0,2 till 20 viktprocent. Ett förfarande för framställning av ovanstående ;på för verksamt ämne på basis av kollagen be- skríves och karakteriseras därav, att kollagen blandas i torr pulverform med det bioresorberbara bíndemedlet för kollagen och ett farmaceutískt verksamt ämne och bearbetas med varandra under inverkan av tryck och/eller värme. Användning av före- liggande depå såsom kirurgiskt material beskrives även.